28.

Glucocorticoizii i mineralocorticoizii

Corticosuprarenala secret glucocorticoizii n zona fasciculata a glandei, mineralocorticoizii, din zona glomerulosa i hormonii sexuali din zona reticularis. Secreia corticosuprarenal de glucocorticoizi i mineralocorticoizi este controlat sistemul hipotalamo-hipofizar prin intermediul corticotrofinei i al hormonului de eliberare a corticotrofinei. n continuare vor fi prezentate modalitile de influenare farmacologic a acestui sistem prin hormoni folosii ca medicament, analogi ai hormonilor i medicamente care influeneaz activitatea acestor hormoni.

28.1. Glucocorticoizii
Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali naturali i analogi de sintez ai acestora, cu aciuni importante asupra metabolismului glucidic i proteic i cu proprieti antiinflamatorii marcate. Principalul glucocorticoid natural este hidrocortizonul sau cortizolul. Cortizonul este un metabolit al acestuia, care se produce n cantiti mici n organism. Secreia de glucocorticoizi este controlat de sistemul hipotalamohipofizar prin intermediul corticotrofinei i al hormonului de eliberare a corticotrofinei. Glucocorticoizii n exces inhib secreia celor 2 hormoni, ceea ce are drept rezultat micorarea secreiei de hidrocortizon; deficitul de glucocorticoizi stimuleaz secreia de hormon eliberator al corticotrofinei i de corticotrofin. Att hormonii naturali ct i o serie de analogi de sintez ai acestora prezint o multitudine de efecte asupra organismului manifestate mai ales dac se administreaz doze mai mari dect cele fiziologice, numite de obicei doze farmacologice. Glucocorticoizii au efecte antiinflamatorii intense, indiferent de stimulul provocator al inflamaiei ageni fizici, chimici sau biologici (infecii, reacii alergice), fiind activi n toate fazele inflamaiei: exsudativ, necrotic, proliferativ. Se acumuleaz n esutul inflamat, inhib migrarea leucocitelor i procesul de fagocitoz, stabilizeaz capilarele i le mpiedic permeabilizarea, scad formarea edemului local i menin reactivitatea vaselor la catecolamine. n fazele trzii ale inflamaiei, fenomenele de regenerare sunt ntrziate scade numrul i proliferarea fibroblatilor, formarea colagenului este perturbat, proliferarea capilarelor este limitat. Glucocorticoizii au efecte antialergice marcate indiferent de stimulul provocator. Sunt eficace i n combaterea unor manifestri alergice, prin efectul imunosupresor i aciunea antiinflamatorie. Pot fi inhibate reacii de tip anafilactic, reacii prin complexe imune circulante, reacii de tip ntrziat (reacia la tuberculin, rejetul grefelor, teste de hipersensibilitate ntrziat in vitro). Glucocorticoizii deprim predominant imunitatea mediat celular; inhib eliberarea de ctre limfocitele T activate a interleukinei 2 i aciunea 1

acesteia de stimulare a limfocitelor T activate i posibil a limfocitelor citotoxice; inhib eliberarea interleukinei 1 i a factorului de necroz tumoral de ctre monocitele activate prin antigen; micoreaz proliferarea limfocitelor T i inhib inflamaia generat de reacia antigen-anticorp. O contribuie major la efectul antialergic o are i aciunea antiinflamatorie. Glucocorticoizii au proprieti limfolitice: produc tulburri metabolice la nivelul celulelor limfatice, cu diminuarea sintezei proteice, dezintegrarea nucleului i revrsarea citoplasmei. Sunt mai vulnerabile limfocitele din zona cortical a timusului, foliculii germinativi ai ganglionilor limfatici i ai splinei i limfocitele circulante. Limfocitele sensibilizate sunt puin influenate. Glucocorticoizii provoac limfopenie evident dar trectoare datorat, n mare parte, redistribuirii acestor elemente figurate din snge ctre esutul limfoid. Sub aciunea glucocorticoizilor scade numrul monocitelor, eozinofilelor i bazofilelor din snge, datorit redistribuirii i crete numrul neutrofilelor, att prin sporirea trecerii din mduva hematopoietic ctre snge, ct i prin micorarea migrrii dinspre snge spre esuturi. Leucocitoza poate pune uneori probleme dificile de diagnostic. Crete i numrul hematiilor precum i concentraia hemoglobinei; durata vieii hematiilor este prelungit. Glucocorticoizii au aciuni metabolice importante, fiind eseniali pentru meninerea homeostaziei n condiii de criz. Sunt indispensabili pentru conservarea homeostaziei glucidice, asigurnd meninerea glicemiei fiziologice i aprovizionarea normal a creierului cu glucoz. Favorizeaz gluconeogeneza pe seama aminoacizilor i scad utilizarea tisular a glucozei. Stimuleaz glicogenogeneza hepatic i muscular i favorizeaz lipoliza prin favorizarea desfacerii trigliceridelor din esutul adipos sub influena catecolaminelor, glucagonului, hormonului de cretere i hormonilor tiroidieni; n schimb creterea reactiv a secreiei de insulin (ca rspuns la tendina de hiperglicemie), stimuleaz lipogeneza favoriznd depunerea de grsimi i redistribuirea caracteristic a esutului adipos, cu depunere troncular, la nivelul gtului i la nivelul feei. Catabolismul proteic este crescut la nivelul muchilor, oaselor, pielii, esutului conjunctiv, esutului limfoid. Sinteza proteic este mrit n ficat. n afara acestor aciuni metabolice, de tip glucocorticoid, hidrocortizonul are i efecte de tip mineralcorticoid, determinnd retenie hidrosalin i excreie urinar de ioni de potasiu i protoni, prin stimularea reabsorbiei tubulare a Na+ i a secreiei (prin schimb) de K+ i H+. Concentraiile fiziologice de hidrocortizon condiioneaz funcia renal normal, ndeosebi filtrarea glomerular i eliminarea excesului de ap. Glucocorticoizii acioneaz la nivelul unor receptori specifici care fac parte din categoria receptorilor nucleari (a se vedea 1. Farmacodinamia general). Receptorii au o poriune specific conferit de 3 domenii funcionale: domeniul de legare a moleculelor de glucocorticoizi, domeniul prin care receptorul activat se leag de ADN i domeniul de reglare a transcripiei genice. Receptorul, situat n citoplasm, este meninut n stare inactiv prin asocierea cu dou proteine de oc termic HSP 90 i HSP 70 (heat shock protein) i o protein din familia imunofilinelor (imunofilin 56 kDa). HSP 90 favorizeaz legarea glucocorticoizilor; fixarea hormonului de receptor determin desfacerea proteinelor de oc caloric i a imunofilinei. Complexul glucocorticoid-receptor intr n nucleu i se fixeaz de ADN la nivelul unui situs specific denumit element care rspunde la glucocorticoid GRE ("glucocorticoid responsive element"). Complexul hormonreceptor acioneaz asupra unor gene reglnd activitatea ARNpolimerazei, enzim responsabil de iniierea transcripiei i formarea de ARN mesager. Reglarea pozitiv a unor gene de ctre glucocorticoizi determin sinteza de proteine enzimatice i alte proteine importante pentru metabolismul celular. Lipocortina, o protein sintetizat sub aciunea glucocorticoizilor, inhib funcia fosfolipazei A2, enzim responsabil de iniierea cascadei metabolice a acidului arahidonic, cu formarea de eicosanoide prostaglandine (PG) i leucotriene (LT) i de sinteza PAF.

Att eicosanoidele, ct i PAF sunt metabolii proinflamatori, mpiedicarea formrii lor, avnd efect antiinflamator. Instalarea lent a efectelor glucocorticoizilor se explic prin complexitatea mare a mecanismului de aciune. n condiii clinice, efectele sunt vizibile dup 2-8 ore de la administrare. Ajuns n snge, hidrocortizonul se fixeaz de proteine n proporie de peste 90%. Legarea se face, n primul rnd, de o globulin specific (CBG corticosteroid binding globulin), fa de care are o afinitate mare. Cnd concentraia hormonului crete, depind capacitatea sediilor de legare de pe globulin, fixarea se face, n continuare, de o albumin, fa de care afinitatea este mic, dar care are o capacitate de legare mare. Forma liber este singura activ. Metabolizarea hidrocortizonului se produce predominant n ficat; rezult derivai hidroxilai care se elimin prin urin, n parte sub form conjugat. Terapeutic, glucocorticoizii se pot folosi ca medicaie de substituie n insuficiena corticosuprarenal i ca ageni farmacologici n multiple afeciuni n principal datorit proprietilor antiinflamatorii i antialergice. Insuficiena corticosuprarenal cronic sau boala Addison, produs prin distrugerea treptat a esutului glandular (datorat unor procese autoimune, infeciei, cancerului) este caracterizat prin deficitul de glucocorticoizi i mineralcorticoizi. Pentru tratament se folosesc cortizonul sau hidrocortizonul, glucocorticoizi naturali, care substituie secreia insuficient. n majoritatea cazurilor este necesar i asocierea unui mineralcorticoid. Insuficiena corticosuprarenal acut poate aprea pe un fond de insuficien cronic, fiind precipitat de stress; situaia, care are caracter de urgen, impune folosirea unor doze mari de preparate de hidrocortizon injectabile intravenos. Glucocorticoizii sunt larg folosii pentru efectele antiinflamator i antialergic. Dozele necesare sunt n general mai mari dect cele corespunztoare secreiei fiziologice. Beneficiul terapeutic are caracter simptomatic i paliativ. Cortizonii nu vindec, ci atenueaz reaciile la agentul cauzal, evitnd sau ntrziind leziunile biochimice i prevenind complicaiile fibrotice. Efectul antiinflamator poate fi util n unele boli reumatice severe. n poliartrita reumatoid cortizonii atenueaz inflamaia sinovial i amelioreaz funcia articulaiilor. Sunt indicai n cazurile grave, invalidante, rebele la alte tratamente. (a se vedea 65. Medicamentele cu aciune specific n poliartrita reumatoid). Alte indicaii sunt reprezentate de cazurile grave de reumatism poliarticular acut care nu rspund la salicilai i/sau care intereseaz inima, de lupusul eritematos diseminat acut, poliserozita lupic, nefrita lupic, lupusul nervos central, ca i alte colagenoze polimiozit, poliarterit nodoas, arterit temporal, granulomatoz Wegener. Medicaia cortizonic este util i pentru combaterea artritei acute gutoase. Glucocorticoizii sunt indicai n necroza hepatic subacut, n hepatita cronic activ sever, n formele grave de hepatit alcoolic, n unele cazuri de ciroz i n formele grave de ileit i colit ulceroas. Mai pot fi utilizai n glomerulonefrita rapid progresiv i n cazuri selecionate de sindrom nefrotic. Medicaia cortizonic este util n cazuri selecionate de infecii - infeciile grave nsoite de oc, unele cazuri de tromboflebit toxic, febra tifoid cu complicaii viscerale severe, formele grave de tuberculoz pulmonar acut, anumite cazuri de tuberculoz a seroaselor i meningit tuberculoas - unde acioneaz favorabil prin creterea rezistenei organismului i/sau prin efectul antiinflamator. Antibioticele i chimioterapicele antiinfecioase specifice trebuie administrate obligatoriu. n encefalitele virale acute glucocorticoizii pot atenua inflamaia i reduc edemul cerebral. Glucocorticoizii se pot folosi n tratamentul unor reacii alergice grave. n ocul anafilactic, dup injecia de adrenalin, care rezolv situaia de urgen, se injecteaz intravenos un preparat cortizonic, care preia controlul simptomelor dup un interval de 2 ore (necesar nceperii efectului glucocorticoid). Starea de ru astmatic i formele severe de astm

bronic, rebele la alte tratamente, necesit administrarea de doze mari de cortizoni (a se vedea 45.5 Glucocorticoizii n astmul bronic). Dermatozele alergice grave de tip boala serului sindrom Stevens-Johnson, necroliz epidermic beneficiaz de tratament cortizonic. n rinita alergic sever, cu edem mare al mucoasei nazale, se pot utiliza glucocorticoizi administrai oral, ca i preparate locale. Reaciile alergice grave la medicamente pot fi tratate de asemenea de cortizoni. Pentru profilaxia rejetului de gref, se folosesc doze mari de glucocorticiozi imediat naintea i dup transplantele de organe (rinichi, inim), continund apoi timp ndelungat cu doze de ntreinere. Anemia hemolitic imun i formele grave de purpur trombocitopenic idiopatic reprezint alte indicaii. Glucocorticoizii pot fi utili pentru prevenirea naterii premature, n scopul realizrii maturrii pulmonare i al producerii fiziologice de surfactant. n acest fel administrarea la mam a unui preparat cortizonic, care trece n proporie mare prin bariera placentar (dexametazona), realizeaz profilaxia sindromul de detres respiratorie la noul-nscut prematur. Corticoizii, n aplicaie local sau pe cale sistemic, sunt larg folosii ntr-o serie de boli oftalmologice cu component inflamatorie sau/i alergic. Cortizonii sunt de mare utilitate n tratamentul afeciunilor dermatologice exeme de contact, exeme lichenificate, dermatit atopic, psoriazis, lichen plan, lupus eritematos diseminat. Ei pot fi folosii n aplicare local sau, n cazurile grave, pe cale sistemic. Hidrocortizonul i ali glucocorticoizi pot ameliora starea bolnavilor cu oc-colaps. n acest caz intervine proprietatea fiziologic de susinere a organismului n condiii de stress, dar i unele aciuni farmacologice, proprii dozelor mari: protejarea endoteliului capilar i meninerea reactivitii vaselor la catecolamine, stabilizarea membranelor celulare i lizozomale, mpiedicarea formrii unor metabolii toxici, protejarea fa de aciunea nociv a endotoxinelor. La bolnavii cu tumor cerebral i hipertensiune intracranin, dozele mari de glucocorticoizi, injectate intravenos, favorizeaz ieirea din com, acionnd prin diminuarea edemului cerebral. Datorit proprietii limfolitice, glucocorticoizii sunt utili n leucemia acut la copii i n limfoamele maligne. n leucemie tratamentul se ncepe cu doze mari (obinuit n asociaie cu vincristina), ceea ce permite inducerea remisiunii. Dozarea glucocorticoizilor urmrete realizarea eficacitii terapeutice cu reacii adverse minime i evitarea corticodependenei. n situaii care nu pun viaa n pericol, se ncepe cu doze mici, care se cresc progresiv pn la obinerea unui beneficiu terapeutic convenabil. n continuare, doza se reduce treptat pn la reapariia simptomelor, stabilind doza minim de ntreinere. n cazurile grave tratamentul se ncepe cu doze mari, n scopul controlului rapid al situaiei, apoi dozele se reduc progresiv pn la doza de ntreinere. Dozele mari administrate pe durat scurt (cel mult o sptmn) sunt de regul lipsite de nocivitate, dar riscurile cresc pe msura prelungirii administrrii. Dozele de ntreinere trebuie administrate ntr-o singur priz zilnic, dimineaa, ncercnd eventual o schem alternativ (administrare o dat la 2 zile). n condiiile obinerii efectului dorit se ncearc oprirea treptat a medicaiei. ntreruperea brusc a tratamentului ndelungat poate declana fenomene de insuficien suprarenal. Glucocorticoizii sunt o grup de medicamente greu de mnuit din cauza frecvenei mari a reaciilor adverse, ca i din cauza riscului de dezvoltare a corticodependenei. Dintre reaciile adverse cele mai frecvente pot fi amintite: retenia hidrosalin cu sau fr hipokaliemie, hipertensiunea arterial, tulburrile psihotice (mai ales la doze mari), hiperglicemia, tulburrile gastrointestinale. Reaciile adverse cronice depind de doza i de durata tratamentului i se manifest prin simptome de tip Cushing iatrogen i/sau prin

fenomene de insuficien suprarenal (relevante clinic n anumite condiii). Glucocorticoizii utilizai terapeutic n doze mari, timp ndelungat pot produce fenomene de hipercorticism exogen. Aspectul bolnavului sugereaz un sindrom Cushing iatrogen: redistribuirea esutului adipos la trunchi i fa, pilozitate, acnee, insomnie, creterea apetitului. Mai pot aprea obezitate, diabet, osteoporoz, oboseal muscular; crete tensiunea arterial, se produc edeme. La copil este ntrerupt creterea. Tratamentul trebuie ntrerupt nc de la primele semne de hipercorticism, cu excepia situaiilor cnd medicaia cortizonic este obligatorie. Corticoterapia sistemic poate realiza niveluri plasmatice mari, cu aciune inhibitorie asupra sistemului hipotalamo-hipofizar, determinnd micorarea secreiei factorului de eliberare a corticotrofinei i a secreiei de corticotrofin. Consecutiv apare insuficiena funcional a corticosuprarenalelor, cu fenomene de hipocorticism endogen. Inhibarea hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal apare dup primele zile de tratament, dar este relevant clinic, de regul, dup mai mult de 3 sptmni de tratament cu doze mari. Cu timpul se poate produce hipotrofia sau atrofia corticosuprarenalei cu insuficien glandular ireversibil. Insuficiena corticosuprarenal iatrogen, obinuit mascat prin corticoterapie, poate deveni manifest n caz de agresiuni infecii, traumatisme, intervenii chirurgicale, anestezie general care solicit corticosuprarenala; simptomatologia este evident att n timpul tratamentului cu doze mici de glucocorticoizi, ct i timp de sptmni sau luni dup oprirea acestuia. ntreruperea brusc a corticoterapiei de lung durat poate declana fenomene de insuficien suprarenal; bolnavul devine corticodependent nu din cauza bolii care necesit terapie cortizonic, ci din cauza insuficienei corticosuprarenale induse. Prevenirea insuficienei corticosuprarenale se realizeaz prin indicarea corect a corticoterapiei i prin evitarea tratamentului prelungit cu doze mari. n cursul tratamentului cu glucocorticoizi scade aprarea organismului la infecii precum i capacitatea de localizare a acestora din cauza efectului antiinflamator i imunosupresor. Sunt inhibate reacia inflamatorie, acumularea macrofagelor, fagocitoza, reacia febril, ca i procesele de reparare a esuturilor lezate, prin proliferare celular i cicatrizare. n condiii clinice, sub tratament cortizonic crete frecvena i gravitatea diferitelor infecii bacteriene, virale, micotice i parazitare. Astfel, infecii bacteriene localizate se pot generaliza. n general, corticoterapia este contraindicat n toate infeciile bacteriene i micotice, care nu pot fi controlate prin tratament specific, ca i n unele viroze n evoluie ndeosebi herpesul i zona cu manifestri oculare. Dac survine o infecie n timpul tratamentului cortizonic, este obligatorie instituirea tratamentului antiinfecios specific i mrirea dozei de hormon (innd seama c infecia genereaz o stare de stress). Vaccinarea n timpul corticoterapiei este interzis. n cursul tratamentului cu doze mari de glucocorticoizi administrai timp ndelungat, se pot dezvolta ulcere gastrice sau duodenale. Ulcerul este mai frecvent la bolnavii reumatici, care primesc asociat antiinflamatorii nesteroidiene. Dezvoltarea ulcerului cortizonic este consecina scderii rezistenei mucoasei la agresiunea clorhidropeptic prin inhibarea proliferrii celulelor epiteliale i diminuarea barierei mucoase (blocarea sintezei de prostaglandine la nivelul mucoasei gastrice) i creterea secreiei de acid clorhidric. Leziunea are un aspect caracteristic ulcerul este moale, fr fenomene inflamatorii, cu tendin mic la fibroz. n general, cortizonii sunt contraindicai n boala ulceroas (atunci cnd nu sunt indispensabili), pe care o pot activa sau agrava. La nevoie se asociaz un inhibitor al secreiei gastrice un H2-blocant. Osteoporoza este o complicaie relativ frecvent i uneori sever favorizat de tratamentul prelungit (mai mult de 1 an), vrsta naintat, starea de postmenopauz, regimul srac n proteine i n calciu, poliartrita reumatoid i alte afeciuni nsoite de osteoporoz,

imobilizarea prelungit la pat. Sunt interesate ndeosebi coastele i vertebrele, care au o structur trabecular accentuat. Uneori se produc tasri i fracturi. La producerea osteoporozei contribuie creterea proceselor de catabolizare a matricei proteice osteoide, scderea absorbiei intestinale a calciului i mrirea eliminrii sale urinare, inhibarea activitii osteoblatilor (prin aciune direct a cortizonilor), stimularea osteoclatilor. Pentru profilaxia osteoporozei cortizonice se recomand folosirea de doze ct mai mici, evitarea preparatelor cu efect de lung durat, o diet bogat n proteine i meninerea activitii fizice; de asemenea se pot administra vitamin D, calcitonin, bifosfonai, estrogeni (la femeia n menopauz). La copii, cortizonii inhib maturarea osoas i pot ntrzia sau opri creterea. Acest efect poate fi minimalizat prin mrirea intervalului ntre doze (atunci cnd este posibil). Muchii pot fi de asemenea afectai, ca urmare a creterii catabolismului proteic "miopatia cortizonic", cu atrofia masei musculare mai ales la coapse i brae. Bolnavii se plng de oboseal muscular i slbiciune n extremiti. La nivelul pielii pot aprea striuri i vergeturi, telangiectazii, echimoze, leziuni purpurice, fenomene atrofice de tip senil. Aceste tulburri sunt mai frecvente n condiiile aplicrii locale prelungite de preparate cortizonice pentru uz dermatologic. Diabetul steroidic de novo este de obicei uor i reversibil la oprirea medicaiei; poate fi evitat printr-o diet bogat n proteine i srac n glucide i lipide, atunci cnd se face un tratament cortizonic prelungit. Diabetul latent poate fi activat; diabetul manifest reprezint o contraindicaie relativ - glucocorticoizii se pot administra la nevoie cu reevaluarea tratamentului antidiabetic, pentru a menine glicemia sub control. Glucocorticoizii naturali, mai puin cei de sintez, favorizeaz retenia hidrosalin i pot crete presiunea arterial. Aceste aciuni de tip mineralcorticoid sunt dezavantajoase n prezena hipertensiunii arteriale i a insuficienei cardiace i impun diet hiposodat. Pierderea de potasiu poate determina hipokaliemie, nsoit uneori de alcaloz (datorit eliminrii simultane de ioni de hidrogen). Stimularea sistemului nervos central se poate manifesta prin stri de excitaie, insomnie, tulburri psihotice accese de tip maniacal, stri confuzionale i onirice. Rareori se produc convulsii. La bolnavii cu antecedente psihotice se recomand evitarea administrrii glucocorticoizilor, innd seama de posibilitatea reactivrii tulburrilor psihice. Preparatele cortizonice pot determina creterea presiunii intraoculare prin diminuarea drenrii umorii apoase. Fenomenul poate aprea dup cteva sptmni, n condiiile aplicrii locale, sau dup luni sau ani de tratament sistemic i este de obicei reversibil la oprirea tratamentului. Glucocorticoizii trebuie evitai la bolnavii cu glaucom. O alt complicaie este cataracta subcapsular posterioar, care apare uneori dup tratament ndelungat i este mai frecvent la copii. Cataracta steroidic este de obicei ireversibil. Informaiile privind riscurile fetale ale glucocorticoizilor sunt srace. n general, se apreciaz c prescrierea acestei medicaii la femeile nsrcinate impune pruden, mai ales n primul trimestru. Nou-nscutul trebuie supravegheat cu atenie dac mama a primit doze mari de cortizoni n timpul sarcinii, pentru a decela eventualele semne de insuficien suprarenal. Mamele obligate s ia glucocorticoizi n doze mari nu trebuie s alpteze, deoarece hormonii trec n lapte i pot afecta funcia corticosuprarenalei sugarului; de asemenea pot inhiba creterea. Utilizarea terapeutic a glucocorticoizilor se face difereniat, n funcie de particularitile de ordin farmacodinamic, farmacocinetic i farmaceutic ale diferitelor preparate. Compuii disponibili actualmente cuprind un nucleu pregnan (steroid C 21), cu o dubl legtur 4,5, o funcie oxigen n poziia 11, o grupare hidroxil n poziia 17 alfa i alta n poziia 21. Prezena unei duble legturi 1,2 n cazul compuilor de tip 1-glucocorticoizi crete efectul antiinflamator i glucoreglator (dar nu pe cel de retenie hidrosalin). Substituirea 6 alfa-metil i 9 alfa-fluor mresc potena privind toate efectele glucocorticoizilor; 16 alfa-metilarea

anuleaz practic efectul de tip mineralcorticoid. Existena unor astfel de relaii ntre structura chimic i proprietile farmacologice a permis sinteza unui numr important de glucocorticoizi de sintez cu anumite particulariti. Din punct de vedere al potenei antiinflamatorii, glucocorticoizii folosii terapeutic se mpart n 3 categorii; - cu poten mic, unitate de doz 20-25 mg - cortizonul i hidrocortizonul; - cu poten medie, unitate de doz 4-5 mg - prednisonul, prednisolonul, metilprednisolonul i triamcinolona; - cu poten mare, unitate de doz 0,75 mg - dexametazona i betametazona. Dei potena este diferit, intensitatea de aciune ca antiinflamatoare i n ceea ce privete efectul de tip glucocorticoid este practic aceeai pentru toate preparatele cortizonice. n aceste condiii, cunoaterea potenei este n mod special necesar atunci cnd se decide schimbarea unui preparat cortizonic cu un altul cu poten diferit. Spre exemplu, un bolnav care a fost tratat cu 100 mg hidrocortizon pe zi, care are unitatea de doz de 25 mg va necesita o doz de 20 mg de prednison, care are unitatea de doz de 5 mg, pentru a se menine aceeai intensitate de aciune. Din punct de vedere al reteniei hidrosaline se mpart n: glucocorticoizi care au efect de retenie hidrosalin marcat - cortizonul i hidrocortizonul; glucocorticoizi cu efect de retenie hidrosalin slab - prednisonul, prednisolonul i metilprednisolonul; glucocorticoizi fr efect de retenie hidrosalin - triamcinolona, dexametazona i betametazona. Steroizii naturali cortizonul i hidrocortizonul care au ntreg spectrul de aciune al hormonilor corticosuprarenali, sunt de ales ca medicaie de substituie n insuficiena suprarenal. De asemenea sunt avantajoi n condiii de oc-colaps, unde aciunea de retenie hidrosalin este favorabil. Ei trebuie evitai n toate situaiile n care retenia hidrosalin este duntoare hipertensiune arterial, insuficien cardiac. Steroizii de sintez, care au efect de retenie hidrosalin slab sau nul, sunt avantajoi n bolile inflamatorii i pot fi utilizai (cu grij) la hipertensivi i cardiaci. n condiii clinice efectul glucocorticoizilor se instaleaz relativ lent apare dup cel puin 2 ore de la administrare (chiar atunci cnd se injecteaz intravenos) i este maxim dup circa 6 ore. Durata efectului difer astfel: durat scurt (timp de njumtire de 8-12 ore) pentru cortizon i hidrocortizon; durat medie (timp de njumtire 12-36 ore) pentru prednison, prednisolon, metilprednisolon i triamcinolon; durat lung (timp de njumtire 36-54 ore) pentru dexametazon i betametazon. n general steroizii cu durat de aciune medie sunt mai avantajoi pentru tratamentul de durat, n afeciuni inflamatorii i alergice. Durata lung de aciune determin o deprimare marcat a sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, deci risc mare de insuficien suprarenal i corticodependen glucocorticoizii din aceast categorie nu sunt potrivii pentru tratamente prelungite. Glucocorticoizii de tip 11-hidroxi: hidrocortizon, prednisolon, metilprednisolon, triamcinolon, dexametazon, betametazon sunt activi ca atare. Ei pot fi folosii att n administrarea sistemic ct i topic injecii intraarticulare, unguente, loiuni, colire, sprayuri nazale, aerosoli pentru inhalaie. Cortizonul i prednisonul, care au o grupare ceto n poziia 11, nu sunt activi ca atare. Ei devin eficace abia dup ce sunt 11-hidroxilai enzimatic la nivelul ficatului. De aceea ei pot fi folosii numai pe cale sistemic (fiind practic inactivi local). Cortizonul este un glucocorticoid fiziologic. Administrat oral ca medicament, se absoarbe

bine din tubul digestiv, realiznd concentraia plasmatic maxim dup o or de la administrare. Injectat intramuscular, sub form de suspensie, se absoarbe mai lent, realiznd concentraia plasmatic maxim dup 2-4 ore. n organism este transformat la nivelul ficatului n hidrocortizon, forma activ biologic. Posed toate aciunile caracteristice hormonilor naturali: aciuni asupra metabolismului glucoproteic, aciune de reinere a srii i apei, aciune antiinflamatorie. Este avantajos ca medicaie de substituie n insuficiena corticosuprarenal, n administrare intern. Se folosete ca atare i sub form de acetat (la oxidrilul din poziia 21). n situaiile n care nu este posibil folosirea cii orale (de exemplu n gastroenterite severe), se injecteaz intramuscular, sub form de suspensie apoas. Cortizonul este practic inactiv n aplicaii sau injecii locale. Contraindicaiile obinuite nu sunt valabile sau au un caracter relativ, n condiiile tratamentului cortizonic n scop substitutiv. Hidrocortizonul este principalul glucocorticoid fiziologic. Administrat oral, ca medicament, se absoarbe bine, realiznd concentraia plasmatic maxim dup 1 or. Efectul se menine 8-12 ore. Are aciune asupra metabolismului glucoproteic, aciune antiinflamatorie i produce retenie hidrosalin. Utilizarea este limitat la tratamentul de substituie al insuficienei corticosuprarenale. Contraindicaiile obinuite nu sunt valabile sau sunt relative n cazul tratamentului de substituie. Hidrocortizonul acetat se folosete sub form de suspensie apoas n injecii locale. Se absoarbe lent, realiznd un efect local prelungit. Este indicat pentru efectul antiinflamator, n injecii intraarticulare, intraligamentare, periarticulare, epidurale, intrarahidiene, la nivelul ochiului subconjunctival, intracamerular sau retrobulbar, transtimpanic, intrasinuzal, submucos, n seroase. Injeciile trebuie fcute n condiii de asepsie riguroas. Contraindicaiile sunt cele obinuite pentru glucocorticoizi, considernd absorbia de la locul injeciei. Exist preparate de hidrocortizon acetat pentru aplicaii locale, de uz dermatologic i oftalmologic. Hidrocortizonul sodiu succinat sau hidrocortizonul hemisuccinat, ester la gruparea oxidril din poziia 21, este un preparat hidrosolubil (la pH alcalin). Se introduce intravenos n injecii sau perfuzii, fiind de ales n situaiile de urgen. Este indicat n strile de oc, edem laringian, insuficien respiratorie acut, ru astmatic, edem pulmonar toxic, edem Quincke, encefalit acut, meningit acut, criz addisonian. n general, tratamentul este de scurt durat, trecnd, n continuare, dac este cazul, la administrarea oral. Deoarece efectul se dezvolt n 2-6 ore, n anumite situaii este necesar asocierea altor medicamente, cu aciune rapid de exemplu adrenalina n ocul anafilactic. Hidrocortizonul hemisuccinat este practic ineficace local (devine activ numai dup desfacerea metabolic a hidrocortizonului). Administrarea hidrocortizonului timp scurt, chiar n doze foarte mari, nu provoac obinuit reacii adverse. Este necesar supravegherea glicemiei i glicozuriei, iar n caz de infecii este obligatoriu tratamentul antibiotic-chimioterapic potrivit. Contraindicaiile sunt relative, considernd riscurile mari legate de gravitatea afeciunii tratate. Diabetul grav, ulcerul evolutiv, psihozele, tuberculoza activ, unele infecii virotice (varicel, herpes corneean, zona) impun evaluarea atent a raportului beneficiu-risc. Prednisonul, 1-cortizonul, se obine prin semisintez din steroizi de origine vegetal. Are o poten mai mare dect cortizonul i hidrocortizonul, privind efectul antiinflamator i glucoreglator 5 mg prednison au aceeai intensitate de aciune ca 20 mg hidrocortizon i 25 mg cortizon (administrate oral). Efectul de retenie hidrosalin, de tip mineralcorticoid, este slab. Durata de aciune este ceva mai lung dect cea a glucocorticoizilor naturali. Prednisonul este practic ineficace topic. Se absoarbe bine din intestin. Timpul de njumtire plasmatic este de 3,6 ore. Forma activ n organism este prednisolonul, n care se transform n ficat. Prednisonul este larg folosit pentru efectele generale antiinflamator i antialergic, limfolitic, de susinere a organismului n condiii de criz. Reaciile adverse i contraindicaiile sunt cele obinuite medicaiei cortizonice. Datorit efectului mineralcorticoid slab, dezavantajele care ar putea decurge din acesta sunt neglijabile. Prednisonul acetat are

aceleai proprieti ca prednisonul. Se administreaz oral n aceleai doze. Prednisolonul, 1-hidrocortizonul, are proprieti asemntoare prednisonului, fiind utilizat ndeosebi pentru efectul antiinflamator. Durata efectului este de 12-36 ore. Se administreaz oral, n aceleai doze. Este eficace i n aplicaii locale preparate pentru uz dermatologic sau oftalmologic. Prednisolonul acetat se administreaz oral, se injecteaz local sub form de suspensie sau se aplic la nivelul pielii sau ochilor unguente sau colire. Prednisolonul sodiu succinat i prednisolonul sodiu fosfat sunt preparate hidrosolubile, care pot fi administrate intravenos. Sunt de ales n situaii de urgen. Metilprednisolonul, derivat 6 alfa-metil al prednisolonului are aceleai proprieti ca acesta. Potena este ceva mai mare, dozele echiactive fiind de 4 mg metilprednisolon i 5 mg prednisolon. Se administreaz oral. Metilprednisolonul acetat se folosete sub form de suspensie apoas. Injectat intramuscular profund se absoarbe lent, constituind un preparat retard. Este avantajos pentru tratamente de durat relativ scurt (cteva sptmni) de exemplu n scopul depirii etapelor de agravare a bolii, n poliartrita reumatoid, astmul bronic etc. Nu trebuie folosit timp ndelungat deoarece, datorit inhibrii permanente a sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, riscul insuficienei corticosuprarenalei i al corticodependenei este mare. Metilprednisolonul acetat poate fi injectat i local, n articulaii i periarticular, intralezional, n sinusuri. Metilprednisolonul ciclopentilpropionat se utilizeaz n suspensie apoas, injectat intramuscular ca preparat retard. Metilprednisolonul sodiu succinat este hidrosolubil, administrndu-se n injecii intravenoase sau intramusculare. Este de ales n situaii de urgen. Triamcinolona este derivatul 9 alfa-fluoro, 16 alfa-hidroxi al prednisolonului. Potena este ceva mai mare, dozele echivalente fiind de 4 mg triamcinolon i 5 mg prednisolon. Este practic lipsit de efecte de tip mineralcorticoid. Durata de aciune este ceva mai mare dect pentru prednisolon. Provoac efectele nedorite i are contraindicaiile obinuite medicaiei cortizonice. Riscurile legate de retenia hidrosalin sunt neglijabile. S-a semnalat o frecven mai mare a fenomenelor de miopatie. Triamcinolona diacetat are proprieti similare triamcinolonei. Se administreaz oral, n aceleai doze. Sub form de suspensie apoas se injecteaz intramuscular, avnd efect prelungit. Triamcinolona acetonid, n suspensie apoas, injectat intramuscular, are efect prelungit. Exist i preparate locale dermatologice unguente, creme, loiuni care conin triamcinolon acetonid. Triamcinolona hexaacetonid se folosete sub form de suspensie, ndeosebi n injecii intraarticulare; efectul dureaz mai mult de 2 luni. Poate fi injectat i intralezional sau sublezional, n diferite afeciuni cutanate inflamatorii. n injecie intramuscular are efect mai ndelungat dect triamcinolona acetonid. Dexametazona este un glucocorticoid de sintez cu poten mare efectul antiinflamator al unei doze de 0,75 mg este echivalent cu cel a 5 mg prednison. Nu provoac practic retenie hidrosalin. Timpul de njumtire plasmatic este de 3 ore. Are efect de lung durat 36-54 ore deprimnd continuu funcia hipotalamohipofizocorticosuprarenal, ceea ce face ca administrarea ndelungat s nu fie recomandabil. Dexametazona este util ca test diagnostic pentru hiperfuncia corticosuprarenal testul de supresie. Dexametazona acetat n suspensie apoas poate fi injectat local. Dexametazona sodiu fosfat este un derivat hidrosolubil. Se injecteaz intravenos sau intramuscular, fiind indicat n cazurile care necesit tratament cortizonic de urgen. Dup obinerea efectului dorit se trece la calea oral. Soluia poate fi injectat i local intraarticular, intralezional sau n infiltraii ale esuturilor moi. Exist i preparate pentru uz oftalmologic i dermatologic. Betametazona un izomer al dexametazonei (cu substituent metil n poziia 16 beta) are proprieti similare acesteia. Se folosete ca atare sau sub form de fosfat (cu o disponibilitate mai bun pentru absorbie), n administrare oral, n aceleai doze ca dexametazona. Betametazona sodiu fosfat hidrosolubil, se injecteaz intravenos sau intramuscular, n urgene. Poate fi folosit i n injecii locale. Preparatele diprophos suspensie injectabil i

flosteron asociaz betametzon sodiu fosfat, care acioneaz rapid i betametazon dipropionat, respectiv acetat, care au aciune de lung durat (se menine 3-5 sptmni). Se injecteaz intramuscular sau intraarticular.

28.2. Corticotrofina i tetracosactidul

Corticotrofina sau ACTH-ul, este un hormon cu structur peptidic secretat de celule corticotrofe ale hipofizei anterioare. Secreia de corticotrofin prezint un ritm circadian, fiind maxim n primele ore ale dimineii i minim la nceputul serii. Controlul activitii secretorii a adenohipofizei este realizat prin hormonul eliberator al corticotrofinei (CRH), care este produs de hipotalamus i secretat n sistemul port hipofizar. Corticotrofina stimuleaz secreia de hidrocortizon, aldosteron i steroizi androgeni, acionnd asupra unor receptori membranari specifici. Aceasta are consecine stimulatoare asupra steroidogenezei corticosuprarenale. Hormonii, formai n cantitate mare, sunt secretai (nu se pot depozita). Utilizat terapeutic, efectele corticotrofinei se suprapun, n mare msur, celor ale hidrocortizonului, prin intermediul cruia acioneaz. Aceasta explic proprietile metabolice i antiinflamatorii. Au fost descrise i efecte n afara celor datorate stimulrii corticosuprarenalei: pigmentarea pielii (apare la doze mari i se datorete stimulrii melanocitelor), lipoliza la nivelul esutului adipos (pentru dozele mari). Corticotrofina, administrat oral, este inactivat de ctre sucurile digestive (ineficacitatea oral este un dezavantaj n condiii clinice). Se absoarbe lent de la locul injeciei intramusculare. Hormonul este utilizat n scop diagnostic pentru testarea capacitii secretorii a corticosuprarenalei n boala Addison i n hipopituitarism. Rspunsul corticosuprarenal se msoar prin dozarea corticosteroizilor n urin. Corticotrofina are indicaiile terapeutice ale glucocorticoizilor, constituind o modalitate de corticoterapie endogen. Eficacitatea i intensitatea aciunii sunt limitate de capacitatea secretorie a corticosuprarenalei. Corticotrofina este folosit pentru tratamentul insuficienei corticosuprarenale, cnd aceasta este datorat hipopituitarismului. De asemenea, este indicat n diferite afeciuni inflamatorii, dar beneficiul terapeutic nu este superior celui obinut prin cortizoni. Reaciile adverse sunt asemntoare celor produse de medicaia cortizonic. Curele prelungite cu doze mari provoac un sindrom Cushing iatrogen i melanodermie. Retenia hidrosalin este frecvent i reprezint un dezavantaj la bolnavii cu hipertensiune arterial, insuficien cardiac i la renali. Frecvena ulcerului este mai mic dect pentru cortizoni. De asemenea, efectele nedorite legate de creterea catabolismului proteic osteoporoz, atrofia pielii sunt mai puin importante, probabil datorit stimulrii simultane a secreiei de steroizi androgeni, care au proprieti anabolizante. Riscul inhibrii creterii la copii este acelai ca i pentru glucocorticoizi. Tratamentul prelungit cu corticotrofin provoac inhibarea sistemului hipotalmohipofizar, ca urmare a secreiei excesive de hidrocortizon. ntreruperea brusc a medicaiei poate declana fenomene de sevraj, care se manifest prin simptome de insuficien suprarenal. Aceasta se poate evita prin diminuarea treptat a dozelor i creterea intervalului ntre doze, n vederea opririi tratamentului. Reaciile adverse alergice sunt posibile. Au fost semnalate cazuri rare de oc anafilactic. Tetracosactidul este o peptid de sintez, care cuprinde secvena primilor 24 aminoacizi din structura corticotrofinei naturale. Se folosete ca acetat, n injecii intramusculare sau 10

intravenoase, pentru diagnosticul insuficienei corticosuprarenale. Riscul reaciilor alergice este ceva mai mic dect pentru corticotrofina natural. Preparate de tetracosactid retard cuprind suspensii de tetracosactid acetat cu hidroxid de zinc. Se injecteaz intramuscular, fiind indicate n afeciuni reumatice inflamatorii, accesul de gut, colagenoze, episoade acute ale sclerozei n plci, sindrom dureros radicular, unele forme de epilepsie la copii.

28.3. Mineralocorticoizii
Mineralocorticoizii sunt hormoni suprarenali sau substitueni de sintez cu aciuni asupra metabolismului hidromineral. Hormonii stimuleaz reabsorbia activ a ionilor de sodiu din tubul contort distal i tubul colector, ca i secreia tubular concomitent a ionilor de potasiu i ionilor de hidrogen, n schimbul sodiului reabsorbit. n condiii de hiperfuncie corticosuprarenal se produce retenie sodic, cu expansiunea lichidului extracelular. Natriemia este normal sau uneori crescut, kaliemia este sczut, exist tendin la alcaloz, urina este bogat n potasiu i acid. Presiunea arterial crete, probabil datorit mririi reactivitii vaselor la catecolamine i angiotensin. Administrarea de aldosteron sau ali mineralcorticoizi reproduce aceste fenomene. Cu timpul efectul de reinere a sodiului dispare i echilibrul sodiului se reface, dar hipokaliemia persist. n insuficiena corticosuprarenal se produce hiponatriemie, hiperkaliemie, scade volumul lichidului extracelular i crete volumul intracelular. Presiunea arterial se micoreaz bolnavul este astenic. n afara efectelor renale, mineralocorticoizii (mai ales aldosteronul) produc vasoconstricie i favorizeaz remodelarea miocardului, contribuind probabil la tulburrile funcionale i structurale ale vaselor inimii, care se dezvolt n cursul hipertensiunii arteriale i insuficienei cardiace. Aldosteronul este principalul mineralocorticoid; se formeaz n zona glomerular a corticosuprarenlei i are aciuni importante asupra echilibrului hidroelectrolitic. Reglarea secreiei se realizeaz n funcie de volemie (variaiile volumului circulant controleaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron), de bilanul sodic i de bilanul potasic. Corticotrofina exercit un efect excitosecretor. Se poate folosi limitat n boala Addison cnd cortizonul sau hidrocortizonul (care au efecte att de tip glucocorticoid ct i mineralcorticoidnu sunt suficieni pentru a limita pierderea de sodiu. Cazurile de hipoaldosteronism izolat sunt foarte rare. Aldosteronul nu este practic utilizat ca medicament. Dezoxicortonul acetat sau dezoxicorticosteronul, unul dintre hormonii mineralcorticoizi, este puin important fiziologic, deoarece are o poten mic n comparaie cu aldosteronul. Ca medicament injectat intramuscular, sub form de soluie uleioas sau de suspensie apoas poate fi util n insuficiena suprarenal acut (ca o suplimentare a injeciilor cu cortizon acetat). Este folosit limitat i n insuficiena suprarenal cronic. Mai poate fi utilizat n strile de deshidratare marcat prin vom, diaree, postoperator sau n toxicoza sugarului. Fludrocortizonul, 9 alfa-fluorohidrocortizonul, steroid de sintez, are efecte de tip mineralcorticoid puternice i efecte de tip glucocorticoid moderate. Este indicat n insuficiena suprarenal cronic asociat cortizonului sau hidrocortizonului. Poate realiza beneficii i n hipotensiunea arterial esenial sau n sindromul ortostatic. Fludrocortizonul acetat, n suspensie, este recomandat pentru aciunea antiinflamatorie, n injecii peri- i intraarticulare i sub form de colire i unguente oftalmice.

11