Mutatiile si factorii mutagen

            

In cadrul bolilor genetice exista eredopatii = maladii genetice ereditare, care au o

concentrare familiala, si maladii neereditare. Toate acestea sunt rezultatul mai
indepartat sau mai apropiat istoric al mutatiilor - fenomen prin care se produc
modificari in materialul genetic, modificari ce nu sunt provocate de recombinarea
genetica.

            Cunoasterea fenomenului de mutageneza si a rolului mutatiilor in evolutie este

deosebit de importanta pentru biologie si medicina.

            Intrucat fenomenul mutational este universal, el nu exclude specia omului, care

din punct de vedere structural si fiziologic este, in linii generale, alcatuita dupa schema
de organizare a animalelor.

            Mutatiile pot aparea in mod spontan (= mutatii naturale), sau pot fi induse
experimental (= mutatii artificiale); ele pot afecta diferite unitati ale materialului genetic
si astfel pot fi clasificate in:

            - mutatii genice, cand afecteaza genele;

            - mutatii cromozomiale;

            - mutatii genomice, in cazul in care afecteaza intreg genomul.

            Dupa modul de exprimare fenotipica, mutatiile pot fi dominante, recesive,

semidominante.

     

        Daca mutatiile afecteaza celulele liniei germinale, atunci ele pot fi transmise ereditar
prin gameti la noile generatii si vor fi mostenite de acestea atat in celulele
germinale, cat si in celulele somatice.

        In situatia mutatiilor din celulele din care nu rezulta gameti, ci numai anumite tesuturi
si organe, vom putea spune ca vom avea mutatii somatice manifeste numai la
tesuturile si organele respective; acest gen de mutatii nu sunt transmisibile,
ereditare.

            Cercetarile experimentale care urmaresc lamurirea problemelor legate de

procesul mutational se realizeaza pe diferite specii animale, intrucat din motive etice, pe
om nu se  pot efectua. Totusi, prin extrapolarea unor rezultate obtinute experimental pe
animale si prin observatiile realizate pe culturi de celule, tesuturi, sau cele culese in
urma unor iradieri terapeutice, sau efectele mutagene induse accidental, se poate
estima valoarea mutatiilor la om. Date foarte pretioase in acest sens sunt furnizate de
studiul maladiilor ereditare umane, ale caror cauze sunt constituite de diferite mutatii
daunatoare, aparute spontan, natural..

Astazi se cunosc peste 4500 de maladii  umane a caror cauza este alterarea

materialului genetic. De aceea in prezent aceste mutatii sunt considerate drept agenti
etiologici ai unor boli genetice, asa cum bacteriile sau virusurile sunt factori patogeni ai
altor maladii.  

I. FACTORII MUTAGENI CHIMICI

            In perioada celui de-al doilea razboi mondial (Ch.Auerbach, cit. P.Raicu, 1997),
in Anglia, au fost semnalate primele cercetari privind capacitatea unor substante
chimice de a produce modificari ale materialului genetic.

            Pe masura acumularii de observatii asupra mutagenezei chimice s-a conturat

ideea ca unele substante chimice pot fi importanti factori mutageni si pentru om. Unele
substante chimice produse de industrie, ingrasaminte chimice, erbicide, fungicide,
insecticide, unii aditivi alimentari, medicamente cu care omul vine in contact direct sau
indirect, pot afecta aparatul genetic celular.

            Se aproximeaza ca in mediul inconjurator, cel al civilizatiei industriale, exista

cca 4 000 000 de substante diferite, dintre care cel putin 60 000 sunt de uz comun.

            Pe plan mondial, cca 1000 de substante noi sunt create si introduse in mediul
ambiant, in fiecare an.

        Este bine cunoscut cazul medicamentului thalidomida care a determinat, prin

folosirea lui de catre femeile insarcinate, unele fenomene teratogene puternice la
copiii nou-nascuti (deformari ale sistemului osos, digestiv, circulator, uro-genital
etc.).

        Unele substante alchilante (iperita, azoriperita, alchilmetansulfanatii etc.), care prin

actiunea lor citostatica, mutagena si carcinogena sunt asemanatoare cu efectele
razelor X; ele sunt numite si substante radiomimetice.Ele pot alchila guanina
(gruparea cloretil a acestor substante se leaga de macromolecula de ADN) si astfel,
aceasta se poate detasa din structura ADN-ului, lasand o lacuna apurinica; de
asemenea, guanina alchilata devine complementara timinei, si nu citozinei,
producand aberatii structurale cromozomiale, mutatii.

        Unele substante policiclice (hidrocarburi policiclice) si alifatice (cu punct inalt de

fierbere) produc erori in transmiterea informatiei genetice, inducand cancerul pielii.
        Nichelul, bromul, azbestul produc cancerul pulmonar.

        Benzolul produce anemie si leucemie.

        Fungicidul ciran induce fragmentari, restructurari cromozomiale.

        Unele produse farmaceutice, ca de exemplu:

            - aminopterina (drog tranchilizant), utilizata in trimestrul I de sarcina, produce

avort cu produsi malformati: hidrocefalie, anencefalie, spina bifida, "buza de iepure"
etc.;

            - consumul preparatelor halucinogene (spre exemplu LSD-ul) pentru tratarea

alcoolismului, nevrozelor, psihozelor, folosite drept catalizatori ai suferintelor psihice,
determina rupturi cromatidiene, translocatii cromozomiale etc.;

            - medicamentele psihotonice (cofeina, teobromina) produc, in culturi de celule

umane, fragmentari cromozomiale;

            - aproape toate citostaticele, inhibitori ai sintezei ADN-ului, atrag dupa ele

aberatii cromozomiale ale celulelor sanguine;

            - unii  hormoni au si actiuni in procesul malformativ; insulina, cortizonul, pot

induce malformatii congenitale; androgenii, steroizii anabolizanti, induc
pseudohermafroditismul feminin la noul nascut, masculinizarea mamei;

            - unele antibiotice (tetraciclina, teramicina) au efect teratogen la nou-nascuti;

            - consumul de sulfamida la inceputul sarcinii poate induce microcefalie, leziuni

ale tesutului nervos, retard mintal.

            Influenta acestor substante asupra genitorilor poate fi clasificata in trei grupe:

            - efecte sterilizante (substantele contraceptive, hormonii);

            - efecte abortive (medicamente anticanceroase, citostatice, dozele mari ale unor

droguri care provoaca intoxicatii generale, substante care provoaca saturnismul -
mercurul, plumbull) - orice intoxicatie grava poate sa aiba un efect nociv asupra
mentinerii sarcinii;

            - efecte teratogene.

            Mecanismele alterarii chimice a materialului genetic prin factori mutageni chimici

pot fi sintetizate in:
            - modificarea structurii macromoleculei de AND, prin deletia sau aditia uneia sau
mai multor nucleotide in macromolecula de AND;

            - substitutia uneia sau mai multor nucleotide din macromolecula de ADN;

            - inversia unei secvente de nucleotide in macromolecula de ADN;

            - inhibarea sintezei nucleozidelor sau nucleotidelor, adica privarea noilor

molecule de ADN de anumite baze azotate;

            - inlocuirea bazelor azotate prin compusi analogi (2-aminopurina; 2-6

diaminopurina; 5-bromuracilul);

            - inlocuirea unei baze purinice din structura ADN sau ARN cu o alta baza
purinica (de exemplu A <---> G) sau a unei baze pirimidinice cu o alta baza pirimidinica
(T <---> C; U <---> C), proces numit tranzitie;

            - schimbarea unei baze purinice cu o baza pirimidinica sau invers, proces numit
de transversie (A <---> T; G <--->T; A <---> C; G <---> C);

            - imperecherea neobisnuita a bazelor azotate (G-T, A-C);

            - inhibarea duplicarii ADN-ului (replicatia, sinteza AND);

            - dezaminarea bazelor azotate etc.

II.ALCOOLISMUL SI ACTIUNEA ALTOR FACTORI

IMPLICATI IN BOLILE GENETICE

            Din cercetarile efectuate, s-a constatat ca alcoolismul parintilor se poate

repercuta asupra fatului, lezand fie celulele germinale, fie embrionul.

            Alcoolul a devenit unul din factorii teratogeni bine cunoscuti.

            Consumul de alcool in perioada de sarcina determina avortul spontan,

intarzierea cresterii fetusului, dezvoltarea faciala anormala, intarzierea mintala etc.,
cunoscute sub numele de sindrom fetal alcoolic.

            Unul din mecanismele de actiune a alcoolului consta in constrictia vaselor

sanguine ale placentei si cordonului ombilical, prin care se reduce aprovizionarea cu
oxigen a fetusului. Efectele cele mai negative ale consumului de alcool se produc in
ultimul trimestru de sarcina; de aceea se recomanda evitarea totala a acestuia in
perioada sarcinii.
            Pana prin anii '70 se considera drept determinanta, in geneza alcoolismului,
doar actiunea factorilor externi.

            Exista totusi date care infirma acest punct de vedere si care sustin ca tendinta
sau excesul in consumarea bauturilor alcoolice ar avea un determinism
genetic. Erikson referindu-se la aspectul ereditar al alcoolismului, mentioneaza ca ar
exista la nivelul sistemului nervos central un mecanism care ar regla consumul de
alcool - mecanism influentat de factori genetici.

            Studiile efectuate asupra copiilor cu parinti naturali alcoolici si asupra unor copii
cu parinti adoptivi alcoolici au evidentiat ca factorul biologic (genetic) este dominant fata
de cel socio-familial, educational.

            Un alt factor de risc implicat in actul procreerii este si varsta inaintata. S-a
observat ca imbatranirea este asociata cu complexe tulburari metabolice celulare. Un
ovar imbatranit, afirma Carr (1970), poate predispune la o tulburare cromozomiala.
Conform multor specialisti romani (Milcu, Maximilian, Scripcaru, Harmanski etc.), apare
deosebit de evident faptul ca varsta materna inaintata este un factor ce contribuie la
etiologia sindromului Langoon-Down, Patau etc.

            Cercetarile intreprinse imediat dupa cel de-al II-lea razboi mondial au evidentiat
faptul ca subnutritia cronicasau periodica creeaza fondul pe care se realizeaza multe
tulburari morfo-functionale de ordin celular sau supracelular. Astfel, s-a constatat ca in
familiile cu o situatie materiala precara, frecventa malformatiilor congenitale, cat si a
celor letale, este de cca 3 ori mai mare decat in familiile cu un nivel de trai
corespunzator spre foarte bun (Baird, 1945-1952 - cit. C.Zolyneak, 1973).

            Si alte lucrari au scos in evidenta faptul ca lipsa unei alimentatii

corespunzatoare atat din punct de vedere cantitativ, cat si calitativ, dar mai ales
carentele vitamino-minerale care apar in urma unor calamitati naturale sau social-
istorice, constituie factori etiopatogenetici determinanti in numeroase malformatii
congenitale.

            In perioada 1940-1970 s-a observat ca deficientele alimentare la om maresc

incidenta defectelor congenitale de 2 pana la 5 ori.

            Aceste observatii facute asupra omului s-au dovedit valabile si in experimentele

de laborator realizate cu microorganisme si alte specii animale; factorii carentali de
hrana, prin modificarile endogene ale metabolismului, provoaca aberatii, defecte
cromozomiale marcante, care vor induce anomalii genetice metabolice,
malformatii speciei umane aflate in faze timpurii timpurii ontogenetice.

            Influenta teratogena a factorului alimentar are la baza, in principal, o tulburare

metabolica. Avand in vedere nevoile foarte mari ale embrionului pentru dezvoltarea si
cresterea lui rapida, orice deficit plastic sau energetic, dezechilibrul trofinelor si al
biocatalizatorilor, duce la aparitia anomaliilor la nastere.