CURS DE EMBRIOLOGIE UMANĂ NORMALĂ ŞI PATOLOGICĂ

INTRODUCERE
Embriologia, ştiinţa care se ocupa cu studiul embrionilor, are un conţinut mai larg la om,
cuprinzînd întreaga perioadă de dezvoltare prenatală,etapa embrionară şi etapa fetală.
Embriologia actuală defineşte şi interpretează astăzi fenomenele dezvoltării: inducţia,
reglarea, mişcările celulare sau formarea primordiilor, prin prisma geneticii şi,a biologiei
moleculare. Se cunosc acum mai multe mecanisme prin care oul fecundat,ca primă celulă a
unui organism nou, se dezvoltă şi se diversifică; de asemenea, se ştie că dezvoltarea şi
diferenţierea sînt strîns corelate cu activitatea genelor şi sînt controlate de acestea; au fost
identificate gene ale dezvoltării sau morfogene.
Dezvoltarea prenatală, ca şi cea postnatală, nu se desfăşoară totdeauna normal. Accidentele
dezvoltării induc o întreagă patologie pre- şi postnatală. Multe din aceste accidente exprimate
rea anomalii congenitale trebuie bine cunoscute atît de către medicii de orice specialitate
(pediatri, obstetricieni, chirurgi, medici de medicină generală, stomatologi etc), cît şi de către
studenţi. Anomaliile congenitale, pe lîngă faptul că ajută înţelegerea dezvoltării normale, impun
medicului, o atitudine profilactico-curativă, ele grevînd morbiditatea şi mortalitatea perinatală.
Perioada dezvoltării prenatale este o perioadă de mare sensibilitate în dinamismul ei; morfo- şi
fiziogenetic existînd premisele, stării ulterioare de sănătate sau de boală.
Genetica şi biologia reproducerii şi a embriogenezei, descifrînd multe secrete ale
dezvoltării, au adus embriologia, în preocuparea şi practica medicală curentă, raaţerializînd prin
tehnici îndrăzneţe sclipiri ale minţii omeneşti, năzuinţe irealizabile altădată, ca: fecundaţia şi
dezvoltarea in vitro, transferul de gene, clonarea, şi a iniţiat o nouă direcţie în embriologie
pentru viitor. Este genetica dezvoltării embrionare, pe care o încredinţăm spre mai departe
elevilor noştri medici, actuali şi viitori studenţi.
Dezvoltarea prenatală începe cu fecundaţia, cînd se formează zigotul, din contopirea
gametului feminin cu cel masculin, moment care corespunde cu începutul realizării
programului genetic individual. Destinul zigotului depinde în primul rînd de calitatea
gameţilor şi de mediul în care zigotul se dezvoltă.
În perioada prenatală a dezvoltării, există stadii caracteristice cu importanţă deosebită în
biologia dezvoltării.
Gametogeneza este perioada în care se formează şi se maturizează în organismul părinţilor
celulele sexuale, diferenţiate şi foarte specializate.
Fecundaţia reprezintă contopirea celor 2 gameţi de sex opus, avînd ca rezultat zigotul sau
celula, cu care începe dezvoltarea unei fiinţe noi.
Morula este rezultatul diviziunilor rapide ale zigotului la 3 zile de la fecundaţie, rezultînd
un germene cu aspect de mură şi blastomere de 2 feluri, interne şi externe.
Blastocistul reprezintă stadiul în care apare cavitatea numită blastocel, la polul opus
blastomerelor interne. La amfibieni, în acest stadiu (de blastulă), se iniţiază cîmpurile
morfogenetice şi se diferenţiază viitoarele celule sexuale. La om, blastocistul durează de la
sfîrşitul primei săptămîni şi pînă la sfîrşitul celei de-a 2-a.
Gastrularea este stadiul în care prin multiplicări şi mişcări celulare se
formează cele 3, foiţe embrionare primare: endodermul, ectodermul şi mezodermul. Acum se
realizează embrionul tridermie şi se sintetizează proteina de specie. Gastrularea cuprinde
săptămîna a 3-a.
Neurulaţia defineşte stadiul în care apare placa neurală şi se formează tubul neural ca
fenomen, secundar inducţiei notocordului; apar somitele, începe organogeneza histogeneza şi
fiziogeneza embrionului. Acest stadiu, are loc în săptămîna a 4-a
Organogeneza începeau apariţia primordiilor de organe. Este o perioadă de mare sensibilitate,
dominată de diferenţieri celulare maxime. Se desfăşoară între, vîrsta de 2 săptămîni, şi 2, luni.
Histogeneza, care începe concomitent, durează mai mult şi în unele cazuri se continuă şi după
naştere.
1
 Fiziogeneza începe discret, în perioada gastrulării şi se perfectează odată cu dezvoltarea
organelor în condiţiile specifice ale dezvoltării intrauterine: mediul lichid şi relaţiile cu mama.
În viaţa intrauterină, produsul de concepţie poartă denumiri diferite: el este germene în primele
2 săptămîni, embrion între 2 săptămîni şi 2 luni, făt neviabil între 2 luni şi 6 luni, făt viabil
între 6 şi 9 luni. Termenul de concept folosit de unii autori defineşte embrionul cu toate
învelişurile lui.
Diferenţierea specific umană a embrionului începe după.2 luni, iar viabilitatea este posibila
după 6 luni, prin maturizarea aparatului respirator, care devine apt pentru respiraţia aeriană.
Durata normală a gestaţiei la om este de aproximativ 273 de zile; 9 luni solare sau 10 luni
lunare, perioadă după care se naşte fătul matur. Naşterea înainte de termen este prematură şi
fătul prematur necesită îngrijiri speciale.

ETAPELE CARE PRECED IMPLANTAREA . GAMETOGENEZA ŞI PATOLOGIA EI

Gametogeneză cuprinde o serie de procese, în cursul cărora se formează şi se diferenţiază
în glandele sexuale spermatozoidul şi ovulul, celulele sexuale, mature, capabile de fecundare.
Ca primă fază, ea condiţionează dezvoltarea individuală şi trasează drumul şi rezultatul
evoluţiei ulterioare a produsului de concepţie.
Cele 2 celule foarte specializate ajung la sfîrşitul primei diviziuni meiotice a
gametogenezei să posede jumătate din numărul de cromozomi caracteristic speciei, număr care
se va reface în zigot, prin aportul cromozomilor gametului de sex opus. Prin gametogeneză; se
asigură stabilitatea speciei, odată cu stabilirea numărului de cromozomi şi variabilitatea ei prin
recombinări şi mutaţii ale materialului, genetic.
În timpul meiozei, cei 46 de cromozomi (44 autozomi şi 2 cromozomi de sex) se dispun în
23 de perechi de cromozomi omologi, în fiecare pereche existînd cîte un cromozom provenit
de la mama şi unul de la tată.
În acelaşi timp, cei 2 cromozomi din pereche se vor separa, trecînd cîte unul din fiecare
pereche în cele 2 celule-fiice, care vor deveni gameţi, fiecare cu cîte 23 de cromozomi, asortaţi
la întîmplare din cromozomii materni şi paterni. Această asortare întîmplătoare a
cromozomilor în gameţi în timpul meiozei determină diversitatea enormă a genotipurilor,
pentru fiecare din cele 23 de perechi de cromozomi existînd 23 de combinaţii diferite.
Diversitatea genetică creşte şi mai mult prin recombinările genetice din meioză, care se produc
cu mare frecvenţă la om.
Meioza reprezintă o etapă dificilă a gametogenezei, în care pot să apară accidente de non-
disjuncţie sau de întîrziere anafazică, avînd că rezultat formarea de gameţi anormali genetic;
aceştia au şanse egale de participare la fecundaţie ca cei normali, dar au consecinţe
detrimentale în embriogeneză.
Gametogeneza poate fi influenţată de o serie de factori (fizici,chimici, infecţioşi,
nutriţionali şi de altă natură), care acţionează diferit. Radiaţiile ionizante produc degenerări
ale foliculilor ovarieni primari cu transformarea lor hialină.
Lumina favorizează activitatea ovariană (ovulaţia), prin căi retino-hipotalamice, fapt
confirmat la om de amenoreea de noapte polară a femeilor eschimose.
Progesteronul inhibă ovulaţia, fapt pentru care este folosit în prepararea unor contraceptive
orale, iar FSH o stimulează. Aceşti hormoni se folosesc în practică pentru producerea
ciclurilor, în cazuri de sterilitate prin anovulaţie.
Ovogeneza mai este influenţată şi de starea de nutriţie a femeii prin intermediul centrului
hipotalamo-hipofizar, care comandă activitatea ciclică ovariană .
Spermatogeneza este influenţată de temperatură. În general, o temperatură peste 35°, cît
este temperatura normală în scrot, produce degenerarea celulelor sexuale. Astfel, în ectopia
testiculară internă, în tubii seminiferi dispar celulele seminale şi sînt prezente numai celulele
Sertoli.
Spermatogeneza este stimulată de FSH, pînă la formarea spermatocitelor secundare.
Maturarea pînă la spermatoziozi se face prin acţiunea testosteronului secretat de celulele
2
interstitiale, ele însele la rîndul lor stimulate de hormonul ICSH al hipofizei anterioare.
Virusul urlian, în caz de orhită urliană, îti mod indirect, prin edem inflamator, comprimă
tubii seminiferi şi poate determina atrofia lor.
Unele infecţii cronice, tuberculoza sau nefrita, au de asemenea efecte negative asupra
spermatogenezei.
Alcoolul şi benzinele sînt toxice spermatice la rozătoare, fapt dovedit prin cercetări
experimentale: alcoolul stimulează spermatogeneza prin congestie vasculară interstiţială în
prima fază şi măreşte numărul formelor anormale de spermatoztoizi.
Medicamentele fenotiazinice produc necroza spermatogoniilor secundare şi scad libidoul.
în acelaşi fel, acţionează şi alte medicamente psihotrope, dar cu variaţii individuala. Aşa sînt
medicamentele anxiolitice, neuroleptice, antidepresivele triciclice şi tetraciclice.
Alte medicamente influenţează negativ spermatogeneza: busulfanul (Myleran, Citosulfan),
utilizat în tratamentul leucemiilor şi metotrexatul.
Substanţele radioactive şi unele metale grele (cadmiu) au,efect toxic asupra
spermatogenezei.
Carenţele alimentare proteice şi vitaminice, hipovitaminozele A, B, C, E, inhibă
spermatogeneza.
Varicocelul tulbură spermatogeneza, printr-un mecanism; incomplet cunoscut, fie prin
creşterea temperaturii din cauza stazei, fie prin metaboliţi toxici. Fenomenele pot să dispară în
urma intervenţiei chirurgicale.
Unii hormoni pot, de asemenea, să influenţeze spermatogeneza. Hormonii
gonadostimulatori hipofizari FSH, LH sau ICSH, hormonul hipofizar stimulator al activităţii
celulelor interstitiale o stimulează, iar estrogenii şi progestogenii o inhibă.
Sistemul nervos intervine asupra funcţiei spermatogenetice prin intermediul centrilor
hipotalamici (nucleii mamilari), prin centrii corticali ai mirosului (rinencefalul), prin zonele
corticale 6, 10, 24 şi prin alte numeroase legături.
După vîrsta de 45 de ani, spermatogeneza scade continuu, iar
procentul spermatozoizilor anormali şi neviabili creşte proporţional cu
vîrsta.

SPERMATOGENEZA
În procesul de spermatogeneză, printr-o serie de diviziuni şi
diferenţieri celulare, se, formează celulele sexuale masculine mature,
spermatozoizii sau gameţii masculini. Aceste fenomene, care au loc în
glandele sexuale masculine sau testiculi, se petrec continuu de la
pubertate (13—14 ani) pînă la bătrîneţe.
Testiculul
Testiculul sau glanda genitală masculină are un înveliş conjunctiv
numit albuginee, un parenchim constituit din tubi seminiferi (al căror
produs celular final îl reprezintă spermatozoizii) şi spaţii interstiţiale
cu ţesut conjunctiv lax, numeroase capilare şi celule interstiţiale
Leydig, care elaborează hormonii masculini.
În, testiculul puber, în interiorul unui tub seminifer, există 2 tipuri
de celule: celulele Sertoli şi celulele sexuale.
Celulele Sertoli, mai puţin numeroase, înalte, neregulate, sprijinite
cu, un pol pe membrana tubului, iar cu celălalt ajungînd în lumenul
tubului seminifer, au funcţie trofică, de susţinere, de fagocitoză şi
secretorie.
Celulele sexuale, dispuse gradual de la periferie spre lumenul
tubului seminifer, reprezintă diversele aspecte ale spermatogenezei:
spermatogonii, spermatocite primare, spermatocite secundare, spermatide, spermatozoizi.
Celula sexuală primordială sau spermatogonia devine spermatozoid în 74 de zile în felul
3
următor: evoluţia spermatogoniilor A durează 18 zile, a spermatogoniilor B durează; 9 zile, a
spermatocitelor primare durează 23 de zile, a. spermatocitelor secundare 1 zi, iar spermatidele
devin spermatozoizi în 23 de zile.
Etapele spermatogenezei
În evoluţia ei, de la spermatogonie la spermatozoidul matur, apt pentru fecundaţie, celula
sexuală masculină parcurge 4 etape caracteristice, care se desfăşoară în tubii seminiferi şi
constituie spermatogeneza. Fenomenul de activare a spermatozoidului sau de capaciţaţie se
realizează în afara organismului masculin, în contact cu mucoasa uterină sau tubară,
completînd maturizarea funcţională .a spermatozoidului.
În prima etapă, de multiplicare, spermatogoniile mici de pe membrana bazală dau prin
diviziuni mitotice noi generaţii de spermatogonii: de tip A cu nucleu intens colorat celule
„stem" care se divid din noii, şi spermatogonii de tip B mai diferenţiate, cu nucleu sferic şi
granulaţii fine de cromatină, care prin noi mitoze dau naştere spermatociţilor primari.
În a 2-a etapă, de creştere, celulele de tip B încep să-şi mărească volumul, se îmbogăţesc
în substanţe nutritive, se dispun spre lumenul tubilor şi devin spermatocite primare.
Spermatogoniile şi spermatocitele primare au numărul de cromozomi caracteristic speciei 2
n=46,XY la om.
A 3-a etapă, de maturaţie, cuprinde cele 2 diviziuni ale meiozei: meioza I sau heterotipică,
reducţională, din care rezultă spermatocitele II, şi meioza II, ecuaţională, care are ca rezultat
spermatidele.
În prima diviziune, spermatocitele primare se divid in spermatocite secundare, mai mici.
Această primă diviziune meiotică reduce la jumătate numărul diploid de cromozomi (2n), care
devine un număr haploid n (haploos = simplu). n=23.X sau 23,Y la spermatozoizii umani.
Meioza I esle un fenomen complex şi cuprinde aceleaşi faze ca mitoza, cu deosebirea că
profaza este mai lungă şi mai complicată, în timpul ei sintelizîndu-se ADN suplimentar, bogat
în guanină şi citozină. Durata profazei din meioza I a fost împărţită în 5 stadii succesive:
leptoten, zigoten, pahiten, diploten, diakineză.
Meioza II, ecuaţională, păstrează în spermatide numărul haploid de cromozomi din meioza
I (23,X sau 23, Y).
A 4-a etapă a spermatogenezei este spermiogeneza ea cuprinde o serie de transformări
morfologice ale spermatidelor care devin spermatozoizi.
La microscopul electronic, spermiogeneza a fost observată în detaliu şi sistematizată în
felul următor:
La nivelul aparatului Golgi în interiorul veziculelor golgiene apar granule. Aceste vezicule
şi aceste granule confluează şi formează o vacuolă acrozomială, care conţine o granulă mare,
densă. Vacuola acrozomială mai este numită şi veziculă acrozomială.
— Vezicula acrozomială se apropie de membrana nucleară, care prezintă o condensare în
apropierea ei şi în cele din urmă ea se transformă, în acrozom. Acesta acoperă aprox. 2/3 din
nucleu, porţiunea neacoperită rămînînd în raport direct cu citoplasmă; unii autori denumesc
acrozomul capişon cefalic sau capişon acrozomial.
— Centriolii se deplasează în mod ordonat, cel proximal se dispune în vecinătatea imediată
a corpului nuclear neînvelit de capişonul cefalic, iar celălalt, numit centriolul distal, îşi pierde
aspectul ultrastructural şi devine colul spermatozoidului (cervix). De la nivelul colului, pornesc
diversele filamente, care constituie flagelul spermatozoidului (coada).
— Mitocondriile se grupează în vecinătatea nucleului, unde iau orientare longitudinală, paralelă
cu filamentele flagelului şi în jurul filamentelor flgelului alcătuind un manşon helicoidal
cu aprox. 14 spire a cărui extremitate distală este limitată de un inel dens, cunoscut sub numele
de anulus.

4
 - Restul citoplasmei se dispune în jurul nucleului, sub forma unui: strat extrem de subţire, şi în jurul
manşonului mitocondrial, tot ca ,un înveliş subţire, în care se mai pot observa resturi ale veziculei
golgiene. Spermatozoizii cu structura astfel, definită părăsesc celulele Sertoli, care i-au hrănit şi pe
ale căror prelungiri citoplasmatice s-au sprijinit,în timpul acestor fenomene. Ei sunt împinşi înspre
lumenul tubului seminifer, de unde trec în retetestis, în canalele eferente, în epididim, în canalul
deferent, vezicula seminală, ductul ejaculator şi uretră. Traversînd epididimul ei devin mai mobili,
mai viguroşi şi mai maturi. Dacă nu sînt ejaculaţi, spermatozoizii degenerează şi sînt resorbiţi în
epididim.
Spermatozoidul
Celula sexuală masculină matură a fost bine studiată în ultimul timp, la, microscopul electronic,
Prezintă 1 cap şi 1 flagel uniţi printr-o porţiune foarte scurtă numită col, totul acoperit de o lamă fină
de citoplasmă şi deo membrană (fig. 1.3.).

Fig. 1.3. — Schema spermatozoidului de mamifer examinat la ullramicroscop (după Hamilton): 1 — scufia acrosomială; 2 —
nucleul; 3 — gîtul spermatozoidului sau piesa de legătură; 4 — rnitocondrie in piesa intermediară; 5 — coloanele fibroase
externe; 6 — coloanele fibroase interne; 7— filamentul axial; 8 — membrana celulară secţionată; .9 — teaca mitocondrială;
10 — anulus; 11 — teaca fibroasă; 12 — filamentul axial (7).

Spermatozoidul măsoară în medie 60µ şi cîntăreşte aproximativ 2,4 x l0 -8 mg (100 000000 de

spermatozoizi cîntăresc 2,4—2,9 mg).
La microscopul electronic, se observă următoarele:
Capul cu nucleul are cromatina foarte condensată, fiind
acoperit în cele 2/3 anterioare de acrozom. În acrozom există
diferite enzime (hialuronidază, proteaze), care înlesnesc
traversarea spermatozoidului; prin învelişurile ovulului, în
timpul fecundaţiei. Polul, posterior al nucleului prezintă o mică
depresiune, numită foseta de implantare.
Colul este porţiunea îngustă, limitată de cei 2centrioli; sub
foseta de implantare, are placa bazală, care intră în raport cu
formaţiunile numite coloane segmentate. Coloanele
segmentate I converg la extremitatea cefalică, ataşînd coada spermatozoidului de cap. Coloanele
segmentate au, la exterior 2 sau mai multe mitocondrii.
Flagelul sau coada spermatozoidului are 3 porţiuni: piesa intermediară, piesa principală şi piesa
terminală.
— Piesa intermediară se întinde de la gît la anulus (inelul Jensen) şi prezintă în centru

5
complexul filamentos axial format din 2 fibrile centrale, înconjurate de 2 inele concentrice formate
din cîte 9 fibrile, cele interioare minore, cele exterioare majore, totul fiind învelit în teaca spirală de
mitocondrii, care asigură energia pentru mişcare.
— Piesa principală are în centru complexul filamentos axial neschimbat, învelit de o teacă
fibroasă densă, formată din 2 coloane longitudinale, unite prin fibre transversale. Această teacă se
subţiază spre segmentul terminal, ca şi complexul de fibre.
— Piesa terminală continuă distal piesa principală, teaca fibroasă dispare, filamentul axial se
continuă, acoperit de un strat subţire de citoplasmă sub membrana celulară, care acoperă tot
spermatozoidul. Flagelul spermatozoidului este asemănător în structura lui cu anexele de mişcare
ale celulelor animalelor.
Mobilitatea spermatozoidului este înlesnită de forma hidrodinamică şi de structura cu simetrie
bilaterală. Mobilitatea se datoreşte prezenţei în flagel a unei proteine contractile asemănătoare
miozinei numită tubulină. Mişcarea este helicoidală, iar deplasarea în căile genitale feminine se face
la om cu o viteză medie de 2 mm/minut.
Viteza de deplasare este influenţată de numeroşi factori, cum sînt: pH-ul, contractilitatea
tractului genital, fluiditatea lichidului din tractul genital.
Viabilitatea sperinatozoidului este o altă caracteristică importantă. Aceasta este de 24 ore în
tractul genital feminin, dar poate ajunge pînă la 3—4 zile în criptele glandelor cervicale uterine şi în
mucusul cervical, de unde spermatozoizii pot ieşi în cavitatea uterină şi se pot deplasa în căile
genitale.
Spermatozoizii ejaculaţi pot fi păstraţi mai mult timp în condiţii speciale, conservaţi prin frig la
-196°, în criobănci.
Puterea fecundantă a spermatozoidului depinde de motilitatea, de vitalitatea şi de maturitatea
lui. Aceste calităţi le capătă în mucoasa uterină sau tubară, unde spermatozoidul pierde prin
decapacitaţie factorul care îl protejează în drumul lui prin căile genitale masculine. Aceşti
spermatozoizi repuşi în lichidul spermatic redobîndesc factorul protector.
Spermatozoizii ajunşi în contact cu secreţiile tractului genital feminin dobîndesc prin capacitaţie
puterea de a pătrunde în ovocitul secundar. Această activare, care apare la 6-7 ore după contactul cu
mucoasa utero-tubară, constă în îndepărtarea învelişului glicoproteic al capului spermatozoidului şi

6
al proteinelor din membrana plasmatică care acoperă acrozomul. În felul acesta, se denudează enzimatic
partea anterioară a capului spermatozoidului şi el poate să pătrundă în ovocit. Membrana rămîne ataşată
membranei ovocitului, iar spermatozoidul devine fecundant.
Fenomenul de capacitaţie, fără care nu se poate produce fecundaţia, a putut fi realizat şi in vitro
folosind: gamma-globuline, ser dializat, extract de medulo-suprarenală, albumină, dextran şi lichid
folicular. Toate aceslea induc capacitaţia spermatozoidului.
Sperma
Produsul de secreţie a glandelor şi căilor genitale masculine esle un lichid vîscos, dens, de culoare
albicioasă sau uşor gălbuie, tulbure, floconos, cu miros caracteristic, fad, cu un pH variabil între 7 şi 8,7.
El conţine celulele sexuale masculine mature (spermatozoizii) şi, în proporţie de 5% celulele
spermatogenezei aflate în diverse stadii. În spermă, mai există leueocite, celule descuamate din căile
genitale şi lichid seminal.
Lichidul seminal conţine apă, constituenţi anorganici (acid citric, acid ascorbic 315 mg% la om,
fosfor anorganic şi fosfor solubil, carbonaţi de potasiu etc.) şi organici (constituenţi proteici). În spermă,
mai există baze azotate şi fructoză, ultima reprezentînd substrat energetic al spermatozoizilor.
Substanţele proteice din lichidul spermatic sînt: albumine, globuline, mucoproteine şi aminoacizi (la
om: glicină, treonină. alanină, valină, leucină, izoleucină, cistină, prolină, lizină, arginină, acid aspartic,
acid glutamic). Toţi aceşti aminoacizi au rol în păstrarea integrităţii morfologice şi funcţionale a
spermatozoizilor. De asemenea, în lichidul spermatic există şi enzime: fibrinogenaza, amino-peptidaza,
aminoacidoxidaze, fosfataze alcaline şi acide, adenozin-trifosfataze etc.
Dintre bazele azotate ale spermei spermina şi colina au importantă în practică, testarea lor în medicina
legală permiţînd diagnosticarea petelor de spermă. De asemenea, au fost identificate proslaglandine,
secretate de veziculele seminale (acizi graşi nesaturaţi cu 20 atomi de carbon). Ele sînt nespecifice
spermei dar acţionează asupra muşchilor netezi ai tractului genital feminin, înlesnind ascensiunea
spermatozoizilor prin inversarea peristaltismului uterin şi tubar, factor principal în ascensiunea lor.
Fructoza este sursa principală de energie a spermatozoizilor; ea a fost găsită în căile genitale
masculine înainte de a începe funcţia spermatogenetică. Ea poate fi utilizată în anaerobioză. Scăderea
cantităţii de fructoză din spermă duce la astenospermie, care poate fi corectată la om, prin adăugarea
plasmei seminale eterologe, care conţine o cantitate normală de fructoză.
În mod obişnuit, volumul unui ejaculat este de 3-5 ml de spermă cu variaţii individuale. Densitatea
la bărbaţii fertili, în medie, este de 20 — 100 milioane spermatozoizi/ml. Acest număr reprezintă 10% din
volumul spermei. Din totalitatea spermatozoizilor, doar 10% sînt fecundanţi. Sub concentraţia de 20
milioane/ml poate să apară sterilitatea, mai ales cînd în spermă sînt semnalate forme imature de
spermatozoizi forme anormale sau forme mai puţin mobile.
Din totalul de 100 000 000 de spermatozoizi ejaculaţi, aprox. 20% sînt morfologic anormali şi aprox.
25% sînt lipsiţi de mobilitate. În timpul pasajului utero-tubar, o mare parte din spermatozoizi rămîn în
criptele glandelor colului uterin, o parte îşi pierd din mobilitate, astfel încît doar cîteva sute (300—500)
ajung la locul fecundaţiei, în 1/3 externă a tubei uterine.
S-a calculat şi s-a dovedit experimental că timpul necesar parcurgerii distanţei între locul însămînţării
şi locul fecundaţici este de 45—70 de minute.
Cînd lichidul spermatic prezintă numai celule sexuale rotunde, fără spermatozoizi maturi, se vorbeşte
de azoospermie. Cînd lipsesc total celulele liniei germinale apare aspermia; în ambele cazuri există
sterilitate masculină.

OVOGENEZA
Ovarul şi foliculii ovarieni
Ovarele sînt situate în cavum retrouterin, în câte o depresiune, a peretelui pelvin numită fosetă
ovariană. La femeia adultă, ovarele sînt organe ovoide, neacoperite de peritoneu. Fiecare ovar este
acoperite de un epiteliu subţire, numit epiteliu ovaria şi este format dintr-o stromă conjunctivă foarte bine
vascularizată, numită, zona medulară şi din zona corticală cu foliculi ovarieni. Pe secţiune se observă
ambele regiuni: corticala în stroma căreia se dezvoltă foliculii şi medulara.
Ca şi testiculul, ovarul arc o dublă funcţie: funcţia exocrină, al cărei produs final este ovocitul, şi
7
funcţia endocrină, care constă în elaborarea hormonilor sexuali feminini. În timp ce la testicul, cele 2
funcţii depind de parenchime diferite, la ovar ele se intrică intim în aceeaşi unitate morfologică, foliculul
ovarian, în care este conţinut ovocitul, celula sexuală feminină pe cale de maturizare.
O secţiune prin ovarul adult arată prezenţa în zona corticală a formaţiunilor specifice: ovarului, foluculii
ovarieni.
Diversele imagini ale foliculilor ovarieni corespund stadiului lor de evoluţie: foliculul primar, simplu,
foliculul secundar şi foliculul matur, numit şi folicul de Graaf. Acesta eliberează în cursul ovulaţiei
gametul femel sub formă de ovocit II.
La pubertate, în corticală ovarului apar f o l i c u lii o v a r i e n i în diferite stadii de evoluţie: foliculi
primari, foliculi secundari şi foliculi terţiari sau maturi.
Foliculul primar este format dintr-un ovocit primar, înconjurat de un strat de celule foliculare
aplatizate, endoteliforme, învelite într-o membrană vitroasă, subţire, numită membrana Slavjanski.
Foliculii primari sînt repartizaţi în mai multe straturi la periferia ovarului. Unii dintre aceşti foliculi,
evoluînd spre stadiul al II-lea, apar ca foliculi plini, cu ovocitul primar mai mare, aşezat în centru şi
înconjurat de membrana vitelină şi de unul sau mai multe straturi de celule foliculare, poliedrice, mărite
în volum membrana Slavjanski se îngroaşe.
Foliculul secundar (pe cale de creştere sau cavitar) se caracterizează prin mărirea în volum şi prin
prezenţa unei cavităţi numită antrum, plină cu lichid folicular, care se dispune în mijlocul celulelor
foliculare. Membrana Slavjanski este mai groasă şi înconjurată de 2 teci: o teacă internă, celulară şi o
teacă externă, fibroasă. în interiorul tecilor, se dispun 4—5 straturi de celule foliculare, care formează
pătura granuloasă şi la un pol, cumulus ooforus. În imediata apropiere a ovocitului, se diferenţiază un strat
hialin cu o grosime de 15—20 µm, în care sînt cuprinse prelungirile celulelor foliculare periovocitare,
care se numeşte zona pellucida; în afara ei, stratul de celule foliculare formează corona radiata. Celulele
foliculare în general şi cele din corona radiata în special, au cîteva caracteristici care au fost clarificate la
microscopul electronic. Ele au uu important aparat de organite celulare; mitocondrii, aparat Golgi,
ergastoplasmă, reticul endoplasmatic, ribozomi liberi. în foliculii; maturi, celulele foliculare încărcate cu
enclave lipidice trimit prelungiri lungi, care traversează în totalitate zona pellucida. Unele dintre ele ating
ovocitul şi se înfundă în depresiunile membranei acestuia.

OVOCIT PRIMAR

Foliculul terţiar, matur sau foliculul de Graaf, ajunge ca mărime pină la un diametru de 15 -20 mm şi
se maturizează alternativ cîte unul, din ovarul stîng şi din cel drept. El cuprinde de obicei un singur
ovocit, uneori şi doi. Foliculul ovarian matur este plin cu lichid folicular, rezultat din secreţiile celulelor
foliculare şi proemină la suprafaţa ovarului. În jurul ovocitului (diametru 150—200 µ), se diferenţiază
straturile de celule foliculare dispuse radiar, care alcătuiesc în ansamblu corona radiata, din prelungirile
8
cărora se formează zona pellucida.
Cele 2 teci. internă şi externă, din afara membranei Slavjanski, se subţiază mult spre regiunea
foliculului care proemină la suprafaţa ovarului; această zonă care apare translucidă devine stigma sau
macula pellucida.
Unii autori mai menţionează o fază in evoluţia foliculului; fază de folicul dehiscent. Ea reprezintă
imaginea ruperii foliculului matur, la nivelul stigmei şi are o durată foarte scurtă fimbria ovarica aplicată
pe proeminenţa foliculului captează şi conduce ovulul spre ostiul abdominal al tubei uterine. Ovocitul cu
zona pellucida şi celulele foliculare, care alcătuiesc corona radiata, sînt expulzate împreună cu lichidul
folicular, realizînd ovulaţia.
Ovulaţia are loc la aprox. 14±1 zi. Începînd cu prima zi a hemoragiei menstruale, indiferent de
lungimea ciclului menstrual, care poate fi de 23, 28 sau 30 de zile. În timpul ovulaţiei, fimbria ovarica a
tubei uterine se aplică pe relieful foliculului şi captează ovocitul, care împreună cu lichidul folicular
pătrunde în tuba uterină. După ovulaţie, foliculul ovarian deschis suferă o serie de transformări, care îl
duc la starea de corp galben; acesta, prin secreţia de progesteron, pregăteşte mucoasa uterină pentru
nidaţie şi gestaţie. Dacă fecundaţia nu are loc, corpul galben involuează (corp galben periodic), iar în
momentul de criză hormonală locală, mucoasa uterină hiperemială se desprinde şi se elimină cu
hemoragia numită flux menstrual. începe apoi maturarea unui nou folicul ovarian, care durează aprox. 14
zile şi este urmată de ovulaţie şi de evoluţia corpului galben în următoarele 14-zile. În felul acesta, un
ciclu ovarian de 28 de zile, care cuprinde maturarea foliculului si evoluţia corpului galben, mucoasa
uterină îi răspunde funcţional tot cu un ciclu de 28 de zile, care se termină cu eliminarea ei în fluxul
menstrual, pentru ca să înceapă un nou ciclu ovarian. La adolescente, apar şi cicluri anovulatorii, dar cu
menstruaţia prezentă. Cele 2 cicluri, maturarea foliculului cu deschiderea lui şi hipertrofia mucoasei
uterine, ajung în aceeaşi perioadă să ofere condiţii optime pentru nidarea oului.
Administrarea de progesteron poate să oprească procesul de ovulaţie, fapt care explică folosirea lui în
contraceptivele orale. Ovulaţia poate fi stimulată prin administrarea de FSH, urmată de hormonul
corionic gonadotrop sau prin tratarea cu citrat de clomifen, procedeu recomandat în sterilitatea
anovulatorie.
Corpul galben rezultă din transformările peretelui folicular după ovulaţie: pătura granuloasă suferă o
luteinizare şi este invadată de capilare sanguine de ordine tecală.
După ruperea foliculului, pereţii se plicaturează şi apare corpul galben cu un coagul central. Peretele
lui este constituit de celulele granuloase modificate, împreună cu celulele tecii interne. Teaca externă se
subţiază. Coagulul central devine o masă fibroasă, care înglobează celule detaşate din pătura granuloasă,
organizîndu-se ulterior într-un ţesut de tip mixoid.
Celulele păturii granuloase şi ale tecii interne se multiplică şi se modifică in felul următor: primele îşi
măresc volumul şi citoplasmă lor ia aspect vacuolar, devenind celulele luteale granuloase, iar la nivelul
tecii, o parte din celulele tecale îşi schimbă forma şi devin celule luteale tecale. Ele se hipertrofiază, se
alungesc şi pătrund în pătura granuloasă prin ruperea membranei Slavjanski de către vasele tecii.
În interiorul celulelor corpului galben, au fost delectate numeroase enclave lipidice (colesterol,
fosfolipide, cerebrozide), acid ascorbic dozabil biochimic şi un echipament enzimatie conţinînd peste 40
de enzime. Ultrastructura lor demonstrează prezenţa unor modificări, care le deosebesc de celulele păturii
granuloase: reticul endoplasmatic şi elemente ergastoplasmice reduse, un număr mai mic de ribozomi
liberi şi mitocondrii în vecinătatea capilarelor sanguine:
-Evoluţia clinică a foliculilor ovarieni nu interesează decît un număr limitat de foliculi. Aproximativ
300- 400 ajung la evoluţia ciclică completă şi devin foliculi evolutivi. încă nu se cunosc cauzele care
determină evoluţia unui folicul sau a altuia. Foliculii ovarieni (primari sau secundari) care nu evoluează
prezintă un fenomen de involuţie, care se numeşte atrezie foliculară. Acelaşi fenomen se petrece şi cu
corpul galben, dacă nu apare sarcina, iar fenomenul se numeşte luteoliză.
Fenomenele de atrezie foliculară interesează şi ovocitul. Citoplasmă devine granuloasă, nucleul
hipercromatie şi picnotic. Celulele foliculare se alterează şi ele, suferind picnoze, iar locul foliculului în
totalitate este ocupat de o masă de ţesut scleros, numit corpus albicans.
Activitatea endocrină a ovarului se traduce prin elaborarea mai multor hormoni: esterogeni,
progesteron, relaxină şi hormoni androgeni. Se admite, în general că hormonii estrogeni sînt elaboraţi de
9
către glanda tecală şi celulele interstiţiale. Progesteronul este elaborat de celulele luteale, iar relaxina se
elaborează în celulele luteale din ovar, în placentă, în endometru. Hormonii androgeni sînt elaboraţi de
către celulele stromei corticale a ovarului şi celulele hilului ovarului.
Etapele ovogenezei
Ovogeneza cuprinde succesiunea evenimentelor, prin care se realizează ovulul (ovum), celula
sexuală feminină matură, aptă pentru fecundaţie.
Ovogeneza parcurge aceleaşi e t a p e , ca şi spermatogeneza, cu deosebirea că prima diviziune a
meiozei începe în timpul vieţii fetale (luna a III-a) şi se termină în momentul ovulaliei, în intervalul
dintre pubertate şi menopauză.
În prima fază, de multiplicare, ovogoniile sau celulele sexuale feminine primare, venite în gonade
din peretele sacului vitelin, se înmulţesc prin mitoze în corticala ovarelor, între lunile fetale a III-a şi a
VII-a şi constituie un stoc de aprox. 2 milioane de ovocite primare cu 46, XX cromozomi, la fătul de sex
feminin. Acest număr se reduce mult în timpul copilăriei.
Faza de creştere are loc în viala intrauterină, nucleul ovocitului I devenind mai mare, citoplasmă mai
palidă şi mai bogată în substanţe nutritive. în jurul ovocitului, se organizează un strat de celule foliculare
şi tot ansamblul formează foliculul primar.
Faza de maturaţie începe tot înainte de naştere, prin iniţierea primei diviziuni a meiozei. Aceasta
ramîne blocată în profază, într-un lung diploten numit dictioten, pînă cînd ovocitul respectiv ajunge la
ovulaţie. Cu 1—2 zile înainte de ovulaţie, meioza I se termină. Rezultă ovocitul secundar şi primul
globul polar sau polocitus I. Acesta este o celulă mică, nefuncţională, cu urme de citoplasmă şi cu 23,X
cromozomi, ca şi ovocitul II, care primeşte toată citoplasmă.
La ovulaţie, ovocitul II începe a 2-a diviziune a meiozei dar aceasta se opreşte în metafază. Dacă are
loc fecundaţia, diviziunea a II-a meiotică se completează şi rezultă ovocitul matur şi al 2-lea corpuscul
polar sau polocitus II; care degenerează rapid. Ambele celule au 23,X cromozomi.
Starea de aşteptare a ovocitului în dictioten sau status quiescens se datoreşte unei substanţe numită
inhibitor al maturaţiei ovocitului (OMI); substanţă secretată de celulele foliculare, care înconjură
ovocitul primar şi care opreşte meioza. Această fază, în care meioza rămine blocată, este o perioadă de
mare labilitate genetică şi de mare susceptibilitate faţă de factorii teratogeni (în special radiaţii ionizante).
Cu cît această perioadă este mai lungă, cu atît riscul teratogen este mai mare.
După naştere, din stocul mare de ovocite primare, o parte dispare în foliculii atrezici, iar din cele care
rămin numai 300— 400-ajung la maturaţie în toată perioada reproductivă a femeii.
Celula sexuală feminină matură sau ovocitul matur este una din cele mai mari celule ale corpului
avînd aprox. 150µm. Ea are în citoplasmă suficient material nutritiv pentru primele zile ale dezvoltării
embrionului, la formarea căruia participă. Materialul nutritiv este adunat în citoplasmă, începînd cu
perioada de ovocit I. Ficatul participă activ la acest fenomen, fapt dovedit prin studii experimentale
asupra vitelogenezei la păsări.
Nucleul ovocitului este rotund şi situat central sau excentric, cu unul sau mai mulţi nucleoli şi acoperit
de o membrană dublă cu pori.
Citoplasmă conţine organitele comune grupate în vecinătatea nucleului: mitocondrii (formează o
coroană perinucleară uneori incompletă), aparat Golgi, lizozomi, puţini ribozomi, reticul endoplasmatic
şi numeroase plăcuţe de vitelus, încorporate sau elaborate prin procesul de vitelogeneză. Citoplasmă,
conţine mult ARN liber şi nucleul vitelin sau corpul Balbiani format din lamele inelare şi mitocondrii
asamblate lîngă nucleu într-o formaţiune ovoidală.
Organizarea citoplasmei în ovocite şi interrelaţia ei cu suprafaţa oului se consideră a fi baza
diferenţierii celulare, care conduce la formarea unor blastomere cu potenţialităţi diferite. Diferenţierea se
realizează direct, prin repartizarea unor factori specifici în anumite blastomere, sau indirect, prin
formarea de cîmpuri morfogenetice sau a altor sisteme care conduc la, diferenţiere. Aceste mecanisme
singulare; sau combinate sînt confirmate la unele specii, dar la mamifere nu există indicaţii precise
asupra localizărilor citoplasmatice în ovocit.
Membrana ovocitului, bilaminată, lipoproteică, prezintă microvilozităţi, care se angrenează cu
prelungirile celulelor foliculare înconjurătoare care îl hrănesc.
Membrana ovocitului (ovulului) are proprietăţi multiple la începutul dezvoltării: în polarizaţia
10
citoplasmei, în organizarea ei, în stabilirea poziţiei nucleului şi în activitatea nucleară, în fecundaţie, în
activare, în stabilirea planurilor de diviziune a zigotului şi altele.
Mecanismul dominant, care reglează majoritatea acestor funcţii, pare să fie interrelaţia dintre
citoplasmă corticală şi membrana celulară.
Zona pellucida, care înconjoară ovocitul, are aspect filamentos, este de natură mucoproteică şi
conţine acid hialuronic, mucopolizaharide şi glicoproteine; dimensiunile ei ajung la 17 µm.
În faza de maturizare, ovocitul I din foliculul matur are un număr crescut de mitocondrii, care se
dispersează în toată citoplasmă şi aparatul Golgi extins. Acum se formează zona corticală a citoplasmei
sau cortexul, bogată în actină.
şi microfilamente şi situată imediat sub membrana celulară. Toate acestea au rol în fecundaţie,
participînd la formarea lichidului perivitelin, care asigură şi el monospermia.
Gametul feminin, la om, devine matur şi apt pentru fecundaţie, în stadiul de ovocit II, stadiu la care
ajunge în momentul ovulaţiei.
Capacitatea vitală a gametului feminin, diferită după specie, este de 24 de ore la om.

PATOLOGIA GAMEŢILOR
Pe parcursul desfăşurării gametogenezei, meioza este perioada cea mai labilă. În timpul meiozei, pot
să apară mai frecvent accidente de non-disjuncţie, întîrziere anafazică şi alte erori de recombinare intra-
şi intercromozomică. Tendinţa ereditară la non-disjuncţie a fost semnalată foarte rar. Gameţii anormali
pot participa la fecundaţie condiţionînd o vastă patologie embriofetală prin zigoţi anormali, purtători de
anomalii cromozomiale de număr sau de structură. Aberaţiile cromozomiale ale gameţilor pot interesa
orice cromozom.
Durata lungă a meiozei I, care este blocată din timpul vieţii fetale pînă la ovulaţia oricînd posibilă în
perioada reproductivă a femeii, expune ovocitul la un număr mai mare de accidente cromozomiale, în
special la femeile trecute de 35 de ani.
În meioza ovogenezei, poate avea loc întîrzierea anafazică a cromozomului 21 şi formarea de gameţi
inegali: 24,X şi 22,X. Ovulul este de asemenea implicat într-o mai mare măsură decît spermatozoidul în
apariţia sindromului Turner.
Ovociţii nu prezintă forme patologice, pot însă exista 2 sau mai mulţi într-un folicul primar. Aceştia
de obicei nu ajung la maturaţie, dar dacă totuşi sînt expulzaţi şi fecundaţi, din ei se dezvoltă gemeni
neidentici. Ovociţii cu 2 sau 3 nuclei de asemenea nu ajung la maturaţie.
Experimental s-a putut obţine deplasarea aparatului meiotic al ovocitului prin centrifugare: s-au obţinut
ovule şi polociţi giganţi, egali ca mărime cu ovocitul. S-ar putea ca acest fenomen să se întîmple şi în
realitate în mod accidental. Acest fapt ar explica apariţia himerelor din fuziunea zigoţilor rezultaţi prin
fecundaţia celor 2 celule ale fazei finale a ovogenezei.
Vîrsta înaintată a tatălui creşte riscul mutaţiilor genice în timpul spermatogenezei în senectute, creşte
numărul celulelor rotunde şi scade fertilitatea spermei.
Anomaliile morfologice ale spermatozoizilor apar mai degrabă ca accidente ale spermiogenezei, 20%
din spermatozoizii unui ejaculat fiind de obicei anormali. Se consideră că aceştia nu iau parte la
fecundaţie, cei mai mulţi nefiind în stare să depăşească bariera de mucus din colul uterin. Astăzi, se
cunosc o serie de factori, care măresc procentul de spermatozoizi anormali: razele X, substanţele
alergizante şi unele substanţe antispermatogene, colchicina şi alte toxice ale diviziunilor celulare.
Ambele feluri de gameţi, masculini şi feminini, pot prezenta aberaţii cromozomiale de număr sau
structură, frecvenţa celor numerice crescînd cu vîrsta.

FECUNDAŢIA Şl PATOLOGIA El
FECUNDAŢIA Şl CONSECINŢELE El
Fecundaţia reprezintă complexul de fenomene cuprinse între
momentul contactului celor 2 gameţi de sex opus, cu amestecul
materialului lor şi metafaza primei diviziuni mitotice a zigotului;
sfîrşitul fecundaţiei devine astfel timpul I a ontogenezei, startul
dezvoltării embrionare.
11
 Din milioanele de spermatozoizi depuşi în vagin, cîteva mii ajung să traverseze cavitatea uterină şi
doar cîteva sute urcă în tubele uterine. Pe acest parcurs, spermatozoizii dobîndesc putere fecundantă sau
capacitaţie. Ascensiunea spermatozoizilor în căile genitale feminine devine posibilă prin propriile lor
mişcări şi prin mişcările antiperistaltice, utero-tubare, favorizate de prostaglandinele din spermă.
Coborîrea ovocitului este favorizată de mişcările cililor epiteliului tubar, de direcţia de circulaţie a
lichidului din tubele uterine spre cavitatea uterină şi de peristaltismul musculaturii tubare. Întîlnirea
gameţilor are loc în 1/3 externă a tubei uterine, unde spermatozoizii înconjură corona radiata şi unii o
traversează, dispersînd celulele foliculare cili ajutorul hialuronidazei acrozomiale şi a mişcărilor
flagelului. Tot cu ajutorul enzimelor acrozomiale este străbătută şi zona pellucida. La traversarea ei,
intervine activ acrozimul acrozomial.
Ea contactul primului spermatozoid cu membrana ovulului, apare o reacţie în zona corticală a
citoplasmei, care îşi schimbă consistenţa; de asemenea, prin modificări fizico-chimice, induse de
enzimele lizozomale eliberate din granulele cortexului ovocitului secundar, se împiedică pătrunderea
altor spermatozoizi, realizînd monospermia. Tot fenomen de suprafaţă este şi recunoaşterea speciei
spermatozoidului, deoarece numai cel care aparţine aceleiaşi specii poate fi fecundant. Spermatozoidul
care a străbătut zona pellucida ajunge în contact cu membrana plasmatieă a ovocitului şi capul lui se
ataşează de aceasta, în regiunea de contact, membranele celor 2 gameţi fuzionează şi se rup, permiţînd
astfel intrarea spermatozoidului în ovocit.
Spermatozoidul pătrunde întreg, cap şi flagel, dar fără membrana de înveliş, care rămîne afară, ataşată
de membrana celulară a ovocitului. Se crede astăzi că el este; condus spre nucleul ovocitului prin
activitatea contractilă a corticalei, stratul, de citoplasmă de la suprafaţa ovocitului, care formează un
adevărat sistem dinamic, capabil să reacţioneze la stimuli diferiţi, în acest timp, ovocitul îşi termină cea
de a 2-a diviziune meiotică, eliberează al 2-lea corpuscul polar şi devine ovul matur. Nucleul lui se umflă
şi se transformă în pronucleu feminin.
Nucleul spermatozoidului fecimdant se măreşte şi devine pronucleu masculin, în timp ce flagelul se
dizolvă în citoplasmă. Formarea pronucleilor este un moment în care se pot transfera gene. Sînt acceptate
gene străine şi înserate în genomul zigotului.
Cei 2 pronuclei se apropie, vin în contact, membrană nucleară se dizolvă, se recombină materialul
genetic (amfimixia) şi începe metafaza. primei diviziuni mitotice a zigotului, fapt care marchează
începutul unei vieţi noi.
În timpul amfimixiei, se pot produce mutaţii induse de unii teratogeni din lichidul tubar.
Consecinţele fecundaţiei. Prima consecinţă a fecundaţiei este activarea ovocitului, care îşi termină a 2-
a diviziune a meiozei, eliminînd surplusul de ADN sub forma celui de-al 2-lea corpuscul polar. În
activare, este implicată şi suprafaţa oului, care intervine în începutul şi felul segmentării. În citoplasmă,
apar modificări legate de creşterea metabolismului, se redistribuie Ca ++ şi K+ creşte consumul de oxigen,
se accentuează, metabolismul proteic apar curenţi citoplasmatici şi se elimină surplusul de citoplasmă în
spaţiul perivitelin (deuteroplasmoliză), creşte vîscozitatea citoplasmei. Participarea activă a citoplasmei şi
a membranei gametului feminin face ca rolul acestui gamet în evoluţia zigotului să fie preponderent.
Experimental, s-a constatat, la unele animale nemamifere, că interacţiunea celor 2 gameţi este foarte
trînsă încă de la contactul, lor, punctul de intrare a spermatozoidului fecundat fiind un stimul pentru
orientarea spaţială a citoplasmei ovocitului.
Zona corticală a ovociţilor apare astfel ca un sistem dinamic, capabil să reacţioneze la stimuli, care se
demască numai la fecundaţie şi care pot activa potenţialităţi pînă atunci ascunse. Alte experienţe dovedesc
relaţia dintre membrana celulară şi genom. Semnale din micromediul celulei sunt percepute de receptorii
de membrană şi transmise genomului, care la rîndul Iui este programat să producă anumite secvenţei de
receptori în membrană.
La nivelul nucleului, se reconstituie numărul diploid de cromozomi, caracteristic speciei, 2n=46 la
om, număr care asigură viabilitatea zigotului fecundaţia compensînd astfel meioza. în fecundaţie,
continuă transcrierea genelor structurale, care a început deja în ovocit. Translaţia apare numai după
fecundaţie. în acest fel, apar unele proteine embrionare, cum ar fir actina, tubulina şi unele proteine
embrionare.
Aportul materialului genetic din cromozomii materni şi paterni permite la nivelul zigotului realizarea
12
 unui număr impresionant de combinaţii, care asigură unicitatea noii fiinţe.
Determinarea cromozomică a sexului este o altă consecinţă a fecundaţiei. Combinaţia unui gamet
masculin 23,X cu gametul feminin 23,X produce un zigot de sex feminin 46,XX, iar combinaţia unui
gamet masculin 23,Y cu un gamet feminin 23,X produce un zigot de sex masculin, 46XY. Sexul
cromozomial stabilit prin fecundaţie va fi în mod normal acelaşi cu sexul fenotipic al fiinţei care se
dezvoltă din zigot, dacă toate celelalte etape de sexualii zare se desfăşoară normal.
Proporţia sexelor în momentul concepţiei, considerând numărul egal al gameţilor, ar trebui să fie de
1 : 1, dar ea înclină în unele regiuni spre sexul masculin. Probabil spermatozoizii 23, Y sînt mai favorizaţi
de pH-ul vaginal.
În alte regiuni ale globului, balanţa sexelor înclină uşor spre sexul feminin, probabil în urma
eliminării prin avort spontan a unui număr mai mare de embrioni masculini, mai sensibili.
In vitro, se pot separa spermatozoizii cu cromozom de sex X de cei cu Y datorită diferenţei de
mobilitate dintre ei, felului diferit de migrare în cîmpul electric şi diferenţelor morfologice. În practică, la
om nu se folosesc asemenea tehnici pentru a nu influenţa sex ratio natural. S-a renunţat şi la
amniocenteza practicată în scopul cunoaşterii timpurii a sexului, din aceleaşi motive.
În zilele 8—12 ale dezvoltării embrionare, apare evidentă cromatina de sex, sex cromatina sau
corpusculul Barr, care reprezintă cromozomul X inactivat din perechea de cromozomi de sex ai femeii.
Numărul corpusculilor Barr este totdeauna egal cu numărul cromozomilor X minus 1.
O ultimă consecinţă a fecundaţiei este seria de diviziuni de clivaj de, la începutul dezvoltării
zigotului.
PATOLOGIA FECUNDAŢIEI
Rezultatul fecundaţiei este formarea unui zigot din materialul genetic al celor 2 gameţi, care participă
la fecundaţie. Toată dezvoltarea lui ulterioară depinde de acest moment.
În clinică, se, discută uneori despre superfetaţie şi superfecundaţie. Superfetaţia csle rezultatul unei
fecundaţii care se suprapune unei sarcini deja începute, fenomen rar la om. Superfecundaţia se realizează
în cazul cînd există mai multe ovocite fecundate de spermatozoizi proveniţi de la masculi diferiţi.
Fenomenul se întîlneşte la unele mamifere, nu însă şi la om. Ambele cazuri sînt abateri de la fecundaţia
normală, fără a avea însă caracter patologic.
Partenogeneza sau dezvoltarea unei singure celule sexuale câte un fenomen obişnuit la unele specii
inferioare. La speciile superioare ş i l a o m are ca rezultat dezvoltarea unui teratom. De obicei evoluează
partenogenetic o celulă diploidă cu 46 de cromozomi aflată în stadiile dinaintea diviziunii meiotice.
Ovulele imature şi cele hipermature pot accepta dispermia, caz în care apare o himeră. Ea rezultă din
unirea celor 2 zigoţi proveniţi din fecundarea ovulului şi a corpusculului polar II. Individul are 2 linii
celulare deosebite şi cînd spermatozoizii fecundanti au fost diferiţi ca sex, el va avea cariotipul 46,XX /
46,XY.
Din constatările lui Hertig, reiese că 16% din ovocitele fecundate nu sînt capabile de clivaj, fie pentru
că spermatozoizii nu le-au pătruns, fie că nu funcţionează normal mecanismul lor mitotic. Zigotul
normal, capabilele a se dezvolta, este rezultatul unei fecundaţii normale între gameţi normali. Gameţii
anormali, participanţi la fecundaţie dezvoltă zigoţi anormali, în general incapabili de a forma embrioni,
care să depăşească primele 2 luni ale dezvoltării. Cei cu aberaţii cromozomiale grave se pierd în primele
3—4 săptămîni, prin avort spontan. Totalul avorturilor prin aberaţii cromozomiale ajunge să formeze
jumătate din totalul avorturilor spontane. Cu toate că selecţia naturală acţionează atît de sever în viaţa
intrauterină, o parte dintre embrionii cu aberaţii cromozomiale, aproximativ 10-13% îşi continuă
dezvoltarea. .
Aberaţiile cromozomiale numerice de tipul: poliploid (de, cîteva ori setul haploid de cromozomi) sînt
incompatibile cu dezvoltarea. Aneuploidiile (modificarea în plus sau în minus a numărului normal diploid
de cromozomi) permit formarea schiţei embrionare, dar majoritatea se pierd prin avort genetic.
Aberaţiile structurale ale cromozomilor, translocaţiile dezechilibrate, deleţiile, izocromozomii,
cromozomii în inel permit într-o oarecare măsură formarea şi dezvoltarea embrionilor. Unii se pierd prin
avort spontan; cei care se dezvoltă prezintă malformaţii congenitale.

CICLUL OVARIAN Şl UTERIN

13
 Activitatea endocrină ciclică, lunară a ovarelor, cu consecinţele ei la nivelul căilor genitale feminine
şi al glandelor mamare, este coordonată de hormonii secretaţi de lobul anterior al hipofizei şi de
hipotalamus.
Sub influenţa gonadotropinelor hipofizare, activitatea endocrină, difazică, a ovarelor este stimulată
odată cu pubertatea. Ciclului ovarian îi corespunde un ciclu uterin, cu transformări la nivelul mucoasei
uterine, care trebuie să fie: pregătită să primească şi să hrănească produsul de concepţie.
Hormonul hipofizar foliculostimulant (FSH) antrenează dezvoltarea şi creşterea foliculului ovarian.
Acesta la rîndul lui secretă hormoni estrogeni (estradiolul), care determină transformările mucoasei
uterine din perioada preovulatoare. Creşterea cantităţii de estrogeni în sînge determină secreţia de
hormon hipofizar luteotrop (LH) prin feed-back, pozitiv. Descărcarea bruscă de LH şi FSH, care are loc
cu 37 40 de ore înainte de ovulaţie va produce ovulaţia, acţionînd asupra celulelor din tecile foliculare.
Ovulaţia are loc la 14 zile ±1 zi, socotind din prima zi a fluxului menstrual. Cînd ovulaţia este absentă, ea
poate fi indusă prin administrarea de gonadotropine sau de un alt agent ovulator, cum este clomifenul,
care stimulează secreţia de gonadotropine.

14
 După expulzia ovulului, foliculul ovarian se transformă în corp galben (corpus luteum), sub
influenţa continuă a hormonului hipofizar luteotrop (LH). Corpus luteum, provenit din transformările
peretelui folicular (teaca internă şi pătura granuloasă), începe să sintetizeze progesteron şi hormoni
estrogeni. Dacă nu intervine sarcina, corpus luteum continuă timp de 2 săptămîni secreţia acestor
hormoni; cînd producerea lor încetează şi nivelul lor sanguin scade brusc apare menstruaţia. Dacă are
loc fecundaţia, corpus luteum creşte, devenind corp galben gestativ, a cărui secreţie creşte şi ea. Pe
parcursul sarcinii, funcţia lui este preluată de placentă.
Paralel cu fenomenele ciclului ovarian apar transformări ale mucoasei uterine, constituind ciclul
uterin, care are 6 perioadă preovulatorie şi o perioadă postovulatorie.
Perioada preovulatorie sau faza estrogenică a ciclului uterin este constituita din 3 subfaze; de
descuamare, între prima şi a 4-a zi a ciclului, care coincide cu fluxul menstrual (dispare zona
funcţională a mucoasei uterine şi rămîne cea reziduală sau stratul bazai); de r e g e n e r a r e , între a 4-a
şi a 8-a zi a ciclului, caracterizată prin reconstituirea epiteliului, formarea glandelor uterine şi a vaselor
dintre ele; de p r o l i f e r a r e , care are loc între a 8-a şi a 14-a zi, reprezentată prin îngroşarea
mucoasei uterine, dezvoltarea glandelor care devin sinuoase. Apar acum şi transformări la nivelul
arteriolelor, care se dispun helicoidal. În substanţa fundamentală a corionului mucoasei uterine, apare o
creştere a mucopolizaharidelor acide.
Perioada postovulatorie este faza estro-progesteronică a ciclului, care cuprinde şi ea tot 3 sub
faze: de t r a n s f o r m area glandelor, de edem în corion şi de s e c r e ţ i e propriu-zisă.
Prima subfaza, de t r a n s f o r m ă r i glandulare, se desfăşoară între ziua a 16-a şi a 21-a a
ciclului şi se mai numeşte foliculino-luteinică. În primele 48 de ore după ovulaţie şi, formare a corpului
galben se constată dezvoltarea glandelor uterine, care devin mai numeroase, mai lungi şi mai sinuoase.
15
Celulele glandulare sînt foarte înalte (17-20µm) şi au nucleul deplasat spre partea mijlocie. Ele se
încarcă cu glicogen demonstrînd în mod sigur existenţa corpului galben, ca urmare a unei ovulaţii.
Vasele sanguine arteriale se dezvoltă spiralat, iar corionul se edemaţiază uşor.
Subfaza cu edem în corion cuprinde zilele a 21-a şi a 22-a şi este considerată pregătitoare a nidării.
Subfaza de secreţie propriu-zisă, care se desfăşoară între ziua a 22-a şi a 28-a este caracterizată prin
modificări ale tuturor componentelor mucoasei uterine, în care sînt evidente acum 3 straturi: stratul
bazal, pe seama căruia se va reface mucoasa după fluxul menstrual, stratul spongios şi stratul compact;
ultimele 2 straturi se elimină în timpul fluxului menstrual. în acest timp, celulele corionului prezintă o
reacţie predeciduală, cu rotunjirea formei şi încărcarea lor cu glicogen. Apar celulele cu nuclei în halteră,
glandele uterine devin sinuoase şi îşi măresc activitatea secretorie. Vasele, în special arteriolele, se
dezvoltă mult, se dispun spiralat, caracteristic, şi ating o lungime de 10 ori mai mare decît grosimea
endometrului; arterele spiralate sînt prevăzute cu sfinctere precapilare.
Dacă nu are loc fecundaţia şi nidaţia, structurile mucoasei uterine (cu excepţia celor din straturile
profunde, bazale) se necrozează la sfîrşitul ciclului şi se elimină pe cale vaginală, cu o pierdere
sanguinolentă (menstruatia), care conţine 3/4 sînge modificat, incoagulabil, 1/4 resturi endometriale,
mucus şi apă. Acest fenomen este determinat de scăderea bruscă a hormonilor estrogeni şi a
progesteronului. Astfel, prima zi, a menstruaţiei înseamnă sfîrşitul unui ciclu şi începutul altuia.
Fenomenul este prezent la femeie şi la femelele unor specii de maimuţe.
În cursul ciclului uterin, epiteliul vaginal urmează unele modificări caracteristice, cu o fază de
proliferare sau.estrogenică şi o fază de descuamare sau, luteală posibil de urmărit prin examenul
citovaginal.

Implantaţia
Oul neimplantat
Oul neimplantat care se formează în trompa uterină suferă diviziuni rapide şi este transportat spre
sediul implantării (care este uterul) pe parcursul mai multor zile. Astfel, oul stă 5 zile în trompă, până la
stadiul de 9- 16 blastomere, după care se îndreaptă spre joncţiunea utero tubară şi apoi în uter, unde mai
suferă diviziuni active încă 24 ore după care se implantează. Experimental, in vitro oul ajunge la stadul de
16 celule în 85 ore, Ia cel de morulă în 11-135 ore, iar pentru a ajunge la stadiul de biastocist are
nevoie de 123-147 ore.
Pentru a avea loc dezvoltarea oului şi implantarea trebuie îndeplinite mai multe condiţii:
- condiţii fizico-chimice;
- presiunea osmotică 285 - 300 mmoli/l;
-Ph 7,3;
- C02 5% în faza gazoasă; vitamine;
- ser uman care este strict necesar pentru ca oul să crească peste 8 celule.
Aceste condiţii sunt esenţiale pentru succesul fecundării in vitro.
Tot esenţiale pentru implantare sunt secreţiile uterine, substanţele proteice, cum ar fi uteroglobina
care fixează progesteronul, lactroferina, precum şi substanţele cu acţiune enzimatică implicate în implantare.
În perioada de staţionare liberă, la nivelul oului au loc sinteze proteice active. Zona pellucidă dispare în
stadiul de blastulă (58 celule) când şe diferenţiază doua feluri de celule:
- trofoblastice - celule periferice alungite, cu microvilozităţi şi canale;
- celule centrale din care se va dezvolta viitorul organism. Acestea sunt globuloase, cu numeroase
vilozităţi. Între aceste celule apare un spaţiu lichidian, formându-se o cavitate plină cu lichid. Oul a ajuns
în stadiul de biastocist, forma în care are loc implantatia.
Implantaţia
Este un mecanism complex prin care oul mamiferelor sub acţiunea citokinelor se orientează, aderă şi
se cuibăreşte în grosimea mucoasei uterine. Este un proces foarte important pentru asigurarea dezvoltării
placentare care va permite schimburile materno-fetale. Implantatia marchează sfârşitul perioadei de viaţă
liberă a oului şi are loc în a 6 sau a 7- a zi de la fecundaţie.
La om implantatia are loc în grosimea stromei endometriale (de tip interstiţial). La alte mamifere
există alte tipuri de implantaţie: centrală (pe suprafaţa mucoasei) sau excentrică (în diverticulii mucoasei) .
16
Cel mai propice endometru pentru implantaţie este endometrul în stadiul secretor mijlociu, când glandele au
activitate secretorie maximă, dar endometrul poate primi oul în orice fază a
ciclului.
Blastocistul se deplasează şi ajunge pe faţa ventrală sau dorsală a corpului
uterin (antimezometrial); deplasarea blastocistului se face prin mijloace puţin
cunoscute la om. La iepure această deplasare se face pe seama contracţiilor
uterine. Are loc aderarea blastocistului, cu polul embrionar la endometru.
Progesteronul activează anhidraza carbonică care determină o alcalinizare locală
mare. Pe de altă parte are loc o activitate litică trofoblastică a polului embrionar al
oului şi se crează astfel un contact direct între blasiocist şi suprafaţa endometrului
realizându-se pătrunderea blastocistului, care începe să se îngroape în endometru. În acest moment începe
reepitelizarea, putând avea loc o mică hemoragie de nidaţie - semnul Hartman.
Arteriolele spiralate din imediata vecinătate a blastocistului sunt stimulate de prezenţa blastocistului,
suferind un proces de hipertrofie şi dilataţie capilară. Ca urmare se produce staza sanguină cu eliberarea de
substanţe de tip histaminic care determină transformarea celulelor din jur (pre-deciduale) în celule
deciduale. Are astfel loc procesul de decidualizare, care debutează în stroma din jurul blastocistului şi se
extinde apoi în tot endometrul. Ea este maximă în 1/3 superficială. Celulele deciduale sunt celule cu
citoplasmă clară, veziculară, legate între ele prin legături laxe intercelulare. Prezenţa blastocistului implantat
este principalul stimul al procesului de decidualizare.
Decidualizarea are două roluri:
- protectiv faţă de proprietăţile invazive ale trofoblastului; astfel pot apare placenta acreta, increta,
percreta;
- nutritiv fetal.
Se individualizează astfel:
- decidua capsulară care acoperă cavitatea uterină şi oul;
- decidua bazală care înveleşte oul şi miometrul;
- decidua vera care reprezintă restul mucoasei uterine.
Embrionul creşte şi ajunge să ocupe întreaga cavitate uterină spre sfârşitul lunii a III-a decidua
capsulară şi vera fuzionează. Mai poate apare astfel menstruaţia peste sarcină.
Oul este considerat o semialogrefă (substanţe proteice sintetizate de informaţia genetică paternă) şi
ca urmare determină formarea de aloantigeni (semnalaţi la mamiferele inferioare). Cu toate acestea nu
apar fenomene de reject, indiferent de paritate, datorită mecanismelor de protecţie imunologică. În afară
de aceasta în sarcină există o supresie imunologică generală.
Embriogeneza
Produsul de concepţie uman parcurge în dezvoltarea sa intrauterină două mari perioade:
Perioada embrionară ce durează aproximativ 2 luni, incluzând la rândul ei mai multe faze
succesive:
-segmentarea în cursul căreia oul fecundat (zigotul) se divide în blastomere;
- gastrularea,în cursul căreia prin migrările celulelor se formează cele trei forţe embrionare.
- organogeneza, de-a lungul căreia are loc edificarea aparatelor şi sistemelor (cu diversele lor organe);
- histogeneza, constând în diferenţierea celulelor organelor nou formate, prin care acestea devin apte să-
şi îndeplinească funcţiile cărora le sunt destinate.
Perioada fetală, care începe cu a treia lună de viaţă intrauterină, de-a lungul căreia fătul nu suferă
practic decât fenomenele de maturare.
Prima săptămână: segmentarea şi nidaţia oului
Oul fecundat sau zigotul, rezultat la contopirea celor doi gameţi (celule
sexuale mature) de sex opus, se divide succesiv în blastomere. Segmentarea
debutează imediat după fecundare:
- la 30 de ore de la fecundare, oul este format din două blastomere inegale;
- la 60 de ore, este format din 8 blastomere;
-în ziua a 3-a, a 4-a, oul ajuns în stadiul de MORULĂ este format din 12-16
blastomere alcătuind două grupe distincte:
17
 a. un grup intern, embrioblastul alcătuit din celule mal voluminoase din care se va dezvolta embrionul,
b. un grup extern, trofoblastul alcătuit din celule mai mici din care se vor individualiza corionul şi
placenta.
În primele 3-4 zile de viaţă oul pluteşte în lichidul tubar, înspre ostiumul uterin al salpingei, fiind
înconjurat de către zona pelucidă. Următoarele zile, înconjurat de aceeaşi zona pellucida rătăceşte liber în
cavitatea uterină.
Pe întreg parcursul său tubar, se hrăneşte graţie rezervelor sale nutritive limitate şi a secreţiilor tubare
- etapa de hrănire embriotrofă.
Implantarea are loc la 6-7 zile de la fecundare. Oul atinge în acest moment stadiul de blastocist, prin
interpunerea între embrion şi trofoblast a unei cavităţi cu conţinutul lichidian.
În stadiul de blastocist, hrănirea oului este asigurată prin produsele de secreţie ale glandelor mucoasei
uterine şi resturile tisulare celulare epiteliale sau conjunctive.
În mod schematic, în cursul dezvoltării intrauterine produsul de concepţie uman parcurge câteva
etape succesive sub aspectul nutriţiei sale :
- etapa embriotrofă, pe parcursul căreia apelează la vitelusul nutritiv de provenienţă ovulară, la
corona radiată şi secreţiile glandelor endosalpingiene şi endometriale;
- histiotrofă, în care oul uzează structurile celulare materne, la locul de implantare. Produsele de
nutriţie îi parvin embrionului prin difuziune directă transtrofoblasticâ, iar mai târziu prin intermediul
circulaţiei sacului vitelin);
- hematotrofă, modalitate de nutriţie ce se instituie odată cu stabilirea circulaţiei feto - placentare şi
care se menţine până la naştere.
Oul se implantează (nidează) în grosimea mucoasei uterine prin intermediul polului său embrionar şi
graţie activităţii proteolitice a celulelor trofoblastice. Prin antilizine mucoasa uterină limitează acţiunea
histolitică a trofoblastului. Se stabileşte astfel un echilibru, care concură în ultimă instanţă la grefarea
normală a oului.

Săptămâna a doua: formarea discului embrionar

Celulele embrioblastului - butonului embrionar - i se diferenţiază la începutul celei de-a doua
săptămâni de viaţă, în două foiţe:
- superficială: ectoblastul - ectophyllum (denumită încă şi ectoderm)
-profundă: endoblastul-endophyllum (sau endoderm)
Se constituie astfel discul embrionar.didermic care va persista ca atare până în ziua a 15-a de viaţă.
Celulele discului embrionar vor suferi în acest interval de timp o continuă multiplicare.
Între ectoblast şi troboblast se formează vezicula amniotică primară, tapisată în interior cu celule aplatizate
denumite amnioblaşti şi care conţine lichid amniotic.

Săptămâna a treia: gastrularea

Se caracterizează prin apariţia celei de a treia foiţe embrionare mezoblastul sau mezodermul
(cordomezodermul). Mezoblastul se formează din celule ectoblastice care alunecă şi se insnuează între cele două
foiţe iniţiale, la nivelul liniei primitive. Embrionul îşi va forma, prin invaginarea ectodermului la extremitatea
anterioară a liniei primitive, prelungirea cefalică.
În ziua 19-a, prelungirea cefalică se alungeşte în direcţia caudală, transformându-se în canal cordal.
La cele două extremităţi ale embrionului apar membranele faringiană şi respectiv cloacală, ambele lipsite de
mezoblast . Începând din săptămâna a 3-a, embrionul nu mai este ataşat la trofoblast decât prin intermediul
pediculului embrionar-pedicul de fixare, viitorul cordon ombilical. În această săptămână, anterior
membranei cloacale apare şi canalul alantoidian, diverticul în formă de deget de mănuşă care se afundă
progresiv în ,grosimea pediculului de fixare.
Foiţele embrionare şi derivatele lor
Ectodermul (ectophyllum) dă naştere ţesutului nervos şi epidermului.
Mezodermul va forma scheletul, muşchii, ţesutul conjunctiv, aparatul circulator şi aparatul renal.

18
Săptămâna a patra
În această săptămână, prin creşterea progresivă, cavitatea amniotică va înconjura în totalitate embrionul.
Sacul vitelin (secundar) s-a divizat deja în intestin primitiv şi vezicula ombilicală (sac vitelin definitiv)
care va regresa ulterior.
Alantoida înaintează treptat în grosimea pediculului embrionar împreună cu vasele ombilico-
alantoidiene. Se diferenţiază capul şi extremitatea caudală.
Tubul cardiac primitiv începe să fie animat de pulsaţii ritmice. În ziua a 30-a de dezvoltare,
embrionul măsoară 4,5 mm în lungime.
Luna a II-a de viaţă
În prima lună de viaţă, creşterea embrionului este lentă. în cea de-a doua lună, procesele de creştere şi
diferenţiere sunt, în schimb, mult accelerate. Embrionul parcurge o perioadă rapidă de morfogeneză.
Embrionul îşi modifică majoritatea organelor sale, după o cronologie care, în mare, este următoarea:
- schiţele cordului şi ale placodelor auditive apar în ziua a 18-a;
- tubul neural îşi începe diferenţierea din ziua a 20-a;
- placoda optică, pulmonul, pancreasul, membrele inferioare îşi încep morfogeneză în ziua a 28-a;
- placoda olfactivă apare în ziua a 30-a;
- mâinile se schiţează în ziua a 42-a;
-cordul este definitiv structurat din ziua a 49-a de dezvoltare.
Procesele de morfogeneză sunt controlate prin mecanisme complexe. Acestea pot fi perturbate cu uşurinţă
datorită marii sensibilităţi faţă de anumiţi factori de mediu intern sau extern, ce pot agresiona embrionul prin
intermediul organismului matern. Intervalul cuprins între zilele a 16-a şi a 60-a de dezvoltare reprezintă
perioada de maximă sensibilitate teratogenă.
În luna a II-a de viaţă intrauterină se dezvoltă mult extremitatea cefalică şi se modelează faţa.
Pe cele două flancuri ale embrionului apar crestele lui Wolf, reliefuri alungite la extremităţile
cărora se formează schiţele membrelor. Spre sfârşitul lunii a II-a, alantoida dispare. Vasele alantoidiene
realizează din ziua a 21-a racordul între capilarele vilozitare şi vasele embrionului, participând astfel la
stabilirea circulaţiei feto-placentare. Poiţiunea intraembrionară a veziculei alantoide contribuie la
formarea sinusului urogenital, în timp ce restul său se transformă într-un vestigiu fibros-uraca.
Luna a III-a de viaţă
În cursul acestei luni începe perioada fetală de viaţă intrauterină. Produsul de concepţie uman
devine făt, prezentând în continuare rapide procese de creştere. Se finisează în acest timp, histogeneza.
Dezvoltarea morfo-fiziologică a principalelor aparate şi sisteme face fătul viabil, începând cu finele
lunii a VI-a şi debutul lunii a VII-a de viaţă.

FOIŢELE EMBRIONARE Şl DERIVATELE LOR

ECTODERM→Epiderm, sistem nervos (placă-şanţ-tub neural).
MEZODERM→- axial-coaste dorsale-schelet prirnitiv
-paraaxial-ţesuţ conjunctiv şi schelet
- miotoame-muşchi
- dermatoame şi ţesut subcutanat
-intermediar-cordon nefrogen-aparat renal al lamei laterale somato şi splahnopleura
ENDODERM →- glande digestive.anexe
-epiteliul digestiv
-epiteliul respirator
SACUL VITELIN→ - primar-secundar-intraembrionar- tubul digestiv primitiv, canalul vitelin
- extraembrionar- vasele viteline
ALANTOIDA (dispare la sfârşitul lunii a II-a)→ -intraernbrionară-aparat urinar
-extraembrionară-vasele ombilicoalantoidiene

19
Genetică

Diviziunea celulara

Mitoza – diviziunea celulelor somatice

La plante si animale, diviziunea celulara este un mecanism complex, un fenomen

ciclic.
CICLUL CELULAR:cuprinde diviziunea nucleului (mitoza) care are loc in 4
faze, diviziunea citoplasmei (citochineza) si interfaza.
Ciclul celular este alcatuit dintr-o faza in care se dubleaza numarul de molecule
(interfaza) si din mitoza.
Mitoza este acea faza a ciclului celular in care au loc procesele de distribuire a
moleculelor sintetizate in interfaza la cele doua celule fiice. In interfaza cromozomii exista
dar sunt invizibili la microscop.
Fazele mitozei:
Profaza: In profaza, primul stadiu al mitozei cromatina (substanta nucleara) se
impacheteaza in cromozomi nucleolul disparand.

centrioli
Cromozomi bicromatidici

Formarea fusului de diviziune

Metafaza: In aceasta faza, cromozomii sunt foarte condensati, bicromatidici si imobilizati

in centrul celulei, formandu-se placa ecuatoriala. Tot acum se formeaza fusul de diviziune,
membrana nucleara se dezorganizeaza si are loc separarea cromatidelor.

Centrioli Fus de diviziune

20
Anafaza: In faza a treia, cromozomii sunt monocromatidici si se deplaseaza pe fusul de
diviziune spre polii celulei. La celula animala exista la polii celulei doi centrioli.

Separarea cromatidelor surori

Telofaza: Faza ultima a mitozei incepe cu formarea celor doua celule-fiice. Cromozomii
monocromatidici formeaza grupuri distincte la cei doi poli ai celulei. Tot acum incepe sa
se formeze invelisul nuclear si sa se separe cele doua celule fiice.

Formarea invelisului celular

Citochineza sau diviziunea citoplasmei: In elulele fiice apare o membrana care imparte
citoplasma si vechea celula in doua parti distincte.
Importanta: - Mitoza ajuta la cresterea si regenerarea tesuturilor uzate.
- Exista si diviziuni celulare necontrolate, cu ritm ridicat de
inmultire rezultatul lor fiind tumorile canceroase.

21
 Meioza – diviziunea celulelor reproducatoare

Celulele cu n cromozomi se numesc haploide iar cele cu 2n cromozomi se numesc

diploide.Formarea gametilor are loc prin meioza (din grecescul meion=a micsora) din
celule cu 2n cromozomi. Prin fecundatie se restabileste numarul 2n.
Meioza reprezinta un ansamblu de doua diviziuni succesive, pornind de la o celula
diploida si terminand cu formarea a 4 celule haploide.
Prima diviziune meiotica: este reductionala. Ea se desfasoara in etapele numite
profaza 1, metafaza 1, anafaza 1, telofaza 1.
In profaza 1 are loc un fenomen deosebit de important: imperecherea
cromozomilor de origine paterna cu cei de origine materna (omologi). Cromozomii
omologi sunt similari ca structura si functie. Prin unirea lor iau nastere tetradele.
Din cele 4 cromatide ale cromozomilor omologi doua sunt implicate in schimbul reciproc
de material genetic.
In metafaza 1, cromozomii sunt inca in tetrade (tetracromatidici) si sunt alineati in
zona ecuatoriala a celulei.
In anafaza 1 are loc separarea cromozomilor omologi din tetrada acestia devenind
bicromatidici.
In telofaza 1, cromozomii bicromatidici migreaza spre cei doi poli. Se
despiralizeaza si se formeaza doua celule haploide; de aceea aceasta prima diviziune este
reductionala.
Prima si a doua diviziune meiotica sunt separate de o interfaza de scurta durata in
care nu se dubleaza cantitatea de ADN.
A doua diviziune meiotica: se dasfasoara ca o mitoza obisnuita, dar cromozomii
sunt recombinati formand un mozaic de material genetic de origine materna si paterna.

Cromozomii
Progresele din domeniul citologiei, studiul celulei şi a componenţilor celulari, a
condus la o realizare majoră în înţelegerea naturii fizice a eredităţii. Cromozomii sunt
structuri celulare dinamice şi constante, cu funcţii citologice şi genetice esenţiale.
Cromozomii eucariotelor sunt constituiţi din cromatină, nume colectiv dat cromozomilor
în interfază, despiralizaţi. În interfază, cromatina are rol în transmiterea informaţiei
genetice de la o moleculă de ADN la alta, precum şi de la ADN la ARN m. Cromatina
reprezintă un complex, alcătuit din ADN, histone, proteine nehistonice şi puţin ARN cât şi
ioni de calciu şi magneziu care formează cromozomii. Există sub două forme: densă
(heterocromatină) şi cromatină dispersată (eucromatină). ADN-ul din eucromatină este
format în special din secvenţe nucleotidice unice, dar şi din secvenţe repetitive care
servesc ca situsuri de iniţiere şi de stopare a transcripţiei, precum şi ca puncte de
împachetare pentru menţinerea structurii cromozomiale în timpul diviziunii celulare. ADN
heterocromatic este format în mare parte din ADN repetitiv.
Proteinele cromozomiale sunt histone, proteine bazice şi conţin peste 20%
aminoacizi bazici, în special arginină şi lizină. Se cunosc patru tipuri de histone: H1, H2, H3
şi H4. Histonele au rol în stabilitatea dublului helix de ADN, represarea transcripţiei
genelor prin legarea lor de ADN. Proteinele cromozomiale nehistonice sunt proteine acide,
bogate în acid glutamic şi acid aspartic. Ele îndeplinesc rolul de reglatori ai transcripţiei
genice.
Datorită marilor progrese realizate în ultimele decenii avem o nouă imagine a
organizării cromatinei. Ea este formată din subunităţi repetate, numite nucleozomi. Un
nucleozom este o structură cilindrică, turtită, alcătuită din 8 molecule de histone globulare.
În jurul acestui nucleu se desfăşoară ADN-ul. Segmentul ADN dintre doi nucleozomi
22
succesivi are o lungime variabilă de câteva zeci de perechi de nucleotide şi este asociat cu
histone H1; acestea sunt situate la exterior deoarece protejează, mai bine decât celelalte
tipuri de histone, ADN-ul de atacul ADN-azelor, având şi un rol structural. Aceste structuri
globulare sunt dispuse regulat şi legate între ele prin filamente de ADN internucleosomal,
realizând în ansamblu aspectul unui “colier de perle”. Fibrele mai groase (cu diametrul de
250-300 Ǻ) se formează prin spiralizarea în “solenoid” a fibrelor subţiri. Pornind de la
ADN, condensarea generală este de circa 7000 ori până la 250.000 de ori în cromozomul
metafizic. Aşa se explică cum moleculele de ADN extinse de la nivelul cromozomilor
umani având o lungime totală de aproximativ 2 m/celulă, pot fi adăpostite la nivelul celor
46 de cromozomi a căror lungime totală este de până la 220 μm. La începutul diviziunii
(profază) fibrele de cromatină realizează o nouă spiralizare, mult mai intensă, se
plicaturează, se condensează, devenind vizibile sub formă de cromatide şi cromozomi.
Fiecare cromatidă este alcătuită dintr-o singură moleculă de ADN, continuă (neîntreruptă
nici la centromer), fixată la capete (telomere). Această moleculă de ADN se condensează
puternic prin spiralizare şi/sau plicaturare, pentru a realiza sub formă de cromatide şi
cromozomi, împachetarea regulată a materialului genetic (ADN), uşurând şi protejând
distribuţia (segregarea) sa prin diviziune, în celulele fiice. La sfârşitul telofazei,
fenomenele sunt reversibile, întrucât cromozomii se despiralizează şi devin filamente de
cromatină.
Cromatidele au în lungul lor o structură heterogenă sub forma unor benzi. Ele sunt
determinate de: tipul şi cantitatea de ADN, interacţiunea ADN cu proteinele
cromozomiale, gradul de condensare. Distribuţia benzilor este precisă, specifică fiecărui
cromozom şi identică la toţi indivizii speciei. Cromozomii din cariotipul uman aflaţi în
metafază conţin 400 benzi, în prometafază 900 benzi, iar în profază 1700 benzi.
În funcţie de tehnica folosită se pot evidenţia următoarele tipuri de benzi
cromozomiale:
- G – prin colorarea Giemsa;
- Q – se colorează cromozomii metafizici cu quinacrină (substanţă fluorescentă);
- C – se evidenţiază cromatina constitutivă din vecinătatea centromerilor prin
denaturare termică;
- R – se pun în evidenţă benzile ce au dispoziţie inversă faţă de benzile G şi Q.
Benzile G şi Q au o dispoziţie identică (se suprapun).
Există şi alte tipuri de benzi cum ar fi benzile din regiunile telometrice, la
extremitatea braţelor cromozomale, aşa-numitele benzi T.
Fiecare braţ cromozomal este constituit din regiuni, una sau mai multe, şi fiecare
regiune este formată din benzi succesive colorate sau necolorate, în funcţie de tehnica
folosită. Ca atare nu există regiuni nebandate (fig. 2.17). Un cromozom metafizic este
format din două cromatide surori unite la nivelul centromerului. Regiunea centromerică a
cromozomului mitotic este formată din constricţia primară care uneşte cele două cromatide
surori şi de doi kinetocori. Kinetocorii sunt situsurile de ancoraj a cromatidelor de
microtubulii fusului de diviziune. Centromerul are poziţia constantă în fiecare cromozom
şi constituie unul din markerii citogenetici caracteristici pentru identificarea
cromozomilor.
În funcţie de poziţia centromerului la om, există trei tipuri de cromozomi: -
metacentrici cu centromerul situat median; - submetacentrici cu centromerul situat
submedian spre capătul braţelor scurte; - acrocentrici cu centromerul localizat foarte
aproape de capătul braţelor scurte. Acrocentricii pot prezenta sateliţi (formaţiuni mici,
rotunde situate la extremitatea anumitor cromozomi (D şi G) legaţi de corpul
cromozomului printr-un filament subţire ce conţine genele care codifică ARN r 18 S şi 28
S.

23
 (a) (b) (c)
Tipuri de cromozomi:(a) Metacentrici; (b) Submetacentrici; (c) Acrocentrici

Tot în funcţie de poziţia centromerului, cromozomul are două braţe: unul scurt
notat cu p şi altul lung notat cu q. Capetele braţelor (cromatidelor) cromozomiale se
numesc telomere şi îndeplinesc următoarele funcţii:
- sunt asociate cu membrana nucleară
- au rol în organizarea cromatinei şi facilitează iniţierea împerecherii cromozomilor
în meioză;
- intervin în replicarea cromozomilor.
Cariotipul uman (totalitatea cromozomilor unui individ sau grup de indivizi,
populaţie sau specie, ordonaţi după criterii precise: lungime, poziţia centromerului,
constricţii secundare, sateliţi, numărul şi poziţia benzilor) normal conţine 23 de perechi de
cromozomi, 22 de perechi sunt autosomi, iar o singură pereche sunt cromozomi de sex
(heterozomi): XX la femeie şi XY la bărbat. Celulele somatice, adică totalitatea celulelor
corpului în afară de cele sexuale, conţin două seturi de cromozomi, unul de la mamă (23
cromozomi) şi altul de la tată (23 cromozomi).
Cromozomii unei perechi, cu origine dublă, nu sunt identici ci similari sau
omologi. Pe baza a trei parametrii: lungimea cromozomilor, poziţia centromerului şi
prezenţa sau absenţa sateliţilor, cromozomii umani sunt împărţiţi în 7 grupe.

STRUCTURA CHIMICĂ A ACIZILOR NUCLEICI

Descoperirea structurii ADN-ului a fost realizată în anul 1953 de către: J. Watson, F.
C r i c k şi M. Wilkins. Ei au primit în anul 1962 premiul Nobel pentru această realizare.
Acizii nucleici sunt substanţe chimice macromoleculare alcătuite din unităţi mai
simple denumite nucleotide. O nucleotidă este constituită dintr-o bază azotată, un zahăr şi
un radical fosforic.
Bazele azotate din macro-molecula acizilor nucleici sunt de două feluri: baze
purinice şi baze pirimidinice. le rezultă dintr-un nucleu denumit purină şi, respectiv,
pirimidină.
Purina este un tip de bază azotată, alcătuită- dintr-un heterociclu format din 5 atomi
de carbon şi 4 de azot. ele mai importante baze purinice sunt: adenina (A) şi guanina (G).
Acestea sunt prezente atât în molecula de ADN, cât şi în cea de ARN.
Pirimidina este un alt tip de bază azotată, cu o structură similară benzenului, la care
doi atomi de azot înlocuiesc atomii corespunzători de carbon în poziţiile 1 şi 3.
Cele mai importante pirimidine sunt: citozina (C) şi timina (T) în ADN. La ARN, în
locul timinei se află uracitut (U).
Zaharurile care intră în alcătuirea acizilor nucleici sunt riboza în ARN şi
dezoxiriboza la ADN. Ambele sunt pentoze. in combinarea unei baze azotate purinice sau
pirimidinice cu o pentoză rezultă o nucleosidă.
Prin ataşarea unui grup fosfat de la pentoza unei nucleoside, rezultă o nucleotidă, unitatea
24
de bază a acizilor nucleici. Prin înlănţuirea nucleotidelor'se obţin polinucieotidele.
Un lanţ polinucleotidic este format cu ajutorul unor legături între carbonul 5' al unei
pentoze şi carbonul 3' al pentozei următoare, prin intermediul unui grup fosfat. Ca urmare,
lanţul polinucleotidic are o formă regulată datorită legăturilor fosfodiesterice dintre
nucleotide.

ACIDUL DEZOXIRIBONUCLEIC (ADN)

Macromolecula de ADN este formată din două lanţuri polinu-cleotidice, înfăşurate
elicoidal în jurul unui ax comun, astfel că formează un dublu helix. Datorită faptului că
legăturile dintre două nucleotide succesive sunt de tip 5 ’-3', cele două catene aie helixului
ADN sunt antiparalele.
Cele două lanţuri polinucleotidice sunt complementare, în sensul că întotdeauna o
nucleotidă care conţine o bază azotata purinică se leagă cu una ce conţine o bază azotată
pirimidinică şi invers. Că urmare, în macromolecula de ADN nu există decât 4 tipuri de
legături A-T, T-A, G-C, C-G.
Structura bicatenară a ADN se realizează cu ajutorul unor punţidehidrogen (duble între
adenină şi timină şi triple între guanină şi citozina. Aceste legături sunt de natură
electrostatică.
Denaturarea şi renaturarea ADN. Un fenomen foarte interesant legat de structura
bicatenară a ADN este denaturarea. Prin încălzirea, de pildă, a soluţiei în care se găseşte
ADN, cele două catene se despart şi ADN devine monocatenar. Daca se realizează o răcire
bruscă a soluţiei, moleculele rămân sub formă monocatenară şi capătă denumirea
de ADN denaturat. Dacă răcirea se realizează treptat, se refac punţile de hidrogen -
dintre cele două tipuri de catene complementare şi moleculele devin bicatenare,
rezultând ADN renaturat.
Pe această bază se pot realiza hibrizi moleculari într-un amestec de catene de ADN,
provenind de la diferite specii. Măsura în care se realizează renaturarea depinde de
secvenţa nucleotidelor în cadrul moleculelor de ADN. Cu cât speciile sunt mai înrudite, cu
atât renaturarea se realizează mai repede şi într-o proporţie mai mare şi invers. De
asemenea, se pot realiza hibrizi moleculari ADN-ARN.
Replicaţia ADN.
În celulele fiecărei specii se găseşte o anumită cantitate de ADN, în care seaflă sub forma
codificată informaţia genetică. Pentru realizarea diviziunii celulare este necesară, printre
altele, dublarea prealabilă a cantităţii de material genetic, în acest fel, celulele-fiice vor
avea aceeaşi cantitate de ADN cu celula-mamă.
Sinteza ADN poartă denumirea de replicaţie, deoarece se realizează după modelul
semi-conservativ . Prin ruperea punţilor de hidrogen, macromolecula de ADN se separă
în cele două catene complementare, iar nucieotidele libere din citoplasmă se ataşează pe
bază de complementaritate de catenele vechi. Vor rezulta două molecule de ADN
bicatenar, fiecare având o catenă veche (care a avut rolul de model) şi o catenă nou-
sintetizată. În felul acesta se asigură sinteza noilor molecule de ADN cu o mare fidelitate,
moleculele-fiice fiind identice cu molecula-mamă. În procesul de replicaţie al ADN
intervin numeroase enzime, cum sunt ADN-polimerazeie, ligazele etc.

ACIZII RIBONUCLEICI (ARN)

Aceşti acizi nucleici au, în general, o structură monocatenară, fiind alcătuiţi dintr-un
singur lanţ polinucleotidic.
Există mai multe tipuri de ARN care au funcţii diferite:
1.ARN viral constituie materialul genetic al unor ribovirusuri cum sunt: virusul
mozaicului tutunului, virusul poliomielitei, virusul gripal etc;
2. ARN mesager (ARNm) are rolul de a copia informaţia genetică a unei catene din
macromolecula de ADN şi, în felul acesta, realizează ceea ce se cheamă fenomenul de
25
transcripţie, o etapă în procesul de decodificare a informaţiei genetice şi de sinteză
proteică. La ARNm, succesiunea nucleotidelor este complementară cu aceea a catenei de
ADN de la care a copiat informaţia. Greutatea moleculară a ARNm este variabilă,
deoarece şi mărimea informaţiei copiate este variabilă;
3. ARN de transfer (ARNt) are rolul de a transfera aminoacizii la locul sintezei proteice.
Are o greutate moleculară mică şi relativ constantă, fiind alcătuit dintr-o succesiune de 70-
90 nucleotide. Este monocatenar, cu porţiuni bicatenare, care formează o tijă şi trei bucle
mari, fapt care îi conferă forma unei frunze de trifoi;
4. ARN ribozomal (ARNr) intră în alcătuirea ribozomilor şi are rol important în sinteza
celulară a proteinelor. în molecula sa sunt numeroase plieri neuniforme datorită legăturilor
dintre nucleotidele complementare U-A sau G-C. La procariote şi eucariote există mai
multe tipuri de ARNr;
5. ARN nuclear mic (ARN sn*) se găseşte în nucleul eucariotelor, legat în mod stabil de
proteinele nucleare. Acest tip de ARN este alcătuit dintr-o secvenţă de circa 100
nucleotide, este relativ eterogen şi are rol important în funcţionarea nucleului.

CODUL GENETIC
Macromoleculele de ADN conţin programul sintezei proteinelor, informaţia genetică
ce determină ordinea de succesiune a aminoacizilor.
Legătura dintre secvenţa nucleotidelor în ADN şi succesiunea aminoacizilor în
molecula proteică se realizează cu ajutorul codului genetic. Unităţile de codificare a
informaţiei genetice sunt reprezentate de codoni.
Codonul este alcătuit dintr-o secvenţă de trei nucleotide din macromolecula de ADN,
având capacitatea de a determina includerea unui anumit aminoacid în molecula proteică.
Pentru codificarea celor 20 de aminoacizi care intră în alcătuirea proteinelor, există 64
de codoni, fiecare fiind format dintr-o secvenţă de trei nucleotide. Informaţia genetică din
moleculele de ADN este mai întâi transferată într-o macromolecula de ARN mesager, prin
fenomenul de transcripţie; după care este decodificată şi transformată într-o secvenţă de
aminoacizi prin translaţie .
Între secvenţa nucleotidelor din ADN şi secvenţa aminoacizilor din molecula proteică
există o strânsă corelaţie, fenomen denumit colinearitate.
Prin combinarea variată a celor 20 de aminoacizi prin modificarea secvenţei lor în
catenele polipeptidice, se poate realiza un număr imens de proteine.
Macromoleculele de ADN sunt alcătuite dintr-un număr mare de nucleotide, care însă sunt
de numai 4 tipuri. Prin modificarea secvenţei celor 4 tipuri de nucleotide se poate
înregistra, cu ajutorul codului genetic, o cantitate imensă de informaţie genetică. ADN
este deci alcătuit dintr-o secvenţă de codoni, ce determină succesiunea aminoacizilor în
moleculele proteinelor.
Descifrarea codului genetic constituie una dintre marile realizări ale biologiei secolului al
XX-lea.

CARACTERISTICILE CODULUI GENETIC

Codul genetic este alcătuit din 64 de codoni, cifra reprezentând totalitatea combinaţiilor
posibile a celor 4 tipuri de nucleotide luate câte 3, adică 43 .
Ţinând deci seama că există mai mulţi codoni decât aminoacizi, s-a dovedit experimental
că mai mulţi codoni pot codifica un acelaşi aminoacid. Deci, codul genetic este degenerat.
De pildă, feniialanina este codificată de două triplete: UUU şi UUC.
Codul genetic este nesuprapus, ceea ce înseamnă că doi codoni vecini nu au nucleotide
comune şi este fără virgule (citirea informaţiei genetice se face continuu: între doi codoni
succesivi nu există semne de punctuaţie).
Din totalul de 64 codoni ai codului genetic, un număr de 61 codifică cei 20 de
aminoacizi, iar 3 codoni (UAA, UAG şi UGA) nu codifică aminoacizi, ci numai marchează
26
sfârşitul unui mesaj genetic (STOP).
O excepţie a fost semnalată la animalul nevertebrat. Tetrahymena thermophila la care
codonul UAA (STOP) codifică glutamina.
Codul genetic este universal la organismele vii, aceleaşi triplete codificând acelaşi
aminoacid. Ţinându-se seama de universalitatea codului genetic, s-a dedus că el are o
origine foarte veche, luând naştere în însuşi procesul apariţiei vieţii pe pământ.

SINTEZA PROTEINELOR
Proteinele sunt componente esenţiale ale organismelor vii. Ele reprezintă, de regulă,
circa 50% din substanţa uscată a celulelor.
Unele proteine, cum este colagenul, au rol în realizarea structurilor organismului, iar
altele, cum sunt enzimele, au rolul de a cataliza reacţiile metabolice.
Sinteza proteinelor „in vivo" se realizează pe baza informaţiei genetice din acizii
nucleici.

FUNCŢIILE MATERIALULUI GENETIC

Rezultatele cercetărilor privind funcţiile materialului genetic pot fi sintetizate în
relaţia ADN→ARN→proteine. Conform acesteia, informaţia genetică se reproduce prin
replicaţie şi este decodificată (transformată într-o proteină sau enzimă specifică) prin
transcripţie şi translaţie..
Recent s-au descoperit unele ribovirusuri, la care materialul genetic este o moleculă
de ARN, sunt capabile să determine în celula respectivă sinteza unui ADN cu ajutorul
căruia se replică. Este pentru prima oară când se demonstrează experimentai că ARN-viral
poate servi ca matriţă pentru sinteza ADN~ului. Aceasta este o reverstranscripţie sau
inverstranscripţie.

ETAPELE SINTEZEI PROTEICE

Dependenţa sintezei proteice de informaţia genetică din nucleu a fost pusă în evidenţă la
alga monocelulară Acetabularia mediteraneea.
Dacă se îndepărtează nucleul celular, biosinteza proteinelor continuă cîtva timp în celulele
anucleate ale algei, însă cu o viteză mai redusă.
După aproximativ 20 de zile, activitatea biosintetică încetează complet şi alga anucleată
moare. Dacă însă în acest timp se introduce un nucleu în citoplasmă respectivă, în câteva
minute alga îşi reia pe deplin activitatea.
Prima etapă în procesul de sinteză proteică o constituie transcripţia informaţiei din ADN
în ARNm.
Fenomenul de transcripţie a informaţiei genetice de la ADN la ARN se realizează cu
ajutorul enzimei ARN-polimeraza. ARNm copiază informaţia genetică numai a unei
catene din macromolecula de ADN. În celulele procariotelor, ARNm copiază informaţia
genetică a mai multor gene adiacente care alcătuiesc un operon. Ca urmare, se sintetizează
concomitent mai multe proteine, de care celula are nevoie la un moment dat. Pe măsură ce
se sintetizează moleculele de ARNm, începe şi sinteza catenelor polipeptidice.
La eucariote, ARNm copiază de regulă informaţia genetică a unei singure gene. Acest
ARNm, după ce suferă unele modificări prin eliminarea secvenţelor noninformationaie,
migrează în citoplasmă, unde are loc sinteza proteică. Prin transcripţia informaţiei
genetice se înţelege nu numai sinteza ARNm, ci şi a celorlalte două tipuri de acizi
ribonucleici (ARNr şi ARNt), care sunt necesari pentru realizarea sintezei proteice.
Etapa a doua a sintezei proteice este reprezentantă de translaţie, în urma căreia o secvenţă
de nucleotide din ARNm este transformată într-o secvenţă de aminoacizi în molecula
proteică. ARNm se cuplează cu ribozomii din citoplasmă formând poiiribozomi.
Concomitent are loc activarea aminoacizilor (AA) din citoplasmă prin legarea lor de ATP
(adenozintrifosfat), substanţă chimică ce serveşte ca donator de energie.
27
 Cele 3 faze ale biosintezei proteice pot fi redate sintetic astfel:

aminoacil-
1. AA + ATP--------------→AA-AMP+P≈P
sintetaze

În această fază un aminoacid oarecare AA este activat în urma reacţiei cu molecula de ATP
donatoare de energie sub influenţa enzimelor denumite aminoacilsintetaze. Ca urmare,
aminoacidul se leagă de AMP (adenozinmonofosfat), iar două grupări fosfat sunt puse în libertate.

2. AA ~ AMP + ARNt ---------------------------→ AA ~ ARNt + AMP.

aminoacil-sintetaze

În această fază are loc transferul aminoacizilor activi la ARNt, sub influenţa aceloraşi enzime din
etapa precedentă. Cu ajutorul moleculelor de ARNt, aminoacizii sunt transferaţi la locul sintezei
proteice în ribozomi.

3. AA1 ~ ARNt + AA2 ~ ARNt2-----------------------------→AAt ~ AA2 + ARNt + ARNt2

peptid polimeraze

În această fază, are loc asamblarea. polipeptidelor cu ajutorul ribozomilor. Aminoacizii, de pildă
AA., şi AA2 se unesc între ei prin legături peptidice în prezenţa enzimelor peptidpolimeraze. Se
formează astfel catene polipeptidice. Moleculele de ARNt sunt puse în libertate şi refolosite în
procesul sintezei proteice.

GENA STRUCTURĂ ŞI FUNCŢII

Noţiunea de genă. După apariţia geneticii moleculare, gena este definită ca fiind un
segment din macromolecula de ADN sau ARN (în cazul ribovirusurilor şi viroizilor) care
conţine informaţia genetică necesară sintezei unei catene polipeptidice sau a unei alte
biomolecule.
Gena este alcătuită dintr-o secvenţă de codoni care codifică succesiunea
aminoacizilor într-o catenă polipeptidică.
Concepţia actuală „o genă o catenă polipeptidică" înseamnă că unele proteine sunt
sintetizate pe baza informaţiei genetice din două sau mai multe gene. De exemplu,
hemoglobina A de la om este alcătuită din două catene polipeptidice alfa (α) şi două
beta (β). Deci, sinteza hemoglobinei este determinată de două gene diferite.
Mărimea genelor este foarte variată, în funcţie de cantitatea de informaţie genetică
„necesară pentru sinteza diferitelor catene polipeptidice. De pildă, la bacterii, la care
majoritatea catenelor polipeptidice ale proteinelor structurale şi enzimelor sunt formate
din 300-500 de aminoacizi, genele au o mărime medie de 300-500 codoni, adică de 900-
1500 perechi de nucleotide.
Gene suprapuse. La bacteriofagul phiX174 care are un genom circular, s-au
descoperit gene suprapuse. Gena A a acestui virus bacterian este mai mare, iar gena B este
de dimensiuni mai reduse, fiind inclusă în gena A. De asemenea, genele D şi E sunt
suprapuse.
Aceasta înseamnă că sinteza ARNm poate începe din două puncte diferite ale
aceleiaşi gene, astfel că se pot sintetiza două catene polipeptidice de mărimi diferite.
-Existenţa genelor suprapuse măreşte capacitatea de codificare genetică, a unei
anumite molecule de acizi nucleici.

Gena la eucariote. Recent s-a descoperit că la eucariote, genele cuprind secvenţe de

28
nucleotide informaţionale denumite exoni şi secvenţe non informaţionale denumite
introni. Astfel, gena este alcătuită din mais multe bucăţi, din care însă numai exonii sunt
transcrişi în ARNm şi informaţia lor genetică este decodificată şi transformată într-o
secvenţă de aminoacizi. în procesul transcripţiei intronii sunt eliminaţi.
De pildă, gena ovalbuminei, o proteină din albuşul ouălor de găină, este formată
dintr-o secvenţă de 8 exoni şi 7 introni, care alternează. Ca urmare, genele de la eucariote
sunt mult mai mari decât cele de,la procariote, deoarece au segmente de ADN non-
informaţional. Acest ultim tip de ADN are rol în procesul de evoluţie prin duplicarea
genelor. Genele de la eucariote au o structură discontinuă sau în mozaic.
Gene cu introni au fost identificate şi la unele procariote cum sunt arhebacteriile,
precum şi în genomul mitocondrial.
Procesul de transcripţie la eucariote are un caracter mai complex, realizându-se mai
întâi sinteza unui ARNm precursor care copiază gena în totalitate. După aceea, cu ajutorul
unor enzime, acest ARNm precursor este secţionat în bucăţi, sunt eliminaţi intronii, iar
exonii simt legaţi între ei. Apare astfel ARNm matur, care este alcătuit exclusiv din asam-
blarea exonilor. La eucariote există însă şi gene fără introni, ca de pildă genele histonelor.
Pseudogene. În genomul unor eucariote au fost evidenţiate pseudogene, adică nişte
gene relicte, care şi-au pierdut funcţiile şi care au numai rol în menţinerea arhitecturii
moleculare a cromozomilor. Astfel de pseudogene se găsesc în familia genelor
hemoglobinelor, a imunoglobulinelor etc. cu care se înrudesc structural. Fiind
nefunctionale. oseudogeneie acumulează mutaţii cu o frecventă mărită.
Gena la procariote. Spre deosebire de eucariote, la procariote, de regulă, genele nu
au introni. De aceea, prin transcripţie se sintetizează direct ARNm care participă la
procesul sintezei proteice.
De regulă, genele se găsesc în celule într-un singur exemplar, iar la organisme
diploide homozigote în două exemplare identice. Există însă şi cazuri în care genele de
importanţă majoră sunt într-un număr mai mare de exemplare. Un exemplu îl constituie
genele ce determină sinteza ARNr, care are rol important în structura şi funcţia
ribozomilor. în cromozomii de la găină, gena respectivă se găseşte în 200 de exemplare,
iar la broasca cu gheare (Xenopus laevis) în 1600 de exemplare. Ca urmare, celulele
respective au o mare capacitate de a sintetiza în timp scurt cantităţi importante de ARNr.
Fenomenul prin care o genă se găseşte în celulă într-un număr mare de exemplare
poartă denumirea de amplificare genetică. Aceasta a fost observată la eucariote, dar şi la
unele procariote.

MUTAŢIILE
Mutaţia poate fi definită ca fenomenul prin care se produc modificări în structura şi
funcţiile materialului genetic, care nu sunt consecinţa recombinării genetice. Procesul prin
care se produc mutaţiile poartă denumirea de mutageneză.
Mutaţiile constituie sursa primară a variabilităţii organismelor.
Ţinând seama de cantitatea de material genetic implicat în mutaţii ele se clasifică în:
genomice, cromozomiale şi genice.
Mutaţiile genomice sunt cele care afectează genomul sau complementul cromozomial în
totalitate şi cele care determină mărirea sau micşorarea numărului de cromozomi dintr-un
genom .
Mutaţiile cromozomiale sunt determinate de modificările structurale ale acestora ca
urmare apar cromozomi restructuraţi ca mărime, conţinut şi poziţie a genelor.
Mutaţiile genice pot apărea datorită unei modificări care afectează întreaga genă sau
numai anumite perechi de nucleotide din segmentul de ADN care constituie gena. Cea
mai mică unitate mutaţională este perechea de nucleotide. Acestea sunt mutaţiile
punctiforme.
Mutaţiile, după modul lor de manifestare, pot fi; dominante, codominante, recesive,
29
letale, semiletale.
După localizarea lor, mutaţiile pot fi: autozomale, când sunt plasate pe autozomi şi
heterozomale când sunt plasate pe cromozomii sexului (heterozomi).
Din punct de vedere ai efectului mutaţiilor asupra organismelor, s-a constatat că multe
sunt dăunătoare, unele chiar letale şi puţine folositoare.
Mutaţiile apărute spontan, fără intervenţia omului, se numesc mutaţii naturale.
Frecvenţa cu care apar mutaţiile naturale este variabilă, depinzând de condiţiile de mediu
şi de genele afectate. Se apreciază că frecvenţa medie a mutaţiilor naturale per/genă şi
per/generaţie este de 1/100 000.
Iată câteva exemple de mutaţii naturale: salcâmul monofil, piersicul cu fructe
nepubescente, bovine şi ovine fără coarne, oaia cu picioare scurte din care a rezultat rasa
Ancona etc.
Mutaţiile artificiale sunt cele provocate de om cu ajutorul agenţilor mutageni
(fizici, chimici şi biologici). Prin folosirea, diferiţilor agenţi mutageni care măresc
frecvenţa mutaţiilor, probabilitatea de a selecţiona mutante folositoare este mai
mare. După tipul de celule în care apar mutaţiile, ele pot fi gametice şi somatice.
Mutaţiile care afectează celulele gametice sunt ereditare şi pot fi observate la descendenţi
în diferite generaţii.
Mutaţiile somatice afectează materialul genetic al celorlalte celule. Ele sunt uneori
mai greu de detectat, deoarece nu sunt transmise ereditar la descendenţi. La speciile care
se înmulţesc sexual numai mutaţiile gametice sunt transmise la descendenţi. În cazul
organismelor care se pot înmulţi vegetativ, mutaţiile somatice pot fi izolate şi reproduse ca
linii sau clone mutante .

FACTORII MUTAGENI Şl MECANISMUL LOR DE ACŢIUNE

Inducerea artificială a mutaţiilor se realizează cu ajutorul unei game largi de factori
mutageni.
Factorii mutageni fizici. Din această categorie fac parte:
- radiaţiile nelonizante (razele ultraviolete);
- radiaţiile ionizante (razele Ronigen, garnma, alfa, beta, neutronii).
Radiaţiile provoacă leziuni în macromolecula de ADN. Unele leziuni sunt eliminate prin
procesul reparator, iar altele pot determina modificări în informaţia genetică, provocând
apariţia de mutaţii. Procesul reparator se realizează cu ajutorul unor enzime.
Factorii mutageni chimici. Din acest grup fac parte numeroase substanţe chimice care
afectează preferenţial materialul genetic. Printre substanţele chimice mutagene pot fi citate
agenţii alkilanţi (iperita, dietilsufatul etc.), derivaţi ai bazelor azotate purinice şi
pirimidinice (5-bromuracilul, 2-aminopurina), unii coloranţi, uneie antibiotice, acidul
nitros etc.
Factorii mutageni biologici. Din acest grup fac parte, de exemplu, unele virusuri care
acţionează asupra materialului genetic, ducând diverse tipuri de restructurări
cromozomiale şi modificări ia nivelul genelor.
Modul de acţiune al agenţilor mutageni este foarte variat, provocând modificarea structurii
macromoleculeior de ADN, pierderea (deleţia) sau adăugarea (adiţia) de nucleotide,
înlocuirea (substituţia) uneia sau mai multor nucleotide, inversia ordinii nucleotidelor etc.
Ca urmare, apar modificări ale informaţiei ereditare.

Relaţia genotip-fenotip
30
În cadrul unei populaţii umane se pot observa diferenţe evidente între indivizi, deşi toţi
aparţin aceleiaşi specii. Ele pot fi date de culoarea ochilor, forma şi culoarea părului, forma
nasului, profilul facial, forma, structura şi numărul dinţilor, aspectul şi mărimea urechilor,
talia,etc. Toate aceste caractere se transmit de la o generaţie la alta (spunem de la
ascendenţă la descendenţă în succesiunea generaţiilor ) şi se numesc caractere
ereditare.
Caracterul observat este denumit caracter fenotipic. Formele alternative ale unui
caracter (ochi albaştri, verzi, căprui) sunt condiţionate de alelele unei gene.
Unitatea de informaţie genetică ce determină caracterul fenotipic este gena. Ea
reprezintă un fragment din molecula de ADN şi controlează, deci, apariţia unui caracter
ereditar. Constituţia genetică a unui individ se numeşte genotip, iar exprimarea ei
fizică, fenotip. Fenotipul reprezintă, aşadar, totalitatea caracterelor morfologice,
fiziologice, biochimice, Dsihice si comportamentale, normale sau patologice, ale unui
individ determinate de constituţia sa genetică şi/sau modulate de factori ambientali .

În nucleii celulelor somatice umane - celule diploide (2n) - se află cromozomii

(46). Ei sunt dispuşi în 23 de perechi. Fiecare pereche are 2 cromozomi, unul de
origine maternă, celălalt paternă.
Genele sunt situate pe cromozomi, fiecare genă ocupând o poziţie precisă, numită
locus. Vor exista, astfel, loci omologi (in aceeaşi poziţie pe cromozomi omologi).
Genele care ocupă loci omologi vor influenţa acelaşi caracter şi se numesc gene alele.
Un cromozom are numai o alelă pentru un locus dat. întrucât cromozomii sunt
perechi, alelele vor fi dublu reprezentate : una de origine maternă, cealaltă, paternă şi
vor alcătui un cuplu alelic. Acesta va controla astfel din punct de vedere genetic
acelaşi caracter. Caracterul condiţionat de o pereche de gene sau, altfel spus, de un
cuplu alelic se numeşte caracter monogenic.
Cele două alele pot fi:
• identice (poartă aceeaşi informaţie genetică) şi, în acest caz, genotipul este denumit
homozigot. Individul care prezintă un cuplu alelic identic (CC sau ce) este
homogametic, formând prin meioză un singur tip de gameţi (C,C respectiv c,c). El va
exprima fenotipic caracterul C (în cazul genotipului CC), respectiv c (in cazul cc);
• diferite (Cc), persoana este heterozigotă şi heterogametică (formează în urma meiozei
două tipuri de gameţi diferiţi: C şi c), iar exprimarea fenotipică a caracterului este dată
de relaţia dintre gene.
Această relaţie poate fi de dominanţă-recesivitate sau de codominanţă. Gena dominantă
31
se notează convenţional cu majusculă - C, în cazul dat - şi se exprimă întotdeauna fenotipic
(atât în caz de homozigoţie CC, cât şi de heterozigoţie Cc).
Gena recesivă se notează convenţional cu literă mică (c) şi se va exprima numai în
stare de homozigoţie (ce) (Fig. nr. 2.2.).

Pentru a înţelege relaţiile dintre alele, precum şi posibilitatea acestora de a se exprima

fenotipic, vom exemplifica, în continuare, printr-un caracter monogenic foarte complex,
grupul sangvin în sistemul genetic ABO. El este controlat de trei alele situate pe braţul lung
al cromozomului 9 uman (9q34).
Existenţa mai multor tipuri de alele cu potenţial de ocupare a aceluiaşi locus este un
fenomen numit polialelie (alelie multiplă). În cazul dat, alelele sunt A, B, O.
Relaţia dintre ele este de:
- dominanţă-recesivitate, între genele A sau B, şi O;
- codominanţă (dominanţă reciprocă), între genele A şi B.
Alelele A şi B sunt dominante în raport cu alela O, recesivă. Reamintim că, fiind
monogenic, la un individ, acest caracter este condiţionat de un cuplu alelic - două alele
identice sau diferite, plasate pe cromozomi omologi în loci omologi : (AA, BB, OO),
respectiv (AB, OA, OB).
Caracterul de grup sangvin A este dat fie de genotipul homozigot AA, fie de cel
heterozigot AO.
În cazul prezenţei simultane a alelelor dominante A şi B, ambele se vor exprima
fenotipic, iar individul va fi din punct de vedere genotipic, heterozigot, iar fenotipic va
avea caracterul de grup sangvin AB.

32
Orice individ poate fi homozigot pentru un număr de gene şi heterozigot pentru altele.
Acesta este un concept fundamental în genetică, prin care se explică legile mendeliene la
nivel individual şi populaţional.
Populaţia mendeliană se caracterizează prin reproducere sexuată. Indivizii care o alcă-
tuiesc provin din câte 2 genitori diferiţi genetic, unirea partenerilor din cuplu făcându-se
întâmplător. Pentru această populaţie importanţa biologică şi genetică este dată de pan-
mixie (genitori îndepărtaţi din punct de vedere genetic, între care, prin încrucişare liberă, se
realizează un amestec nestingherit de gene). Astfel, se asigură descendenţilor o rată cres-
cută de genotipuri individuale, caracteristică populaţiilor mari.
Pentru a înţelege cum se transmit genele de la părinte la copil de-a lungul generaţiilor,
vom studia legile lui Mendel*.
Mendel a realizat o serie de experienţe de hibridare (încrucişare între indivizi care se
deosebesc prin unul sau mai multe caractere) pe mazărea de grădină (Pisum sativum), cu
scopul de a observa mecanismele eredităţii.
Rezultatele încrucişării între plante cu caracteristici fenotipice diferite, ca înălţime, formă,
culoarea bobului şi a florii, i-au permis să explice transmiterea caracterelor de la o
generaţie la alta.
Rezultatele studiilor sale au fost publicate în Buletinul Societăţii de Istorie Naturală din
Briinn şi au fost intitulate „Experienţele hibridării la vegetale".
Legilor lui Mendel li s-a acordat puţină atenţie la vremea respectivă. După
redescoperirea lor la animale şi în urma cercetărilor asupra mitozei şi meiozei, geneticienii
au arătat că la toate eucariotele care se reproduc sexuat, transmiterea caracterelor normale
sau patologice de la o generaţie la alta se supune aceloraşi legi.
În limbaj genetic actual, premisele lui Mendel sunt următoarele:
1. Fiecare caracter al unui organism este controlat de o pereche de gene, numite alele.
2. Pentru un caracter dat, organismul are două alele, una de origine maternă şi cealaltă
de origine paternă;
3. Când alelele pentru un anumit caracter al organismului nu sunt identice, una se
poate exprima fenotipic (alela dominantă), iar cealaltă rămâne în stare ascunsă
(alela recesivă);
4. În timpul meiozei, perechea de gene alele segregă (se separă) şi fiecare gamet
primeşte câte o genă din perechea iniţială (principiul segregării sau legea purităţii
gârneţilor);
5. În timpul meiozei, fiecare gamet poate primi câte o genă din fiecare pereche de
gene alele, formându-se în garneţi combinaţii aleatorii de gene (principiul se-
gregării şi asortării independente);
33
 6. Fiecare alelă se transmite de la o generaţie la alta ca o unitate discretă.
Concluziile experimentelor lui Mendel au fost traduse de-a lungul timpului de
către specialiştii geneticieni în mai multe legi mendeliene. Azi, în lume, două sunt
unanim recunoscute ca fiind legile mendeliene ale eredităţii, toate celelalte
principii şi ipoteze fiind însă pe deplin acceptate.
LEGEA 1

Legea segregării unui cuplu de caractere, dominant şi recesiv, la hibrizii celei de-a
doua generaţii, în raport fenotipic de 3:1.
Legea se referă la indivizii ce se deosebesc printr-un singur caracter, monogenic,
controlat de o pereche de alele între care există o relaţie de dominanţă - recesivitate.
Pentru exemplificare vom alege caracterul de grup sangvin în sistem ABO, descris anterior.
Reamintim că genele A şi O se află într-o relaţie de dominanţă-recesivitate.
Considerăm doi genitori homozigoţi, unul de grup sangvin A (genotipic: AA), şi celălalt
de grup O (genotipic: OO). Ei aparţin generaţiei parentale (P).
Descendenţii lor vor aparţine primei generaţii – F1. Ei vor fi uniformi atât fenotipic
-grup sangvin A, cât şi genotipic - heterozigoţi, AO. Astfel este demonstrat principiul
mendelian al uniformităţii hibrizilor în generaţia FI, când părinţii sunt homozigoţi (AA,
respectiv OO) pentru acel caracter - unul având caracterul dominant, celălalt, recesiv.
Prin încrucişarea indivizilor din generaţia F1, va reapărea în generaţia F2, fenotipul rece-
siv O în proporţie de 1:4, gena O neexprimându-se decât în stare homozigotă OO. In
generaţia FI gena O nu s-a exprimat fenotipic, fiind în stare heterozigotă AO.
În generaţia F2 apar, astfel, indivizi similari generaţiei parentale: AA şi OO, dar şi
generaţiei F1: AO.
Se poate afirma, deci, că în generaţia F2 caracterele segregă - prima lege mendeliană.
Raportul de segregare fenotipică este specific 3:1, caracteristic relaţiei dominanţă-recesivi-
tate între genele alele.
În cazul în care alelele ce controlează caracterul monogenic se află in relaţie de
codominanţă, raportul de segregare se schimbă. Pentru exemplificare, vom folosi
caracterul ales mai sus.
Considerăm doi indivizi homozigoţi, unul de grup sangvin A, iar celălalt de grup B, care
aparţin generaţiei parentale. Descendenţii acestora, aparţinând generaţiei FI, vor fi uniformi
atât fenotipic - grup sangvin AB, cât şi genotipic - heterozigoţi, AB.
Descendenţii generaţiei F1 - generaţia F2 - vor prezenta trei fenotipuri diferite: grup
sangvin A, AB şi B, cu un raport de segregare 1:2:1, caracteristic relaţiei de codominanţă a
genelor alele.

34
 LEGEA 2

Legea asortării independente a caracterelor (pentru două caractere mendeliene

genele se moştenesc independent).
Această lege poate fi demonstrată prin încrucişarea indivizilor care se deosebesc între ei
prin două caractere fenotipice, încrucişare denumită dihibridare. Caracterele se transmit
independent unul de altul, ereditatea primului caracter nu influenţează ereditatea celui de-al
doilea.
Condiţia necesară şi suficientă pentru verificarea segregării şi asortării independente a
cromozomilor este ca perechile de caractere să fie controlate de cupluri alelice situate pe
cromozomi diferiţi.
Mendel a observat că, în a doua generaţie F2, fiecare cuplu de caractere este prezent
în aceeaşi proporţie de 3:1, dată de Legea 1 mendeliană.

35
 Pentru exemplificare, vom alege două caractere monogenice: grup sangvin în sistem
ABO, controlat de un cuplu alelic situat pe cromozomul 9 uman, şi caracterul de gustător,
dat de abilitatea de a simţi gustul amar la PTC (fenil-tio-carbamida) şi controlat de un cuplu
alelic (G, g) situat pe cromozomul 5 uman. Genele G şi g se află în relaţie de dominanţă-
recesivitate. Indivizii care posedă în genotip alela G sunt consideraţi gustători (simt gustul
amar al PTC-ului), în timp ce homozigotii gg sunt negustători. Considerăm doi genitori
dublu homozigoţi, unul de grup sangvin A şi gustător (AA; GG), şi celălalt de grup O şi
negustător, (OO, gg). Ei aparţin generaţiei parentale (P).
Descendenţii lor vor aparţine primei generaţii - FI. Ei vor fi uniformi atât fenotipic
-grup sangvin A şi gustători, cât şi genotipic-dublu heterozigoţi (AO; Gg). Astfel este
demonstrat principiul mendelian al uniformităţii hibrizilor în generaţia F1, când părinţii
sunt homozigoţi pentru un caracter -unul având caracterul dominant, celălalt, recesiv.
În urma anafazei meiozei primare, cromozomii omologi segregă şi se asortează
independent. Astfel, putem distinge 4 tipuri de gârneţi: AG, OG, Ag, Og, produse de
indivizii generaţiei F1. Prin combinarea aleatorie a gârneţilor vor rezulta în generaţia
următoare, F2, patru fenotipuri diferite:
36
 - grup sangvin A şi gustător;
- grup sanguin A şi negustător;
- grup sangvin O şi gustător;
- grup sangvin O şi negustător.
Celor patru fenotipuri amintite le vor corespunde din punct de vedere genotipic mai
multe combinaţii între perechile de alele (Fig. nr. 2.6.).

Din Fig. nr. 2.7. se poate observa cum cromozomii purtători ai genelor studiate au
segregat şi s-au asortat independent în generaţia F2.
Se poate calcula şi matematic şansa de apariţie a unui fenotip, ştiind deja că cele două
caractere segregă independent (Legea 2), cunoscând raportul dintre alelele care controlează
caracterele (dominanţă-recesivitate, codominanţă) şi, de asemenea raportul de segregare
(Legea 1).
Exemplu: calculul matematic al şansei de apariţie a fenotipului: grup A şi negustător în
generaţia F2. Dacă se iau în considerare ambele caractere (grup sangvin A şi negustător),
rezultatele vor fi conforme modelului matematic prin care două fenomene independente
acţionează împreună. Pe baza calculului probabilităţilor, şansa apariţiei simultane a două
fenomene independente care acţionează împreună este egală cu produsul probabilităţilor lor
separate. După cum am văzut, caracterele segregă independent, deci ne putem ocupa pe rând
de fiecare: 3/4 şansa de apariţie a fenotipului A; 1/4 şansa de apariţie a fenotipului negustător.
Per total, şansa de apariţie a unui individ de grup sangvin A şi negustător va fi 3/4Axl/4
negustător.

Aplicaţii practice :
- excluderea paternităţii în medicina legală
- determinarea şansei de apariţie a unui descendent cu un anumit caracter, cunoscându-i
ascendenţa
- riscul de apariţie a unei boli cu ereditate monogenică în descendenţa unui cuplu afectat
- în probleme legate de adopţie, în medicina legală

37
 Ereditatea monogenică
Un caracter uman normal sau patologic, condiţionat monogenic, poate fi determinat fie de
o singură genă mutantă (anormală), fie de o pereche de gene mutante (alele).
Caracterele condiţionate monogenic sunt ereditare şi se transmit în succesiunea
generaţiilor, în conformitate cu legile lui Mendel (ereditate monogenică).

38
 Caracterele genetice cu determinism
monogenic autozomal sunt controlate de o
genă mutantă (anormală) poziţionată pe un
cromozom autozom ( perechile de cromozomi
1-22). Caracterele ereditare autozomale pot fi
dominante sau re-cesive. Dominanţa şi
recesivitatea sunt un concept arbitrar, care se
referă numai la manifestarea fenotipică a
genei, nu şi la activitatea ei primară.

• Ereditatea autozomal dominantă

Caracterele genetice, normale sau patologice, cu determinism monogenic autozomal dominant sunt
controlate de o singură genă mutantă (anormală) dominantă, poziţionată pe un cromozom autozom
(perechile de cromozomi 1-22).
Aceste caractere se manifestă în mod egal la ambele sexe (Fig. nr. 2. 8.).
Ereditatea autozomal dominantă este expresia unei singure gene autozomale în formă heterozigotă sau
homozigotă.
Dacă este vorba de o genă mutantă, aceasta se va exprima doar în forma heterozigotă, deoarece genele
mutante dominante sunt foarte rare. In plus, expresia lor fenotipică în stare homozigotă este foarte severă,
chiar uneori letală, ceea ce explică frecvenţa extrem de rară a indivizilor homozigoţi.
În concluzie, pentru caracterele autozomal dominante rare, persoanele afectate, indiferent de sex, sunt
totdeauna heterozigote .

39
Ereditatea autozomal dominantă prezintă următoarele particularităţi:

- este determinată de o alelă dominantă, situată pe una dintre perechile de cromozomi autozomi;
- caracterul respectiv, normal sau patologic, se manifestă în mod egal la ambele sexe;
- caracterul se evidenţiază în mod constant, fiind prezent în toate generaţiile;
- indivizii care prezintă caracterul respectiv, normal sau patologic, au cel puţin un părinte cu acelaşi
caracter;
- individul heterozigot va transmite gena la jumătate dintre descendenţii săi, indiferent de sex;
- individul sănătos nu transmite afecţiunea la descendenţi;
- mutaţiile autozomal dominante în stare heterozigotă, au consecinţe mai puţin severe decât cele
autozomal recesive sau cele recesive legate de sex;
-riscul de recurenţă este mare: 50% când unul dintre părinţi este heterozigot şi 75% când ambii părinţi
sunt heterozigoţi;
- riscul de recurenţă depinde de: homozigoţia sau heterozigoţia părintelui afectat şi de numărul
părinţilor afectaţi;
- caracterele respective se pot manifesta oricând în timpul vieţii (dar cele mai multe sunt decelabile la
naştere);
- în aceeaşi familie severitatea manifestărilor clinice poate varia de la individ la individ; prevalenţa este
de 1 % din nou-născuţi.
- Dentinogenesis imperfecta tipurile I-III - Amelogenesis imperfecta tipul hipocalcificat - Dinţii
supranumerari - Diastema vera - Hipoplazia rădăcinilor dentare - Displazia dentinară tipurile I-III -
Despicătura labială ±palatină - Despicătura palatului moale - Despicătura palatină - Anchiloglosia - Lueta
bifidă - Nasul bifid

Ereditatea autozomal recesivă

Caracterele genetice, normale sau patologice, cu determinism monogenic autozomal recesiv sunt
controlate de o singură genă mutantă (anormală) recesivă, poziţionată pe un cromozom autozom
(perechile de cromozomi 1-22). Aceste caractere se manifestă în mod egal la ambele sexe. Ereditatea
autozomal recesivă este expresia unei singure gene auto-zomale numai în formă homozigotă.
Subiecţii heterozigoţi pentru gena mutantă
recesivă sunt clinic sănătoşi, iar genetic sunt
purtători. Pentru ca gena mutantă autozomal
recesivă să se exprime fenotipic este necesar ca
individul să moştenească aceeaşi genă mutantă
de la fiecare dintre părinţii săi, obligatoriu
heterozigoţi. Caractere umane, normale sau
patologice, cu determinism monogenic autozomal
recesiv apar destul de frecvent.
Genele mutante (anormale) recesive sunt
asociate cu anomalii grave, deoarece ele se
exprimă fenotipic numai în stare homozigotă
(Fig. nr. 2 .9.).
Ereditatea autozomal recesivă prezintă
următoarele particularităţi:
- este determinată de o alelă anormală,
recesivă, situată pe una dintre perechile de
cromozomi autozomi;
- caracterul respectiv, normal sau patologic, se
manifestă în mod egal la ambele sexe;
- de obicei, apare într-o singură generaţie, în
care sunt afectaţi mai mulţi fraţi;
- în general, părinţii sunt indemni;
40
 - pentru ca un individ să fie afectat, trebuie ca, din punct de vedere genotipic, să fie obligatoriu
homozi-got pentru alela respectivă;
- indivizii heterozigoţi sunt denumiţi „purtători sănătoşi";
- „purtătorii sănătoşi" nu prezintă caracterul respectiv, dar transmit alela anormală la descendenţi;
- cu cât mutaţia este mai rară, cu atât este mai importantă consangvinitatea părinţilor (fenomenul este
denumit consangvinitate prin descendenţă);
- şansa ca doi indivizi consangvini să aibă aceeaşi genă este direct proporţională cu gradul de rudenie.
Această probabilitate se numeşte coeficient de consangvinitate;
- pentru ca un individ să fie afectat trebuie ca cel puţin ambii părinţi să fie „purtători sănătoşi"; în acest
caz, riscul de recurenţă pentru fiecare produs de concepţie este de 25%;
- expresivitatea intrafamilială este mult mai puţin importantă decât în tulburările autozomal
dominante; penetranta este, de obicei, completă;
- prevalenţa este de 2-3,5%c;
- riscul de recurenţă depinde de structura genetică a părinţilor.
Anomalii dentare şi oro-maxilo-faciale cu transmitere autozomal recesivă
- Anodonţia dinţilor permanenţi;
- Amelogenesis imperfecta tipul local hipoplazic şi tipul hipomatur; hipopigmentat;
- Dinţi digeminaţi;
- Taurodonţia.
Ereditatea monogenică legată de sex
Caracterele genetice, normale sau patologice, cu determinism monogenic legat de sex sunt controlate de o
genă mutantă (anormală) poziţionată pe un cromozom sexual (X sau Y). Aceste boli se clasifică în două
categorii: boli cu transmitere monogenică legată de cromozomul X (dominante şi recesive) şi boli cu
transmitere monogenică legată de cromozomul Y (ereditate holandrică).
Genele de pe cromozomii sexuali sunt distribuite inegal la bărbaţi şi la femei în cadrul unei familii:
bărbaţii au un cromozom X şi un cromozom Y, iar femeile au doi cromozomi X. Pe cromozomul Y
singurele gene cunoscute ca fiind active sunt cele implicate în sexualizare.
Această inegalitate produce modele de transmitere caracteristice, cu diferenţe mari în ceea ce priveşte
fenotipul anormal la bărbaţi şi la femei.
Modelul de transmitere depinde de cromozomul sexual care poartă gena mutantă (X sauY) şi de modul
de exprimare a genei, dominant sau recesiv.
Ereditatea monogenică legată de cromozomul X
Pe cromozomul X se găsesc atât gene normale, cât şi gene mutante. Transmiterea genelor situate pe
cromozomul X în descendenţă se numeşte ereditate legată de cromozomul X. Genele plasate pe X
controlează caractere dominante sau recesive. Din totalul caracterelor umane mendeliene, 6,5 % sunt
legate de cromozomul X.
Ereditatea recesivă legată de cromozomul X
Un caracter, normal sau patologic, cu transmitere recesivă legată de cromozomul X este determinat de o
genă localizată pe cromozomul X, care se exprimă fenotipic la sexul feminin numai in formă homozigotă,
deci în doză dublă.
La sexul masculin, simpla prezenţă a genei respective pe unicul cromozom X face ca aceasta să se
exprime fenotipic, deoarece pe cromozomul Y nu există alela ei care să-i contracareze acţiunea.
Dacă unicul cromozom X poartă gena normală pentru un caracter, atunci fenotipul individului de sex
masculin este normal; dacă pe unicul cromozom X se găseşte gena pentru un caracter anormal, atunci
fenotipul individului este anormal, iar din punct de vedere genotipic este hemizigot (Fig. nr. 2.10.)
Ereditatea recesivă legată de cromozomul X prezintă următoarele particularităţi:
- este determinată de o alelă anormală, recesivă, situată pe cromozomul X;
- afectează, cu predilecţie, indivizii de sex masculin;
41
 - bărbaţii care prezintă alela mutantă anormală pe unicul lor cromozom X sunt bolnavi;
- pentru ca o persoană de sex feminin să fie bolnavă, ea trebuie să fie obligatoriu homozigotă pentru
alela mutantă anormală;
- femeile heterozigote sunt „purtătoare sănătoase", clinic normale; prezintă alela anormală, dar nu o
exprimă fenotipic;

- niciodată afecţiunea nu se transmite de la tată la fiu;

- pentru ca un băiat să fie bolnav, trebuie ca cel puţin mama să fie „purtătoare sănătoasă";
- dacă mama este „purtătoare sănătoasă", fetele vor fi fenotipic sănătoase, iar băieţii vor fi 50%
bolnavi şi 50% sănătoşi;
- dacă tatăl este bolnav, toţi copiii lui vor fi fenotipic sănătoşi, dar fetele vor fi heterozigote,
„purtătoare sănătoase";
- consecinţele clinice sunt extrem de polimorfe;
-în câteva tulburări, femeile sunt constant „purtătoare sănătoase" (este cazul hemo-filiei);
- expresivitatea intrafamilială a bărbaţilor afectaţi este redusă;
- expresivitatea la femeile „purtătoare sănătoase" este relativ mare;
- prevalenta este de 0,5-2% (cu excepţia daltonismului);
- riscul de recurenţă depinde de structura genetică a părinţilor.
Anomalii dento-maxilare cu transmitere recesivă legată de cromozomul X
- izolate: Amelogenesis imperfecta tipul hipomatur cu „dinţi acoperiţi de zăpadă", despicătura palatină
- asociate unor sindroame ereditare: Displazia ectodermală hipohidrotică
Sindromul Ehler-Danlos tipul V Sindromul Lujan
Sindromul Prieto
Ereditatea dominantă legată de cromozomul X
42
 Un caracter, normal sau patologic, cu transmitere dominantă legată de cromozomul X este
determinat de o genă localizată pe cromozomul X, care se exprimă fenotipic la sexul feminin atât în
forma homozigotă, cât şi în forma heterozigotă.
La sexul masculin, prezenţa genei respective pe unicul cromozom X face ca aceasta să se exprime
fenotipic (Fig. nr. 2.11.). La nivelul cromozomului X s-au identificat puţine gene mutante dominante.

Ereditatea dominantă legată de cromozomul X prezintă următoarele particularităţi:

- este determinată de o alelă anormală, dominantă, situată pe cromozomul X;
- afectează cu predilecţie, persoanele de sex feminin;
- dacă mama este bolnavă, ea va avea atât băieţi, cât şi fete afectate; raportul dintre copiii afectaţi şi cei
normali este de 1:1, la fel ca în ereditatea autozomal dominantă;
- femeile homozigote pentru un caracter dominant sunt rar întâlnite, de aceea femeile afectate sunt
considerate heterozigote;
- bărbaţii bolnavi (hemizigoţi) prezintă un fenotip clinic mult mai sever decât al femeilor afectate,
heterozigote;
- dacă tatăl este bolnav, va transmite afecţiunea tuturor fiicelor lui, care vor fi bolnave;
- niciodată afecţiunea nu se transmite de la tată la fiu;
- în fratrie apar numeroase avorturi spontane;
- riscul de recurenţă depinde de structura genetică a părinţilor.
Anomaliile dento-maxilare cu transmitere dominantă legată de cromozomul X
- izolate: Amelogenesis imperfecta X linkat dominantă
- asociate unor sindroame ereditare: Incontinentia pigmenţi
Sindromul oro-facio-digital tip I
Ereditatea monogenică legată de cromozomul Y (ereditatea holandrică)
Un caracter, normal sau patologic, cu transmitere legată de cromozomul Y este determinat de o genă
43
localizată pe acest cromozom. Această genă se exprimă fenotipic doar la persoanele de sex masculin,
deoarece ea se află în doză unică în genotip, pe cromozomul X neexistând un alt locus omolog (Fig. nr. 2.12.).
Un caracterul condiţionat de o genă localizată pe cromozomul Y este numit caracter legat de
cromozomul Y sau caracter holandric (strict bărbătesc).

Ereditatea legată de cromozomul Y prezintă următoarele particularităţi:

- este determinată de o alelă anormală, situată pe cromozomul Y;
- afectează numai bărbaţii;
- bărbaţii bolnavi transmit alela anormală numai fiilor lor, care vor fi şi ei bolnavi (transmitere „din
tată în fiu").
Anomalii dento-maxilare condiţionate monogenic, legat de cromozomul Y, nu au fost încă precizate,
deşi pe cromozomul Y se găseşte gena implicată în sinteza factorului de creştere dentară.
Anomaliile cromozomiale
- reprezintă modificări ale numărului şi structurii normale ale cromozomilor, clasificându-se
în anomalii numerice şi anomalii structurale;
- pot fi evidenţiate prenatal (celule fetale) sau postnatal (limfocite);
- afectează 7,5% din totalul produşilor de concepţie umani;
- au o frecvenţă de 1/150 printre nou-născuţii vii;
- sunt o cauză importantă a morbidităţii şi mortalităţii (50% dintre avorturile spontane în
primul trimestru de sarcină);
- afectează atât autozomii (perechile 1 - 22), cât şi gonozomii (X şi Y);
- pot fi constituţionale sau dobândite.
Anomalii cromozomiale numerice
• Numărul caracteristic de cromozomi al speciei umane este:

44
 - 2n = 46 de cromozomi în nucleul celulei somatice (celulă diploidă);
- n = 23 de cromozomi în gameţi - ovule sau spermatozoizi (celule haploide).
De regulă, orice abatere de la numărul corect de cromozomi ai unei celule se numeşte anomalie
cromozomială de număr.

• Tipuri de anomalii numerice:

- poliploidia;
- aneuploidia;
- mozaicuri cromozomiale.

Poliploidia
Prezenţa supranumerară a unor seturi complete de cromozomi într-o celulă se numeşte poliploidie.
Exemple de poliploidie sunt:
• Triploidia
Un set haploid de cromozomi (n) în plus într-o celulă somatică umană (2n) determină apariţia
triploidiei, adică 3n = 69 de cromozomi. Celulele triploide pot fi 69,XXX, 69,XXY sau 69,XYY, în funcţie
de originea maternă sau paternă a setului extracromozomial. Triploidia are o frecvenţă de 1/10 000 printre
nou-născuţii vii şi 15% printre produşii de concepţie avortaţi spontan. Surplusul de material genetic
produce multiple anomalii, cum ar fi defecte ale cordului şi sistemului nervos central. Din acest motiv,
feţii triploizi sunt avortaţi (Fig. nr.1.20.) şi în mod excepţional ajung să supravieţuiască până la termen,
având o viabilitate redusă.
Cauzele triploidiei sunt: dispermia - fertilizarea ovulului de către doi spermatozoizi, fuziunea ovulului
cu un globul polar şi fertilizarea de către un spermatozoid sau defecte ale meiozei - formarea unui gamet
diploid (patern sau matern), care împreună cu gametul normal va genera un zigot triploid.
• Tetraploidia
Prezenţa a 4 seturi haploide de cromozomi într-o celulă somatică se numeşte tetraploi-die şi se
caracterizează prin 4n = 92 de cromozomi. Celulele tetraploide pot fi 92,XXXX , 92,XXYY, 92,XXXY sau
92,XYYY. La om este mult mai rar observată decât triploidia. De regulă, este incompatibilă cu viaţa
postnatală, doar indivizii cu mozaicuri 2n/4n sunt viabili. Cauzele tetraploidiei sunt: defectele primei
diviziuni mitotice a zigotului sau fuziunea a doi zigoţi diploizi.
Aneuploidia
Un cromozom dintr-o pereche poate fi absent sau prezent în exces, ceea ce înseamnă că numărul de
cromozomi ai celulei se modifică. Multiplicarea inexactă a numărului de cromozomi din nucleul unei
celule se numeşte aneuploidie. într-o celulă somatică normală există 23 de perechi de cromozomi, fiecare
pereche având un cromozom de origine maternă şi unul de origine paternă, condiţie numită disomie
biparentală (2n).
• Nulisomia
Absenţa ambilor cromozomi dintr-o pereche se numeşte nulisomie (2n-2), iar la om este o condiţie
incompatibilă cu dezvoltarea normală.
• Monosomia
Absenţa unui singur cromozom din pereche se numeşte monosomie (2n-l). Aproape toate
monosomiile umane, cu excepţia celor care implică cromozomii sexului, sunt letale.
• Trisomia
Prezenţa unui cromozom în plus într-o pereche se numeşte trisomie (2n+l). Trisomia este una dintre
cauzele avortului spontan, totuşi, există trisomii care sunt compatibile cu supravieţuirea postnatală. S-au
observat şi trisomii multiple de tipul 2n+l+l+l. Cele mai frecvente trisomii autozomale şi gonozomale
sunt prezentate în planşele de la pag. 42. Efectele fenotipice ale anomaliilor numerice autozomale sunt
mai severe comparativ cu cele ale gonozomilor.
• Tetrasomia (2n+2) şi pentasomia (2n+3) sunt extrem de rare şi implică, de obicei,
cromozomii sexului.
Aneuploidia poate fi:
45
- completă, caz în care un întreg cromozom lipseşte sau este supranumerar în cariotip;
- parţială, caz în care numai anumite segmente cromozomiale variabile ca mărime lipsesc sau sunt în
exces într-o pereche;

- omogenă, caz în care toate celulele organismului au acelaşi tip de aneuploidie;

- în mozaic, caz în care coexistă la acelaşi organism linii celulare normale şi linii celulare aneuploide.

46
 Simbolul__________Semnificaţia______________________________________
69,XXX triploidie
92,XXYY tetraploidie
45 ,X monosomie X (sindrom Turner)
47,XX,+21 trisomie 21 (sindrom Down)
47,XY,+18 trisomie 18 (sindrom Edward)
48,XXXX tetrasomie X
49,XXXXY pentasomia XXXXY
46,XY,5p- monosomia parţială 5p-
46,XX,2q+ trisomia parţială 2q+
47,XX,+21/46,XX mozaic celular pentru cromozomul 21 (sindrom Down în mozaic)
Cea mai frecventă cauză a aneuploidiei o reprezintă nondisjuncţia meiotică sau mitotică, adică
nesepararea cromozomilor omologi sau nesepararea cromatidelor surori în timpul anafazei. Fig. nr.
1.21. prezintă nondisjuncţia meiotică şi mitotică.
Mozaicul cromozomial
Prezenţa a două sau mai multor linii celulare diferite cromozomial la un individ se numeşte mozaic
cromozomial. Liniile celulare sunt complementare şi derivă din acelaşi zigot. De exemplu: 47,XX,
+21/46,XX- sindrom Downîn mozaic (Fig. nr. 1.21.). Cauza mozaicului cromozomial este nondisjuncţia
cromatidelor surori în diviziunile mitotice postzigotice, astfel că, în funcţie de momentul în care a avut
loc aberaţia de diviziune, un procent variabil de celule pot fi anormale citogenetic, iar consecinţele clinice
variate.
Anomalii cromozomiale de structură
- apar cu o frecvenţă de 1/500 de naşteri;
- cromozomii se pot rupe spontan, dar rata rupturilor poate fi mărită de acţiunea agenţilor
clastogeni (radiaţii ionizante, infecţii virale, substanţe chimice) în interfază sau în timpul
meiozei sau mitozei;
- pot fi balansate - succesiunea benzilor cromozomiale se schimbă, dar nu se pierde şi nu se
câştigă material genetic, sau nebalansate - se pierde sau se câştigă material genetic;
- pot interesa unul sau mai mulţi cromozomi;
- pot fi observate folosind tehnici de bandare standard sau FISH;
- tipuri: deleţia, duplicaţia, inversia, translocaţia, cromozomi inelari, izocromozomi,
cromozomi dicentrici.
Orice schimbare a structurii fizice a cromozomului reprezintă o anomalie structurală. Toate anomaliile
cromozomiale de structură se datorează uneia sau mai multor rupturi care alterează morfologia
cromozomului, iar segmentele cromozomiale rezultate se pot pierde sau rearanja într-o combinaţie
nouă, anormală.
• Deleţia (del)
Pierderea unui fragment dintr-un cromozom ca urmare a ruperii braţului cromozomial se numeşte deleţie.
Deleţiile pot fi terminale sau intercalare (Fig. nr. 1.22.). Deleţia terminală se observă în cazul în care se
pierde material genetic localizat la extremităţile cromozomului pter sau qter. Dacă apare o dublă ruptură la
nivelul aceluiaşi braţ cromozomial, segmentul cuprins între rupturi se pierde, iar porţiunile de cromozom
rămase au capete lipicioase care se reunesc. Deleţiile sunt vizibile microscopic cu ajutorul tehnicilor de
bandare. Mărimea fragmentului deletat determină viabilitatea şi fenotipul individului care prezintă
anomalia structurală. Uneori, apar deleţii mici, numite microdeleţii, care sunt detectate doar prin tehnici
moleculare. La om au fost observate deleţii pentru toţi cromozomii, fie pe braţele p, fie pe braţele q. Cele
mai frecvente sunt 4p- (sindromul Wolf) şi 5p- (sindromul cri du chat) (vezi planşele de la pag. 48 şi 49).

47
 • Duplicaţia (dup)
Prezenţa în exces a unui fragment cromozomial se numeşte duplicaţie. Fragmentul suplimentar se
poate ataşa cromozomului omolog sau unui cromozom neomolog păstrând ordinea originară a genelor -
duplicaţie directă sau în tandem, sau inversând ordinea normală a genelor - duplicaţie inversă sau în
tandem invers. Consecinţele fenotipice ale duplicaţiei sunt sindroamele de trisomie parţială.
• Inversia (inv)
Inversia se produce în urma apariţiei unei duble rupturi pe acelaşi braţ cromozomial sau a câte unei
48
rupturi pe fiecare braţ cromozomial, rotirea cu 180° a fragmentului cuprins între cele două puncte de
ruptură şi alipirea lui aceluiaşi cromozom. Inversia poate fi: paracen-trică - fragmentul inversat nu include
centromerul şi pericentrică - fragmentul inversat include centromerul (Fig. nr. 1.22). Detectarea acestui
defect de structură se face prin folosirea tehnicii bandării, care evidenţiază aspectul inversat al ordinii
benzilor cromo-zomiale. Segmentul cromozomial inversat determină schimbarea secvenţei ADN, care nu
este obligatoriu să aibă consecinţe fenotipice evidente la purtătorul de inversie. Dar inversarea secvenţei
ADN pe unul dintre omologi poate afecta împerecherea cromozomilor omologi în profaza I a meiozei.
Unirea defectuoasă a cromozomilor omologi poate avea ca rezultat deleţii sau duplicaţii ale materialului
genetic, care, ulterior, vor fi exprimate la descendentul purtătorului de inversie.
• Translocaţia (t)
Translocaţia este un rearanjament structural care apare în urma transferului de segmente cromozomiale
între cromozomi neom ologi. Ambii cromozomi implicaţi trebuie să sufere cel puţin o ruptură pe unul
dintre braţe pentru ca schimbul de material genetic să aibă loc. De obicei, prin schimbul de segmente
cromozomiale nu se pierde material genetic, deci purtătorul este clinic normal, iar translocaţia este
echilibrată sau balansată. Purtătorii unei astfel de translocaţii echilibrate pot produce gârneţi neechilibraţi
genetic, iar prin fecundarea acestora cu gârneţi normali rezultă zigoţi aberanţi citogenetic. Aşadar, pot
apărea consecinţe severe pentru descendenţii lor.
Translocaţia poate fi:
- reciprocă balansată sau nebalansată;
- robertsoniană;
- inserţională.
Translocaţia reciprocă balansată - implică doi cromozomi neomologi care suferă câte o ruptură pe unul
dintre braţe, iar segmentele cromozomiale se schimbă între ele (Fig. nr. 1.22.). Dacă punctul de ruptură nu
afectează o genă specifică, ci o regiune intergenică, atunci nu apar efecte fenotipice pentru purtător.
Translocaţia reciprocă nebalansată - prin schimbul de segmente cromozomiale se poate pierde sau
câştiga material genetic, existând consecinţe fenotipice pentru individ.
Translocaţia robertsoniană sau fuziunea centrică - implică numai cromozomii acrocen-trici din grupele
D şi G ale cariotipului uman. Rupturile cromozomiale apar în regiunea centromerului la ambii cromozomi
acrocentrici. Fragmentele cromozomiale care corespund braţelor scurte sunt lipsite de centromer
(acentrice) şi se vor pierde în diviziunea celulară următoare fără să apară efecte fenotipice. Braţele lungi
ale celor doi cromozomi acrocentrici fuzionează în regiunea centromerică (fuziune centrică), rezultând un
singur cromozom, numit cromozom derivat. Fuziunea centrică a cromozomilor 13 şi 14 este cel mai
frecvent întâlnită la om, fiind urmată ca frecvenţă de fuziunea centrică a cromozomilor 14 şi 21 (Fig. nr.
1.22.). Individul purtător de translocaţie robertsoniană este clinic sănătos, dar în gametogeneză apar
probleme cu consecinţe pentru descendenţi.
Translocaţia inserţională - implică doi cromozomi pe braţele cărora apar trei rupturi: două rupturi pe
braţul unui cromozom şi una pe braţul celuilalt. Un cromozom pierde un segment intercalar (deleţie
interstiţială), segment care este transferat şi inserat pe celălalt cromozom la locul de ruptură. Purtătorul de
translocaţie este fenotipic normal, dar poate produce gârneţi care prezintă fie o duplicaţie, fie o deleţie.
• Cromozomi inelari (r)
Cromozomul inelar (ring chromosome) apare prin ruperea segmentelor terminale ale ambelor braţe ale
unui cromozom care se pierd, iar porţiunile cromozomiale rămase se unesc, formând un inel (Fig. nr
1.22). Dacă inelarul prezintă centromer, atunci se va putea menţine în celulă, dacă este lipsit de centromer
se va pierde pe parcursul diviziunii celulare, neputându-se orienta pe filamentele fusului de diviziune.
Cromozomul inelar este instabil şi creează probleme disjuncţiei mitotice a cromatidelor, caz în care apar o
linie celulară monosomică şi o linie celulară cu cromozom inelar. La om, cromozomi inelari au fost
observaţi pentru aproape toate perechile de cromozomi. Manifestările fenotipice depind de mărimea
segmentelor terminale deletate; cu cât acestea sunt mai mari cu atât şi fenotipul clinic este mai sever.
• Izocromozomul (i)
In timpul diviziunii celulare clivarea centromerului se poate face greşit, după o axă transversală,
rezultând un cromozom anormal, care prezintă unul dintre braţe duplicat, iar celălalt lipsă (Fig. nr.
49
1.22.).De regulă, embrionii care au un izocromozom în cariotip sunt avortaţi spontan în primele stadii ale
dezvoltării. Fac excepţie: izocromozomul pentru braţele q ale cromozomului X, izocromozomul pentru
braţele q ale cromozomului 21 şi izocromozomul pentru braţele q ale cromozomului Y.
• Cromozomii dicentrici (dic)
Orice cromozom care prezintă doi centromeri este un cromozom dicentric. De regulă, unul dintre cei
doi centromeri se inactivează, devenind nefuncţional, iar dicentricul migrează normal în timpul diviziunii.
Dacă ambii centromeri sunt activi, atunci, în timpul diviziunii, aceştia pot migra la polii opuşi ai celulei,
fiind legaţi între ei printr-o punte de cromatină.

Simbolul
46,XY,del(5)(pl5)
46,XX,del(2)(q31q33)
46,XY,dup(2)(ql4-q21)
46,XY,inv(7)(pl5q22)
46,XX,inv(8)(q22q24)
46,XY,t(3;7)(q21;qll)
45 XY -14,-21,+t(14q21q)
46,XX,-5,+der(5)t(5;14)(pl3q32)
46,XY,ins(12;l)(q22;q21q32)
46,XX,r(7)(p21q34)
46,X,i(Xq)
46,X,dic(Y)(ql3)
Semnificaţie
deleţie terminală a braţului p al cr.5
deleţie intercalară
duplicatie
inversie pericentrică
inversie paracentrică
translocaţie reciprocă balansată
translocaţie robertsoniană
translocaţie nebalansată
translocaţie inserţională
cromozom inelar
izocromozom
cromozom dicentric

Mecanismul producerii aberaţiilor structurale ale cromozomilor

Producerea aberaţiilor de structură ale cromozomilor se datorează rupturilor cromozomiale. Când
braţul cromozomial se rupe, capetele libere ale rupturii devin lipicioase. Rupturile apar spontan, iar
frecvenţa lor poate să crească în prezenţa agenţilor clastogeni (radiaţii ionizante, substanţe chimice, unele
virusuri). De regulă, într-o astfel de situaţie mecanismele de reparare a rupturii refac rapid defectul şi se
restabileşte integritatea iniţială a cromozomului. Totuşi, mecanismele de reparare nu disting întotdeauna
ruptura şi există
posibilitatea ca fragmentele cromozomiale rupte să se reunească într-o variantă eronată, alterând
structura cromozomului. Dacă rearanjamentul cromozomial nu alterează expresia materialului genetic,
atunci nu vor fi observate consecinţe fenotipice; indivizii purtători de rearanjamente echilibrate produc
gârneţi modificaţi genetic pentru că în timpul gameto-genezei alinierea cromozomilor omologi se face
incorect şi apare un crossing-over inegal, crescând riscul pentru descendenţi (au dezvoltare întârziată,
retard mintal, trăsături faciale caracteristice, variate tipuri de malformaţii congenitale).

Efectele fenotipice ale aberaţiilor cromozomiale

Anomaliile cromozomiale pot determina apariţia avorturilor spontane, a defectelor din naştere, a
tulburărilor sexuale şi a bolii canceroase. În citogenetica umană clinică, defectele cromozomiale majore
sunt asociate deseori cu modificări fenotipice caracteristice cunoscute ca sindroame cromozomiale. In
funcţie de tipul şi dimensiunea cromozomului afectat sau de tipul de aberaţie produs, modificările
fenotipice pot fi severe sau mai puţin severe. Anomaliile autozomale produc efecte fenotipice mai grave
decât cele gonozomale, monosomiile sunt mai severe decât trisomiile, deleţiile mai severe decât
duplicaţiile. De regulă, anomaliile autozomale sunt asociate cu înapoiere mintală, multiple malformaţii
congenitale, trăsături dismorfice şi retard al creşterii pre şi postnatal, în timp ce anomaliile gonozomale sunt
asociate cu tulburări ale diferenţierii sexuale.

50
51
52
53
54
55
HERMAFRODITISMUL ŞI PSEUDOHERMAFRODITISMUL;
INTERSEXUALITATEA
Se înţelege prin hermafroditism o discordanţă între morfologia (respectiv funcţia) gonadelor şi
organelor genitale externe. Ambiguitatea organelor genitale externe poate fi produsă de aberaţii
cromozomice dar există anomalii ale diferenţierii sexuale în cadrul genotipului XX şi XY. Dacă această
diferenţiere este normală, structurile sexuale în forma lor definitivă sînt corespunzătoare complementului
sex-cromozomic XX sau XY. La fătul XX, din celulele gonadei embrionare bipotenţiale se dezvoltă
ovarul aproximativ în a 12-a săptămână a vieţii intrauterine. La fătul XY, cromozomul Y determină
diferenţierea sexuală numai pînă în momentul formării testiculilor fetali care începe in jurul săptămînii a 5
—6-a a vieţii intrauterine. Testiculii se dezvoltă din aceleaşi celule ale gonadei embrionare bipotenţiale
care în lipsa cromozomului Y ar dezvolta mai tîrziu (în a 12-a săptămînă) ovarul. Se poate spune astfel că
masculinizarea este impusă de cromozomul Y pe o bază de făt feminin şi o dată cu formarea testiculilor
fetali, diferenţierea masculină corespunzătoare sexului gonadic este realizată de către hormonii secretaţi
de aceşti testiculi6. Masculinizarea fătului indusă hormonal începe aproximativ la vîrsta gestaţională de 8
săptămîni şi absenţa hormonilor secretaţi de testiculii fetali în cursul acestei perioade critice va antrena
insuficienţa masculinizării. Se cunoaşte în prezent faj testiculii fetali secretă în perioada masculinizării (între a 8-a
şi a 12-a săptămînă) 2 hormoni: testosteronul şi factorul inhibitor mullerian. Testeronul acţionează direct asupra
iniţierii virilizării canalelor wolffiene în epididim, canale deferente şi vezicule seminale. Testosteron serveste de
asemenea ca prohormon pentru dihidrotestosteron, metabolit activ androgenic care determină virilizarea
sinusului urogenital şi organelor genitale externe. Factorul inhibitor mullerian (nesteroidal) produs numai
în viaţa fetală induce regresia canalelor Miiller (în absenţa sa, aceste canale persistă).
Apare astfel clar cum este posibil ca pseudohermafroditismele feminine şi masculine să poată
corespunde unor genotipuri XX sau respectiv XY. în schimb, hermafrodilismul adevărat reprezintă, cu
puţine excepţii, un grup heterogen de tulburări încă insuficient înţelese.
Pseudohermafroditismele feminine
Se caracterizează prin genotip XX şi prezenţa ovarelor. Organele genitale externe sînt însă foarte
virilizate. Fiindcă factorul de inhibiţie mullerian nu a acţionat, uterul, trompele şi ovarele sînt prezente. în
legătură cu complexitatea mai mică a diferenţierii feminine normale în comparaţie cu masculinizarea,
cauzele1 şi variantele2 de pseudoherma-froditism feminin sînt mai reduse.
Hiperplazia congenitală adrenala este cea mai comună formă (variantă) de pseudohermafroditism
feminin. Bolnavii cu defect de 21-hidroxilază şi 11-hidroxilază sînt cel mai intens virilizaţi dar o
virilizare minimă apare şi în defectul de 3-beta-hidroxisteroid-dehidrogenază. în formele cu pierdere de
sare virilizarea este <mai mare decît în cele fără pierdere de sare. Cînd virilizarea este intensă clitorisul şi
uretra au caractere peniene, labiile mari sînt pseudoscrotale şi aspectul genital mimează un mascul cu
criptorhidism (p. 75 şi p. 190).
Administrarea de androgeni în cursul gestaţiei. în anumite situaţii, testosteronul şi 17-
metiltestosteronul administrate mamei în cursul gestaţiei şi-au dovedit acţiunea masculinizantă. Cele mai
multe cazuri au fost însă determinate de produsele progestaţionale folosite în tratamentul tendinţei de
avort3.
Tumori materne masculinizante. Este vorba de tumori producătoare de androgeni care virilizează
fătul femei: adenomul adrenal benign sau tumori ovariene în particular arenoblastom, luteom şi tumori
Krukenberg. Virilizarea maternă se poate manifesta prin acnee, îngroşarea vocii, mărirea clitorisului,
hirsutism, creşterea 17-cetosteroizilor şi scăderea lactaţiei. La sugari se notează mărirea în grade variate a
clitorisului şi, adesea, fuziune labială. Dacă pseudohermafroditismul feminin nu poate fi explicat la un
sugar, trebuie dozat testosteronul piasmatic la mamă.
Forme asociate cu alte defecte congenitale. Nu pot fi identificate cauze iatrogene. Malformaţiile
asociate sînt mai frecvent renourinare sau gas-trointestinale. Cauza nu este cunoscută.
Pseudohermafroditismul masculin
Se caracterizează prin genotip XY şi organe genitale externe incomplet virilizate, ambigue sau
feminine. Cînd sînt găsite, gonadele sînt invariabil testicule. Virilizarea normală a fătului fiind foarte
complexă şi varietatea formelor este mult mai mare.
Hiperplazia adrenala steroidă prin deficienţă de 21-hidroxilază şi 11-hidroxilază la sexul masculin (cu
56
 genotip XY) este foarte virilizantă (p. 190). Băieţii cu deficienţă de 3-beta-hidroxisteroid-dehidrogenază
prezintă grade variate de hipospadias cu sau fără scrot bifid şi/sau criptorhidism. Sugarii afectaţi prezintă
curînd după naştere manifestări dr pierdere de sare.
Hipoplazia adrenală steroidă la sugarul de sex masculin simulează un fenotip feminin pînă ce
intervin simptomele pierderii de sare. Testicul fetali nu pot sintetiza androgenii necesari unei
masculinizări normale Cînd defectul este parţial, masculinizarea este insuficientă şi organele genitale
externe sînt ambigue. Simptomele pierderii de sare apar tardiv.
Deficienţa de 17-hidroxilază este rară. Băieţii afectaţi au organe genitale externe ambigue,
hipospadias, criptorhidism, vagin rudimentar phallus foarte mic (se confundă cu clitorisul). Sexul
declarat este eronat (copiii sînt consideraţi de sex feminin). Ca urmare a sintezei adrenale şi testiculare
insuficiente de androgeni, pubertatea poate să nu apară şi bolnavul rămîne eunucoid. În viaţa fetală
factorul inhibitor mullerian se secretă normal căci lipsesc resturi de canale mulleriene. La pubertate
nivelul 17-cetosteroizilor, 21-hidroxicorticosteroizilor şi androgenilor plasmatici este scăzut făcînd
uşoară stablirea diagnosticului.
Deficienţa de steroid-17,29-desmolază, enzimă care scindează lanţul lateral al 17-alfa-
hidroxipregnenolonului şi 17-alfa-hidroxiprogesteronului induce deficitul de testosteron şi
dehidroepiandrosteronului (DHA). Deficienţa enzimatică interferează de asemenea activitatea
suprarenalei, fapt dovedit prin faptul că administrarea de ACTH scade brusc excreţia crescută de DHA.
Cazurile sînt probabil foarte rare. Ca manifestări clinice au fost notate: ambiguitate genitală externă la
genotip XY, cu defect în excreţia de testosteron; testiculi inghinali dar fără anomalii histologice; absenţa
structurilor mulleriene. La proba cu HCG se înregistrează prăbuşirea nivelului plasmatic al
testosteronului. Modul de transmitere ereditară este neclar (X-lincată? recesiv-autozomală?).
Deficienţa de I7-cetosteroid~reductază testiculară a fost identificată în cîteva cazuri drept cauză a
pseudohermafroditismului masculin, prin defect de sinteză a testosteronului. Ca urmare, nivelul
testosteronului plasmatic este scăzut. Se acumulează excesiv precursorul androstendion iar testiculii
produc cantităţi crescute de estron. Feminizarea este completă 2: este prezent un vagin puţin adînc dar fără
cervix şi uter („femei" amenoreice); la pubertate apare ginecomastia. Tubulii testiculari sînt mici, cu
lamina propria fibroasă şi spermatogeneză sistată în stadii precoce. Celulele Leydig sînt marcat
hiperplaziate. Boala a fost detectată la adult. La copii, în perioada de prepubertate, boala poate fi uşor
confundată cu sindromul de feminizare testiculară 3. Genetic, a fost sugerată transmiterea autozomal-
recesivă. Se face tratament de substituţie cu estrogen. Ablaţia testiculară previne sau opreşte virilizarea.
Deficienţa de 5-alfa-reductază. Bolnavii (cu genotip XY). au testiculi histologic normali, fără
structură miilleriană, phallus mic, scrot bifid, sinus urogenital, hipospadias perineal, pungă vaginală
oarbă. La pubertate masculinizarea pare normală, dar „barba" (părul facial) este insuficient dezvoltată şi
prostata mică. Nivelul plasmatic al testosteronului este normal. 5-alfa-dihidrotestosteronul este marcat
redus1, genetic tulburarea se moşteneşte autozomal-recesiv cu limitare de sex (la băieţi).
Hipospadias perineoscrotal pseudovaginal. Phallus-ul are mărime medie. Există o scobitură
uretrală ventrală şi meat uretral perineal; de asemenea, o deschidere perineală care se termină orb
(pseudovagin). Scrotul este despicat, asemănîndu-se cu labiile mari, dar poate conţine testiculi normali.
Structura canalelor Muller este absentă. Epididimul, canalele deferente şi veziculele seminale sînt
normale. Cum phallus-ul poate fi confundat cu un clitoris, majoritatea bolnavilor au fost consideraţi
femei. Altfel, băieţii au aspect normal, la pubertate virilizarea este normală, sînii nu se dezvoltă, iar
testosteronul plasmatic şi 17-cetosteroizii urinari sînt în limitele normale ale sexului masculin. Genetic,
modul de transmitere este autozomal-recesiv. Patogenic, pare că este vorba de efectul unui defect de
virilizare care se limitează la viaţa fetală. Deşi nu a fost demonstrată deficienţa de 5-alfa-reductază, este
posibil ca aceasta să existe.
Sindromul de feminizare testiculară („forma completă"). Este una din formele comune de
pseudohermafroditism feminin. Bolnavii sînt XY dar la naştere au aspect feminin, cu organe genitale
externe feminine. Vaginul se termină însă orb, ca o pungă, iar uterul este absent. Există testicule
intraabdominale sau în canalul inghinal, care conţin tubi seminiferi. La pubertate habitusul este feminin,
orientarea psiho-sexuală este in întregime feminină; sînii sînt dezvoltaţi. Nu apare însă menstruaţia iar,
adesea, părul pubian şi axilar este absent. La vîrsta de adult, testiculele produc cantităţi normale de
57
testosteron2. Celulele receptoare opun însă o puternică rezistenţă la acţiunea testosteronului, insuficienţa
diferenţierii masculine normale în viaţa embrionară reflectînd tocmai modul de răspuns la androgenii
testiculari în perioada respectivă. Principalul simptom de prezentare la adultul considerat femeie este
tocmai amenoreea iar copiii prepuberi pot fi recunoscuţi prin depistarea palpatorie în canalele inghinale a
unor „mase" testiculare sau cînd se practică herniorafia la un bolnav aparent femeie 3. Diagnosticul
diferenţial va fi făcut în perioada prepubertară cu alte forme de pseudohermafroditism masculin cu
genotip XY şi feminizare completă: disgenezia gonadică XY pură (sindromul Swyer); agonadia
adevărată; defectul testicular de 17-cetosteroid-reductază. Genetic, tulburarea se transmite fie recesiv X-
lincat1 fie autozomal-dominant cu limitare la băieţi. Tratamentul constă din ablaţia testiculilor. Pentru
evitarea anxietăţii părinţilor şi mai ales pentru orientarea psiho-sexuală şi comportarea (creşterea şi
educarea) copiilor afectaţi, ca fete, se recomandă ca testiculii să fie extirpaţi imediat după detectare, cu
atît mai mult cu cît în 25% din cazuri se dezvoltă diferite forme de tumori gonadice (cel mai frecvent,
germinoame)2. în perioada pubertară se face terapie de substituţie cu estrogeni.
Sindromul de feminizare testiculară, „forma incompletă" pare că este rezultatul unui mai mic grad
de lipsa de răspuns al celulelor receptoare la androgeni, dar defectul biochimic nu este bine cunoscut. Nu
au fost găsite forme „complete" şi „incomplete" în aceeaşi familie, deşi modelul transmiterii ereditare
pare să fie similar. Clinic, indivizii afectaţi prezintă fenomene de masculinizare de diferite grade. La
naştere se remarcă un phallus mare şi fuziune labio-scrotală. Vaginul se termină „orb" uterul este absent.
La pubertate se dezvoltă sînii şi părul axilar pubian.
Anorhidia se caracterizează prin fenotip masculin, cu absenţa testiculilor. Probabil că în perioada
critică a diferenţierii genitale există ţesut testicular funcţional dar ulterior acesta este lezat.
Sindromul de agenezie gonadală cu genotip XY este o entitate rara, considerată ca o formă extremă
de anorhidie. Organele genitale externe sînt ambigue, mai mult feminine, cu labii hipoplazice, fuziune
labio-scrotală de diferite grade, clitoris mic, asemănător phallusului, orificiu ure-tral peniam absenţa
vaginului şi a uterului. Lipseşte orice urmă de ţesut gonadic 3. Pare probabil că ţesutul testicular este
prezent la făt pe o perioadă suficientă de timp pentru a inhiba dezvoltarea canalului Muller, dar funcţia
celulelor Leydig ale acestui ţesut este minimă4.
Disgenezia gonadica XY pură sau sindromul Swyer. Fenotipul este complet feminin cu vagin, uter
şi tubi fallopieni. Lipsesc celulele germinale. Creşterea este normală la pubertate, sînii nu se dezvoltă,
există amenoree primară; un oarecare grad de virilizare şi mărirea clitorisului pot fi notate după pubertate.
Patogenic, se presupune că este vorba de distrugerea testiculilor, precoce în viaţa fetală. Absenţa
hormonului masculinizării şi a factorului inhibitor mullerian permite dezvoltarea uterului, trompelor şi
organelor genitale externe. Genetic, boala se moşteneşte ca o trăsătură recesivă X-lincată sau autozomal-
dominantă, cu expresie limitată la sexul masculin. Tratamentul constă din extirparea gonadelor6 înainte de
pubertate.
Sindromul Reifenstein. În mod obişnuit, bolnavii sînt consideraţi de sex masculin. în copilărie se
notează: hipospadias perineal sever, testiculi mici, cu sau fără criptorhidie, phallus de mărime normală.
Postpubertar, hipogonadismul în grade variate devine evident; există azoospermie şi infertilitate,
testiculii1 sînt mici (mai puţin accentuat ca în sindromul Klinefelter); parul facial lipseşte, vocea nu se
modifică. Patogenic, lipsa de dezvoltare a organelor genitale externe rezultă probabil din deficienţa de
secreţie a androgenilor de către testiculii fetali şi, consecutiv, incapacitatea inhibării diferenţierii canalelor
mulleriene. Genetic, modul de transmitere este fie X-lincat, fie autozomal-dominant, cu expresie limitată
la băieţi. Terapeutic se practică corecţia chirurgicală a hipospadiasului iar la pubertate androgeni de
substituţie.
Hernia uterină. Este descoperită la bolnavi fenotipic băieţi, cu testiculi (inclusiv spermatogeneză)
normali şi cu hernie inghinală. Cu ocazia curei chirurgicale a herniei se găsesc uter şi trompe herniate.
Dezvoltarea mulleriană este variabilă şi, posibil, asimetrică. Patogenic este probabil vorba de deficienţa
izolată a secretarii factorului inhibitor mullerian de către testiculii fetali.
Sindroamcle asociate. Pseudohermafroditismul masculin XY poate fi asociat cu tumoare Wilms
şi/sau gonadoblastom2, glomerulonefrită sau sindrom nefrotic. Cum ambiguitatea genitală se poate asocia
cu aberaţii cromozomice, acestea trebuie căutate cu perseverenţă şi la bolnavi care la examenele obişnuite
apar că au un cariotip normal (este necesar să fie examinate mai multe ţesuturi căci mozaicismul nu este
58
uşor de exclus). Există de asemenea o mare varietate de sindroame genetice complexe (monogenice)
asociate cu ambiguitate genitală, în special la băieţi.
Hermafroditismul adevărat
Se caracterizează prin: prezenţa concomitentă a ţesutului testicular şi ovarian fie în aceeaşi gonadă fie
în gonade diferite; fenotip masculin sau feminin; ambiguitatea organelor genitale externe şi tablou clinic
variabil3; genotip XX, XY sau mozaicism (XO/XY; XX/XXY; XX/YY — ca cele mai comune variante) 4.
Mozaicismul nu va fi eliminat cu uşurinţă5, în special la indivizii XX, deşi în unele cazuri nu a putut fi
pus în evidenţă cromozomul Y. S-a presupus, în această situaţie, că unul din cromozomii X ar purta o
genă mutantă care funcţionează ca un cromozom Y activ. Au fost raportate şi cazuri-himere, derivate din
mai mult decît un singur zigot. Starea de himerism poate fi stabilită prin studierea grupelor sanguine.
Prezenţa atît a celulelor paterne pentru anume grupe sanguine cît şi a alelelor materne pentru alte grupe
sanguine este dovada certă de himerism. Mecanismul producerii himerismului este variat: fuziunea
timpurie a zigoţilor; dubla fertilizare a ovulului binucleat.

Principii de diagnostic şi tratament în hermafroditism

Diagnosticul hermafroditismului adevărat sau pseudohermafroditismului include numeroase metode:
examenul clinic complet; examinarea screening a cromatinei sexuale1; analiza cromozomică completă,
suplimentată cu metode de identificare fluorescentă a cromozomului Y: analiza şi a altor ţesuturi decît
sîngele periferic, pentru depistarea mozaicismului; explorarea chirurgicală 2 completată cu biopsie,
examen histologic şi analiză cromozomică; studii hormonale complexe 3; uretrovaginograma şi
examinarea endoscopică pentru stabilirea prezenţei eventuale a vaginului şi/sau cervixului la bolnavii cu
organe genitale ambigue; căutarea detaliată a sursei de virilizare la bolnavii cu genotip XX. Decizia
terapeutică se bazează pe posibilităţile de corecţie chirurgicală a organelor genitale ambigue şi nu pe
constituţia sex-cromozomică. Femeile pseudohermafrodite chiar dacă sînt foarte virilizate şi
pseudohermafrodiţii sau hermafrodiţii masculi, dacă sînt total sau semnificativ feminizaţi, vor fi pregătiţi
să trăiască ca femei, pentru că este mult mai uşor să fie reconstituite organe genitale feminine care să
asigure o viaţă sexuală feminină (mai ales dacă există vagin) decît să fie creat un phallus masculin
funcţional. Tratamentul hormonal va fi recomandat în funcţie de formă şi de decizia asupra comportării
de sex iar refacerea potenţialului psihic necesită tact şi experienţă.
MALADII METABOLICE EREDITARE
TULBURĂRILE METABOLISMULUI FENILALANINEI
Fenilcetonuria şi hiperfenilalaninemiile (oligofrenia fenilpiruvică, boala Folling). Fenilcetonuria este o tulburare
metabolică ereditară a fenilalaninei (aminoacid aromatic); este cea mai frecventă encefalopatie metabolică (0,5-
1%) dintre encefalopatiile internate în spital; 1 : 8 000—1 :10 000 dintre nou-născuţii investigaţi întâmplător. Se
transmite autozomal-recesiv. Frecvenţa heterozigoţilor în populaţie pare, a fi foarte mare (1/100—1/50). Aceştia
sînt fenotipic normali, dar predispuşi la psihoze depresive. Pot fi detectaţi prin dozarea fenilalaninei sau tirozinei în
sînge, după prealabila ingestie a 100 mg/kg.corp. Unii bolnavi sînt homozigoţi dar alţii sînt, probabil, heterozigoţi
pentru două alele mutante diferite ale aceluiaşi locus în forma „clasică" enzima defectă este
fenilalaninhidroxilaza, fenilalanină serică persistent peste 20 mg/dl (normal: 0,7—3,5 img/dl),
fenilcetonuria şi intoleranţa la fenilalanină sînt evidente din primele săptămâni de viaţă. Activitatea
enzimatică fiind heterogenă, a fost posibilă diferenţierea unor tipuri variate: fenilcetonuria „clasică" (la
homozigoţi); fenilcetonuria „uşoară" (la heterozigoţi pentru două alele mutante diferite ale aceluiaşi
locus) în care toleranţa la aminoacid este mai mare dar dietoterapia este necesară pentru prevenirea
retardului mintal; fenilcetonuria „tranzitorie" caracterizată prin dispariţia intoleranţei la fenilalanină în
cursul primului an de viaţă, dietoterapia fiind necesară numai în perioada respectivă; deficienţa de
dihidropteridinreductază o formă rară în care convulsiile şi retardul motor progresează chiar cu
dietoterapie (folosirea de levodopa şi 5-hidroxitriptofan este (justificată); hiperfenilalaninemia
caracterizată prin nivelul fenilalaninei serice sub 15 mg/dl la un aport normal de fenilalanină, creşterea
tirozinemiei la încărcare cu fenilalanină, absenţa fenil-cetonelor în urină (nu este necesar tratamentul
dietetic); tirozinemia nou-născutului caracterizată prin fenilalaninemie şi tirozinemie, semnalată de obicei
la prematuri4; deficienţa de fienilalanintransaminază; fenilcetonuria cu cistationemie; sindromul
„oasthouse" şi altele.
Clinic, în forma clasică, copilul este normal la naştere şi în primele săptămîni sau în primele luni de
59
viaţă. Simptomele clinice au pe prim plan tulburările neuropsihice. Se notează chiar de la debut o
iritabilitate excesivă şi, uneori, chiar crize de convulsii. Sugarul stă în şezut către vîrsta de 1 an, merge cu
întîrziere, începe să vorbească la 3—4 ani (adesea nu realizează decît pronunţarea cîtorva cuvinte pe care
le repetă neîncetat5). întârzierea în dezvoltarea psihoirniotarie este progresivă 6, aşa încît în 95% din
cazuri QI nu depăşeşte 50. Copilul este în permanenţă agitat, îşi mişcă mîinile, balansează trunchiul
dinainte-înapoi, merge cu paşi mici, aplecîndu-se înainte. Prezintă rigiditate şi hipertonie de tip
extrapiramidal, tremurături, reflexe vii, polikinetice, trepidaţie epileptoidă a piciorului, clonus al rotulei.
La o treime sau o pătrime din cazuri survin crize epileptice şi uneori spasme în flexiune. Există tulburări
ale traseelor electrice cerebrale. Alături de tulburările neurologice şi psihice se mai notează: dezvoltare
insuficientă staturo-ponderală, păr blond, depigmentat şi ochi de culoare albastru-deschis (prin inhibiţia
enzimei tirozinază responsabilă de producerea melaninei), eczemă, uneori vărsături precoce. Urinile au
un miros caracteristic. La bolnavii netrataţi, nivelul sanguin al fenilalaninei creşte rapid, în perioada
neonatală, şi poate atinge 60—80 mg/dl. în urină se excretă cantităţi mari de acid fenilpiruvic şi
rnetaboliţi ai acestuia. Mirosul de mucegai sau de şoarece al bolnavilor netrataţi se datorează prezenţei
acidului fenilacetic.
Diagnosticul diferenţial clinic, enzimatie şi biochimic se face în primul rând cu alte enzimopatii.
Testele biologice de depistare cuprind metode variate. La nou-născuţi, înainte de părăsirea
maternităţii, se face testul sanguin de depistare sistematică (test screening) prin metoda de inhibiţie
bacteriană (testul Guthrie) bazat pe inhibarea dezvoltării unei tulpini de bacil subtilis1. Alte teste sanguine
folosite sînt metoda fluorimetrică Mc. Caman şi Robins, metoda enzimospectrofotometrică La Du şi
metoda cromatografică pe hîrtie. Ele demonstrează o creştere accentuată a fenilalaninemiei (normal 0,7
—3,5 mg la 100 ml). Testele urmare de depistare cuprind: reacţia cu perclorură de fier şi reacţia cu hîrtie
reactiv Phenistix. Reacţia cu perclorură de fier (testul Folling) este pozitivă cînd la amestecarea a 5 ml
reactiv cu lml urină apare în cîteva secunde o coloraţie verde mai mult sau mai puţin intensă 2. Reacţia
poate fi fals-pozitivă prin prezenţa acidului homogentizie şi a acidului parahidroxifenilpiruvie (în
tirozilurie, stare frecventă la prematuri) şi fals-negativă în următoarele situaţii: pH-ul este prea acid;
reactivii perimaţi; urinile vechi şi nepăstrate la rece (acidul fenilpiruvic este instabil); prezenţa fosfaţilor
care, precipitînd fierul, consumă reactivul; coloraţii parazite (pigmenţi biliari, corpi cetonici, aspirină,
fenotiazine); medicamente care inhibă reacţia (meprobamat). Metodele de depistare permit în general un
diagnostic precoce. Se va ţine însă seama de doi factori de eroare. În primele săptămîni de viaţă excreţia
urinară a acidului fenilpiruvic poate fi foarte mică sau nulă (risic de depistare tardivă). Există, în al doilea
rînd, şi situaţii inverse, adică hiperfenilalaninemii mai puţin crescute ca în fenil-cetonurie, fără eliminarea
acidului, fenilpiruvic şi care nu antrenează degradare mintală. Se poate ca aceste forme să corespundă
altei mutaţii genice, care controlează fenilalaninhidroxilaza sau sînt consecinţa unor alte .anomalii (defect
de teansiaminiază). Există, în sfârşit, posibilitatea ca în perioada neonaltală să fie detectată o hiperfenil-
maninemie tranzitorie asociată cu hipertitrozinemie. Diagnosticul diferenţial biologic cu alte
aminoacidopatii se face cu ajutorul următoarelor reacţii:
1. Reacţii chimice simple: a) testul la FeCl2 poate da reacţii false pentru fenilcetonurie, depistînd în
schimb alcaptonuria (acid homogentizic), tirozinoza (acid. p. hidroxifenilpiruvic), boala „siropului dle
arţar" (acizii alfa-cetonici ai leucinei, izoleucinei şi valinei: coloraţie închisă, albastră), histidinemia (acid
imidazolilpiruvic); b) testul dinitrofenilhidrazină permite depistarea globală a cetoaciduriilor prezente în
fenilcetonurie, boala siropului de arţar, histidinemie, tirozinoză 1; c) reacţia Brand pune în evidenţă, în
urină, prezenţa acizilor aminaţi sulfuraţi (cistina, homocistina)2.
2. Inhibiţia bacteriană. În afară de testul Guthrie (pentru fenilala-nină) se mai folosesc ca inhibitori
metil-2-leucina (pentru leucină) şi azaserina (pentru histidină).
3. Testele polivalente: a) teste multiple (Guthrie) constau din tratarea cu raze X sau UV a unor tulpini
de bacili subtilis în scopul obţinerii unor mutante bacteriene a căror creştere este dependentă de un
aminoacid dat; b) cromatografia (are cele.mai mari posibilităţi de identificare; în scop de depistare se
foloseşte metoda nionodiimensională, rezultatele putînd fi completate ulterior cu ajutorul eromatografiei
bidimensionale).

Patogenic este vorba de un defect enzimatic ereditar: absenţa sau lipsa de activitate a fracţiunii labile
60
a fenilalaninhidroxilazei hepatice, care, în mod normal, în prezenţa NADP redusă, transformă
fenilalanina în tirozină. Rezultă creşterea fenilalaninei în serul sanguin 'şi în L.C.R., şi eliminarea
excesivă în urină. In acelaşi timp, metaboliţii normali ai fenilalaninei 1 sînt produşi în exces şi eliminaţi în
cantitate mare în urină, fără ca nivelul lor în sînge să fie deosebit de important. Se remarcă, în plus,
excreţia excesivă de acid p. hidroxifenilpkuivie, acid p. hidroxifenil-acetie şi acid p.hidroxifenillaetie 2.
Un. caracter biochimic major este excreţia derivaţilor ortohidiroxilaţi ai fenilalaninei. Există şi alte
perturbări metabolice: acidoză metabolică, scăderea cantităţii de serotonină în sînge, micşorarea excreţiei
derivaţilor formil-kinureninei, eliminarea excesivă a indicanului şi a acizilor indolacetic şi indolpiruvic.
În ceea ce priveşte explicarea biochimică a tulburărilor clinice se pot face următoarele aprecieri: există
posibilitatea ca fenilalanina să exercite efecte toxice asupra creierului, dar nu se pot stabili corelaţii între
QI şi creşterea concentraţiei fenilalaninei, acidului fenilpiruvic sau a altor derivaţi în sînge. Administrarea
unui inhibitor al monoaminoxidazei (care împiedică degradarea feniletilaminei) agravează tulburările
neurologice (în special tremurăturile şi hiperexcitabilitatea). În plus, i se atribuie feniletilaminei efecte
convulsivante. După altă ipoteză, de producerea tulburărilor clinice ar fi iresponsabil deficitul în
seroltonină. Tulburările de pigmentaţie sînt consecinţa inhibării prin fenilalanină a sistemului tirozinazic.
Acidoză metabolică este consecinţa acumulării acidului fenilpiruvic, produs final dezaminat al
fenlalananei.
Tratamentul fenilcetonuriei are trei obiective: regim alimentar sărac în fenilalanina, aport
suplimentar de tirozină şi administrarea acidului glutamic sau a altor substanţe. Regimul alimentar este
greu de fixat, căci fenilalanina se găseşte, ca parte componentă, în aproape toate proteinele. Se poate
realiza fie prin dietă sintetică (aport proteic sub formă de aminoacizi puri), fie prin hidrolizate de cazeină
din care s-au înlăturat prin hidroliză fenilalanina, tirozină şi triptofanul şi care ulterior au fost
reîmbogăţite numai cu tirozină şi triptofan. În raport cu vîrsta copilului acest regim este completat cu
hidrocarbonate sub formă de făinoase şi zahăr, ulei (de arahide, de măsline sau de porumb), legume (fără
cartofi), săruri minerale, vitamine şi o cantitate maică de lapte (10 ml/kg-corp/zi) În scopul furnizării unei
mici cantităţi de fenilalanina necesară creşterii. Blainey a raportat rezultate bune cu diete în care aportul
caloric a fost de 100 calorii/kg-corp/zi (furnizat în proporţie de 70 % de glucide) şi cu o cantitate de
fenilalanina de aproximativ 15 mg/kg-corp/zi. Ca produse comerciale au fost folosite Lofenalac (proteine
15%, lipide 18%, glucide 57o/0, fenilalanina 80 mg%); Minafen pulbere (48 g glucide, 31 g lipide, 17,5 g
proteine, 20 mg fenilalanina la 100 g), Cymogram cu 10 mgo/0 fenilalanina, Berlophen etc. în ultima
vreme, în loc de hidrolizate de cazeină obţinute prin hidroliză acidă, sînt folosite lizate de proteină
obţinute pe cale enzimatieă (de exemplu, Cymogram). Aportul suplimentar de tirozină nu a dat
rezultatele scontate; în doze mari şi cure îndelungate poate modifica culoarea părului. Tratamentul cu
acid glutamic vizează dezintoxicarea organismului de produse de tipul acidului fenilacetic.
S-au mai încercat serotonina, inhibitori ai monoaminoxidazei etc. Pentru a preveni deteriorarea
intelectuală dietoterapia trebuie începută înainte de vîrsta de 3 luni. Dieto-terapia trebuie continuată pînă
la vîrsta de 4—5 ani (după unii autori pînă în copilărie şi adolescenţă).
Evoluţia este gravă. în lipsa tratamentului, degradarea intelectuală, cu debut în primele luni de viaţă,
progresează rapid în primii ani şi ulterior mai lent. Depistarea precoce (din primele săptămîni de viaţă) şi
tratamentul adecvat asigură o dezvoltare intelectuală normală. Trebuie menţinută în regim o cantitate
mică de fenilalanină pentru a asi-
gura o fenilalaninemie de 3—8—l0mg%. Tratamenitul este justificat şi la copiii la care depistarea se face
mai tîrziu (chiar şi la înapoiaţii mintal), dar restituţia nu este completă. Scoaterea completă a fenilalaninei
din regim antrenează scăderea fenilalaninemiei (la 1—3 mgo/0), accentuarea pigmentării, cicatrizarea
leziunilor cutanate, amendarea unor tulburări de caracter şi de comportament, dispariţia convulsiilor;
regularizarea traseelor electrice cerebrale; atenuarea agitaţiei şi iritabilităţii. Se apreciază că, în viitor,
purtătoarele homozigote alimentate cu regimuri sărace în fenilalanină vor putea duce la termen sarcina şi
vor da naştere unor copii normali, pentru că aceşti copii nu au suferit în cursul gestaţiei efectele nocive
ale hiperfenilalaninemiei.

ANOMALII EREDITARE ALE METABOLISMULUI MELANINEI

61
 Albinismul generalizat, una dintre cele 4 erori metabolice ereditare ale lui Garrot se traduce prin
depigmentarea generalizată, intensivă şi congenitală a pielii, care este fină, „mătăsoasă", de culoare
albă sau roz-albicioasă. Părul, sprîncenele şi genele sînt de culoare blond-deschisă, pînă la alb-pal, iar
pupilele, prin depigmentarea intensă a irisului şi coroidei, au o strălucire roşiatică 1. Boala este
însoţită frecvent de fotofobie, nistagmus şi uneori oligofrenie. Hipoplazia sau apla-zia maculară
antrenează un scotom central. Eliberarea centrului sub-cortical este la originea oscilaţiilor ritmice ale
ochiului. Există forme clinice complete, incomplete, circumscrise (depigmentări parcelare,
simetrice) şi izolate1. În mod normal, la colorarea pielii participă cel puţin cinci substanţe: melanină,
melanoidul, carotina, hemoglobina oxidată şi hemoglobina redusă. în albinism, patogenic nu este
vorba, aşa cum s-a crezut, de o amelanocitoză (melanocitele pielii sînt numeric normale ci de o
anenzimie congenitală (lipsa enzimei care transformă tirozina în melanină). Melanină se formează
prin oxidarea tirozinei în 3,4-dioxi-fenilalanină (DOPA). Oxidarea este catalizată de DOPA-oxidază
sau fenol-oxidază, enzimă care conţine cupru şi catalizează în continuare oxidarea DOPA-ei în
DOPA-chinon, care ulterior, printr-o nouă oxidare şl polimerizare, se transformă în melanină plus
proteină (melanoproteină). Inhibitorii fenoloxidazei (tirozinazei) sînt substanţele care conţin grupa
SH (ca glutationul). Acestea se găsesc normal în piele şi, în funcţie de variaţiile fiziologice, pielea
este mai mult sau mai puţin pigmentată. Stimularea melanocitelor prin raze X, raze ultraviolete sau
raze solare se bazează pe distrugerea oxidativă a grupelor SH şi deci paralizarea inhibitorilor
enzimei. în intoxicaţia cu metale grele, pigmentarea este urmarea activării tirozinazei, ţinînd de
fixarea inhibitorilor în hemo-sideroză, şi hemoeromatoză, pigmentarea difuză ţine de bogăţia
organismului în Fe şi Cu. Blocarea formării melaninei se mai poate face şi la nivelul transformării
DOPA-ei în DOPA-chinon prin derivaţi p-oxife-nilici. Vitamina C în doze mari poate bloca procesul
enzimatic în ultima etapă (transformarea DOPA-chinonului în melanină), aşa cum se întîmplă în
tratamentul bolii Addison. Sinteza melaninei este reglată da asemenea endocrin, ceea ce explică
modificările pigmentaţiei pielii în diferite boli sau stări endocrine. Fapte experimentale mai recent
vin în contradicţie cu teoria patogenică clasică. Punîndu-se în evidenţă DOPA în melanocitele unor
albinoşi se admite existenţa a două tipuri de albinism autozomal-recesiv: prin defect de tirozinaza la
nivelul melanocitului şi prin defect de transferază, enzimă postulat transportoare care împiedică
tirozina prezentă în melanocit să fie activată de această enzimă.
Cretinismul sporadic cu guşă
BOLI METABOLICE EREDITARE PRIN LIPSA CONTROLULUI FEED-BACK ŞI
SUPRAPRODUCŢIA DE PRODUŞI INTERMEDIARI
Lipsa unui produs final poate avea nu numai efecte directe. În unele circumstanţe această lipsă se poate
solda cu semne de boală prin dispariţia controlului feedback şi supraproducţia de produşi intermediari.
Astfel în hipotiroidismul familial (cretinismul genetic) sinteza insuficientă a tiroxinei este responsabilă de
retardul mintal dar fenotipul total ţine nu numai de deficienţa hormonală ci şi de absenţa controlului
feedback exercitat asupra factorului hipotalamic de eliberare a tirotropinei, secreţie excesivă a TSH şi
formare excesivă a parenchimului tiroidian. Producerea guşii este tocmai rezultatul absenţei produsului
final care inhibă mecanismul de excreţie a TSH.
TULBURĂRILE METABOLISMULUI TIROZINEI
Tirozinozele şi hipertirozinemiile. Sînt boli genetice în care metabolismul aminoacizilor aromatici
este blocat la alte niveluri. În hipertirozinemie este blocată activitatea enzimatică a tirozintrans-aminazei
(fracţiunea solubilă). Acest defect enzimatic a fost detectat la unii copii cu malformaţii congenitale şi
întîrziere mintală.
Tirozinoza cu ciroză congenitală1 este o boală ereditară autozamal-recesivă (s-a semnalat
consanguinitate, caracter familial, repartiţie egală pe sexe şi apariţia în fratrii), avînd ca mecanism
patogenic deficitul în p.hidroxifenilpiruvic-acid-oxidază hepatică. Acest deficit blochează transformarea
acidului p.hidroxifenilpiruvic în acid homogentizic şi determină excreţia anormală de tirozină şi acid
p.hidroxifenilpiruvic.
Clinic, boala debutează (are expresie) din primele săptămîni sau din primele luni (2—6 luni)2 de viaţă,
cu tulburări digestive (anorexie, vărsături, diaree, distensie abdominală) şi o halenă particulară de
metionină sau de transpiraţie (N. A. J. Carson). Mirosul scaunelor este similar halenei. Scaunele sînt
62
voluminoase. Uneori atrag atenţia manifestările hemoragice (melenă, hematemeză, hetmafarie,
echimoze). Boala evoluează progresiv. Ficatul devine mare şi dur3; splenomegalia, ascita, icterul (rar sau
puţin marcat) se asociază în unele cazuri. Se poate ajunge la comă. In alte cazuri atrag atenţia asocierea
cu semne de rahitism rezistent la vitamina D (cu fosfatemie scăzută, caleetnie puţin scăzută, fosfataze
alcaline crescute) sau semne de anomalie renală tabulară: tulburări de concentraţie a urinii, sindrom
poliurie polidipsie, acidoză hipereloremică, hipokaliemie, glicozurie, proteinurie, hiperaminoacidurie
generalizată (ca în boala de Toni-Debre-Panconi sau din cistinoză). Se pot nota, în plus, convulsii,
tulburări de mers (mai mult prin hipotonie musculară decît prin deformaţii osoase), întârzieri în
dezvoltarea intelectuală şi oprirea creşterii.
Diagnosticul diferenţial se face cu tirozinozele secundare la prematuri cu regim bogat în proteine, cu
cirozele şi insuficienţele hepatice şi cu scorbutul (vitamina C este necesară pentru funcţia optimă a
p.hidroxi-fenilpiruvic-acid-oxidazei; de aceea vitamina C. este folosită în tratamentul creşterii secundare
a fenilalaninei sanguine din tirozinoza.
Biochimic există hipertirozinemie4 cu titrozinurie secundară considerabilă şi excreţie crescută a
derivaţilor tirozinei (acid p.hidroxifenilpiruvic, acid p.hidroxifenillactic). În plus, se elimină în urină acid
p.hidroxifenilacetic şi tiramină. încărcarea orală cu fenilalanină sau cu tirozină accentuează tulburarea
biochimică, în timp ce excluderea din alimentaţie a tirozinei şi fenilalaninei o face să diminueze
considerabil. Există anemie şi hemoragii cu trombocitopenie, hipoproteinemie, hipo-protrombinemie 1.
Poate fi prezentă glicozuria. Aminoaciduria şi tirosinuria sînt manifestări constante. Bilirubina serică
(directă şi indirectă) este crescută. Fosfatazele alcaline şi colesterolul seric sînt marcat scăzute. Sînt
comune grade variabile de hipoglicemie şi modificări rahitice.
Anatomopatologic: ciroză hepatică nodulară şi leziuni tabulare renale.
Evoluţia este gravă: moarte în cîteva luni sau în eîţiva ani prin tulburări digestive acute, perturbări
hidroelectrolitice acute, insuficienţă hepatică progresivă, ciroză cu hipertensiune portală şi rahitism
tardiv.
Tratamentul dietetic constă din regim fără tirozină. Rezultatele par încurajatoare pe plan biologic,
dar sînt greu de interpretat clinic. Dozele masive cu vitamina D 2 pot antrena ameliorări clinice şi
biologice, dacă se fac permanent.
Tirozinemia se caracterizează prin creşterea nivelului tirozinei sanguine la aproximativ 70 mg/dl,
excreţia de acid p-hidroxi-fenil-piruvic, malformaţii congenitale şi retard mintal. Defectul constă din
absenţa fracţiunii solubile a tirozin-transaminazei. Tirozin-transaminaza mito-condrială este prezentă şi
produce acidul p-hidroxifenilpiruvic găsit în urină. Probabil că p-hidroxifenilpiruvic-acid-oxidaza este
inhibată de nivelul crescut al tirozinei.
Sindromul Richner-Hanhart, tulburare genetică autozomal-recesivă, constă din retard mintal,
hiperkeratoză palmară şi plantară punctată şi ulcere corneene herpetiforme. Recent s-a arătat că există
tirozinemie şi tirozilurie. Tratamentul cu dietă săracă în tirozină corectează anomalia biochimică şi
vindecă spectacular leziunile cutanate şi oculare.
Alcaptonuria este o boală ereditară foarte rară (aproximativ 5 homo-zigoţi la 1 milion), transmisă
autozomal-recesiv. Au fost raportate aproximativ 600 de cazuri. Consanguinitatea este foarte ridicată.
Genitorii sînt sănătoşi (frecvenţa heterozigoţilor este de aproximativ 1 :200). Boala se caracterizează prin
colorarea spontană în negru brun a urinii (sau scutecelor) lăsate la aer.
Clinic, debutul este notat din primele zile după naştere sau ceva mai tîrziu, cînd familia observă că
scutecele capătă o culoare brună particulară, care se intensifică prin spălare cu apă şi săpun. Pigmentul
brun care colorează urina este alcaptona sau acidul homogentizic. În rest, boala este asimptomatică. Nu se
constată nici o modificare a stării generale. Singura complicaţie posibilă este ocronoza alcaptonurică, care
constă din depunerea în ţesuturile cartilaginoase şi în alte ţesuturi mezenchimale ale tendoanelor,
ligamentelor, nasului, urechilor şi sclerelor, corneei şi conjunctivelor (prezintă nişte pete albastre) a unui
pigment brun-negricios-gălbui care nu este identic cu melanină din piele, dar se aseamănă cu melaninele
din suprarenală2. Degenerarea cartilajelor pigmentate duce la artrită la aproximativ o jumătate dintre
bolnavii în vîrstă.

Biologic există în urină o mare cantitate de acid homogentizic (acid 2,5-dihidroxifenilacetic) care are
63
 următoarele proprietăţi: are putere reductoare demonstrabilă cu reactivii obişnuiţi (Fehling si Trommer
sau Benedict)1; cu sodiul dă o culoare brumă imediată; reacţila Briggs (adăugarea de acid fosfotungstic)
dă o culoare albastră. În mod normal, acidul homogentizic nu este prezent în urină chiar în caz de
supraîncărcare orală în sînge, concentraţia de acid homogentizic nu depăşeşte normalul. Coeficientul de
epurare renală este estimat la 400—500 ml/min. Excreţia altor acizi aminaţi (tirozină) sau a produşilor de
metabolism (acid p.hidroxifenillactic, piruvic şi acetic) nu este crescută.
Patogenic este vorba de un deficit hamogentizic-acid-oxidază care antrenează transformarea prin
polimerizare cis-trans a acidului homogentizic în acid fumaril-ceto-acetic şi, apoi, prin fumaril-ceto-
acethidrolază în acid ceto-acetic şi acid fumărie.
Diagnosticul diferenţial se face cu ocronoza de altă cauză şi cu durerile reumatice.
Tratamentul include vitamina C (îmbunătăţeşte oxidarea tirozinei). Tratamentele cu vitamina B 12,
cortizon şi fenilbutazonă s-au soldat cu eşecuri.
Evoluţia este bună. (este mai eurînd o anomalie decît o boală), cu excepţia ocronozei, care poate duce
la manifestări artrozice şi litiazice ale prostatei.
Parkinsonismul. Tirozin-hidroxilaza creierului este distinctă de tiro-zinaza melanocitelor, ambele
fiind eficiente pentru convertirea tirozinei în DOPA. Bolnavii cu parkinsonisim şi unii bolnavi cu
schizofrenie excretă p.tiramină (se crezuse mai de mult că este vorba de beta-3,4-di-metoxi-fenil-etil-
amină). Acest compus se poate acumula în creier în cantitate excesivă atunci cînd este blocată reacţia de
la tirozină la DOPA.
DEECTE ALE METABOLISMULUI HEMOGLOBINEI
HEMOGLOBINOPATII CALITATIVE
Anemia falciformă
Siclemia. Hemoglobinopatiile siclemice au ca defect de bază o mutaţie genică autozomică responsabilă
de substituirea unui aminoacid (acidul glutamic) din lanţul polipeptidie beta al Hb cu alt aminoacid
(valina). Se caracterizează prin prezenţa HbS. Există „trăsătura" siclemică (sickle cell) şi anemia
siclemică (anemia sickle cell). Anemia sickle cell survine la homozigoţii pentru gena siclemiei2 şi se
transmite autozomal-recesiv. Trăsătura siclemică se transmite dominant 3. Purtătorii trăsăturii au atît HbA
(A1 şi A2) în procent de 55—80% cît şi HbS, în timp ce bolnavii au numai HbS (90%), HbF (2—10%) şi
cantităţi normale de HbA2 (HbA1 lipseşte). Procesul de siclizare este adesea declanşat de scăderea pO2 şi
a pH-ului în special în trăsătura sickle cell. Anemia sickle cell este o anemie hemolitică, cronică, severă.
Mişcarea înceată a drepanocitului (eritrocitul „în seceră") prin capilare determină formarea frecventă a
trombilor, iar tromboza poate furniza explicaţia pentru 3 manifestări clinice: durerea abdominală,
durerile în membre şi „autosplenectomia" (descreşterea progresivă a volumului splinei).
„Focarul" său principal este african (Africa occidentală şi ecuatorială), în unele regiuni, frecvenţa
trăsăturii siclemice (subiecţi homozigoţi sau heterozigoţi pentru gena patologică) atinge 1 : 500. Această
hemoglobinopatie se întîlneşte, de asemenea, în Grecia, Orientul apropiat, Madagascar, India şi la negrii
din America (aproximativ 8%). Purtătorii sînt rezistenţi la malaria falciparum.
Semne şi simptome clinice. Bolnavul prezintă stare de astenie (oboseală) şi anemie moderată, însoţită de
obicei de un icter conjunctival discret. Frecvent survin crize dureroase osoase, articulare sau abdominale,
pînă la redoare şi rigiditate. Criza este obişnuit concomitentă cu: hemoliză acută severă, anemie, icter,
febră şi slăbiciune marcată. Creşterea este întîrziată, copiii sînt astenici, iar la cei mai mari se constată
lărgirea oaselor feţei şi calotei craniene, aspectul devenind turicefal.
Hematologic,. Hb este de 7—9 g% putînd însă coborî la 2—3 g% în criză. Reticulocitoza este mult
crescută. Anemia este normocitară şi nor-mocromă, cu numeroase eritrocite în „semn de tras la ţintă" pe
frotiu, precum şi clasica anomalie de formă şi mărime a eritrocitelor 1. Sînt prezente eritrocite nucleate în
număr mare (pot egala numeric leucocitele). Bilirubina serică indirectă este crescută uşor. Medulograma
arată o hiperplazie eritrocitară marcată. Electroforetic, este detectată prezenţa HbS şi BbF (aceasta din
urmă între 2—10%).
Radiologic, se constată: subţierea corticalei oaselor cu lărgirea spaţiilor medulare şi desen trabecular
accentuat.

Diagnosticul pozitiv se bazează pe anemie permanentă, cu icter, reticulocitoza crescută, crize

64
hemolitice, prezenţa HbS şi HbF, testul siclizării pozitiv, splenomegalie precoce, cu diminuarea
progresivă în copilărie, pînă la dispariţie, dureri în membre şi dureri abdominale.
Diagnosticul diferenţial se face în primul rînd, cu celelalte hemoglobinopatii2 apoi cu: hematurii de
altă cauză (există cazuri de siclemie cu hematurie); apendicita acută (în crizele dureroase abdominale din
siclemie); R.A.A. (la copiii mari), pe baza durerilor articulare şi osoase şi a suflului sistolic, prezente şi în
siclemie; trăsătura siclemică asociată cu anemia prin deficit de fier (se caracterizează prin număr scăzut
de re-ticulocite, hipocromie şi număr mai mare de eritrocite).
Complicaţiile posibile sînt: tromboze vasculare (tromboze cerebrale, infarct pulmonar — la copiii
mici); ulcere ale gambelor; necroză aseptică a capului femurului (la copiii mai mari); incidenţă crescută
a osteomielitei; cardiomegalie pînă la insuficienţă cardiacă la adolescenţi (ca urmare a anemiei severe,
prelungite şi a ischemiei cardiace); crize aplazice; „status" anemic sever şi prelungit.
Tratamentul este necesar în criză (fie hemolitică, fie aplastică) şi constă din transfuzii de sînge (nu
există nici o metodă eficace pentru evitarea crizelor sau împiedicarea hemolizei cronice). Se foloseşte
sînge total (preferabil) sau masă eritrocitară. În criză, se folosesc în plus: oxigenul, rehidratarea,
corectarea acidozei. în cazuri uşoare, repausul şi sedativele pot fi suficiente. Corticoterapia poate
influenţa pozitiv simptomatologia dureroasă. Testosteronul, recomandat pentru stimularea producţiei
hematogene, a crescut incidenţa trombozelor. Nu există criterii obiective de apreciere a impactului
tratamentului cu uree asupra fenomenului de siclizare. Splenectomia se impune numai dacă hipertrofia
este mare şi persistentă, necesitînd transfuzii repetate, deoarece există o tendinţă spontană de reducere a
dimensiunilor splinei.
Prognostic. Moartea survine rar în copilărie, prin infecţii severe, accidente vasculare cerebrale sau
insuficienţă cardiacă. De obicei, survine la vîrsta de adult prin insuficienţă renală progresivă, cu uremie
sau prin insuficienţă cardiacă.
Trăsătura siclemică (forma heterozigotă a siclemiei) este frecventă la rasa neagră (în Africa) 1. Este în
general asimptamatică (lipsesc anemia, modificările morfologice ale eritrocitului şi reticulocitoza).
Complicaţii: alterarea progresivă a capacităţii de concentrare a urinii; uneori, hematurie (în 3—4% din
cazuri) şi hipostenurie; infarcte pulmonare sau splenice favorizate de altitudine 2 (presiune scăzută a 02).
Prognosticul este bun.
TULBURĂRI ALE FAZEI I A COAGULĂRII (HEMOFILIILE)
Deficienţa de factor VIII (globulină antihemofilică, G.A.H.). hemofilia clasică sau hemofilia A. Este o
boală ereditară recesivă X-lincată. Are manifestări clinice la băieţi, femeile jucînd rolul de transmiţătoare.
Pot apărea şi cazuri sporadice care reprezintă mutaţii noi. Are drept cauză scăderea pînă la dispariţie a
activităţii factorului VIII (factor antihemofilic sau FAH). Se consideră că 80% din cazurile de hemofilie
sînt determinate de o genă purtată de cromozomul X care produce depresiune severă a nivelului factorului
VIII din plasmă. Studii recente au demonstrat că în sîngele hemofilicului este prezent un material similar
antigenic factorului VIII dar acesta este lipsit de activitate coagulantă.
Clinic, formele severe se caracterizează prin episoade hemoragice survenite frecvent, provocate de
traumatisme minime. Severitatea clinică depinde de nivelul factorului VIII în plasmă (în cazuri severe
sub 1—3%) Şi tinde să fie constantă în aceeaşi familie. Sînt implicate pielea şi ţesutul subcutanat
(echimoze cu centrul infiltrat şi periferia albăstruie, evoluind spre verde-gălbui şi hematoame subcutanate
voluminoase), mucoasele (epistaxis, gingivoragii, hemoragii conjunctivale), viscerale (hemoragiile
intracraniene sînt cele mai grave şi apar în aproximativ 10% din cazuri; mai pot surveni hemoragii
digestive şi hematurii). Hemoragiile linguale sînt frecvente, antrenînd dificultăţi de hemostază locală şi
articulaţiile. Artropatia hemofilică este cea mai infirmizantă manifestare, deoarece duce la hemartroză
cronică cu anchiloză, fibroză şi contracturi; interesează cel mai frecvent genunchii şi coatele. Peteşiile
lipsesc. Deoarece factorul VIII nu traversează placenta tendinţa de sîngerare este prezentă din perioada
neonatală (la secţionarea cordonului).
Examene de laborator. în formele severe, FAH (VIII) circulant este aparent absent; în formele uşoare,
activitatea factorului VIII este redusă. Copiii cu nivel mai mare de 5% pot să nu aibă hemoragii spontane
(„hemofilia uşoară") ci numai sîngerări prelungite după extracţii dentare, intervenţii chirurgicale sau
traumatisme. Purtătoarele de sex feminin pot avea în 70% din cazuri o activitate a factorului VIII de 70%
sau mai mică. Dacă se adaugă şi elemente de boală Willebrand sau anticoagulanţi circulanţi, tara devine
65
simptomatică; la fel, dacă tatăl este hemofilic iar mama purtătoare. În practică se evaluează producerea
scăzută a tromboplastinei plasmatice intrinsece prin determinarea: timpului de coagulare (TC) a sîngelui
total (mult crescut); timpului parţial de tromboplastină (TPT) — mult prelungit; timpului de generare a
tromboplastinei — anormal şi a timpului de consumare a protrombinei (este scăzut: 10—12 sec; martor
45—55 sec). Consumpţia protrombinei este aşa de marcat implicată încît timpul de protrombină poate
deveni similar în ser şi plasmă. în cazuri mai puţin severe pot fi anormale numai TPT şi testul de generare
a tromboplastinei. Timpul de sîngerare şi timpul de protrombină într-un stadiu sînt normale.
Diagnosticul este confirmat de incapacitatea de corectare a unei plasme cu defect cunoscut de factor
VIII, a testelor TPT şi TGT.
Complicaţii. Cea mai frecventă complicaţie este anchiloza articulaţiilor care au prezentat în
repetate rânduri revărsate hemoragice. Producerea anticoagulanţilor circulanţi care inhibă FAH face
tratamentul inoperant, reprezentînd cea mai „înspăimîntătoare" complicaţie a bolii formarea de
pseudotumori este cea de a treia complicaţie posibilă. Este consecinţa secreţiei seroase, fibrozei şi
depunerii de calciu ca urmare a sîngerărilor multiple (se face diagnosticul diferenţial cu tumori
osoase sau ale ţesuturilor moi).
Tratamentul include prevenirea traumatismelor şi terapia de substituţie (cînd apar episoade
hemoragice). Scopul terapiei este creşterea factorului VIII în plasmă la un nivel minim pentru asigurarea
hemostazei.
Aceasta se obţine prin perfuzii intravenoase de plasmă proaspătă sau concentrate de plasmă. Nivelul
factorului VIII poate fi efectiv crescut prin perfuzie de plasmă proaspătă sau de plasma proaspătă
congelată, în doză de 10—15 ml/kg-corp- la fiecare 12 ore. Se poate menţine astfel un nivel plasmatic
între 10—25% din normal. Din cauza riscului supraîncărcării circulatorii nu se va depăşi cantitatea de 30
ml/kg-corp/24 ore. Tratamentul a fost considerabil uşurat prin folosirea concentratelor de factor VIII care
permit o estimare mai precisă a dozei necesare pentru atingerea nivelului antihemofilic util. Prin definiţie,
1 ml de plasmă normală conţine 1 u. factor VIII. Întrucât volumul plasmatic este de aproximativ 45
mil/kg este necesar să se perfuzeze 45 u./kg factor VIII pentru a creşte nivelul la hemofilicul primitor de
la 0 la 100% din normal. O doză de 25—50 u./kg • corp factor VIII este obişnuit administrată pentru a se
obţine o creştere a nivelului de factor VIII la primitor de 50—100%. Prin faptul că timpul de înjumătăţire
a factorului VIII este de aproximativ 8—12 ore sînt necesare perfuzii repetate pentru menţinerea nivelului
de activitate dorit. În caz de hemoragii severe (intracraniană, re-troperitoneală) sau înainte de intervenţii
chirurgicale nivelul trebuie crescut la 70—100% şi menţinut la aproximativ 40%, timp de 7—10 zile. În
caz de hemartroze obişnuite se poate efectua o singură perfuzie astfel calculată încît să se obţină o
creştere imediată a nivelului FAH la primitor la 70—100% din normal. În acest mod se poate conta că
nivelul se menţine peste 5% timp de aproximativ 48 de ore. Obişnuit se foloseşte crioprecipitatul preparat
din plasmă proaspătă. Din 250 ml plasmă proaspătă se produce crioprecipitat cu un conţinut obişnuit de
75—100 u. factor VIII. O pungă sau flacon de crioprecipitat obţinut din 250 ml plasmă, administrat pe 5
kg greutate corporală poate creşte nivelul de FAH al primitorului la aproximativ 50% din normal dar în
scop terapeutic nu sînt necesare asemenea performanţe 1. Există şi preparate care conţin mari cantităţi de
factor VIII relativ pur, şi care se distribuie ca pulbere liofilizată, în flacoane de 250 UI şi sînt reconstituite
prin dizolvare înainte de folosire. Din. cauza eficienţei lor şi a conţinutului relativ scăzut în proteine,
aceste produse permit restaurarea rapidă a nivelului hemostatic normal prin folosirea unor cantităţi
volumetric mici. Unele concentrate de factor VIII pot conţine izohemaglutinine anti-A şi anti-B dacă sînt
administrate cantităţi mari la indivizii din grupa A sau B, poate surveni hemoliza. Hiperfibrinogenemia
poate fi, de asemenea, observată ca urmare a unui conţinut mare în fibrinogen. Cînd copilul hemofilic are
sîngerări importante se folosesc şi proceduri hemostatice locale: aplicaţii de gheaţă şi compresiune. În
hemartrozele obişnuite, terapia cu plasmă. sau concentrate de plasmă vizează creşterea imediată a
factorului VIII la 50% şi menţinerea sa la cel puţin 5% timp de 48—72 ore. Imobilizarea este iniţial
indicată dar mişcările pasive vor fi începute după 48 de ore, pentru prevenirea redorii şi fibrozei. Nece-
sitatea aspirării sîngelui din articulaţie este controversată. Cînd pielea de deasupra articulaţiei este în
mare tensiune, aspiraţia sîngelui, după administrarea unei cantităţi adecvate de factor VIII, poate atenua
durerea. Terapia de substituţie rămîne însă cea mai importantă procedură terapeutică a hemartrozei şi,
asociată cu tratamentul ortopedic, poate preveni deformările articulare severe şi infirmitatea.
66
 Cînd apar hemoragii în organe vitale (creier, de exemplu) sau cînd sunt efectuate intervenţii
chirurgicale este indicată terapia intensivă cu concentrate de factor VIII pentru menţinerea nivelului
plasmatic la aproximativ 70—75%. Venopuncturile vor fi practicate numai la venele superficiale. Puncţia
venelor femurale şi jugulare interne este hazardată. Prepararea cooeenifaiateloir de factor VIII a permis şi
elaborarea unor „programe pilot" pentru tratament la domiciliu (autotratament) sau chiar practicarea unei
terapii „profilactice". Există dovezi convingătoare că tratamentul precoce al hemofiliei reduce
disabilitatea şi deformaţiile precum şi cantitatea de produs biologic ce trebuie administrat şi durata
tratamentului de substituţie în episoadele hemoragice. Un mic număr de bolnavi cu hemofilie devin
refractari la terapia cu factor VIII din cauza dezvoltării inhibitorilor circulanţi sau anticorpilor. Apariţia
acestora nu este în legătură cu numărul transfuziilor de plasmă. Sînt IgG-globuline, specific active asupra
factorului VIII. In aceste cazuri este necesară exsanguinotransfuzia cu sînge proaspăt sau doze masive de
concentrat de factor VIII.
Deficienţa de factor IX (C.T.P.), boala Christmas sau hemofilia B are acelaşi mod de transmitere
ereditară şi aceleaşi simptome ca forma precedentă, dar manifestările sînt mai puţin grave. Boala se
transmite X-cromozomic dar poate fi semnalată şi la femei 1. Factorul IX nu este consumat după
coagularea normală şi poate fi găsit în ser. Coagularea unei plasme deficiente în factor IX poate fi
normalizată in vitro prin adaos de ser normal. Defectul nu poate fi corectat dacă serul normal este tratat în
prealabil cu BaS04 care absoarbe factorul IX. În acest mod se poate identifica hemofilia B cu ajutorul
testului de generare a tromboplastinei (în amestecul incubat se înlocuieşte serul normal cu serul bol-
navului; forrmarea tomboplastinei este astfel oprită)2; se poate preciza dacă defectul din primul stadiu al
coagulării se datorează deficienţei de C.T.P. (ser) sau de FAH (plasmă).
Tratamentul se face de asemenea cu plasmă. Pot fi folosite şi produse conservate la 4°C vechi de
aproximativ 3 săptămîni, deoarece factorul IX nu se distruge prin conservare; se pot folosi, de asemenea:
plasmă proaspătă, congelată; concentratul de factor IX şi plasma totală, liofilizată3. Prognosticul este
bun.
Deficienţa de factor XI (A.T.P.) (factor Rosenthal) sau hemofilia C sau sindrom Rosenthal
determină, de asemenea, simptome moderate 4. Ambele sexe sînt afectate în proporţie egală; boala se
transmite auto-zomal-recesiv. Nici A.T.P. nu este consumat în procesul normal al coagulării şi este găsit
în ser, dar, spre deosebire de C.T.P., nu este absorbit de BaS0 4. In acest mod se poate face diferenţierea
acestui tip de hernofilie de tipul B1. Ca tratament poate fi folosită plasma conservată la 4°, dar nu mai
veche de 14 zile; nu este necesar decît preoperator. Prognosticul este bun.
Deficienţa de factor XII (factor Hageman) este rară şi nu produce manifestări clinice2, ci numai
prelungirea marcată a timpului de coagulare a sîngelui total şi plasmei. Defectul de factor XII duce la
formarea insuficientă a tromboplastinei plasmatice în afară de prelungirea timpului de coagulare a
sîngelui total se produce o reducere a consumului de protrombină, iar testul de generare a tromboplastinei
arată o deficienţă evidentă în formarea tromboplastinei. Anomaliile pot fi corectate atît prin adaos de
plasmă normală, cît şi prin adaos de plasmă cu deficienţă cunoscută în factor VIII, IX sau XI.
Identificarea bolii se mai poate face prin faptul că timpul de coagulare este egal în eprubeta simplă şi în
eprubeta siliconată (în mod normal, valorile sînt de 6 şi respectiv 30 de minute).
Boala von Willebrand sau hemofilia vasculară sau pseudohemofilia A este o malformaţie a
capilarelor, asociată cu un defect funcţional de contracţie. Timpul de sîngerare este prelungit. Se
deosebeşte de pseudohemofilia Willehrand-Jurgens, pseudohemofilia B sau deficienţa de factor III
trombocitar asociată cu o scădere accentuată de globulină antihemofilică (G.A.H. sau factor VIII). Se
transmite autozomal-dominant cu penetrantă completă; expresivitate crescută la sexul feminin; manifes-
tări grave la homozigoţi.
Daltonismul
Discromatopsie congenitală cu mult mai frecventă la bărbaţi, recesivă, X-lincată. Masculul hemizigot
cu X-purtător confundă roşul cu verdele. La femeie numai „doza" dublă (pe ambii cromozomi X) are
expresie clinică (vezi şi „defecte de vedere pentru culori").
Defecte de vedere pentru culori. În mod normal, proiectarea simultană a culorilor roşu, verde şi
albastru este recepţionată de ochi ca alb (vedere tricromatică normală). Patologic există situaţii variate:
acromatopsie (acromazie) totală şi parţială (discromazie; pentru vederea albului sînt necesare două culori
67
fundamentale) cu formele deuteranopie (dispariţia verdelui) sau anomalie tip Nagel, protanopie (dispariţia
roşului) sau anomalie tip Dalton, şi tritanopie (dispariţia albastrului). Sînt boli recesive X-lincate cu
frecvenţă genică de 0,05—0,09. Incidenţa afecţiunilor în populaţie este de 0,0025—0,0081 pentru femei
şi de 11—12 de ori mai mare pentru bărbaţi. Frecvenţa purtătorilor feminini este de 150/,). Pentru
protanoizi şi deuteranoizi există loci diferiţi pe cromozomul X. Degenerescenta pigmentară a retinei. Se
caracterizează clinic prin hemeralopie (scăderea acuităţii vizuale la lumină joasă), tulburări ale cîmpului
vizual şi anomalii ale fundului de ochi (pigmentare accentuată a maculei, şi la periferia papilei). Se
transmite ereditar recesiv X-lincat.
Morfodisplazia
MALFORMAŢII CONGENITALE (SINDROAME MORFOLOGICE) GENERALITĂŢI
Incidenţă. Este greu de făcut o estimare exactă a incidenţei malformaţiilor congenitale.
S-a considerat că 1—2% din nou-născuţi prezintă malformaţii congenitale şi că 1 din 50—80 copii sînt
afectaţi de malformaţi. Aceste date nu corespund, probabil, realităţii cel puţin din 3 motive: diagnosticul
este deficitar în multe cazuri; nou-născuţii morţi nu sînt, obişnuit, examinaţi necropsie; cele mai multe
statistici se bazează pe diagnostice stabilite în perioada neonatală, dar multe malformaţii sînt
diagnosticate mai tîrziu mai mult de jumătate din malformaţiile cardiace şi cele mai multe malformaţii
renourinare). Acţiunea factorilor neprielnici (genetici sau de mediu) asupra reproducerii este foarte
variată. Eşecurile reproducerii se pot evidenţia prin sterilitate, avort spontan1, născuţi morţi, naşteri
premature sau moarte neonatală precoce {aproximativ 25% din decesele din primul an de viaţă sînt în
legătură cu malformaţii). Se poate astfel spune că malformaţiile congenitale realizează sau contribuie la
toate formele „insuficienţei" procesului reproducerii. În acest mod. incidenţa reală a malformaţiilor va fi
estimată în adiţie şi cu avorturile şi cu născuţii morţi. Există, în plus, posibilitatea ca mult timp, sau pe tot
parcursul vieţii, malformaţii organice minore sau defecte biochimice fără consecinţe evidente să scape
observaţiei medicale, să nu poată fi depistate decît necropsie sau să rămînă total necunoscute.
Cauze şi mecanisme. Se vorbeşte obişnuit de 4 categorii majore de cauze. Trei sînt reprezentate de
mutaţiile genice, aberaţiile cromozomice şi factorii nocivi de mediu intrauterin. Cea de a patra categorie
de malformaţii rezultă din asocierea mai multor factori genetici şi de mediu dintre care este posibil ca
numai unul să poată fi detectat. Se apreciază că 10% din malformaţiile congenitale sînt consecinţa unor
mutaţii genice şi se moştenesc în „conformitate" cu legile mendeliene. Teoretic, aceste malformaţii au la
bază un defect biochimic şi puţine dintre erorile metabolice ereditare incluse în această categorie se
exprimă prin malformaţii structurale (morfologice, organice)1. Există însă şi malformaţii congenitale cu
modele caracteristice de transmitere mendeliană în care nu a putut fi identificat nici un defect biochimic 2.
În malformaţiile prin mutaţii genice poate fi făcută o prezicere relativ precisă asupra probabilităţii
recurenţei la descendenţii direcţi ai celui afectat sau la alte rude ale sale. Este posibil ca 1% din
malformaţiile congenitale evidenţiabile la naştere şi mai mult de 20% din avorturile spontane precoce să
fie produse de aberaţii cromozomice. Agenţii teratogeni specifici3 de mediu produc malformaţii
congenitale într-un număr relativ mic de cazuri (embriopatii şi fetopatii de cauză cunoscută). Majoritatea
malformaţiilor congenitale provin din acţiunea combinată a factorilor genetici şi de mediu4. Acestea nu au
un model mendelian tipic de transmitere ereditară, anomaliile cromozomice sînt de obicei absente sau
neidentificabile iar factorii nocivi de mediu prenatal rămîn, de asemenea, de cele mai multe ori
neidentificaţi. Aceste boli sînt însă de multe ori familiale. Probabilitatea recurenţei poate fi estimată numai
empiric prin analiza altor pedigree-uri afectate.
Încadrarea malformaţiilor congenitale în sindroame are valoare de studiu, nomenclatură şi
înregistrare. Aceste încadrări „de asocieri de defecte" mai frecvent întîlnite este utilă pentru diagnostic şi
prognostic dar nu se va omite că în cadrul aceluiaşi sindrom asocierile pot varia în cazuri sau la indivizi
diferiţi. Pe de altă parte, diferite simptome componente ale unui sindrom pot fi disociate.la mai mulţi
membri ai aceleiaşi familii care suferă de acelaşi sindrom.
Se citează astfel că în timp ce un copil are sindromul Laurence-Moon-Biedl cu toate componentele
sale, un alt membru al familiei poate avea numai retard mintal şi obezitate şi un altul retard mintal şi
polidactille. Un simptom, parte componentă a unui sindrom (orbirea de noapte din sindromul Laurence-
Moon-Biedl5), poate apărea ca boală ereditară izolată (retinita pigmentară, boală degenerativă ereditară a
retinei), dar poate surveni de asemenea şi ca manifestare clinică a unei carenţe dobîndite (avitaminoza A).
68
Sindroamele dominate de retard mintal (sindromul Down, de exemplu) sînt greu de diagnosticat la naştere
dar semnele cu care se asociază obişnuit (oblicitatea fantelor palpebrale, epicantusul, plică unică palmară
şi alte particularităţi morfologice, în deosebi ale faciesului) permit un diagnostic precoce, cu
implicaţii în evaluarea prognozei cazului.
Există multe asocieri de defecte congenitale care nu au fost descrise şi definite ca sindroame, deşi
numărul unor astfel de descrieri creşte vertiginos într-un timp foarte scurt. Se cunoaşte faptul că boala
congenitală de inimă poate exista ca o entitate izolată dar un copil cu o astfel de boală prezintă mai
frecvent decît media din populaţia de copii malformaţii renale asociate, 'hidroeefalie, encefalocel, despică
tura palatului, polidactilie sau atrezie anală. La copiii cu retard mintal, asocierea unor malformaţii vizibile
(frecvent, ale scheletului) este cunoscută. Aceste „stigmate de degenerare" (termen „rău ales") permit
stabilirea cu probabilitate a originii prenatale. Principiul multiplicităţii malformaţiilor trebuie avut în
vedere în cazul în care originea congenitală este incertă şi tulburarea trebuie diferenţiată de o boală
similară, clinic, însă dobîndită postnatal1. Asocierea cu una sau miai multe alte malformaţii fac mai
verosimilă originea prenatală a unei anomalii considerate izolat. Sindroamele malforrnative pot apărea
sporadic dar de multe ori ele se repetă într-o fratrie.
Consecinţele malformaţiilor congenitale. Mulţi embrioni anormali mor precoce şi sînt avortaţi
spontan. Există însă numeroase anomalii structurale compatibile cu viaţa intrauterină. In perioada
perinatală (scurt timp înainte sau după naştere), fătul sau nou-născutul suferă profunde „ajustări"
fiziologice legate de exigenţele condiţiilor de viaţă extrauterină. Unii feţi sau nou-născuţi cu anomalii
compatibile cu viaţa intrauterină nu pot face faţă efortului de adaptare, nu pot „lua cu asalt" noile condiţii
de viaţă şi mor la o vîrstă foarte timpurie. Aproximativ 20% din cauzele de moarte fetala din al 3-lea
trimestru de gestaţie şi 15% din cauzele de mortalitate neonatală precoce sînt malformaţii congenitale
majore. Pe de altă parte, cele mai multe cazuri de decese din primul an de viaţă survin în perioada de
nou-născut (0—28 zile)2 şi multe dintre acestea sînt determinate de malformaţii congenitale. S-ar putea
astfel spune că mortalitatea neonatală este în parte şi din unele puncte de vedere „o continuare a unui
proces de selecţie naturală" care începe din viaţa intrauterină şi tinde să elimine produsele de concepţie
incompatibile cu o viaţă echilibrată.
O a doua consecinţă a malformaţiilor congenitale este producerea unor disabilităţi permanente ale
unor copii (indivizi) handicapaţi fizic sau/ şi intelectual. Unele malformaţii ca displazia luxantă a
şoldului, spina bifida şi alte displazii scheletice sau neurologice creează uneori infirmităţi fizice. Altele,
însoţite de retard mintal şi/sau motor, creează probleme grele de recuperare. O a treia consecinţă posibilă
este rolul favorizant în producerea altor boli. Defecte cardiace, digestive, renale şi altele pot trece mulţi
ani neobservate pentru că organele afectate au posibilitatea să funcţioneze satisfac cător pe o oarecare
perioadă de timp. Cînd aceste organe sînt supuse însă unor solicitări crescute, „punctele de rezistenţă
minoră" cedează şi acţiunea minoră a unor infecţii, toxine şi traumatisme care poate fi tolerată de un
organ normal se soldează cu consecinţe severe şi stări de boală redutabilă. În acest mod, malformaţiile
congenitale devin factori predispozanţi în apariţia unor boli comune. Bolile rezultate din astfel de asocieri
trebuie bine cunoscute, existînd riscul de a aborda terapeutic numai boala supraadăugată şi a ignora starea
fundamentală (malformativă)1.
Alături de anomalii uşor demonstrabile (evidente clinic) există boli prenatale în care alterarea implică
numai structura histologică. Rolul acestor aberaţii de structură histologică în geneza tumorilor este
cunoscut. Există tulburări neurologice sau endocrine care pot fi atribuite unor defecte histologice
congenitale.
O tulburare hematologică, sferocitoza este consecinţa unei anomalii de membrană celulară eritrocitară
iar alte forme de anemie (de exemplu, anemia aplastică Fanconi) au la bază anomalii cromozomice
structurale şi se asociază cu malformaţii congenitale ale scheletului, tractului genital şi inimii.

FACTORII DE MEDIU INTERN (INTRAUTERIN) ŞI EXTERN

69
 Protecţia naturală a embrionului şi fătului în uter este eficientă dar nu este completă în toate
circumstanţele, fiind posibil ca factori biotici (infecţioşi), chimici, fizici (mecanici, actiniei) sau
nutriţionali să „aducă injurii" produsului de concepţie şi să-i tulbure dezvoltarea. Aceşti factori (agenţi)
se numesc tetratogeni. Există în viaţa prenatală (intrauterină) o perioadă embrionară de aproximativ 12
săptăniSni (primul trimestru) şi o perioadă fetală după a 12-a săptămână, până la naştere1. Dacă noxa este
severă, antrenează. moartea prenatală (avort sau făt mort). Injurii mai uşoare se pot solda fie cu anomalii
(respectiv leziuni) compatibile cu viaţa, fie cu anomalii care deşi se dovedesc compatibile cu viaţa
intrauterină îl fac pe individ inapt de a face faţă cu succes noilor „exigenţe" ale vieţii postnatale 2.
Interferenţa factorilor de mediu (intrauterin şi extern3) cu dezvoltarea embrionară pot conduce la oprirea
dezvoltării şi la malformaţii. Se poate astfel presupune că agenţii teratogeni responsabili de producerea
malformaţiilor acţionează în primele 2—3 luni de gesitaţie. în perioada feitială injuriile duc ia modificări
(respectiv, leziuni) mai puţin evidente, asemănătoare cu bolile induse postnatal aşa încît individul se
poate naşte cu boala vindecată dar cu sechele. Momentul acţionării noxelor este foarte important, aceiaşi
agenţi putînd produce leziuni în perioadele de diferenţiere rapidă în care organismul este foarte sensibil
şi.putînd rămîne inofensivi în alte stadii. Deoarece diferenţierea biochimică precede diferenţierea
morfologică, mioimerutul producerii umor boli moleculare precede de asemenea momentul producerii
bolilor în care apar modificări (anomalii) vizibile.
Factorii biotici („injuriile" infecţioase). Dacă o infecţie maternă survine precoce în cursul gestaţiei
poate duce la avort sau la malformaţii congenitale. Rubeola mamei survenită în primele 2—3 luni de
sarcină se poate solda cu naşterea unor copii cu defecte multiple şi variate. Boala cu incluzii citomegalice
şi toxoplaşmoza adesea inaparente la mamă) pot leza intens şi extensiv produsul de concepţie, fiind
responsabile de microcefalie, hidrocefalie şi boală generalizată. în stadii mai tardive ale vieţii prenatale
infecţiile mamei pot produce boli care se aseamănă mai mult sau mai puţin cu boli postnatale determinate
de aceiaşi agenţi infecţioşi. Cea mai comună este infecţia luetică netratată. Au fost raportate cazuri
ocazionale în care bacilul Koch şi, respectiv, bacilul tific au produs la făt infecţii transmise transplacentar.
De asemenea, au fost observate rare cazuri de rujeolă sau de scarlatină fetală precum şi de variolă
survenită Sa feţi mai miari de 3 luni4.
Factorii chimici. Numerotase substanţe chimice şi medicamente au fost incriminate în producerea
unor efecte teratogene (capabile să distrugă embrionul sau să determine malformaţii) 5. Chinina
administrată mamei în cursul sarcinii poate produce surditate congenitală la copil, unii antimetaboliţi
(galactoflavina sau afla-metil-acid folic) au produs malformaţii la rozătoare; aminopterina (un antagonist
al acidului folic: 4-amino-acid folic) folosită ca abortiv, acţionează teratogen
Medicamente cu efecte nocive asupra produsului de concepţie
I. Efecte sigure
—Aminopterină: avort, malformaţii.
—Chinină, clorochină: avort, surditate, trombocitopenie.
—Clorotiazidă: trombocitopenie.
— Dicumarol: hemoragii fetale, moarte.
—Insulina (şoc): moarte.
—Iod radioactiv (I131): distrugerea tiroidei fetale.
—Iodură de potasiu: guşă.
—Mepivacaine: bradicardie, moarte.
—Metiltestosteron, 17-alfa-etinil-nortestosteron (Norlutin), 17-alfa-etinil-testosteron: masculinizarea
fătului femei.
—Metimazol: guşă.
—Propilthiouracil: guşă.
—Thalidomida: focomelie, alte malformaţii.
—Tetraciclină: pigmentarea dinţilor, hipoplazia smalţului.
II. Efecte probabile
—Acid lisergic dietil-amidă (sau impurităţile preparatelor comerciale): alterări ale
cromozomilor.
—Adrenocorticoizi: dehiscenţă palatină.
70
—Clorambucil: agenezii renale.
—Progesteron: masculinizarea fătului femel.

—Stilbestrol: masculinizarea fătului femei.

—Tetraciclină: întîrzierea creşterii scheletului.
—Tutun: distrofie prenatală (greutate mai mică decît vîrsta sarcinii).
III. Efecte dubioase
—Acid lisergic dietilamidă: defecte ale scheletului.
—Busulfan (Myleran): opacităţi corneene, palatoschizis, hipoplazia ovarelor, tiroidei şi a paratiroidelor.
—Fenmetrazin (Preludin): anomalii ale diafragmului.
—Meclizin: malformaţii congenitale.
—Tetraciclină: cataractă, malformaţii ale membrelor.
—Tolbutamidă: malformaţii congenitale.
—Vitamina D: stenoză aortică supravulvară.
asupra embrionului uman; thalidomida sau glutarimid (Contergan), hipnotic şi antiemetic poate induce
malformaţii severe embrionului uman dacă este administrată mamei în primele săptămîni de sarcină (a
35-a pînă la a 50-a zi de la ultima menstruaţie); dicumarolul poate produce sîngerare; progesteronicele,
estrogenii şi androgenii — masculinizarea fătului feminin; derivatele de tiouracil, iodul şi iodidele —
guşă; compuşii organici de mercur — leziuni cerebrale prenatale (boala Minamata) etc. Incidenţa
apariţiei malformaţiilor este mai mare dacă administrarea se face în primele săptămîni ale gestaţiei.
Amelia, focomelia, acheiria şi alte defecte ale membrelor; hemangioamele congenitale, malformaţiile
auriculaire şi oculare, malformaţiile şi atreziile tractului digestiv pot fi consecinţa acţiunii unor
medicamente sau altor substanţe chimice asupra embrionului uman. Deoarece multe efecte ale unor
medicamente de uz curent nu sînt cunoscute cu exactitate este de dorit ca, în cursul gestaţiei, femeia să
nu primească decît medicamentele strict indispensabile pentru menţinerea sănătăţii şi/sau vindecării
sale.
Factorii fizici. Injuriile mecanice pot duce la moartea fătului dar presiunile externe, intraabdorainale
sau uterine nu pot fi luate cu uşurinţă în consideraţie ca factori etiologici în producerea malformaţiilor.
Bridele amniotice sînt adesea asociate cu malformaţii (boala amniotică) dar lipsesc suficiente dovezi că
ele reprezintă cauza (sau singura cauză) a acestora. Au fost considerate, de asemenea, cauze de
malformaţii: rupturi ale amniosului, presiunea exercitată de un geamăn asupra celuilalt, malpoziţia
intrauterină a fătului1, sarcina ectopică (mai curînd prin nutriţie deficitară). Factorii actiniei (radiul, razele
X şi chiar razele ultraviolete) pot perturba dezvoltarea embrionară normală şi produce malformaţii, fiind
atribuite unor astfel de noxe cazuri de retard mintal, microcefalie, mieroftalmie şi deformări ale
extremităţilor.
Tulburările nutriţionale pot exercita efecte nocive asupra embrionului. Acestea derivă, de obicei, din
implantarea vicioasă a oului (inclusiv sarcina ectopică) dar deficienţele nutriţionale 2 şi de aport de oxigen
pot fi de asemenea responsabile de dezvoltarea anormală a embrionului.
Alţi factori. Există posibilitatea ca şi alţi factori să influenţeze negativ dezvoltarea embrionului şi
fătului: factorii endocrini, diabetul mamei tratat ou insulina3, vîrsta paternă înaintată4, vîrsta maternă
înaintată5.

71