Timusul.

Hormoni locali

Conf. dr. Carmen Chitescu

 Timusul

• Timusul este un organ lobulat, compus din doi lobi de

dimensiuni identice, situat in spatele sternului, in
toracele anterior.
• Rol esential in dezvoltarea imunitatii celulare
• Atinge maximul de dezvoltare la pubertate, cand
cantareste 25-35g. Dupa aceasta varsta, dimensiunile
timusului scad, ajungand la 40 ani sa cantareasca 15g.
• Timusul este o componenta importanta a sistemului
imunitar.
• In timpul dezvoltari fatului si al copilariei, el este
implicat in producerea si maturarea limfocitelor T.
 Timusul ca organ endocrin
• Secreta o intrega familie de peptide hormonale timice
Timozinele – timozina alfa-1- se formeaza din protimozina alfa,
este constituita din 28 AA
• Conc. sa plasmatica creste in perioada initiala a lactatiei
pentru a asigura imunitatea nou-nascutului si scade odata cu
varsta
• Principala sa actiune consta in stimularea diferentierii
markerilor limfocitelor T de tipul dezoxinucleotid transferazei
in vederea cresterii raspunsurilor mitogenice, proliferarii si
maturarii acestora
Timozinele beta-1 si beta-4 actioneza stimulator asupra maduvei
osoase
Timozina beta-4 stimuleaza LH hipofizar
 Timusul ca organ endocrin
• Timulina – 9AA , se gaseste in plasma legata
de Zn.
• Activitate de stimularea celulelor NK (natural
kiler)
• ACTH si hormonii tiroidieni intentifica secretia
de timulina sugerand o inter-relatie intre
hormonii hipofizari si sistemul inmun in stres
• Concentratia acestui hormon scade in bolile
autoimune, SIDA, persoane subnutrite
 Timusul ca organ endocrin
• Timopoietina – are capacitatea de a induce
diferentierea precoce a timocitelor
imunoregulatoare de limfocite T periferice
• Factor umoral timic (8AA) creste producerea
de interleukina in splina si intensifica
activitatea limfocitelor la nivel celular
 Hormonii locali
• In afara hormonilor circulanti secretati de gladele
endocrine un rol important in autoreglarea
functiilor organismului revine hormonilor locali =
produsi de sinteza si secretie ai celulelor neuro-
glandulare ale sistemului endocrin difuz, paracrin
sau APUD (sistemul este localizat la nivelul a
numeroase tesuturi si organe si are capacitatea
de a capta precursori ai aminelor biogene si ai
decarboxila in vederea formarii de peptide cu
propretati stimulatoare sau inhibitoare pentru
celulele din jur – amine precursor uptake and
decarboxylation)
 Aminele biogene
• Histamina
• Serotonina
• Octopamina
• Alte monoamine biogene
 Histamina

• Este o amină biogenă produsă prin decarboxilarea

aminoacidului histidină sub acțiunea enzimei histidin-
decarboxilază
• Odată sintetizată, ea este fie rapid inactivată intracelular,
fie depozitată în formațiuni veziculare ale anumitor tipuri
de celule ca mastocite, bazofile și neuroni
• Dintre celulele care stochează histamină, mastocitele
sunt cele care dețin rolul fundamental în răspunsurile
imunitare și alergice atât din periferie cât și din sistemul
nervos central sau de la nivelul placentei
 Histamina
• Acțiunile histaminei asupra diverselor
țesuturi ale organismului se realizează
prin intermediul celor patru tipuri de
receptori histaminergici:H1,H2,H3 și H4.
• Funcțiile deținute de acestă amină sunt
total diferite la nivelul sistemului nervos
central față de cele exercitate în afara
acestuia,respectiv în țesuturile periferice
ale organismului.
• Asfel, la nivelul sistemului nervos central
rolul histaminei este de neurotransmițător
și neuromodulator, influențând sintetiza și
secreția altor amine biogene ca
acetilcolina, noradrenalina , serotonina și
dopamina sau a unor hormoni importanți
pentru organism ca leptina, ACTH, TRH,
endorfinele, grelina, estrogenii
Metabolismul histidinei
 Intoleranta la histamina
• În mod normal histamina este rapid detoxifiată de către
aminoxidaze; persoanele care prezintă o activitate redusă a
acestor enzime au risc de a dezvolta intoleranţa la histamină.
• Principala enzimă implicată în metabolismul histaminei
ingerate este diaminoxidaza (DAO), proteină stocată în
structurile veziculare asociate membranei plasmatice a
celulelor epiteliale şi eliberată în circulaţie în prezenţa
stimulilor adecvaţi.
• Scăderea capacităţii de degradare a histaminei datorită unei
activităţi DAO reduse poate determina o serie de manifestări
clinice care mimează o reacţie alergică: diaree, cefalee,
urticarie, prurit, flushing, simptome rino-conjunctivale,
bronhospasm, hipotensiune, aritmii cardiace.
 Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT)

• Neurotransmitător monoaminic sintetizat in neuronii

serotoninergici și celulele enterocromafine din tractul digesiv
• Este sintetizata prin hidroxilarea și decarboxilarea
triptofanului (blocarea triptofan hidroxilazei determina
insomnie)
• Stocarea se face la nivel celular in prezenta ATP
• Rol important în reglarea vomismentelor psihologice, somn,
sexualitate si apetit.
• Implicată deasemeni în biochimia depresiei, migrene,
tulburări bipolare şi anxietate.
 SINTEZA

MECANISM DE ACTIUNE

Există mai multe tipuri de receptori,ceea

ce face ca farmacologia serotoninei să
fie foarte complexă
 Actiunea serotoninei
• Receptori de tip S1 si S2
• S1 – responsabili de efectele vasodilatatoare din
tesutul muscular si cutanat
• S2 – sunt vasoconstrictori arteriali si venosi din
teritoriul pelvin
Cele doua tipuri de receptori au fost identificate si
la nivelul plachetelor, SN, tubului digestiv
Prin intermediul acestora serotonina exercita efecte
de tip excitator sau inhibitor asupra diverselor
tesuturi sau organe
 Actiuni serotonina
• Echilibrul serotonina-catecolamine cerebrale asigura
mentinerea presiunii sanguine, temperaturii corporale,
ingestiei d ealimente si activitati psihoafective in limite
normale
• A fost indicata o corelatie intre comportamentul agresiv,
autodistructiv si suicidal cu concentratii scazute de serotonina,
dopamina si metaboliti ai acestora
• La nivel digestiv, serotonina indeplineste rol de hormon local si
la distanta cu actiuni activatoare ale contractilitatii si
secretiilor respective (cresterea motilitatii gastrice si
intestinale)
• Produce bronhoconstrictie si vasodilatatie in segmentul cefalic
si inrosirea fetei (caracteristica hipersecretiei de serotonina)
• Are un rol important in geneza somnului cu unde lente (faza
NREM-non-rapid eye movement)
 Hormonii gastrointestinali
• În structura glandelor din mucoasa gastrica (ca si in cea duodenala) se gasesc
şi celule cu activitate endocrină cunoscute sub denumirea de APUD sau
sistem neuroendocrin difuz digestiv APUD: Amine Precursor Uptake and
Decarboxilation).
• Din această clasă fac parte diverse celule:
- celulele G care secretă gastrină;
- celulele enterocromafin – like (ECL), care secretă histamină si catecolamine.
- celulele D care secretă somatostatinul;
- celulele enterocromafine, care sunt mai abundente în antrul piloric şi la nivelul
duodenului, care secretă serotonina;
- celule L care secretă glucagon;

• Aceste celule eliberează hormoni gastro-intestinali, care stimulează sau

inhibă activitatea secretorie şi motorie digestivă sau au doar un rol modulator
al acestor procese.
 Hormonii gastrointestinali
• Au fost identificate pana in prezent 35 peptide
cu activitate biologica secretate de peretele
tubului digestiv avand rol de hormoni
digestivi: gastrina, colecistokinina, peptidul
gastric inhibitor, enteroglucagonul, secretina,
substanta P, peptidul pancreatic, etc
• Pot actiona atat ca mediatori chimici cat si ca
hormoni circulanti
 Gastrina
• Gastrina este un hormon peptidic (17 AA) care
stimulează secreția de acid clorhidric de către
celulele parietale ale stomacului.
• Stimuleaza deasemeni secreţia de pepsină şi
factor intrinsec.
• Se cunosc doua tipuri de gastrina cu structura
apoape similara
• Sunt secretate de catre mucoasa gastrica si
duodenala
• Secretia este declansata de stimularea nervului
vag su contactul antrului piloric cu chimul gastric
 Gastrina
• Cresterea aciditatii gastrice
• Stimularea secretiei exocrine a pancreasului –
imbogatirea sucul gastric cu enzime digestive
• Aplifica peristaltismul stomacal si intestinal
• Hipersecretia (celule tumorale) – hipersecretie
HCl, ulcer gastro-intestinal
 Secretina
• Polipeptid cu 27 resturi AA produs in segmentele
superioare ale intestinului subtire
• Este eliberata atunci cand continutul acid al
stomacului atinge mucoasa duodenala
• Actiunea consta intr-o crestere a irigatiei sangvine
a pancreasului si stimularea secretiei de apa si
bicarbonat pentru neutralizarea bolului intestinal
• Favorizeaza formarea unei bile fluide, bogate in
bicarbonati
 Colecistokinina
• Polipeptid cu 33 AA
• Secretia este declansata de contactul mucoasei
intestinale cu acizi grasi, AA, ioni de hidrogen
• Exercita actiuni asemanatoare gastrinei dar cu
intensitati diferite
• Stimuleaza secretia de enzime pancreatice fara sa
afecteze insa volumul sucului pancreatic sau
continutul sau in bicarconat
• Are o actiune mai slaba asupra secretiei de HCl
• Stimuleaza contractia vezicii biliare
Histamina
•Intervine în asigurarea mecanismului umoral de reglare a secreţiei gastrice, alături
de gastrină.
•Este eliberată de celulele enterocromafin – like (ECL) din mucoasa gastrică si
duodenală (celule APUD) si de mastocite, în urma stimulării vagale
•ROL: sensibilizează receptorii glandelor gastrice la actiunea gastrinei şi
acetilcolinei.
•Acţionează pe 3 tipuri de receptori:
- H1 - produc vasodilataţie, hipotensiune şi contracţia musculaturii netede
intestinale şi bronşice;
-H2 - creşterea secreţiei gastrice, în special a HCl si activează anhidraza carbonică
Acesti receptori pot fi blocati prin administrare de cimetidina, ranitidina,
famotidina etc. In acest fel, histamina nu-si mai poate exercita rolul de stimulator al
productiei de gastrina si HCl
-H3 - intervin în modularea cantităţii de histamină eliberată.
-Bombesina - are acţiune stimulatoare asupra celulelor G; a fost asimilată cu
peptidul eliberator de gastrină (GRP)
 FUNCTIA ENDOCRINA A STOMACULUI
• Catecolaminele - Sistemul nervos simpatic are în general un efect trofic asupra
mucoasei gastrice.
• În condiţii de stres intens, se stimulează componenta simpatică
hipotalamică, se eliberează catecolamine in cantitate mare (inclusiv la
nivelul medulosuprarenalei)
ROL: stimuleaza eliberarea gastrinei, histaminei şi creste secreţia gastrică.
• Ghrelin – hormon secretat de glandele din mucoasa fundica a stomacului si in
pancreas care stimuleaza pofta de mancare (foamea) si favorizeaza depunerea de
grasime la nivel abdominal. Nivelul lui creste inaintea meselor si scade dupa
masă. Are actiune opusa leptinei secretata in tesutul adipos, care declanseaza
senzatia de satietate
• Hormonii inhibitori
• enterogastronul – hormon secretat de mucoasa duodenală, la contactul cu
produşii de digestie lipidică. Inhibă secretia de gastrina
• somatostatinul (GIF/GIH-Growth Inhibiting Factor/Hormon) – inhibă
celulele G, reducând eliberarea gastrinei din porţiunea antrală;
• vagogastronul este o substanţă eliberată la nivelul duodenului - inhiba
eliberarea gastrinei
Mediatori ai raspunsului imun
 Citokinele. Interleukinele
• Citokinele sunt un grup de proteine, cel mai frecvent glicoproteine,
care sunt sintetizate de mai multe tipuri de celule ca raspuns la
activare, sau la agresiune, ce mediaza raspunsul imun specific,
raspunsul inflamator nespecific, ca si alte procese biologice, aceste
molecule avand capacitatea de a influenta functia sau expresia
genetica a celulelor tinta.
• Citokinele secretate de limfocite au primit denumirea de limfokine,
cele secretate de monocite - monokine.

• Modul de actiune al citokinelor are urmatoarele caracteristici:

1. ele actioneaza paracrin, la mica distanta de celula sursa; in unele
cazuri ele pot avea o actiune autocrina
2. au o actiune in cascada, adica o citokina odata produsa poate induce
producerea de alte citokine de catre aceeasi celula.
3. prin modul lor de actiune citokinele formeaza o adevarata retea;
 Citokinele. Interleukinele

• Factorii hematopoetici sunt citochine care

actioneaza asupra celulelor progenitoare din
maduva osoasa mediind producerea celulelor
sanguine. Au fost denumiti factori de stimulare a
coloniilor.
• Factorii citotoxici cuprind TNF, TGF (transforming
growth factor) secretati de macrofage, cu efecte
citotoxice in concentratii mari. Tot aici intra MIF
(migratin inhibitory factor = factor de inhibitie a
migrarii leucocitelor) si limfotoxina produsa de
celulele T.
 Interleukinele - reprezinta factorii care regleaza
cresterea si diferentierea limfocitelor.

• Interleukina 1: este un peptid ce prezinta doua forme γ si β si este

produsa in special de macrofage, dar si de LB, LT, celule NK, celule
epiteliale, fibroblaste; Inducerea secretiei de IL-1 este realizata de
lipopolizaharide, IFN-gama. Actiunile sunt foarte complexe si se
manifesta prin inducerea de mediatori secundari.
• Principalele efecte biologice ale IL 1:

1. Proinflamatoare
2. Efecte endocrine:
- stimuleaza secretia de ACTH
- inhiba activitatea tiroidei si gonadelor
3. Imunomodulatoare:
- proliferare si activare monocite / macrofage;
- stimuleaza secretia citochinelor;
- stimuleaza producerea de citokine de catre celulele T activate;
• Interleukina 2 (IL-2) este un peptid produs de LT (limfocite
T) celulele NK (natural killer)
Cel mai important effect se refera la stimulare autocrina sau
paracrina a proliferarii celulelor T activate.

• Interleukina 3 (IL-3): este cunoscuta si sub denumirea de

multi-CSF (factor de stimulare a producerii coloniilor
hematopoetice din celula stem pluripotenta) si este
sintetizata de LT activate, mastocite;
- sinteza ei este indusa numai de stimuli imunologici puternici
ca: infectii, infestatii parazitare si in reactia grefa contra gazda.

• Interleukina 4 (IL-4) este produsa exclusiv de catre LT si

bazofile / mastocite;
- actioneaza asupra LB, LT, monocitelor si macrofagelor;
- stimuleaza proliferarea LB activate, diferentierea lor,
producerea de IgE si exprimarea moleculeleor implicate in
prezentarea antigenului;
• Interleukina 5 (IL-5): este produsa de LT activate
- are un rol esential in diferentierea, recrutarea (factor chemotactic) si
activarea eozinofilelor si deci un efect particular in declansarea
reactiilor inflamatorii alergice, mai ales in astmul bronsic.

• Interleukina 6 (IL-6): polipeptid este produs de o mare varietate de

cellule - de LT si LB, monocite, macrofage activate, celule
endoteliale, epiteliale, fibroblaste, osteoblaste.
Principalele ei activitati sunt:
- cea proinflamatoare, de inducere a eliberarii proteinelor de faza
acuta;
- de stimulare a secretiei de IgG;
- de stimulare a proliferarii, diferentierii LT activate.
• Interleukina 7 (IL-7):
- induce proliferarea celulelor LT si monocitelor;
- este produsa de LT dar si de celule dendritice, stromale
medulare, epiteliale intestinale, keratinocite;
- actioneaza pe precursorii liniei celulare B, dar si T.

• Interleukina 8 (IL- 8): este produsa de monocite,

macrofage, neutrofile, celule endoteliale, epiteliale si
fibroblaste ca raspuns la o varietate de stimuli;
- are efecte proinflamatoare si angiogenetice
(neoformare de vase sanguine).
 Interferonii (IFN)
• sunt proteine naturale produse de către celule ale
sistemului imunitar de cele mai multe vertebrate, ca
răspuns la provocările de agenți străini, cum ar fi viruși,
paraziți și de celule tumorale.
• Interferonii aparțin marii clase de glicoproteine - cytokine.
• Interferonii sunt produși de o mare varietate de celule, ca
răspuns la prezența dublu -helix ARN, un indicator- cheie
de infecție virală.
• Interferonii asistă răspunsul imun prin inhibarea replicării
virale în celulele gazdă, activarea celulelor natural ucigașe
și macrofagelor, creșterea numărului de antigen de
prezentare a limfocitelor, determinand rezistența celulelor
gazdă la infecții virale.
 Interferonii (IFN)
• Cele mai importante forme de interferon se
produc in:
- Leucocite -interferonul γ;
- Fibroblasti - interferonul β;
- Limfocite T- interferonul γ