CURS 3

1.4 Reacţii adverse de tip mutagen

Reacţiile adverse de acest tip sunt rezultat al alterării genotipului care, mai
rapid sau în timp, dau modificări fenotipice.
Modificările genotipului pot rezulta în urma acţiunii a diferiţi factori din mediul
extern, şi anume:
- factori fizici, ca de exemplu: radiaţiile etc.;
- factori chimici: substanţe mutagene.
Dintre farmaconii incriminaţi în producerea reacţiilor adverse de tip
mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.

1.5. Reacţii adverse de tip teratogenReacţii adverse de tip

teratogen
Substanţele cu efect teratogen acţionează asupra dezvoltării biologice
intrauterine a fiinţei umane, afectând anumite organe, sisteme, ţesuturi
etc., în funcţie de faza de dezvoltare.
Substanţele cu efect teratogen produc malformaţii, cuvântul teraton derivă din
limba greacă şi înseamnă monstru.
Foarte multe medicamente pot produce malformaţii la făt, chiar dacă pentru
organismul matern nu sunt toxice.
Placenta este o membrană lipidică cu pori mari, care este uşor permeabilă pentru
substanţe liposolubile cu GMR<1000, dar datorită prezenţei porilor şi a sistemelor
membranare de transport activ spre făt pot penetra şi diferite substanţe
hidrosolubile polare sau disociate. Riscul teratogen cel mai mare este în primele 3
luni, dar posibilitatea producerii reacţiilor adverse de tip teratogen există şi în
alte faze ale dezvoltării intrauterine.
Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc în diferite
faze de dezvoltare şi anume:
a) Efecte adverse asupra gametogenezei
Gametogeneza are loc în organele sexuale masculine şi feminine. Există puţine
informaţii privind reacţii adverse produse de medicamente care să afecteze în acest
stadiu.
b) Efecte adverse asupra blastogenezei
Această etapă are loc în primele 2 săptămâni de la fecundare. Substanţele toxice
care afectează zigotul sau blastomerul în această fază au efect letal asupra
acestuia, urmând expulzarea acestuia.
În această perioadă se diferenţiază din celulele mugurelui embrionar două straturi,
şi anume: endoblastul şi ectoblastul, ulterior diferenţiindu-se şi mezoblastul.
c) Reacţii adverse asupra embriogenezei
Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intraute-rină a embrionului
cuprinsă între săptămânile 3 şi 8.
Diferitele substanţe toxice sau medicamentoase pot afecta embrio-nul, având ca
urmare:
- efect letal şi expulzarea embrionului;
- sau efect teratogen etc.
Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, în funcţie de perioada
în care afectarea poate fi maximă.
În perioada embriogenezei, din cele trei membrane se diferenţiază diferitele
organe, şi anume:
- din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele;
- din mezoblast: sistemul osos, ţesut conjunctiv, muscular, aparatul circulator,
renal etc.;
- din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc.
Afectarea maximă a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate
avea loc într-un anumit interval de timp, ca de exemplu:
- S.N.C. – între zilele 15 – 25;
- ochii – între zilele 24 – 42;
- urechile – între zilele 20 – 36;
- gonadele – între zilele 37 – 45 etc.
În continuare se vor prezenta câteva exemple de substanţe contraindicate pentru a
fi administrate femeii însărcinate datorită riscului teratogen, şi anume:
- antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaţii cranio-faciale;
- androgeni şi progesteroni pot duce la masculinizarea fătului feminin;
- estrogeni care pot duce la feminizarea fătului masculin;
- glucocorticoizi care pot da: malformaţii cardiovasculare, cranio-faciale, ale
membrelor etc.;
- medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce malformaţii:
cardio-vasculare, cranio-faciale etc.;
- medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaţii ale membrelor;
- litiul – malformaţii cardiace;
- tranchilizantele benzodiazepinice;
- anticoagulante cumarinice;
- derivaţi de vitamina A (izotretinoina)
d ) Efecte adverse produse în perioada fetogenezei

Fetogeneza este perioada de timp începând cu săptămâna a IX-a şi până la sfârşitul

vieţii intrauterine. În această perioadă sunt posibile ur-mătoarele tipuri de
efecte adverse:
- defecte fiziologice;
- tulburări de histogeneză ale sistemului nervos;
- malformaţii minore asupra aparatului genital extern;
- efect letal etc.
În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente contraindicate la gravide
(în timpul sarcinii), datorită potenţialului fetotoxic, şi anume:
- neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie, sindrom
extrapiramidal, sedare etc.;
- anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect cronotrop
negativ (bradicardie), convulsii etc.;
- salicilaţi - pot produce hemoragii;
- antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism;
- antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie;
- anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii;
- β-adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie
etc.;
- cloramfenicol - sindrom cenuşiu;
- tetracicline - dentiţie anormală, colorată în galben;
- aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestată prin surdi-tate
congenitală, tulburări vestibulare etc.;
- antimalarice;
- sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate deficitului
de glucozo 6 fosfatdehidrogenază etc.
e ) Efecte adverse produse în perioada prenatală şi obstetricală
Medicamentele care pot produce tulburări în această perioadă sunt substanţele
medicamentoase cu efect ocitocic şi tocolitic.
Suferinţele produse în această perioadă pot afecta fetusul imediat sau tardiv.
Dintre medicamentele stimulante ale motilităţii uterine care pot produce accidente
obstetricale, ca: avort, asfixie, naştere prematură, amintim: ocitocina,
ergometrina, prostaglandine, β1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative
de contact (antrachinona etc.), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.)
etc.

Dintre medicamentele inhibitoare ale motilităţii uterine, care pot produce

accidente obstetricale, ca iniţierea naşterii, oprirea travaliului, amintim:
tocolitice (izoxuprina), β2-adrenomimetice (salbutamol etc.), antiinflamatoare
nesteroidiene blocante ale sintezei prostaglandinei PGT2 (indometacin,
fenilbutazonă etc.), anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de
magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc.
f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor
Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mamă şi care sunt eliminate
prin secreţia lactată.
Pentru a ajunge în laptele matern substanţele medicamentoase tre-buie să traverseze
bariera sânge/lapte, care este o membrană semiper-meabilă lipidică cu pori mari,
permiţând astfel pătrunderea multor sub-stanţe nedisociate atât lipo- cât şi
hidrosolubile.
Datorită pH-ului laptelui matern de ~ 7, în lapte se pot concentra substanţe
bazice.
Reacţiile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, şi anume:
- ca efect secundar al acţiunii farmacodinamice principale;
- mecanism toxic;
- mecanism imunoalergic etc.
Există medicamente care, în timpul administrării lor trebuie întreruptă alăptarea,
şi anume:
- antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul, aminoglicozide,
metronidazol (tulburări neurologice, deprimare medulară);
- antitiroidiene – pot produce hipotiroidism;
- antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic), care pot
produce: acidoză, hemoragii, tulburări respiratorii, convulsii etc.;
- analgezice-antipiretice derivaţi de anilină (paracetamol), care pot produce
methemglobinemie;
- anticoagulante orale – pot provoca sângerări;
- glucocorticoizi – pot produce insuficienţă corticosuprarenală şi încetinirea
creşterii;
- opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependenţă etc.;
- purgativele antrachinonice pot produce diaree;
- sedativele pot da somnolenţă;
- antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea
secreţiilor bronşice etc.;
În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente care pot suprima
lactaţia, şi anume:
- alcaloizii din ergot (bromocriptina);
- contraceptive orale;
- estrogeni;
- diuretice (furosemid) datorită hipohidremiei;
- parasimpatolitice produc hiposecreţie exocrină etc. 1.61.6. Efecte adverse de tip
cancerigen. Efecte adverse de tip cancerigen
Există substanţe care pot induce proliferarea şi dezvoltarea celu-lelor canceroase.
Timpul de latenţă pentru apariţia tumorilor poate fi uneori de 20 – 30 de ani.
Dintre substanţele cu potenţial cancerigen amintim: amine aromatice, nitrozamine,
rezultate în urma transformării aminofena-zonei în pH-ul acidului gastric,
azocoloranţi, aflatoxine produse de mucegaiuri, substanţe alchilante (citostatice),
hidrocarburi policiclice conţinute în fumul de ţigară sau în gudronul de cărbune
etc.