CURS 7

SEMNALIZARE
CELULARĂ
 Celula sursă

Eliberarea moleculei semnal

Celula ţintă

Legarea moleculei semnal

Activarea receptorului

Transmiterea şi amplificarea semnalului

(transducţie)

Activarea efectorului

Diminuarea semnalului
Molecula semnal se leagă de
receptor (membranar) In the membrane
Activarea intracelulară a unei căi
de semnalizare – o serie de
proteine de semnalizare
Una sau mai multe proteine de
semnalizare interacţionează cu
proteina ţintă → modificarea
proteinei ţintă → → răspuns celular
 Tipuri de comunicare
 Autocrină – celula elaborează un mesaj
autoadresat
 Juxtacrină – 2 celule în contact direct
 Paracrină – comunicare locală
 Endocrină – molecula semnal →sânge →
celula ţintă
 Sinaptică
 Joncţională
 Semnalizare autocrină

• Celula sursă şi celula ţintă sunt de acelaşi tip

• Întâlnită în dezvoltarea embrionară, unde un grup de celule pot răspunde
unui semnal ce induce diferenţiere, dar o celulă izolată nu
•Grupuri de celule canceroase folosesc frecvent semnalizarea autocrină
pentru a depăşi mecanismele normale de control al proliferării şi
supravieţuirii
Tipuri de comunicare
Comunicarea prin joncţiuni gap

•Ca++ şi c-AMP trec prin joncţiunea gap; macromolecule ca proteine şi

acizi nucleici nu trec
• În perioada de dezvoltare embrionară se asamblează şi dezasamblează
frecvent joncţiuni gap
• Sunt foarte importante în contracţia unitară a muşchiului cardiac;
animalele cu defecte la nivelul joncţiunilor gap prezintă defecte ale
dezvoltării cordului
 Molecule semnal (ex)
 Hormoni steroizi: glucocorticoizi, estrogen
 Gaze: NO, CO
 Molecule mici, hidrofile – ex. neurotransmiţători:
(adrenalină, noradrenalină, serotonină,
histamină, glutamat, GABA)
 Peptide
 Hormoni: insulină, glucagon, GH, FSH, prolactină
 Factori de creştere: NGF, EGF, PDGF, citokine
 Eicosanoide: prostaglandine, tromboxani,
leucotriene
 Receptori (1)
 Receptori intracelulari :
• Receptori pentru hormonii tiroidieni
• Superfamilia receptorilor pentru molecule semnal
liposolubile
-hormoni steroizi
-vitamine liposolubile: vit. A, D
• Proteine intracelulare ce leagă molecule mici, nepolare:
NO, CO
 Receptori (2)
 Receptori membranari
• Superfamilia receptorilor pentru molecule hidrosolubile
(proteine integrale – ligand specifice)
• Familii - receptori canale ionice
- receptori cuplaţi cu proteine G
- receptori cu activitate enzimatică intrinsecă:
- receptori tirozin-kinazici
- receptori cu activitate enzimatică asociată
- receptori asociaţi cu serin-treonin kinaze
- receptori asociaţi cu guanilat ciclaze
- receptori asociaţi cu tirozin fosfataze
 Majoritatea moleculelor semnal sunt
hidrosolubile (hidrofile)
• Moleculele semnal hidrosolubile nu
pot traversa membrana celulară;
necesită receptor membranar
 Unele molecule semnal sunt
liposolubile (hidrofobe); circulă legate
de proteine transportoare (“carrier”)
 Moleculele semnal acţionează
adesea la concentraţii foarte mici!
Receptori membranari
 Transducţia semnalului şi sisteme
efectoare
 Adenilat ciclaza→AMPc
 Guanilat ciclaza→GMPc
 Fosfolipaza C→diacilglicerol

→IP3→Ca++
 MAP kinaze
 JAK- STAT
Timpul de comunicare intercelulară (1)

 Semnalizare via receptori = canale ionice

mecanism: hiperpolarizare sau depolarizare
timp: milisecunde
 Semnalizare via receptori cuplaţi cu proteine G
mecanisme: modificarea excitabilităţii unor componente
membranare, producţie de mesageri secunzi
timp: secunde
Timpul de comunicare intercelulară (2)

 Semnalizare via receptori cu activitate enzimatică

mecanism: fosforilarea unor proteine şi modificarea
transcripţiei
timp: minute
 Semnalizare via receptori intracelulari (nucleari)
mecanism: modificarea transcripţiei ADN
timp: ore
 Semnalizarea – efecte la nivel celular

• Fiecare celulă este programată să răspundă la anumite combinaţii de semnale

• Multiple semnale ajung la celule, putând determina un răspuns; răspunsul depinde de
prezenţa receptorului specific şi de tipul lui, precum şi de semnalele procesate anterior
• Deprivarea de semnale poate determina moarte celulară
 Acetilcolina

Acelaşi ligand poate avea receptori diferiţi în diferite celule; chiar şi

acelaşi receptor poate produce răspunsuri diferite, în funcţie de calea
intracelulară pe care o activează receptorul respectiv.
 Diminuarea semnalului (1)
Concentraţia moleculei semnal se poate modifica rapid doar dacă
timpul de înjumătăţire al acesteia este scurt

Efectulmoleculei semnal este în mod tipic tranzitor, întrucât

concentraţia ligndului descreşte rapid, după o creştere bruscă

Concentraţia moleculei semnal în spaţiul extracelular scade prin

distrugere enzimatică, recaptare, difuzie

•Proteinele intracelulare ce participă la cascada de semnalizare sunt

activate, apoi inactivate rapid

•Noi proteine vor fi produse pentru a prelungi semnalizarea, dar au

durată scurtă de viaţă

•Cea mai comună modificare a proteinelor intracelulare implicate în

semnalizare este fosforilarea / defosforilarea
Diminuarea semnalului (2)
 Molecule semnal hidrosolubile vs.
liposolubile
• Liganzii hidrosolubili sunt inactivaţi sau îndepărtaţi
rapid, determinând răspunsuri rapide, de scurtă durată.
• Liganzii liposolubili persistă în circulaţie ore sau zile
şi mediază efecte de lungă durată.

Receptorii pentru cortizol sunt în citosol; după cuplarea cu

ligandul, complexul hormon-receptor intră în nucleu şi se
leagă de ADN, determinând răspunsul.
Receptorii pentru hormonii tiroidieni şi receptorii pentru
retinoizi sunt în nucleu, legaţi de ADN, într-o formă inactivă;
se activează prin cuplarea ligandului.
 Semnalizare prin molecule
liposolubile
Receptorul este în general
cuplat cu o proteină inhibitorie,
care îl menţine inactiv

 Ligandul se cuplează cu
receptorul, determinând
detaşarea proteinei inhibitorii

 Complexul ligand-receptor se
leagă de o regiune specifică de
ADN, reglând transcripţia
anumitor gene
Semnalizare prin molecule mici, nepolare
CO este de
asemenea
moleculă semnal

•Oxidul nitric este folosit de o

mare varietate de celule
• Timp de înjumătăţire de 10-15 s

Rolul oxidului nitric în relaxarea muşchiului neted vascular

 Receptori cuplaţi cu proteine G heterotrimerice

Cea mai mare familie de receptori

membranari (peste 2000)
“G” – leagă GTP/GDP
Majoritatea medicamentelor
acţionează asupra receptorilor
cuplaţi cu proteine G
7 domenii transmembranare

Proteine G heterotrimerice
cu subunităţi alpha, beta şi
gamma
•Desfacerea proteinei G activate în două
componente de semnalizare

•În urma disocierii, atât subunitatea alpha,

cât şi complexul
beta/gamma pot activa diferite proteine
membranare

 Receptorul rămâne activat cât timp este

cuplat ligandul, astfel încât receptorul
poate activa multe proteine G
 Activarea proteinei ţintă de către
subunitatea alpha activată; subunitatea
alpha a proteinei G se inactivează, prin
hidrolizarea GTP

 Reasamblarea proteinei G în
complexul heterotrimeric inactiv
 Calea adenilat ciclazei
Unele proteine G heterotrimerice - reglarea producţiei de
AMP ciclic

Există numeroase tipuri de proteine G, unele cu efect

stimulator (Gs), altele cu efect inhibitor (Gi)

 Adenilat ciclaza este o enzimă membranară activată de

proteinele G heterotrimerice; determină creşterea c-AMP

 c-AMP fosfodiesteraza opreşte semnalizarea, prin

descompunerea c-AMP
 c-AMP activează protein kinaza A, care fosforilează alte
proteine, reglând activitatea acestora
 Hormoni ce utilizează c-AMP: TSH, ACTH, LH, adrenalină,
parathormon, glucagon, vasopressină
c-AMP poate
modifica activitatea
unor gene
Calea fosfolipazei C
 Efectele DAG
• Diacilglicerolul poate fi clivat, cu eliberarea acidului
arahidonic, care poate fi convertit la prostaglandine,
leucotriene, tromboxani – cu importante efecte biologice

• PG participă în durere şi răspunsul inflamator

• Medicamente precum aspirina, ibuprofenul şi cortizonul
acţionează prin inhibarea sintezei de PG

 Cel mai important efect al DAG este activarea PKC

 Ca++ ca mesager secund
 3 tipuri de canale de Ca++ funcţionează în semnalizare în
diferite celule:

 Canale de Ca++ operate de voltaj - se deschid ca răspuns la

depolarizarea membranei

Canale de Ca++ operate de IP3 - se găsesc în membrana RE şi

determină creşterea bruscă a concentraţiei de Ca++ în citosol

 Receptori rianodinici - în RS din muşchi; reacţionează la

schimbări ale potenţialului de membrană, determinând creşterea
Ca++ citosolic → contracţie musculară
• Receptori rianodinici se găsesc şi în RE de la nivelul celulelor
nemusculare, având rol în semnalizarea Ca++
•Pentru inactivarea semnalizării prin Ca+
+, trebuie scăzută concentraţia Ca++ în
citosol

•Ca este transportat în afara celulei,

cuplat de molecule ce leagă Ca în citosol
sau pompat în RE sau mitocondrii
 Receptori membranari cu activitate
enzimatică intrinsecă

Exemple de 7
subfamilii de receptori

Funcţiile unor domenii

extracelulare nu sunt
cunoscute
 Funcţii ale receptorilor tirozin kinazici

Epidermal Growth Factor proliferare celulară

Insulină introducerea glucozei în celulă;

sinteză proteică

Insulin-like Growth Factor 1 & 2 creştere şi supravieţuire celulară

Nerve Growth Factor supravieţuire şi creştere neuronală

Platelet-derived Growth Factor supravieţuire, creştere şi

proliferare a diferitor celule
Macrophage colony stimulating factor proliferare şi diferenţiere a
monocitelor/macrofagelor

Fibroblast Growth Factors proliferare a diferitor celule

Vascular Endothelial Growth Factor stimulează angiogeneza

Proteine G mici / monomerice
•Proteine
G mici (ex. Ras) – transducţia
semnalului de la receptorii membranari RTK

•Proteinele Ras funcţionează împreună cu alte

tirozin kinaze în reglarea proliferării şi
diferenţierii celulare
•Ras – descoperită iniţial într-o formă mutantă,
hiperactivă, ce promova transformarea
canceroasă celulară
•Ras acţionează ca un comutator între 2
conformaţii, activă (cu GTP) şi inactivă (cu GDP)
•Trecerea între starea activă şi inactivă este
reglată de 2 clase de proteine de semnalizare;
inactivarea se face prin hidrolizarea GTP
•În majoritatea celulelor, proteinele G mici sunt
în general menţinute inactive
 Activarea proteinelor G mici de către RTK activat

Dimerizarea RTK, cu autofosforilarea domeniului citosolic

La endodomeniul fosforilat se leagă proteine adaptor, care cuplează
proteine ce stimulează activarea proteinelor G monomerice

proteinele G monomerice activate conduc la activarea mai multor căi de

semnalizare intracelulară, inclusiv calea MAP-kinazelor
Proteinele G se inactivează, prin hidrolizarea GTP
 Calea MAP-kinazelor
activate de proteine G mici (ex. Ras)
 Calea de semnalizare Jak-STAT (1)

• Ex. de moleculă semnal:

-interferon

• Interferoni - citokine
secretate de alte celule
(leucocite) ca răspuns la
infecţii virale

•Interferonii se leagă la
receptorii celulelor vecine
neinfectate şi induc sinteza
unor proteine care cresc
rezistenţa la virusuri

•Hormoni ce folosesc această

cale: GH, prolactină
Calea de semnalizare Jak-STAT (2)
Concluzii
 Comunicarea permite integrarea funcţională
 Moleculele de comunicare pot fi secretate
sau exprimate pe suprafaţă
 În patologie comunicarea este alterată
 Unele molecule acţionează la suprafaţă,
altele au receptori intracelulari
 Concluzii (2)
 Transferul de informaţie se realizează pe căi
prestabilite
 Căile se pot intersecta (noduri de comunicare)
 Farmacologia semnifică manipularea căilor de
semnalizare
 Literatura legată de comunicarea celulară -
amplă, în mare masură gratuită