69.

Chimioterapicele antifungice

Fungii sunt n general rezisteni la aciunea chimioterapicelor antimicrobiene. S-au identificat cteva substane chimice care inhib fungii patogeni pentru specia uman, dar multe dintre acestea sunt cu potenial toxic pentru organismul uman. Introducerea n terapia afeciunilor fungice a derivailor azolici a fost un real progres datorit n principal efectului lor mai intens i a frecvenei mai mici a reaciilor adverse n administrare sistemic dect al altor antifungice utilizate sistemic. n plus, ele se pot administra oral, avnd eficacitate sistemic. Necesitatea sintezei de noi medicamente cu activitate antifungic superioar a fost crescut semnificativ n ultimii ani datorit incidenei ridicate a infeciilor fungice la bolnavii imunodeprimai. Amfotericina B, produs de Streptomyces nodosus, este un antibiotic macrolidic polienic. Reprezint cel mai eficient tratament n micozele sistemice severe, n care se administreaz pe cale intravenoas. n spectrul antimicotic sunt cuprini Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatiditis, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Sporothrix shenci. Amfotericina B acioneaz fungistatic sau fungicid, n funcie de agentul patogen i de concentraie. Molecula sa se leag ireversibil de ergosterolul din membrana celulelor fungice, cu formarea unor pori membranari i consecine toxice. Recent s-au sintetizat preparate care conin amfotericin B condiionat ntr-un nveli lipidic, care s se fixeze mai puin pe membrana celular a organismului-gazd, ceea ce ar permite folosirea de doze mai mari, cu o toxicitate mai mic. Toxicitatea sistemic mare, n special renal, a amfotericinei B se poate datora legrii de colesterolul din compoziia membranei celulelor macroorganismelor. n afara aciunii antimicotice, amfotericina B are proprieti imunostimulante att ale imunitii umorale, ct i celulare. Semnificaia clinic a acestor proprieti nu a fost nc precizat. Rezistena la amfotericina B poate rezulta din scderea cantitii de ergosterol membranar sau modificarea structurii sale, cu micorarea capacitii de legare a antibioticului. Din punct de vedere farmacocinetic, amfotericina B se absoarbe puin din tractul gastrointestinal. Se leag aproape 90% de proteinele plasmatice, se distribuie bine n esuturi, dar puin n LCR. Are un timp de njumtire lung, de 15 zile. Pe lng administrarea n perfuzie intravenoas lent n micozele sistemice, se poate injecta intrarahidian n meningite, n diferite caviti, n articulaii sau n umori. Se poate administra n monoterapie sau n asociaie cu flucitozin, cu rezultate bune, n meningita cu Candida sau Cryptococcus sau n candidoza sistemic. Reaciile adverse sunt numeroase: febr, frisoane, anorexie, grea, modificri tensionale, aritmii, anemie, leucopenie i trombocitopenie. Flucitozina este nrudit chimic cu fluorouracilul (a se vedea fig. nr. 69.1.) Spectrul antifungic este mai ngust dect al amfotericinei B cuprinznd majoritatea tulpinilor de Cryptococcus neoformans i parte din tulpinile de Candida. Flucitozina acioneaz prin intermediul fluorouracilului, care se formeaz la nivelul microorganismelor sensibile. Acesta inhib timidilat-sintetaza, mpiedicnd sinteza de ADN. Datorit rezistenei care se dezvolt

frecvent n timpul tratamentului, ea se asociaz uneori cu amfotericina B. Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, se distribuie larg n esuturi, trece n lichidul cefalorahidian i se elimin n proporie de 99% sub form neschimbat, prin urin. Este mai bine suportat dect amfotericina B, putnd provoca, n special la doze mari, afectarea mduvei hematopoietice i toxicitate hepatic.

(dup V.Stroescu Bazele farmacologice ale practicii medicale)

Azolii sunt medicamente antifungice care pot fi administrate oral i au o toxicitate mai redus asupra organismului uman n comparaie cu antifungicele discutate anterior. De aceea, nc de la introducerea lor n terapeutic n 1980, azolii au jucat un rol important n terapia sistemic a infeciilor cu fungi. Azolii sunt compui sintetici i pot fi imidazoli sau triazoli, n funcie de atomii de azot de la nucleul azolic (a se vedea fig. nr.69.1). Imidazolii sunt reprezentai de ketoconazol, miconazol, clotrimazol i econazol. Ultimele trei substane se utilizeaz n prezent doar n terapia topic, iar ketoconazolul att oral ct i local. Din clasa triazolilor fac parte itraconazolul, voriconazolul i fluconazolul, utilizai frecvent n terapia sistemic a afeciunilor fungice. Activitatea lor antifungic deriv din reducerea sintezei de ergosterol, component esenial a membranei celulare fungice, datorit inhibrii 14--sterol-demetilazei de la nivelul sistemului enzimatic al citocromului P450 al fungilor. Specificitatea lor de aciune deriv din afinitatea mai mare pentru enzimele fungice dect pentru cele umane. Imidazolii au un grad mai redus de specificitate n comparaie cu triazolii, de aceea au o inciden crescut a reaciilor adverse i a interaciunilor medicamentoase. Totui, mecanismul de aciune al azolilor nu confer o specificitate de aciune antimicrobian de tipul celei ntlnite la chimioterapicele antibacteriene, astfel nct pot determina o serie de reacii adverse.

Au un spectru larg de aciune, ce cuprinde multe specii de Candida, Cryptococcum neoformans, Blastomyces dermatiditis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis dermatofii i chiar Aspergillus. Rezistena antifungic la azoli este n cretere datorit selectrii de mutani rezisteni prin utilizare crescut. Reaciile lor adverse nu sunt grave. Cel mai frecvent pot determina tulburri gastrointestinale minore. Pot crete enzimele hepatice i uneori determin hepatit toxic, fenomene reversibile, de obicei, la oprirea medicaiei. Prin inhibiia izoenzimelor citocromului P450 (n special CYP 3A4) poate scdea formarea testosteronului i a corticosteroizilor. De asemenea, predispun la multe infecii microbiene, putnd crete concentraia plasmatic a unor medicamente asociate, prin reducerea metabolizrii lor hepatice (anticoagulante cumarinice, antidiabetice orale, ciclosporin, terfenadin, astemizol). Asocierea cu antihistaminicele anti-H1 de generaie nou, tip terfenadin, astemizol sau cisaprid, poate crete riscul apariiei unor aritmii grave, mai ales de tipul torsadei vrfurilor. Griseofulvina este un antibiotic izolat din Penicillinum griseofulvum. Este activ pe cale oral n tratamentul dermatofiiilor pielii glabre sau ale prului i unghiilor provocate de Epidermophyton, Microsporum i, n special, Tricophyton rubrum. Acesta din urm rspunde slab la alte antimicotice. Mecanismul su de aciune nu este bine stabilit, fiind posibil interferarea funciei microtubulilor sau a sintezei acizilor nucleici cu efect fungistatic. Absorbia pe cale oral este de dou ori mai mare n cazul condiionrii sub o form micronizat. Medicamentul are un tropism special pentru pielea i unghiile bolnave, legndu-se puternic de keratin. Se distribuie puin n esuturile sau n fluidele organismului, motiv pentru care este de elecie n tratamentul dermatofiiilor. Reaciile adverse constau n special n alergii, fotosensibilizri, tulburri neuropsihice. Griseofulvina este teratogen i carcinogen pe animalele de laborator. Terbinafina, un derivat alilaminic, este un antimicotic cu spectru larg, cu absorbie intestinal bun. Este utilizat n tratamentul dermatofiiilor, n special al onicomicozelor. Ca i griseofulvina, are o keratofilie marcat, prin distribuie preferenial n piele, sudoare, sebum i unghii dar, spre deosebire de aceasta, acioneaz fungicid. Interfer cu biosinteza ergosterolului prin inhibarea scualen-epoxidazei fungice. Consecutiv, se acumuleaz scualen, care este toxic pentru microorganism. Un comprimat de 250 mg administrat zilnic timp de 12-14 sptmni vindec onicomicoza n proporie de peste 90% i pare a fi mai eficient dect griseofulvina sau itraconazolul. Reaciile adverse sunt rare, putnd determina uoar iritaie gastrointestinal i cefalee. Datorit faptului c nu afecteaz sistemul enzimatic al citocromului P450 nu prezint interaciuni medicamentoase semnificativ clinic.