FARMACOLOGIA

MEDICAMENTELOR
ANTIINFLAMATOARE
STEROIDIENE ŞI
NESTEROIDIENE
 BAZE FIZIO-PATOLOGICE
• Inflamaţia – proces biologic complex reprezentat de
fenomene homeostatice de reacţie a organismului faţă
de agresiuni de origine neimunitară (fizice, chimice,
infecţioase) sau imunitară (autoimunitate, alergie)
• Fazele inflamaţiei:
– Inflamaţia acută
• Răspunsul iniţial la agresiunea tisulară
• Determină eliberarea de autacoizi (histamină, serotonină, bradikinină,
prostaglandine, leucotriene)
• Precede declanşarea răspunsului imun
– Răspunsul imun
• Celulele imunocompetente sunt active ca răspuns la agresiune
• Benefic organismului (fagocitoza şi neutralizarea micoorganismului)
• Dăunător organismului (conduce la inflamaţia cronică)
– Inflamaţia cronică
• Poliartrita reumatoidă care implică sinteza de interleukine, interferoni
ANTIINFLAMATOARELE STEROIDIENE
 ANTIINFLAMATOARELE STEROIDIENE
• Corticosteroizii cuprind steroizii endogeni (secretaţi de
corticosuprarenală: glucocorticoizi, mineralocorticoizi şi
steroizi androgeni) şi steroizii de sinteză
• Prin acţiunile metabolice corticosteroizii sunt esenţiali
pentru menţinerea homeostaziei în condiţii de criză a
organismului (modificări ale mediului extern, apariţia
unor stimuli nocivi, agresiuni emoţionale sau traumatice)
• Proprietăţile corticosteroizilor:
– În condiţii normale - au acţiune „permisivă” – facilitează
acţiunile altor hormoni
– În condiţii de agresiune - au acţiune de mobilizare a resurselor
organismului
• Axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal
 AXUL HIPOTALAMO-HIPOFIZO-
CORTICOSUPRARENAL
• Caracteristici
– Ritm diurn al steroidogenezei bazale
• max. interval orar 5.00-9.00
• min. noaptea
– Reglarea secreţiei prin feed-back negativ de către nivelul
glucocorticoizilor circulanţi
– Creştere marcată a steroidogenezei prin acţiune directă
asupra hipotalamusului ca răspuns la:
• Stres
• Stimulare prin sistemul imun
• Hipoglicemie
 GLUCOCORTICOIZI

• Acţiuni metabolice de tip glucocorticoid

– Metabolism glucidic - creşterea glicemiei
– Metabolism protidic - stimulează catabolismul în muşchii
scheletici şi anabolismul în ficat
– Metabolism lipidic - favorizează lipoliza
• Acţiuni metabolice de tip mineralocorticoid
– Retenţie de sodiu şi apă
– Scade absorbţia intestinală a calciului
– Stimulează eliminarea renală a calciului
• Acţiuni farmacologice specifice
– Antiinflamatoare
– Imunosupresivă
 ANTIINFLAMATOARELE STEROIDIENE
• Acţiune mai intensă decât cea a AINS
• Intensitatea acţiunii este dependentă de doză
• Reduc inflamaţia indiferent de etiologie
• Sunt active în toate fazele inflamaţiei (exudativă,
necrotică, proliferativă)
• Se acumulează în ţesutul inflamat
• Inhibă fenomenele de regenerare din faza proliferativă
• Mecanism la nivel celular
– Inhibitor asupra celulelor care intervin în inflamaţie
– Inhibitor asupra enzimei COX 2
• Mecanism la nivel molecular:
– Receptori de tip I – pentru mineralocorticoizi
– Receptori de tip II – pentru glucocorticoizi
 CLASIFICAREA GLUCOCORTICOIZILOR
• După provenienţă şi structura chimică
– Naturali: hidrocortizon (cortizol), cortizon
– De sinteză
• Derivaţi C1-C2 nesaturaţi: prednison, prednisolon
• Derivaţi fluoruraţi (la C9): betametazon, dexametazon
• Derivaţi cloruraţi (la C9): beclometazon
• Derivaţi metilaţi (la C6): metilprednisolon
• După calea de administrare
– Numai oral: prednison, prednisolon
– Numai injectabil: săruri de hidrocortizon, betametazon, dexametazon,
metilprednisolon
– Numai local: săruri de beclometazon, fluocinolon
– Oral, injectabil şi local: hidrocortizon
• După durata efectului
– Cu durată scurtă (8-12h): hidrocortizon, cortizon
– Cu durată medie (12-36h): prednison, prednisolon
– Cu durată lungă (36-54h): dexametazon, betametazon
 BAZE FARMACOCINETICE
• Absorbţie bună pe toate căile (p.o., parenteral,
local-provoacă efecte sistemice)
• Transport şi distribuţie
– Legare înaltă de proteinele plasmatice
– Distribuţie largă în organism
• Metabolizare - la nivel hepatic
– Hidrogenarea dublei legături C4-C5
– Reducerea grupării ceto de la C3 cu formarea de
metaboliţi activi (cortizon şi prednison trec în
hidrocortizon şi prednisolon)
– glucuronoconjugare
• Eliminare – renal sub formă de metaboliţi
hidroxilaţi sau glucuronoconjugaţi
BAZE FARMACOTOXICOLOGICE
• Reacţii adverse acute 10%
• Frecvenţă mai mare la femei, hipotiroidieni, cirotici
• RA frecvente: retenţie hidrosalină, HTA,
hiperglicemie, tulburări gastro-intestinale
• Cauza RA
– Tratament îndelungat cu doze mari – hipercorticism de
natură exogenă
• Faţă de lună plină, pilozitate, osteoporoză
– Întreruperea bruscă a tratamentului cu manifestări de
insuficienţă corticosuprarenală acută (hipocorticism
endogen)
• Refacerea secreţiei normale de ACTH se face în câteva luni
• Refacerea secreţiei normale de hidrocortizon se face în 6-9 luni
 RELAŢIE STRUCTURĂ CHIMICĂ – ACŢIUNE
TERAPEUTICĂ

• Prin modificarea structurii hidrocortizonului se

disociază acţiunea glucocorticoidă de cea
mineralocorticoidă
• Acţiunile metabolice şi cea antiinflamatoare nu se pot
disocia deoarece sunt mediate de aceeaşi receptori
• Prin modificările de structură sunt influenţate
proprietăţile fizico-chimice, farmacocinetice şi
farmacodinamice
• Au structură sterolică cu 21 atomi de carbon
• Prezenţa dublei legături C4-C5 şi gruparea ceto de la C3 este esenţială
pentru acţiunile glucocorticoidă şi mineralocorticoidă
• Prezenţa grupării OH la C 11 (β) este necesară pentru acţiunea
glucocorticoidă dar nu pentru cea mineralocorticoidă
• Derivaţii cu grupare ceto la C11 sunt inactivi local (cortizon şi
prednison)
• Prezenţa grupării OH la C 21 este esenţială doar pentru acţiunea
mineralocorticoidă, nu şi pentru cea glucocorticoidă
• Lipsa grupării OH la C 17 (α) conferă compuşilor de sinteză
apreciabile acţiuni glucocorticoide
• Prezenţa nesaturării C1-C2 creşte acţiunea antiinflamatoare (4x)
• Introducerea substituentului la C16 anulează acţiunea
mineralocorticoidă
• Modificări care conferă liposolubilitate crescută conduc la compuşi
utilizaţi local
• Sărurile de sodiu ale esterilor hidroxilului de la C21 conferă
hidosolubilitate şi utilizare în urgenţe i.v.
 FARMACOTERAPIE
• Medicaţie de substituţie în insuficienţă
corticosuprarenală (boala Addison)
• Agenţi farmacologici în boli neendocrine
pentru acţiunile:
– Antiinflamatoare
– Imunodepresivă
– Antialergică
 INDICAŢII CA MEDICAŢIE DE
SUBSTITUŢIE
• Insuficienţa corticosuprarenală cronică
(boala Addison)
• Insuficienţa corticosuprarenală acută
• Hiperplazia congenitală a glandelor
suprarenale
• În scop diagnostic – testul de supresie prin
dexametazonă pentru depistarea
Sindromului Cushing (hipercortizolism)
 INDICAŢII CORESPUNZĂTOARE
ACŢIUNII ANTIINFLAMATOARE
• Boli inflamatorii severe
– Poliartrita reumatoidă
– Reumatismul poliarticular acut
– Artrita acută gutoasă
• Colagenoze
• Boli hepatice şi digestive
• Boli renale
• Stări infecţioase
INDICAŢII CORESPUNZĂTOARE ACŢIUNII
ANTIALERGICE ŞI ANTIINFLAMATOARE
• Reacţii alergice grave
• Naştere prematură
• Stări de şoc-colaps
• Edem cerebral

INDICAŢII CORESPUNZĂTOARE ACŢIUNII

IMUNOSUPRESIVE
• Leucemii acute
• Limfoame maligne
ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE
 BAZE FARMACOLOGICE
• Clasificare după criteriul terapeutic şi chimic
– Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) – fac parte din
grupa analgezice-antipiretice-antiinflamatoare la care
predomină efectul antiinflamator (au acţiune simptomatic-
patogenică de scurtă durată)
• AINS din generaţia I (clasice) – inhibitoare neselective COX
– Acizi carboxilici
» Derivaţi de acid salicilic
» Derivaţi de acid acetic
» Derivaţi de acid propionic
» Derivaţi de acid fenamic
– Acizi enolici
» Pirazolone
» Oxicami
 • AINS din generaţia II (inhibitoare selective sau specifice
de COX-2)
– Blocante selective: metoxicam, nimesulid
– Blocante specifice (coxibi): celecoxib
– Antireumatice specifice – acţiune lentă, dar de
lungă durată, fără efect antiinflamator dar care
modifică componentele patogenice ale inflamaţiei
• Compuşi de aur: aurotiamatul de sodiu
• Antimalarice de sinteză: clorochina şi hidroxiclorochina
• Derivaţi tiolici: penicilamina
• Imunodepresive: metotrexat, ciclosporina
• Sulfasalazina
 ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE
• Farmacocinetică
– Absorbţie digestivă bună neinfluenţată de alimente
– Legare înaltă de proteinele plasmatice
– Distribuţie în lichidul sinovial
– Metabolizare în proporţie ridicată. Parcurg ciclul enterohepatic
– Eliminare renală
• Farmacodinamie
– Acţiune antiinflamatoare
– Acţiune analgezică
– Acţiune antipiretică
– Acţiune antiagregantă plachetară
– Acţiune de inhibare a contracţiilor uterine (tocolitică)
• Mecanism de acţiune
– Diminuarea biosintezei de prostaglandine prin inhibarea COX
– Alte mecanisme adiţionale pentru unele AINS
• Farmacotoxicologie
– RA digestive: greaţă, vomă, diaree, ulcer, hemoragii
• AINS cu risc crescut: fenilbutazona
• AINS cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen,
diclofenac
• AINS cu risc mic: ibuprofen
– RA alergice: rinite, urticarie, astmă bronşic
– RA respiratorii: tuse, febră
– RA nervoase: cefalee, ameţeli, tulburări auditive
– RA hematologice: anemie, trombocitopenie, risc
trombotic (coxibi)
– RA hepatice - rare
– Retenţie hidrosalină
 FARMACOTERAPIE
• În afecţiuni reumatismale
– Tratamente de scurtă durată (perioade de acutizare) în
artroze, lumbago, inflamaţii posttraumatice
– Tratamente de lungă durată în reumatisme inflamatorii
cronice, artroze dureroase
• În afara afecţiunilor reumatismale: angine, otite, colici
nefritice, tromboflebite, hemoroizi, dismenoree,
afecţiuni stomatologice
• Principii de tratament
– Criteriul de alegere a AINS este tolerabilitatea clinică
– Doze mai mari la început (3-7 zile), apoi mai reduse
– De evitat calea injectabilă
– Protecţie gastrică preventivă (obligatorie la AINS clasice)
• Recomandări şi precauţii
– Asocierile de AINS sunt nerecomandate
– Inhibitoarele COX-2 nu se folosesc ca tratament de primă
alegere în poliartrita reumatoidă sau artroze, ci DOAR:
• La bolnavii cu antecedente de ulcer, perforaţie sau hemoragie
• La bolnavii cu risc crescut de RA gastrointestinale (vârstnici,
polimedicaţie iritantă digestivă)
• Interacţiuni
– Cu alcool şi anticoagulante – cresc riscul de sângerare
– Cu fenitoina şi Li – le cresc toxicitatea
– Cu antihipertensive diuretice şi IECA – le scad efectul
diuretic şi antihipertensiv, datorită retenției de apă și electroliți
– În caz de deshidratare – produc insuficienţă renală acută
– La asociere de AINS – cresc riscul ulcerogen şi de hemoragii
digestive
 CLASIFICARE
• ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

• ANTIREUMATICE SPECIFICE
 I. AINS CLASICE
A. ACIZI CARBOXILICI
- DERIVAȚI DE ACID SALICILIC
• ACID ACETISALICILIC
– Inhibă biosinteza de prostaglandine
– RA
• Digestive
• Agravarea astmului bronşic
– CI în
• ulcer
• viroze
– Doza antiinflamatoare 3-4g/zi în 3-4 prize
- DERIVAŢI DE ACID FENILACETIC
• DICLOFENAC
– Tolerabilitate clinică excelentă
– RA reduse
– Activ la doze mici
– 150mg/zi în 3 prize
- DERIVAŢI DE ACIZI CARBOCICLICI

• INDOMETACIN
– Biodisponibilitate bună 80%
– Eficacitate foarte bună
– Doza maximă 200 mg/zi
- DERIVAŢI DE ACID PROPIONIC
• IBUPROFEN
– Absorbţie rapidă p.o.
– Biodisponibilitate peste 80%
– Acţiune inferioară indometacinului şi fenilbutazonei
– RA digestive mai slabe
– Doza 1-2g/zi
• NAPROFEN
– Doza maximă 500 mg/zi

• KETOPROFEN
– Inhibă sinteza de PG şi LT
– Doza maximă 200 mg/zi
 B. ACIZI ENOLICI
• PIRAZOLONE
– FENILBUTAZONA
• Eficacitate bună
• Tratament acut sau cronic cu prudenţă
• Doze 200 mg/zi
• RA frecvente
• CI la bolnavi cu antecedente alergice, vârstnici
• OXICAMI
– PIROXICAM
• Doza 40 mg/zi
– TENOXICAM
• Inhibă formarea oxigenului activ în focarul inflamator
 II. AINS INHIBITOARE COX-2
BLOCANTE COX-2 SELECTIVE
– MELOXICAM
• Inhibă puţin selectiv COX-2
– NIMESULID
• Inhibă selectiv COX-2
• Inhibă activitatea neutrofilelor
• Acţiune antioxidantă (inactivează RLO)
BLOCANTE COX-2 SPECIFICE
• CI bolnavilor cu afecţiuni cardiovasculare
• VIOXX retras de pe piaţă datorită RA
cardiovasculare
• CELECOXIB
– Administrare p.o.
• PARECOXIB
– Administrare parenteral
 ANTIREUMATICE SPECIFICE
• Au acţiune specifică în poliartrita reumatoidă
• Se utilizează ca terapie de bază sau modificatoare a bolii
• Influenţează componentele patogenice ale bolii cu modificarea
procesului reumatic
• Tratamentul este de lungă durată
• Caracteristici:
– Micşorează durerea şi reduc inflamaţia
– Atenuează manifestările extraarticulare (nodulii reumatoizi)
– Scad VSH şi titrul factorului reumatoid
– Ameliorează prognosticul bolii
– Eficacitatea apare după câteva luni de tratament
• Farmacotoxicologie
– Săruri de aur – toxicitate mare (durata tratamentului 1-2 ani)
– Metotrexat – RA la administrare de doze zilnice
• Farmacoterapie
– Artrita reumatoidă evolutivă refractară la alte terapii
– Indicat în cazuri incipiente (poliartrita juvenilă) – opreşte evoluţia bolii
 COMPUŞI CU AUR

• AUROTIOMALATUL DE SODIU
– Eficacitate terapeutică după 10-20 săptămâni
– Aurul inhibă capacitatea funcţională a fagocitelor
mononucleare implicate în iniţierea inflamaţiei cronice a
foiţei sinoviale (sinovită) mediată imunologic
– Administrare i.m. o dată pe săptămână
• AURANOFIN
– Calea de administrare p.o.
– Eficacitate asemănătoare
– RA mai puţin frecvente
 ANTIMALARICE
• CLOROCHINA
– Poliartrita reumatoidă
– Lupus eritematos
• HIDROXICLOROCHINA
– Poliartrita reumatoidă

DERIVAŢI TIOLICI
• PENICILAMINA
– Poliartrita reumatoidă
 IMUNODEPRESIVE
• METOTREXAT
– Efect citotoxic şi imunodepresiv
– Indicaţii: Poliartrita reumatoidă
– Mecanism de acţiune – influenţează capacitatea
organismului de a răspunde la agresiunea
imunologică
– Administrare în doze mici timp îndelungat
– Doza maximă pentru o săptămână 20 mg
• CICLOSPORINA
– Medicaţie de alternativă în poliartrita reumatoidă