Universitatea de Studii Politice si Economice Europene

’’CONSTANTIN STERE”

Chimioterapice antiinfecţioase
CHINOLONELE,
ANTISEPTICELE INTESTINALE SI URINARE

Vadim Gavriluta
)
Conferenţiar universitar
• Chinolonele reprezintă un grup de medicamente chimioterapice care nu se
referă la antibiotice, nu au analogi naturali. Chinolonele sunt analogi
sintetici fluorurati ai acidului nalidixic.
5

• Posedă efect bactericid.

• Spectru larg de acţiune.
• Chinolonele au fost iniţial dezvoltate ca chimioterapice cu activităţi
excelente împotriva bacteriilor aerobe Gram-negative;
• Acţionează asupra microorganismelor intra şi extracelulare.
• Posedă efect postantibiotic exprimat.
• Rezistenţa microorganismelor se dezvoltă relativ lent.
• Formează concentraţii înalte în sânge şi ţesuturi la administrarea internă,
biodisponibilitatea nu depinde de administrarea alimentelor.
• Fluochinolonele bine penetrează în în diverse organe: pulmoni, rinichi,
prostată, ţesut osos.
• Mai des se utilizează în infecţiile căilor urinare, pulmonare, tubului
digestiv.
• Se indică intern şi parenteral.
I. Chinolone (ne fluorurate)
Generaţia I
J

acidul nalidixic (nevigramon,

negram)
acidul pipemidic (palin)
II. Chinolone (floruraţi) Fluochinolone Generaţia IV
J

Generaţia II moxifloxacina
ciprofloxacină (ciprobai, ciprinol) gatifloxacina
lomefloxacină (maxacvin) gemifloxacna
norfloxacină (nomicină)
ofloxacină (tarivid)
pefloxacină (abactal)
enoxacină (enoxor)
fleroxacină (hinodis)
Generaţia III
levofloxacină
 MECANISM DE ACŢIUNE
Chinolonele blochează sinteza ADN-ului bacterian prin inhibarea
topoizomerazei II (ADN girază) şi topoizomerazei IV bacteriene.
Inhibarea ADN-girazei previne desprinderea ADN-ului superrăsucit care
este necesar pentru transcrierea şi replicarea normală.
Inhibarea topoizomerazei IV contribuie la separarea ADN-ului cromozomial
replicat în celulele fiice, în timpul diviziunii celulare.

DNA polymerase Protein independent

complex

Replication Quinolones
fork

Cell death
sos ► DNA repair

To poi some rase

• Primele substanţe din această clasă (începând cu acidul nalidixic) nu sunt
fluorurate, au un spectru de activitate foarte îngust împotriva bacteriilor
gram-negative (cu excepţia P. aeruginosa).
• Actualmente ele sunt înlocuite, în general, în practica clinică cu
chinolonele mai recente.
• Acidul nalidixic (promedicament) este limitat la infecţii ale tractului urinar:
infectii urinare mono sau polimicrobiene (inalte sau joase, complicate sau
necomplicate) produse de germeni sensibili in special bacili gram-negativ;
• Acidul nalidixic este hepatotoxic.
• Ciprofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, levofloxacina, ofloxacina şi
pefloxacina cuprind un al doilea grup de agenţi similari care posedă o
activitate excelentă asupra florei Gram negative şi o activitate medie
împotriva bacteriilor Gram pozitive.
• Este caracteristic un spectru larg de acţiune, preponderent asupra florei
gram negative (E. coli, Salmonele, Shigele, Kebsiele, P. aeruginosa, H.
Influenzae, Micoplasme, Chlamidii), unele din ele (ciprofloxacina,
ofloxacina) sunt efective şi faţă de M. tuberculosis.
• Faţă de chinolone din a II generaţie sunt slab sensibili majoritatea
streptococilor (inclusiv pneumococul), enterococii, clamidiile,
micoplasmele;
• Tulpinile de S. aureus sensibile la meticilină sunt, în general, sensibile la
aceste fluorochinolone, dar tulpinile de stafilococi rezistente la meticilină
sunt deseori rezistente.
• Faţă de flouchinolonele de generaţia II sunt rezistente spirochetele,
listeriile, majoritatea anaerobilor.
• Când se tratează infecţiile stafilococice, fluorochinolonele sunt utilizate de
obicei în combinaţie cu un al doilea agent activ, cum ar fi rifampicină,
pentru a preveni apariţia rezistenţei în timpul tratamentului.
• Enterococii tind să fie mai puţin sensibili decât stafilococii, limitând
eficacitatea fluorochinolonelor din generaţia II în infecţiile cauzate de
acestea. ’ ’
• Ciprofloxacina este cel mai activ agent împotriva organismelor gram-
negative, în special a P. aeruginosa.
• Ofloxacina este inferioară activităţii ciprofloxacinei împotriva Pseudomonas
aeruginosa, dar este mai activă împotriva pneumococilor si a chlamidiilor.
• Norfloxacina este cea mai slabă flurochinolonă.
• Chinolonele din a III generaţie au activitate ridicată împotriva pneumococilor,
inclusiv a agenţilor patogeni ’ rezistenţi la peniciline şi microorgamismele atipice
(chlamidii, micoplasme, ureaplasme).
• Levofloxacina, izomerul levogir al ofloxacinei, are activitate superioară,
comparativ cu generaţia II, împotriva microorganismelor gram-pozitive, în
special a Streptococcus pneumoniae.
• Indicaţii:
5

>infecţii ale căilor respiratorii superioare şi patologie ORL;

> infecţie a tractului respirator inferior;
> infecţii ale tractului urinar;
>infecţia pielii, a ţesuturilor moi;
>antrax (tratament, prevenire).
• Moxifloxacina, gemifloxacina şi gatifloxacina sunt fluorochinolone cu
activitate îmbunătăţită împotriva microorganismelor gram pozitive, in
special S. pneumoniae şi unii stafilococi rezisetenţi la generaţiile
precedente.
• Gemifloxacina este activă in vitro împotriva tulpinilor de S. pneumoniae
rezistente la ciprofloxacină.
• Moxifloxacina are o activitate modestă împotriva bacteriilor anaerobe (B.
Fragilis), dar nu are o activitate apreciabilă împotriva P aeruginosa.
• Din cauza toxicităţii atunci când este administrat sistemic, gatifloxacina a
fost exclusă pentru administrarea sistemică şi este disponibilă doar ca
soluţie oftalmică.
• După administrarea orală, fluorochinolonele sunt foarte bine absorbite
(biodisponibilitate de 80-95%) şi distribuite pe scară largă în toate lichiidele
corporale şi ţesuturi.
• Timpii de înjumătăţire plasmatică serică variază de la 3 la 10 ore.
• Timpul de înjumătăţire relativ lung al levofloxacinei, gemifloxacinei,
moxifloxacininei permit administrarea unei doze o dată pe zi.
• Absorbţia orală este afectată de antiacide. Prin urmare, fluorochinolonele
J 7

orale trebuie administrate timp de 2 ore înainte sau la 4 ore după orice
produse antacide.
• Concentraţiile serice ale medicamentului administrat intravenos sunt
similare la cele ale medicamentului administrat oral.
• Fluorochinolonele se acumulează în mucoasa bronşică aproximativ în aceeaşi
concentraţie ca şi în plasmă, ceea ce nu se poate spune despre niciunul dintre
medicamentele p-lactamice (concentraţia lor în ţesutul pulmonar este
întotdeauna mai mică decât in sânge).
• Concentraţia fluorochinolonelor în lichidul epitelial este foarte mare.
• Fluorochinolonele au capacitatea de a pătrunde în celule, dar mediul intracelular
este mai acid, ceea ce duce la ionizarea crescută a substanţei, prin urmare, se
observă un flux invers al medicamentului (de la celule la exterior).
• Cu toate acestea, în general, medicamentele acestui grup au concentraţii
intracelulare mai mari decât extracelulare, ceea ce explică eficacitatea
pefloxacinei şi ciprofloxacinei dovedită în studiile clinice în pneumonia cauzată
de Legionella pneumophila.
• Ciprofloxacina, ofloxacina şi pefloxacina pătrund prin bariera hematoencefalică.
• Majoritatea fluorochinolonelor (moxifloxacina fiind o excepţie), sunt
eliminate de mecanisme renale, fie secreţie tubulară, fie filtrare
glomerulară.
• Ajustarea dozei este necesară pentru pacienţii cu clearance-uri creatininei
mai mici de 50 ml/min.
• Ajustarea dozei pentru insuficienţă renală nu este necesar pentru
moxifloxacină, deoarece este metabolizat în ficat; respectiv trebuie utilizat
cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
• Fluorochinolonele (cu excepţia moxifloxacinei, care realizează relativ
niveluri urinare scăzute) sunt eficiente în infecţiile tractului urinar cauzate
de o mulţime de microorganisme, inclusiv P aeruginosa.
• Aceşti agenţi sunt, de asemenea, eficienţi pentru diareea bacteriană
cauzată de Shigella, Salmonella, E. coli şi Campylobacter.
• Fluorochinolonele (cu excepţia norfloxacinei, care nu atinge concentraţii
sistemice adecvate) sunt utilizate în infecţiile ţesuturilor moi, oaselor şi
articulaţiilor şi în infecţiile intra-abdominale şi ale tractului respirator,
inclusiv cele cauzate de organisme multirezistente, cum ar fi
Pseudomonas şi Enterobacter.
J

• Ciprofloxacina este un medicament de elecţie pentru profilaxia şi

tratamentul antraxului;
• Levofloxacina este, de asemenea, aprobată de (FDA) pentru profilaxia
antraxului.
• Ciprofloxacina şi levofloxacina nu mai sunt recomandate pentru
tratamentul infecţiei gonococice, din cauza rezistenţei microorganismelor;
cu toate acestea, gemifloxacina poate fi utilizată în combinaţie cu
azitromicină ca alternativă la ceftriaxonă.
• Levofloxacina şi ofloxacina sunt recomandate ca opţiuni alternative de
tratament pentru uretrita sau cervicita chlamidiazice.
• Ciprofloxacina, levofloxacina sau moxifloxacina sunt utilizate ocazional ca
parte a unui regim de tratament pentru tuberculoză şi infecţii
micobacteriene netuberculoase.
• Aceşti agenţi sunt potriviţi pentru eradicarea meningococilor din purtători şi
pentru profilaxia infecţiei bacteriene a bolnavilor de cancer neutropenici.
• Datorită activităţii îmbunătăţite asupra florei Gram-pozitivă şi activităţii
împotriva agenţilor atipici de pneumonie (Chlamydiae, Mycoplasma şi
Legionella), levofloxacină, gemifloxacină si moxifloxacină - aşa
numitele fluorochinolone respiratorii - sunt eficiente pentru
tratamentul infecţiilor tractului respirator superior şi inferior.
• Fluorochinolonele sunt în general bine tolerate. Cele mai comune efectele
sunt greaţă, vomă si diaree.
• Ocazional, cefalee, ameţeli, insomnie, erupţii cutanate sau teste anormale
ale funcţiei hepatice.
• Fotosensibilitatea a fost raportată la lomefloxacină si pefloxacină.
• Prelungirea intervalului QT poate apărea la gatifloxacină, levofloxacină,
gemifloxacină si moxifloxacină;
• Aceste medicamente trebuie evitate sau utilizate cu precauţie:
>la pacienţii cu interval QT prelungit cunoscut a sau hipokaliemie
necorectată;
>la cei care primesc agenţi antiaritmici de clasa 1A (de exemplu, chinidină
sau procainamidă) sau clasa 3 (sotalol, amiodaronă);
>la pacienţii care primesc alţi agenţi despre care se stie că măresc
intervalul QT (de exemplu, eritromicină, antidepresive triciclice).
• Pe modelele de animale, fluorochinolonele pot deteriora cartilajul în
creştere şi pot provoca artropatie.
• Astfel, aceste medicamente nu au fost recomandate ca agenţi de primă
linie pentru pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Cu toate acestea, există un
consens din ce în ce mai mare că fluorochinolonele pot fi utilizate la
copii dacă este necesar (de exemplu, pentru tratamentul infecţiilor
pseudomonazice la pacienţii cu fibroză chistică).
• Tendinita, o complicaţie la adulţi, poate fi gravă din cauza riscului de
rupere a tendonului.
• Factorii de risc pentru tendinită includ vârsta înaintată, insuficienţa
renală si utilizarea concomitentă de steroizi.
J

• Fluorochinolonele administrate oral sau intravenos au fost, de

asemenea, asociate cu neuropatie periferică. Neuropatia poate apărea
în orice moment în timpul tratamentului cu fluorochinolone si poate
persista timp de luni până la ani după oprirea medicamentului. În unele
cazuri poate fi permanentă.
• Excitaţia sistemului nervos central (în cazuri rare, acestea provoacă
convulsii, psihoze, halucinaţii).
• Respectiv fluorochinolonele nu trebuie prescrise pacienţilor cu sindrom
convulsiv si cu insuficienţă cerebrovasculară severă.
i J

• Ocazional, sunt posibile artralgii, mialgii, reacţii alergice cutanate (erupţie

cutanată), leucopenie, eozinofilie, majorarea transaminazelor tranzitorie.
• Nu s-a observat niciun efect nefrotoxic.
• Gatifloxacina a fost asociată cu hiperglicemie la pacienţii cu diabet zaharat si cu
hipoglicemie la pacienţii cărora li se administrează hipoglicemiante perorale. Din
cauza acestor efecte grave (inclusiv unele decese), gatifloxacina a fost retrasă
din vânzare.
 DERIVATII NITROFURANELOR
J

Antiinfectioase intestinale
7

• Nifuroxazid
• Furazolidon
Antiinfectioase
urinare 7

• Nitrofurantoin (furadonin)
• Furazidin (furamag)
Antiinfectioase mixte (urinare si intestinale)
• Nifuratel (macmiror)
Antiinfectioase locale
 DERIVAŢII NITROFURANELOR
5

• Acestea sunt chimioterapice sintetice care au un efect bactericid sau

bacteriostatic. Calitatea efectului, bacteriostatic sau bactericid, este în
funcţie de concentraţia de nitrafurani din mediu.
5 5

• Nitrofuranii suprimă flora gram-pozitivă (streptococi, stafilococi producători

de penicilinază), microorganismele gram-negative (Escherichia coli,
Salmonella, Shigella, Klebsiella, Enterobacteria) şi multe protozoare
(Giardia (lamblioza), Trichomonas).
• Nitrofuranii au o anumită activitate antifungică.
• Efectul antimicrobian nu este redus în prezenţa puroiului şi a altor produse
de degradare a ţesuturilor.
 MECANISMUL DE ACŢIUNE AL NITROFURANILOR
J

• Suprimă lanţul respirator (bloc NADH) în ciclul acidului tricarboxilic (Krebs)

şi alte procese biochimice din celula microbiană, ceea ce duce la
distrugerea peretelui microbian sau a membranei citoplasmatice. Reduc
producţia de toxine de către microorganisme. Activează imunitatea: creşte
fagocitoza microorganismelor şi titrul complementului.
• Datorită mecanismului unic de acţiune, medicamentele sunt eficiente în
1
9
rezistenţa microorganismelor la antibiotice şi sulfonamide.
 NIFUROXAZID
• Fcinetica: După administrarea orală, practic nu este absorbit si are efect în
lumenul intestinal.
• Spectru de acţiune: Este eficace împotriva majorităţii microorganismelor
gram- pozitive (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Clostridium spp.) si
gramnegative (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp.,
Enterobacter spp., Vibrio cholerae.). Atunci când intestinul este infectat cu viruşi
enterotropi, acesta previne dezvoltarea suprainfecţiei bacteriene. În diareea
acută de etiologie bacteriană, reface eubioza intestinală.
• Indicatii: diaree acuta de origine bacteriană
• RA: tulburari digestive, reactii alergice
• Posologie.: În diaree acută: adulţi - 200 mg de 4 ori pe zi, copii (de preferinţă
sub formă de suspensie) de la 1 lună - 2,5 ani - 220-660 mg (1-3 linguriţe de
suspensie) în 2-3 doze, mai mari 2,5 ani -1 lingură de 3 ori pe zi.
• Durata tratamentului - 7 zile
• Medicamentul posedă acţiune antimicrobiană şi antiprotozoică. Posedă
acţiune bacteriostatică împotriva microbilor.
• Mecanismul de acţiune este de a perturba activitatea unor sisteme
enzimatice ale bacteriilor.
• Spectru de acţiune: cocii gram-pozitivi (Streptococcus, Staphylococcus),
bacilii gram-negativi (Escherichia, Salmonella, Shigella, Proteus,
Klebsiella, Enterobacter), protozoare (Lamblia). Dintre agenţii cauzali ai
infecţiilor intestinale, cei mai sensibili sunt agenţii patogeni ai dizenteriei,
febrei tifoide şi febrei paratifoide. Rezilienţa se dezvoltă lent.
• Inhibă MAO. ’
• Indicaţii: Dizenterie, febră paratifoidă, infecţii toxicoalimentare, tricomoniază (rezistentă
la nitroimidazoli), shigeloză, giardioză. Plagi şi combustii (arsuri) infectate.
• Posologie: Pentru tratamentul febrei paratifoide, dizenteriei, toxicoinfecţiilor alimentare,
adulţii iau 0,1-0,15 g după mese de 4 ori/zi timp de 5-10 zile (durata internării depinde de
natura şi severitatea procesului patologic).
• În aceleaşi doze, furazolidona poate fi administrată în cicluri de 3-6 zile (cu intervale de 3-
4 zile).
• Doze pentru copii -10 mg / kg de greutate corporală pe zi (doza zilnică este împărţită în 3-
4 doze).
• Nu se recomandă administrarea furazolidonei mai mult de 10 zile.
• În tratamentul giardiozei, adulţii iau 0,1 g de furazolidonă de 4 ori pe zi, copiii - la o doză
de 10 mg/kg pe zi (doza zilnică este împărţită în 3-4 doze).
• Doza maximă pentru adulţi pentru administrarea perorală: unice - 0,2 g, zilnic - 0,8 g.
• Efecte adverse: Poate fi greaţă, vomă, anorexie (pierderea poftei de
mancare); in unele cazuri, pot apărea reacţii alergice.
• Pentru a reduce efectele secundare atunci când se utilizează furazolidonă,
se recomandă să o luaţi înainte de mese si să beţi medicamentul cu o
J i J

cantitate mare de lichid.

• Dacă este necesar, să reduceţi doza, prescrieţi în asociere preparate
antihistaminice si vitaminele grupei B.
• În caz de reacţii adverse severe, este să înceteze utilizarea drogului.
• Particularităţi: Aminoglicozidele si tetraciclinele sporesc proprietăţile
antimicrobiene ale furazolidonei. Furazolidonul sensibilizează organismul
la alcool.
 NITROFURANTOINA (furadonina)
• Are efect bacteriostatic si bactericid.
J

• Nitrofurantoina este activă împotriva Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.,
Proteus spp. în principal pentru infecţiile tractului urinar.
• Fcinetica: Este bine absorbit din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea este de 50%
(alimentele cresc biodisponibilitatea). Se elimina renal în forma neschimbata în proportie
de aproximativ de 30%, concentratie suficienta pentru inhibarea germenilor.
• Indicaţii:
Infectii urinare acute, cronice, recidivante (pielonefrite, cistite)
Tricomoniaza (Trichomonas vaginalis)
• Posologie: Doza pentru adulţi este de 50-100 mg, de 4 ori/zi. Doza zilnică pentru copii
este de 5-7 mg/kg divizată în 4 prize. Durata cursului tratamentului este de 7 zile. Dacă
este necesar, este posibil să continuaţi tratamentul timp de încă 3 zile). În timpul
tratamentului pe termen lung, doza de nitrofurantoină trebuie redusă.
• Reacţii adverse: anorexie, greata, colici, diaree, eruptii cutanate, prurit, icter colestatic,
ameteala, anemie, dureri în piept, tuse, dificultăţi de respiraţie, infiltrate pulmonare,
pneumonită sau fibroză interstiţială, funcţie respiratorie scăzută, neuropatie periferică,
cefalee, nistagmus, ameţeli, somnolenţă.
• Nitrofurantoina este incompatibilă cu fluorochinolonele.
• Spectru de acţiune: Activ împotriva cocilor gram-pozitivi: Staphylococcus
spp., Streptococcus spp.; bacili gram-negativi: Escherichia coli,
Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp.
• Rezistent la furazidină sunt: Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus
spp., Acinetobacter spp., Majoritatea tulpinilor de Proteus spp., Serratia
spp.
• În funcţie de concentraţie, are efect bactericid sau bacteriostatic.
j j7

• Indicaţii: Pentru administrare orală: infecţii urogenitale (cistită acută,

uretrită, pielonefrită); infecţii ginecologice; infecţii ale pielii şi ţesuturilor
moi; combustii grave infectate; în scop profilactic în timpul operaţiilor
urologice (inclusiv cistoscopie, cateterizare). Pentru uz extern şi local: boli
infecţioase şi inflamatorii ale cavităţii bucale şi ale faringelui, plăgi
infectate.
• Posologie: Se ia pe cale orală după mese. Adulţi - 50-100 mg de 3 ori/zi,
copii cu vârsta peste 3 ani - 25-50 mg (nu mai mult de 5 mg/kg) de 3 ori/zi.
Cursul tratamentului este de 7-10 zile.
• Dacă este necesar să repetaţi cursul tratamentului, ar trebui să faceţi o
pauză timp de 10-15 zile.
• Pentru prevenirea infecţiei (inclusiv în timpul operaţiilor urologice,
cistoscopie, cateterizare) - 50 mg o dată cu 30 de minute înainte de
procedură.
• Extern este aplicat de 2-3 ori/zi pentru spălarea plăgilor sau sub formă de
pansamente umede.
• Local este aplicatde 2-3 ori/zi sub formă de clătire a gurii şi faringelui.
• Efecte adverse: rareori - greaţă, vărsături, pierderea poftei de mâncare,
disfuncţie hepatică, cefalee, ameţeli, polinevrite.
• Are efecte antiprotozoice, antibacteriene şi antifungice.
• Posedă toxicitate scăzută.
• Este extrem de activ împotriva microorganismelor gram-pozitive şi gram-
negative Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus
aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Shigella flexneri, Shigella
sonnei, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Salmonella enterica,
Klebsiella spp., Enterobacter. Spp., Rettger., Rachnella aquatilis,
Acinetobacter spp., alte enterobacteriacee atipice, precum şi protozoare
(inclusiv agenţi patogeni ai amebiazei şi giardiozei intestinale), ciuperci
din genul Candida, Trichomonas vaginalis mai puţin activ împotriva
Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, P. aeruginosa.
• Suprimă activitatea Lactobacillus acidophilus.
• Indicaţii: infecţii vulvovaginale; infecţii ale tractului urinar; amebiază
intestinală; giardioza; boli inflamatorii cronice ale tractului gastrointestinal
superior asociate cu Helicobacter pylori.
• Este medicamentul de elecţie pentru tratamentul salmonelozei,
shigelozei si altor infecţii bacteriene intestinale.
i J

• Este deosebit de eficient împotriva tulpinilor de Helicobacter pylori

rezistente la metronidazol.
• Nifuratel îmbunătăţeşte efectul antifungic al nistatinei.
• Posologie: Pentru administrare orală, o doză unică pentru adulţi este de
200-400 mg, pentru copii -10-30 mg/kg.
• Oral, in vaginite 4 comprimate/zi (800 mg), timp de 10 zile (se recomanda
si tratamentul partenerului); in infectiile urinare 6 comprimate/zi, timp de 10
zile, la nevoie 8 comprimate/zi, 20 de zile; doza zilnica se administreaza in
3-4 prize, la mese,
• Intravaginal, 1-2 ovule pe zi; sau cate 2,5 g pomada de 1-2 ori/zi.
• În tratamentul infecţiilor vaginale, terapia locală se efectuează simultan cu
aportul de nifuratel peroral. În timpul tratamentului, partenerii trebuie să se
abţină de la actul sexual.
5
V fi ^ ■ i W W W V 1
A W I ■ I

• Efecte adverse: greaţă, vomă, amărăciune in gură, diaree, arsuri la

stomac, gastralgie.
 Mulţumesc
pentru atenţie