ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE

-Antibiotic- preparat cu efect antimicrobian obţinut din extrase naturale(ex.Penicilina)

- actualele preparate- obţinute prin sinteză chimică

- Chimioterapice

-Distincţia antibiotic/chimioterapic- priveşte doar modul de obţinere

Termenul folosit curent pentru preparatele antibacteriene-antibiotice

- Efect bacteriostatic- împiedică multiplicarea bacteriilor

-Efect bactericid- distruge bacteriile

Nu au efect dăunător asupra celulelor organismului

-fiecare antibiotic are o singură denumire comună internaţională- DCI şi mai multe denumiri
comerciale

Clasificarea AB şi CH

 după structura chimică,mod de acţiune, spectru de acţiune, mod de preparare

Substanţele antimicrobiene sunt împărţite în şase mari categorii:

1. betalactamine;

2. înlocuitori ai betalactaminelor (în sensibilizare şi rezistenţă);

3. aminoglicozide si polipeptide;

4. antibiotice „clasice” – cu spectru larg;

5. chimioterapice sistemice si urinare;

6. tuberculostatice.

 după spectrul antibacterian eficient:

Spectru îngust- Penicilina G, Aminoglicozide

Spectru larg- Cloramfenicol, Tetraciclină

Spectru lărgit- Ureidopeniciline, Cefalosporine generaţia III/IV, Carbapeneme

 după efectul asupra bacteriilor:

-efect bactericid- liza ireversibilă şi distrugerea lor

-efect bacteriostatic- oprirea multiplicării germenilor

ASOCIERILE DE ANTIBIOTICE

1) Principii de asociere:

-Antibiotice bactericide cu efect sinergic sau cel putin aditiv

- Se tine cont de sensibilitatea germenilor implicati

- Nu se asociaza AB cu toxicitate similara

2) Indicatiile asocierilor de AB

- In infectii severe pentru asigurarea unui spectru larg de actiune, la bolnav febril cu neutropenie,
septicemii, endocardite, infectii mixte, TBC, HIV/SIDA.

EFICIENTA ANTIBIOTERAPIEI

Eficienta depinde de:

1.Evaluarea corecta a diagnosticului:

a) in bolile specifice, cu monoetiologie cunoscuta se recurge la monoterapie tintita pe

germenele in cauza. Ex: streptococ- penicilina; chlamidii- doxiciclina , cotrimoxazol;

b) in bolile plurietiologice un AB cu spectru larg sau asociere de Ab cu spectru larg ,

sinergice care sa acopere o mai mare diversitate etiologica.

c) in infectii cauzate de germeni cu sensibilitate variabila( stafilococ, E.coli, piocianic ), se vor

administra AB in functie de antibiograma cu monitorizare prin determinarea de CMI sau CMB.

2) Alegerea AB adecvat presupune:

a) Identificarea microorganismului patogen prin coloratii directe, culturi, teste imunologice,

statistici.

b) Cunoasterea particularitatilor farmacocinetice ale AB-lui ( absorbtie, distributie,

metabolizare, excretie)

c) Cunoasterea particularitatilor farmacodinamice ( difuziune, penetrare si concentrare in

tesuturi).
d) Particularitatile fiziologice si patologice ale pacientului ( varsta, sarcina, insuficienta
renala, insuficienata hepatica).

3) Dozarea AB-lui si calea de administrare.

EFECTELE ADVERSE ALE ANTIBIOTICELOR

Nu exista nici un medicament complet lipsit de toxicitate.

Frecventa lor depinde :

-de fiecare AB in parte

-de reactivitatea organismului

-de varsta

-factori genetici

-functia renala si hepatica

-eventuale contacte anterioare cu AB respectiv

Gravitatea reactiilor adverse variaza - soc anfilactic

-efecte neurotoxice

- insuficienta renala acuta

-afectare hepatica

-deprimarea maduvei osoase

-reactii cutanate

Clasificarea efectelor adverse:

A. Dupa mecanismul patogenic:

1)efecte toxice directe: = la locul administrarii: induratii, flebite, tulburari digestive

= la distanta: hepatice, renale, hematopoetice, neuropsihice

= reactii de sensibilizare: rash cutanat, urticarie, soc anfilactic,

sindrom Lyell(necroliza epidermica acuta)
2) efecte secundare: -dismicrobism , suprainfectii, reactii autoimune, reactii de tip Herxheimer,
dezvoltarea rezistentei la AB, efecte teratogene asupra fatului( in sarcina)

B. Dupa organul sau tesutul afectat:

- manifestari cutanate: eruptii, eritrodermie, eritem polimorf, sindrom Lyell

- reactii pulmonare: astm bronsic ( dupa penicilina)

-reactii digestive: greata, varsaturi, dismicrobism intestinal, colita psodomembranoasa( cu

clostridium difficile), candidoza digestiva

- afectare hepatica: -Icter ( rifampicina, HIN)

-Citoliza: HIN, eritromicina, sulfamide, rifampicina

- afectare renala: aminoglicozide, amfotericina B, rifampicina

- afectarea sistemului hematopoetic: leucopenie, trombocitopenie, anemie (cloramfenicol,

amfotericina B, pirimetamina)

- afectarea sistemului nervos: =convulsii, tremuraturi, confuzie

- afectarea perechii VIII de nervi cranieni(Nervul auditiv format

din doi nervi care merg alăturat unul de altul Nervul cohlear și Nervul vestibular

= disfunctie vestibulara ( aminoglicozide)

= afectarea ramurii cohleare cu hipoacuzie sau surditate

ireversibila ( kanamicina, gentamicina, vancomicina, amfotericina B)

= disfunctii optice( etambutol)

= polinevrite periferice ( polimixine, izoniazida, nitrofurani)

= blocada neuromusculara cu paralizie respiratorie

(aminoglicozide, polimixine)

= miastenie ( aminoglicozide)

- reactii alergice: febra, eruptii cutanate, eozinofile, soc anfilactic ( socul este mai frecvent la
penicilina)

CAUZE DE INSUCCES IN TRATAMENTUL CU ANTIBIOTICE

Eficienta tratamentului se apreciaza :

 pe criterii clinice
  pe criterii de laborator bacteriologic

 pe criterii paraclinice

AB nu are rol de antitermic !– sunt necesare 3-4 zile pentru scaderea febrei , timp in care AB
actioneaza pe germenul incriminat

1.Cauze care tin de diagnostic si tratament

-eroare de diagnostic sau diagnostic incomplet :

-boala febrila neinfectioasa

- boala virala

- defectiuni de tehnica de diagnostic microbiologic ;

- plan terapeutic eronat :

- AB ineficient

- asociere nepotrivita de AB

- dozaj ineficient

- cale de administrare inadecvata

- omiterea terapiei generale de crestere a rezistentei nespecifice

- tratament instituit tardiv .

2.Cauze care tin de microorganismul patogen cauzal

-Infectie mixta necunoscuta ( aerob+ anaerob )

-Aparitia rezistentei la AB a germenului , rapid ( ca la streptomicina , rifampicina ) sau lent

( penicilina , cotrimoxazol );

-Persistenta bacteriana prin aparitia in populatia bacteriana a formelor neafectate de AB –

formele “L”- protoplasti- duc la perpetuarea infectiei ;

-Aparitia unei suprainfectii bacteriene prin invadarea organismului cu un alt germene – din flora
endogena si rezistenta la AB folosit ;

-Existenta unei colectii purulente ignorate ( abces , metastaze osoase ) , care necesita interventie
chirurghicala .

3.Cauze care tin de organismul bolnavului

- insuficienta mijloacelor de aparare naturala ;

- organisme cu imunitate compromisa;

- defecte genetice cu predipozitie la infectii :

- agamaglobulinemia Burton

- aplazie timica – sindromul Di George ;

- rezistenta scazuta la infectii prin boala debilizanta

- leucoze

- neoplasme

- agranulocitoza

- rezistenta scazuta prin imunodepresive

- corticoizi

- citostatice

- bolnavi denutriti , cu anemii ;

- boli cronice debilizante si predispozante la infectii

- ciroza hepatica

- afectiuni medulare

- boli metabolice

- diabet

AB in INSUFICINTA RENALA

Modificarea si ajustarea schemelor terapeutice dupa afectiunea renala si gradul insuficientei

renala – monitorizarea tratamentului antimicrobian.

1.AB si CH ( chimioterapice ) cu eliminare preponderent renala si lipsite de

toxicitate renala

 Penicilina G

 Cefalosporine ( exceptie cefaloridina )

 Lincomicina
  Clindamicina

 Eritromicina

 Azitromicina

 Cotrimoxazolul

 Rifampicina

 Moxifloxacin

 Linezolid

 Doxiciclina

-Antivirale (unele dintre medicamentele administrate in Infectia HIV )

-Antifungice

-Antiparazitare

Se utilizeaza in infectii cu insuficienta renala sau alte afectiuni renale .

2.AB cu eliminare preponderant renala si toxicitate renala foarte mare :

 Aminoglicozidele – toate

 Polipeptidele – polimixina B , colistina

 Cefaloridina

 Cicloserina

 Amfotericina B

 Glicopeptide : Vancomicina , Teicoplanina

 Antivirale : Aciclovir , Ganciclovir , Foscarnet .

Se dau cu foarte multa precautie sub controlul creatininei serice .

3.AB si CH cu potential toxic care nu se recomanda a fi utilizate in insuficienta

renala :

 Tetracicline

 Sulfamide
  Cloramfenicol

 Rifampicina – exista riscul declansarii insuficientei renale acute .

AB si CH la gravide

Sa convina organismului gravidei – care poate avea o sensibilitate crescuta la unele AB ( de

exemplu : decese prin degenerescenta hepatica grasoasa la doze crescute de tetraciclina ) .

Sa nu afecteze fatul sau embrionul : - toxic sau teratogen .

Permise: betalactamine (exceptie:Imipenem), macrolide (exceptie:claritromicina), sinergistine,

clindamicina, fosfomicina, rifabutina, etambutol, antiherpetice, antiHIV

Administrate cu prudenta: Imipenem, glycopeptide, rifampicina, HIN (hidrazida), PZN

(pirazinamida), metronidazole, fluconazole, albendazole, pirimetomina, dapsone, clorochina,
linezolid.

Interzise: aminoglicozide, chinolone, cloramfenicol, CTX, ribavirina, cicloserina, tigerciclina,

voriconazole, tetracycline

AB si CH la copil

Nou-nascut si prematur

T50 a AB este mai lung ,eliminarea mai lenta datorita imaturarii functiei renale .

Se impun doze mai scazute si interval mai mare

Absortia intestinala e mai ridicata fata de adult datorita permeabilitatii digestive ridicate ( de
exemplu : AB toxice , neomicina , colistina – la adult nu se absorb – la nou-nascut si prematuri
se absorb in cantitati crescute – C.I. ).

Insuficienta unor activitati enzimatice si a functiilor renale si hepatice – care participa la

metabolizarea si eliminare AB si CH – impun precautii si C.I.

Sulfamidele – nu se dau in primele 4 saptamani de viata . Determina hiperbilirubinemie – pericol

de icter nuclear ( encefalopatia bilirubinemica ) .

Se explica prin competitia sulfamidelor cu sediile de conjugare ale bilirubinei .

Cloramfenicolul este C.I. Din cauza ca nu se poate face glicuronoconjugarea in ficat exista
pericolul aparitiei “sindromului cenusiu“ ( exit in 1-3 zile ) .

Particularitati la nou-nascut

Sensibilitate crescuta a eritrocitelor la diverse substante ;

Functiile de transport reduse ;

Imaturitatea functiilor de detoxifiere si de excretie a substantelor chimice ;

Sensibilitate crescuta a SNC la bilirubina conjugata

AB se administreaza parenteral in functiile severe .

E necesar sa se administreze :

- AB adecvate

- in doze adecvate

- tratamente scurte

- doza la 1/10 din doza adultului

- se prefera monoterapia

AB de electie :

1)Penicilina G : - 50.000 u/kg/n.n in 2-3 prize ,

- 100-200.000 mg/kg in 2-3 prize

2) Oxacilina : - 100-200 mg/kg in 2-3 prize

- 200 mg/kg oral

3) Ampicilina : - 100-200 mg/kg

4) Carbenicilina : - 250 mg/kg

5) Cefalotina : - 10-20 mg/kg

6) Eritromicina : - 10 mg/kg

- 20-40 mg/kg oral

7) Lincomicina : - 10-20 mg/kg i.m.

- 30-60 mg/kg oral .

- Aminoglicozidele se utilizeaza cu precautie, numai la nevoie, in infectii cu bacilli Gram

negativi rezistenti la Ampicilina in meningite , septicemia si bronhopneumonii .

- Gentamicina : - 5mg/kg/zi in 2-3 prize i.m.

 - 1-2 mg/kg/zi intrarahidian

- 1 mg/kg/zi intraventricular

AB de evitat :

-Cloramfenicolul ( poate da sindrom cenusiu sau agranulocitoza ) .Se da numai in caz de

meningita cu Hamemophilus influenzae – rezistent la Ampicilina ; in doza 25 mg/kg/zi la n.n .

-Sulfamide – toxice – hemoliza ,icter nuclear .

-Cotrimoxazolul – la fel ca Sulfamidele .

-Chinolonele – afecteaza cartilajul de crestere .Chinolonele raman c.i. la copii .

-Tetraciclinele se acumuleaza in oase cu oprirea dezvoltarii scheletului .Uneori dau HT

intracraniana .Tetraciclinele nu se dau pana la 12 ani .Duc la discromii dentare – dinti colorati
galben-brun .

-Rifampicina – poate fi hepatotoxica . Cu precautie 10 mg/kg/zi .

La sugari– doza 1/6

- 1/5 ( 6-12 l ) din doza adultului .

La copii 1-15 ani

1-3 ani – ¼ din doza adultului

3-5 ani – 1/3 din doza adultului
6-9 ani – ½ din doza adultului

10-14 ani – ¾ din doza adultului .

DIFUZABILITATEA AB IN LCR- IN MENINGITE ACUTE

Foarte buna: Ampicilina, amoxicilina, ceftriaxone, cefotaxime, ciprofloxacin, oflixacin,

pefloxacin, cloramfenicol, cotrimoxazole, metronidazole, izoniazida, rifampicina, pirazinamida,
fluconazole.

Buna: Penicilina G, cefuroxime, ticarcilina, imipenem, acyclovir, ganciclovir

PROFILAXIA CU ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE

Exista indicatii : Indispensabile, Utile, Discutabile, Inutile

 Profilaxia este necesara in : malaria , TBC , reumatism articular acut , contact cu boala
infectioasa la organismele cu imunitate deprimata .
  Profilaxia este indicata de necesitate : Intr-o zona de mare endemicitate. Contact infectant
sigur , profesional ( cadre medicale din laborator , bloc operator , dializa ,
ATI ,compartimente HIV )

In chirugie se face in : fracture craniene , fracture deschise , operatii pe cord , arsuri grave , plagi
infectate .

In obstetrica si ginecologie : ruperea premature a membranelor , avort septic.

 Indicatii utile : Infectia meningococica, Tetanos, Holera, Infectii minore recidivante

 Indicatii discutabile : Diareea turistilor, Dizenteria bacteriana

Erori si abuzuri de chimioprofilaxie :

-Administrare profilactica in orice viroza necomplicata

-Administrarea abuziva a asocierilor de AB fara antibiograma

-Administrarea de AB fara asepsie si antisepsie in chirurgie

-Abuzul de chimioterapice ca profilaxie duce la dezvoltarea unei populatii bacteriene rezistente

la antibiotice .

TRATAMENTUL ETIOLOGIC IN BOLILE INFECTIOASE

-Clasificarea AB după structura chimică: familii, grupe, subgrupe

-Familii principale-

 Betalactamine,

 Aminoglicozide,

 Macrolide,

 Ketolide,

 Oxazolide,

 Lincosamide,
  Glicopeptide,

 Chinolone,

 Rifamicine,

 Polipeptide ciclice,

 Tetracicline,

 Cloramfenicoli,

 Sulfamide-Cotrimoxazol,

 Nitrofurani,

 Imidazoli

Mecanisme biochimice de acţiune ale AB

-inhibiţia sintezei /funcţiei peretelui celular bacterian- numai în stadiul de multiplicare activă
a germenilor când se formează peretele celular

- nu acţionează în faza de repaus a bacteriilor

- nu acţionează asupra formelor “L”-fără membrană

-Peniciline, Cefalosporine, Vancomicina, Bacitracina

-acţiune asupra integrităţii membranei citoplasmatice- contribuie la oprirea diviziunii

celulare sau moartea celulei prin eliberare din celulă a nucleotizilor

-Polimixina, Colistina, Nistatina, Amfotericina B

-inhibiţia sintezei proteinelor bacteriene- maximă în faza de multiplicare a germenilor

-Cloramfenicol, Eritromicina, Kanamicina, Gentamicina, Tetracicline, Lincomicina

-inhibiţia sintezei acizilor nucleici-

-Griseofulvina,Rifampicina, Metronidazol –inhibă sinteza ADN

-inhibiţia enzimei ce intervine în replicarea ADN bacterian- GIRAZA-

-Chinolone

-antagonism competitiv - intervenţia unor metaboliţi esenţiali analogi care inhibă creşterea
celulei bacteriei
 -Sulfamide, Cotrimoxazol,

Farmacocinetica AB

-Absorbţia- procesul prin care antibioticul este transferat de la locul de administrare (oral,
i.m.,i.v., intrarectal) la nivelul ţesutului, organului

-Biodisponibilitatea- reprezintă fracţiunea din doza administrată, ce ajunge în circulaţia

sistemică

-Distribuţia- cantitatea de AB care circulă între diferitele ţesuturi şi organe

-Legarea de proteinele plasmatice-AB circulă în sânge legate de proteinele plasmatice

- -cu cât legarea de proteine este mai mare,cu atât antibioticul atinge un nivel mai
persistent, dar penetraţia tisulară este mai lentă

-Penetraţia tisulară- capacitatea AB( nelegat de proteine) de a trece prin barierele tisulare şi
celulare şi a atinge concentraţii terapeutice la locul infecţiei

-Metabolizarea- este o etapă preliminară eliminării pe cale renală

-Excreţia- se face, de regulă pe cale renală prin filtrare glomerulară sau prin excreţie tubulară

Rezistenţa microbiană la AB şi Chimioterapice

-capacitatea germenului de a se multiplica în prezenţa substanţei antimicrobiene:

-Absolută- rezistenţă naturală, de specie

-Relativă- în funcţie de CMI obţinută

-Naturală- faţă de un AB, are caracter genetic

-Câştigată- secundar, prin mutaţii

-Primară- la începutul tratamentului

-Secundară- apare în timpul tratamentului

-Încrucişată- unele tulpini rezistente la un AB pot fi rezistente şi la alte AB înrudite

chimic

Metode de control şi orientare în tratamentul cu AB şi CH

 -izolarea şi identificarea agentului patogen

 -Antibiograma- testarea sensibilităţii agentului patogen izolat la AB

  -determinarea activităţii inhibitorii şi bactericide a serului tratat cu AB comparativ cu
agentul izolat

-determinarea nivelului de AB în serul bolnavului

I.BETALACTAMINELE

Betalactaminele, cu nucleu betalactam- grupul de antibiotice cel mai important si cu membrii cei
mai numerosi, au patru familii principale:

1.peniciline naturale si semisintetice

 Naturale: din ciupercile Penicillium (notatum, crustosum, chrysogenum). Au un nucleu

betalactamic bicyclic (acidul 6-aminopenicilanic).

2.carbapeneme

3.monobactami

4.cefalosporine

-Substanţe bactericide

-Sensibile la betalactamaze- enzime bacteriene ce pot deschide nucleul betalactamic anulând

activitatea betalactaminelor

-Asocierea cu inhibitori de betalactamaze(ac. Clavulanic, sulbactam)- rezultă noi AB- active pe

germeni ce produc betalactamaze