T. Furdui, M. Ştemberg, G. Vudu, V. Ciochină, N. Eşanu, V. Furdui, N. Corolicova, D.

Coşcodan

PERIOADELE VULNERABILE ÎN DEZVOLTAREA INTRAUTERINĂ A EMBRIONULUI ŞI

FĂTULUI ŞI FACTORII CE POT PROVOCA MALFORMAŢII CONGENITALE

Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

(Rector – academician Ion Ababii)

Institutul de Fiziologie şi Sanocreatologie ASM

(Director – dr.şt.biol. Valentina Ciochină)

Summary

THE VULNERABLE PERIODS OF EMBRYO AND FETUS INTRAUTERINE

DEVELOPMENT AND FACTORS THAT COULD BRING CONGENITAL ABNORMALITIES
Based on the literature and own data regarding to peculiarities of forming of zygote, diploid set of chromosomes,
differentiation of the cells and tissues, primordiums of the organs, on the level of their reactivity, on the consequences of the
impact of the environmental factors on morpho-functional development, vulnerable periods of intrauterine development of
the child were established. They include gametogenesis, zygote forming, genesis and disappearance of the provisional
structures, genesis of the forerunner structures of the organs, constitution of the specific functions of the organs, forming of
the inflammatory reaction, intense increase of the general mass and retardation of the vital organs’ mass, expulsion of the
fetus from uterus and factors that could bring to development of the congenital abnormalities.

Este bine cunoscut, că deşi în perioada mediului asupra dezvoltării organismului

dezvoltării intrauterine, organismul viitorului copil
este cel mai bine protejat de influenţa factorilor
mediului comparativ cu perioadele ulterioare ale
vieţei sale, totuşi circa 2,5- 3 % dintre nou-născuţi
au diferite malformaţii congenitale. Dacă ţinem
cont de dereglările funcţionale, acest indice este
mult mai mare. În Republica Moldova viciile
menţionate constituie 188,8 la 10.000 nou-născuţi
(E. Grigori, 2003). Conform datelor E. Gudumac
(2005) frecvenţa anomaliilor în ultimii 20 ani a
sporit circa de 5 ori.
Despre multitudinea şi diversitatea
malformaţiilor congenitale mărturiseşte şi faptul, că
în chirurgia pediatrică a luat naştere un domeniu
special-chirurgia malformaţiilor. Autorul principal
în crearea acestui domeniu, în elaborarea noilor
tehnologii de diagnostic şi tratament al
malformaţiilor congenitale îi aparţine recunos-
cuţilor savanţi membrului corespondent al AŞ din
Rusia Nataliei Gheorghiu şi membrului
corespondent al AŞM Evei Gudumac, precum şi
prof. universitar N. Şavga, P. Moroz, B. Curajos, B.
Pârgaru, V. Babuci ş. a.
După trecerea în lumea celor drepţi a
marelui savant N. Gheorghin rolul de lider şi
contribuţiile determinatoare în dezvoltarea
diverselor domenii ai chirurgiei pediatrice,
anesteziologiei şi reanimaţiei, toxiologiei,
tehnologiilor de detoxicare şi altor domenii ale
pediatriei îi aparţine MC al AŞM, prof. univ. Evei
Gudumac.
Se ştie, că malformaţiile congenitale ale
organismului nou-născut pot apărea pe un fundal
sanogen al organismului mamei în urma acţiunii
unor factori ai mediului asupra gravidei sau a
celulelor germinale ale viitorilor părinţi (Furdui F.,
et al, 1998, 2002; Фесенко, М. А. Голованова Т.
Д., 2004). În acelaşi timp, a fost stabilit, că la etapa
intrauterină consecinţele influenţei factorilor
embrionului şi fătului depind de perioadele de
evoluţie antinatală (T. Furdui et. al., 1998). Cele
expuse din urmă, precum şi crearea
sanocreatologiei, ce are ca scop formarea şi
dezvoltarea dirijată a statusului morfo-funcţional a
organelor vitale, ce ar funcţiona la nivel sanogen în
condiţiile noi de viaţă a Homo sapiens, necesită
evidenţierea etapelor vulnerabile în evoluţia
embrionului şi fătului, a factorilor ce pot influenţa
negativ asupra dezvoltării sanogene şi elaborarea
principiilor morfo-funcţionale.
Problemelor sus menţionate şi este consacrat
articolul acesta de sinteză. El se bazează în special
pe lucrările Papalia şi Olds (1986), Larsen W.
(1993), Moore K. (1993), Chiriac R. şi Andrei A.
(1997), Фурдуй Ф.И. и соавт. (1994, 1998, 2002,
2005, 2006), Кошкодан Д. (2004), Gudumac E.
(2005), Чокинэ В. (2003) и др.
Delimitarea perioadelor ontogenetice
prenatale s-a bazat pe particularităţile formării
gameţilor, zigotului, garniturii diploide de
cromozomi, diferenţierii celulelor şi ţesăturilor,
primordiului organelor, pe nivelul de reactivitate a
acestora, pe consecinţele impactului factorilor
mediului asupra dezvoltării morfo-funcţionale etc.
În procesul dezvoltării organismului uman
începînd cu formarea gameţilor pînă la naştere, din
punct de vedere a sanocreatologiei, au fost
evidenţiate următoarele 8 perioade vulnerabile
(critice).
În descrierea particularităţilor acestor
perioade sînt utilizate şi generalizate datele
literaturii la moment şi evidenţiate în special acele
procese, dereglarea cărora poate duce la dezvoltarea
diferitor disfuncţii şi malformaţii.
I. Perioadele vulnerabile în dezvoltarea
gameţilor, embrionului şi fătului.
1. Perioada gametogenezei.
Celulele germinale (gameţii) se formează la
începutul săptămânii a treia a dezvoltării
embrionare în peretele sacului vitelin, după care
migrează spre peretele posterior al corpului
embrionului, unde populează gonadele. În
săptămâna a cincea ele se diferenţiază în celule
precursoare ale gameţilor, numite ovogonii la fetiţe
şi spermatogonii la băieţi, fiind similare cu celulele
somatice ale embrionului diploid.
Celulele germinale primordiale la bărbaţi
rămân în stadiu latent până la pubertate, după care
se vor diferenţia în spermatogonii. Aceste celule în
procesul de gametogeneză, printr-o secvenţă de
două diviziuni meiotice (meioză), formează gameţi.
În rezultat, numărul cromozomilor în gameţi se
reduce la jumătate, adică devin haploizi. Aceste
celule la bărbaţi se vor dezvolta în spermatociţi
primari, care, prin două diviziuni meiotice
succesive, vor forma patru spermatide, care, la
rândul lor, în urma unei serii de transformări, dau
naştere spermatozoidului matur. Transformarea
unei spermatogonii în spermatozoid matur durează
circa 67 de zile. Începând cu vârsta pubertară,
spermatogeneza are loc continuu, de aceea celulele
sexuale la bărbaţi sunt întotdeauna tinere. Celulele
germinale primordiale la femei se diferenţiază în
ovogonii, unele dintre care, după diviziuni repetate,
formează ovocite primare. Ovogoniile încep prima
diviziune meiotică între a treia şi a cincea lună de
dezvoltare intrauterină, cele mai multe fiind
înconjurate de un strat de celule foliculare,
împreună cu care formează foliculii primordiali.
Celulele germinale la femei intră într-o stare latentă
din timpul fazei iniţiale a meiozei şi rămân în
această stare până la maturitatea sexuală, când în
fiecare lună câteva celule încep gametogeneză sub
influenţa hormonilor gonadotropi hipofizari. De
regulă, un ovocit primar se maturizează într-un
ovocit secundar, care este eliminat lunar. A doua
diviziune meiotică şi finalizarea meiozei are loc la
fertilizare. În procesul de maturare un ovocit primar
dă naştere la un ovocit secundar şi primului globul
polar. Ovocitul secundai", la rândul lui, dă naştere
unui ovocit matur şi celui de al doilea globul, polar.
Aşadar, doar un ovocit primar se maturizează
complet şi suferă ovulaţia, completându-şi meioza,
devenind gamet matur după fecundare. În luna a
şaptea ovogoniile se diferenţiază în. ovocite
primare şi intră în prima diviziune meiotică,
rămânând în stadiul diploid până la pubertate, adică
ovarul devine un depozit de ovocite. Numărul
ovocitelor primare alcătuieşte circa 700000 -
2000000, vârsta cărora coincide cu vârsta femeii.
2. Perioada formării zigotului, ca bază
structurală iniţială a dezvoltării viitorului
organism.
După pătrunderea spermatozoidului în
ovocit, pronucleul masculin fuzionează cu cel
feminin şi se formează un zigot diploid, care poate
fi considerat începutul dezvoltării embrionare. Se
consideră că organismul matern (genomul matern)
în timpul oogenezei transmite informaţia referitoare
la localizarea şi organizarea structurii, furnizează
fermenţii care influenţează metabolismul
embrionului timpuriu, precum şi informaţia
necesară pentru activarea respectivă a genomul ui
zigotului.
Aşadar, procesul de dezvoltare la cele mai
timpurii etape într-o măsură considerabilă depinde
de informaţia furnizată de organismul matern.
Toate procesele ce se produc cu cromozomii
în zigot, începând cu disjuncţia cromozomilor
meiotici materni, separarea globuluiui polar şi
transformarea capului spermatozoidului în
pronucieu şi terminând cu toate modificările
ulterioare ale pronucleelor până la formarea a două
complexe de cromozomi profazici şi metafazici.
Apropierea lor şi contopirea într-o singură metafază
comună a primei diviziuni, precum şi însuşi
procesul diviziunii zigotului în două celule, se află
sub controlul citoplasmei ovulului, adică al
macromoleculelor, formate în oogeneză. Întrucât
genomul embrionului monocelular transcripţional
este pasiv, nu avem temei să presupunem că
modificările spectrului proteinelor ovulului
fecundat sunt condiţionate de expresarea genelor la
embrion.
Deoarece în timpul oogenezei are loc
transcripţia extrem de activă a genelor şi
acumularea ARNm în oocite, iar ARNm concentrat
în oocite este atât de divers după succesiunile
nucleotidelor, încât imediat după începutul
dezvoltării embrionului, ARNm iniţiază sinteza
proteinelor, de pe aceste matrice se pot transla în
mod exact mii de tipuri de proteine.
Zigotul dispune de două surse de ARNm:
ARNm care se depozitează în ovul în timpul
oogenezei şi ARNm care se sintetizează după
fecundare, în procesul de dezvoltare. Produsele
translaţiei ARNm matern la mamifere continuă să
se depisteze nu numai în blastocite, dar şi în
perioadele mai tardive. Destinaţia principală a
rezervelor mari şi variate de ARNm în ovul constă
în faptul de a da posibilitate ovulului de curând
fecundat să înceapă îndeplinirea programului
grandios de sinteză proteică şi să asigure
aprovizionarea celulelor cu proteinele necesare
pentru asamblarea nucleelor, membranelor şi a altor
structuri subcelulare în perioada segmentării rapide.
După ce în urma segmentării apare un număr
suficient de nuclee, embrionul singur devine
capabil să menţină un asemenea nivel de sinteză a
ARNm, care asigură sinteza proteinei, necesare
pentru dezvoltarea ulterioară, deoarece pentru
procesele morfogenetice, ce urmează după formarea
blastomerului, este necesară sinteza ARNm şi
translarea acestuia în proteină.
Studiind diversitatea ARNm reglat în
procesul de dezvoltare, Davidson E.H. şi al. (1975),
Galan G.A. şi al. (1976) au demonstrat că numărul
de gene expresate în procesul dezvoltării se
micşorează evident, cu toate că are loc creşterea
bruscă a complexităţii morfologice şi diferenţierii în
perioada dintre începutul segmentării şi etapele
ulterioare de dezvoltare. Diversitatea ARNm în
ţesuturile indivizilor maturi este neînsemnată: în
orice ţesut, numărul genelor, expresate în formă de
ARNm, constituie circa 2-4 mii. Posibil, aceste 2-4
mii de gene asigură funcţiile de importanţă vitală,
pe când celelalte sunt necesare pentru dezvoltarea
embrionară sau menţinerea particularităţilor
tipurilor celulare ale organismului adult.
Se consideră că protoplasma în diferite
porţiuni ale ovulului este întrucâtva diferită şi că în
procesul de fecundare se iniţiază localizarea
citoplasmatică a determinanţilor, care influenţează
activitatea genelor. Zigotul are anumite similitudini
CU organismul protozoarelor, deoarece el, de
asemenea, reprezintă o celulă, care constituie o
celulă-organism, un prototip al unui viitor organism
integru, capabil, deşi o perioadă relativ scurtă, să se
mişte şi să fiinţeze de sine stătător.
Dereglări în dezvoltarea organismului,
declanşate în perioadele gametogenezei şi formării
zigotului. În timpul primei diviziuni meiotice cei
doi membri ai unei perechi de cromozomi omologi
ai celulelor germinale primordiale în condiţii
sanogene se separă astfel, încât fiecare din celulele-
fiice primeşte un component al fiecărei perechi,
adică are loc replicarea ADN şi recombinarea lui,
rezultând 2 celule-fiice haploide 2n. În unele cazuri
această separare nu are loc, adică diviziunile
meiotice sunt eronate şi atunci ambii membri ai
perechii de cromozomi ajung într-o singură celulă-
fiică. Nondisjuncţia cromozomială conduce la
faptul că o celulă-fiică primeşte 24 de cromozomi,
iar cealaltă - 22. În timpul fertilizării un gamet
normal cu 23 de cromozomi fuzionează cu un
gamet cu 24 sau 22 de cromozomi. Ca urmare, un
individ va avea 47 de cromozomi (trisomie) sau 45
de cromozomi (monosomie). Nondisjuncţia poate
apărea în timpul primei sau celei de a doua
diviziuni meiotice, implicând orice cromozom. Se
consideră că anomaliile cromozomiale determină
circa 40-50% din cazurile de avorturi spontane. Cu
toate acestea, unele anomalii cromozomiale permit
zigotului să supravieţuiască, în consecinţă, se nasc
copii cu vicii de dezvoltare şi sindroame, cum ar fi
sindromul Down, Ternaer, Klinefelter, Angelman şi
Prader-Willi, tumora Willms a rinichiului şi
retinoblastomul.
Gameţii sau blastomerele cu anomalii
cromozomiale pot avea exces sau insuficienţă de
cromozomi cu segmente duplicate în lipsă sau
rearanjate. Prezenţa a doi cromozomi identici într-
un gamet ce iau parte la formarea zigotului
provoacă trisomie. Sindromul Down prezintă
trisomia 21, ce s-a creat în urma nondisjuncţiei
cromozomilor mamei (80%) sau ai tatălui (20%).
Dacă cele două copii ale cromozomului 21 nu se
separă în anfaza primei sau celei de-a doua
diviziuni meiotice a gametogenezei unui părinte -
nondisjuncţie, o jumătate din gârneţii rezultaţi nu
vor avea cromozomul 21, iar altă jumătate vor avea
două copii. Embrionul rezultat prin fuzionarea unui
gamet fără cromozomul 21 cu un gamet normal este
un embrion cu monosemie 21, care moare rapid.
În unele cazuri, în timpul diviziunii,
nondisjuncţia cromozomului 21 apare într-o singură
celulă embrionară. Ca rezultat, embrionul va avea
un mozaic de celule normale şi un mozaic cu
trisomie 21, ultimul din care poate modela doar
cîteva trăsături ale sindromului Down.
Sindromul Down poate să rezulte şi în cazul
cînd o copie a cromozomului al 21 a unui gamet se
ataşează la sfîrşitul unui cromozom, de exemplu 14,
în timpul primei sau celei de a doua diviziuni
meiotice, fenomen numit translocaţie. Fuzionarea
unui astfel de gamet cu un gamet normal va crea un
zigot cu două copii normale ale cromozomuliui 21
+ un czomozom anormal 14, ce poartă o a treia
copie a cromozomului 21. Este cunoscut că
incidenţa sindromului Down creşte semnificativ
odată cu vîrsta mamei, dar nu şi a tatălui.
Trisomiile 18, 13, 8 şi 9 produc sindroame
de anomalii cromozomiale şi provoacă multiple
vicii ereditare. Erorile meiozei au ca rezultat deleţia
unei porţiuni a unui cromozom sau duplicarea unor
segmente mici de cromozom. Astfel, deleţia unuei
părţi a cromozomilor 4, 5 şi 9 produce monosomii
parţiale (tumora Wilems a rinichiului asociată cu
deleţia unei regiuni specifice a cromozomului 11).
Duplicarea unei mici porţiuni a cromozomului 9
conduce la trisomie parţială (sindrom care include
anormalităţi faciale, hipertonie musculară, stenoza
pilorului). Alte erori ce pot apare în cursul meiozei
sunt determinate de inversiunile segmentelor
cromozomiale şi formarea cromozomilor inelari.
În unele cazuri, după fertilizare are loc
dezvoltarea parţială a embrionului şi atunci
produsul de concepţie este reprezentat doar de mola
hidatiformă, care seamănă cu boabele de strugure.
Molele complete, de obicei, sunt avortate. În caz
contrar, ele pot fi depistate datorită efectelor
patologice pe care le determină - edeme, sângerări
vaginale, nivel anormal crescut de gonadotropne
coriale. Cariotipul molei complete este diploid, dar
toţi cromozomii sunt derivaţi de la tată, ceea ce se
explică prin faptul că un ovocit lipsit de nucleu a
fost fertilizat de 2 spermatozoizi sau de un singur
spermatozoid, al cărui pronucleu suferă o mitoză
fără clivare, producând un nucleu diploid.
Cariotipul molei incomplete este trinloid XXX,
XXY sau XYY, ce rezultă din fertilizarea unui
ovocit, ce conţine un pronucleu matern şi doi
spermatozoizi sau un spermatozoid anormal
(diploid). Avortul spontan al molei hidatiforme
apare, de regulă, în lunile 4-6. În cazul în care după
avort în uter a rămas ţesut trofoblastic rezidual, se
poate declanşa aşa-numita boală trofoblastică
persistentă, ce finalizează cu apariţia unei tumori
benigne, dar care se poate maligniza, dezvoltându-
se invaziv similar unui coriocarcinom metastatic.
Rata mortalităţii pacientelor cu mole invazive
constie circa 60%, iar a celor cu coriocarcinom-
100%.
3. Perioada genezei şi dispariţiei structurilor
provizorii, formarea discului germinal
trilaminar.
 În ziua a 15-a, de-a lungul unei linii mediane
longitudinale a discului germinal care are aspect
oval, apare un şanţ, care în ziua următoare devine
mai adânc, cu margini ridicate şi se lungeşte,
ocupând aproximativ jumătate din lungimea
embrionului. La extremitatea cranială a şanţului
primitiv(situată în centrul discului germinal) apare
o depresiune adâncă înconjurată de o mică
ridicătură a epiblastului. Şanţul se numeşte şanţul
primitiv, depresiunea - depresiune primitivă,
ridicătură înconjurătoare - nodul primitiv. Întreaga
structură alcătuieşte linia primitivă. Ea reprezintă
locul de formare a trei foiţe embrionare şi defineşte
dezvoltarea axului primitiv embrionar. Aproape de
depresiunea primitivă, în porţiunea cranială a
discului germinal se va forma viitorul cap, iar
suprafaţa epiblastică adiacentă liniei primitive va
forma porţiunea dorsală a embrionului.
Apariţia liniei primitive stabileşte axul
longitudinal şi simetria bilaterală a viitorului
embrion. Astfel, ţesuturile din dreapta liniei
mediane vor da naştere la partea dreaptă a corpului,
iar ţesuturile din stânga liniei mediane - la partea
stângă a corpului.
Forma straturilor germinale primare se va
modifica odată cu înrularea embrionului în
săptămâna a 4-a, dar axele fundamentale ale
corpului (cranio-caudală, dreapta-stânga şi ventrală-
dorsală) sunt stabilite de timpuriu în săptămâna a 3-
a de dezvoltare.
În ziua a 16-a celulele epiblastice din
apropierea liniei primitive proliferază, se
aplatizează şi îşi pierd legăturile dintre ele, migrând
de-a lungul liniei primitive în spaţiul cuprins între
epiblast şi endodermul definitiv. O parte din
celulele epiblastice migratoare invadează
hipoblastul, înlocuind celulele acestuia, astfel încât
hipoblastul este înlocuit complet de un strat nou de
celule -endodermul definitiv. Endodermul definitiv
va da naştere mucoasei tubului digestiv şi
derivatelor intestinului.
Celulele epiblastice, migrate de-a lungul
liniei primitive, se insinuează în spaţiul dintre
epiblast şi endodermul definitiv, pentru a forma un
al treilea strat germinai - mezodermul
intraembrionar. Un grup de celule mezodermice
migrează lateral şi cranial, iar altă parte migrează pe
linia mediană. Celulele migrate median, începând
de la depresiunea primitivă, formează două straturi,
placa precordală, care este o masă compactă
mezodermică, situată cranial depresiunii primitive
şi apoi un tub dens median, numit procesul
notocordal. De fiecare parte a liniei mediane,
celulele mezodermice se împrăştie sub forma unei
pături distincte între epiblast şi endoderm. Când
mezodermul intraembrionar şi endodermul definitiv
s-au format, epiblastul se numeşte ectoderm.
Aşadar, toate cele trei straturi definitive ale
discului germinal trilaminar (ectodermul,
mezodermul şi endodermul definitiv) au derivat din
epiblast, care poate fi considerat adevăratul părinte
inductor al dezvoltării unui organism. In această
perioadă se stabileşte şi axul craniocaudal, precum
şi simetria bilaterală a viitorului embrion.
În săptămâna a 3-a are loc naşterea
populaţiilor celulare, care pot interacţiona prin
inducţie pentru a produce precursorii ţesuturilor, ce
dau naştere la sistemele organismului. Un grup
celular mezodermic, format în partea cranială a
liniei mediane a embrionului, numit placa
precordală, şi o altă structură mediană, numită
procesul notocordal, induc dezvoltarea plăcii
neurale. Inducţia me-zodermului prin endodermul
înconjurător determină formarea vaselor sangvine şi
a organelor mezodermice (sistemul urogenital şi
mucoasa viscerelor şi a peretelui corpului).
Amnionul se măreşte şi se mişcă spre sacul vitelin.
Endodermul se înrulează în tubul intestinal aflat în
partea ventrală (anterioară) a embrionului.
Inrularea lui are loc din părţile cefalică şi caudală
spre partea medială a corpului, an partea medială a
tubului intestinal se află o ieşire în sacul vitelin.
Înrularea şanţului nervos în formă de tub conduce la
îngroşarea extremităţilor şi formează creasta
neurală, ale cărei celule devin sursă a neuronilor, a
nodurilor vegetative şi medulare, precum şi a
substanţei medulare a suprarenalelor. Formarea
tubului neural se iniţiază din ziua a 20-a şi se
încheie la sfârşitul primei luni. Alantoisul, ca
excrescenţă a segmentului posterior al intestinului,
creşte în pedunculul amniotic, ajungând până la
corion.
Pe seama celulelor care migrează de-a
lungul liniei primitive se formează notocordul.
Caudal, nodului primitiv înmugureşte ca un tub
mezodermic cu lumen, numit procesul notocordal.
Acest tub creşte în lungime, deoarece celulele, care
proliferează în regiunea nodulului primitiv, se
adaugă la extremitatea sa proximă şi linia primitivă
regresează. În jurul zilei 20, când procesul
notocordal s-a format definitiv, au loc câteva
transformări, care modifică acest tub notocordal cu
lumen într-o baghetă groasă mediană. Planşeul
ventral al tubului fuzionează cu endodermul
subiacent, apoi tubul se desface pe linia mediană
ventrală, începând cu regiunea depresiunii
primitive. Cavitatea sacului vitelin comunică,
temporar, cu cavitatea amniotică printr-o
deschizătură la nivelul depresiunii primitive,
numită canal neuroenteric. Desfacerea mediană
ventrală a tubului notocordal transformă procesul
notocordal într-o bară aplatizată, medioventrală de
mezoderm, numită placa notocordală, care în zilele
22-24 se detaşează complet de endoderm şi se
retrage în spaţiul dintre ectoderm şi endoderm,
modificându-se într-o formaţiune mediană
cilindrică plină, numită notocord. În cursul acestor
procese câteva celule de origine endodermică pot fi
încorporate în notocord. Ulterior în jurul acestui
notocord vor apare rudimentele corpilor vertebrali
iniţiali, care fuzionează în jurul notocordului, ce va
fi inclus în discurile intervertebrale, unde va forma
nucleul pulpos. Această includere are loc în viaţa
embrionară la fat şi nou-născut. Mai târziu, însă,
celulele nucleului pulpos de origine notocordală
degenerează, fiind înlocuite cu celule mezodermice
adiacente. Deci, notocordul nu contribuie la
formarea elementelor osoase ale coloanei
vertebrale. Celule notocordale, prinse în centrul
discului intervertebral, vor dispare în cursul
dezvoltării. Notocordul joacă un rol important în
inducţia formării corpilor vertebrali. În cazul unui
eşec al acţiunilor inductive, pot apare diverse vicii
de dezvoltare ale coloanei vertebrale. În ectoderm,
în săptămâna a patra, apar două depresiuni mici:
una la extremitatea cranială a embrionului, în
vecinătatea plăcii precordale, şi alta la extremitatea
caudală, în spatele liniei primitive. Din aceste arii,
ectodermul fuzionează strâns cu endodermul
subiacent, fără interpunere de mezoderm,
formându-se o membrană bilaminată. Membrana
cranială se numeşte bucoforingiană, iar cea caudală
- cloacală. Ele vor deveni mai târziu capetele oarbe
ale tubului digestiv. In săptămâna a 4-a membrana
bucofaringiană va dispare pentru a forma
deschiderea spre cavitatea orală, iar cea cloacală
dispare în săptămâna a 7-a, pentru a forma
deschiderea anusului şi a tractului urogenital.
Pe seama grupelor celulare ce migrează
lateral de linia primitivă se formează mezodermul
paraaxial, intermediar şi lateral. Pe măsură ce linia
primitivă regresează, celulele mezodermului
migrate lateral încep să se condenseze în structuri
asemănătoare unor bare cilindrice şi unor paturi de
fiecare parte a notocordului. Aceste procese apar la
început în porţiunea cefalică a embrionului şi
evoluează caudal din săptămâna a 3-a, continuând
în săptămâna a 4-a. Mezodermul situat lateral de
notocord formează o pereche de bare cilindrice,
numite mezoderm paraaxial. Altă pereche de bare
cilindrice mai puţin pronunţate, situate lateral
mezodermului paraaxial, alcătuiesc mezodermul
intermediar. Ceea ce rămâne din mezodermul
lateral formează o pătură aplatizată, numită lama
mezodermică laterală.
Din structurile mezodermale respective vor
lua naştere structuri specifice: mezodermul
paraaxial se va diferenţia în scheletul-axial,
musculatura voluntară şi o parte din dermă;
mezodermul intermediar va forma sistemul urinar şi
o parte a sistemului genital. Lama mezodermică
laterală, începând din ziua a 17-a, se împarte în
două straturi: un strat ventral ataşat endodermului,
numit splanchnopleura (splanchon = viscer), ce va
acoperi organele viscerale derivate din endoderm, şi
un strat dorsal ataşat suprafeţei interioare a
peretelui corpului, numit somatopleură, din care se
va forma mucoasa internă a peretelui corpului, o
parte din membre şi cea mai mare parte a dermei.
Din ziua a 16-a până în a 21-a în
mezodermul intraembrionar se formează cavitatea
pericardică şi celomul intraembrionar, se iniţiază
formarea mugurilor cordului, glandei tiroide,
vaselor ombilicale. Aşadar, în această perioadă are
loc determinarea tuturor primordiilor principale ale
viitoarelor histosisteme, adică a bazei organizării
structurale. Perioada respectivă poate fi considerată
preludiu nemijlocit al dezvoltării ulterioare a
proceselor histogenezei.
4. Perioada genezei structurilor precursoare
ale sistemelor de organe şi iniţierii
organogenezei.
Mezodermul paraaxial, odată format (a 18-a
- 19-a zi), se transformă într-o serie de structuri
sferice, numite somitomere, insuficient delimitate şi
segmentate. Formarea lor are loc în săptămânile a
3-a - 4-a, începând în porţiunea cefalică şi
continuând craniocaudal în regiunea cervicală,
toracică, lombară, sacrală şi coccigiană.
Somitomerele se dezvoltă ulterior, formând blocuri
de mezoderm segmentat, numite somite. Primele 7
perechi de somitomere nu formează somite. Primele
somite apar în ziua a 20-a în regiunea viitoarei baze
a craniului, dezvoltate din a 8-a, 9-a şi 10-a pereche
de somitomere. Restul somitelor se formează
progresiv, craniocaudal, circa 3-7 pe zi, până în
ziua a 30-a. La om se formează 42-44 de perechi de
somite, situate lateral de notocord, începând
din regiunea occipitală - baza craniului, până la
coada embrionului. Câteva somite caudale dispar,
numărul format fiind de aproximativ 37 de perechi.
Aceste somite vor da naştere celei mai mari
părţi a scheletului axial (coloana vertebrală şi partea
occipitală a bazei craniului), musculaturii voluntare
a gâtului, peretelui corpului şi unei părţi a dermei
gâtului şi trunchiului. Organizarea şi migrarea
somitelor sunt de o importanţă majora pentru
dezvoltarea generală şi structurarea segmentară a
corpului. Primele 4 perechi de somite contribuie la
formarea părţii occipitale a craniului, oaselor din
jurul nasului, ochilor şi urechii interne, a muşchilor
extrinseci ai globului ocular şi muşchilor limbii.
Următoarele 8 perechi de somite se formează în
regiunea cervicală prezumtivă: cele mai craniale
somite cervicale contribuie la formarea osului
occipital, iar celelalte formează vertebrele cervicale
cu muşchii asociaţi lor şi o parte a dermei gâtului.
Următoarele 12 perechi (somitele toracice)
formează vertebrele toracice, musculatura şi oasele
peretelui toracic, o parte a dermei toracice şi o parte
a peretelui abdominal. Grupe de celule ale
somitelor cervicale şi toracice invadează şi mugurii
membrelor superioare pentru a forma musculatura
lor. Cele 5 somite lombare formează derma
abdominală, muşchii abdominali şi vertebrele
lombare. Cele 5 somite sacrale formează sacrumul
cu derma şi musculatura asociată. Grupe de celule
ale somitelor lombare invadează mugurii
membrelor inferioare pentru a forma musculatura
lor. Cele 3 somite coccigiene, rămase după
formarea somitelor caudale, formează coccisul.
În ziua a 18-a apare placa neurală ca o
îngroşare a ectodermului de fiecare parte a liniei
mediane, cranial nodulului primitiv. Acest proces
reprezintă primul eveniment, care conduce la
formarea sistemului nervos central. Placa neurală
este largă în porţiunea cefalică şi mai îngustă
caudal. Porţiunea îngustă caudală, situată deasupra
notocordului şi flancată de somitele în dezvoltare,
va da naştere măduvei spinării, iar porţiunea
cefalică largă - viitoarelor creiere - anterior,
mijlociu şi posterior. Un rol deosebit în apariţia
sistemului nervos central o are inducerea: placa
neurală se dezvoltă ca răspuns la substanţele
inductoare secretate de structurile mezodermice,
axiale inferioare (placa precordală şi porţiunea
cefalică a părţii notocordului), care difuzează în
celulele epiblastice superioare, unde activează
specific genele, care determină celulele să se
diferenţieze într-o placă groasă de celule
neivroepiteliale superioare. Placa neurală, iniţial,
apare la extremitatea cranială a embrionului şi se
diferenţiază craniocaudal. Ea se va plisa în
săptămâna a 4-a pentru a forma tubul neural -
precursorul sistemului nervos central. Tubul neural
şi coarda sunt caracteristice pentru vertebrate.
Buzele laterale ale plăcii neurale dau naştere la o
populaţie extrem de importantă de celule (creasta
neurală), care se vor detaşa în timpul formării
tubului neural şi vor migra în embrion pentru a
forma o varietate de structuri nervoase.
Trofoblastul progresează rapid. Vilozităţile
primare au un nucleu mezenchimal, în care vor
apare vase capilare. Când capilarele vilozitare vor
lua contact cu capilarele plăcii corionice şi cu
pediculul de legătură, acest sistem vilozitar va fi
pregătit pentru a aproviziona embrionul cu
substanţe nutritive şi oxigen. În săptămâna a 4-a,
cele 3 straturi tisulare embrionare formate în cursul
săptămânii a 3-a se diferenţiază pentru a forma
elementele primordiale ale majorităţii sistemelor
corpului. Discul embrionar tridermic este supus
procesului de înrulare (delimitare), care va crea
forma de bază a corpului.
În săptămâna a 3-a de-a lungul axului
embrionar au apărut somitele şi placa neurală
Somitele continuă să se separe pe seama
mezodermului paraaxial. Celulele care formau
pereţii ventral şi medial ai somitelor îşi pierd
organizarea compactă, devenind polimorfe, fiind
numite sclerotome. In fiecare somită nou-formată
apare o cavitate centrală, în care se diferenţiază un
grup de celule centrale, somitele se desfac, iar
celulele centrale, împreună cu câteva celule
adiţionale ale peretelui ventro-medial al somitei,
migrează spre notocord şi tubul neural. Acest grup
de celule alcătuieşte sclerotomul: partea sa ventrală
înconjoară notocordul şi formează rudimentul
corpului vertebral, partea sa dorsală înconjoară
tubul neural şi formează rudimentul arcului
vertebral. Celulele rămase în partea dorsală a
somitei formează dermomiotomul.
Celulele sclerotomiale se diferenţiază pentru
a forma fie arcul, fie corpul vertebral ca răspuns la
inductori specifici: corpii vertebrali se formează ca
răspuns la substanţele inductoare produse de
notocord, iar arcurile vertebrale - de tubul neural.
Anomaliile în dezvoltarea coloanei vertebrale
(scolioza severă, spina bifidă şi anencefalia etc.)
apar în urma diferitelor defecte în inducerea
corpilor vertebrali sau a arcului vertebral.
Sclerotoamele formate se dispun segmentar
în jurul tubului neural şi al notocordului. Fiecare
sclerotom dispus segmentar se împarte în două
segmente (cranial şi caudal). Din tubul neural nervii
spinali segmentări se extind lateral pentru a inerva
miotoamele; în acelaşi timp, segmentul cranial al
fiecărui sclerotom se uneşte cu segmentul caudal al
sclerotomului superior pentru a forma un rudiment
vertebral. Din 8 somite cervicale se formează 7
vertebre cervicale, deoarece jumătatea cranială a
primului sclerotom fuzionează cu jumătatea caudală
a celui de-al patrulea sclerotom occipital şi
contribuie la formarea bazei craniului. Jumătatea
caudală a primului sclerotom cervical fuzionează cu
jumătatea cranială a celui de-al doilea sclerotom
cervical şi formează prima vertebră cervicală
(atlasul) şi aşa mai departe în jos. De aici devine
clar de ce nervii spinali se situează printre vertebre
şi de ce, deşi sunt 7 vertebre cervicale, sunt 8 nervi
spinali cervicali. Primul nerv spinal iese între baza
craniului şi prima vertebră cervicală, iar cel de-al 8-
a nerv spinal iese deasupra primei vertebre toracice.
Începând din acest punct, fiecare nerv spinal va ieşi
exact sub vertebra cu acelaşi număr.
Discurile intervertebrale se formează între
corpii vertebrali la nivel segmentar. Miezul discului
(nucleul pulpos) este alcătuit din celule de origine
notocordală, în timp ce inelul fibros - din celulele
sclerotomiale migrate din locul de diviziune a
sclerotoamelor în cele două jumătăţi (craniale şi
caudale). În cursul evoluţiei, celulele notocordului,
incluse în nucleul pulpos, degenerează, dispar şi
sunt înlocuite cu celulele de origine sclerotomială.
La nivelul arcurilor vertebrale ale tuturor
vertebrelor gâtului şi trunchiului apar mici
condensări mezenchimale laterale, numite procese
costale, care în săptămâna a 5-a (din ziua 35) se
alungesc distal numai în regiunea toracică pentru a
forma coastele. Primele 7 coaste se vor joncţiona
ventral la stern prin cartilaje costale din ziua 45,
fiind numite coaste adevărate. Ultimele 5 coaste nu
joncţionează direct cu sternul, ele se numesc coaste
false. Iniţial coastele trec prin faza cartilaginoasă,
apoi se osifică. Centrele de osificare primară apar în
partea proximă a coastei în săptămâna a 6-a,
osificarea ulterioară progresând în direcţie distală.
Osificarea secundară are loc în adolescenţă la
nivelul tuberculilor şi capului coastei în afara
regiunii toracice, procesele costale nu se alungesc şi
nu formează coaste. Ele participă la formarea în
regiunea cervicală a limitelor laterale ale găurilor
transverse, prin care trec arterele vertebrale; în
regiunea lombară formează procesele transverse ale
vertebrelor lombare; procesele costale ale primelor
2 sau 3 vertebre sacrale contribuie la dezvoltarea
aripioarelor sacrale.
Sternul se formează din două condensări
longitudinale mezenchimale, numite bare stemale,
ce apar în peretele ventrolateral. Pe măsură ce
coastele craniale iau contact cu barele sternale în
săptămâna a 7-a, barele fuzionează, începând din
porţiunea cranială spre cea caudală, finalizând în
săptămâna a 9-a. Sternul se formează, ca şi
coastele, din precursori cartilaginoşi. Barele
sternale se osifică în succesiune craniocaudală din
luna a 5-a până la scurt timp după naştere,
producând oasele definitive ale sistemului. Deci,
evenimentele săptămânilor a 4-8-a, ce diferenţiază
sistemele de organe majore, iniţiază organogeneza
lor, care va dura până şi după naştere.
În perioada genezei şi dispariţiei structurilor
provizorii şi formării discului germinal trilaminar şi
genezei structurilor precursoare ale sistemelor de
organe şi iniţierii organogenezei, în urma acţionării
factorilor distructivi (în primul rând, teratogeni),
pot apărea unele anomalii - flexie, inversie şi rotaţie
externă a membrelor inferioare, anomalii ale
vertebrelor lombare şi sacrale, agenezie a rinichilor
şi a tractului urinar, agenezie a organelor genitale
interne, fuzionarea membrelor inferioare. Această
gamă de sindroame, ce include leziuni relativ
minore ale vertebrelor coccigiene până la
sirenomelie, evoluează în agenezie caudală,
agenezie sacrală şi displazie caudală. În această
perioadă sunt posibile şi diferite grade de deficit
neurologic, în special, caudal. Malformaţiile
caudale pot fi însoţite de malformaţii craniale,
formându-se sindroame asociate (defecte
vertebrale, atrezie anală, defecte renale, anomalii
cardiovasculare, defecte ale membrelor etc).
Apariţia anomaliilor majorităţii structurilor
implicate în displazia caudală şi malformaţiilor
asociate este determinată, în mare măsură, de
structurile mezodermice. Astfel, vertebrele sacrale
şi coccigiene se formează din structuri, numite
sclerotoame, care se dezvoltă din somitele sacrale şi
coccigiene. Mezodermul intermediar se diferenţiază
în rinichi ca răspuns la inducţia determinată de
mugurile uretral. Anusul imperforat poate rezulta
din migrarea incompletă a septului mezodermic, în
timp ce fistulele traheo-esofagiene pot fi cauzate de
interacţiuni defectuoase între intestinul anterior
endodermic şi mezoderm. Malformaţiile radiale
anterioare ale antebraţului rezultă din diferenţierea
şi migrarea anormală a plăcii laterale a
mezodermului.
Unele defecte, în special cele asociate cu
dezvoltarea intestinului, pot rezulta din creşterea şi
migrarea anormală a endodermului definitiv în
timpul gastrulaţiei.
Spectrul defectelor depinde de regiunea
specifică sau de regiunile liniei primitive afectate
de factorii genetici sau de mediu. Unele din
defectele dezvoltării în aceste perioade, când are loc
formarea tubului neural, sunt malformaţiile cauzate
de deficitul de închidere a tubului neural.
Datorită neînchiderii neuroporului anterior
sau posterior, pot apare defecte în regiunea
craniană, lombară inferioară şi sacrala a SNC. Ne
închiderea tubului neural afectează inducţia
arcurilor vertebrale înconjurătoare, acestea nu se
dezvoltă şi nu fuzionează de-a lungul liniei mediane
dorsale. Rezultatul este un canal vertebral deschis,
numit spina bifîdă. Sacul membranar poate conţine
numai o porţiune de meninge, dar, uneori, conţine
şi un segment de substanţă nervoasă malformată
sau nedezvoltată. Consecinţele clinice ale defectului
de închidere a tubului neural variază de la forme
uşoare la forme letale. În cazuri uşoare apare
meningocelul, când în regiunea afectată herniazâ
numai duramaterul şi arahnoida. În cazul în care
herniază şi ţesutul nervos, împreună cu meningele
şi nervii spinali asociaţi, apare meningomielocelul.
Dacă malformaţia apare în regiunea craniană şi o
porţiune a encefalului şi meningele herniază din
occiput, ea se numeşte meningoencefalocel. În
cazul în care herniază o porţiune din encefal,
meningele şi o cisternă ventriculară, malformaţia se
numeşte meningohidroencefalocel. Aceste
defecte severe uneori nu sunt letale, dar
cauzează deficit motor, care necesită un tratament
îndelungat.
În cazul meningomielocelului, măduva
spinării şi nervii implicaţi nu se dezvoltă normal,
având ca rezultat o disfuncţie a organelor pelviene
şi a membrelor inferioare.
Cele mai grave defecte de dezvoltare a
tubului neural sunt acelea în care faldurile neurale
nu fuzionează, nu se diferenţiază şi nu se separă de
suprafaţa ectodermului. Lipsa de închidere a
întregului tub neural este o anomalie, numită
cranio-rabischizis total. Dacă defectul include
numai tubul neural cranial, defectul se numeşte
anencefalie sau cranio-rahischizis, iar dacă include
numai tubul neural caudal, se numeşte rahichizis
sau mieloschizis.
Diferenţierea anormală a mugurelul
pulmonar sau a mugurilor bronşici produce
malformaţii pulmonare, dintre care cea mai severă
este agenezia pulmonară cauzată de ne dezvoltarea
şi ne dividerea mugurelul pulmonar în bronhiile
dreaptă şi stângă. Defectul se soldează cu formarea
unui număr redus de segmente pulmonare sau saci
aerieni terminali - hipoplazia pulmonară, ce
reprezintă un răspuns la variaţi factori (hernia
diafragmală congenitală, deficienta de dezvoltare a
ţesutului muscular al diafragmei, agenezîa renală
bilaterală), care reduc volumul cavităţii pleurale.
Cele mai periculoase malformaţii ale esofagului şi
traheei sunt atrezia esofagiană şi fistula esofago-
traheiaiă, care deseori sunt asociate.
5. Perioada constituirii funcţiilor specifice ale
organelor şi începutul interacţiunii lor.
Durata ei este de la sfârşitul diferenţierii
organelor corespunzătoare până la maturizarea
funcţiilor lor. Expunerea fătului la acţiunea
factorilor stresogeni şi distructogeni produce
dereglări fiziologice, îndeosebi, retard mintal.
6. Perioada aptitudinii fătului la reacţia
inflamatorie şi debutul funcţionării parţiale
a sistemului imun.
Se manifestă după a .140-160-a zi după
fertilizare. Acţiunea factorilor infecţioşi asupra
mamei în această perioadă poate impulsiona
dezvoltarea abundentă a ţesutului conjunctiv,
cicatricii conjunctive, „comisurii" ce deformează
structura organelor şi provoacă dereglarea
funcţiilor. Are loc inhibiţia maturizării ţesuturilor.
7. Perioada sporirii intense a masei generale a
fătului şi retenţiei masei organelor vitale.
Se evidenţiază între a 196-224-a zi după
fertilizare. în cazul naşterii în această perioadă, se
instalează o stare de stres excesiv al organelor
vitale, ce reduce viabilitatea organismului şi, drept
rezultat, copiii născuţi în această perioadă, în. cele
mai dese cazuri, nu supravieţuiesc.
8. Perioada stresului fetal şi expulzării fătului
din uter.
Această perioadă se manifestă cu circa 7-10
ore până şi în timpul naşterii. Conduce la asfixie,
traumatisme obstetricale, la infectarea fătului cu
conţinutul contaminat al canalului de naştere.
II. FACTORII CE INFLUENŢEAZĂ
NEGATIV DEZVOLTAREA INTRAUTERINĂ
A FĂTULUI
.
Factori fizici şi chimici, agenţi infecţioşi şi substanţe medicamentoase ce influenţează negativ dezvoltarea
intrauterină a embrionului şi fătului.
Factorul
1. Factori fizici
Iradierea ionizantă, de undă scurtă, electromagnetică
Razele ultraviolete
y şi x razele
Neutronii
Modificarea temperaturii
Modificarea presiunii osmotice
2. Agenţi infecţioşi
Virusul rubeolei
Citomegalovirusul
Virusul varicelei
Virusul herpesului simplu
Virusul gripei
Virusul parotiditei
Virusul hepatitei
Graţie multiplelor investigaţii, au fost
evidenţiaţi numeroşi factori, ce au o influenţă
negativă asupra organismului, în special asupra
organismului gravidei şi dezvoltării viitorului copil.
Aceşti factori sunt prezenţi în mediul comunal, în
procesul de producere a bunurilor materiale, se
depistează printre produsele alimentare,
medicamente, preparatele chimice folosite în
agricultură etc. Au fost obţinute date referitoare la
influenţa nefavorabilă a stresului cronic şi celui
excesiv asupra stării funcţionale nu numai a
organismului gravidei, dar şi asupra dezvoltării
morfofuncţionale a embrionului şi fătului. Întocmirea
listei acestor factori reprezintă o problemă dificilă,
deoarece ea necesită o completare permanentă, iar
rezultatele investigaţiilor referitoare la acţiunea unora
din aceşti factori sunt controversate. In următorul
tabel sunt incluşi factorii nocivi, periculoşi pentru
femeia gravidă, consecinţele nefaste ale cărora. în
linii generale, sunt recunoscute de majoritatea
savanţilor
Tabelul 1
Consecinţele
Produce căldură, pătrunde în organele interne şi ţesuturile
fătului, poate provoca defecte anatomice la fat
Se absorb de ţesuturi la lungimea de undă de 300 nm,
provocând acţiuni mutagene şi cancerogene
Efectul depinde de doză: poate provoca acţiuni mutagene şi
cancerogene, efecte morfologice, retard mintal
Efectul depinde de doză: poate provoca acţiuni mutagene şi
cancerogene, efecte morfologice, retard mintal
Efect mutagen
Efect mutagen
Vicii în dezvoltarea organelor auditive şi vizuale, cordului,
creierului, aberaţii cromozomiale
Defect imun, scăderea auzului, retard în dezvoltare, hepatită,
pneumonie, microcefalie, surditate, atrofia nervului vizual
Vicii în dezvoltarea ochiului, creierului, hipoplazia
membrelor
Erupţii cutanate, icter, afectarea
SNC
Vicii ale SNC
Fibroelastoza endocardului, stenoza apeductului Sylvius,
hidroce-falee
Avorturi spontane, afectarea ficatului, modificări în pancreas,
rinichi
Virusul rozeolei Avorturi spontane, mortinatalitate, vicii în dezvoltare
Virusul Koxsackie Vicii în dezvoltarea SNC, defecte cardiovasculare
Virusul EHO Vicii în dezvoltarea SNC, defecte cardiovasculare
Toxoplasma gondii Cianoză, pneumonie, hepatos-plenomegalie, icter, edeme
Treponema pallidum Deces intrauterin, modificări patologice în ficat, piele,

Micoplasmele, listeriile Mutaţii cromozomiale, vicii în dezvoltare, avorturi spontane

Agentul dizenteriei şi Shigella Efect mutagen

3. Preparate antitumorale
a) Citostatid(A-139, depin, tioetiluree, tiofosfamid, fosfa-
mid, trenimon, enbihin, ciclofosfamid, degranol,
Efect mutagen
satcolizin, melfalan, cloramlucil, mileran, procarbazin,
preparatele mictrozoureece, vinblastin, vincristin)
b) antibiotice antitumorale: actinomicină D,
Efect mutagen
adrianmicină, blemicină, daunomicină, metamicină C
c) compuşi alkhilici: bisulfan (mielosari), clorambucil
Retard în dezvoltarea intrauterină, vicii în dezvoltare,
(clorbutin), embihin, trietilen melamin (TEM),
avorturi spontane
triofosfarmd (TEPA)

d) antimetaboliţi: arrunopterin, metotrexan şi derivaţii Avorturi spontane, anomalii în dezvoltarea scheletului,

lui, vincristin sulfat (oncovin), citarabin (Citozar), dipin alte acţiuni teratogene

4. Preparate antimicrobiene

Sulfanilamide Vicii în dezvoltare

Trimetoprim (sulfameto-xazolbactrim), antimoniu,
antimonil (săruri), grizeofulvm, acidul nalidixinic Efect mutagen
(nevigramon-B), hicanton
Metronidazol (flagil, triho-pol), nitrofurantoin Efect mutagen, sporirea aberaţiilor cromozomiale în
(furadonin) limfocite
Afectarea dinţilor (hipoplazia smalţului, carii), care
Antibioticele seriei tetraci-clinice
capătă o nuanţă galbenă sau brună
Dereglarea auzului, afectarea perechii a VIII de nervi
Streptomicină, neomicină, canamicină
cranieni
Bleomicină Efect mutagen
Etionamidă Vicii în dezvoltarea SNC
Chinină Afectarea organelor vizuale şi auditive
Clorohină Avort spontan
Adriamitină Efect mutagen
Hidroclorură de hinacrină Agenezia rinichilor
Daunomitină Efect mutagen
Actinomicină D, mitomicină C, adeninarobinozidă, idoxi- Vicii în dezvoltarea intrauterină (datele sunt obţinute
uridină pe animale), efect mutagen

5. Preparate hormonale
Klomifen cittat, menotro-pină Sporirea frecvenţei trisotniilor-21, avorturi spontane

Gonadotropină Sporirea frecvenţei trisomiilor-21

Progestageni Vicii cardiace şi ale vaselor magistrale
Oxitocină Hiperbi 1 irubinemie
Preparatele antitireoidine Dezvoltarea guşii ereditare sau hipotireozei
Iodiţii neorganici Hiperplazia glandei tiroide, cretinism
Corbutamid sulfonilur, tolbutazid Vicii (efect teratogen)
6. Tranchilizanţi
Anomalii ale membrelor, urechilor şi nasului, vicii
Talidomidă
cardiace, atrezia tractului gastrointestinal

Anomalii în dezvoltarea palatului moale etc. (efect

Meprobamat (meprotan)
teratogen)
Clorpropanamil Efect mutagen
Cloridm Efect mutagen
Diazepam Palatoschizis, fisura buzei
7. Preparate neuroleptice
Compuşii fenotiazinei Vicii în dezvoltarea sistemului cardiovascular
Vicii în dezvoltarea sistemului cardiovascular,
Amfetamina
prosogoschizis, atrezia căilor biliare
8. Preparate antimaniacale
Sărurile litiului Vicii în dezvoltarea cordului şi vaselor magistrale
9. Preparate anticonvulsive
Microcefalie, retard mintal, ptoză, hernie a suturii frontale,
Difenilpilantoină
hipoplazia degetelor şi unghiilor
Compuşii barbituratelor Efect mutagen
Retard în creştere şi dezvoltare, V-imagine a
Trimetadion (trimetin) sprâncenelor, pavilioanele urechilor distribuite jos,
£a>rgîtirtCtM\ anomalia palatului, creşterea incorectă a dinţilor
10. Anticoagulanţi
Hipoplazia nasului, hondro-diasplazia focară, atrofia
Varfarin
nervilor optici, microcefalie
11. Alte substanţe medicamentoase
Anestezici Avorturi spontane, instalarea diverselor vicii
Sarcină prelungită, sporirea mortalităţii perinatale,
Acid acetilsalicilic
predispoziţie la hemoragie
Difenilhidramin (dimedrol) Palatoschizis
Hexametoniu Pareză intestinală
Retinol Vicii în dezvoltarea căilor urinare
Vitamina A şi grupa B Vicii în dezvoltarea SNC
Vitamina D Hipercalciemie şi stenoză aortală supravalvulară

Nicotinamidâ (vitamina PP), aminopterin Acţiune teratogenă

Fenacetin, triclotilen (trilen, narcogen) Efect mutagen

Cancerostatici Efect mutagen
Streptomizin-O Efect mutagen
12. Factori chimici
Naftalină Anemie hemolitică
Clorbifenil Retard în dezvoltare, afectarea pielii
Mercur organic Afectarea SNC
Iprit. formaldehidă, peroxid, derivaţii acidului folic, bromu
racil, aminopurin, colhicin, acetamid, aminocridin,
aminoetilcarbazol, izobenzol,fuxin bazic, benzopiren,
diaminonaftalin, fluoretilen, dimetoxibenzidin, oranj
dispers, galben dispers, glicidilfenileter, hexaclorbenzol,
Efect mutagen
benzol, xilol, toluol, hidroxiureea (inhibitor al sintezei
AND), metoxinitroanidină, metilcarbarnat, acid
nitrilotriacetat, aminofenil, aminoazobenzen,
tertracloretilenă, tricloretan, trimetilfosfat, uretan,
zaharină
 Formamid, dioxan, celozoliv (raonoefir), dipropilacetat,
metilcelozolivoacetat, vinilsilan, albastru de evans,
albastru de tripan
Cloroform, acid acetic, amoniac, diepoxioctan, alcaloizi,
5-bromuracil, erbicide, hi-canton, 6-hidroxilaminopurin,
hidroxilimin, glicizol, dioxin, dicloretan, acid 2,4-
diclorfenoxiacetic, (2,4-D), schimbarea pH, vopsele
cosmetice de păr, baze modificate, nitraţi, nitrozocompuşi,
săruri minerale, radicali liberi, fungicide, formaldehidă,
ADN exogen, epoxide, etilenimină
13. Toxinele produselor alimentare
Nitrozamine, aflatoxină, epoxiderivaţii hidraţilor
aromatici
Zaharină etc.
Conservanţi
Coloranţi
Concluzii.
1. Problema profilaxiei gameto-, embrio- şi fetopatiilor
este una din cele mai actuale ale medicinei practice. Ea
nu poate fi soluţionată fără evidenţierea perioadelor
principale în dezvoltarea intrauterină, în special a celor
vulnerabile (critice) şi a factorilor ce pot provoca
malformaţii conginitale funcţionale la viitorul copil.
2. Fiecare obstetrician, în procesul de consultaţie a
gravidei,trebuie să ţină cont deperioadele vulnerabile
în dezvoltarea antenatală a viitorului copil:
gametogeneza, formarea zigotului şi structurilor
provizorii ale sistemelor de organe, când are loc
crearea garniturii haploide şi diploide de cromozomi,
diferenţierea ţesuturilor şi structurilor
precursoare,primordiul organelor, precum şi perioadele
de constituire a funcţiilor, apariţie a aptitudinii fătului
la reacţia inflamatorie, de sporire intensă a masei
generale a fătului şi retenţie a masei organelor vital
3. Acţiunea factorilor nocivi asupra organismului
gravidei în perioadele vulnerabile - zigotului, genezei
şi dispariţiei structurilor provizorii, formării discului
germinai trilaminar, genezei structurilor precursoare
ale sistemelor de organe şi iniţierii organogenezei
definitive, durata cărora este de circa 60 de zile de la
fertilizare, se reflectă asupra dezvoltării organismului
viitorului copil la nivel genetic şi morfologic.
4. În perioadele vulnerabile - constituirea funcţiilor,
aptitudinii fătului la reacţia inflamatorie şi sporirii
intense a masei generale a fătului şi retenţiei masei
organelor vitale, când are loc organo- şi
sistemogeneza, influenţa factorilor nocivi asupra
gravidei se reflectă asupra statutului morfologic şi
funcţional al organismului fetal.
5. În scopul sporirii posibilităţilor dezvoltării sanogene a
embrionului şi fătului este oportună excluderea
contactului gravidei cu factorii nocivi şi crearea
condiţiilor maxim confortogene, în special, în
perioadele vulnerabile.
6.Profilaxia maladiilor determinate de acţiunea factorilor
nocivi în perioada gametogenezei, îndeosebi
spermatogenezei, care,începând cu vârsta pubertară a
bărbatului, are loc incontinuu, poate fi realizată numai
prin excluderea contactului cu aceşti factori timp de 67
Acţiune teratogenă
Efect mutagen
Efect mutagen
Efect mutagen
Efect mutagen
Efect mutagen
de zile până la fertilizare, cât ţine durata
maturizării spermatogoniilor în spermatozoizi.
7. În scopul creării condiţiilor maxim
confortogene şi excluderii contactului gravidei
cu factorii nocivi şi ţinând cont de consecinţele
grave ce pot avea loc la nivel genetic şi
morfologic al organismului viitorului copil, în
urma influenţei acestor factori în primele
perioade vulnerabile de dezvoltare intrauterină,
durata cărora în general constituie circa 60 zile
de la fertilizare, este oportun ca gravidei în
acest timp, ca şi la sfârşitul sarcinii să i se ofere
concediu de maternitate.
8. Facerii de risc ai naşterii copiilor cu anomalii
congenitale de dezvoltare, de rând cu cei
menţionaţi în text, sunt: atât vârsta tânără a
gravidei, cît şi vârsta mai mare de 35 ani,
anamneză obstetricală agravată şi prezenţa
complicaţiilor în I-ul trimestru de sarcină.
Naşterea în anamneză a copiilor cu anomalii
congenitale de dezvoltare este un factor de risc
de importanţă minoră. Gravidele cu nivel
schimbat al markerilor serici (alfa fetoproteina,
HCG umană şi estriol), cu dereglări
hemodinamice depistate la doplerometrie,
trebuie să fie examinate amănunţit la USG.
Apariţia semnelor de hipoxie a farului pe
cardiotocogramă constituie un factor de alarmă
nu numai privitor la insuficienţa placentară, dar
şi la patologia înăscută de dezvoltare a fătului,
deoarece hipoxia şi retardul fetal complică
pronosticul Jiaşterii copiilor cu anomalii
congenitale compatibile cu viaţa (O.C.
Филипов, А.А. Казанцева, 2005).
9. În vederea diminuării mortalităţii perinatale,
este necesară, folosind metodele diagnosticului
prenatal, depistarea intrauterină a viciilor
congenitale de dezvoltare a fătului şi, conform
indicaţiilor medicale, este necesară întreruperea
sarcinii până în a 21 săptămână de gestaţie.
10. Corijarea multor malformaţii conginentale
poate fi efectuată prin implementarea în
sistemul de ocrotire a sănătăţii mamei şi
 copilului concepţiei, formulate de B.И.Кулаков şi
Ю.Ф. Исаков (2005), conform căruia este oportun să
se asocieze într-un integru serviciu de consultaţii
pentru femei, casa de maternitate şi secţia de chirurgie
pediatrică. Ea prevede diagnosticul intrauterin
complex a malformaţiilor congenitale, decizia privind
întreruperea (în cazul multor vicii) sau menţinerii
sarcinii, organizarea naşterii, cu prudenţă şi corectare
chirurgicală a malformaţiilor congenitale simultan cu
naşterea. Cu acest scop în Centrul de obstetrică,
ginecologie şi perinatalogie a Academiei de Ştiinţe din
Rusia. A fost creat un serviciu de colaborare,
componenţa căruia este alcătuită din
obstetricieni, specialişti în ultrasonografie,
genetică, pediatrie şi chirurgie. În structura
Centrului este inclusă şi secţia de chirurgie
neonatală. În rezolvarea problemelor complexe
un rol deosebit îi aparţine ultrasonografiei.
Metoda de preferinţă a naşterii cu prudenţă se
consideră operaţia cezariană (50%). Obiectul
principal al corijării chirurgicale la nou-născuţi
sunt malformaţiile tractului gastro - intestinal,
deoarece ele se întâlnesc mai des.

BIBLIOGRAFIE
1. Larsen W.J. – Human embryology, New York, 1993, p. 250;
2. Moore K.L., Persaud T.V. – The developing Human, 5-th edition, Philadelphia, 1993, p. 300;
3. Chiriac R., Indrei A. – Embriologie, Iaşi, 1997, p. 200;
4. Furdui T., Vudu G., Ciochină V., Coşcodan D. – Perioadele critice de dezvoltare intrauterină a copilului // Obstetrica,
ginecologie, pediatrie, 1998, nr.1, p. 49-54;
5. Furdui T., Ştemberg M., Ciochină V. et al. – Perioadele vulnerabile în dezvoltării fătului, factorii nocivi şi măsurile de
profilaxie a consecinţelor influenţei lor, Chişinău, 2005, p. 60;
6. Gudumac E. – Actualităţi în malformaţii congenitale la nou născut.// Anale ştiinţifice. Sub redacţia Eva Gudumac,
Chişinău, 2005, p. 3-5;
7. Grigori E. – Epidemiologia, diagnosticul şi unele aspecte ale etiopatologiei şi profilaxiei malformaţiilor congenitale în
Republica Moldova. Autoreferat al tezei de doctor în ştiinţe medicale, Chişinău, 2003, p. 22;
8. Jahnson M., McConnell G., Van Blerkom J. – Programmed development in the mouse embryo. J. Embried. Exp.
Morphol., 1984, v. 83, suppl. P. 197-231;
9. Кошкодан Д.П. – Последствия действия вредных факторов на потомства при влияний на матерей во время
беременности. // Buletinul Asociaţiei de Medicină Tradiţională din Republica Moldova „Integrarea medicinii tradiţionale şi
moderne”, nr. 5, 2001, c. 24-32;
10. Кулаков В.И., Бахаров В.А., Караткова К.А. – Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертельности,
обусловленной наследственной патологией, Ж. Акушерство и гинекология, 1991, 4, с. 8-10;
11. Кулаков В.И. – Новая концепция специализированной помощи плоду и новорожденному ребенку с врожденными
пороками развития. VII Российский форум «Мать и дитя». М., 2005, с. 3-4;
12. Филиппов О.С., Казанцева А.А. – Оценка значимости различных факторов риска рождения ребенка с
врожденными пороками развития. Ж. Акушерство и гинекология,2005, 1,Сю 13-17;
13. Фурдуй Ф.И., Чекинэ В.К., Вуду Г.А. и др. – К генетическим основам здоровья. Сообщение I. Гаметогенез как
начальный этап закладки генетических механизмов здоровья // Buletinul AŞM. Ştiinţe biologice, chimie, şi agricole.
2002, nr. 4 (289), c. 30-39;
14. Фурдуй Ф.И., Чекинэ В.К., Вуду Г.А. и др. - К генетическим основам здоровья. Сообщение II. Оплодотворение
как завершающий этап закладки генетических механизмов здоровья нарушающие их факторы. // Buletinul AŞM.
Ştiinţe biologice, chimie, şi agricole. 2002, nr. 4 (289), c.40-45;
15. Фурдуй Ф.И, Штемберг М.И., Чекинэ В.К и др. – Основные этапы внутриутробного формирования плода и
профилактика внутриутробных пороках развития. Кишинев, 2006, с. 67;
16. Чекинэ В.К. – Факторы нарушающие саногенические механизмы деятельности сердца и их классификация. //
Buletinul AŞM. Ştiinţe biologice, chimie, şi agricole. 2003, nr. 1 (290), c. 42-47.