Referat Genetica Bazele Epigenetice Ale Bolilor Umane

Bazele epigenetice ale bolilor umane
Referat facut de : Balas (Racovita) Ana-Maria
UTM
Psihologie an 1 ID
1
Table of Contents
Bazele epigenetice ale bolilor umane...................................................................................................1
Introducere........................................................................................................................................2
Epigenetica........................................................................................................................................4
Metilarea ADN-ului........................................................................................................................4
Modificarea histonelor..................................................................................................................5
Cromatina......................................................................................................................................6
Imprinting genomic.......................................................................................................................6
Moştenirea epigenetică.................................................................................................................7
Modificări epigenetice produse de infecţiile bacteriene şi virale....................................................10
Modificări epigenetice în bolile alergice..........................................................................................11
Modificări epigenetice în tulburările comportamentale şi afecţiunile psihiatrice...........................14
Transmiterea epigenetică transgeneraţională.................................................................................15
Transmiterea epigenetica a traumelor - relevanta epigeneticii in PTSD –tulburare de stres
postraumatic...................................................................................................................................16
Concluzii..........................................................................................................................................19
Bibliografie......................................................................................................................................21
Introducere
2
Genetica studiază genele, transmiterea prin ereditare și variabilitatea genetică a
organismelor, și o face lucrând pe trei niveluri de analiză diferite. Primul și cel mai răspândit
se referă la studiul transcrierii ADN-ului; al doilea, mai rar întâlnit, studiază procesul
succesiv de transcriere al ARN-ului; al treilea, cel mai riguros, studiază transcrierea
proteinelor, ultimul inel care leagă genotipul și fenotipul și trecerea de la gene la proteine. Nu
este o tranziție necesară, dar acuză influența factorilor epigenetici.
Studiile si cercetările recente au demonstrat că acțiunile, gândurile, sentimentele sau
mediul pot schimba genele - mai precis, ele determină exprimarea unor anumite gene -
modificând funcția creierului, a unor trăsături de caracter, dar și riscul apariției unor boli - de
la cancer la schizofrenie – printr-un proces denumit epigenetică (Horstman, 2010).
Inițial, termenul de „epigenetică” a fost folosit pentru a denumi procesele puțin
înțelese prin care un zigot fertilizat s-a dezvoltat într-un organism matur și complex, ulterior
definiția a fost schimbată pentru a se concentra pe modalitățile prin care trăsăturile ereditare
pot fi asociate nu cu modificări în secvența de nucleotide, ci cu modificări chimice de ADN
sau a proteinelor structurale și de reglementare legate de acesta (Stankiewicz, Swiergiel și
Lisowski, 2013). Epigenetica studiază modificările ereditare ale expresiei genelor (gene
active versus genele inactive) care nu implică modificări ale secvenței ADN de bază - o
schimbare a fenotipului fără o modificare a genotipului - care, la rândul său, afectează modul
în care celulele citesc genele. Schimbarea epigenetică este o apariție regulată și naturală, dar
ea poate fi influențată de mai mulți factori, inclusiv vârsta, mediul / stilul de viață și starea
bolii.
Modificările epigenetice se pot manifesta la fel de frecvent ca și modul în care celulele se
diferențiază definitiv pentru a ajunge la celule ale pielii, celule hepatice sau celule ale
3
creierului spre exemplu. (Egger, 2004). Cercetările ultimilor 20 de ani, în curs de desfășurare,
descoperă continuu rolul epigeneticii într-o varietate de tulburări umane și boli fatale.
Epigenetica
Epigenetica este studiul modului în care celulele controlează activitatea genelor fără a
modifica secvența ADN-ului." Epi-" înseamnă mai mult sau mai sus în greacă, iar
"epigenetic" descrie factori dincolo de codul genetic. Modificările epigenetice sunt modificări
ale ADN-ului care reglează dacă genele sunt activate sau dezactivate. Aceste modificări sunt
atașate ADN-ului și nu schimbă secvența blocurilor de construcție a ADN-ului. În setul
complet de ADN dintr-o celulă (genom), toate modificările care reglează activitatea
(expresia) genelor sunt cunoscute sub numele de epigenom.
Deoarece modificările epigenetice ajută la determinarea dacă genele sunt activate sau
dezactivate, ele influențează producția de proteine în celule. Această reglementare ajută la
asigurarea faptului că fiecare celulă produce numai proteine care sunt necesare pentru
funcționarea sa. De exemplu, proteinele care promovează creșterea oaselor nu sunt produse în
celulele musculare. Modelele de modificare epigenetică variază între indivizi, în diferite
țesuturi dintr-un individ și chiar în diferite celule dintr-un țesut. Influențele mediului, cum ar
fi dieta unei persoane și expunerea la poluanți, pot afecta epigenomul. Modificările
epigenetice pot fi menținute de la celulă la celulă pe măsură ce celulele se divid și, în unele
cazuri, pot fi moștenite de-a lungul generațiilor.
4
Metilarea ADN-ului
Un tip comun de modificare epigenetică se numește metilarea ADN-ului. Metilarea
ADN-ului implică atașarea unor mici grupări chimice numite grupări metil (fiecare constând
dintr-un atom de carbon și trei atomi de hidrogen) la blocurile de construcție ale ADN-ului.
Când grupurile metil sunt prezente pe o genă, acea genă este oprită sau redusă la tăcere și nu
se produce nicio proteină din acea genă.
Fixarea grupului metil în poziţia 5 a inelului citozin-pirimidinei (C) din structura
citozin-guanină dinucleotidică (CpG), reacţie catalizată de ADN metiltransferaze (DNMTs).
Metilarea ADN este un proces epigenetic determinant pentru represia transcripţiei prin
sistarea ataşării factorilor transcripţionali.
Modificarea histonelor
O altă modificare epigenetică comună este modificarea histonelor. Histonele sunt
proteine structurale din nucleul celular. ADN-ul se înfășoară în jurul histonelor, dând forma
cromozomilor. Histonele pot fi modificate prin adăugarea sau îndepărtarea grupărilor
chimice, cum ar fi grupările metil sau grupările acetil (fiecare constând din doi atomi de
carbon, trei hidrogen și un atomi de oxigen). Grupurile chimice influențează cât de strâns este
înfășurat ADN-ul în jurul histonelor, ceea ce afectează dacă o genă poate fi activată sau
dezactivată.
Modificările histonelor au loc în zone specifice prin acetilare, metilare şi alte procese.
Ele modulează expresia genelor prin schimbarea structurii cromatinei. Ca şi metilarea ADN,
modificările histonelor sunt dinamice şi reglate activ de enzimele catalitice ale gazdei.
5
Erorile în procesul epigenetic, cum ar fi modificarea genei greșite sau eșecul de a
adăuga o grupare chimică la o anumită genă sau histonă, pot duce la activitate anormală sau
inactivitate a genei. Activitatea modificată a genelor, inclusiv cea cauzată de erori
epigenetice, este o cauză frecventă a tulburărilor genetice. S-a descoperit că afecțiuni precum
cancerele, tulburările metabolice și tulburările degenerative sunt legate de erori epigenetice.
Oamenii de știință continuă să exploreze relația dintre genom și compușii chimici care
îl modifică. În special, ei studiază efectele pe care modificările și erorile epigenetice le au
asupra funcției genelor, producției de proteine și sănătății umane.
În ultimele decade, o observaţie elementară ne arată creşterea explozivă a frecvenţei
unor afecţiuni altă dată rare. Explicaţiile asupra originii genetice a acestora se lovesc de
constatarea că fondul genetic al populaţiilor este stabil, în timp ce populaţiile prezintă
modificări majore de patologie din cauza schimbărilor mediului de viaţă.
Abordarea epigenetică estompează hotarele formale trasate de segmentarea pe
specialităţi şi pe vârste, pornind de la realitatea unei continuităţi biologice din etapa
embrionară şi până la moarte.
Reglarea epigenetică este mediată de metilarea ADN, modificări fizice ale structurii
cromatinei şi de acţiunea moleculelor de ARN necodante.
Cromatina
Complex format de ADN şi histone care compun cromozomii. Cromatina condensată
(heterocromatina), în care ADN şi histonele sunt strâns împachetate, blochează accesul
factorilor transcripţionali la expresia genelor. Forma de cromatină deschisă permite factorilor
transcriptionali să acceseze ADN şi să iniţieze transcripţia.
6
Imprinting genomic
Proces epigenetic prin care este exprimată doar o singură alelă provenind de la unul
din părinţi. Este un proces fundamental pentru creştere şi dezvoltare. Alele sunt genele
localizate pe cromozomi, fiecare genă ocupând un locus. În loci situaţi în aceeaşi poziţie pe
perechea de cromozomi omologi pot fi versiuni identice ale genei (organism homozigot) sau
secvenţe de ADN diferite-alele (organism heterozigot)
Moştenirea epigenetică
În majoritate, informaţia genetică se transmite de la părinţi la copii prin codul genetic,
însă unele trăsături epigenetice se menţin şi trec de la o generaţie la alta.
Modul în care genele se exprimă în mod diferit, fără modificarea secvenţelor ADN,
este determinat de schimbările funcţionale ale acestora prin metilarea ADN, modificările
histonelor şi ale microARN, fondul genetic fiind considerat partea de „hard“, iar epigenetica
„softul“.
Factorii epigenetici sunt o formă de memorie celulară dobândită că răspuns la
variaţiile mediului şi pot influenţa modul şi timpul de exprimare al genelor printr-un
mecanism aparent simplu de tip „închis“, „deschis“. La întrebarea enunţată în titlu pot fi
formulate 3 răspunsuri principale: (Fig 1)
7
1. Pentru că pune în prim plan importanţa dezvoltării fetale şi a copilăriei la originea unor
afecţiuni care se manifestă la maturitate şi bătrâneţe;
2. Pentru că argumentează că unele din trăsăturile părinţilor se transmit la descendenţi prin
memoria gameţilor, fără modificări ale secvenţelor ADN;
3. Pentru că pune în evidenţă restructurarea permanentă a funcţionarii celulare şi modul în
care influenţele din mediu (nutriţionale, toxice, stil de viaţă) îşi pun amprenta asupra
patologiei. În ultimii ani, cercetarea genetică (vezi GWAS – genome-wide association
8
studies) a identificat gene sau variante genetice care stau la baza unor boli cu transmisie
complexă. Evoluţia studiilor GWAS privind rolul factorilor genetici în dezvoltarea unor boli
s-a bazat pe asocierea dintre variaţiile genomice şi corespondentul lor fenotipic din populaţie.
Ipoteza „boli comune, variante comune“ postulează că bolile comune ale adultului pot fi
atribuite unor variante alelice comune de risc, identificabile la cel puţin 1-5% din populaţie.
Cu toate acestea, caracterul înnăscut al bolilor complexe ale adultului nu a putut fi demonstrat
decât în proporţie relativ redusă (25%).
Rolul determinant al unor variante genetice în obezitatea comună, ateroscleroza,
diabetul zaharat de tip 2 nu este susţinut convingător de date statistice, de aceea schimbarea
paradigmei asupa patogeniei acestor boli a impus o componentă nouă, cea epigenetică.
Epigenetica explică modul în care zigotul care se dezvoltă în peste 220 de tipuri de
celule cu acelaşi ADN se diferenţiază în celule şi organe cu structură şi funcţii diferite. Pentru
majoritatea autorilor, termenul de epigenetică se referă la moştenirea epigenetică, adică la
transmiterea de la o generaţie la alta de modificări în expresia genelor, declanşate de stimuli
diferiţi. Variaţiile epigenetice sunt manifeste în toate perioadele de viaţă, fiind modulatori
permanenţi de răspuns la toxice din mediu, infecţii, modificări ale aportului nutriţional, noxe
cancerigene, interacţiuni socio-emoţionale.
Infecţiile acute şi cronice, bolile alergice, afecţiunile maligne şi bolile metabolice ale
adultului prezintă o semnificativă dimensiune epigenetică. Afecţiunile din grupele citate în
care epigenetica contribuie la descifrarea mecanismelor patogenetice pot beneficia de noi
terapii, unele deja în curs de aplicare.
9
Modificări epigenetice produse de infecţiile bacteriene şi virale
Germenii patogeni se adaptează gazdelor lor şi au capacitatea de a interfera în
procesele celulare şi tisulare, într-un război de la celulă la celulă, după depăşirea sistemelor
immune de apărare. Manipularea microbiană a mecanismelor epigenetice, din partea
paraziţilor intracelulari, le-a permis acestora să dezvolte numeroase căi de a sustrage
substraturi pentru completarea ciclului lor de viaţă şi pentru a evita răspunsurile immune ale
gazdei.
Infecţia cu Helicobacter pylori (Hp) declanşează un proces inflamator care poate duce
la gastrită cronică, ulcer gastric sau duodenal.
Inflamaţia cronică este urmată de modificări ale mucoasei şi uneori malignizare.
Factorii de virulenţă ai Hp sunt citotoxina VacA şi CagA. Oncoproteina CagA acţionează în
celulele epiteliului gastric şi induce proliferare celulară necontrolată şi instabilitate
cromozomială.
Modificările epigenetice legate de carcinogeneză cuprind atât hipometilare genomică
globală, cât şi arii hipermetilate care includ genele supresoare tumorale.
Mycobacterium tuberculosis şi alţi patogeni intracelulari au dezvoltat numeroase
mecanisme epigenetice care inhibă secreţia de IFN-γ şi transcripţia genelor legate de
imunitate.
Unele specii bacteriene precum Shigella flexneri, Escherichia coli, Chlamidia
pneumoniae sunt capabile să producă modificări epigenetice în celulele umane.
10
Virusurile hepatitice, prin moleculele lor efectoare, dereglează progresia ciclului de
multiplicare celulară, iar prin oncoproteinele lor produc hipometilare globală a ADN,
fenomen larg răspândit în celulele neoplazice.
Carcinoamele hepatocelulare de diferite etiologii virale se caracterizează printr-o
„semnătură“ epigenetică unică, specific virală.
Modificări epigenetice în bolile alergice
Creşterea alarmantă a incidenţei unor boli alergice că astmul, rinita alergică şi eczema
a fost legată de modificările mediului şi stilului de viaţă, sugerând că funcţionarea sistemului
imun este influenţată semnificativ de acestea.
Deşi componenta genetică a astmului apare evidentă în studiile epidemiologice, până
acum nu au fost puse în evidenţă gene specifice sau cele propuse au fost variabile în masa
populaţiilor. Recent, prin GWAS (GenomeWide Association Studies), a fost posibilă
identificarea unor gene implicate în răspunsul imun înnăscut şi adaptativ. Aportul
mecanismelor epigenetice în bolile alergice a fost demonstrat în studii experimentale şi
clinice. Ele vizează perioada de viaţă fetală, semnificativă pentru dezvoltarea imună,
diferenţele de expresie ale unor gene în bolile alergice, reglarea epigenetică a dezvoltării
imune şi factorii care modulează riscul alergic pe cale epigenetică. Studii asupra unor bolnavi
astmatici şi pe gemeni monozigoţi discordanţi pentru astm pun în lumină metilarea aberantă a
ADN şi modificările histonelor, cu programarea răspunsurilor celulelor T şi a altor parametri
imuni încă din viaţă intrauterine.
Aceste modificări vor determina riscul pentru astm şi severitatea acestei afecţiuni în
perioadele ulterioare de viaţă. Deşi există o legătură puternică între fondul genetic şi astm un
studiu asupra gemenilor monozigoţi discordanţi pentru astm a arătat diferenţe semnificative
11
ale modificărilor epigenetice (metilarea ADN) ale celulelor T pentru cei afectaţi faţă de
gemenii nonastmatici .
Programarea metabolică la copil
Primele indicii că mediul intrauterin în care se dezvoltă fătul are o influenţă
importantă asupra stării de sănătate şi supravieţuire datează de multi ani.
S-au stabilit corelaţii între greutatea mică la naştere şi evoluţia ulterioară către
obezitate, HTA, diabet zaharat de tip 2, boli cardiovasculare.
Numeroase studii care au implicat zeci de mii de subiecţi au ajuns la concluzia că
lipsurile nutriţionale din perioada sarcinii sau noxe acţionând asupra fătului în perioade
critice de dezvoltare au ca rezultat formarea unui fenotip economic (adică programat să
consume puţin). Născuţi prematur, mici pentru vârsta gestaţională, sau numai afectaţi de
restricţiile alimentare materne din cursul sarcinei, aceşti copii vor dezvolta ulterior (uneori
din perioada de adolescenţă) bolile metabolice ce definesc patologia adultului sau a perioadei
de bătrâneţe. Sub nume ca teoria originii fetale, răspunsul adaptativ predictiv sau originea
stării de sănătate şi de boală în perioada de dezvoltare, sunt cumulate date experimentale,
epidemiologice şi clinice, care urmăresc etapele de instalare a patologiei metabolice a
adultului şi substratul molecular al acestor modificări.
Un exemplu sugestiv al efectelor tardive ale malnutriţiei de sarcină l-a constituit
perioada de foamete din Olanda din cursul celui de-al 2-lea Război Mondial, când efectele
carenţelor de nutriţie fetală au fost evidente în patologia adulţilor, 50 de ani mai târziu (Fig.
3).
12
Implicaţiile malnutriţiei intrauterine au o semnificaţie majoră asupa patologiei din
largi zone geografice.Yajnick, având în vedere că nou născuţii din India sunt în medie mai
mici decât cei europeni, au arătat că adipozitatea şi hiperinsulinemia lor este prezentă la
naştere. Comparativ, un grup de 157 de nou-născuţi din India cu greutatea medie de 2.800 g,
faţă de 3.475 g în Anglia, aveau concentraţii ale insulinei în cordonul ombilical mai ridicate
decât grupul martor (34,7 pmol/l VS 20,8 pmol/l). Wang et al. (20) au urmărit o cohortă de
copii, unii născuţi la termen şi alţii cu diferite grade de prematuritate. Nivelurile insulinei
plasmatice au fost de 2 ori mai mari la născuţii cu prematuritate avansată faţă de cei născuţi la
termen şi s-au menţinut ridicate şi ulterior. Paradoxal, copiii macrosomi, sau născuţii din
mame diabetice au o traiectorie de patologie convergentă cu cea a copiilor născuţi prematuri
sau „mici pentru dată“, prin creşterea insulinei plasmatice, obezitate şi boală metabolică ca
adolescenţi şi adulţi.
Aceste date arată cât de importantă este oferta metabolică maternă pentru
metabolismul fetal şi efectele ei asupra următoarei generaţii, fără inter venţia unor factori
genetici. Modificările metabolismului matern şi fetal contribuie la programarea dezvoltării
13
intrauterine; acest program structurează funcţionarea organismului şi în perioadele ulterioare
de viaţă.
Ţinând cont de ritmul de creştere al obezităţii la copiii din ţară noastră, ne putem
aştepta la efecte negative asupra generaţiilor viitoare.
Modificări epigenetice în tulburările comportamentale şi afecţiunile psihiatrice
Intervenţia proceselor epigenetice în procesele psihice este condiţionată de factori
familiali, sociali şi de mediu. Cercetări experimentale au arătat că animalele nou-născute
atent îngrijite de mamele lor în prima săptămână de viaţă prezintă modificări ale expresiei
genelor la nivel cortical şi răspunsuri scăzute la stres. Aceste răspunsuri durabile sunt diferite
de cele ale puilor neglijaţi, care vor reacţiona disproporţionat la factorii agresivi din mediu.
Modificări similare fost evidenţiate la copiii supuşi neglijenţei şi abuzurilor, datorate
modificărilor epigenetice ale receptorului pentru glucocorticoizi din hipocamp.
Semnalele din mediul social contribuie la remodelarea continuă a funcţiilor neuronale prin
intermediul aparatului epigenetic, proceselor de metilare ale ADN şi configuraţiei cromatinei,
fiind active şi dinamice în cursul vieţii.
Spre deosebire de mutaţiile genetice, memoria celulară indusă epigenetic este
reversibilă, aşa cum arată evoluţia modificărilor de tip obsesiv/compulsiv, a depresiei
sau a atacurilor de panică . Pentru aceştia din urmă, modificarea contextului afectiv, terapia
comportamentală cognitivă şi exerciţiile fizice contribuie la modificarea stării de metilare a
unor gene [ex. monoaminooxidaza A (MAOA) şi la expresia diferită a acestora] .
14
Transmiterea epigenetică transgeneraţională
Instalarea de elemente ale sindromului metabolic, ca obezitatea pot fi efecte aditive în
interval de mai multe generaţii. Studii asupra unor familii din Suedia pentru mai mult de 100
de ani au pus în evidenţă că bărbaţii care au avut acces larg la produse alimentare în perioada
prepubertară au avut nepoţi cu risc ridicat de deces.
Alte studii au arătat că mortalitatea prin diabet şi boli cardiovasculare a fost
influenţată de starea nutriţională a părinţilor şi bunicilor. Aceste studii sprijină idea că există
o memorie a mediului de viaţă transmisă prin gameţi şi reflectată în tulburările metabolice ale
urmaşilor.
S-a considerat mult timp că modificările epigenetice din cursul vieţii sunt şterse
în cursul gametogenezei, adică spermatozoidul şi ovulul nu vor purta experienţa
epigenetică dobândită de genitori. Cu toate acestea, datele actuale evidenţiază că
markerii epigenetici nu sunt în întregime înlăturaţi la pasajul dintre generaţii şi că
elemente din existenţa predecesorilor pot trece la copii, nepoţi şi urmaşii lor.
Moştenirea epigenetică transgeneraţională are ca rezultat formarea unor fenotipuri în
generaţii succesive, ca rezultat al modificărilor epigenetice transmise prin gameţi .
Conservarea datelor oferite de mediu poate fi un mecanism de adaptare funcţional, dar şi
sursă de tulburări metabolice. Unele din numeroasele exemple de transmisie epigenetică vin
din cercetarea experimentală în care dezechilibre nutriţionale din prima generaţie sunt sursă
de obezitate, rezistenţă la insulin şi ateroscleroză pentru generaţiile următoare.
15
Moştenirea epigenetică transgeneraţională şterge demarcaţia dintre transmiterea
bazată pe secvenţele ADN şi cea epigenetica şi, deşi încă o noţiune controversată, schimbă
concepţia că bolile cronice complexe sunt în întregime de origine genetică. Destinaţia finală a
acestor cercetări o reprezintă politicile de sănătate publică, care trebuie să facă faţă unui val
de schimbări rapide în starea de nutriţie şi de patologie în diferite colţuri ale lumii.
Transmiterea epigenetica a traumelor - relevanta epigeneticii in PTSD –tulburare de

stres postraumatic
Modificările epigenetice, cum ar fi metilarea ADN-ului, pot apărea ca răspuns la
influențele mediului pentru a modifica expresia funcțională a genelor într-un mod durabil și
potențial, transmisibil între generații. Ca atare, ele pot explica variația inter-individuală,
precum și efectele de lungă durată ale expunerii la traume. Deși în prezent nu există
descoperiri care să sugereze modificări epigenetice care sunt specifice PTSD sau riscului de
PTSD, multe observații recente sunt compatibile cu explicațiile epigenetice. Acestea includ
descoperiri recente ale expresiei genelor legate de stres, contribuții in utero la biologia
sugarului, asocierea riscului de PTSD cu PTSD matern și relevanța adversității copilăriei
pentru dezvoltarea PTSD. Este descrisă relevanța mecanismelor epigenetice pentru
formulările PTSD pentru DSM-V.
O modificare epigenetică se referă la o modificare a ADN-ului produsă de o
perturbare a mediului care modifică funcția, dar nu structura, a unei gene. Modificările
epigenetice sunt stabile și de lungă durată și, în unele cazuri, pot fi transmise
intergenerațional (Meaney & Szyf, 2005). Modificările epigenetice care modifică expresia
genelor explică modul în care expunerile la mediu produc schimbări transformaționale. Când
această schimbare are loc în timpul unei ferestre critice de dezvoltare, poate servi la
16
recalibrarea sistemelor biologice pentru a influența răspunsul la o expunere traumatică
ulterioară.
Modelele animale preeminente ale PTSD (de exemplu, Cohen, Matar, Richter-Levin
și Zohar, 2006; Kesner și colab., 2009; Siegmund și Wotjak, 2006; Zoladz, Conrad, Fleschner
și Diamond, 2008) s-au bazat pe stres. teorie, sensibilizarea la stres și condiționarea fricii
pentru a explica mecanismele biologice relevante pentru PTSD.
Modelele epigenetice completează aceste abordări prin abordarea persistenței
răspunsului la un factor de stres, ceea ce nu este bine explicat de modelele clasice de stres și
frică sau de arhitectura neuronală a fricii. Într-adevăr, traiectoria clasică care urmează
provocării fricii și stresului la animale este recuperarea și, la îndepărtarea factorului de stres,
restabilirea răspunsurilor biologice către homeostazie. Condiționarea fricii abordează
întrebarea cum declanșatorii neutri ajung să fie asociați cu răspunsurile la frică – care este de
mare relevanță pentru sindromul PTSD – dar nu ține cont de variabilitatea individuală în
dobândirea și dispariția fricii (Revizuit în Stam 2007 și Ursano și colab. ., 2008; Yehuda &
LeDoux, 2007).
Sprijinul pentru legătura de mediere a modificărilor epigenetice și a vulnerabilității
PTSD este raportat în studii preclinice. Mai exact, modelele preclinice ilustrează aceste relații
complexe și leagă modificările epigenetice ale neuronilor cu vulnerabilitatea psihologică în
urma factorilor de stres. La șobolani, descendenții mamelor foarte grijulii (adică, lins
puternic) prezintă o metilare redusă a genei receptorului de glucocorticoizi și reglarea
endocrină a unui factor de stres ulterior. În schimb, la primatele non-umane, descendenții care
se confruntă cu adversitatea timpurie prezintă o dereglare endocrină, precum și reduceri ale
plasticității neuronale în cortexul prefrontal care persistă până la vârsta adultă .
17
Factorii de stres timpurii la oameni au fost, de asemenea, legați de modificări
epigenetice, inclusiv metilarea crescută a promotorului glucocorticoidului în neuronii
hipocampali ai persoanelor care completează suicidul cu istoric de maltratare în copilărie
timpurie.
Sângele din cordonul ombilical recoltat de la mame cu niveluri ridicate de depresie și
anxietate în timpul celui de-al treilea trimestru prezintă diferențe similare de metilare a
glucocorticoizilor, care sunt legate de o dereglare a sistemului endocrin . În studiile efectuate
pe șobolani care prezintă un comportament asemănător PTSD, există dovezi ale unei metilări
crescute a genelor de răspuns la stres, inclusiv factorul neurotrofic derivat din creier și
proteina nucleară fosfat-1 în neuroni, ceea ce duce la debutul PTSD- ca un comportament .
Aceste studii preclinice oferă perspective asupra răspunsului eterogen la traumă și stres și
sugerează că modificările epigenetice ale neuronilor duc la apariția PTSD. (Figura 3)
Sugerăm că răspunsul eterogen la traumă se referă la interacțiuni complexe dintre
gene și mediu, modelând traiectoria de recuperare a fiecărui individ pe baza atât variabilelor
istorice, cât și specifice traumei. Unul dintre factorii majori de mediu legați de schimbările
epigenetice este stresul, care este un factor critic în patogeneza PTSD. Există dovezi solide
care leagă debutul PTSD de schimbările epigenetice după stres; totuși, aceste dovezi abia
încep să se acumuleze din studiile clinice.
În plus, studiile actuale sunt limitate de incapacitatea noastră de a determina starea
epigenetică pretraumă, precum și de restricția noastră la probele de sânge periferic din
probele clinice. Aici, oferim o revizuire critică a studiilor recente pentru a examina modul în
care diferențele dintre biomarkerii genetici și proteomici pot sta la baza vulnerabilității
individului de a dezvolta PTSD și modul în care acest domeniu de studiu poate oferi
18
perspective fundamentale în identificarea persoanelor cu risc de dezvoltare a PTSD. în urma
traumei și dezvoltarea unor strategii noi, intervenționale.
Figura 3 – Mecanismeul Epigenetic in PTSD
Concluzii
Se poate concluziona că mediul acționează asupra celulelor prin mecanisme
epigenetice, ce reglează activitatea genelor, fără alterarea codului genetic. Aceste mecanisme
au efecte de durată de modificare a funcționării neuronilor maturi.
19
Trauma intergenerațională este teoria potrivit căreia trauma poate fi moștenită
deoarece există modificări genetice în ADN-ul unei persoane. Modificările de la traumă nu
afectează gena (modificare genetică). În schimb, ele modifică modul în care funcționează
gena (schimbare epigenetică).
În timp ce studiile epigenetice au găsit corelații între traumele prenatale și
preconcepționale și metilarea genelor la descendenți, nu toți oamenii de știință sunt de acord
cu constatările. Insa tot mai multe studii arata importanta epigeneticii si a factorilor parintilor
in dezvoltarea bolilor la copii, inclusiv boli de natura psihica si riscul crescut de a dezvolta
ulterior, daca parintii au prezentat in istoricul lor ,fapt ce a stat la baza cercetarilor de
transmitere genetica transgenerationala – inclusiv a traumelor .
Domeniul epigeneticii este încă tânăr. Sunt necesare mai multe cercetări și sunt
importante deoarece modificările epigenetice sunt reversibile.
20
Bibliografie
1. Egger G. et al. (2004), Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy.
Nature 429
2. The Epigenetics Revolution: How Modern Biology Is Rewriting Our Understanding of
Genetics, Disease, and Inheritance, Columbia University Press, 2012
3. Cath Ennis , Introducing Epigenetics: A Graphic Guide, Editura Icoon Books, 2017
4. Stankiewicz, A.M., Swiergiel, A.H. si Lisowski, P (2013), Epigenetics of stress adaptations in
the brain, Brain Research Bulletin, Volume 98, September 2013, Pages 76-92,
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0361923013001172
5. Kolb, B., Gibb, R., și Robinson, T. (2003), Brain Plasticity and Behavior, Canadian Centre for
Behavioural Neuroscience, University of Lethbridge, Lethbridge, Alberta, Canada – articol
publicat in Current Direction in Psychological Science, Vol.12, Nr.1, Feb. 2003
https://sites.oxy.edu/clint/physio/article/plasticityandthebrainKolb2003.pdf
6. Asli Aykac, Rasime Kalkan Epigenetic Approach to PTSD: In the Aspects of Rat Models
https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0041-1736633.pdf
7. Marilyn C. Cornelis, Nicole R. Nugent, Ananda B. Amstadter, and Karestan C. Koenen
Genetics of Post-Traumatic Stress Disorder: Review and Recommendations for Genome-
Wide Association Studies
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3108177/
8. Rachel Yehuda, PhD and Linda M. Bierer, MD The Relevance of Epigenetics to PTSD:
Implications for the DSM-V
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2891396/
9. Morgan Heinzelmann, Jessica Gill Epigenetic Mechanisms Shape the Biological Response to
Trauma and Risk for PTSD: A Critical Review
https://www.hindawi.com/journals/nrp/2013/417010/?
utm_source=google&utm_medium=cpc&utm_campaign=HDW_MRKT_GBL_SUB_ADWO_PA
I_DYNA_JOUR_X_PJ&gclid=CjwKCAiApvebBhAvEiwAe7mHSJMQ3pftBMYaPb5TatzUoNa9u2V
xwhlOsoJLig0qscSvMv7RKtrs9BoCG5kQAvD_BwE
21

Referat Genetica Bazele Epigenetice Ale Bolilor Umane

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Referat Genetica Bazele Epigenetice Ale Bolilor Umane

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Bazele epigenetice ale bolilor umane

Bazele epigenetice ale bolilor umane

Referat facut de : Balas (Racovita) Ana-Maria

Genetica studiază genele, transmiterea prin ereditare și variabilitatea genetică a

succesiv de transcriere al ARN-ului; al treilea, cel mai riguros, studiază transcrierea

este o tranziție necesară, dar acuză influența factorilor epigenetici.

Studiile si cercetările recente au demonstrat că acțiunile, gândurile, sentimentele sau

la cancer la schizofrenie – printr-un proces denumit epigenetică (Horstman, 2010).

Inițial, termenul de „epigenetică” a fost folosit pentru a denumi procesele puțin

pot fi asociate nu cu modificări în secvența de nucleotide, ci cu modificări chimice de ADN

sau a proteinelor structurale și de reglementare legate de acesta (Stankiewicz, Swiergiel și

Modificările epigenetice se pot manifesta la fel de frecvent ca și modul în care celulele se

atașate ADN-ului și nu schimbă secvența blocurilor de construcție a ADN-ului. În setul

(expresia) genelor sunt cunoscute sub numele de epigenom.

dezactivate, ele influențează producția de proteine în celule. Această reglementare ajută la

celulele musculare. Modelele de modificare epigenetică variază între indivizi, în diferite

fi dieta unei persoane și expunerea la poluanți, pot afecta epigenomul. Modificările

cazuri, pot fi moștenite de-a lungul generațiilor.

Un tip comun de modificare epigenetică se numește metilarea ADN-ului. Metilarea

se produce nicio proteină din acea genă.

Fixarea grupului metil în poziţia 5 a inelului citozin-pirimidinei (C) din structura

citozin-guanină dinucleotidică (CpG), reacţie catalizată de ADN metiltransferaze (DNMTs).

sistarea ataşării factorilor transcripţionali.

O altă modificare epigenetică comună este modificarea histonelor. Histonele sunt

cromozomilor. Histonele pot fi modificate prin adăugarea sau îndepărtarea grupărilor

Erorile în procesul epigenetic, cum ar fi modificarea genei greșite sau eșecul de a

inactivitate a genei. Activitatea modificată a genelor, inclusiv cea cauzată de erori

cancerele, tulburările metabolice și tulburările degenerative sunt legate de erori epigenetice.

îl modifică. În special, ei studiază efectele pe care modificările și erorile epigenetice le au

asupra funcției genelor, producției de proteine și sănătății umane.

În ultimele decade, o observaţie elementară ne arată creşterea explozivă a frecvenţei

constatarea că fondul genetic al populaţiilor este stabil, în timp ce populaţiile prezintă

modificări majore de patologie din cauza schimbărilor mediului de viaţă.

Abordarea epigenetică estompează hotarele formale trasate de segmentarea pe

specialităţi şi pe vârste, pornind de la realitatea unei continuităţi biologice din etapa

embrionară şi până la moarte.

cromatinei şi de acţiunea moleculelor de ARN necodante.

Complex format de ADN şi histone care compun cromozomii. Cromatina condensată

(heterocromatina), în care ADN şi histonele sunt strâns împachetate, blochează accesul

factorilor transcripţionali la expresia genelor. Forma de cromatină deschisă permite factorilor

transcriptionali să acceseze ADN şi să iniţieze transcripţia.

secvenţe de ADN diferite-alele (organism heterozigot)

În majoritate, informaţia genetică se transmite de la părinţi la copii prin codul genetic,

însă unele trăsături epigenetice se menţin şi trec de la o generaţie la alta.

Factorii epigenetici sunt o formă de memorie celulară dobândită că răspuns la

variaţiile mediului şi pot influenţa modul şi timpul de exprimare al genelor printr-un

formulate 3 răspunsuri principale: (Fig 1)

afecţiuni care se manifestă la maturitate şi bătrâneţe;

2. Pentru că argumentează că unele din trăsăturile părinţilor se transmit la descendenţi prin

memoria gameţilor, fără modificări ale secvenţelor ADN;

3. Pentru că pune în evidenţă restructurarea permanentă a funcţionarii celulare şi modul în

patologiei. În ultimii ani, cercetarea genetică (vezi GWAS – genome-wide association

decât în proporţie relativ redusă (25%).

Rolul determinant al unor variante genetice în obezitatea comună, ateroscleroza,

majoritatea autorilor, termenul de epigenetică se referă la moştenirea epigenetică, adică la

transmiterea de la o generaţie la alta de modificări în expresia genelor, declanşate de stimuli

cancerigene, interacţiuni socio-emoţionale.

adultului prezintă o semnificativă dimensiune epigenetică. Afecţiunile din grupele citate în

care epigenetica contribuie la descifrarea mecanismelor patogenetice pot beneficia de noi

terapii, unele deja în curs de aplicare.

Modificări epigenetice produse de infecţiile bacteriene şi virale

Germenii patogeni se adaptează gazdelor lor şi au capacitatea de a interfera în

immune de apărare. Manipularea microbiană a mecanismelor epigenetice, din partea