Hormoni

1. Mecanismul de actiune al hormonilor steroizi

Hormonii steroizi actioneaza prin receptori intracelulari care
au doua situsuri :1. Situsul pentru legarea hormonului prin legaturi
slabe, necovalente si 2. Situsul de legare la And, bogat in resturi de
lysina si Arginina, care interactioneaza ionic cu o portiune din catena
de ADN denumita hormone responsive element. Pentru
glucocorticoizi, estrogeni, acid retinoic si calcitriol, situsul de legare
este bogat in Cys si His, care derermina cu Zn2+ formarea de
structure tip Finger, ce permit interactia complexului HR cu secventa
ADN ce raspunde la actiunea hormonului. Steroizii patrund in
celulele tinta prin difuziune simpla in cytosol, se leaga cu afinitate
mare la un receptor specific, care este complexat cu alte
proteine(proteina de soc termic). Dupa legare, complexul HR e
translocate in nucleu. Complexul HR activat prezinta sarcini positive,
care permit interactia cu ADNul. Interactia determina cresterea sau
scaderea vitezei de transcriere a unei gene specifice se sintetizeaza
ARNm prin a carui traducere se formeaza o proteina cu rol in
realizarea mesajului hormonal. Apoi complexul HR sufera o disociere,
hormonal steroid trece in sange, e preluat de ficat si catabolizat.
Receptorul se recicleaza.

2.Mecanismul de actiune al hormonilor tiroidieni
Hormonii tiroidieni sunt liposolubili si difuzeza din spatial
extracellular prin membrana plasmatica direct in nucleul celulelor
tinta. La nivel nuclear receptorii pentru HTiroidieni sunt
complexati cu un corepresor si sunt legati cu TRE=secvente ADN care
raspund la act. Hormonului. Complexul receptor-corepresor esre yb
repressor active al transcrierii genelor. Asocierea hormonului cu
receptorul are ca effect disocierea corepresorului, complexul HR
format putand lega cu afinitate mare unul sau mai multi
coactivatori activarea transcrierii genelor. La nivel nuclear, H.T
activeaza sinteza ATPazei Na+/K+ si a hormonului de crestere.
Concentratii mici de HT stimuleaza sinteza proteica, concentratii
mari o inhiba. La nivelul membrane celulare stimuleaza patrunderea
AAC cu character hidrofob si a glucozei in cellule. La niv
mitochondrial activeaza exprimarea unor gene mitocondriale,
respiratia mitocondriala si sinteza ATP.



3.Receptori membranari: structura, interactiunea cu hormonii
Hormonii hidrosolubili interactioneaza cu receptori de la suprafata
celulelor, raspunsul celulei la actiunea hormonilor depinzand de
natura rceptorului. Sunt 4 clase de receptori membranari
1.receptori care formeaza canale pentru diferiti ioni (de ex la legarea
ACH, prin legarea hormonului la receptor se deschide un canal ionic,
care permite ionilor sa treaca, producand o modificare a potentialului
electric de-a lungul membranei.
2.receptori cuplati cu tirozin kinase citosolice asa actioneaza
citokinele, interferonii, hormonal de crestere, prolactina. Acesti R nu
au activitate catalitica intrinseca, dar legarea ligandului stimuleaza
dimerizarea receptorului care interactioneaza apoi cu tirozin-kinaze
citosolice, pe care le activeaza prin fosforilare. Kinaza activate prin
fosforilare activeaza receptorul prin fosforilare la resturile de
tirozina, acesta la randul lui activand protein-kinaze substrat din
cytosol. Activitatea tirozin-kinazelor citosolice poate initia o cascada
de fosforilari si defosforilari care implica actiunea altor protein
kinase si contracararea unor fosfataze.
3.receptori cu activitate enzimatica intrinseca localizata in domeniul
cytosolic anumiti receptori, activati ca urmare a legarii
ligandului(factor natrial natriuretic) catalizeaza transformarea GTP
la GMPc; altii actioneaza ca protein-fosfataze activand substraturile
proteice. Receptorii cu act tirozin-kinazica intrinseca fosforileaza
resturi de tirozina proprii sau ale proteinelor tinta, fenomen corelat
cu proliferarea celulara. Sunt 4 clase de astfel de receptori, agonistii
in acest caz fiind insulin si factorii de crestere. Factorii de
crestere=polypeptide care dupa secretie actioneaza paracrine sau
endocrine (IGF-I asemanatori cu insulin, EGF epiderma, PDGF
eliberat de plachete, FGF derive din fibroblasti sau cu specificitate
inalta de tesut NGF nervi, ERITROPOIETINA, LIMFOKINE . prin
legarea insulinei la factorul de crestere se modifica conformatia,
determinand activarea domeniului cytosolic din partea citosolica a
membranei. Activeaza direct proteinele ce induc cresterea prin
fosforilarea resturilor de tirozina) . Receptorul pt insulin este
sintetizat initial ca polipeptid, glicozilat si clivat in 2 subunitati alfa si
beta, associate prin punti disulfurice.
4.receptori care leaga protein G=specifici pentru epinefrina,
glucagon,serotonina. Contin 7 segmente transmembranare alfahelix,
capatul NH2 fiind pe fata extracelulara a membrane, iar capatul
COOH pe fata citosolica a acesteia. Fac parte receptorii pentru
lumina, miros, neurotransmitatori. Complexul HR transmite semnale
prin membrane, care vor fi receptate de efector prin intermediul unui
sisrem de cuplare reprezentat de protein G. Mesagerii secunzi sunt
AMPc, GMPc,DAG,IP3,Ca2+

4.Receptorul pentru insulin - structura, rol
Receptorul pentru insulin e sintetizat initial sub forma unui
polipeptid, e glicozilat si clivat in 2 subunitati alfa si beta,associate
prin punti disulfurice intr-un tetramer. Insulina se leaga la partea
extracelulara a subunitatilor alfa, producand o modificare
conformationala a receptorului, urmata de autofosforilare in
prezenta ATP a resturilor de tirozina din domeniul catalytic cytosolic
al subunitatilor beta. Receptorul fosforilat este recunoscut de
proteinele substrat pentru receptorul insulinic din cytosol, numite
IRS1-4, care ca raspuns la actiunea hormonului regleaza anumite
evenimente intracelulare: translocarea GLUT4 in adipocyte si muschi
din cytosol in membrane;transcrierea genelor pentru 100 de protein
glucokinaza, PEPK,FFK1,piruvat kinaza; activarea enzimelor
fosfodiesteraza si protein fosfataze;cresterea celulara si sinteza ADN)


5.Mecanismul de actiune al proteinelor G
Complexul HR catalizeaza schimbarea lui GDP asociat subunitatii alfa
cu GTP din mediu. Receptorul liber, nelegat de hormone, nu
catalizeaza aceasta schimbare. Dupa schimbarea lui GDP de pe
subunitatea alfa cu GTP, subunitatea alfa-GTP forma active se
asociaza cu dimerul beta-gama care e forma inactive. Sistemul
generator de mesageri secunzi e activat de alfa-s-GTP si alfa-q-GTP si
inactivat de alfa-i-GTP. Subunitatea alfaGTP a tuturor proteinelor G
are activitate enzimatica GTP hidrolazica proprie. Prin hidroliza GTP
subunitatea alfaGDP redobandeste proprietatea de a se asocial
spontan cu beta-gama si formeaza alfaGDPbeta-gama inactive. Toxina
holerica e o enzima produsa de bacteria Vibrio cholera care
inactiveaza GTPaza intrinseca subunitatii alfa-s-GTP care genereza
continuu mesager secondnivel crescut de AMPcpierderi massive
de Na si H20

6.Scrieti reactia de sinteza si degradare a AMP ciclic, precizand
activatorii si inhibitorii enzimelor care intervin
Adenilat ciclaza = enzim membranar, activat de Gs i inhibat de
Gi ,catalizeaz formarea AMPc din ATP.

H care activeaz Adenilat Ciclaza sunt, prin proteine Gs:
Glucagonul, adrenalina prin receptori beta-adrenergici beta1 i
beta2, ACTH (adrenocorticotrop), Parathormonul,
H care inhib activitatea AC, prin proteine Gi: adrenalina prin
receptori alfa2.

Fosfodiesteraza - Se afl n citosol i catalizeaz transformarea AMPc
n AMP. Este activat de: Ca
2+
, insulin, prostaglandine, i este
inhibat de metilxantine (cofein, teofilin), tiroidieni, steroizi


7.Fosfolipaza C - reactia catalizata, rol
enzim membranar ,catalizeaz hidroliza fosfatidil inozitol 4,5-
bisfosfatului (PIP2),Produii reaciei de hidroliz sunt: inozitol
1,4,5-trisfosfatul (IP3), i diacilglicerolul (DAG).


8.Protein kinaze AMPc dependenta - structura, rol
Protein kinaza-AMPc dependent este un tetramer :-2 subuniti
reglatoare (R);-2 subuniti catalitice (C). Tetramerul R2C2 este
N
O
H
2
C O
HO HO
P
O
O
-
P
O
O
O
-
O
-
O
-
O
O
P N
N
N
NH
2
ATP
O
H
2
C O
OH
O
N
N
N
N
NH
2
P
O
-
O
Adenilatciclaza
HR
AMPc
O
H
2
C O
OH
O
N
N
N
N
NH
2
P
O
-
O
AMPc
Fosfodiesteraza
Metilxantine
Insulin
Ca
2+
-Calmodulin
5`-AMP
N
O
H
2
C O
HO HO
P
O
O
-
O
-
N
N
N
NH
2
HC
H
2
C
O
O
CO
CO R
1
R
2
H
2
C O P
O
O
OH
OPO
3
H
2
OH
OH
OH
OPO
3
H
2
Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP
2
)
Fosfolipaza C
HC
H
2
C
O
O
CO
CO R
1
R
2
H
2
C OH
PO
3
H
2
O
OPO
3
H
2
OH
OH
OH
OPO
3
H
2
+
(IP
3
)
(DAG) Diacilglicerol
Inozitol 1,4, 5-trisfosfat
inactiv. Subunitile R din tetramerul inactiv, leag cte dou
molecule de AMPc .Protein kinaza activ, activeaz prin fosforilare o
protein celular specific.
R2C2+4AMPc2C + 2R(AMPc)2
Proteina-OH+ATPProteina-OP + ADP
Cu toate ca diversi hormoni conduc la formarea aceluiasi mesager
secund, totusi, raspunsul celular depinde de proteinele substrat ale
protein kinazei AMPc dependente si de modul in care fosforilarea
afecteaza functia proteinei.

9.Rolul glucagonului in reglarea glicemiei
secretat de celulele A din insulele Langerhans
hormon hiperglicemiant

Metabolizare n ficat - T1/2 -5 minute. Reglarea secreiei
glucoza.Factori care stimuleaz secreia :aminoacizi,agoniti b-
adrenergici.Factori care inhib secreia:glucoza, somatostatina,
produs de celulele D din pancreas.Receptor membranar -proteine
Gs, mesageri secunzi (AMPc).Aciune metabolic opus insulinei.
n ficat: stimuleaz gluconeogeneza ,inhib glicoliza ,activeaz
glicogenoliza ,stimuleaz b-oxidarea acizilor grai i cetogeneza.
conversia glucozei n acizi grai i sinteza de trigliceride este
diminuat. n muchi, metabolismul glucidic nu este influenat de
glucagon.n esutul adipos=activeaz lipoliza, AG eliberai n snge
fiind preluai de ficat i supui b-oxidrii mitocondriale,inhib
lipogeneza.


10. Biosinteza hormonilor tiroidieni
sinteza -n celulele tiroidiene i la interfaa dintre celulele tiroidiene
i coloid=o soluie omogen de tireoglobulin=Glicoprotein
(Proteina + resturi glucidice): 8-10 % glucide i peste 100
resturi tirozil pe molecul.
Etapele biosintezei: 1. Captarea iodului n tiroid(prin difuzie
simpl si prin transport activ, dependent de ATP (pompa de iod))
Iodul din plasm, (I
-
) poate fi: exogen, din apa potabil, alimente,
sare iodat sau endogen, rezultat din catabolismul hormonilor
tiroidieni. Oxidarea I
-
I
+
(agent electrofil) de ctre H2O2
format intracelular sub aciunea NADPH oxidazei localizat pe
suprafaa apical a celulelor tiroidiene
pre - pro - glucagon
reticul
endoplasmic
pro - glucagon
aparat
Golgi
glucagon

Iodurarea resturilor Tyr din tireoglobulin de tireoperoxidaz)
monoiodotirozin (MIT) i
diiodotirozin (DIT).

Cuplarea MIT cu DIT si DIT cu DIT cu formarea de T3 i T4 ca pri
componente ale tireoglobulinei.Tiroida secret n principal T4 i
mai puin T3,T3 din snge provine i din deiodurarea periferic a
T4. T3 este de cteva ori mai activ biologic decT4.Transportul HT:
TBG (thyroxine binding globulin), cu afinitate mare pentru T4.Sinteza
acestei proteine este stimulat de estrogeni i micorat de
androgeni i glucocorticoizi.TBPA (thyroxine-binding prealbumin),
leag numai T4 . Serumalbumina


11.Rolul parathormonului in reglarea calcemiei - este secretat de
paratiroide, sintetizat sub forma unui recursor pre-pro-PTH. PTH
poate fi secretat imediat, stocat in granule deposit sau degradat de
peptidaze intracelulare cu formare de PTH1-36 si PTH37-84. Viteza
degradarii PTH este in functie de calcemie, reglarea secretiei
facandu-se la nivelul degradarii intraglandulare. Cresterea calcemiei
accelereaza degradarea, iar scaderea calcemiei diminueaza
degradarea PTH in glanda. Eliberarea hormonului in sange este
stimulate de scaderea calcemiei, avand actiune hipercalcemianta,
NADPH + H
+
+ O
2
NADP
+
+ H
2
O
2

tireoperoxidaz
2 I
-
+ H
2
O
2
+ 2 H
+
2 I
+
+ 2 H
2
O
CO
NH
CH C H
2
OH
CO
NH
CH C H
2
OH
Tireoglobulin
+ n I
+
CO
NH
CH C H
2
OH
I
CO
NH
CH C H
2
OH
I
I
Tireoglobulin iodurat
(MIT)
(DIT)
stimuland eliberarea calciului si ionilor fosfat din oase. La nivel renal
creste reabsorbtia calciului pana aproape de 100%, la nivel intestinal
favorizand absorbtia calciului prin mechanism indirect.

12.Rolul insulinei in reglarea glicemiei
domin faza anabolic a metabolismului, exercit aciuni mitogene
specifice factorilor de cretere Factorii care activeaz secreia de
insulin:creterea glicemiei (glicemia normal este: 80-100 mg/dl
ser),aa (Leu, Lyz, Arg), acizii grai, corpii cetonici;enteroglucagon,
GIP (gastric inhibitory peptid), VIP (vasoactive intestinal peptide)
Factori care inhiba secretia-adrenalina i noradrenalina,
somatostatina produs de celulele D din pancreas, Metabolizare -
T1/2 este de 3-5 minute. Insulina este inactivat n ficat prin:
desfacerea legturilor disulfurice dintre lanuri, cu participarea G-SH;
cu ajutorul proteazelor specifice.
Actiune -La nivel membranar stimuleaz transportul glucozei n
esuturile insulino dependente (muscular i adipos) prin
translocarea transportorului pentru glucoz GLUT 4 din veziculele
intracelulare la nivelul membranei,modific activitatea enzimelor
din multe tipuri de celule (minute pn la ore) prin modificarea
strii de fosforilare a enzimelor existente:proteinfosfataze,
fosfodiesteraze,lipoprotein lipaza, glicogen sintaz kinaza 3 (GSK 3),
etc). iniiaz procesul de cretere a concentraiei multor enzime
(ore pn la zile): glucokinaza,fosfofructokinaza ,piruvat kinaza,prin
intensificarea transcrierii genelor, sinteza ARNm i n final sinteza
enzimelor. Hormon anabolizant ,hipoglicemiant
Insulina efecte metabolice:
-intensific transportul glucozei n celule
-intensific glicoliza n scop anabolic
-stimuleaz sinteza de glicogen n ficat i muchi
-inhib gluconeogeneza
-stimuleaz lipogeneza n adipos.
In ficat stimuleaz glicoliza n scop anabolic. favorizeaz indirect
influxul de glucoz n hepatocite, activeaz glucokinaza ,favorizeaz
glicogeneza, stimuleaz biosinteza proteic prin accelerarea
transportului aa prin membrane
In muschi - stimuleaz sinteza de glicogen si sinteza proteic
,ncetinete degradarea proteinelor.
In tesutul adipos - faciliteaz transformarea glucozei n
glicerolfosfat, activeaz lipoprotein-lipaza,stimuleaz lipogeneza
i inhib lipaza hormon sensibil ,scade producia de corpi cetonici,
inhib lipoliza n adipocite la concentraii mici ale insulinei
(5mU/ml); activeaz lipogeneza (sinteza de lipide), n aceleai
celule, la concentraii ale insulinei de 10 ori mai mari.


13.Biosinteza hormonilor medulosuprarenalieni
Medulara care este de origine nervoasa elaboreaza adrenalina,
noradrenalina, dopamina. Catecolaminele se obtin din tirozina
rezultata prin degradarea protinelor endo/exogene sau din
hidroxilarea fenilalaninei.
Tirozinatirozin hidroxilazaDOPA
dopaminanoradrenalinaadrenalina
Tirozin hidrozilaza este enzima reglatoare a catecolaminelor.
Transformarea noradrenalinei in adrenalina are loc doar in cellule
cromafine din medulara, sub influenta unei metil-transferaze specific,
controlata pozitiv de cortisol. Secretia este reglata prin stimularea
nervoasa a medularei, dependent de influxul ionilor de Ca. La reglare
participa o proteina specifica numita cromogranina.

14.Catabolismul catecolaminelor timpul de injumatatire este de
10-30 de minute, catecolaminele circulante fiind rapid captate de
tesuturi rinichi si ficat. Enzimele care le metabolizeaza sunt
COMT=catechol-0-metil-transferaza si MAO=monoaminoxidaza.
Catabolitul adrenalinei si noradrenalinei este acidul vanil mandelic,
alaturi de alti metabolite intermediari=metanefrine si catecolamine
ca atare, se elimina pe care renala.

15.Mecanismul de actiune al adrenalinei si noradrenalinei
Adrenalina si noradrenalina actioneaza prin 2 clase de receptori
adrenergici: alfa si beta, fiecare clasa la randul ei fiind alcatuita din
sublasele alfa1, alfa2, beta1, beta2. Raspunsul unui tesut la actiunea
catecolaminelor depinde de natura receptorilor adrenergici pe care ii
poseda si de natura sistemelor efectoare proprii fiecarui tip de celula.
Receptorii beta1 distribuiti in miocard si tesut adipos si receptorii
beta2 distribuiti in muschii scheletici, intestine, rinichi, bronhiole,
cuplati cu adenilat cilaza determina cresterea concentratiei
intracelulare de AMPc. Receptorii alfa1 distribuiti in tractul genito-
urinar sunt cuplati cu fosfolipaza C si determina cresterea
concentratiei intracelulare a Ca2+. Receptorii alfa2 distribuiti in
muschi, intestine, pancreas, rinichi sunt cuplati cu adenilat ciclaza su
determina scaderea concentratiei intracelulare de AMPc.
Roluri fiziologice adapteaza organismal la stress, inhiba secretia de
insulin, activeaza glicogenoliza cu producer de acid lactic, creste
gluconeogeneza la nivel hepatic, activeaza lipoliza, produce
vasodilatatie prin beta2 la niv muschi, miocard, creier si
vasoconstrictie periferica prin alfa1, stimuleaza cordul prin beta1,
crescand viteza si forta de contractie.

16.Descrieti etapa comuna in sinteza hormonilor steroizi -
reactii, reglare
Etapa iniial n biosinteza steroizilor: colesterol pregnenolon
(n toate organele productoare de steroizi )
transformarea pregnenolonei este funcie de gland
iar n suprarenale -de zona cortical a suprarenalei.
Precursorul steroizilor este colesterolul:sintetizat n gland din
acetil-CoA;captat din LDL (b-lipoproteine);din rezervele de acil-
colesterol ale glandeiTransfomarea colesterol pregnenolon are
loc intramitocondrial ,este etapa comun n sinteza steroizilor. au loc
hidroxilri la C22 i la C20,scindarea legturii C20 C22 sub aciunea
desmolazei cu eliberarea aldehidei izocaproice (C6) .Etapa este
reglat de ACTH n suprarenal i de LH n testicule i ovare.
Controlul prin ACTH presupune creterea captrii LDL,eliberarea
colesterolului din esteri ,activearea conversiei colesterol
pregnenolon . Transformarea pregnenolonei n funcie de zona
suprarenalelor Cortexul :zona glomerular este lipsit de 17 a-
hidroxilaz (necesar n sinteza de cortizol); zona intern nu posed
18-hidroxi-dehidrogenaz (necesar sintezei de aldosteron).

17.Implicatiile cortizolului in procesele metabolice
este esenial pentru via. circul n snge legat nespecific de
albumine,legat specific de transcortin sau CBP(cortisol-binding
protein). este hiperglicemiant; aciunile metabolice ale lui sunt
antagonice cu ale insulinei; protejaz organismul de stressul acut i
cronic.Stimuleaz procesele catabolice la nivelul esuturilor
periferice .Stimuleaz procesele anabolice la nivelul ficatului. Este
imunosupresor. Cortisolul este antiinflamator ,represeaz sinteza
interleukinei-1 care accentueaz procesele inflamatorii si stimuleaz
sinteza lipocortinei care inhib generarea eicosanoizilor
proinflamatori.

18.Reglarea secretiei de aldosterone
Sistemul renin-angiotensin are rol n reglarea presiunii arteriale.
Renina =enzim proteolitic sintetizat de celulele renale.
Angiotensinogenul =(a2-globulin sintetizat de ficat i secretat n
snge) este transformat n angiotensine, de proteaze specifice:
renina, enzima de conversie i o aminopeptidaz. aldosteronul
determin retenie de sodiu i secundar creterea volumului i a
presiunii sngelui . Enzima de conversie glicoprotein prezent n
plmni, celulele endoteliale i plasm inhibat competitiv de
captopril, inhib bradikinina contracarnd aciunea vasodilatatoare a
acesteia. Bradikinina prin NO produce relaxarea muchilor netezi.
stimuleaz producerea de aldosteron, inhib secreia de renin

19.Rolurile aldosteronului
Aldosteronul regleaz metabolismul apei i electroliilor
Renal determin:
reabsorbia Na
+
i retenia osmotic de ap;
eliminarea renal a H
+
, K
+
, NH4
+
.
Aldosteronul regleaz transportul electroliilor prin celulele
epiteliale de la nivelul intestinului i al glandelor salivare i
sudoripare.Hormonul natriuretic atrial inhib secreia de aldosteron.

20.Hormonii sexuali masculini - mecanism de actiune, rol
Hormonii sexuali masculini (androgeni):
sintetizai n celulele interstiiale (Leyding), din testicul:
testosterona i dihidrotestosterona (se formeaz i n esuturile int
din testosterona circulant);sintetizai de cortexul suprarenalei:
dehidroepiandrosterona androstendiona (care n testicul este
intermediar n sinteza testosteronei). etapele specifice ncep de la
derivaii 17-hidroxilai ai progesteronei i pregnenolonei la om calea
major trece prin progesteron
Secreie i transport se elibereaz direct n snge testosterona este
transportat n snge de sex hormon-binding globulin care are
afinitate mic pentru estrogeni.
Metabolism. Principalii metabolii ai testosteronei sunt:
androsterona i etiocolanolona (17-cetosteroid). Cataboliii se
elimin prin urin ca sulfo- sau glucuronoconjugai.
Reglarea pe axul hipotalamo -hipofizar. Hipotalamusul prin Gn RH
stimuleaz eliberarea gonadotropinelor hipofizare: LH i FSH
LH stimuleaz sinteza de testosteron n celulele interstiiale;
FSH controleaz spermatogeneza. Prin feed back negativ.
Testosterona circulant n concentraie mare inhib secreia LH, FSH
i Gn RH. Aciunea androgenilor. Androgenii au rol n: dezvoltarea
i meninerea caracterelor sexuale masculine primare i secundare.
au rol anabolizant la nivelul esuturilor, stimulnd dezvoltarea
esutului osos i muscular, la pubertate.

21.Hormonii sexuali feminini - mecanism de actiune, rol
estrogeni: estradiol, estriol, estron; gestageni: progesteron
Estrogenii sunt sintetizai n cantiti mari de ctre foliculii ovarieni
i n cantiti mai mici n Adrenale,Testicul,Ficat,Piele
Structur i biosintez. Precursorii estrogenilor sunt: testosterona
i androstendiona. Se obtin specific prin hidroxilarea, oxidarea si
eliminarea C19 n form de aldehid formic; aromatizarea nucleului
A
testosteron 17 b-estradiol cel mai activ estrogen
androstendion estrona
degradarea estrogenilor se face n ficat , catabolitul principal este
estriolul care se elimin cu bila n intestin, sub form de sulfo sau
glucurono conjugat.
Estrogenii au rol n: dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale
primare i secundare; favorizeaz dezvoltarea primelor stadii ale
ciclului ovarian; stimuleaz sinteza de proteine necesare muchiului
uterin.
Reglarea secreiei
-prin intermediul RH-Gn
-LH stimuleaz secreia de estrogeni i progesteron de ctre
ovar i controleaz ciclul ovarian.
-FSH stimuleaz secreia de estrogeni i dezvoltarea foliculilor
ovarieni.
Reglarea prin feed back negativ.
Concentraiile mari de estradiol n snge inhib secreia de LH
i FSH.
Progesterona
este secretat de corpul luteal, placent,
corticosuprarenal, testicul
circul n snge legat de aceiai protein care
fixeaz i cortisolul.
n ficat, se transform n pregnandiol care este eliminat
pe cale renal sub form de glucuronoconjugat.
intervine n meninerea gestaiei i n dezvoltarea
glandelor mamare.


Metabolism energetic

22.Fosforilarile la nivel de substrat, semnificatie, reactii, enzime
implicate

2 reacii n glicoliz:
-oxidarea gliceraldehidei-3-fosfat urmat de hidroliza acidului
1,3 bisfosfogliceric
-transformarea acidului 2-fosfogliceric n acid piruvic
1 reacie n ciclul Krebs:
-decarboxilarea oxidativ a acidului alfa-cetoglutaric urmat de
transformarea succinil~CoA acid succinic
1.
HC=O NAD+ NAHH+H COO~PO3H2 ADPATP COO-
HC-OH----------------------- HC-OH-----------------------HC-OH
H2C-OPO3H2 Pa H2C-OPO3H2 fosfoglicerat H2C-OPO3H2
Kinaza
Gliceraldehida 1,3bisfosfoglicerat 3fosfoglicerat
3fosfat

2.
COO- enolaza COO- ADP->ATP COO-
HC-OPO3H2------------C-O~PO3H2------------ C=0
H2C-OH -H2O CH2 piruvat kin. CH3
2fosfoglicerat fosfoenolpiruvat piruvat

3.
H2C-COO- CoA-SHCO2 H2C-COO- CoA-SH H2CCOO
H2C------------------------------ | ------------------------------- |
OC-COO- NAD+NADH+H H2C-CO-SCoA; GDP+PaGTP H2CCOO
Alfacetoglutarat succinilCoA Succinat


23.Factorii care imprima anumitor legaturi caracterul
macroergic
-stabilizarea prin rezonan a produilor de reacie
Acidul fosforic este stabilizat prin rezonan fa de acidul
pirofosforic

Acidul carboxilic i acidul fosforic prezint fiecare mai multe
structuri limit n rezonan dect anhidrida carboxil-fosforic
OH
OH
HO
O
P
2
+ H
2
O
O
OH
HO
O
P OH
OH
O
P
~
..
..

Prin reacia de hidroliz se micoreaz repulsiile electrostatice
dintre sarcini de acelai fel din molecula reactantului.


Prezena ionilor de Mg2+ n celule

Legtura macroergic din acidul fosfoenolpiruvic este de tip
enol-fosforic

24.Utilizarea metabolica a ATP, UTP, CTP
UTP este utilizat pentru activarea glucozei la derivatul UDP-glucoz
CTP este utilizat n metabolismul lipidic
Att ATP ct i GTP se utilizeaz pentru sinteza legturilor peptidice
OH
OH
HO
O
P + H
2
O
O R
O
C OH
OH
O
P
~
..
.. ..
OH R
O
C
..
+
O
O
-
O
-
O
P O
O
-
O
P adenozin
O
-
O
P O
-
O
O
-
O
P adenozin
O
-
O
P
H
2
O P
a
O
-
O
O
-
O
P adenozin
O
-
O
P
H
2
O P
a
O
-
adenozin
O
-
O
P
O
O
-
O
-
O
P O
O
O
P adenozin
O
O
P
O
-
O
O
O
P adenozin
O
O
P
Complexul Mg - ATP
Complexul Mg - ADP
Mg
2+
Mg
2+
~PO
3
2-
H
2
O
COO
-
C
CH
2
O
P
a
C
CH
2
OH
COO
-
C
CH
3
O
COO
-
Fosfoenol-
piruvat
Enolpiruvat
Piruvat
Nucleozidtrifosfatii cu riboz si dezoxiriboz particip la sinteza
acizilor nucleici
Legturile macroenergice din aceti NTP provin tot din ATP prin
reacia catalizat de nucleozid difosfat kinaz:
NDP + ATP ADP + XTP

25.1 Proteinele cu activitate enzimatic
succinat-dehidrogenaza din ciclul Krebs;
enzime implicate n transportul acizilor grai, din citosol, n mitosol;
-citocromul P-450 implicat n hidroxilri;
majoritatea componenilor LR
o parte a sistemului de sintez a ATP prin fosforilare oxidativ
(F1F0ATP sintaza);
permeaze sau translocaze, sisteme proteice care permit transportul
selectiv mpotriva gradientului de concentraie, al unor perechi de
compui din mitosol n spaiul intermembranar i invers

25.2 Elemente componente ale lantului transportor de electroni
Toate componentele, cu excepia ubichinonei, sunt proteine
(legate de grupri prostetice), care particip la procese redox
Componentele proteice:
Conin centre cu Fe-S
Conin Fe coordinat de porfirin citocromi
Conin Cu complexul IV
Proteinele componente ale LR (cu excepia citocromului c care este
solubil) sunt hidrofobe, integral membranare
Flavoproteinele (FP) sunt dehidrogenaze flavinice cu grupri
prostetice FMN sau FAD:
dehidrogenaza FMN - dependent, numit NADH-dehidrogenaz
oxideaz NADH-ul care a preluat, n matrix, echivaleni reductori de
la substrate ca:
Piruvat
Izocitrat
a-cetoglutarat
Glutamat
b-hidroxibutirat
b-hidroxiacil-CoA;
dehidrogenaza FAD-dependent, numit succinat dehidrogenaz
preia echivalenii reductori de la succinat
dehidrogenaza FAD-dependent pentru glicerol-fosfat (GPDH)
Vitamina B2 contine ciclul izoaloxazina

Proteine cu fier i sulf, ne-heminice:
ionii de fier pot oscila ntre cifrele de oxidare 2 + i 3 +
fierul realizeaz coordinaii cu sulful anorganic i cu
atomii de sulf din resturi de cistein
Centrele redox Fe - S din aceste proteine sunt
fie binucleare (Fe2S2Cys4)
fie tetranucleare (Fe4S4Cys4)
Coenzima Q (CoQ) sau Ubiqinona (UQ)
singurul component neproteic al LR
este lipofil, solubil n membran
poriunea poliizoprenic a moleculei (la om, n=10), i
asigur deplasarea n membran
particip la transferul de electroni n LR prin alternana
ntre forma oxidat (ubichinon) i redus (ubichinol)
poriunea chinonic a moleculei poate fi redus
reversibil la semichinon cu 1e- i 1H
+
sau cu 2e
-
i 2H
+
,
la ubichinol
Citocromii = hemoproteine
difer prin structura hemului al crui Fe poate oscila ntre Fe
2+
i
Fe
3+
(diferenele structurale ntre porfirine determin diferene
spectrale) .la mamifere sunt 3 tipuri de citocromi (a, b, c)
componeni ai LR, cu subtipurile:
bK (sau b562 care absoarbe specific la 562 nm)
bT (sau b566 care absoarbe specific la 566 nm)
c1
a-a3
accept electroni de la un transportor cu potenial redox
standard mai negativ dect al su i cedeaz apoi aceti
electroni ctre un transportor cu potenial redox standard mai
puin negativ . In toi citocromii - 4 cordinaii cu atomii de azot
ai porfirinei2 coordinaii cu atomii apoproteinei .
In citocromul c Fe se leag de apoprotein prin dou legturi
coordinative, realizate cu S (Met) i cu N (His) prin 2 legturi
covalente, fostele grupe vinil au adiionat grupe SH din
resturile de cistein din apoproteina citocromului c

AH
2
NAD
+
FPH
2
2Fe
3+
H
2
O
A NADH FP 2Fe
2+
1/2O
2
H
+
H
+
2H
+
2H
+
Citocromul b conine pe aceiai protein dou grupe hem
distincte: hem bT i hem bK.
Citocromul c este o protein solubil localizat n spaiul
intermembranar, de unde se poate asocia, ca protein periferic, feei
externe a membranei interne
Citocromul a-a3 este o protein transmembranar cu dou centre
de legare a substratelor: unul pe faa extern a membranei interne,
care leag citocromul c ,altul pe faa intern a membranei interne,
care leag O2 .Citocromul aa3 conine 2 hemuri distincte hem a i
hem a3, n acelai complex proteic i doi ioni de cupru: CuA asociat
cu hem a i CuB asociat cu hem a3. Cuprul particip direct la
transferul de electroni n LR, prin transformri reversibile din Cu
2+
n
Cu
+
.Citocromul a3 este singurul citocrom ce leag direct O2,
reducndu-l; acest citocrom este o enzim, o oxidaz (citocrom c-
oxidaza).

25.3. Organizarea componentilor lantului transportorilor de
electroni


25.4Complexul I (NADH-CoQ reductaz): dehidrogenaza FMN-
dependent ,proteine cu Fe i S, se sintetizeaz 1 mol ATP, transfer
echivalenii de reducere de pe NADH pe CoQ, n timp ce se oxideaz
o molecul NADH:
2 electroni sunt transferai la CoQ prin complexul I
4 protoni sunt pompai de-a lungul membranei
mitocondriale, din matrix spre spaiul intermembranar
NADH FP
N
CoQ cit. b cit. c
1
cit. c cit. a-a
3
O
2

- 0,32 V + 0,04 V + 0,25 V + 0,82 V
FP
S
Succinat
FP
S
(FAD)
Fe-S
Complex II
(Succinat - CoQ reductaz)
Succinat
NADH
+ H
+
FP
N
(FMN)
Fe - S
Complex I
(NADH - CoQ reductaz)
CoQ
cit.b
K
, b
T
, c
1
Fe - S
Complex III
CoQH
2
- cit. c reductaz
cit. c
cit. a-a
3
Cu
Complex IV
Citocrom c oxidaz
O
2
energia eliberat n cursul reaciilor redox care se produc
n complexul I este conservat prin pomparea
concomitent a protonilor de-a lungul membranei
diferenei de potenial dintre NADH i a CoQ, i
corespunde o energie suficient pentru sinteza a doi moli
de ATP;
n procesul fosforilrii oxidative se sintetizeaz ns un singur mol
ATP, restul de energie se disipeaz n mediu

25.5 Complexul II (succinat-CoQ reductaz) transfer echivalenii
de reducere de la succinat la CoQ . Nu se sintetizeaz ATP


Succinat dehidrogenaza FAD-dependent: dispus pe partea dinspre
matrixul mitocondrial ;catalizeaz dehidrogenarea succinatului la
fumarat n ciclul Krebs; introduce atomii de hidrogen n lanul
respirator;Nu se pompeaz protoni de-a lungul membranei
mitocondriale;nu se sintetizeaz ATP. In complex se mai afl trei
centre cu fier i sulf i dou proteine mici hidrofobe.

25.6Complexul III (CoQH2-citocrom c reductaza)
echivalenii de reducere, sub form de e
-
, trec de la CoQH2 la
citocromul c;este pomp de protoni;Se sintetizeaz 1 mol ATP


25.7Complexul IV (citocrom c oxidaza) catalizeaz reducerea
tetravalent a O2, acceptorul final de electroni al lanului:

Complexul IV conine 4 centre redox: citocromul a, a3, doi atomi de
cupru CuA i CuB, ioni de Mg
2+
i ioni de Zn
2+.
Complexul IV
Succinat FP
s
(FAD) CoQH
2
Fumarat FP
s
(FADH
2
) CoQ

2H )
2
(Fe c cit. 2 CoQ
reductaz c citocrom - CoQ
)
3
(Fe c cit. 2
2
CoQH
O
2
+ 4 e
-
+ 4 H
+
2 H
2
O
Citocromoxidaz
ADP + P
a
ATP
recepioneaz e
-
de la cit. c i i transfer pe O2

cit.a proteina cu
CuA cit. a3proteina cu CuB pe O2
.
se sintetizeaz un singur mol
ATP

25.8Complexul V sau ATP-sintaza mitochondrial (F1F0-ATP-aza)
are dou domenii:poriunea F0 liposolubil, parte integrant a
membranei interne; are rol de translocaz de protoni si poriunea
F1 Hidrosolubil, ancorat pe F0 spre matrix, are structura a3b3gde
catalizeaz reacia ADP + P ATP. Trunchiul care ataaz F1 la F0
confer ATP-sintazei sensibilitate la inhibiia prin oligomicin. Date
experimentale demonstreaz:
dac F1 este detaat de F0, F1 devine o ATP-hidrolaz (ATP-
az)
dac F1 + F0 sunt incluse ntr-o membran sintetic, plasat
ntr-un gradient de pH, ele sintetizeaz ATP din ADP i P
dac doar F0 se include ntr-o membran sintetic integr,
plasat ntr-un gradient de pH, membrana devine permeabil
pentru protoni.

26.Teoria chemiosmotica propus n 1961 de Peter Mitchell:
transportul e
-
prin L R produce translocri vectoriale de protoni prin
membrana intern mitocondrial, din matrix, n spaiul
intermembranar. Complexele I, III i IV ale LR sunt pompe de H
+
matrixul devine mai alcalin i spaiul intermembranar mai acid;
Dublul gradient de pH i de sarcin, care apare prin funcionarea LR
determin apariia forei proton-motrice Fora proton motrice
reprezint energia disponibil pentru: sinteza ATP prin fosforilare
oxidativ si procese endergonice mitocondriale. Cum se ntorc H
+
n
matrix ? H
+
din spaiul intermembranar vor fi translocai napoi n
matrix prin ATP sintaz, n josul gradientului de pH i de sarcin, deci
cu eliberare de energie; energia eliberat va servi la sinteza de ATP
(fosforilare oxidativ).


La ox. NADH 3 moli de ATP pentru care se consum
3x7,3 =21,9 kcal/mol , randamentul utilizrii energiei libere pentru
sinteza de ATP este 42%. La oxidarea n LR NADH 3 moli de ATP
ADP + P
i
ATP
ATP sintaza
energia eliberata n LR
O
2
H NAD
2
O 1/2 H NADH

/ atom gram de oxigen redus , FADH2 2 moli de ATP / atom gram
de oxigen redus. Energia rezultat prin transferul electronilor prin
LR este utilizat pentru pomparea H
+
de-a lungul membranei interne
mitocondriale din matrix n spaiul intermembranar.
Se genereaz un gradient electrochimic care const dintr-un
gradient de protoni i un potenial de membran. Protonii din
spaiul intermembranar revin n matrix prin complexul ATP-
sintaz, determinnd sinteza de ATP din ADP i fosfatul anorganic.

27.Inhibitorii fosforilarii oxidative

27.1 inhibitorii lantului respirator
previn curgerea electronilor i translocarea protonilor. inhib att
consumul de oxigen ct i fosforilarea oxidative.Exemple:rotenone
(insecticide de origine vegetal), amitalul (compus din clasa
barbituricelor), pericidina (antibiotic), pentru complexul I
tenoiltrifluoracetona, pentru complexul II, antimicina A, pentru
complexul IIICN
-
, CO, azida (N3
-
), pentru complexul IV,
b.Inhibitorii fosforilrii:oligomicina, care inhib ATP-sintaza
atractilozidul, care blocheaz translocarea nucleotidelor cu adenin

27.2 Decuplanti ai fosforilarii oxidative =transportori de protoni
prin membrana intern. n prezena decuplanilor LR funcioneaz cu
vitez maxim, indiferent de valoarea raportului ATP/ADP, iar
energia lanului respirator este disipat sub form de cldur.
EX. -2,4-dinitrofenolul, i ali compui aromatici cu caracter acid,
esutul adipos brun este un esut termogenic.Proteina de
decuplare UCP-1 care se gsete exclusiv n membrana intern a
mitocondriilor esutului brun, transport protonii din spaiul
intermembranar n matrix, decuplnd astfel sinteza de ATP de
transportul protonilor.

28.Controlul respirator - intermediari ai degradrii glucidelor,
lipidelor, proteinelor, compui i factori implicai direct n lanul
respirator i fosforilarea oxidativ (complexe enzimatice, coenzime
reduse, ATP, ADP, O2, Pi, etc.). controlul respirator se mai numete i
control prin acceptor de fosfat .

29.Lanturi transportoare de electroni necuplate cu fosforilarea
oxidativa -Toate sunt asociate cu membrane.Rolul lor: reduc O2 n
vederea ncorporrii n anumii compui chimici, enzimele implicate
fiind monooxigenazele (cu rol dublu de oxidaze i hidroxilaze).
Citocromul P-450 reprezint o familie de hemoproteine (se cunosc
peste 1000 de astfel de enzime) din clasa monooxigenazelor,
prezente la bacterii, plante, peti, mamifere. n form redus, asociat
cu CO, absoarbe specific la 450 nm, n celulele mamiferelor,
citocromul P-450 este prezent n reticulul endoplasmic i n
membrana intern mitocondrial. Sunt 2 sisteme transportoare de
electroni care implica prezena cit P 450. Sistemul monooxigenazic
microzomial, dependent de citocromul P-450, asociat reticulului
endoplasmic .In reticulul endoplasmic al celulelor hepatice, renale i
din tractul respirator, NADPH cedeaz electronii NADPH- citocrom P-
450 reductazei, care i cedeaz Cit. P-450. Citocromul P-450 leag
oxigenul la gruparea hem dar conine i un loc pentru legarea
substratului (R-H) pe care urmeaz s fie introdus oxigenul .
Sistemul NADPH-adrenodoxin reductaz dependent de citocromul P-
450 din mitocondrii. In mitocondrii, sistemul monooxigenazic,
implicat n biosinteza steroizilor, utilizeaz dou proteine: o
flavoprotein-reductaz (NADPH-adrenodoxin reductaza FAD-
dependent), izolat iniial din suprarenal i o protein,
adrenodoxina, ce transfer electronii citocromului P-450. In ficat, cit.
P-450: hidroxileaz compui de origin exogen (medicamente),
compui endogeni (unii hormoni), care, devenind solubili se elimin
uor din organism. convertete fenacetina la paracetamol sau
codeina la morfin. In anumite cazuri, moleculele hidroxilate pot fi
mitogene sau cancerigene: hidrocarburi aromatice policiclice,
nitrozamine, amine aromatice. n cortexul suprarenalei, citocromul
P-450 particip la sinteza hormonilor gluco i mineralocorticoizi din
colesterol.
Nitric oxid sintaza (NOS) are structur asemntoare cu citocromul
P-450.Pentru elucidarea rolului acestei enzime n strile normale i
patologice, s-a primit premiul Nobel n 1998.Au fost identificate 3
izoenzime ale NOS: NOS-I (de origine neuronal), NOS-II (din
macrofage sau inductibil), NOS-III (din endoteliul vascular).

30.Surse de specii reactive ale oxigenului (SRO) in organism-
Surse endogene de SRO, n condiii fiziologice:n mitocondrii n LR
n prezena unor inductori;activitatea enzimelor: XO, ciclooxigenaz,
MAO, NADPH oxidaz;n cursul oxidrii acizilor grai cu caten lung
n peroxizomi;autooxidarea unor compui: Fe
2+
, hem, tioli,
adrenalin;biosinteza hormonilor tiroidieni;transformarea acidului
arahidonic n prostaglandine, tromboxani, lipoxine;
Surse exogene de SRO pot fi:unii compui aromatici, paracetamol,
solveni (CCl4), nitrii, metale toxice ca aluminiul i cadmiul din apa
potabil ;aditivii alimentari chimici, fumul de igar, gazele de
eapament;radiaiile UV, razele X i microundele n condiii
patologice sau de activare metabolic (inflamaii, metabolizarea unor
xenobiotice) se adaug alte surse de SRO

31.Mijloace enzimatice si neenzimatice de protectie a
organismului impotriva SRO enzimatice (superoxid dismutaza,
glutation peroxidaza, glutation reductaza, catalaza);
neenzimatice (vitaminele: A, B, C, E, glutationul, coenzima Q).
Caracteristicile sistemelor protectoare antioxidante:previn formarea
radicalilor liberi sau i descompun pe cei formai;sunt interconectate
metabolic pentru a-i asigura regenerarea;sunt localizate n imediata
apropiere a surselor de radicali (membrane, microzomi,
mitocondrii). Antioxidanii constituie prima int a radicalilor
liberi ei gsindu-se n orice celul, component celular sau lichid
biologic. Localizarea antioxidanilor le permite s acioneze n
cupluri, completndu-se reciproc:
n mediu hidrofil (citoplasmatic), acioneaz vitamina C,
glutationul;
n mediu lipofil (membranar), acioneaz vitamina E,
carotenii;
n mitocondrii: SOD, catalaza, vitaminele C, E, coenzima Q;
n citoplasma celular: SOD, glutationul, glutation peroxidaza;
n snge: albumina, bilirubina, acidul uric ceruloplasmina,
vitamine, hormoni.

32.Reoxidarea NADH cytosolic
NAD
+
este coenzima dehidrogenazelor att pentru reaciile care au
loc n mitocondrie ct i pentru cele din citoplasm:
SH2 + NAD
+
Sox + NADH + H
+

Mitocondrial NADH + H
+
se ox n LR; Reoxidarea NADH + H
+
produs
n citoplasm: n condiii anaerobe n reacia acid piruvic acid
lactic, prin introducerea echivalenilor de reducere n LR, indirect
prin navete (shuttle), deoarece NADH nu poate trece prin membrana
mitocondrial. Naveta glicerolfosfatului este unidirecional i are ca
scopuri: meninerea concentraiei necesare de NAD
+
n citoplasm i
furnizarea de echivaleni de reducere LR
Naveta malat-aspartat este bidirecional .Prin aciunea acestei
navete se asigur att reoxidarea NADH + H
+
citoplasmatic, ct i
reglarea cuplurilor NADH NAD
+
extra i intramitocondriale



Metabolism glucidic
33.Caile de metabolizare ale glucozei, enumerare, roluri
Glucoza reprezinta un combustibil important pentru tesuturile
glucodependente si sursa pentru obtinerea unor compusi ca:
pentoze, acizi uronici, glycerol, acetilCoA, NADPH, aminoacizi
neesentiali si produsi specializati derivati din acestia purine,
pyrimidine, porfirine. Pentru utilizarea ei drept sursa de energie,
glucoza trebuie sa parcurga glicoloza=degradare incomplete pana la
lactat sau piruvat, si ciclul krebs=degradare complete pana la CO2.
GLUCOZAglicolizaacid pyruvic->degradare incomplete->acid
Lactic
degradare complete

AcetilCoAkrebsNADH+FADH2//
CO2+H2O
GLUCOZA CALEA PENTOZO-FOSFATILORpentoze-nucleotide
Acizi nucleici
Si NADPH+H+ necesar biosintezelor reductive
GLUCOZA->CALEA UDP-GLUCURONATULUIacizi uronicisinteza
de proteoglicani//detoxifierea unor compusi endogeni sau exogeni
GLUCOZASINTEZA DE GLICOGEN

34.Etapele glicolitice consumatoare de ATP: reactii, reglare
Etapa hexozelor, consumatoare de 2 moli ATP, cuprinde reactiile prin
care glucoza e fosforilata la glucozo6fosfat, izomerizata la
fructozo6fosfat si apoi transformata in fructozo-1,6-bisfosfat.
a)transformarea glucozei in glucozo6fosfat metabolizarea glucozei
este precedata de fosforilare, pentru a ramane in celula. Gruparea
fosfat, puternic ionizata la pH fiziologic, confera glucozo6fosfat o
incarcatura neta negative si sanse minime de a strabate membrane
celulara. Fosforilarea glucozei este ireversibila, fiind catalizata de
kinase donatorul gruparii fosfat este ATP care actioneaza sub forma
MgATP. Kinazele sunt inhibate allosteric, temporar sau ireversibil de
concentratiile mari de glucozo6fosfat, acumularea acestuia oprind
fosforilarea glucozei pentru a evita sechestrarea inutila a fosfatului in
celula. Glucokinaza are activitatea indusa de concentratia mare de
insulin si nu e inhibata de concentratii mari ale glucozo6fosfatului,
dar fructozo6fosfatul inhiba glucokinaza prin stimularea translocarii
in nucleu. Activitatea glucokinazei este inhibata complet prin legarea
ei la proteina reglatoare din nucleu.

b) conversia glucozo6fosfatului la fructozo6fosfat se face prin
enzima glucozo6fosfat izomeraza, care actioneaza ireversibil doar
asupra anomerului alfa al glucozo6fosfatului.

c)fosforilarea fructozo6fosfatului la fructozo1,6bisfosfat se realizeaza
printr-o reactive ireversibila catalizata de 6fosfofructo1-
kinaza=enzima inductibila si alosterica a carei activitate este
controlata de numerosi efectori metabolici si care regleaza viteza
glicolizei.


35.Etapele glicolitice in care se formeaza ATP: reactii
Etapa triozelor, in care se produc moli ATP. Fructozo1,6bisfosfatul
este transformat in 2 trioze o cetotrioza si o aldotrioza, cele doua
trioze fiind transformate in acid pyruvic.
a) scindarea fructozo-1,6bisfosfatului in gliceraldehida-3-fosfat si
dihidroxiaceton-fosfat, printr-o reactie catalizata de o liaza
numita aldolaza sau fructozo1,6bisfosfat liaza. Echilibrul este
deplasat in sensul formarii formei aldehidice.

b) oxidarea gliceraldehid3-fosfat la 1,3bisfosfoglicerat
gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza NAD
+
-dependent,
tetramer, cu patru grupri SH . Procesul de oxidare presupune
etapele:formarea unui semitioacetal (analog semiacetalilor) -
oxidarea semitioacetalului pe seama NAD
+
legat-formarea unui
tioester care nmagazineaz energia eliberat n timpul
oxidrii; fosforoliza tioesterului cu formarea de
1,3bisfosfogliceratului si eliberarea gruparii SH- a enzimei;
arsenatul are abilitatea de a decupla oxidarea de fosforilare;
oxidarea NADH legat de enzima de catre NAD+ liber
c) transformarea 1,3bisfosfogliceratului in 3fosfoglicerat cu
producere de energie - 1,3bisfosfogliceratul contine o legatura
acilfosfat macroergica ce elibereaza prin hidroliza 12kcal/mol.
Rezulta posibilitatea formarii unei molecule de ATP prin
C H
2
C
C
C
C
C H
2
OPO
3
H
2
O
O H H
H OH
H OH
OPO
3
H
2
Fructozo-1,6-bisfosfat
C H
C
C H
2
OPO
3
H
2
O
H OH
C H
2
C O
OPO
3
H
2
C H
2
OH
Aldolaza
Gliceraldehid-3-fosfat Dihidroxiaceton-fosfat
Triozofosfat izomeraza
+
transferal restului de fosforil de pe 1,3bisfosfoglicerat pe ADP =
fosforilare la niv substratului, reactia fiind catalizata de
fosfoglicerat kinaza.
d) Transformarea 3fosfogliceratului in 2fosfoglicerat sub actiunea
mutazei specific fosfoglicerat mutaza in prezenta Mg2+.

e) Transformarea 2fosfogliceratului in piruvat are loc in doua
etape in prima, o enolaza catalizeaza transformarea
2fosfogliceratului la 2fosfoenolpiruvat, iar in etapa a doua,
piruvatkinaza catalizeaza transferal gruparii fosforil de pe
compusul macroergic pe ADP, formand o molecula de ATP prin
fosforilare la nivel de substrat. Piruvatkinaza este activata
allosteric de fructozo1,6bisfosfat si inhibata de ATP. Insulina
actioneaza ca inductor al piruvatkinazei, activand transcrierea
genei corespunzatoare, in timp ce glucagonul actioneaza ca
repressor.


36.Glicoliza in eritrocite
Are loc o deviere a 1,3bisfosfogliceratului din calea glicolitica, acesta
putand fi convertit la 2,3bisfosfoglicerat sub actiunea unei mutaze si
apoi la 3fosfoglicerat sub actiunea aceleiasi enzyme care manifesta si
activitate fosfatazica. 2,3-bisfosfogliceratul (BPG) este modulator al
legrii O2 la Hb . In eritrocit, ~ 25% din glucoza angajat n glicoliz
trece prin untul 2,3-BPG . se reduce ATP produs n glicoliz (este
ocolit prima fosforilare la substrat din glicoliz)
In deficitul genetic al hexokinazei eritrocitare afinitatea Hb pentru O2
este crescut iar oferta de oxigen ctre esuturi sczut. Afinitatea
hemoglobinei pentru oxigen este influentata de viteza de desfasurare
a glicolizei in eritrocit.

37.Reglarea glicolizei - la nivelul celor trei reacii ireversibile
catalizate de kinaze; Reglarea:cantitii de enzim, prin inducie sau
represie;eficienei enzimei, prin:*control hormonal (reglare
covalent; fosfo-defosfo), *control metabolic (reglare allosteric)


COOH
HC
H
2
C
OPO
3
H
2
OH
COOH
HC
H
2
C
OH
OPO
3
H
2
Acid 3-fosfogliceric
Fosfoglicerat mutaza
Mg
2+
Acid 2-fosfogliceric
Hexokinazele -enzime din esuturile extrahepaticefosforileaz
glucoza la concentraii ~5mM, au afinitate mare pentru glucoz, deci
KM mic. sunt inhibate de G-6-P, produsul aciunii lor
Glucokinaza- prezent n ficat i pancreas , are afinitate mic pentru
glucoz (KM mare). are activitate mare postprandial , este indus de
concentraia mare a insulinei, nu este inhibat de glucozo-6-fosfat,
produsul aciunii ei.
6-Fosfofructo-1-kinaza (FFK-1) catalizeaz reacia limitant de vitez
a glicolizei Activatori: fructozo-2,6-bisfosfatul, la nivelul ficatului ,
AMP, la nivel muscular.Inhibitori: cresterea citratului citosolic i a
ATP-ului , scaderea pH-ului (creterea concentraiei H
+
). n ficat, FFK-
1 catalizeaz reacia limitant de vitez a glicolizei;fructozo-2,6-
bisfosfatul = efector alosteric pozitiv, activator al FFK-1
FFK-2: enzim bidomenial, interconvertibil; are dou domenii:un
domeniu kinazic activ defosfo, n perioade anabolice (nutriie), la
raport insulin/glucagon mare:
Fructozo-6-fosfat + ATP Fructozo-2,6-bisfosfat + ADP
Si un domeniu fosfatazic activ fosfo, n perioade catabolice (foame), la
raport glucagon/insulin mare,:
Fructozo-2,6-bisfosfat + H2O Fructozo-6-fosfat + H3PO4
Postprandial, n ficat, fructozo-2,6-bisfosfatul activeaz FFK-1,
stimuleaz glicoliza n scopul producerii de AG pentru sinteza TAG.
n foame, concentraia fructozo-2,6-bisfosfatului scade , activitatea
FFK-1 scade. Fosforilarea FFK-2 comut enzima de la kinaz la
fosfataz; astfel nu se mai formeaz fructozo-2,6-bisfosfat, iar cel
preexistent dispare prin hidroliz . Activitatea enzimei glicolitice
FFK-1 scade dramatic prin lipsa fructozo-2,6-bisfosfatului,
activatorul ei allosteric specific . Piruvat kinaza din toate esuturile
este: activat alosteric de fructozo-1,6-bisfosfat (feed-forward
stimulare) , inhibit de ATP, acil-CoA, acetil-CoA, alanina; piruvat
kinaza (2 izoenzime): L proprie ficatului:enzim alosteric,
interconvertibil, activ defosfo, promovat de insulin i inactiv
fosfo, promovat de glucagon i catecolamine , -M proprie
muchiului.

38.Bilantul energetic al glicolizei
Beneficiul net: 4-2 = 2 ATP/mol glucoz degradat la lactat.
Deoarece n glicoliza anaerob ,
Rezult beneficiul energetic =31%
Kcal/mol 47
`
0
G

beneficiul energetic al glicolizei aerobe este mai mare, deoarece
oxidarea mitocondriala a echivalentilor reducatori preluati sub forma
de NADH va permite sinteza suplimentara de ATP.

39.Soarta metabolica a piruvatului


40.Reglarea alosterica si covalenta a activitatii piruvat
dehidrogenazei - complexul multienzimatic al piruvat-
dehidrogenazei cu activitile catalitice:
a.Piruvatdehidrogenaza, decarboxilant
b.Dihidrolipoil-transacetilaza
c.Dihidrolipoil-dehidrogenaza
d.Protein-kinaza (reglatoare);
e.Fosfataz specific, dependent de Ca2+ i Mg2+,
Glucoz
2 Trioze-P
2 ATP
2 ADP
2 NAD
+
2 NADH + H
+
4 ADP
4 ATP
2 Piruvat 2 Lactat
Glucoz
Piruvat Lactat
Lactat
dehidrogenaza
NADH + H
+
NAD
+
Transaminare
Piridoxal fosfat
Alanin
ATP
CO
2
Piruvat
dehidrogenaza Biotin
CO
2
ADP + P
Piruvat
carboxilaza
Acetil -CoA
Oxaloacetat
NAD
+
NADH + H
+
Krebs
Ciclul
CO
2
+H
2
O
CH
2
C
COOH
O
COOH
Reglarea activitii piruvat dehidrogenazei:
-prin efectori alosterici i
-prin modificare covalent (fosfo-defosfo)
Activitatea complexului piruvat dehidrogenaz este crescut n faza
anabolic; ATP, acetil-CoA i NADH rezultate prin beta-oxidarea
acizilor grai n condiiile unui aport glucidic sczut inactiveaz
complexul piruvat dehidrogenazei. Piruvatul provenit din acidul
lactic i din alanin este orientat spre gluconeogenez


41.Reactia de initiere a ciclului Krebs

42.Beneficiul energetic al ciclului ,

Ciclul Krebs: cale final de degradare pt glucide,lipide,proteine

Beneficiul total este de: 11 ATP + 1 GTP = 12 moli NTP (nucleozid
trifosfat), pentru fiecare molecul de acetil-CoA degradat ,
Aminoacizii glucoformatori: Glu, Asp, Arg, Pro, His, Val, Met, Ser, Gly,
Thr, Cys, Tyr, Phe se transform n intermediari ai ciclului Krebs.
Aminoacizii cetoformatori: Leu i Lys genereaz: acetoacetat i
acetoacetil-CoA care nu pot fi transformate n glucoz. Aminoacizii
cetoformatori ca i acizii grai pot furniza numai acetil-CoA. Glucidele
i anumii aa pot furniza: acetil-CoA care se consum i -oxaloacetatul
care permite amorsarea ciclului Krebs.
Formarea acetil-CoA condiioneaz utilizarea grsimilor.


Acetil~CoA
(C
2
)
CoA-SH
Citrat Oxaloacetat
(C
4
)
(C
6
)
CO
2
CO
2
GTP
2
FADH ) H NADH ( 3 SH CoA
2
CO 2
HOH 2
a
P GDP FAD NAD 3 SCoA ~ CO
3
CH

43.Reglarea activitatii ciclului Krebs
Activitatea ciclului este reglat prin: cantitatea de acetil~CoA,
provenit din glucoz, aminoacizi sau acizi grai;cantitatea de
oxaloacetat, care introduce acetil~CoA n ciclul Krebs;cantitatea de
O2 i de ADP, deci prin viteza funcionrii LR i a fosforilrii oxidative
modificarea activitii celor trei enzime reglatoare ale ciclului:
citrat sintaza, izocitrat dehidrogenaza i alfa-cetoglutarat
dehidrogenaza

44.Ciclul Krebs-cale amfibolica
calea amfibolic este implicat n procese catabolice, i anabolice.
Ciclul Krebs = cale pentru ox. acetil-CoA derivat din glucide, acizi
grai i aminoacizi. Electronii generai prin funcionarea ciclului sunt
transferai n LR unde ATP, prin fosforilarea oxidativ.
Procese anabolice a. oxaloacetatul i alfa-cetoglutaratul, pot forma
prin reaciile de transaminare sau aminare reductiv, aminoacizii
corespunztori (aspartic i glutamic). Deoarece reaciile de
transaminare sunt reversibile, anumii aminoacizi sunt transformai,
n funcie de necesitile celulei, n intermediari ai ciclului Krebs. a.
oxaloacetatul i a-cetoglutaratul, pot forma prin reaciile de
transaminare sau aminare reductiv, aminoacizii corespunztori
(aspartic i glutamic). Deoarece reaciile de transaminare sunt
reversibile, anumii aminoacizi sunt transformai, n funcie de
necesitile celulei, n intermediari ai ciclului Krebs.

45.Reactii anaplerotice= Reaciile care permit creterea
concentraiei intermediarilor ciclului Krebs
Reacia de carboxilare a piruvatului la oxaloacetat
Abilitatea acetil-CoA de a stimula piruvat carboxiligaza i de a inhiba
piruvat dehidrogenaza ajut celula n stabilirea soartei piruvatului.
Piruvatul este precursor atat pentru acetilCoA cat si pentru
oxaloacetat; acumularea de acetilCoA induce cresterea activitatii
piruvat carboxiligazei, favorizand intrarea restului acetil in ciclul de
oxidare prin cuplare cu oxaloacetatul. Diminuarea lui favorizeaza
activitatea piruvat dehidrogenazei, ce catalizeaza formarea de
acetilCoA . Piruvat carboxiligaza este prima enzima a
gluconeogenezei, orientarea piruvatului fie spre krebs fie spre GNG
se face pe baza resurselor energetice ale tesuturilor.
Reacia catalizat de glutamat dehidrogenaz este furnizat
alfacetoglutarat ciclului krebs.
Degradarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon i a
unor aminoacizi (izoleucin, valin, metionin), soldate cu formarea
succinil-CoA.
Reactiile de transaminare de tipul
oxaloacetate+glutamataspartat+alfacetoglutarat nu sunt reactii
anaplerotice deoarece produc un intermediary krebs
alfacetoglutarat, consumand oxaloacetate, un alt intermediar

46.Substratele chimice utilizate in gluconeogeneza
2 categorii : de provenien neglucidic: anumii aa i
AG cu numr impar de atomi de carbon; si de provenien
glicolitic dintr-un esut extrahepatic: lactat, alanin, glicerol
circuite de substrate ntre: ficat i esuturile periferice
Lactatul din eritrocit, muchi n contracie sau alte esuturi, trece
n snge de unde este captat de miocard, ficat, rinichi.
n miocard: lactat CO2 + H2O + ATP
ficat i rinichi: lactat glucoz
Aminoacizii glucoformatori Leu i Lys, sunt ceto-formatori (prin
degradare se pot obine corpi cetonici)
n foame, crete proteoliza muscular . Proteoliza excesiv, n
inaniie, poate afecta integritatea celular este limitat prin sinteza i
utilizarea corpilor cetonici
47.Gluconeogeneza din lactat Lactatul din eritrocit, muchi n
contracie sau alte esuturi, trece n snge de unde este captat de
miocard, ficat, rinichi.
n miocard: lactat CO2 + H2O + ATP
ficat i rinichi: lactat glucoz


48.Scrieti ecuatiile chimice ce conduc la sinteza glucozei din glicerol

Ficat
Snge
Eritrocit
Muschi n contractii
anaerobe intense
2 Lactat
2 Lactat
6 ATP
Glucoz Glucoz Glucoz
2 Lactat
Lactat
G
N
G
G
l
i
c
o
l
i
z
a
2 ATP
Piruvat
Piruvat
Glicogen


49.Gluconeogeneza din aminoacizi
Aminoacizii glucoformatori
Doar Leu i Lys, sunt ceto-formatori (prin degradare se pot obine
corpi cetonici) si nu pot fi utilizati in GNG.
n foame, crete proteoliza muscular.
Proteoliza excesiv, n inaniie, poate afecta integritatea
celular este limitat prin sinteza i utilizarea corpilor cetonici.
AAC participa la reactia de transaminare in celula
musculara , cetoacizii formati fiind degradati oxidativ in
muschi sau eliberati in sange, de unde sunt captati si
folositi de catre ficat. Glutamatul, care a colectat prin
transaminare gruparile amino, le transfera piruvatului.
Alanina astfel formata paraseste muschiul , ducand la ficat
atat scheletul de atomi de C necesar GNG cat si amoniacul
ce va fi transformat in uree.

50.Reglarea gluconeogenezei
Reglarea GNG prin:
-concentraia substratelor
-concentraia ATP (nivelul energetic celular)
-modificarea concentraiei enzimelor reglatoare ale GNG
-modificarea activitii enzimelor reglatoare aleGNG.
Intensitatea GNG trebuie s fie invers proporional cu
intensitatea glicolizei.
Hormonal : Insulina reprim transcrierea genelor pentru
enzimele reglatoare ale GNG
induce sinteza glucokinazei i piruvatkinazei hepatice, enzime
ale glicolizei.
insulina stimuleaz glicoliza i inhib lipoliza, condiie
nefavorabil desfurrii GNG.
Glucagonul, glucocorticoizii i adrenalina activeaz
transcrierea genelor enzimelor reglatoare ale GNG;
Prin lipoliza TAG se formeaz
-glicerol, substrat al GNG
-acizi grai energie (ATP)

echivaleni reductori (NADH)
Acetil-CoA rezultat prin beta-oxidare activeaz
piruvatcarboxiligaza i inhib piruvat dehidrogenaza, deciznd
intrarea piruvatului n gluconeogenez
Modificarea covalent sau alosteric a activitii enzimelor
reglatoare din GNG
Piruvat-carboxiligaza este activat alosteric de acetil-CoA.
Fosfoenolpiruvat carboxikinaza, este activat de creterea
concentraiilor ATP i oxaloacetat.
Fructozo-1,6-bisfosfataza este inhibat alosteric de AMP i
fructozo-2,6-bisfosfat, ambii activatori alosterici ai FFK-1,
enzima reglatoare a glicolizei.
Glucozo-6-fosfataza reglarea activitii ei prin concentraia
glucozei sanguine
Ingestia de etanol inhib gluconeogeneza


51.Scrieti si comentati secventa de reactii glicerol' acid 6-fosfo
gluconic 294
glucoza-gng-
52.Reactia de obtinere a UDP-glucozei si caile de utilizare a
acesteia
calea acidului glucuronic este o cale metabolica de degradare
oxidative ce are loc in cytosol. Prima etapa in aceasta cale este
activarea glucozo1fosfatului sub forma de UDPglucoza si necesita
UTP si enzima UDPglucozo-pirofosforilaza.
UDPglucoza poate servi ca donor de glucoza in sinteza di si
polizaharidelor, sau poate fi oxidata la UDPglucuronat in prezenta
unei dehidrogenaze NAD-dependente.

53.Metabolizarea fructozei
1.Transformarea fructozei n fructozo-6-fosfat.


cantiti mici de fructoz pot fi metabolizate n esutul adipos i
n muchi.
Transformarea fructozei n fructozo-1-P
Fructokinaza
prezent n ficat
nu acioneaz asupra glucozei
activitatea ei nu este influenat de foame sau insulin
Aldolaza B
prezent n ficat
transform fructozo-1-P n 2 trioze , Lipsa reglrii
transformrii fructozei n trioze poate conduce la lactacidemie sau la
amplificarea lipogenezei



54.Metabolismul galactozei
Surse:
hidroliza lactozei alimentare, n intestin
conversia glucozei la galactoz
UDP-glucoza = intermediar n procesul de transformare a
galactozei n glucoz
Deficiente enzimatice: a.Deficiena galactokinazei duce la
-galactozemie i galactozurie - clinic apare cataracta
galactoza intracelular galactitol (poliol) -modificri
osmotice -cataract la nivelul cristalinului
Deficiena uridil-transferazei duce la
alterri hepatice
Cataract
tulburri neuropshice
Consecinele deficienei:
acumulare de galactozo-1-fosfat (citotoxic) n ficat i galactoz
liber;
depleie celular de fosfat liber;
apar: icter, leziuni renale, cerebrale, deteriorare mental,
cataract, scdere n greutate


ADP fosfat - 6 - Fructozo
Hexokinaz
ATP Fructoz
Glucoza= I
c
55.Reactia catalizata de glicogen fosforilaza, reglare

Rezult glucoz activat fr consum de ATP.
Reglare -covalent (fosfo-defosfo)
-alosteric
*AMP: activator al enzimei n mod deosebit n esutul muscular
*glucozo-6-P i ATP: inhibitori alosterici ai enzimei.
Glicogen fosforilaza: 2 forme interconvertibile prin fosfo-
defosfo, a (relaxat) i respectiv b (tensionat)

56.Reactia catalizata de glicogensintaza, reglare
Reglarea glicogenogenezei - Enzima reglatoare = glicogen
sintaza:
-reglare alosteric (control metabolic)
enzima este activat de concentraii foarte mari de glucozo-
6-fosfat (efectorul alosteric)
-covalent, fosfo-defosfo (control hormonal)
Glicogen sintaza, tetramer, (a)4
-poate exista n dou forme interconvertibile, fosfo defosfo.
Interconversia realizat de:
glicogen-sintaz-kinaza i
glicogen-sintaz-fosfataza

sinteza glicogenului este sczut cnd:
concentraia glucozo-6-P este mic;
activitatea proteinkinazelor este mare;
-activitatea fosfoprotein fosfatazei-1 este mic









4
O
OH
OH
CH
2
-OH
O O
O
HO
OH
OH
CH
2
-OH
O
OH
OH
CH
2
-OH
O
+ H
3
PO
4
O
HO
OH
OH
CH
2
-OH
OPO
3
H
2
+
O
HO
OH
OH
CH
2
-OH
O
Glicogen (structur partial)
-D-Glucozo-1-fosfat Glicogen
n-1
Glicogen
fosforilaza
Glucagon Insulin
Adrenalin

Metabolismul lipidelor

57.Reglarea hormonala a lipolizei in adipocite
58.Scrieti reactia de activare a acizilor grasi si comentati transportul
lor din citosol in matrixul mitocondrial
59.Etapele oxidarii acizilor grasi: reactii, coenzime
60.Bilantul energetic al oxidarii complete a acidului palmitic
61.Oxidarea acizilor grasi in peroxizomi
62.Cetogeneza: reactii si comentarii privind reglarea procesului
63.Caracteristicile generale ale procesului de sinteza a acizilor grasi
64.Reactia de initiere a biosintezei acizilor grasi, reglarea etapei
65.Sinteza acidului palmitic catalizata de acid gras sintaza
66.Biosinteza acizilor grasi nesaturati
67.Soarta metabolica a citratului: reactii, cadrul metabolic, reglare
68.Biosinteza trigliceridelor in ficat
69.Biosinteza trigliceridelor in adipocite
70.Scrieti reactia catalizata de enzima cheie a biosintezei
colesterolului si comentati reglarea procesului
71.Transformarea colesterolului in acizi biliari, circuitul
enterohepatic al acestora
72.Lipoproteine: structura, enumerare, modalitati de separare
73.Metabolizarea chilomicronilor
74.Metabolizarea VLDL
75.Metabolizarea LDL
76.Metabolizarea HDL
77.Eliberarea acidului arahidonic din glicerofosfolipidele
membranare: reactie, reglare
78.Rolul fiziologic al PGI2 si TXA2 cu sublinierea antagonismului lor
functional
79.Mecanismele de actiune ale prostanoizilor.

Metabolismul aminoacizilor si proteinelor

80.Biosinteza hemului: etapa relgatoare, reactie, reglare
81.Catabolismul hemului
82.Circuitul fierului in organism
metabolismul amoniacului transport

ce mai trebuie sa stim :
uree, creatina, carbamilfosfat
carnitina, creatina, uree, ATP, AMPc,
intermediar 2 cai metabolice in care e implicat
piruvat, acetilCoA,