FARMACODINAMIA = actiunea medicamentului asupra organismului Actiunea medicamentelor asupra organismului : Nespecific procese chimice si fizice laxativele osmotice

ice antiacide gastrice

Specific farmacoreceptori Farmacoreceptorii : macromolecule care leaga specific medicamente: - proteine - enzime - acizi nucleici Legatura medicament receptor - Complementaritatea structurala cheie in broasca - Complementaritatea electrostatica Tipuri de legaturi: - ionice - hidrogen - Van der Waals - covalente Tipuri de farmacoreceptori : Receptoriii canalele ionice Receptorii in serpentina Receptorii enzimatici Receptorii nucleari

Receptoriii canalele ionice : -sunt continuti in proteine - complexele cu medicamentele => dechiderea canale - Exemple: - stimulare receptorii GABA A => deschidere canale Cl- => intrarea in celula a Cl- => hiperpolarizare - stimulare receptorii GABA B => deschiderea canalelor de K+ => iesire din celula a K+ => hiperpolarizare

Receptorii in serpentina : Structura : 1. proteina cu 7 bucle de o parte si de alta a membranei celulare 2. unitate de cuplare - proteina G (formata din subunitatile ) rol -inhibitor (Gi) -stimulator (Gs) 3. unitate efectoare enzima canal ionic

Medicamentul = mesager primar Complexul medicament - receptor => activarea unor intermediari numiti mesageri secunzi AMPc GMPc inozitoltrifosfat IP3 diacilglicerol DAG

Mesagerii secunzi activare sistemelor efectoare responsabile de raspunsul biologic al celulei.

Raspunsul la stimularea receptorilor: I. medicamentul se fixeaza pe receptor

II. III.

Activarea proteinei G formarea de mesageri secunzi ai informatiei (adusa de medicament pina la nivelul membranei celulei): - AMPc - inozitoltrifosfat (IP3) - diacilglicerol (DAG)

IV.

mesagerii secunzi determina: activare proteinkinaze intracelulare, care actioneaza pe proteinele specifice fiecarui tip de celula si determina raspuns specific activare canale ionice

V. VI. raspuns celular

incetarea actiunii medicamentului: inactivarea mesagerilor secunzi: fosfodiesteraza degradeaza AMPc inactivarea proteinei G -

Receptorii enzimatici : Structura = 3 portiuni extramembranara -pe care se poate fixa medicamentul intramembranara intracitoplasmatica cu propietati enzimatice care se activeaza la fixarea medicamentului pe farmacoreceptor Exemplu - receptorii pentru insulina

Receptorii nucleari: Activarea receptorilor nucleari: complexul medicament-receptor se formeaza in citoplasma complexul intra in nucleu si fixeaza pe ADN nuclear se produce o transcriptie cu formarea de ARNm ARNm determina sinteza la nivel ribozomal

Exemplu: receptorii steroidieni

Efectele fixarii medicamentelor pe farmacoreceptori: efecte de tip agonist efecte de tip antagonist

Efecte de tip agonist :

fixare pe receptori => stimulare - morfina se fixeaza pe FR opiacei si determina analgezie Stimulare: directa prin actiune pe receptori:

- acetilcolina, noradrenalina agonisti endogeni - morfina, pilocarpina agonisti exogeni indirecta - influente asupra neuromediatorilor

- neostigmina inhiba acetilcolinesteraza => cresterea acetilcolinei in fanta sinaptica - efedrina si amfetamina creste eliberarea de norepinefrina in fanta sinaptica

Efecte de tip antagonist: fixare pe receptori => blocheaza actiunea stimulatoare a agonistilor cu care intra in competitie => nu determina stimulare Exemple: 1. Morfina este impiedicata sa actioneze pe receptorii opiacei de un antagonist naloxona 2. Norepinefina stimuleaza receptorii 1 adrenergici de la nivelul cordului si determina tahicardie. Metoprolol (antagonist 1) => impiedica actiunea norepinefrinei => nu se produce tahicardia.

Caracteristicile complexului medicament farmacoreceptor :

saturabilitatea reversibilitatea afinitatea specificitatea selectivitatea Saturabilitatea - la un moment dat toti FR sunt ocupati => chiar daca se mareste doza nu se mai formeaza alte legaturi. Reversibilitatea = medicamentul se leaga si disociaza de receptori M + R MR Reversibilitatea legaturilor => tratament antidot bazat pe competitia agonist antagonist EX. Diazepamul - agonist al receptorilor GABA - intoxicatia acuta cu diazepam un antagonist competitiv GABA flumazenilul

Afinitatea reprezinta capacitatea unui medicament de a se lega mai mult sau mai putin de un receptor. Afinitatea este diferita => la aceiasi doza => efecte de intensitate diferita

Teoria ocupationala - intensitatea raspunsului = direct proportionala cu numarul de complexe medicament farmacoreceptor: => medicament (A) cu afinitate mare leaga mai multi FR raspuns intens. => medicament (B) cu afinitate mica leaga mai putini FR raspuns mai putin intens. Potenta = capacitatea unui medicament de a determina un raspuns farmacologic la doze mici Afinitatea activitatea intrinseca (eficacitate) Specificitatea = medicamentul interactioneaza cu un singur tip de receptori

 Exemple: - Propranololul = blocant specific betaadrenegic - Clozapina = blocant - 5-HT2 - dopaminergic - colinergic Selectivitatea = medicamentul se leaga de un singur subtip de receptor sau substrat. Exemple : Bisoprololul - se leaga selectiv de receptorii 1. Salbutamolul - se leaga selectiv de receptorii 2 NB. La doze foarte mari interactiunii si cu celelate subtipuri de receptori . Etoricoxibul - se leaga selectiv de COX2

Mecanismele de reglare a activitatii farmacoreceptorilor :

sinteza si degradarea continua a farmacoreceptorilor echilibrul electrolitic Concentratie optima de ionilor de Na+ pentru fixarea agonistilor pe receptorii opiacei si dopaminergici reglarea hormonala Estrogenii cresc numarul de receptorii pentru prolactina si progesteron

Hormonii tiroidieni cresc numarulde receptori adrenergici fenomenele de sensibilizare si desensibilizare

Fenomenul de sensibilizare Definitie raspuns farmacodinamic mai intens la stimulare, in absenta unei stimularii anterioare a farmacoreceptorilor Mecanism

I lipsa stimularii unor receptorii prin: - blocarea lor (propranolol) - inhibitia eliberarii de mediator in fanta sinaptica (clonidina) II => sinteza de receptori pe membrana postsinaptica (up regulation) Fenomenul de sensibilizare Mecanism III intreruperea brusca a tratamentului => numar mai mare de receptorii pe membrana postsinaptica => stimulare mai intensa => raspuns farmacodinamic exagerat (rebaund) Exemplu Oprire brusca propranolol = > criza angor pectoris, tahicardie, HTA Oprire briusca clonidina => criza HTA

Fenomenul de desensibilizare Definitie raspuns farmacodinamic slab la stimulare, in conditiile unei stimularii anterioare intense si indelungate a farmacoreceptorilor Mecanism I stimulare intensa si excesiva receptorilor: - salbutamolul folosit abuziv in astmul bronsic stimuleaza in exces receptorii 2 adrenergici bronsici II => scaderea numarului de receptori prin internalizarea lor in citoplasma (up regulation) => decluplarea proteinei G de pe receptori

Fenomenul de desensibilizare Mecanism III lipsa de raspuns la administrarea medicamentelor Exemplu - lipsa efectului bronhodilatator la pacientii astmatici care folosesc in exces 2 simpatomimetice (salbutamol)