Sunteți pe pagina 1din 5

NITROFURANI

Efectul antimicrobian al derivailor de nitrofuran a fost observat n 1944 i utilizat clinic


ncepnd cu 1946. Pentru scurt vreme au fost medicamentele cele mai eficace n tratamentul
febrei tifoide, supremaie ntrerupt de apariia cloramfenicolului. Miile de compu i de
nitrofuran nu au diminuat ns lipsa de interes a terapeuilor, dei eficacitatea a fost bun,
efectele adverse nu au fost alarmante, iar arealul de utilizare extins n medicina uman, medicina
veterinar, n zootehnie, n agricultur i acvacultur. A contribuit ns la relativul declin al
popularitii lor, evidenierea efectelor mutagene i cancerigene. La ora actual n Uniunea
European este interzis folosirea nitrofuranilor n zootehnie pentru stimularea produciei de
carne, fiind permis ns uzul terapeutic n medicina veterinar i n clinica uman.
A. Proprieti fizico chimice
Medicamentele din aceast clas sunt derivai de 5 nitro- furfuril, avnd la baz structura
5 nitro - 2 furaldehid (furfural). Activitatea antimicrobian este condi ionat de prezen a
radicalului nitro (-NO2) nesubstituit. Substituiile se fac pe gruparea aldehidic, n poziia 2.

Nitrofurazona

Furazolidona

Nifuratel

Nifursol

Furaltadona

Nitrofurantoina

Ca i substitueni se introduc structuri liniare, precum i heterocicli (hidantoin,


oxazolidinon, tiazine etc.), care confer proprieti farmacocinetice i activitate antimicobian
distincte. Sinteza chimic a nitrofuranilor este facil Sunt substane de culoare galben, sensibile
la lumin, greu solubile n ap i alcool etilic.

B. Spectrul de aciune antimicrobian este larg. Dintre bacteriile gram-pozitiv sunt


sensibili stafilococii, streptococii piogeni, clostridiile i mai puin pneumococul i Enterococcus
faecalis. Germenii gram negativ cu susceptibilitate marcat sunt bacilul dizenteric, vibrionul
holeric (cu excepia tulpinii El Tor), moderat sensibili sunt E. coli, salmonelele i relativ
rezistente Klebsiellele, Serratia i Enterobacter. Cele mai multe tulpini de piocianic i Proteus
sunt rezistente. Nitrofuranii au efecte antimicrobiene i pe ali germeni, cum ar fi chlamidiile i
Mycobacterium tuberculosis (nitractin).
Efecte antifungice prezint nifuratel i nitrofuranii cu substituieni alchilici fenolici i
oximici. Majoritatea nitrofuranilor acioneaz asupra protozoarelor, mai ales pe Trychomonas
vaginalis i lamblii. Unii derivai (nitrofural) au utilizri de excepie n tripanosomiaza african
iar nifurtimoxul este unul dintre puinele medicamente (alturi de benznidazol) eficace n boala
Chagas. Nitrofuranii mai sunt activi pe Histomonas, Eimeria (coccidioz) i mai pu in eficace pe
amoebe patogene. Numai civa compui au efecte antihelmintice, folosite n medicina
veterinar.
C. Rezistena microbian. Este ncruciat ntre membrii clasei, dar nu cu alte clase de
chimioterapice. Rezistena apare pe scar limitat i lent la nitrofurani. Numeroasele inte de
aciune ar explica rezistena redus la aceste chimioterapice.
D. Mecanism de aciune. Nitrofuranii acioneaz mai bine n mediu acid. Furazolidona
i nitrofurazona sunt mai puin afectate de pH. La concentraii mici se realizeaz un efect
bacteriostatic, iar la concentraii mari au efect bactericid. Nitrofuranii sunt modificai de
reductazele microbiene, rezultnd compui reactivi, ce interacioneaz cu numeroase structuri
celulare (acizi nucleici, enzime, lipide). n felul acesta au multiple inte farmacologice.
Nitrofuranii antagonizeaz activitatea antibacterian a chinolonelor.
E. Farmacocinetic
1. Absorbia prin tegumente, mucoasa rectal i celelalte mucoase este minim pentru
toi derivaii de nitrofuran. Biodisponibilitatea redus la administrare oral ar fi cauzat mai
degrab prin descompunerea nitrofuranilor n tractul digestiv. Derivaii de hidantoin, deriva ii
cu heterocicli aromatici au biodisponibilitate superioar pe cale oral; toate aceste medicamente
se utilizeaz n tratamentul infeciilor urinare. Absorbia prin mucoasa gastro-intestinal este
favorizat de micronizarea cristalelor, de M-colinolitice i de ingerarea concomitent cu
alimentele.
2. Transport i distribuie. Nitrofuranii absorbii se leag n proporie crescut de proteinele
plasmatice. Nu realizeaz n snge concentraii terapeutice. Difuzeaz greu n esuturi. Nu trec n
bil. n laptele matern sunt prezeni n cantiti foarte mici, n schimb traverseaz placenta.
3. Metabolizare. n principiu microorganismele reduc gruparea nitro, dar organismul
gazd nu posed reductaze eficace pentru nitrofurani. Omul i celelate vertebrate scindeaz
gruparea lateral din poziia 2, reacie eficient i rapid. n acest fel t 1/2 al nitrofuranilor este
foarte scurt. n schimb, produii metabolici rezultai se fixeaz n esuturi i persist timp
ndelungat. Acest aspect a fost constatat la animalele crescute pe platformele de producie, n
esuturile i fluidele biologice fiind depistai aceti metabolii la sptmni dup ntreruperea
tratamentului.
4. Eliminarea medicamentului absorbit se face rapid prin urin, unde realizeaz
concentraii bactericide de substan activ. Coloreaz urina n galben. n insuficien a renal,
crete concentraia plasmatic i tisular ca i toxicitatea nitrofuranilor.

F. Efecte adverse. Aplicai local, nitrofuranii pot declana reacii alergice i, rar,
fenomene de fotosensibilizare. Simptomatologia alergic apare i dup utilizare oral. Relativ
frecvent apar erupii cutanate, febr, frisoane, bronhospasm, eozinofilie.
Efectele adverse sistemice, rare dup utilizare extern, apar mai frecvent dup
administrare oral. Intensitatea i gravitatea lor depind de cantitatea absorbit, de concentraia
tisular a nitrofuranilor i a metaboliilor. Dozele mari, durata prelungit a tratamentului i
insuficiena renal favorizeaz apariia efectelor toxice.
Greurile, vrsturile i tulburrile de tranzit intestinal sunt obinuite la administrarea
oral. Pot fi atenuate prin reducerea dozelor i prin administrarea medicamentelor n timpul
meselor.
Tulburrile neurologice se manifest prin vertij, nistagmus, ataxie, iar la copii creterea
acut a presiunii intracraniene. Apar nevrite periferice, uneori nevrite optice i chiar modificri n
SNC (cerebel). Se recomand ntreruperea administrrii nitrofuranilor i tratament cu vitamina
B1 i eventual cu vitamina B6.
Pneumonia la nitrofurani, leziunile hepatice i nefrita interstiial au mecanisme
imunologice, dar i componente toxice la administrri prelungite. Pneumonia interstiial poate
prinde i pleura i apare radiologic sub forma unor infiltrate. Survine de obicei dup tratamente
de durat, cedeaz la ntreruperea administrrii nitrofuranilor i este influenat favorabil de
glucocorticoizi. Poate evolua ns i spre fibroz pulmonar.
Pe ficat, nitrofuranii produc colestaz i necroze celulare (cresc fosfataza alcalin i
transaminazele). Leziunile hepatice sunt agravate de inductorii enzimatici.
Hematologic, se observ rar leucopenie, trombocitopenie sau chiar pancitopenie i mai
frecvent hemoliz la cei cu deficit eritrocitar de glucozo-6 fosfatdehidrogenaz i la nounscui.
La copil, nitrofuranii pot colora dinii n galben. La doze mari deprim spermatogeneza.
Efecte particulare adverse produc derivaii de hidantoin (anemii megaloblastice prin
deficit de acid folic) i derivaii de oxazolidinon (furazolidona) prin inhibiia MAO i prin
efecte de tip antalcool (disulfiram)
G. Indicaii terapeutice
Pe cale extern, nitrofuranii (nitrofural) se indic n infecii cutanate bacteriene, cu
germeni sensibili, n plgi superficiale infectate, ulcere cutanate, escare de decubit, arsuri, n
pregtirea fragmentelor de tegument pentru transplant. Se mai utilizeaz n conjunctivite, otite
externe i medii, n gingivite. n cistite se pot face instilaii. Se folosesc i pentru impregnarea
cateterelor urinare. n vaginitele trichomoniazice i micotice se folosete nifuratel pe cale oral i
local.
n infecii enterale, nitrofuranii nerezorbabili (furazolidona, nifuroxazida) se
administreaz p.o. i mai rar sub form de clisme. Se indic n dizenteria bacilar, holer, n
enterite nespecifice, n dispepsiile sugarului i n lambliaz.
Nitrofuranii cu absorbie intestinal semnificativ (nitrofurantoina, nifurtoinol) se
administreaz p.o. i foarte rar i.m. sau i.v. (srurile solubile) n infecii urinare joase.
Eficacitatea n pielonefrita cronic este redus ca urmare a slabei difuziuni tisulare.
Profilactic, nitrofuranii se indic cronic, intermitent, n doze mici, n infec iile urinare
recurente i, temporar, n cursul explorrii instrumentale a cilor urinare i la cei cu catetere
meninute prelungit. Nici unul dintre nitrofurani nu produce la dozele lipsite de toxicitate, efecte
antimicrobiene sistemice, ca urmare a concentraiilor plasmatice mici, a penetrrii tisulare reduse
i mai ales a eliminrii rapide pe cale urinar.

Utilizarea nitrofuranilor pentru efecte sistemice se face numai n unele boli produse de
protozoare (boala Chagas nifurtimox, tripanosomiaza african rezistent la alte medicamente
nitrofural).
H. Contraindicaii i precauii
Nitrofuranii sunt contraindicai la persoanele alergice la aceste medicamente, la pacienii
cu afeciuni neurologice i hematologice, cu diabet decompensat, la cei debilitai, la vrstnici, la
cei cu insuficien renal i n tulburrile hidroelectrolitice. Nu se adminsitreaz n primul
trimestru al sarcinii, n ultima perioad a ei i la copil n primele luni de via , iar ulterior, numai
pe perioade scurte (10-14 zile).
I. Preparate cu nitrofurani
1. Nitrofural (Nitrofurazon, Furacin, Furacilin, Otofuran). Este activ fa de bacterii i protozoare,
inactiv pe fungi. Se aplic extern, sub form de pulbere 1%, soluii apoase 0,02%, solu ii alcoolice 0,066%, solu ii
0,2% n polietilenglicol i ovule 0,1%). Absorbia intestinal redus (1/10 1/20 din doza administrat) i toxicitatea
marcat, permit administrarea oral numai n condiii cu totul deosebite (tripanosomiaz african rezistent la alte
medicamente i coccidioz).

2. Furazolidona. Datorit absorbiei intestinale reduse, se realizeaz concentraii locale


mari, bactericide. Se indic n tratamentul dizenteriei bacilare 0,1 g de 4 ori pe zi la adult, timp
de 4 zile, 5 mg/kg/zi la sugar i 10 mg/kg/zi la copilul mai mare.
Poate fi administrat i profilactic la purttorii de bacili dizenterici. Aceleai doze se
prescriu n holer i lambliaz i amebiaza intestinal. Local se poate utiliza n vaginite
trichomoniazice.
Doza maxim pentru o dat p.o. este de 0,2 g; iar pe 24 de ore 0,8 g.
Utilizat ndelungat poate produce efecte adverse, unele comune tuturor nitrofuranilor,
altele caracteristice furazolidonei i celorlali derivai de oxazolidinon (inhibiia
monoaminoxidazelor i a metabolizrii etanolului). Produce efecte de tip antalcol i hipotensiune
arterial. n timpul tratamentului cu furazolidon se evit consumul de brnzeturi fermentate i
alcool etilic i nu se administreaz IMAO, antidepresive triciclice, adrenomimetice indirecte,
rezerpin.
Furazolidon, cpr 25 mg; 100 mg
3. Nifuroxazida. Are aceleai indicaii ca i furazolidona, n doze de 0,2g de 4 ori pe zi.
Ercefuryl, caps. 200 mg (nifuroxazid)
(Dificultile de deglutiie la copil contraindic utilizarea capsulelor)
4. Nitrofurantoina (Furadantin, Microdantin, Macrodantin). Nitrofurantoina este un
derivat de hidantoin cu absorbie intestinal bun.
Farmacocinetic
Absorbia oral depinde de mrimea particulelor. Formele microcristaline se absorb rapid
i complet, dar produc greuri i vrsturi, de multe ori intolerabile. Forma macrocristalin este
mai bine suportat, dar are absorbia mai lent.
Nitrofurantoina nu realizeaz concentraii terapeutice n plasm i n esuturi. Are t
plasmatic de 20 60 de minute. Ca i ali nitrofurani, nitrofurantoina se descompune rapid la
metabolii reactivi. Observaii la animale arat persistena acestor metabolii timp ndelungat n
esuturi, spre deosebire de nitrofurantoina nemodificat care se elimin n proporie de 40% prin
urin. Se leag de proteinele plasmatice (50 60%). Excreia urinar este linear cu Cl cr. Se
elimin 40 50% sub form activ, prin secreie tubular i prin ultrafiltrare glomerular.

Reducerea filtratului glomerular crete concentraia plasmatic i toxicitatea nitrofurantoinei. n


urin nitrofurantoina realizeaz concentraii ntre 50 200 g/ml.
Spectru de activitate
Nitrofurantoina este activ pe E.coli, enterococi. Pe Enterobacter, Klebsiella,
Proteus i piocianic efectele sunt inconsistente. Nitrofurantoina este bactericid la concentraii
> 100 g/1 ml i bacteriostatic la concentraii < 32 g/1 ml. Activitatea este crescut n mediu
acid.
Indicaii terapeutice
Nitrofurantoina se indic numai pentru tratamentul infeciilor urinare joase
necomplicate, cu germeni susceptibili. Nu se recomand n pielonefrite i n prostatite, deoarece
nu realizeaz concentraii tisulare active.
Nitrofurantoina se administreaz p.o. 50 100 mg de 4 ori pe zi la mese i la
culcare, sau mai exact 5 7 mg/kg/zi, fr a depi 400 mg/pacient/zi. La copii, doza/kg corp
este similar, dar n tratamente de durat mai lung nu se depete 1 mg/kg/zi. Durata unei cure
este limitat la 14 zile. Curele terapeutice sunt distanate prin perioade de repaus. Preparatele cu
nitrofurantoin macrocristalin se pot administra n doze de 100 mg la 12 ore timp de 7 zile.
Utilizat n scop profilactic, nitrofurantoina se administreaz n doze de 0,05 0,1 g pe
zi, p.o., seara, cu urmrirea repetat a strii clinice i biologice a pacientului.
Efecte adverse
Ca i ali derivai de nitrofuran. nitrofurantoina produce reacii de
hipersensibilizare, anemii hemolitice la cei cu deficit n glucozo 6 fosfat dehidrogenaz,
manifestri pulmonare acute i cronice, de obicei reversibile, rar cu evoluie letal. Leziunile
neurologice sunt mai frecvente dup tratamentele de durat i la pacien ii cu func ia renal
alterat. Particular este anemia megaloblastic prin deficit de acid folic, comun hidantoinelor.
Contraindicaii
Copii mai mici de 1 lun, gravide, pacieni cu Clcr < 40 ml/1 minut.
Nitrofurantoina, cpr. 100 mg
5. Nifuratel. Derivat de oxazolidinon, nifuratel are in vitro activitate antibacterian
superioar nitrofurantoinei. Este activ pe Gardnerella vaginalis i pe Atopobium vaginae, bacterii
implicate n vaginoza bacterian. Nu distruge ns lactobacilii productori de H 2O2, prezeni n
flora vaginal fiziologic. Are efecte antiprotozoarice (CMI pe Trychomonas vaginalis
< 1 mg/L). Dei modeste in vitro, efectele antifungice (Candida albicans > 50 mg/L) sunt
superioare altor nitrofurani i suficiente pentru a fi clinic utile. Nifuratel se indic pe cale oral i
local (crem vaginal, ovule, capsule vaginale) n vaginoza bacterian, precum i n vaginitele
trichomoniazice i micotice. n acestea din urm se asociaz cu nistatin.
Macmiror, drj. 200 mg
Macmiror complex;
caps. vaginale (nifuratel 500 mg, nistatin 200.000 UI)
crem vaginal (nifuratel 10 g, nistatin 4 milioane UI la 100 g crem)
7. Nifurtimox (Lampit, Bayer2502)
Nifurtimox este tripanocid pe tripomastigoi i amastigoi de Trypanosoma cruzi. Activ i
pe T. Brucei,n boala somnului, cu proprieti curative n faza timpurie i n faza tardiv a bolii,
n combinaie cu eflornitina. Se utilizeaz pe cale oral.