MODALITATI DE SEMNALIZARE

INTER- SI INTRA-CELULARA

Modalitati morfologice si functionale de comunicare

intercelulara
fiecare

celula din organism este diferentiata pentru a

indeplini un rol specific in organism;

coordonarea

activitatii fiecarei celule din organism este

posibila numai cand pot primi si transmite mesaje de la /
respectiv la alte celule;

comunicarea

intercelulara este esentiala pentru controlul si

coordonarea activitatii tuturor celulelor, tesuturilor si
organelor din organism in scopul mentinerii homeostaziei
organismului.

Concepte de baz
- Un organism este un ansamblu de celule;
- Toate aceste celule trebuie coordonate pentru ca organismul s
supravieuiasc i s evolueze;
- Organismul este integrat prin intermediul mediului intern;
- Semnalizarea se face prin molecule solubile:
secretate ntr-un anumit loc;
recepionate n alt loc
- Acelai semnal poate induce rspunsuri diferite n diferite
celule-int; pot fi rapide sau lente;
- Combinaii diferite de semnale induc rspunsuri diferite;
- Semnalele sunt mediate de dou tipuri de receptori (de
suprafata, intracelulari);
- Semnalele sunt amplificate;
- Toata farmacologia se bazeaz pe interpretarea i simularea
corect a semnalizrii intercelulare.

Posibilitati majore de transmitere a informatiei de

la o celula la alta
a) semnalizare de vecintate
- semnalizarea contactdependent
- semnalizarea paracrin
- semnalizarea autocrin
b) semnalizare la distan
(mesageri)
- semnalizarea endocrin
- semnalizarea sinaptic

Modaliti de comunicare intercelular

a) Semnalizarea de vecintate

 semnalizarea autocrin

b) Semnalizarea la distan

Semnalele sunt traduse n rspunsuri celulare sau

modificri ale expresiei genice

Semnalele pot aciona local sau la distan

Acelai semnal poate produce rspunsuri diferite, n

funcie de intele celulare

Combinaii diferite de semnale induc rspunsuri

diferite

Rspunsurile pot fi rapide sau lente

Semnalele sunt mediate de dou tipuri de receptori

Semnalele sunt amplificate

Modalitati morfologice si functionale de comunicare

intercelulara
Mesager chimic = mesager primar = molecula semnal =
substante bioactive din spatiul extracelular, cu actiune +/specifica.
- substante bioactive strabat membrana; se leaga de proteine
receptor din citosol complexul actioneaza la nivel nuclear
asupra ratei de transcriptie a anumitor gene.
- substante bioactive ce actioneaza la nivel plasmalemal
fluiditatea membranara, canale ionice, prin legarea de
proteine receptor mebranare complex agonist-receptor
care transmite semnalul.
Receptorii membranari
- canale ionice (receptor-operate);
- proteine G;
- enzime.

Proteinele G modalitate principala de transductie

transmembranara a semnalului chimic extracelular mediat de
activarea receptorilor.
structuri trimerice, formate din complex (comun) si
subunitate (specific);
transductia presupune activitatea GTP-azica a proteinei G;
elementul activ este complexul -GTP;
proteinele G controleaza enzime submembranare ce
genereaza mesageri secunzi:
- adenilat ciclaza (AC)
- guanilat ciclaza (GC)
- fosfolipaza C (PLC)
- fosfolipaza A2 (PLA2)
Proteinele ce controleaza AC sunt activatoare sau inhibitoare
(Gs, Gi), dupa subunitatea .
Proteinele G non-s, non-i apartin clasei Gq (stimuleaza PLC).

Receptorii cuplai cu proteine G

Sunt numii receptori cu 7 anse

Aciunile lor sunt mediate de proteinele G

De obicei acioneaz asupra proteinelor celulare dar pot afecta i expresia

genic

Receptori cuplai cu proteinele G

Receptorii cuplai cu proteinele heterotrimerice ce leag GTP sunt

proteine transmembranare integrale ce transduc semnalele extracelulare
ctre interiorul celulei.

Ocuparea receptorilor produce interaciunea dintre receptor i proteina G

la suprafaa interioar a a membranei.

Aceasta induce un schimb al GDP pentru GTP pe subunitatea a

proteinei G i disocierea acestei subuniti de pe heterodimerul .
- exist subuniti stimulatoare (activatoare) sau inhibitoare

In funcie de izoforma n lucru, complexul GTP- mediaz semnalizarea

intracelular prin:
- aciune asupra moleculelor efectoare precum adenilat-ciclaza
(AC) sau fosfolipaza C (PLC)
- sau direct prin reglarea funciei kinazelor sau a canalelor
ionice

Sisteme de semnalizare activate de receptori cuplati

cu proteine G
Efector asociat

Mesager secund

Exemple de receptor

Adenilat-ciclaza

Creterea AMPc

Receptorul -adrenergic
Glucagon
Serotonin
Vasopresin

Adenilat-ciclaza

Scderea AMPc

Receptorul 1-adrenergic
Receptorul colinergic
muscarinic

Adenilat-ciclaza

Creterea AMPc

Receptorii olfactivi

Fosfolipaza C

Creterea IP3,
DAG

Receptorul 2-adrenergic

Fosfolipaza C

Creterea IP3,
DAG

Receptorul colinergic
endotelial

Fosfodiesteraza
cGMP

Scderea GMPc

Receptorul rodopsinic din

celulele cu bastonae

Modelul clasic al cuplajului funcional receptor-enzim

mediat de proteina Gs (stimulatoare)

MESAGERI PRIMARI
Liganzireceptor specificligand-receptorrspunsul celular

Neuromediatorii sunt substane chimice care acioneaz

asupra altei celule nervoase / celule efectoare prin intermediul
sinapselor.

Hormoni locali sunt sintetizati n anumite celule; dup

secreie acioneaz asupra altor celule din imediata vecintate a
celulelor secretoare.
Hormonii sunt secretai de glandele endocrine ajung n
circulaia general la celule int situate la distan fa de
celula secretoare.

MESAGERI PRIMARI
Interaciunea mesageri primari - celula int determin
rspuns celular:
1. reacia primar = recunoaterea mesagerului primar i
interaciunea (legarea reversibil cu mare afinitate i cu o
deosebit specificitate ntre mesager i receptorii celulari
specifici)
2. reacie secundar = modificri ale conformaiei
moleculei receptoare care trece ntr-o stare activ; au
drept rezultat rspunsul specific celular la aciunea
mesagerului.

Receptorii celulari
Interaciunea mesagerului extracelular cu receptorul
specific necesit mobilitate = receptor mobil (activarea
receptorilor membranari presupune migrare, agregare /
dezagregare molecular).

Procesele de migrare lateral a receptorilor dau

posibilitatea acestora s realizeze densiti diferite pe
suprafaa membranei celulare.

resinteza receptorilor = proces permanent

Agoniti i antagoniti

Agoniti ai receptorilor = anumii liganzi (endogeni /

exogeni) care dup cuplarea cu receptorul specific
declaneaz reacia primar i secundar.

Antagoniti competitivi ai receptorilor = substane

ce se pot cupla specific cu receptorii celulari fr s
declaneze reaciile secundare intracelulare; aceste
substane mpiedic accesul agonitilor la receptori.

Agoniti / antagoniti pariali = rspunsuri de

intensitate diferit; mai sczut.

Mecanisme de realizare a rspunsului celular declanate de

interaciunea receptor - mesager primar
Interaciunea dintre mesagerul extracelular (primar) si
receptorul specific poate s realizeze activarea celular:
prin

activarea unui canal ionic din membrana celular;

prin

activare enzimatic i sinteza de mesageri secunzi (de

ordinul al II-lea);

prin

modificri la nivelul nucleului celulei.

Activarea unor canale ionice

prin interaciunea ligand - receptor
Activarea receptorilor membranari de ctre mesagerul
extracelular determin deschiderea diferitor tipuri de canale
ionice:
- influx ionic suficient pentru a produce direct rspunsul
celular (ex. deschiderea canalelor de calciu receptor
dependente din celulele non-excitabile care nu pot declana
un potenial de aciune n vederea activrii);
- micri ionice de amplitudine mic care modific repartiia
sarcinilor de o parte i de alta a membranei (modific
potenialul de membran);
- activarea canalelor voltaj dependente i declanarea unui
potenial de aciune (ex. celule excitabile: neuronul i celule
musculare).

Activarea enzimatic i sinteza de mesageri secunzi

consecutiv interaciunii ligand receptor
Receptorii se gsesc la
nivelul membranei celulare,
interaciunea mesager
extracelular - receptor
specific mesageri
secunzi (al II-lea mesager)
care declaneaz toat suita
de fenomene intracelulare
care duce la rspunsul
specific celular.
Ex: cAMP, cGMP, ioni de
calciu,produi de degradare
a fosfatidilinozitolului
Mesagerii secunzi
activarea proteinkinaze
specifice procese de
fosforilare rspunsul
celular

Activarea enzimatic i sinteza de mesageri secunzi

consecutiv interaciunii ligand receptor

Ciclazele esteraze ale nucleotidelor trifosforilate (ATP si GTP),

rezulta nucleotidele ciclice (cAMP si cGMP). Nucleotidele ciclice
stimuleaza proteinkinaze (A si G), prin fosforilari asupra situsurilor
proteice.

Fosfolipaza C = scindeaza fosfatidil-inozitol bifosfatul membranar

(PIP2) in inozitol-trifosfat (IP3) si diacilglicerol (DAG).

Fosfolipaza A2 = eliberarea din trigliceride a acidului arahidonic;

metabolizat pe calea ciclooxigenazei sau lipooxigenazei eicosanoizi
(PG, LT).

IP3 elibereaza Ca++ din RE canale reticulare / eliberare de Ca

dependenta de Ca

DAG activarea PKC

Ca citosolic ca mesager secund prin cuplare cu calmodulina,

complexul activeaza unele PK (ex. kinaza lantului usor al miozinei).

Tirozinkinazele citosolice / pot functiona ca element de transductie in

cadrul unor receptori plasmalemali (insulina).

Sistemul de mesageri secunzi adenilatciclazic

-

Adenozin monofosfatul
ciclic (cAMP):
este unul din cei mai
rspndii mesageri de
ordinul II n organismul
uman;
se formeaz din ATP sub
aciunea
unei
enzime
(adenilatciclaza - AC) a
crei
activitate
este
controlat de interaciunea
ligand (mesager primar)
receptor;
activarea AC are loc n
prezena GTP care, prin
intermediul proteinelor
G, are rol de traductor.

Sistemul de mesageri secunzi adenilatciclazic

Proteina

G inhibitoare (Gi) diminu activitatea AC; Gs

stimuleaza AC.
cAMP, Ca++ mesageri secunzi care asigur cuplarea
dintre excitaie i rspunsul celular specific (contracie
muscular, secreie glandular).
- 3,5 cAMP se fixeaz pe receptorul su intracitoplasmatic =
proteinkinaza A.
- proteinkinaza intracitoplasmatic are subuniti:
reglatoare capabile s cupleze reversibil mesagerul secund
(cAMP);
catalitice enzim inactiv n absena 3,5 cAMP.

Sistemul de mesageri secunzi adenilatciclazic

-

In urma legrii cAMP de subunitatea reglatoare a proteinkinazei se

elibereaza subunitatea catalitica; devine activ i capabil s produc
fosforilarea unor proteine citoplasmatice.
Proteina fosforilat este o molecul informativ care permite
transformarea unui substrat (A), precursor, ntr-o form diferit (B) care
reprezint rspunsul celular.
Activarea proteinkinazei intracitoplasmatice poate fi nsoit / nu de
disocierea cAMP de subunitatea reglatoare.

Sistemul de mesageri secunzi adenilatciclazic

Specificitatea

de aciune a mesagerului extracelular nu este

asigurat de cAMP ci de specificitatea receptorului de care se
leag mesagerul secund (implica proteinkinaz intracelular
care acioneaz asupra unui substrat proteic specific).

ntreruperea

aciunii dintre primul mesager (semnalul

extracelular) i receptorul specific se nsoete de revenirea
la valorile de repaus a concentraiei cAMP.

Acest

proces este rezultatul degradrii cAMP de ctre

enzime (fosfodiesteraze) rezultand 5 AMP inactiv;
fosfodiesterazele particip la controlul efectelor interaciunii
semnalului extern cu celula (nivelul semnalului) deoarece
moduleaz concentraia cAMP.

Sistemul de mesageri secunzi adenilatciclazic

Fosfodiesterazele constituie un punct de impact pentru
substane medicamentoase.
Ex: cafeina, teofilina
-

inhib fosfodiesteraza
determin acumularea intracelular a cAMP
prelungeste n timp efectele generate de primul mesager
relaxarea musculaturii bronice (teofilina) cu efect benefic n
astmul bronic.

Sistemul de mesageri secunzi guanilatciclazic

cGMP:
-

semnalele extracelulare care determin concentraiei i.c. de

cGMP determin si concentraiei Ca++ n citoplasm; Ca++
activeaza indirect GC intracitoplasmatic.

- Ca++ stimuleaza producerea de endoperoxizi lipidici; sub

aciunea unei lipooxigenaze genereaza derivai intermediari i
elibereaza radicali OH i hidroxiderivai; radicalii OH sunt
responsabili de activarea GC i formarea de cGMP din GTP.

Sistemul de mesageri secunzi guanilatciclazic

Celulele cu bastonae din retin proteina GTP
dependenta (transducin) este format din aceeai
subunitate () legat de subunitatea dar diferit fa de
proteinele Gs i Gi din constituia receptorului
adenilatciclazic numit subunitatea T.
Transducina activeaza o fosfodiesteraz care
hidrolizeaz specific cGMP determinnd scderea
concentraiei lui modificarea potenialului de membran
a acestor celule i generarea potenialului de receptor
(activarea lanului neuronal responsabil cu transmiterea i
prelucrarea informaiei vizuale).

Sistemul de mesageri secunzi derivai de fosfatidilinozitol

Interaciune semnal
extracelular receptori
membranari specifici
activarea n membrana a
fosfolipazei C, care
hidrolizeaz inozitolpolifosfatul rezultnd:
diacilglicerol (DAG)
inozitoltrifosfat (IP3)

Sistemul de mesageri secunzi derivai de fosfatidilinozitol

Diacilglicerolul

(DAG)
rezulta
inozitolpolifosfatului membranar

din

hidroliza

Roluri:

- surs de acid arahidonic (precursor de prostaglandine,

prostacicline, tromboxani i leucotriene)
- mesager
secund deoarece activeaz n citoplasm
proteinkinaza C (PKC).
PKC

si Ca++ catalizeaz fosforilrile proteice intracelulare

avnd ca rezultat final rspunsul specific al celulei.

Sistemul de mesageri secunzi derivai de fosfatidilinozitol

Inozitoltrifosfatul

(IP3) este implicat n eliberarea calciului stocat

n compartimentul intracelular (RE);
Cuplarea IP3 cu un receptor specific din membrana RE activeaz un
canal specific de Ca++ astfel nct conform gradientului de
concentraie calciul ionic acumulat n RE ptrunde n citoplasm.
Semnalele
-

citosolice de Ca++ particip la orice activitate celular:

cuplarea excitaiei cu rspunsul;
controlul metabolismului;
controlul expresiei genice;
controlul diviziunii (proliferare);
alterri funcionale;
moarte celular.

Funcii celulare reglate prin intermediul

inozitoltrifosfatului (IP3) i diacilglicerolului (DAG)
Funcia

esutul int

Mesager primar

Activarea
plachetar

Trombocite

Trombin

Contracia
muscular

Muchi neted

Acetilcolin

Secreia de insulin Pancreasul endocrin

Acetilcolin

Secreia de amilaz
pancreatic

Pancreasul exocrin

Acetilcolin

Degradarea
glicogenului

Ficat

Glucagon

Producerea de
anticorpi

Limfocitele B

Antigeni

Ca++ - semnal intracelular

Semnalele citosolice de calciu particip la orice
activitate celular, de la cuplarea excitaiei cu rspunsul
(contractil / secretor) i controlul metabolismului, al
expresiei genice (difereniere / adaptare) i al diviziunii
(proliferare) pn la alterri funcionale i moarte celular
fortuit (necroz) sau programat (apoptoz).

Ca++ - mesager secund

Ca++ reprezint n numeroase celule mesagerul secund

care traduce n rspuns celular interaciunea dintre semnalele
extracelulare i celul.
Provine din:
transferului transmembranar din afara n interiorul celulei i
invers;
mobilizarea sa din depozitele sale intracelulare (mitocondrii,
reticul endoplasmic).
Ptrunderea Ca++ n celula se realizeaz prin canalele
receptor dependente (ROC) i voltaj dependente (VOC);
Extruzia Ca++ n exteriorul celulei sau introducerea n
depozitele intracelulare se realizeaz prin mecanisme active
cu ajutorul pompelor de calciu.

- antiportul Na/Ca plasmalemal

FLUXURILE MAJORE ALE CALCIULUI

ROC

SOC

CaL
RyR

InR

CICR
SERCA
PMCA

Na/Ca

Ca++ - mesager secund

-

Intracelular, Ca++ se gaseste:

sub form legat (n depozite)
sub forma libera (10-7M, in repaus celular)
Mesagerii extracelulari pot creste concentraia i.c. a Ca++
liber (10-5M), condiie n care ionul respectiv ndeplinete
rolul de mesager secund pentru rspunsul specific al celulei
(contracie muscular, secreie glandular).

Ca++

mesager tertiar
- IP3 (mesager secund) eliberarea Ca++ din depozitele i.c. si
concentraiei Ca++ din citoplasm urmat de activarea
sistemelor enzimatice inductoare de rspuns celular
specific.

Ca++ - mesager secund

In

unele celule, concentraiei Ca++ i.c. determina cuplarea cu

receptori i.c. (calcium-proteine) calmodulina (CaM).

Complexul

Ca-CaM activeaz o kinaz care permite

fosforilarea lanurilor usoare ale miozinei iniiind astfel
contracia muchilor netezi.

In

muchiul striat scheletic i cardiac - troponina C

Deschiderea

VOC de ctre PA determin concentraiei Ca++

citosolic (10-7M la 10-5M) = mesager secund; contracia
muscular.

Semnalizarea prin tirozin-kinaze

Fosforilarea

unor resturi de tirozin din diverse proteine

este implicat functional n diverse fenomene celulare
(proliferare si procese de crestere si dezvoltare pn la
multiple functii celulare diferentiate).

Transductia

semnalului extracelular
presupune 2
mecanisme care au ca substrat molecular:
- receptori membranari cu activitate tirozin kinazic,
- receptori cuplati cu tirozin-kinaze citoplasmatice distincte
structural.

Transducia semnalului fr intervenia receptorilor

membranari
-

Receptori citosolici
- Cile mediaiei gazoase
- NO
- CO

Receptori nucleari
- Molecule lipofile
- Steroizi, hormoni tiroidieni

JONCTIUNILE INTERCELULARE
Legturi ntre celule i matricea extracelular
Se realizeaz prin hemidesmozomi i contacte focale.
1. Contactele focale - alctuite din integrine, fixate de
citoschelet prin proteine intermediare numite vinculin,
talin, paxilin etc. i proteinele matricei extracelulare
(fibronectin, colageni, laminine i vitronectina).
2. Hemidesmozomii sunt similari, cu diferena
interaciunile au loc ntre alte caderine i fibronectin.

ca

3. Desmozomii - sunt organite ce leag celulele ntre ele

(ntre celulele epiteliale i musculare).
- adeziunea celular se realizeaz prin interaciuni homofile
ntre 2 familii de proteine, (desmogleine i desmocolline).
- domeniile intracelulare ale acestor proteine se cupleaz prin
intermediul unei proteine (plakoglobin) pe filamentele
intermediare ale citoscheletului.
4. Jonciunile aderente - se realizeaz prin interaciuni
homofile ntre caderine.
- sunt ancorate citoscheletic de filamente de actin, pe care se
prind prin intermediul unor proteine de legtura.

5. Jonciunile strnse (zonula occludens)

se distribuie ca o centur n jurul polilor celulari apicali n
epiteliile impermeabile => reducerea difuziunii paracelular
a fluidelor + micrile celulelor de o parte i de alta a
barierei.
6. Jonciunile comunicante (gap)
Transportul ntre celulele adiacente se face:
prin lichidul intercelular (paracrinie)
prin structuri de tip canal (conexoni), grupate n ceea ce se
numete jonciuni comunicante (gap)
Un conexon este un semicanal alctuit din ase molecule
de conexin
Un conexon se cupleaz cu alt conexon al unei celule
adiacente, astfel formnd un canal comun, prin care pot
trece substane cu mase moleculare mici (kDa)

 Aceste substane pot fi: ioni (Na+, Ca2+) / substane

organice (ATP, molecule-semnal)
Celulele sunt unite funcional, pentru a forma sinapse
electrice / sinciiu
Sincitiul este prezent la celulele epiteliale, miocardice,
fibre musculare netede de tip monounitar, tesut glial din
SNC
Conexonii permit cuplarea electric propagarea
variatiilor potentialului membranar de la o celula la alta
- permit extinderea contraciei sub form de und (muchi
neted)
Conexonii se nchid dac nivelele de Ca2+ / H+ cresc
anormal (leziuni celulare) = izolarea celulei afectate de
celulele vecine

Aspectul generic al unei jonctiuni gap

Semnalizarea celular este

implicat n semnalizarea
morii celulare
APOPTOZA

Caracteristicile morii celulare programate

fragmentarea

i condensarea ADN (laddering)

vezicularea membranei (blebbing)
ratatinarea celulei
descompunerea n vezicule membranare multiple
(fragmentare)
translocarea lipidelor ntre bistraturi

Necroza celula isi pierde capacitatea de a-si mentine

homeostazia; elibereaza enzime litice; proces generalizat de
distrugere.
Apoptoza nu actioneaza in masa; cate o celula.

necroz

apoptoz

De ce mor celulele?
Este

un mod ordonat pentru ca celulele s moar fr s

elibereze compui inflamatori; in timpul dezvoltrii i
creterii organelor i esuturilor apar un numr mare de celule
redundante:
- celulele isi pierd utilitate
- celule in exces
- celule care nu mai au functie
- celule infectate viral
- celule expuse la ag. chimioterapici, pro-apoptotici
- celule cu ciclu celular perturbat

Absena semnalizrii
poate fi un semnal
prin ea nsi