1

RECEPTORI CELULARI
Comunicare Comunicare intercelular intercelular
Tipuri Tipuri de de semnalizare semnalizare
-- Local Local
-- La La distan distan
Tipuri Tipuri de molecule de molecule semnal semnal
-- Substane Substane gazoase gazoase
-- Substane Substane hidrofobe hidrofobe
-- Substane Substane hidrofile hidrofile
Hormoni Hormoni: : caracteristici caracteristici
Receptori Receptori
Caracterizare Caracterizare
Clasificare Clasificare
Intracelulari Intracelulari ((citoplasmatici citoplasmatici & & nucleari nucleari): ): caracteristici caracteristici, , mecanism mecanism de de transducie transducie
Membranari Membranari
cu canal pentru ioni:
- Ex. receptorul nicotinic al Ach
cuplai cu proteine G de tipul
- Gs: ex. receptorul -adrenergic
- Gi: ex. receptorul
2
-adrenergic
- Gq: ex. receptorul
1
-adrenergic
cuplai cu enzime sau cu activitate enzimatic intrinsec
- Ex. receptorul insulinei
Comunicarea Comunicarea inter intercelular celular
2,5 2,5 MMiliarde ani de evoluie iliarde ani de evoluie
AApariia pariia organismelor organismelor multicelulare multicelulare
DDezvoltarea mijloace ezvoltarea mijloacelor lor complexe de complexe de ccomunicare celular omunicare celular
Apariia Apariia mmolecule oleculelor lor semnal i semnal i a a receptori receptorilor lor
2
Comunicare Comunicare intercelular intercelular
Direct Direct
- prin jonciunea celulelor adiacente
- prin interaciunea proteinelor de suprafa
Indirect Indirect
-- prin prin semnale semnale intercelulare intercelulare
Tipuri Tipuri de de semnalizare semnalizare intercelular intercelular
Local Local
-- contact contact--dependent dependent
-- paracrin paracrin
-- autocrin autocrin
-- sinaptic sinaptic
La La distan distan
-- exocrin exocrin
3
Tipuri Tipuri de de semnalizare semnalizare intercelular intercelular (1) (1)
Local Local
celula celula semnalizatoare semnalizatoare expune expune molecule molecule
semnal semnal pe pe suprafaa suprafaa membranei membranei, care , care vor vor
interaciona interaciona cu cu receptori receptori de de pe pe celula celula int int, ,
cu care vine cu care vine n n contact direct contact direct
celula celula semnalizatoare semnalizatoare secret secret molecule molecule
semnal semnal (ex. interferon) (ex. interferon) n n spaiul spaiul extracelular extracelular, ,
care care vor vor interaciona interaciona cu cu receptori receptori de de pe pe
celulele celulele int int din din vecin vecintate tate
Moleculele Moleculele semnal semnal secretate secretate de de celula celula
semnalizatoare semnalizatoare acioneaz acioneaz pe pe receptori receptori
situai situai pe pe celule celule semnalizatoare semnalizatoare de de acelasi acelasi
tip, din tip, din vecin vecintate tate
ntre ntre 2 2 neuroni neuroni, , prin prin
intermediul intermediul neuromediatorilor neuromediatorilor
Tipuri Tipuri de de semnalizare semnalizare intercelulara intercelulara (2) (2)
Local Local
4
Tipuri Tipuri de de semnalizare semnalizare intercelulara intercelulara (3) (3)
Celula Celula semnalizatoare semnalizatoare ((endocrin endocrin) secret ) secret molecule molecule semnal semnal (ex. (ex. hormoni hormoni) )
care care sunt sunt transportai transportai la la distan distan (de c (de ctre tre sistemul sistemul circulator) circulator) pentru pentru a a
ajunge ajunge la la celulele celulele int int;;
La La distan distan
Semnalizarea Semnalizarea exocrin exocrin i i sinaptic sinaptic -- Comparaie Comparaie
Relativ Relativ lent lent
H H transportat transportat de de fluxul fluxul sanguin sanguin i i apoi apoi prin prin difuzie difuzie
Funcioneaz Funcioneaz la [H]< 10 la [H]< 10
--8 8
M
=> Afinitate mare a R pentru H
Rapid Rapid
Viteza Viteza impulsului impulsului electric 100m/sec; electric 100m/sec;
Neuromediatorul Neuromediatorul difuzeaz difuzeaz <100nm <100nm n n <<milisec milisec))
Funcioneaz Funcioneaz la [L]=10 la [L]=10
-3
--10 10
-4
M
=> Afinitate mic a R pentru L
= > = > Semnalizarea Semnalizarea sinaptic sinaptic este este mai mai rapid rapid dar dar cere cere o o concentraie concentraie mai mai mare a mare a
ligandului ligandului!!
5
Diferite Diferite celule celule pot r pot rspunde spunde n n mod mod diferit diferit la la
acelai acelai tip de tip de molecul molecul semnal semnal
Ex. Ex. efectele efectele leg legrii rii acetilcolinei acetilcolinei pe pe diferii diferii receptori receptori
Tipuri de molecule semnal (extracelulare)
SSubstane gazoase ubstane gazoase
CO (monoxidul de carbon)
NO (monoxidul de azot)
H
2
S (hidrogenul sulfurat)
SSubstane hidrofobe ubstane hidrofobe
Hormoni steroizi
Hormoni tiroidieni
Acidul retinoic,
Colecalciferol Colecalciferol ((Vitamina Vitamina D3) D3)
SSubstane hidrofile ubstane hidrofile
Hormoni Hormoni peptidici peptidici, , aminoacizi aminoacizi, , derivati derivati ai ai aminoacizilor aminoacizilor
(GABA, (GABA, serotonina serotonina, , catecolamine catecolamine etc) etc)
6
Rolul Rolul NO NO n n relaxarea relaxarea muchiului muchiului neted neted din din
pereii pereii vaselor vaselor de de snge snge
LIPOFILI HIDROFILI
Cu transportor plasmatic da nu
Durata de via
(t
1/2
plasmatic)
ore-zile minute
Localizarea receptorului (R) intracelulara membranar
Mediatorul semnalului complexul R-H cAMP, cGMP,
Ca
2+
, IP
3
,
cascad de kinaze
Caracteristici ale hormonilor (H)
7
Receptori Receptori
Caracterizare Caracterizare
PProteine roteine cu cu cel cel putin putin 2 2 domenii domenii pentru pentru
fixarea fixarea hormonului hormonului
transducerea transducerea semnalului semnalului extern extern unui unui sistem sistem efector efector intracelular intracelular, , responsabil responsabil
de de producerea producerea raspunsului raspunsului biologic; biologic;
Cele Cele 2 2 domenii domenii comunic comunic prin prin tranziii tranziii conformaionale conformaionale iniiate iniiate de de
fixarea fixarea ligandului ligandului
Formarea Formarea complexului complexului ligand ligand--receptor receptor
se se bazeaz bazeaz pe pe complementaritatea complementaritatea steric steric a a partenerilor partenerilor
se se realizeaz realizeaz prin prin interaciuni interaciuni necovalente necovalente, ,
este este reversibil reversibil (ca (ca i i interaciunea interaciunea enzim enzim--substrat substrat) )
Afinitatea Afinitatea receptorului receptorului pentru pentru ligand ligand
este este dat dat de de constanta constanta de de disociere disociere ((KK
dd
) a ) a complexului complexului LL--R, R,
are are aceai aceai semnificaie semnificaie cu K cu K
MM
, ,
are are valoarea valoarea 10 10
--10 10
--10 10
--66
, , n n acord acord cu cu concentraiile concentraiile mici mici ale ale liganzilor liganzilor..
Numarul Numarul receptorilor receptorilor este este reglabil reglabil
concentratia concentratia mare a mare a ligandului ligandului, , timp timp ndelungat ndelungat => => sc scderea derea nr. R = nr. R = down down
regulation regulation (ca (ca urmare urmare a a reducerii reducerii sintezei sintezei lor lor i i//sau sau a a ndep ndeprt rtrii rii celor celor
existeni existeni prin prin endocitoz endocitoz). ).
uneori uneori, la o , la o expunere expunere prelungit prelungit => => creterea creterea nr. R ( nr. R (up regulation up regulation). ).
Specificitatea Specificitatea R R pentru pentru ligandul ligandul specific specific este este foarte foarte mare mare
dar dar este este posibil posibil i i legarea legarea altor altor compui compui cu cu structur structur asem asemnntoare toare ((analogi analogi). ).
Dac Dac
legarea legarea analogului analogului iniiaz iniiaz un r un rspuns spuns celular celular similar similar el el este este denumit denumit agonist, agonist,
legarea legarea analogului analogului este este neproductiv neproductiv este este denumit denumit antagonist. antagonist.
RReceptori eceptori
Localizare Tipuri Liganzi specifici
Intracelular
Citoplasmatici
Nucleari
Hormoni tiroidieni
Hormoni steroizi
Membranar
Receptori cu canal pentru ioni
Acetilcolina
GABA
Receptori cuplai cu proteina G
Adrenalina
Serotonina
Glucagon
Receptori cuplai cu enzime
sau cu activitate enzimatic
intrinsec
Insulina
Factori de cretere
Clasificare Clasificare
8
Receptori intracelulari Receptori intracelulari
Citoplasmatici Citoplasmatici sau sau nucleari nucleari
Liganzi hidrofobi Liganzi hidrofobi: :
hormoni hormoni ssteroi teroizzii
hormoni hormoni ttiroidieni iroidieni
acid acid retinoi retinoicc
colecalciferol colecalciferol ((Vit Vit. D . D
33
) )
prostaglandine prostaglandine
Complexul receptor Complexul receptor--ligand ligand
se leag de ADN (la nivelul se leag de ADN (la nivelul nivelul nivelul hormone response element hormone response element HRE HRE) )
regleaz transcri regleaz transcrierea erea unor gene unor gene
Structur Structur-- cel cel puin puin 3 domenii 3 domenii care care leag leag: :
ligandul specific ligandul specific
ADN (HRE) ADN (HRE)
inhibitor inhibitorii
Rezultat Rezultat: :
rspuns primar la 30 min rspuns primar la 30 minute ute
rspuns secundar rspuns secundar dup dup ore ore zile zile
Activarea receptorilor nucleari Activarea receptorilor nucleari
9
Mecanismul Mecanismul prin prin care care legarea legarea ligandului ligandului la R nuclear la R nuclear
sau sau citoplasmatic citoplasmatic determin determin un r un rspuns spuns biologic biologic
Mecanismul prin care legarea hormonului estrogen Mecanismul prin care legarea hormonului estrogen
la R citoplasmatic determina un raspuns biologic la R citoplasmatic determina un raspuns biologic
10
RReceptori eceptori membranari membranari
Tipuri Liganzi specifici
Receptori cu canal pentru ioni Acetilcolina
GABA
Gly
Receptori cuplai cu proteina G
Adrenalina
Serotonina
Glucagon
Receptori cuplai cu enzime sau
cu activitate enzimatic
intrinsec
Insulina
Factori de cretere
Tipuri de Tipuri de
receptori receptori
membranari membranari
11
Modalit Modalitii de de desensibilizare desensibilizare a a receptorilor receptorilor
Receptori cu canale ionice (ionotropici) Receptori cu canale ionice (ionotropici)
Receptorul Receptorul de tip nicotinic al de tip nicotinic al acetil acetil colinei colinei ((nAChR nAChR))
D.p.d.v D.p.d.v. structural . structural sunt sunt proteine proteine formate formate din din mai mai multe multe subunit subunitii diferite diferite
care care traverseaz traverseaz membrana membrana i i formeaz formeaz un un canal canal selectiv selectiv pentru pentru ioni ioni, ,
a c a crui rui conductivitate conductivitate este este controlat controlat de c de ctre tre ligand ligand prin prin legarea legarea de de centri centri
specifici specifici situai situai n n domeniul domeniul extracelular extracelular al al receptorului receptorului
Activai Activai foarte foarte rapid rapid de de liganzi liganzi ((milisecunde milisecunde) )
=> =>fluxul fluxul unor unor ioni ioni i i depolarizarea depolarizarea sau sau hiperpolarizarea hiperpolarizarea membranelor membranelor
neuronilor neuronilor postsinaptici postsinaptici sau sau ai ai celulelor celulelor musculare musculare. .
Rol Rol:: propagarea propagarea rapid rapid a a impulsurilor impulsurilor electrice electrice i i transferul transferul informaiei informaiei de de--
a a lungul lungul sinapselor sinapselor
Nicotina Nicotina i i muscarina muscarina = = agonisti agonisti ai ai acetil acetil colinei colinei
12
Receptorul nicotinic al ACh Receptorul nicotinic al ACh
Localizare Localizare: : jonciun jonciunea ea neuromuscular neuromuscular
Dpdv Dpdv structural structural
glicoprotein glicoprotein (GM= (GM=275 kDa 275 kDa) )
5 subuniti 5 subuniti
22
cu o cu o dispozitie dispozitie circulara circulara (canal); (canal);
fiecare fiecare subunitate subunitate are 4 are 4 domenii domenii transmembranare transmembranare ((M1 M1--M4); M4);
domeniul domeniul MM
22
al al fiec fiecrei rei subunit subunitii formeaz formeaz peretele peretele canalului canalului
Legarea Legarea a 2 a 2 molecule de ACh molecule de ACh de de cele cele 2 2 subunit subunitii
=> => modificarea modificarea conformaional conformaional i i deschide deschiderea rea a a canalul canalului ui
=> in => influxul ionilor de Na fluxul ionilor de Na
++
i i efluxul efluxul ionilor ionilor de de KK
++
=> => depolarizarea depolarizarea local local a a sarcolemei sarcolemei
=> => activarea activarea unui unui canal de canal de Na Na
++
voltaj voltaj--dependent (din dependent (din vecin vecintate tate) )
=> => potenarea potenarea depolariz depolarizrii rii i i deschiderea deschiderea unui unui canal de Ca canal de Ca
2+ 2+
voltaj voltaj--dependent dependent
din din reticulul reticulul sarcoplasmic sarcoplasmic adiacent adiacent
=> => cuplarea cuplarea excitaiei excitaiei cu cu contracia contracia muscular muscular
Hidroliza Hidroliza acetilcolinei acetilcolinei ((catalizat catalizat de de acetil acetil--colinesteraz colinesteraz) => sc ) => scderea derea
concenratia concenratia Ach din Ach din spaiul spaiul sinaptic sinaptic => => nchiderea nchiderea canalului canalului ionic ionic
RReceptor eceptorul ul nicotinic a nicotinic all ACh ACh
Depolarizarea Depolarizarea local local a a sarcolemei sarcolemei
activarea activarea unui unui canal de canal de Na Na
++
voltaj voltaj--dependent (din dependent (din vecin vecintate tate) care ) care va va potena potena depolarizarea depolarizarea
=> => deschiderea deschiderea unui unui canal de Ca canal de Ca
2+ 2+
voltaj voltaj--dependent din dependent din reticulul reticulul sarcoplasmic sarcoplasmic adiacent adiacent
=> => cuplarea cuplarea excitaiei excitaiei cu cu contracia contracia muscular muscular
13
Ali Ali liganzi ai receptorilor ACh liganzi ai receptorilor ACh
Atropina = antagonist receptor muscarinic al Ach (cuplat cu proteina Gi) => tahicardie
Cobratoxina Cobratoxina, , Bungarotoxina Bungarotoxina = = antagonisti antagonisti receptor nicotinic al Ach (canal de (canal de ioni ioni) => ) => paralizie paralizie
Miastenia gravis Miastenia gravis
Intoxicaia Intoxicaia
cu g cu gaze de lupt (DIPFP) aze de lupt (DIPFP)
venin de venin de arpe arpe
DIPFP = DIPFP = ddiiiizo zoppropil ropil ffluor fosfat = inhibitor ireversibil al colinesterazei! luor fosfat = inhibitor ireversibil al colinesterazei!
Patologie Patologie asociat asociat
receptori receptorilor lor cu canale ionice cu canale ionice
14
Formarea de autoanticorpi anti
receptori ai ACh
de la nivelul jonciunii
neuromusculare
Legarea anticorpilor la receptori,
i internalizarea
lor prin endocitoz
Reducerea marcat a
numrului receptorilor pentru
Ach
Semne clinice
n special slbiciune muscular
episodic
Patogeneza Patogeneza miasteniei gravis miasteniei gravis
Miastenia Miastenia gravis gravis ocular ocular -- Simptome Simptome
Sl Slbiciunea biciunea & & CCderea derea pleoapelor pleoapelor ((ptoz ptoz palpebral palpebral))
Sl Slbiciunea biciunea musculaturii musculaturii globului globului ocular => ocular =>vedere vedere dubl dubl ((diplopie diplopie))
Oboseal Oboseal muscular muscular excesiv excesiv dup dup activit activit ii fizice fizice
Sl Slbiciunea biciunea musculaturii musculaturii faciale faciale
Tulbur Tulburri ri ale ale capacit capacit ii ii de de articulare articulare a a cuvintelor cuvintelor ((dizartrie dizartrie) )
Tulburri Tulburri ale ale capacitii capacitii de de mestecare mestecare ii nghi nghiire ire ((disfagie disfagie))
Afectare Afectare a a musculaturii musculaturii respiratorii respiratorii ((criz criz miastenic miastenic) )
15
Clasificarea receptorilor Clasificarea receptorilor
Localizare Tipuri Liganzi
specifici
Intracelularar
Citoplasmatici Hormoni tiroidieni
Nucleari Hormoni steroizi
Membranar
Receptori cu canal pentru ioni
Acetilcolina
GABA
Receptori cuplai cu proteina G
Adrenalina
Serotonina
Glucagon
Receptori cuplai cu enzime sau
cu activitate enzimatic
intrinsec
Insulina
Factori de
cretere
Receptori cuplai cu proteina G = mmetabotropici etabotropici
((GPCR GPCR G protein coupled receptors G protein coupled receptors) )
Reprezint Reprezint ccea mai mare familie de receptori ea mai mare familie de receptori
Cuprinde Cuprinde
receptorii receptorii -- si si -- adrenergici, adrenergici,
receptorii muscarinici ai ACh, receptorii muscarinici ai ACh,
unii receptori ai Glu i unii receptori ai Glu i ai ai serotoninei, serotoninei,
receptorii pentru miros receptorii pentru miros
fotoreceptorii fotoreceptorii
Dpdv Dpdv structural structural sunt sunt formai formai dintr dintr--un un singur singur lan lan polipeptidic polipeptidic care care prezint prezint 7 7 fragmente fragmente
transmembr transmembranare anare helicoidale helicoidale (serpentine), unite (serpentine), unite prin prin bucle bucle extra extra-- ii intracelulare intracelulare
Dpdv Dpdv al al rolului rolului biologic biologic regleaz activitatea unei enzime sau canal pentru ioni prin regleaz activitatea unei enzime sau canal pentru ioni prin
intermediul unei proteine intermediul unei proteine trimerice trimerice, , cu activitate GTP cu activitate GTP--azic, numit proteina G azic, numit proteina G
Legarea Legarea ligandului ligandului la receptor are ca la receptor are ca efect efect modificarea modificarea
concentra concentraiei iei intracelulare intracelulare a a unui unui mediator de mediator de ordinul ordinul II, II, sau sau
modificarea modificarea permeabilit permeabilit ii ii membranei membranei celulare celulare pentru pentru anumi anumiii ioni ioni
50% din medicamente acioneaz la nivelul acestora 50% din medicamente acioneaz la nivelul acestora
16
Structura receptorului Structura receptorului
Poziia receptorului, Poziia receptorului, a a proteinei G i proteinei G i
a adenilat ciclazei la nivelul a adenilat ciclazei la nivelul
membranei membranei
Receptori cuplai cu protein Receptori cuplai cu proteinee GG
Receptori cuplai cu proteina G Receptori cuplai cu proteina G
((metabotropici metabotropici))
Funcii biologice mediate de
receptorii cuplai cu proteine G
Miros
Vz
Transmisie sinaptic
Secreie hormoni
Chemotaxie
Exocitoza
Embriogeneza
Control tensiune arterial
Cretere i difereniere celular
Infecie viral
Carcinogenez
17
Proteine Proteine G G -- Clase Clase & & Funcii Funcii
Clas Clas & Tip & Tip Ligand Ligand Sistem efector primar Sistem efector primar
Gs

s
Glucagon, -Adrenergice Adenilat ciclaza

olf
Odoranti Adenilat ciclaza
Gi

11
Acetilcolina Adenilat ciclaza

12

2-
Adrenergice, M
2
-Colinergice Adenilat ciclaza

o
Opioide
Endorfine
Canale de K
Canale de Ca

T
Lumina cGMP Fosfodiesteraza
Gq

q
M
1
-Colinergice,
1-
Adrenergice Fosfolipaza C

11

1-
Adrenergice Fosfolipaza C
Activarea Activarea & & Inactivarea Inactivarea proteinei proteinei GG
Forma inactiva Forma inactiva Forma activa Forma activa
Forma Forma intermediar intermediar
18
Receptor Receptor cuplat cuplat cu cu proteina proteina Gs Gs
Ex. Ex. receptorul receptorul --adrenergic adrenergic
GTP
R

GDP

ATP
Proteina
Gs
Adenilat
ciclaza
Protein kinaza
inactiva
Protein kinaza
activa
Enzima
inactiva
HO Enzima
activa
O P
H
+
+
+
Membrana celulara
Spatiul extracelular
ATP
ADP
(inactiva)
(activa)

GTP
GDP

AMPc
interactioneaza interactioneaza cu cu proteina proteina Gi Gi => =>inhibiia inhibiia adenilat adenilat ciclazei ciclazei ! !
Receptor Receptor cuplat cuplat cu cu proteina proteina Gi Gi
Ex. Ex. receptorul receptorul
11
--adrenergic adrenergic
Aplicaii Aplicaii Efectele Efectele unor unor toxine toxine i i medicamente medicamente
Toxina hole Toxina holerric (Vibrio choleris) ic (Vibrio choleris)
HHolera olera
Toxina Toxina pertusic pertusic ((Bordetell Bordetellaa pertussis pertussis) )
TTusea convulsiv usea convulsiv
Metilxantinele (cafeina, teofilina) Metilxantinele (cafeina, teofilina)
Relaxarea Relaxarea musculaturii musculaturii netede netede ((efect efect bronhodilatator bronhodilatator), ),
stimularea stimularea sistemului sistemului nervos nervos central central
Beta Beta--blocante (propranolol, metoprolol) blocante (propranolol, metoprolol)
Reducerea Reducerea tensiunii tensiunii, , tulbur tulburrilor rilor de de ritm ritm cardiac, a cardiac, a anxiet anxietii ii i i
panicii panicii
19
Toxina Toxina holerica holerica ADP ADP--ribozileaz ribozileaz subunitatea subunitatea a a proteinei proteinei Gs => Gs => [ [AMPc AMPc]]
Toxina Toxina pertusica pertusica ADP ADP--ribozileaz ribozileaz subunitatea subunitatea a a proteinei proteinei GG
ii
=> => [[AMPc AMPc]]
Cafeina Cafeina si si teofilina teofilina inhib inhib fosfodiesteraza fosfodiesteraza => => [ [AMPc AMPc]]
ADP ADP--ribozilarea ribozilarea Gs Gs
20
Receptor Receptor cuplat cuplat cu cu proteina proteina Gq Gq
((
11
--adrenergic) adrenergic)
-
Toxine
Pi

GDP
GTP

(activa)
(inactiva)
ADP
ATP
Spatiul extracelular
Membrana
celulara
+
+
H
activa
Enzima
inactiva
Enzima
Gs
Proteina

GDP

R
GTP
q q
PLC
P
P
P
P
P
P PK-C
P
P
P
Reticul endoplasmic
Ca
+2
Ca
+2
OH
O P
Lumen
PIP
2 DAG
Clasificarea receptorilor Clasificarea receptorilor
Localizare Tipuri Liganzi specifici
Intracelular
Citoplasmatici Hormoni tiroidieni
Nucleari Hormoni steroizi
Membranar
Receptori cu canal pentru ioni
Acetilcolina
GABA
Receptori cuplai cu proteina G
Adrenalina
Serotonina
Glucagon
Receptori cuplai cu enzime sau
cu activitate enzimatic
intrinsec
Insulina
Factori de cretere
21
Receptori cu activitate enzimatic Receptori cu activitate enzimatic sau sau
cuplai cu enzime cuplai cu enzime
Pot Pot avea avea activitate activitate::
Tyr Tyr--kinazic kinazic sau sau sunt sunt ccuplai cu Tyr uplai cu Tyr--kinaz kinazee, ,
Ser/Thr kinazic Ser/Thr kinazic
GGuanilil ciclazic uanilil ciclazic
Liganzi Liganzi: : insulina insulina, IGF , IGF--1, 1, factori factori de de cretere cretere, etc. , etc.
CCuplarea ligand uplarea ligandului ului cu cu receptor receptorul ul specific specific
modificri conformaionale modificri conformaionale
stimularea activitii stimularea activitii enzimatice enzimatice
Tipuri de receptori cu activitate enzimatic Tipuri de receptori cu activitate enzimatic
EGF = Epidermal Growth Factor EGF = Epidermal Growth Factor
22
Receptor cu activitate Tyr-kinazic activat
(prin autofosforilare)
Proteina adaptor face legtura dintre receptor activat i
Ras GEF (rol n schimbarea GDP cu GTP pentru Ras)
Ras-GDP (inactiv) trece n Ras-GTP (activ)
Activarea cascadei de MAP-kinaze
Efecte finale:
modificarea activitii unor proteine
modificarea expresiei genice
Mecanism Mecanism general de general de transducie transducie a a semnalului semnalului
Receptorul insulinei Receptorul insulinei
Caracterizare Caracterizare structural structural
Este format din Este format din
22 lanuri extracelulare lanuri extracelulare de tip de tip unite printr unite printr--o legtur o legtur
SS--S; S; fiecare fiecare lan lan conin coninee un domeniu de legare a un domeniu de legare a
insulinei insulinei
2 2 lan lanuri uri transmembranare transmembranare de tip de tip
regiunea regiunea citoplasmatic a subuniti citoplasmatic a subunitilor lor conine conine
domeniile domeniile cu activitate Tyr cu activitate Tyr--kinazic kinazic
FFiecare lan iecare lan este legat de este legat de un un lan lan print printrr--o legtur o legtur SS--SS
23
Legarea Legarea insulinei insulinei de de centrul centrul specific format de specific format de subunitatile subunitatile => => Autofosforilarea Autofosforilarea subunitatilor subunitatilor
Legarea Legarea & & fosforilarea fosforilarea proteinei proteinei IRS IRS--1 => 1 => Legarea Legarea fosfatidil fosfatidil--33--kinazei (PI kinazei (PI--33--kinaza) kinaza)
Fosforilarea Fosforilarea fosfatidil fosfatidil inozitolului inozitolului membranar membranar => => fosfatidil fosfatidil inozitol inozitol trifosfat trifosfat PIP3 ( PIP3 (sfarsitul sfarsitul etapei etapei 1) 1)
Atasarea Atasarea de PIP3 de PIP3 si si activarea activarea prin prin fosforilare fosforilare a protein a protein kinazei kinazei B ( B (etapa etapa 2) 2)
PKB PKB activa activa va va fosfori fosforila la alte alte kinaze kinaze (ex. (ex. glicogen glicogen sintetaz sintetaz kinaza kinaza GSK3) ( GSK3) (etapa etapa 3) 3)
Efecte Efecte finale: finale:
Activarea Activarea ccilor ilor consumatoare consumatoare de de glucoz glucoz ((glicogenosintez glicogenosintezaa,, glicoliz glicoliza) a)
Iniierea Iniierea sintez sintezei ei unor unor proteine proteine
Expunerea Expunerea transportorilor transportorilor glucozei glucozei de tip GLUT4 de tip GLUT4 pe pe membrana membrana adipocitelor adipocitelor
Receptorul Receptorul insulinei insulinei-- Mecanismul Mecanismul transductiei transductiei
MModificri ale receptorilor pentru insulin odificri ale receptorilor pentru insulin
MModificri ale cii intracelulare de transducie a semnalului odificri ale cii intracelulare de transducie a semnalului
((ex. ex. mutaia proteinelor IRS) mutaia proteinelor IRS)
Muta Mutaii ii ale ale enzime enzimelor lor implicate n metabolismul glucozei (HK, GS) implicate n metabolismul glucozei (HK, GS)
OObezitatea bezitatea
(AG exces acil (AG exces acil--CoA, ceramide, DAG activarea PKC CoA, ceramide, DAG activarea PKC Ser/Thr Ser/Thr--fosforilare fosforilare
anormal a IRS anormal a IRS
REZISTENA LA INSULIN REZISTENA LA INSULIN
Hiperinsulinism Hiperinsulinism
Insuficien pancreatic Insuficien pancreatic
(prin consumarea celulelor beta) (prin consumarea celulelor beta)
Diabet zaharat Diabet zaharat
Mecanismul Mecanismul diabetului diabetului zaharat zaharat insulino insulino independent independent
24
MModificri ale receptorilor pentru insulin odificri ale receptorilor pentru insulin
MModificri ale cii intracelulare de transducie a semnalului odificri ale cii intracelulare de transducie a semnalului
((ex. ex. mutaia proteinelor IRS) mutaia proteinelor IRS)
Muta Mutaii ii ale ale enzime enzimelor lor implicate n metabolismul glucozei (HK, GS) implicate n metabolismul glucozei (HK, GS)
OObezitatea (AG exces bezitatea (AG exces acil acil--CoA, ceramide, DAG CoA, ceramide, DAG activarea PKC activarea PKC
serin, treonin serin, treonin--fosforilare anormal a IRS fosforilare anormal a IRS
REZISTENA LA INSULIN REZISTENA LA INSULIN
Hiperinsulinism Hiperinsulinism
Insuficien pancreatic Insuficien pancreatic
(prin consumarea celulelor beta) (prin consumarea celulelor beta)
Diabet zaharat Diabet zaharat insulino insulino independent independent
Implicatii Implicatii clinice clinice -- Diabetul Diabetul zaharat zaharat tip II tip II