Notiuni de farmacodinamie; Parametrii

farmacodinamicii si farmacocineticii

Notiuni de farmacodinamie
Farmacodinamia – studiază sediul, mecanismele de acţiune şi efectele medicamentelor

Acţiunea farmacodinamică este rezultatul contactului dintre medicament şi organism. Se

manifestă ca fenomen fizic, chimic, biochimic şi fiziologic concretizându-se prin modificarea unei
funcţii fiziologice, nu şi diminuarea sau înlăturarea unei tulburări a unei funcţii fiziologice.

 Modalitatile prin care medicamentele intervin in activitatea celulara:

= Modificarea permeabilitatii membranei celulare
= Modificarea unor functii enzimatice
= Modificarea unor sisteme transportoare

 Faza farmacodinamică are 2 etape desfăşurându-se la locul de acţiune:

1. Legarea substanţelor medicamentoase de substratul receptor cu formarea complexului
medicament – receptor.
2. Apariţia unei modificări locale declanşate de prezenţa complexului medicament –receptor
la locul de acţiune.
Aceste modificări se traduc prin apariţia efectului farmacodinamic:
= Nespecific – procese chimice si fizice, de ex.:
- laxativele osmotice
- antiacide gastrice
= Specific – actiune pe farmacoreceptori
* Farmacoreceptorii - macromolecule care leaga specific medicamente:
- proteine
- enzime
- acizi nucleici
# Legatura medicament – receptor
- Complementaritatea structurala “cheie in broasca”
- Complementaritatea electrostatica
# Tipuri de legaturi:
- ionice
- hidrogen
- Van der Waals
- covalente
# Tipuri de farmacoreceptori
- Receptoriii canalele ionice
- Receptorii in serpentina
- Receptorii enzimatici

1
 - Receptorii nucleari

1. Receptorii canalele ionice

- sunt continuti in proteine
- complexele cu medicamentele => dechiderea canale
De ex.:- stimulare receptorii GABA A => deschidere canale Cl- => intrarea
in celula a Cl- => hiperpolarizare
- stimulare receptorii GABA B => deschiderea canalelor de K+ => iesire din
celula a K+ => hiperpolarizare

2. Receptorii in serpentina

a) Structura
= Proteina cu 7 bucle de o parte si de alta a membranei celulare
= Unitate de cuplare - proteina G (formata din subunitatile αβγ)
Rol - inhibitor (Gi)
- stimulator (Gs)

= Unitate efectoare
- enzima
- canal ionic

2
 b) Medicamentul = mesager primar
= Complexul medicament - receptor => activarea unor intermediari
numiti mesageri secunzi:
 AMPc
 GMPc
 inozitoltrifosfat – IP3
 diacilglicerol – DAG

c) Mesagerii secunzi determina activarea sistemelor efectoare responsabile de raspunsul

biologic al celulei.

Raspunsul la stimularea receptorilor

1) Medicamentul se fixeaza pe receptor,
2) Subunitatea α ale proteinei G se decuplează de subunitatile βγ si este fixat de o
molecula de GTP,
3) Complexul α GTP determina activarea de enzime:
● adenilatciclaza → AMPc
● guanilciclaza → GMPc
● fosfolipaza C → desface fosfatidil-inozitolul în inozitotrifosfat (ITP) şi
diacilglicerol (DAG).
4) Formarea de mesageri secunzi ai informatiei adusă de medicament pina la
nivelul membranei celulei:
 AMPc (adenilatciclaza)
 GMPc (guanilciclaza)
 inozitoltrifosfat – IP3 fosfolipaza C
 diacilglicerol – DAG

→ Mesagerii secunzi determina:

- activare proteinkinazelor intracelulare, care actioneaza pe proteinele specifice
fiecarui tip de celula si determina raspuns specific

3
 - activare canale ionice
=> raspuns celular
→ Incetarea actiunii medicamentului:
1) Inactivarea mesagerilor secunzi: fosfodiesteraza degradeaza AMPc
2) Inactivarea proteinei G - defosforilarea GTP (cu formarea de GDP) fixat pe
subunitaea α => cuplare cu subunitatile βγ si formarea de complex inactiv
GDP-proteina G (αβγ)

3. Receptorii enzimatici

Structura  3 portiuni  Extramembranara pe care se poate fixa medicamentul

 Intramembranara
 Intracitoplasmatica
- Cu propietati enzimatice care se activeaza la fixarea
medicamentului pe farmmacoreceptor
- Exemplu: - receptorii pentru insulina

4. Receptorii nucleari

= Activarea receptorilor nucleari:

- complexul medicament-receptor se formeaza in citoplasma
- complexul intra in nucleu si fixeaza pe ADN nuclear
- se produce o transcriptie cu formarea de ARNm
- ARNm determina sinteza la nivel ribozomal
*Exemplu: receptorii steroidieni

4
  Efectele fixarii medicamentelor pe farmacoreceptori
 Efecte de tip agonist
 Efecte de tip antagonist.

1. Efecte de tip agonist

- fixare pe receptori => stimulare
- morfina se fixeaza pe FR opiacei μ si determina analgezie
 Stimulare:
 Directa – prin actiune pe receptori:
- acetilcolina, noradrenalina – agonisti endogeni
- morfina, pilocarpina – agonisti exogeni
 Indirecta - influente asupra neuromediatorilor
- neostigmina inhiba acetilcolinesteraza => cresterea acetilcolinei in fanta
sinaptica
- efedrina si amfetamina creste eliberarea de norepinefrina in fanta sinaptica
 Efecte de tip agonist
Agonistul complet este un agonist direct care are o activitate intrinseca
maxima si determina o actiune biologica maxima. Morfina este un
agonist complet pe FR μ.
Agonistul partial este un agonist direct, care chiar daca ocupa toti FR are
activitate intrinseca submaximala si determina o actiune biologica
mai slaba in raport cu agonistul complet.
* Buprenorfina, un analgezic opiaceu, este un agonist partial pentru
FR μ.
 Eficacitatea unui medicament exprima capacitatea lui de a determina un
raspuns de o anumita intensitate.

2. Efecte de tip antagonist

 Fixarea pe receptori => blocheaza actiunea stimulatoare a agonistilor cu care
intra in competitie => nu determina stimulare
= Exemple
 Morfina este impiedicata sa actioneze pe receptorii μ opiacei de
un antagonist – naloxona
 Norepinefina – stimuleaza receptorii β1 adrenergici de la nivelul
cordului si determina tahicardie. Metoprolol (antagonist β1)
=> impiedica actiunea norepinefrinei => nu se produce tahicardia.
 Antagonisti cu activitate intrinseca (Agonisti partiali)
 blocarea actiunii agonistului (care are efect maximal)
+
stimulare partiala (submaximala)

5
  De ex.: Pindololul = blocheaza actiunea NA pe receptorii β1 cardiaci
(NA determina tahicardie)
+
stimulare partiala β1
(tahicardie mai putin intensa)

 Caracteristicile complexului medicament farmacoreceptor

Saturabilitatea
Reversibilitatea
Afinitatea
Specificitatea
Selectivitatea

Saturabilitatea - la un moment dat toti FR sunt ocupati => chiar daca se mareste doza nu se mai
formeaza alte legaturi.

Reversibilitatea = medicamentul se leaga si disociaza de receptori

M + R MR
= Reversibilitatea legaturilor => tratament antidot bazat pe competitia agonist –
antagonist
= De ex.: Diazepamul - agonist al receptorilor GABA
- intoxicatia acuta cu diazepam  un antagonist competitiv GABA – flumazenilul

Afinitatea reprezinta capacitatea unui medicament de a se lega mai mult sau mai putin de un
receptor.
= Afinitatea diferita la aceeasi doza => efecte de intensitate diferita
= Teoria ocupationala - intensitatea raspunsului = direct proportionala cu numarul de
complexe medicament – farmacoreceptor:
=> medicament (A) cu afinitate mare  leaga mai multi FR  raspuns intens.
=> medicament (B) cu afinitate mica  leaga mai putini FR  raspuns mai putin
intens.
= Potenta - capacitatea unui medicament de a determina un raspuns farmacologic la doze
mici.

Specificitatea = medicamentul interactioneaza cu un singur tip de receptori

Exemple:
- Propranololul = blocant specific β-adrenegic
- Clozapina = blocant nespecific
• blocant - 5-HT2
• dopaminergic
• colinergic
Selectivitatea
= Selectivitatea = medicamentul se leaga de un singur subtip de receptor sau substrat.
= Exemple

6
  Bisoprololul - se leaga selectiv de receptorii β1.
 Salbutamolul - se leaga selectiv de receptorii β2
NB. La doze foarte mari  interactiunii si cu celelate subtipuri de receptori
β.
 Etoricoxibul - se leaga selectiv de COX2

Mecanismele de reglare a activitatii farmacoreceptorilor

Mecanismele de reglare a activitatii farmacoreceptorilor

∆ Sinteza si degradarea continua a farmacoreceptorilor
∆ Echilibrul electrolitic
= Concentratie optima de ionilor de Na+ pentru fixarea agonistilor pe receptorii
opiacei si dopaminergici
∆ Reglarea hormonala
= Estrogenii cresc numarul de receptorii pentru prolactina si progesteron
= Hormonii tiroidieni cresc numarulde receptori adrenergici
∆ Fenomenele de sensibilizare si desensibilizare

Fenomenul de sensibilizare
Definitie – raspuns farmacodinamic mai intens la stimulare, in absenta unei
stimularii anterioare a farmacoreceptorilor
Mecanism 1) Lipsa stimularii unor receptorii prin:
- blocarea lor (propranolol)
- inhibitia eliberarii de mediator in fanta sinaptica (clonidina)
2) Siinteza de receptori pe membrana postsinaptica (up regulation)
3) Intreruperea brusca a tratamentului => numar mai mare de
receptorii pe membrana postsinaptica => stimulare mai intensa
=> raspuns farmacodinamic exagerat (rebound)
Exemplu:
- Oprire brusca propranolol = > criza angor pectoris,
tahicardie, HTA
- Oprire brusca clonidina => criza HTA

Fenomenul de desensibilizare
Definitie – raspuns farmacodinamic slab la stimulare, in conditiile unei stimularii
anterioare intense si indelungate a farmacoreceptorilor
Mecanism
1) Stimulare intensa si excesiva a receptorilor:
- salbutamolul folosit abuziv in astmul bronsic stimuleaza in exces
receptorii β2 adrenergici bronsici
2) Scaderea numarului de receptori prin internalizarea lor in citoplasma (up
regulation) => decluplarea proteinei G de pe receptori
3) Lipsa de raspuns la administrarea medicamentelor
Exemplu
- lipsa efectului bronhodilatator la pacientii astmatici care folosesc
in exces β2 simpatomimetice (salbutamol)

 Factori care influenteaza farmacodinamia medicamentelor

= Factorii care pot influenţa acţiunea farmacodinamică, sunt multipli, intervin cu pondere
diferită, variabilă în timp.Acţiunea farmacodinamică depinde de :

7
  Medicament
- structura chimică
- doză (cantitatea de medicament prin a cărei administrare obţinem un efect biologic
- parametri farmacocinetici (absorbţie, distribuţie, concentraţie sanguină)
- interacţiuni cu alte medicamente, alimente sau alcool
 Organism
- specie, tip de sistem nervos, tip de metabolism, vârstă, sex,greutate, starea
fiziologică sau patologică
 Alte condiţii
- calea de administrare,
- timpul şi ritmul administrării
- temperatura ambiantă
Parametrii farmacodinamicii si farmacocineticii

A. FARMACOCINETICA

1. Parametrii farmacocineticii
2. Concentratia plasmatica a unui medicament in functie de modul de administrare

1. Parametrii farmacocineticii

a. Concentratia maxima – Cmax

b. Interval de timp – Tmax
c. Timpul de injumatatire (T1/2)
d. Aria de sub curba (ASC)
e. Biodisponibilitatea
f. Compartimentele organismului
g. Volumul aparent de distributie (Vd)
h. Clerance-ul plasmatic
i. Concentratia de platou

a,b. Concentratia maxima – Cmax

= concentratia maxima pe care o atinge un medicament dupa administrarea lui in doza unica
intrun anumit interval de timp (Tmax)

8
c. Timpul de injumatatire (T1/2)
= timpul necesar pentru a scadea concntratia plasmatica a unui medicament la ½ din Cmax
= T1/2 este independent de doza.
= Utilitate = stabilirea numarul de doze zilnice pentru a obtine concentratia plasmatica dorita.
d. Aria de sub curba (ASC)
= aria de sub curba de variatie concentratiei plasmatice intr-un anumit interval de timp
= Este folosita pentru a masura biodisponibilitatea unui medicament.
e. Biodisponibilitatea
= reprezintă procentul din medicamentul administrat care ajunge in singe si este disponibil
pentru efectele farmacologice.
= Bd = Concentratia plasmatica administrata oral/ Concentratia plasmatica i.v. x 100
= Bd i.v. =100%
*Biodisponibilitate influentata de:
- forma farmaceutica
- solubilitate medicamentului
- tranzitul intestinal
- starea mucoasei digestive
- metabolizarea medicamentului la primul pasaj heptic
*Bioechivalenta
= Doua medicamente inrudite sunt bioechivalente daca au biodisponibilitate
asemanatoare si acelasi Tmax si Cmax (variatii de max. 20%).
*Echivalenta terapeutica
= Doua medicamente inrudite au eficacitatea si siguranta comparabile.
f. Compartimentele organismului
= sunt compartimente ipotetice in care medicamentul se poate distribui.
= Modele
UNICOMPARTIMENTAL - daca medicamentele se distribuie omogen in tot organismul
BICOMPARTIMENTAL - pentru ca distributia nu este omogena => 2 compartimente
- compartiment central - singele
- compartiment secundar - celelate tesuturi in care medicamentul
patrunde mai lent
g. Volumul aparent de distribuţie – masoara distribuţia in organism a medicamentului. Volumul
aparent de distribuţie măsoară volumul lichidian total in care s-a răspândit medicamentul.
h. Clearance-ul plasmatic
= o cantitatea de plasma, epurata total de un medicament in unitatea de timp.

9
i. Concentratia de platou
= este o concentratie constanta dupa administrarea mai multor doze de medicament
= concentratia reziduala ramasa dupa administrarea dozelor anterioare, creste pe masura
administrarii altor doze
= cresterea se face pina la o anumita valoare cind doza administrata este egala cu cantitatea
epurata de organism => concentratia ramine constanta

2. Concentratia plasmatica a unui medicament in functie de modul de administrare

a) Administrarea unei doze unice

*model unicompartimental
- intravenos
- oral
*model bicompartimental
- intravenos
- oral
*Modelul unicompartimental

1. Intravenos in bolus => concentratia plasmatica imediata este maxima (Cmax) si apoi scade
exponential in functie de timp

C = C0.e -KelT

C = Concentration of the drug at the time considered C = C0.e -KelT 1 = Absorption (injection)
C0 = Initial concentration 2 = Biotransformation
Kel = Elimination constant 3 = Elimination
T = Time

1=absorbtie, 2=metabolizare, 3=excretie

2. Oral => concentratia plasmatica creste pina la o valoare maxima (Cmax) intr-un interval

10
 Tmax apoi scade exponential.

Increasing curve, 0 to Cmax, 1> 2 + 3 1 = Absorption (injection)

Cmax, 1 = 2 + 3 2 = Biotransformations
Decreasing curve, 1 < 2 + 3 3 = Elimination

1=absorbtie, 2=metabolizare, 3=excretie

► Panta ascendenta: 0  Cmax 1>2+3 (absorbtia > metabolizarea si excretia)

► Cmax: 1=2+3 (absorbtia = metabolizarea si excretia)
► Panta descendenta: 1<2=3 (absorbita < metabolizarea si excretia)

*Modelul bicompartimental

1. Intravenos in bolus: - Concentratia plasmatica:

• scade initial rapid (faza α) = eliminarea medicamentului + trecerea lui din singe in
tesuturi
• scade apoi mai lent (faza β) = eliminarea lui incepe numai dupa ce concentratia
plasmatica a devenit egala cu cea din tesuturi

1=absorbtie, 2=metabolizare, 3=excretie, 4=trecere din singe intesuturi,

5=trecerea din tesuturi in singe

Increasing curve, 0 to Cmax, 1> 2 + 3 + 4 1 = Absorption (injection)

Cmax, 1 = 2 + 3 + 4 2 = Biotransformations
Decreasing curve, 1 < 2 + 3 + 4 3 = Elimination

11
 Slope alpha, 2 + 3 + 4 4 = Transfer from C1 to C2
Slope beta, 2 + 3 5 = Transfer from C2 to C1

2) Oral: - Concentratia plasmatica:

- creste initial
- atinge Cmax
- scade - ritm mai lent decit in cazul administrarii i.v.

Increasing curve 0 to Cmax, 1> 2 + 3 + 4 1 = Absorption (injection)

Cmax, 1 = 2 + 3 + 4 2 = Biotransformations
Decreasing curve 1 < 2 + 3 + (4) 3 = Elimination
Slope alpha, 2 + 3 + 4 4 = Transfer from C1 to C2
Slope beta, 2 + 3 5 = Transfer from C2 to C1

1=absorbtie, 2=metabolizare, 3=excretie, 4=trecere din singe intesuturi,

5=trecerea din tesuturi in singe

► Panta ascendenta: 0Cmax,1>2+3+4

► Cmax: 1=2+3+4
► Panta descendenta: 1<2+3+(4), α = 2+3+4, β= 2=3

b) doze multiple

Factorii care determina concentratia plasmatica a medicamentului:

 Doza
 Frecventa administrarilor
 Timpul de injumatatire

Administrarea de doze multiple

1. Administrarea rara sau a unui medicament cu T/2 scurt => fara acumulari ale
medicamentului

12
 Durata de persistență a unui medicament în organism crește odată cu creșterea dozei și timpul de
înjumătățire. Când intervalul dintre două administrări succesive este lung, nu există nici o
acumulare a medicamentului.

2. Administrarea frecventa a unui medicament, sau medicament cu T/2 lung => persistenta
unei concentratii reziduale

- Doze multiple + intervale constante => concentratia plasmatica creste constant pina la o
concentratie maxima => concentratia de platou
- Timp atingere concentratie de platou = 4 x T/2

Când frecvența de administrare a unui medicament este suficientă sau când timpul său de
înjumătățire este suficient de lung, există o concentrație reziduală a medicamentului la momentul
administrării sale ulterioare. În acest caz, repetarea administrarilor sale, la intervale constante
conduce la o creștere progresivă a concentrației sale până la atingerea concentrației maxime sau la
starea de echilibru la care se ajunge într-un timp de 4 ori mai mare decat T/2.

B. FARMACODINAMIE

1. Efectele medicamentelor
2. Interactiuni de ordin farmacodinamic
3. Efecte nedorite la medicamente

1. Efectele medicamentelor

a. Efectele in functie de doza şi curba doză/efect

b. Efectele in functie de timp
c. Modificarile efectului la administrari repetate

= In functie de concentratia plasmatica si tisulara medicamentul poate determina

=> efect terapeutic
13
 => efect toxic

a. Efectele in functie de doza şi curba doză/efect

→ Prag terapeutic = concentratia plasmatica la care incep efectele terapeutice

→ Plafon terapeutic = concentratia plasmatica la care incep efectele toxice
→ Fereastra terapeutica = valorile concentratiei plasmatice cuprinse intre pragul
terapeutic si plafonul terapeutic
→ Indicele terapeutic = diferenta dintre doza terapeutica si doza toxica
• indice terapeutic mic = fereastra terapeutica ingusta
=> diferenta intre doza eficace si doza toxica este mica
• medicamente cu indice terapeutic mic (digoxina, acenocumarolul, teofilina,
fenitoina) => trebuie monitorizata concentratia plasmatica

→Efectul unui medicament = intensitatea raspunsului la medicament

- Intensitatea respunsului poate fi identica sau diferita la doua medicamente M1 si
M2
- Intensitate raspunsului poate fi identica la doua medicamente M1 si M2, dar
potenta lor poate fi diferita.
- M1 si M2 cu aceeasi intensitate a raspunsului pot avea curbe identice
doza/efect, dar pot sa nu se suprapuna.
- Daca raspunsul la M1 apare la doze mici decit la M2 => M1 mai potent decit
M2.
→ Curba doza/efect
- Este specifica fiecarui medicament

Relația doză/efect :
E=efect C=doză Emax=efect maxim
DE50=doză la care apare un efect de 50% din Emax

= Alegerea medicamentului in terapeutica este in functie de toleranta la medicament.

14
b. Efectele in functie de timp

1. Debutul efectului

depinde de calea de administrare

indiferent de calea de administrare
de ex: antidepresivele triciclice incep sa isi exercite efectul dupa 3 saptamini

2. Durata efectului

→ este in functie de prezenta medicamentului sau a metabolitilor in organism

→ sunt cazuri cind medicamentul nu este prezent in plasma, dar el isi exercita efectul
Ex: omeprazolul inhiba ireversibil pompa de H/K de la nivelul celulei parietale gastrice
=> actiune si cind nu mai este prezent in plasma
→ Medicamentele cu durata lunga de actiune:
- avantaj – administrari mai rare
- dezavantaj – daca apar efecte nedorite, combaterea lor este mai dificila.

c. Modificarile efectului la administrari repetate

= Folosirea repetata a unui medicament

- nu modifica efectele lui
- efecte de intensitate mai mica

= Modificarile efectului la administrari repetate

→ Efecte neschimbate
→ Tahifilaxia = scaderea progresiva a intensitatii raspunsului la un medicament, daca
acesta se foloseste repetat la intervale scurte
Exemple: efedrina si nafazolina
Mecanismul producerii = epuizarea rezervelor de noradrenalina
→Toleranta = scaderea progresiva a intensitatii raspunsului la un medicament, daca acesta se
administreaza in mod cronic
Exemple: alcoolul, morfina

2. Interactiuni de ordin farmacodinamic

SINERGISMUL
POTENTAREA
ANTAGONISMUL

a. SINERGISMUL
→ efectele sunt aditive
→ efectele E1 al unui medicament M1 se exercita in acelasi sens cu efectele E2 al unui
medicament M2
→ efectul global nu este mai mare decit suma efectelor lor

b. POTENTAREA
→ efectele sunt aditive
→ efectul global > suma efectelor lor

15
c. ANTAGONISMUL
= efectele a doua medicamente sunt antagoniste cind ele isi impiedica reciproc actiunea
= efectele E1 al unui medicament M1 se exercita in sens opus cu efectele E2 al unui
medicament M2
= efectul global
- efectul global < suma efectelor lor
- efect global = 0
= Antagonism
→ la nivel de receptori
• Ex: propranololul vs. salbutamol pentru receptorii β2 adrenergici
→ la nivel de aparate sau sisteme
• Ex: la cord
- propranololul  bradicardie - receptori β1
- atropina  tahicardie – receptori muscarinici

∆ Administrarea concomitenta de agonisti + antagonisti

=> curba doza/efect a agonistului:
- se decaleaza
- se modifica

Antagonim competitiv
Antagonist fixat pe receptorul agonistului
+
doza mare agonist
=> competitie pentru acelasi receptor => indepartare antagonist

Intensitatea raspunsului + curba doza/efect = identica cu a agonistului singur

Antagonism necompetitiv
Antagonist fixat pe alt receptor decât agonistul
+
doza mare agonist

=> nu exista competitie pentru acelasi receptor => nu este indepartat antagonistul

Intensitatea raspunsului mica + curba doza/efect aplatizata

Efecte nedorite

1. Efecte secundare
a. determinate de efectul farmacologic principal
b. determinate de alte efecte farmacologice

2. Reactii adverse
= fara legatura cu efectele farmacologice

1. Efecte secundare

a. Efecte secundare legate de efectul farmacologic principal

- sunt efecte previzibile
• efect exagerat al medicamentului
- hipoglicemia la insulina

16
 - hemoragia la anticoagulante
• efect determinat de mecanismul de actiune a medicamentelor
- aspirina determina ulcer
- atropina determina uscaciunea gurii

b.Efecte secundare legate de alte efecte farmacologice

- sunt efecte previzibile
• apar pentru că au si alte efecte pe linga efectul principal
→ clordelazina antipsihotic prin blocare dopaminergica = efect principal
alte efecte prin blocare adrenergica si colinergica => hipotensiune
ortostatica si uscaciunea gurii

2. Reactiile adverse

= Sunt reactii neasteptate

→ Reactii toxice
→ Reactii idiosincrazice
→ Reactii alergice

Sunt studiate de FARMACOTOXICOLOGIE.

17