3 Gene și gene de comportament, analiză genetică și heritabilitate în comportament

Natura genelor genelor sunt aranjate pe cromozomi Relația dintre genotip și fenotip Genele sunt
conservate prin evoluție Rolul genelor în comportament poate fi studiat în modele animale Ritmul
circadian este generat de un oscilator transcripțional la muște, șoareci și oameni Variația naturală într-o
proteină kinază reglează activitatea în muște și albinele melifere Comportamentele sociale ale mai
multor specii Sunt reglementate de receptorii neuropeptidici Studiile genetice ale comportamentului
uman și anomaliile sale Tulburări neurologice la om sugerează că genele distincte afectează diferite
funcții ale creierului Tulburările legate de autism exemplifică baza genetică complexă a trăsăturilor
comportamentale Tulburări psihiatrice și provocarea înțelegerii trăsăturilor multigenice Moștenirea
complexă și amprentarea genetică în genetica umană Trăsături multigenice: Multe boli rare sau câteva
variante comune? Un Glosar vizualizare de ansamblu TOATE COMPORTAMENTELE SUNT MODELATE DE
interacțiunea dintre gene și mediul înconjurător. Comportamentele cele mai stereotipe ale animalelor
simple sunt influențate de mediu, iar comportamentele foarte evoluate ale oamenilor sunt constrânse
de proprietățile înnăscute specificate de gene. Genele nu controlează comportamentul în mod direct,
dar ARN-urile și proteinele codificate de gene acționează în momente diferite și la multe niveluri pentru
a afecta creierul. Genele specifică programele de dezvoltare care asamblează creierul și sunt esențiale
pentru proprietățile neuronilor și sinapselor care permit circuitelor neuronale să funcționeze. Genele
care sunt moștenite în mod stabil de-a lungul generațiilor creează mecanismul care permite noilor
experiențe să schimbe creierul în timpul învățării. În acest capitol ne întrebăm cum contribuie genele la
comportament. Începem cu o prezentare generală a dovezilor că genele influențează comportamentul și
apoi revizuim principiile de bază ale biologiei moleculare și transmiterii genetice. Apoi oferim câteva
exemple despre modul în care au fost documentate influențele genetice asupra comportamentului.
Multe legături convingătoare între gene și comportamentul uman au apărut din analiza dezvoltării și
funcției creierului uman. Cu toate acestea, o înțelegere profundă a modurilor în care genele reglează
comportamentul a apărut în primul rând din studiile asupra viermilor, muștelor și șoarecilor, animale ale
căror genomuri sunt accesibile manipulării experimentale. În ciuda provocărilor formidabile în studierea
trăsăturilor genetice complexe la om, progresele recente au scos la iveală baza genetică a unor tulburări
de dezvoltare și psihiatrice și țin promisiunea unei înțelegeri viitoare. Gene, analiza genetică și
heritabilitatea în comportament Multe tulburări psihiatrice umane și boli neurologice au o componentă
genetică. Rudele unui pacient sunt mai susceptibile decât populația generală să aibă boala. Măsura în
care factorii genetici reprezintă trăsăturile unei populații se numește heritabilitate. Cel mai puternic caz
de heritabilitate se bazează pe studii gemene, folosite pentru prima dată de Francis Galton în 1883.
Gemenii identici se dezvoltă dintr-un singur ovul fertilizat care se împarte în două la scurt timp după
fertilizare; astfel de gemeni monozigoți împărtășesc toate genele. În schimb, gemenii fraterni se dezvoltă
din două ouă fertilizate diferite; acești gemeni dizigoți, ca și frații normali, împărtășesc în medie
jumătate din informațiile lor genetice. Comparațiile sistematice de-a lungul multor ani au arătat că
gemenii identici tind să fie mai asemănători (concordanți) pentru trăsăturile neurologice și psihiatrice
decât gemenii fraterni, oferind dovezi ale unei componente ereditare a acestor trăsături (Figura 3-1A).
Figura 3-1 Riscul familial de tulburări psihiatrice oferă dovezi de heritabilitate. A. Corelatiile dintre
gemenii monozigoti pentru tulburari psihiatrice sunt considerabil mai mari decat cele dintre gemenii
dizigotici. Gemenii monozigoți împărtășesc aproape toate genele și au un risc ridicat (dar nu 100%) de a
împărtăși starea bolii. Gemenii dizigoți împărtășesc 50% din materialul lor genetic. Un scor de zero nu
reprezintă nicio corelație (rezultatul mediu pentru două persoane aleatorii), în timp ce un scor de 1,0
reprezintă o corelație perfectă. (Adaptat, cu permisiune, de la McGue și Bouchard 1998.) B. Riscul de a
dezvolta schizofrenie este mai mare la rudele apropiate ale unui pacient schizofrenic. La fel ca gemenii
dizigoți, părinții și copiii, precum și frații și surorile, împărtășesc 50% din materialul lor genetic. Dacă
doar o singură genă a reprezentat schizofrenie, riscul ar trebui să fie același pentru părinți, frați, copii și
gemeni dizigoți ai pacienților. Variația dintre membrii familiei arată că sunt în joc factori genetici și de
mediu mai complecși. (Modificat, cu permisiune, de la Gottesman 1991.) Într-o extensie a modelului de
studiu dublu, Thomas Bouchard și colegii din Minnesota Twin Study au examinat gemeni identici care au
fost separați la începutul vieții și crescuți în gospodării diferite. În ciuda diferențelor uneori mari în
mediul lor, gemenii au împărtășit predispoziții pentru aceleași tulburări psihiatrice și chiar au avut
tendința de a împărtăși trăsături de personalitate, cum ar fi extraversiunea. Astfel, variația genetică
contribuie la diferențele umane normale, nu doar la stările de boală. Heritabilitatea pentru bolile umane
și trăsăturile comportamentale este de obicei substanțial mai mică de 100%, demonstrând că mediul
este un factor important în dobândirea bolilor sau trăsăturilor. Estimările de heritabilitate pentru multe
trăsături neurologice, psihiatrice și comportamentale din studiile gemene variază în jurul valorii de 50%,
dar heritabilitatea poate fi mai mare sau mai mică pentru anumite trăsături (Figura 3-1B). Deși studiile
asupra gemenilor identici și a altor rudenie oferă suport pentru ideea că comportamentul uman are o
componentă ereditară, ele nu ne spun care gene sunt importante, cu atât mai puțin modul în care
genele specifice afectează comportamentul. Aceste întrebări pot fi abordate mai ușor prin studii
genetice la animale experimentale în care atât gena, cât și mediul sunt strict controlate. Natura genei
Domeniile științifice conexe ale biologiei moleculare și geneticii de transmitere sunt esențiale pentru
înțelegerea noastră modernă a genelor. Următorul grund introduce aceste idei; un glosar de la sfârșitul
capitolului definește termenii utilizați în mod obișnuit. Genele sunt făcute din ADN, iar ADN-ul este cel
care este transmis de la o generație la alta. Prin replicarea ADN-ului, copiile exacte ale fiecărei gene sunt
furnizate tuturor celulelor dintr-un organism, precum și generațiilor următoare. ADN-ul este alcătuit din
două fire, fiecare dintre ele având o coloană vertebrală deoxiriboză-fosfat atașată la o serie de patru
subunități: nucleotidele adenină (A), guanină (G), timină (T) și citozină (C). Cele două fire sunt
împerecheate astfel încât un A pe un fir să fie întotdeauna asociat cu un T pe componenta
complementară și un G cu un C (figura 3-2). Această complementaritate asigură copierea exactă a ADN-
ului în timpul replicării ADN-ului și conduce transcrierea ADN-ului în ARN. ARN-ul diferă de ADN prin
faptul că este monocatenar, are o riboză mai degrabă decât o coloană vertebrală deoxiriboză și
utilizează uridina de bază nucleozidică (U) în locul timinei.

Figura 3-2 Structura ADN-ului. Patru baze nucleotidice diferite, adenina (A), timina (T), citozina (C) și
guanina (G), sunt asamblate pe o coloană vertebrală de fosfat de zahăr în helixul ADN dublu catenar.
Majoritatea genelor codifică produsele proteice, care sunt generate de traducerea secvenței arn
mesager liniar (ARNm) într-o secvență liniară de polipeptidă (proteină) compusă din 20 de aminoacizi
diferiți. O genă tipică constă dintr-o regiune de codificare, care este tradusă într-o proteină, și regiuni
necodificate (Figura 3-3). Regiunea de codificare este de obicei împărțită în segmente mici numite exoni
care sunt separați de întinderi necodificate numite introni. Intronii sunt eliminați din ARNm înainte de
traducerea sa în proteine.

Figura 3-3 Structura și expresia genelor. Un. O genă constă din regiuni de codificare (exoni) separate de
regiuni necodificate (introni). Transcrierea sa este reglementată de regiuni care nu se codifică, cum ar fi
promotorii și amelioratorii, care sunt frecvent găsiți în apropierea începutului genei. B. Transcrierea
duce la producerea unei transcrieri primare a ARN-ului cu un singur fir, care include atât exoni, cât și
introni. C. Îmbinarea elimină intronii din transcrierea imatură și ligatează exonii într-un ARN mesager
matur (ARNm), care este exportat din nucleul celulei. D. ARNm matur este tradus într-un produs proteic.
Unele ARN-uri funcționale nu codifică proteinele. Acestea includ ARN-uri ribozomale (rRNA) și ARN-uri
de transfer (tRNA), componente esențiale ale echipamentului pentru traducerea ARNm; ARN nucleare
mici (snRNA), care ghidează îmbinarea ARNm; și microARN (miARN), MICI ARN-uri care se asociază cu
secvențe complementare în mRNA-uri specifice pentru a inhiba traducerea lor. Fiecare celulă din
organism conține ADN-ul pentru fiecare genă, dar exprimă doar un subset specific al genelor ca ARN- uri.
Partea genei care este transcrisă în ARN este flancată de regiuni ADN necodificate, numite promotori și
amelioratori, care permit exprimarea exactă a ARN-ului în celulele potrivite la momentul potrivit.
Promotorii și amelioratorii se găsesc de obicei aproape de începutul regiunii pentru a fi transcriși, dar
pot acționa și la distanță. Un complement unic de proteine de legare a ADN-ului în fiecare celulă
interacționează cu promotori și amelioratori pentru a regla expresia genelor și proprietățile celulare
rezultate. Creierul exprimă un număr mai mare de gene decât orice alt organ din organism, iar în creier
diverse populații de neuroni exprimă diferite grupuri de gene. Expresia genică selectivă controlată de
promotori, potențiatori și proteinele de legare a ADN-ului care interacționează cu acestea permite unui
număr fix de gene să genereze un număr mult mai mare de tipuri de celule neuronale și conexiuni în
creier. Deși genele specifică dezvoltarea inițială și proprietățile sistemului nervos, experiența unui individ
și activitatea rezultată în circuite neuronale specifice pot modifica ea însăși expresia genelor. În acest fel,
influențele mediului sunt încorporate în structura și funcția circuitelor neuronale. Scopul geneticii este
de a descoperi modurile în care genele individuale afectează un proces biologic, modurile în care
rețelele de gene își afectează reciproc activitatea și modurile în care genele interacționează cu mediul.
Genele sunt aranjate pe cromozomi Genele dintr-o celulă sunt aranjate într-un mod ordonat pe întinderi
lungi, liniare de ADN numite cromozomi. Fiecare genă din genomul uman este localizată reproductibil
într-o poziție caracteristică (lăcuste) pe un cromozom specific, iar această "adresă" genetică poate fi
utilizată pentru a asocia trăsăturile biologice cu efectele unei gene. Majoritatea animalelor multicelulare
(inclusiv viermi, muște de fructe, șoareci și oameni) sunt diploide; fiecare celulă somatică poartă două
seturi complete de cromozomi, unul de la mamă și celălalt de la tată. Oamenii au aproximativ 25.000 de
gene, dar numai 46 de cromozomi: 22 de perechi de autozomi (cromozomi care sunt prezenți atât la
bărbați, cât și la femei) și 2 cromozomi sexuali (cromozomi 2 X la femei, cromozomi 1 X și 1 Y la bărbați)
(Figura 3-4). Fiecare părinte furnizează o copie a fiecărui autosome pentru descendenții diploidi. Fiecare
părinte furnizează, de asemenea, un cromozom X puilor de sex feminin (XX), dar bărbații XY moștenesc
cromozomul X unic de la mamele lor și cromozomul Y unic de la tații lor. Moștenirea legată de sex a fost
descoperită în muștele de fructe de thomas Hunt Morgan în 1910. Acest model de moștenire legată de
sex asociat cu cromozomul X unic a fost foarte semnificativ în studiile genetice umane, unde anumite
boli genetice legate de X sunt frecvent observate numai la bărbați, dar sunt transmise genetic de la
mame la fiii lor.

Figura 3-4 Harta cromozomilor umani normali la metafază care ilustrează morfologia distinctivă a
fiecărui cromozom. Dimensiunile caracteristice și regiunile caracteristice de lumină și întuneric permit
distingerea cromozomilor unul de celălalt. (Adaptat, cu permisiune, de la Watson et al. 1983.) În plus
față de genele de pe cromozomi, un număr foarte mic de gene ale unui organism sunt transmise prin
organite citoplasmatice numite mitocondrii, care efectuează procese metabolice. Mitocondriile la toți
copiii provin din ovul și, prin urmare, sunt transmise de la mamă la copil. Anumite tulburări umane,
inclusiv unele boli degenerative neuromusculare, retard mental și unele forme de surditate, sunt
cauzate de mutații ale ADN-ului mitocondrial. Relația dintre genotip și fenotip Deoarece un individ are
două copii ale fiecărei gene autozomale, este important să se facă distincția între genotipul unui
organism (machiajul său genetic) și fenotipul (aspectul său). Cele două copii ale unei anumite gene
autozomale la un individ se numesc alele. Dacă cele două alele sunt identice, se spune că individul este
homozigot la acel locus. Dacă alelele variază din cauza mutațiilor, individul este heterozigot la acel locus.
Masculii sunt hemizigoti pentru genele de pe cromozomul X. O populație poate avea un număr mare de
alele ale unei gene; de exemplu, o singură genă care afectează culoarea ochilor umani numită OCA2
poate avea alele care codifică nuanțe de albastru, verde, alun sau maro. În sens larg, un genotip este
întregul set de alele care formează genomul unui individ; în sens îngust este alelele specifice ale unei
gene. În schimb, un fenotip este o descriere a unui întreg organism și este rezultatul expresiei
genotipului organismului într-un anumit mediu. Diferența dintre genotip și fenotip este evidentă atunci
când se iau în considerare consecințele de a avea o alelă normală (wildtype) și o alelă mutantă a
aceleiași gene. Majoritatea proteinelor sunt capabile să funcționeze chiar dacă doar jumătate din
nivelurile lor de wildtype sunt prezente, astfel încât inactivarea unei copii a majorității genelor nu duce
la o schimbare a fenotipului. Astfel, două organisme cu genotipuri diferite (două alele de tip sălbatic sau
un tip sălbatic și o alelă mutantă) pot avea același fenotip. Organismul cu două alele mutante are un
fenotip diferit. Fenotipul unui animal se poate schimba de-a lungul vieții sale, în timp ce genotipul
rămâne constant (cu excepția mutațiilor sporadice ale celulelor canceroase și a rearanjărilor ADN-ului în
sistemul imunitar). Dacă un fenotip mutant este exprimat numai atunci când ambele alele ale unei gene
sunt mutate (adică numai indivizi homozigoti pentru alela mutantă prezintă fenotipul), se spune că
trăsătura fenotipică, precum și alela mutantă sunt recesive. Mutațiile recesive rezultă de obicei din
pierderea sau reducerea unei proteine funcționale. Moștenirea recesivă a trăsăturilor mutante este
frecvent observată la om și la animalele experimentale. Dacă un fenotip mutant rezultă dintr-o
combinație de un mutant și o alelă de tip sălbatic, se spune că trăsătura fenotipică și alela mutantă sunt
dominante. În general, mutațiile dominante sunt mai rare decât mutațiile recesive. Unele mutații sunt
dominante, deoarece 50% din produsul genetic nu este suficient pentru un fenotip normal. Alte mutații
dominante conduc la producerea unei proteine anormale de către gena mutantă sau la exprimarea
produsului genetic wildtype într-un moment sau loc nepotrivit. Genele și proteinele sunt rezistente în
fața unor mici modificări, astfel încât nu orice schimbare de secvență într-o genă este vătămătoare. Cele
mai multe mutații sunt pur și simplu polimorfisme alilice care sunt tăcute; adică nu au niciun efect
asupra fenotipului. Unele nu sunt silențioase, dar sunt exprimate în moduri benigne, de exemplu în
culoarea ochilor. Numai mutațiile rare provoacă tulburări în dezvoltare, funcția celulară sau
comportamentul deschis. Cu toate acestea, unele mutații sunt patogene, iar acestea duc la boli (caseta
3-1).
Caseta 3-1 Mutație: Originea diversității genetice Deși replicarea ADN-ului se realizează, în general, cu o
fidelitate ridicată, apar erori spontane numite mutații. Mutațiile pot rezulta din deteriorarea bazelor
purine și pirimidine din ADN, greșeli în timpul procesului de replicare a ADN-ului și recombinări care apar
în timpul meiozei. Aceste mutații sunt cele care dau naștere polimorfismelor genetice. Rata mutațiilor
spontane este scăzută, dar măsurabilă; mutațiile spontane au o contribuție semnificativă la bolile
genetice umane. Frecvența mutațiilor crește foarte mult atunci când organismul este expus la mutageni
chimici sau radiații ionizante în timpul studiilor genetice experimentale. Mutagenii chimici tind să inducă
mutații punctuale care implică modificări într-o singură pereche de bază ADN sau ștergerea câtorva
perechi de bază. În schimb, radiațiile ionizante pot induce inserții mari, ștergeri sau translocații. Atât
mutațiile spontane, cât și cele induse pot duce la modificări ale structurii proteinei codificate de genă
sau la o scădere parțială sau absență a expresiei genelor. Modificările funcționale într-o singură pereche
de bază dintr-o regiune de codificare pot fi de trei tipuri: (1) o mutație greșită, în care mutația punctului
are ca rezultat înlocuirea unui aminoacid dintr-o proteină cu alta; (2) o mutație absurdă, în cazul în care
un codon (o tripletă de nucleotide) din regiunea de codificare este înlocuit cu un codon stop, rezultând
un produs proteic scurtat (trunchiat); sau (3) o mutație de schimbare a cadrului, în care inserțiile sau
delețiile mici ale nucleotidelor modifică cadrul de citire, ducând la producerea unei proteine trunchiate
sau anormale. Mutațiile la scară largă implică modificări ale structurii cromozomiale care pot afecta
funcția unei gene sau a mai multor gene contigue. Astfel de mutații includ rearanjarea genelor fără
adăugarea sau ștergerea materialului (inversiune) sau ștergerea sau duplicarea genelor într-un
cromozom (variația numărului copiei). Deși majoritatea trăsăturilor monogene sunt recesive,
rearanjările care duc la duplicarea sau ștergerea mai multor gene au adesea efecte dominante. De
exemplu, persoanele cu trei copii ale cromozomului 21 au sindromul Down datorită expresiei crescute a
mai multor gene; nici o singură genă atunci când este prezentă în trei copii nu este cunoscută pentru a
provoca manifestările cognitive și fizice ale sindromului Down. Genele sunt conservate prin evoluție
Secvența nucleotidică aproape completă a genomului uman a fost raportată în 2000, iar secvențele
nucleotidice complete ale multor genomuri animale au fost, de asemenea, decodate. Comparațiile
dintre aceste genomuri conduc la o concluzie surprinzătoare: specia umană unică nu a rezultat din
inventarea unor noi gene umane unice. Oamenii și cimpanzeii sunt profund diferiți în biologia și
comportamentul lor, dar împărtășesc 99% din genele lor de codificare a proteinelor. În plus, majoritatea
celor aproximativ 25.000 de gene la om sunt prezente și la alte mamifere, cum ar fi șoarecii, iar peste
jumătate din toate genele umane sunt foarte asemănătoare cu genele din nevertebrate, cum ar fi
viermii și muștele (Figura 3-5). Concluzia acestei descoperiri surprinzătoare este că genele antice pe care
oamenii le împărtășesc cu alte animale sunt reglementate în moduri noi de a produce proprietăți umane
noi, cum ar fi capacitatea de a genera gânduri complexe și limbaj.

Figura 3-5 Majoritatea genelor umane sunt legate de genele din alte specii. Mai puțin de 1% din gene
sunt specifice oamenilor; alte gene pot fi împărtășite de toate lucrurile vii, de toți eucariotele, numai de
animale sau numai de animale vertebrate. (Modificat, cu permisiune, de la Lander et al. 2001.) Datorită
acestei conservări a genelor de-a lungul evoluției, informațiile din studiile unui animal pot fi adesea
aplicate altor animale cu gene înrudite, un fapt important, deoarece experimentele pe animale sunt
adesea posibile atunci când experimentele pe oameni nu sunt. De exemplu, o genă de la un șoarece care
codifică o secvență de aminoacizi similară cu o genă umană are de obicei o funcție similară cu gena
umană ortologă. Aproximativ jumătate din genele umane au funcții care au fost demonstrate sau
deduse din genele ortologe din alte organisme (Figura 3-6). Un set de gene împărtășite de oameni,
muște și chiar drojdii unicelulare codifică proteinele pentru metabolismul intermediar, sinteza ADN-ului,
ARN-ului și proteinelor, diviziunea celulară și pentru structurile cito-scheletice, transportul proteinelor și
secreția.
 Figura 3-6 Funcțiile moleculare prezise a 26.383 de gene umane. (Modificat, cu permisiune, de la Venter
et al. 2001.) Evoluția de la organismul unicelular la animalele multicelulare a fost însoțită de o
expansiune a genelor preocupate de semnalizarea intercelulară și reglarea genelor. Genomurile
animalelor multicelulare, cum ar fi viermii, muștele, șoarecii și oamenii, codifică de obicei mii de
receptori transmembrani, mult mai mulți decât sunt prezenți în organismele unicelulare. Acești
receptori transmembrani sunt utilizați în comunicarea celulă-la-celulă în dezvoltare, în semnalizarea
între neuroni și ca senzori de stimuli de mediu. Genomul unui animal multicelular codifică, de asemenea,
1.000 sau mai multe proteine diferite de legare a ADN-ului care reglează expresia altor gene. Mulți
dintre receptorii transmembrani și proteinele de legare a ADN-ului la om sunt legate de gene ortogene
specifice la alte vertebrate și nevertebrate. Prin enumerarea patrimoniului genetic comun al animalelor,
putem deduce că căile moleculare de bază pentru dezvoltarea neuronală, neurotransmisia,
excitabilitatea electrică și expresia genelor au fost prezente în strămoșul comun al viermilor, muștelor,
șoarecilor și oamenilor. Mai mult decât atât, studiile asupra genelor animale și umane au demonstrat că
cele mai importante gene din creierul uman sunt cele care sunt cele mai conservate în întreaga filogenie
animală. Diferențele dintre genele mamiferelor și omologii lor nevertebrați rezultă cel mai adesea din
duplicarea genelor la mamifere sau din modificări subtile ale expresiei și funcției genelor, mai degrabă
decât din crearea unor gene complet noi. Rolul genelor în comportament poate fi studiat în modele
animale Din cauza conservării între genele umane și animale, relațiile dintre gene, proteine și circuite
neuronale care stau la baza comportamentului pot fi studiate în modele animale care sunt tractabile
experimental. Două strategii importante au fost aplicate cu mare succes în studiul funcției genelor. În
analiza genetică clasică organismele sunt mai întâi supuse mutagenezei cu o substanță chimică sau
iradiere care induce mutații aleatorii și apoi testate pentru modificări ereditare care afectează
comportamentul de interes, să zicem, somnul. Această abordare nu impune o prejudecată cu privire la
tipul de genă implicat; este o căutare aleatorie a tuturor mutațiilor posibile care provoacă modificări
detectabile. Urmărirea genetică a modificărilor ereditare permite identificarea genelor individuale care
sunt modificate în organismul mutant. Astfel, calea descoperirii în genetica clasică trece de la fenotip la
genotip, de la organism la genă. În genetica inversă, o genă specifică de interes este destinată
modificării, se produce un animal modificat genetic și se studiază animalele cu aceste gene modificate.
Această strategie este atât concentrată, cât și părtinitoare - începe cu o genă candidată - iar calea
descoperirii se mută de la genotip la fenotip, de la genă la organism. Aceste două strategii
experimentale și variațiile lor mai subtile formează baza geneticii experimentale. Manipularea genelor
prin genetică clasică și inversă se efectuează la animalele experimentale, nu la oameni. Ritmul circadian
este generat de un oscilator transcripțional la muște, șoareci și oameni Primele studii la scară largă
privind influența genelor asupra comportamentului au fost inițiate de Seymour Benzer și colegii săi în
jurul anului 1970. Ei au folosit mutageneza aleatorie și analiza genetică clasică pentru a identifica mutații
care au afectat comportamentele învățate și înnăscute în zbura de fructe Drosophila melanogaster:
ritmuri circadiene (zilnice), comportament de curtare, mișcare, percepție vizuală și memorie (casetele 3-
2 și 3-3). Aceste mutații induse au avut o influență imensă asupra înțelegerii noastre a rolului genelor în
comportament. Avem o imagine deosebit de completă a bazei genetice a controlului circadian al
comportamentului. Ritmul circadian al unui animal asociază anumite comportamente cu un ciclu de 24
de ore legat de răsăritul și apusul soarelui. Nucleul reglementării circadiene este un ceas biologic
intrinsec care oscilează pe parcursul unui ciclu de 24 de ore. Din cauza periodicității intrinseci a ceasului,
comportamentul circadian persistă chiar și în absența luminii sau a altor influențe de mediu. Ceasul
poate fi resetat, astfel încât schimbările din ciclul zi-noapte să ducă în cele din urmă la o schimbare de
potrivire a oscilatorului intrinsec, un fenomen care este familiar oricărui călător care se recuperează
după jet lag. Semnalele bazate pe lumină sunt transmise de ochi creierului pentru a reseta ceasul. În cele
din urmă, ceasul conduce căi de ieșire pentru comportamente specifice, cum ar fi somnul și locomoția.
Grupul lui Benzer a căutat prin mii de muște mutante pentru a căuta muște rare care nu au reușit să
urmeze ritmuri circadiene din cauza mutațiilor genelor care direcționează oscilația circadiană. Din
această lucrare a reieșit prima perspectivă asupra mașinii moleculare a ceasului circadian. Mutațiile din
perioada sau per genă au afectat toate comportamentele circadiene generate de ceasul intern al muștei.
Interesant este că mutațiile per mutații ar putea schimba ceasul circadian în mai multe moduri (Figura 3-
9). Muștele aritmice per mutant, care nu prezentau ritmuri intrinseci perceptibile în niciun
comportament, nu aveau toată funcția per genă, deci per este esențial pentru comportamentul ritmic.
Per mutații care au menținut o anumită funcție a genei au dus la ritmuri anormale. Alelele de zi lungă au
produs cicluri comportamentale de 28 de ore, în timp ce alelele de scurtă durată au produs un ciclu de
19 ore. Astfel, per nu este doar o piesă esențială a ceasului, este de fapt un timekeeper a cărui activitate
poate schimba rata la care rulează ceasul.
Figura 3-9 O singură genă guvernează ritmurile circadiene ale comportamentelor din Drosophila.
Mutațiile din perioada sau per genă afectează toate comportamentele circadiene reglementate de
ceasul intern al muștei. (Reprodus, cu permisiune, de la Konopka și Benzer 1971). A. Ritmuri locomotorii
în Drosophila normală și trei tulpini de mutanți per mutanți: zi scurtă, zi lungă și aritmică. Fișierele au
fost mutate dintr-un ciclu de 12 ore de lumină și 12 ore de întuneric în întuneric continuu, iar activitatea
a fost apoi monitorizată sub lumină infraroșie. Liniile grele indică activitatea. B. Populațiile normale de
muște adulte ies din cazurile lor pupale în mod ciclic, chiar și în întuneric constant. Parcelele arată
numărul de muște (în fiecare dintre cele patru populații) care apar pe oră pe o perioadă de 4 zile de
întuneric constant. Populația mutantă aritmică apare fără nici un ritm perceptibil. Per mutant nu are
efecte adverse majore, altele decât schimbarea comportamentului circadian. Această observație este
importantă deoarece, înainte de descoperirea per, mulți s-au întrebat dacă ar putea exista adevărate
"gene de comportament" care nu au fost necesare pentru celelalte nevoi fiziologice ale unui animal. Per
nu pare a fi o astfel de genă "comportament." Cum se păstrează timpul? Produsul proteic PER este un
regulator transcripțional care afectează expresia altor gene. Nivelurile de PER sunt reglementate pe tot
parcursul zilei. Dimineața devreme PER și ARNm sale sunt scăzute. Pe parcursul zilei, ARNm per per și
proteine se acumulează, ajungând la niveluri de vârf după amurg și în timpul nopții. Nivelurile apoi scad,
care se încadrează înainte de zori următoare. Aceste observații oferă un răspuns la puzzle-ul ritmului
circadian - un regulator central apare și dispare pe parcursul zilei. Dar ele sunt, de asemenea,
nesatisfăcătoare, deoarece acestea împinge doar întrebarea înapoi un pas: ceea ce face ciclul PER?
Răspunsul la această întrebare a necesitat descoperirea unor gene de ceas suplimentare, care au fost
descoperite la muște și, de asemenea, la șoareci. Încurajat de succesul ecranelor ritmului circadian,
Joseph Takahashi a început ecrane genetice similare, dar mult mai intensive la șoareci în anii 1990. El a
testat sute de șoareci mutanți pentru șoarecii rari cu modificări în perioada lor de locomoție circadiană
și a găsit o singură mutație genetică pe care a numit-o ceas (Figura 3-10). Când șoarecii homozigoti
pentru mutația ceasului sunt transferați în întuneric, ei experimentează inițial perioade circadiene
extrem de lungi și mai târziu o pierdere completă a ritmicității circadiene. Prin urmare, gena ceasului
pare să regleze două proprietăți fundamentale ale ritmului circadian: lungimea perioadei circadiene și
persistența ritmicității în absența aportului senzorial. Aceste proprietăți sunt conceptual identice cu
proprietățile genei per în muște.

Figura 3-10 Ritmicitatea la șoarecii mutanți de ceas. Înregistrările arată perioade de activitate
locomotorie de către trei animale: wildtype, heterozigot și homozigot. Toate animalele au fost ținute pe
un ciclu de lumină-întuneric (L / D) de 12 ore pentru primele 7 zile, apoi transferate la întuneric constant
(D). Mai târziu au fost expuși la o perioadă de lumină de 6 ore (LP) pentru a reseta ritmul. Ritmul
circadian pentru șoarecele wildtype are o perioadă de 23,1 ore. Perioada pentru ceasul heterozigot/+
mouse-ul este de 24,9 ore. Șoarecii homozigoti cu ceas/ceas experimentează o pierdere completă a
ritmicității circadiene la transferul la întuneric constant și exprimă tranzitoriu un ritm de 28,4 ore după
perioada de lumină. (Reprodus, cu permisiune, de la Takahashi et al. 1994.) Gena ceasului mouse-ului,
ca și gena per din muște, codifică un regulator transcripțional a cărui activitate oscilează de-a lungul zilei.
Ceasul mouse-ului și proteinele fly PER au împărtășit, de asemenea, un domeniu numit domeniu PAS,
caracteristic unui subset de regulatori transcrișaționali. Această observație sugerează că același
mecanism molecular - oscilația reglementării transcripționale a domeniului PAS - controlează ritmul
circadian la muște și șoareci. Mai semnificativ, studiile paralele ale muștelor și șoarecilor au arătat că
grupuri similare de regulatori transcripționali au afectat ceasul circadian la ambele animale. După ce
gena ceasului mouse-ului a fost clonată, o genă a ritmului circadian a fost clonată și s-a dovedit a fi
strâns legată de ceasul mouse-ului, chiar mai mult decât per. Într-un alt studiu, o genă a șoarecelui
similară cu zbura per a fost identificată și inactivată de genetica inversă. Mouse-ul mutant a avut un
defect de ritm circadian, cum ar fi zbura pe mutanți. Cu alte cuvinte, atât muștele, cât și șoarecii folosesc
atât ceasul, cât și per gene pentru a-și controla ritmurile circadiene. Un grup de gene, nu o genă, sunt
regulatori conservați ai ceasului circadian. Caseta 3-2 Generarea mutațiilor la animalele experimentale
Mutageneza aleatorie în muște Analiza genetică a comportamentului în zbura de fructe (Drosophila) se
efectuează pe muște în care genele individuale au suferit mutații. Mutațiile pot fi făcute prin
mutageneză chimică sau prin mutageneză inserțională. Mutageneza chimică, de exemplu cu
methanesulfonatul de etil (EMS), creează de obicei mutații punctuale aleatorii în gene. Mutageneza
inserțională apare atunci când secvențele ADN mobile numite elemente transpozabile se introduc
aleatoriu în alte gene. Cele mai utilizate elemente transpozabile în Drosophila sunt elementele P.
Elementele P pot fi modificate pentru a transporta markeri genetici pentru culoarea ochilor, ceea ce le
face ușor de urmărit în crucile genetice și pot fi, de asemenea, modificate pentru a modifica expresia
genei în care sunt inserate. Pentru a provoca transpunerea elementului P, tulpinile Drosophila care
transportă elemente P sunt încrucișate cu cele care nu o fac. Această cruce genetică duce la
destabilizarea și transpunerea elementelor P la descendenții rezultați. Mobilizarea elementului P
determină transpunerea sa într-o nouă locație într-o genă aleatorie. Mutageneza chimică și mutageneza
elementelor transpozabile sunt strategii aleatorii de mutageneză care pot afecta orice genă din genom.
Strategii similare de mutageneză aleatorie sunt folosite pentru a crea mutații în viermele nematod
Caenorhabditis elegans, peștele zebră și șoarecii. Mutageneza țintită la șoareci Progresele în
manipularea moleculară a genelor mamiferelor au permis înlocuirea precisă a unei gene normale
cunoscute cu o versiune mutantă. Procesul de generare a unei tulpini de șoareci mutanți implică două
manipulări separate. O genă de pe un cromozom este înlocuită cu recombinarea omoloagă într-o linie
celulară specială cunoscută sub numele de celule stem embrionare, iar linia celulară modificată este
încorporată în populația de celule germinale a embrionului. Gena de interes trebuie mai întâi clonată.
Gena este mutantă și un marker selectabil, de obicei o genă de rezistență la medicamente, este apoi
introdus în fragmentul mutant. Gena modificată este apoi introdusă în celulele stem embrionare, iar
clonele celulelor care încorporează gena modificată sunt izolate. Probele adn ale fiecărei clone sunt
testate pentru a identifica o clonă în care gena mutantă a fost integrată în situl omolog (normal), mai
degrabă decât în alt loc aleatoriu. Când a fost identificată o clonă adecvată, celulele sunt injectate într-
un embrion de șoarece în stadiul de blastocist (la 3 până la 4 zile după fertilizare), când embrionul este
format din aproximativ 100 de celule. Acești embrioni sunt apoi reintroduși într-o femeie care a fost
pregătită hormonal pentru implantare și lăsată să ajungă la termen. Embrionii rezultați sunt amestecuri
himerice între linia de celule stem și embrionul gazdă. Celulele stem embrionare de la șoarece au
capacitatea de a participa la toate aspectele dezvoltării, inclusiv la germinativ. Astfel, celulele injectate
pot deveni celule germinale și pot transmite gena modificată generațiilor viitoare de șoareci. Această
tehnică a fost folosită pentru a genera mutații în diferite gene cruciale pentru dezvoltarea sau
funcționarea sistemului nervos. Modificarea funcției genelor prin interferența ARN-ului interferenței
ARN-ului profită de faptul că majoritatea ARN-urilor dublu catenare din celulele eucariote sunt vizate
pentru distrugere; întregul ARN este distrus chiar dacă numai o parte din acesta este dublu catenar.
Făcând ca un ARNm selectat să devină dublu catenar, cercetătorii pot activa acest proces pentru a
reduce nivelurile de ARNm pentru anumite gene. Pentru a reduce funcția unei gene prin interferența
ARN-ului, se introduce ARN-ul cu secvență mică care se va împerechea cu ARNm endogen din cauza
complementarității dintre secvența mică de ARNm și ARNm dorită. ARN-ul mic are de obicei 21 sau 22
de baze în lungime și este cunoscut sub numele de ARN mic care interferează (SIRNA) sau ARNm mic
(ARNm). Asocierea ARNm sau ARNm cu ARNm duce la distrugerea ARNm endogen de ribonucleaze în
interiorul celulei. SIRNA poate fi introdus prin transfectarea directă a ARN-ului în celule sau transgenele
pot fi introduse în celulele care conduc la exprimarea ARN-ului sau a ARN-ului. Dacă complementaritatea
dintre ARNm și ARNm este perfectă, ARNm este de obicei distrus. Dacă complementaritatea este
strânsă, dar nu perfectă, traducerea ARNm este arestată. Deși siRNA-urile și SHRNA-urile sunt
instrumente experimentale, miARN-urile endogene mici, cu potriviri imperfecte cu mRNA-urile, apar ca
un important regulator de traducere în multe contexte. Interferența ARN-ului are un mare potențial de a
crește puterea analizei genetice, deoarece poate fi utilizată la orice specie în care transgenele sau ARN-
ul dublustranded pot fi livrate celulelor. Ar trebui să permită cercetătorilor să schimbe activitatea
genelor la animale care nu sunt utilizate acum în analiza genetică clasică, cum ar fi păsările și peștii de
lungă durată și chiar primatele.
Figura 3-7 Crearea tulpinilor de șoareci mutanți. A. Crearea de celule stem mouse-ul cu mutații specifice
vizate. B. Utilizarea celulelor stem embrionare modificate (ES) pentru a crea șoareci modificați genetic.
(Reprodus, cu permisiune, de la Alberts et al. 2002.) Caseta 3-3 Introducerea transgenelor în genele
muștelor și șoarecilor poate fi manipulată la șoareci prin injectarea ADN-ului în nucleul ouălor nou
fertilizate (Figura 3-8). În unele dintre ouăle injectate noua genă, sau transgene, este încorporată într-un
loc aleatoriu pe unul dintre cromozomi. Deoarece embrionul se află în stadiul de o celulă, gena
încorporată este replicată și ajunge în toate (sau aproape toate) celulele animalului, inclusiv germina.

Figura 3-8 Generarea șoarecilor transgenici și a muștelor. Aici gena injectată în șoarece provoacă o
schimbare a culorii stratului, în timp ce gena injectată în zbor provoacă o schimbare a culorii ochilor. La
unele animale transgenice din ambele specii, ADN-ul este introdus în diferite locuri cromozomiale din
diferite celule (a se vedea ilustrația din partea de jos). (Reprodus, cu permisiune, de la Alberts et al.
2002.) Încorporarea genelor este ilustrată cu o genă marker de culoare a stratului salvată prin injectarea
unei gene pentru producerea pigmentului într-un ovul obținut dintr-o tulpină albinosă. Șoarecii cu
patch-uri de blană pigmentată indică exprimarea cu succes a ADN-ului. Prezența transgenei este
confirmată prin testarea unui eșantion de ADN de la animalele injectate. O abordare similară este
utilizată în muște. ADN-ul care urmează să fie injectat este clonat într-un element transpozabil (element
P). Când este injectat în embrion, ADN-ul devine introdus în ADN-ul nucleelor celulelor germinale.
Elementele P pot fi proiectate pentru a exprima genele la anumite momente și în celule specifice.
Transgenes pot fi gene de tip sălbatic care restabilesc funcția unui mutant sau gene de designer care
activează alte gene în locații noi sau cod pentru o proteină modificată în mod specific. Caracterizarea
acestor gene a dus la o înțelegere a mecanismelor moleculare ale ritmului circadian și la o demonstrație
dramatică a asemănării acestor mecanisme la muște și șoareci. Atât la muște, cât și la șoareci, proteina
CLOCK este un activator transcripțional. Împreună cu o proteină parteneră, controlează transcrierea
genelor care determină comportamentele de ieșire, cum ar fi nivelurile de activitate locomotorie. CLOCK
și partenerul său stimulează, de asemenea, transcrierea per genă. Cu toate acestea, proteina PER
reprimă capacitatea CLOCK de a stimula pe expresie, astfel încât pe măsură ce se acumulează proteina
PER, per transcriere scade (Figura 3-11). Ciclul de 24 de ore apare deoarece acumularea și activarea
proteinei PER este întârziată cu multe ore după transcrierea per, un rezultat al fosforilării PER,
instabilității PER și interacțiunilor cu alte proteine de ciclism.

Figura 3-11 Evenimente moleculare care conduc ritmul circadian. Genele care controlează ceasul
circadian sunt reglementate de două proteine nucleare, PER și TIM, care se acumulează încet și apoi se
leagă între ele pentru a forma dimere. Când PER și TIM se acumulează suficient pentru a se estompa, ele
intră în nucleu și opresc expresia genelor circadiene, inclusiv a lor înșiși. Ei fac acest lucru prin inhibarea
ceas și ciclu, care stimulează transcrierea genelor per și tim. PER este foarte instabil; cea mai mare parte
a proteinei este degradată atât de repede încât nu are niciodată șansa de a reprima ora-dependentă de
ceas pe transcriere. Degradarea PER este reglementată de cel puțin două evenimente diferite de
fosforilare prin kinaze proteice diferite. Când PER se leagă de TIM, PER este protejat de degradare. Pe
măsură ce CLOCK conduce din ce în ce mai mult pe și expresia tim, în cele din urmă se acumulează
suficient PER și TIM încât cei doi să se poată lega și stabiliza reciproc, moment în care intră în nucleu
pentru a-și reprima propria transcriere. Ca urmare, nivelurile de ARNm per și tim scad; ulterior, nivelurile
de proteine PER și TIM scad, iar CLOCK poate (încă o dată) să conducă la exprimarea arnmului per și tim.
În timpul zilei, proteina TIM este degradată de căile de semnalizare care sunt reglate de lumină (inclusiv
criptocromă), astfel încât complexele PER/TIM se formează numai noaptea. Proteina CLOCK induce
expresia PER și TIM, dar este inhibată de proteinele PER și TIM. Proprietățile moleculare ale genelor per,
ceas și conexe generează toate proprietățile esențiale pentru ritmul circadian. Elementele cheie ale
procesului de reglementare sunt: 1. Transcrierea genelor ritmului circadian variază în funcție de ciclul de
24 de ore: activitatea PER este ridicată noaptea, activitatea CLOCK este ridicată în timpul zilei. 2. Genele
ritmului circadian sunt factori de transcriere care afectează reciproc nivelul ARNm, generând oscilațiile.
CLOCK activează per transcriere și PER reprimă funcția CLOCK. 3. Genele ritmului circadian controlează,
de asemenea, transcrierea genelor de ieșire care afectează multe răspunsuri din aval. De exemplu, în
muște, gena neuropeptidică pdf controlează nivelurile de activitate locomotorie. 4. Oscilația acestor
gene poate fi resetată prin lumină. Lucrări recente au arătat că aceeași rețea genetică controlează ritmul
circadian la om. Persoanele cu sindrom avansat de fază a somnului au cicluri scurte de 20 de zile și un
fenotip extrem de devreme la pat, devreme-la-creștere "ciocârlie de dimineață". Louis Ptáĉek și Ying-hui
Fu au descoperit că acești indivizi au mutații într-o genă umană per genă. Aceste rezultate demonstrează
că genele pentru comportament sunt conservate de la insecte la oameni. Sindromul fazei de somn în
avans este discutat în detaliu în capitolul privind somnul (a se vedea capitolul 51). Variația naturală a
unei kinaze proteice reglează activitatea muștelor și albinelor În studiile genetice ale ritmului circadian
descrise mai sus, mutageneza aleatorie a fost utilizată pentru a identifica genele de interes într-un
proces biologic. Toți indivizii normali au copii funcționale ale per, ceas și genele înrudite; numai după
mutageneză au fost generate alele diferite. O altă întrebare, mai subtilă, despre rolul genelor în
comportament este de a întreba ce modificări genetice fac ca indivizii normali să se comporte diferit
unul față de celălalt. Munca Lui Marla Sokolowski și a colegilor ei a dus la identificarea primei gene
asociate cu variația comportamentului în rândul indivizilor normali dintr-o specie. Larvele de Drosophila
variază în ceea ce privește nivelul de activitate și locomoția. Unele larve, numite rovere, se deplasează
pe distanțe lungi (Figura 3-12). Altele, numite sitters, sunt relativ staționare. Larvele drosophila izolate
din sălbăticie pot fi rovere sau sittere, indicând faptul că acestea sunt variații naturale și mutații nu
induse de laborator. Aceste trăsături sunt ereditare; părinții roverului au descendenți rover, iar părinții
sitter au urmași de sitter.
Figura 3-12 Comportamentul de căutare a hranei larvelor Drosophila melanogaster. Larvele se ospătează
pe patch-uri de drojdie. Larvele de tip Rover se deplasează de la plasture la plasture, în timp ce larvele
de tip sitter rămân puse pe un singur plasture pentru o lungă perioadă de timp. Când se hrănesc într-un
singur plasture, larvele roverului se mișcă mai mult decât larvele de sitter. Numai pe agar, larvele de
rover și sitter se mișcă în mod egal. Această diferență în comportamentul de căutare a hranei se
mapează la o singură genă proteică kinază, pentru, care variază în activitatea în diferite larve de zbor.
(Reprodus, cu permisiune, de la Sokolowski 2001.) Sokolowski a folosit cruci între diferite muște
sălbatice pentru a investiga diferențele genetice dintre larvele roverului și ale sitterului. Aceste cruci au
arătat că diferența dintre larvele rover și sitter constă într-o singură genă majoră, locusul for (forager).
Gena for codifică o enzimă de transducție a semnalului, o protein kinază activată de metabolitul celular
guanozin ciclic 3′-5′monofosfat (cGMP). Astfel, această variație naturală a comportamentului rezultă din
reglarea modificată a căilor de transducție a semnalului. Multe funcții neuronale sunt reglementate de
kinaze proteice, cum ar fi kinaza dependentă de cGMP codificată de gena for. Molecule precum kinazele
proteice sunt deosebit de importante în transformarea semnalelor neuronale pe termen scurt în
schimbări pe termen lung în proprietatea unui neuron sau a unui circuit. De ce s-ar păstra variabilitatea
enzimelor de semnalizare în populațiile sălbatice de Drosophila, care includ de obicei atât rovere, cât și
sittere? Răspunsul este că variațiile din mediu favorizează formele genetice alternative: Există o selecție
echilibrată pentru ambele comportamente. Mediile aglomerate favorizează larva roverului, care este
mai eficientă în trecerea la surse de hrană noi, neexploatate, în avans față de concurenți, în timp ce
mediile rare favorizează larva de sitter, care exploatează mai bine sursa actuală. Gena for afectează, de
asemenea, comportamentul albinelor. Albinele prezintă comportamente diferite în diferite etape ale
vieții lor; în general, albinele tinere sunt asistente medicale, în timp ce albinele mai în vârstă devin
furajere care părăsesc stupul. Gena for este exprimată la niveluri ridicate în creierul albinelor melifere
active și la niveluri scăzute în albinele asistente medicale mai tinere și mai staționare. Activarea
semnalizării cGMP la albinele tinere le poate determina să intre prematur în stadiul de falsificator.
Probabil, această schimbare este programată în mod normal de un stimul de mediu sau de înaintarea în
vârstă a albinei. Astfel, aceeași genă controlează variația unui comportament în două insecte diferite,
zbura de fructe și albina. Cu toate acestea, în zbura de fructe variația este exprimată la indivizi diferiți, în
timp ce în albinele melifere este exprimată într-un singur individ la vârste diferite. Diferența ilustrează
modul în care o genă de reglementare importantă poate fi recrutată pentru diferite strategii
comportamentale la diferite specii. Comportamentele sociale ale mai multor specii sunt reglementate
de receptorii neuropeptidici Multe aspecte ale comportamentului sunt asociate cu interacțiunile sociale
ale unui animal cu alte animale. Comportamentele sociale sunt foarte variabile între specii, dar au o
componentă mare înnăscută într-o specie care este controlată genetic. O formă simplă de
comportament social a fost analizată în viermii rotunzi C. elegans. Aceste animale trăiesc în sol și
mănâncă bacterii. Diferite tulpini de tip sălbatic prezintă diferențe profunde în comportamentul de
hrănire. Unele tulpini sunt solitare, dispersându-se pe un gazon de alimente bacteriene și nereușind să
interacționeze între ele. Alte tulpini au un model de hrănire socială, alăturându-se grupurilor mari de
hrănire de zeci sau sute de animale (Figura 3-13). Diferența dintre aceste tulpini este genetică, deoarece
ambele modele de hrănire sunt moștenite în mod stabil.

Figura 3-13 Comportamentul de hrănire al viermilor rotunzi Caenorhabditis elegans depinde de nivelul
de activitate al unei gene receptorilor neuropeptidici. Într-o tulpină viermii individuali pasc în izolare
(stânga), în timp ce într-o altă tulpină indivizii se înghesuie împreună pentru a se hrăni. Diferența se
explică printr-o singură substituție de aminoacizi în gena receptorilor neuropeptidici. (Reprodus, cu
permisiune, de la Mario de Bono și Cell Press.) Diferența dintre viermii sociali și cei solitari este cauzată
de o singură substituție de aminoacizi într-o singură genă, un membru al unei mari familii de gene
implicate în semnalizarea între neuroni. Această genă, npr-1, codifică un receptor neuropeptidic.
Neuropeptidele au fost mult timp apreciate pentru rolul lor în coordonarea comportamentelor în
rețelele de neuroni. De exemplu, un hormon neuropeptidic al melcului marin Aplysia stimulează un set
complex de mișcări și modele de comportament asociate cu un singur comportament, ouarea.
Neuropeptidele mamiferelor au fost implicate în comportamentul de hrănire, somn, durere și multe alte
comportamente și procese fiziologice. Existența unei mutații a receptorului neuropeptidic care modifică
comportamentul social sugerează că acest tip de moleculă de semnalizare este importantă atât pentru
generarea comportamentului, cât și pentru generarea variației dintre indivizi. Receptorii neuropeptidici
au fost, de asemenea, implicați în reglarea comportamentului social al mamiferelor. Neuropeptidele
oxitocină și vasopresină stimulează comportamentele afiliative ale mamiferelor, cum ar fi legătura între
perechi și legătura părintească cu descendenții. Oxitocina este necesară la șoareci pentru recunoașterea
socială, capacitatea de a identifica un individ familiar. Oxitocina și vasopresina au fost studiate în
profunzime în voles de prerie, rozătoare care formează perechi durabile pentru a-și crește tinerii.
Oxitocina eliberată în creierul volesului prerie feminin în timpul împerecherii stimulează formarea
legăturilor pereche. De asemenea, vasopresina eliberată în creierul volesului prerie masculin în timpul
împerecherii stimulează formarea legăturilor pereche și comportamentul patern. Gradul de legare în
perechi variază substanțial între speciile de mamifere. Volesul de prerie masculină formează legături de
pereche cu femelele și îi ajută să-și crească descendenții, dar volesul montan masculin strâns înrudit se
reproduce pe scară largă și nu se angajează în comportamentul patern. Diferența dintre
comportamentele masculilor din aceste specii se corelează cu diferențele de expresie a clasei V1a a
receptorilor de vasopresină din creier. În prerie voles V1a receptorii vasopresinei sunt exprimați la
niveluri ridicate într-o anumită regiune a creierului, pallidul ventral (Figura 3-14). În voles montane
nivelurile sunt mult mai mici în această regiune, deși ridicat în alte regiuni ale creierului.

Figura 3-14 Distribuția vasopresinei (V1a) legarea receptorilor în pallidul ventral al volesului montan
(nemonogam) și al volesului de prerie (monogam). (Adaptat, cu permisiune, de la Young et al. 2001.) A.
Expresia receptorilor V1a este ridicată în septul lateral (LS), dar scăzută în pallidul ventral (VP) în voleul
montan nemonogam. B. Expresia este ridicată în pallidul ventral al volei prerie monogame. Expresia
receptorului în pallidul ventral permite vasopresinei să lege calea recunoașterii sociale de calea
recompensei. Importanța oxitocinei și vasopresinei și a receptorilor lor a fost confirmată și extinsă prin
studii genetice inverse la șoareci, care sunt genetic mai ușor de manipulat decât voles. De exemplu,
introducerea genei receptorilor de vasopresină V1a din voles de prerie în șoareci de sex masculin, care
se comportă mai mult ca voles montan, crește expresia receptorului de vasopresină V1a în pallidul
ventral și crește comportamentul affiliativ al șoarecilor de sex masculin față de femele. Astfel,
diferențele dintre specii în modelul de exprimare a receptorului vasopresinei pot contribui la diferențele
de comportamente sociale. Analiza receptorilor de vasopresină la diferite rozătoare oferă o perspectivă
asupra mecanismelor prin care genele și comportamentele se pot schimba în timpul evoluției.
Modificările genetice în evoluție modifică modelul de expresie a receptorului de vasopresină V1a în
forebraina ventrală. Aceste modificări, la rândul lor, modifică activitatea unui circuit neuronal, astfel
încât funcția forebrainei ventrale este legată de funcția neuronilor secretori de vasopresină care sunt
activați prin împerechere. Ca urmare, comportamentele sociale sunt modificate. Importanța oxitocinei și
vasopresinei în comportamentul social uman nu este cunoscută, dar rolul central al legăturii de perechi
și al creșterii puilor la speciile de mamifere sugerează că aceste molecule ar putea juca un rol și în specia
noastră. Studii genetice ale comportamentului uman și anomaliilor sale Genetica umană este studiată
prin observarea trăsăturilor care variază între indivizi, analizarea pedigreelor pentru a urmări
transmiterea trăsăturilor genetice de-a lungul generațiilor și identificarea variantelor funcționale
folosind biologia moleculară. Genetica umană este mai dificilă decât genetica experimentală, deoarece
nu se pot face experimente de consangvinizare sau încrucișare la oameni, așa cum se poate la viermi,
muște sau șoareci. Cu toate acestea, urmărirea atentă a pedigree-ului a identificat o varietate de mutații
care afectează creierul și comportamentul uman, inclusiv mutații care duc la boli neurodegenerative,
tulburări neurologice și tulburări de dezvoltare. În unele cazuri, mutațiile unei singure gene au efecte
mari asupra unei trăsături neurologice sau comportamentale. Cu toate acestea, cele mai multe boli
neurologice sau psihiatrice sunt considerate a reflecta interacțiunile dintre mai multe gene și mediul
înconjurător, și capacitatea noastră de a tachina în afară aceste influențe este încă limitată. Prima genă
descoperită a fi importantă pentru o boală neurologică la om a fost gena responsabilă de fenilcetonurie
(PKU), descrisă de AsbØrn FØlling în Norvegia în 1934. Această boală rară afectează 1 din 15.000 de copii
și duce la afectarea severă a funcției cognitive. Copiii cu această boală au două copii anormale ale genei
care codifică fenilalanina hidroxilază, enzima care transformă aminoacidul fenilalanină în tirozină.
Mutația este recesivă; persoanele purtătoare heterozigote nu au simptome. Copiii care nu au funcție
normală în ambele copii ale genei acumulează concentrații sanguine ridicate de fenilalanină din
proteinele dietetice, ceea ce, la rândul său, duce la producerea de metaboliți toxici care interferează cu
funcția neuronală. Procesele biochimice specifice prin care fenilalanina afectează negativ creierul nu
sunt încă înțelese. Fenotipul PKU (retard mental) rezultă din interacțiunea genotipului (mutația pku
homozigotă) și a mediului (dieta). Tratamentul pentru PKU este astfel simplu și eficient: Retardul mental
poate fi prevenit printr-o dietă cu conținut scăzut de proteine. Analiza moleculară și genetică a funcției
genetice în PKU a dus la îmbunătățiri dramatice în viața pacienților cu PKU. De la începutul anilor 1960,
Statele Unite au instaurat testarea obligatorie pentru PKU la nou-născuți. Prin identificarea copiilor cu
tulburare genetică și modificarea dieta lor înainte de boala apare multe aspecte ale tulburării pot fi
prevenite. Capitolele ulterioare ale acestei cărți descriu multe exemple de trăsături monogene care, la
fel ca PKU, au condus la perspective asupra funcției creierului și a disfuncției. Anumite teme au reieșit
din aceste studii. O serie de tulburări neurodegenerative rare, cum ar fi boala Huntington și ataxia
spinocerebelară rezultă din expansiunea patologică, dominantă a reziduurilor de glutamat în proteine.
Descoperirea acestor tulburări de repetare a poliglutaminei a evidențiat pericolul pentru creier al
proteinelor desfăcute și agregate. Descoperirea că crizele epileptice pot fi cauzate de o varietate de
mutații în canalele ionice a dus la realizarea faptului că aceste tulburări sunt în primul rând tulburări de
excitabilitate neuronală. Tulburările monogene menționate mai devreme sunt rare în comparație cu
povara totală a bolii neurodegenerative și psihiatrice. Ne-am putea întreba de ce studiem variante rare
de monogene dacă acestea reprezintă o mică parte din povara totală a bolii. Motivul este că tulburările
rare, relativ simple, pot oferi o perspectivă asupra proceselor biologice afectate în forme mai frecvente
și complexe ale bolii. De exemplu, printre succesele proeminente ale geneticii umane a fost
descoperirea unor variante genetice rare care duc la boala Alzheimer cu debut precoce sau boala
Parkinson. Persoanele cu aceste variante rare severe reprezintă un mic subset al tuturor persoanelor cu
boala Alzheimer sau boala Parkinson, dar variantele rare descoperite procesele celulare, care sunt, de
asemenea, perturbate în piscina pacient mai mare, arătând calea spre căi terapeutice generale. În restul
acestui capitol discutăm genetica autismului și schizofreniei, două tulburări psihiatrice care se manifestă
în copilărie sau, respectiv, în adolescență. În comparație cu bolile repetate de poliglutamină sau
tulburările de sechestru legate de canalul ionic, cauzele biologice ale autismului și schizofreniei sunt încă
în mare parte necunoscute. Cu toate acestea, în unele cazuri putem începe să vedem cum anumite gene
și procesele biologice asociate afectează funcții complexe ale creierului, cum ar fi limba, învățarea și
emoția. Tulburări neurologice la om sugerează că gene distincte afectează diferite funcții ale creierului
Autismul este o comună, tulburare de dezvoltare devastatoare caracterizat prin deficiențe în
achiziționarea de limbă, dificultăți în interacțiunile sociale, și interese stereotipe. Aproximativ 1 din 200
de copii sunt diagnosticați cu autism (frecvența exactă variază în funcție de criteriile de diagnostic), cu
aproximativ de trei ori mai mulți băieți afectați decât fetele. Simptomele clinice ale autismului apar de
obicei în primii 3 ani de viață și includ adesea o fază de regresie în care copiii își pierd abilitățile
lingvistice pe care le stăpâneau atunci când sunt mai mici. Există o variabilitate considerabilă între
persoanele cu autism. Copiii afectați de autism au o frecvență mai mare de convulsii și probleme
cognitive decât populația generală, iar unii sunt grav cu handicap. Cu toate acestea, multe persoane cu
autism au inteligență normală sau peste normal și pot, cu o îngrijire adecvată, să ducă vieți de mare
succes. Autismul are o componentă ereditară foarte puternică (a se vedea figura 3-1A), care ar trebui să
crească șansele de identificare a genelor subiacente. Autismul este, de asemenea, o tulburare de o
importanță mai largă, deoarece oferă o perspectivă asupra comportamentelor care sunt unice pentru
oameni: limbaj, inteligență complexă și interacțiuni interpersonale. Faptul că defectele autiste în
comunicarea socială pot coexista cu inteligența normală în alte domenii sugerează că creierul este
modular, cu funcții cognitive distincte care pot varia independent. Ideea că genele distincte afectează
diferite domenii cognitive este susținută de efectele contrastante ale unui sindrom genetic rar numit
sindromul Williams. Copiii cu sindrom Williams dobândesc limbaj târziu, dar în cele din urmă își depășesc
deficitele timpurii pentru a-și dezvolta abilități lingvistice puternice și un comportament social normal.
Într-adevăr, acești copii prezintă o sociabilitate extremă; de exemplu, le lipsește timiditatea pe care
copiii o au de obicei în prezența străinilor. Cu toate acestea, copiii Williams sunt profund defecte în
procesarea spațială, și ei scor la fel de slab ca, sau chiar mai rău decât, copiii cu autism pe teste IQ.
Diferitele modele de deficiențe în autism și sindromul Williams sugerează că limba și abilitățile sociale
pot fi separate de la unele alte funcții ale creierului. Zonele creierului preocupate de limbaj sunt afectate
la copiii cu autism, dar active sau accentuate la copiii cu sindrom Williams. În schimb, inteligența
generală și spațială este mai afectată în sindromul Williams decât la mulți copii cu autism. Sindromul
Williams este simplu din punct de vedere genetic; este cauzată de o ștergere heterozigotă a regiunii
cromozomiale 7q11.23. Cea mai simplă interpretare a acestui defect este că nivelul de exprimare a uneia
sau mai multor gene în acest interval este redus, deoarece există doar o copie în loc de două din fiecare
genă în regiune. Genele precise din această regiune care afectează sociabilitatea și procesarea spațială
nu sunt încă cunoscute, dar sunt de mare interes datorită potențialului lor de a oferi o perspectivă
asupra reglementării genetice a comportamentelor umane. Un alt sindrom rar a pus în lumină cerințele
genetice pentru limbajul uman. Un studiu al unei familii umane cu defecte de articulare a vorbirii,
precum și tulburări gramaticale și lingvistice, a condus la identificarea unei mutații specifice în
regulatorul transcripțional FOXP2. Această genă nu este unic umană - este prezentă în toate mamiferele
și păsările - dar mai multe modificări ale genei au apărut de la divergența dintre oameni și alte primate.
Un model specific omului de dezvoltare a creierului, laringelui sau gurii sub controlul FOXP2 ar putea fi
una dintre adaptările genetice care au făcut posibilă vorbirea umană. Tulburări legate de autism
Exemplifica baza genetică complexă a trăsăturilor comportamentale Autismul este o tulburare comună,
dar nu există nici o singură locație genetică pentru autism, deoarece nu există pentru sindromul Williams
mult mai rare. Cel puțin o parte din explicația pentru această diferență este că autismul nu este de fapt
o tulburare cauzată de un singur tip de leziune genetică, ci mai degrabă un grup de tulburări conexe
cauzate de o varietate de modificări genetice diferite. Recunoașterea acestei complexități genetice oferă
incursiuni în autism și sindroame conexe care afectează comunicarea socială și limbajul. Simptomele
autismului clasic se suprapun parțial cu cele ale unui număr de tulburări genetice a căror bază genetică
este înțeleasă. De exemplu, cum ar fi autismul, sindromul X fragil afectează în cea mai mare parte băieții,
iar pacienții au o cunoaștere socială slabă, anxietate socială ridicată și comportament repetitiv. Cu toate
acestea, sindromul X fragil este asociat cu defecte cognitive mai largi, împreună cu anumite caracteristici
fizice, cum ar fi o față alungită și urechi proeminente. Sindromul X fragil a fost asociat genetic cu o
mutație care reduce expresia unei singure gene pe cromozomul X. Această genă reglează traducerea
mRNA în proteine în neuroni, un proces care este reglat în timpul plasticității sinaptice și învățării.
Preponderența masculină a sindromului X fragil este explicată deoarece bărbații au doar un singur
cromozom X și, prin urmare, își pierd orice expresie a genei relevante atunci când este mutată. Deoarece
femelele au doi cromozomi X, ele pot fi purtătoare ale bolii fără a fi puternic afectate. Un alt sindrom
asemănător autismului a cărui bază genetică este înțeleasă este sindromul Rett, pe care îl luăm în
considerare în detaliu în capitolul 64. Sindromul Rett este o tulburare Xlinked, neurodevelopmental
progresivă și una dintre cele mai frecvente cauze de retard mental la femei. Boala se limitează la femele,
deoarece sindromul Rett este letal în embrionul masculin în curs de dezvoltare, care are un singur
cromozom X. Fetele afectate par să se dezvolte normal până la vârsta de 6 până la 18 luni, când nu
reușesc să dobândească vorbirea și utilizarea intenționată a mâinilor este înlocuită cu stoarcerea
compulsivă, necontrolată a mâinilor. Huda Zoghbi și colegii ei au descoperit că cauza majoră a acestei
boli este o mutație a genei proteinei de legare metil CpG 2 (MeCP2). Metilarea secvențelor CpG specifice
în ADN modifică expresia genelor din apropiere și se crede că MeCP2 leagă ADN-ul metilat ca parte a
unui proces care reglează transcrierea ARNmm. Această descoperire arată că dobândirea de proprietăți
complexe de dezvoltare, cum ar fi limbajul, este asociată cu modele specifice de expresie a genelor, cel
mai probabil în creier. Cercetările actuale privind sindromul Rett se concentrează pe identificarea
regiunilor cerebrale afectate și a genelor transcrise necorespunzător la acești copii. Tulburări psihiatrice
și provocarea înțelegerii trăsăturilor multigenice Observația că bolile comune, cum ar fi autismul, sunt
mai puțin bine înțelese decât bolile rare, cum ar fi sindromul Rett, se aplică în linii mari tulburărilor
psihiatrice. Schizofrenia afectează aproximativ 1% din toți adulții tineri, provocând un model de tulburări
de gândire și retragere emoțională care afectează profund viața. Este puternic ereditară (a se vedea
figura 3-1B), dar baza sa genetică este prost înțeleasă. În ciuda dovezilor de heritabilitate și în ciuda
progreselor înregistrate în cercetarea bolilor individuale folosind modele animale experimentale, a fost
dificil să se identifice genele asociate cu multe boli psihiatrice umane comune, cum ar fi depresia cronică
și tulburările de anxietate, care afectează o parte substanțială a oamenilor. În această secțiune finală a
capitolului, Curtea analizează abordările care sunt în curs de elaborare pentru a aborda aceste
deficiențe. Moștenirea complexă și amprentarea genetică în genetica umană Înțelegerea moștenirii
mendeliene nu este întotdeauna suficientă pentru înțelegerea tulburărilor genetice umane. De exemplu,
studiile privind tulburările de dezvoltare umană au arătat efecte importante ale unei forme neobișnuite
de reglare a genelor numită amprentarea parentală. Deși oamenii au două copii ale tuturor autozomilor,
uneori exprimă ARNm doar din una dintre cele două copii ale unei gene, fie copia de la mamă, fie copia
de la tată. Sindromul Angelman și sindromul Prader-Willi sunt exemple de boli genetice cu o
heritabilitate complexă cauzată de amprentarea părintească. Pentru a înțelege aceste boli, nu trebuie
doar să cunoaștem leziunea ADN asociată cu boala, ci și să înțelegem dacă leziunea ADN a fost
moștenită de la tată sau de la mamă (Figura 3-15).
Figura 3-15 Expresia unei gene imprimate. Genele imprimate sunt exprimate doar din unul dintre cei doi
cromozomi, fie cromozomul derivat de la tată, fie cel derivat de la mamă. În acest exemplu, gena
responsabilă de sindromul Angelman este exprimată numai din cromozomul derivat matern. Dacă acest
cromozom are o deleție (regiune întreruptă), copilul are simptome ale bolii. Sindromul Angelman este o
tulburare moștenită care poate include retard mental sever, epilepsie, absența vorbirii, hiperactivitate și
râs inadecvat. Sindromul rezultă din ștergerea mai multor gene pe o copie a regiunii cromozomiale
15q11-q13. În această regiune, unele gene sunt exprimate numai din cromozomul derivat matern, iar un
set diferit de gene sunt exprimate numai din cromozomul derivat patern. Genele implicate în sindromul
Angelman sunt exprimate numai din cromozomul derivat matern. Prin urmare, dacă un copil primește
un cromozom normal de la mama ei și un cromozom anormal cu o ștergere de la tatăl ei, ea nu va avea
sindromul Angelman. Cu toate acestea, dacă primește un cromozom normal de la tatăl ei și un
cromozom anormal de la mama ei, ea va avea sindromul Angelman. Pentru sindromul Angelman, cea
mai importantă genă din această regiune pare a fi gena care codifică UBE3A, o ligază proteică ubiquitin
care se exprimă numai din cromozomul derivat matern. Ligazele ubiquitin stimulează degradarea și cifra
de afaceri a altor proteine. Obiectivele importante ale UBE3A sunt gândit pentru a reglementa
plasticitatea creierului general, probabil prin reglementarea activității receptorilor neurotransmitator. O
altă tulburare comportamentală neurodezvoltare, sindromul Prader-Willi, este, de asemenea, cauzată
de o ștergere a mai multor gene pe cromozomul 15q11-q13, dar genele implicate în sindromul Prader-
Willi sunt exprimate numai din cromozomul derivat patern. Prin urmare, sindromul Prader-Willi rezultă
din reciprocitatea modelului de moștenire în sindromul Angelman: Un copil trebuie să primească
cromozomul anormal de la tatăl său pentru a dezvolta sindromul PraderWilli. Sindromul Prader-Willi
este asociat cu obezitatea, iar simptomele psihiatrice includ comportamentul obsesiv-compulsiv,
tulburarea bipolară și tulburările de dezvoltare omniprezente. Amprentarea parentală este un exemplu
de complexitate care poate confunda așteptările în cartografierea genelor umane. Studii recente pe
șoareci de către grupul Ecaterinei Dulac sugerează că amprenta parentală este mai frecventă în creier
decât în alte țesuturi din organism. Dacă această observație este adevărată la om, ar putea ajuta la
explicarea de ce cartografierea trăsăturilor comportamentale umane este dificilă. Trăsături multigenice:
Multe boli rare sau câteva variante comune? Metodele de cartografiere genetică care urmează legăturii
de-a lungul generațiilor sunt foarte eficiente în identificarea trăsăturilor monogene (caseta 3-4). Cu
toate acestea, cele mai frecvente tulburări genetice la om nu pot fi urmate prin pedigree ca trăsături
monogene și sunt suspectate sau cunoscute că implică mai multe gene, precum și interacțiuni genetice
cu mediul. Schizofrenia, autismul și depresia se încadrează în această categorie, la fel ca diabetul, boala
coronariană și astmul. Spre deosebire de trăsăturile mendeliene cu un singur locus, trăsăturile
multigenice nu au un simplu model de moștenire recunoscut (dominant autosomal, recesiv sau X-legat)
și, prin urmare, contribuțiile relative ale mai multor gene la o trăsătură sunt dificil de analizat. Cu toate
acestea, determinarea genelor care contribuie la trăsături umane complexe are implicații profunde
pentru îngrijirea și tratamentul bolilor umane și, prin urmare, este un domeniu de studiu intens. Pentru
a înțelege tulburările psihiatrice complexe, va fi important să se facă distincția între diferite modele de
transmitere. Conform unui model (monogenic), multe gene din populație pot contribui la o tulburare,
dar fiecare mutație genetică este rară individual și are un efect puternic. Luând exemplele descrise mai
devreme în capitol, se știe că mutațiile MeCP2 (sindromul Rett) și mutațiile X fragile reprezintă fiecare 1-
2% dintre copiii cu tulburări legate de autism. Într-un model monogenic rar ar putea exista alte 100 de
mutații, fiecare în parte rară, care poate duce la autism. Un al doilea model (poligenic) presupune că un
număr mic de mutații relativ frecvente, fiecare dintre ele având doar un efect mic asupra riscului,
interacționează împreună pentru a provoca o tulburare. Ultimul model este uneori numit ipoteza
"varianta comună – boala comună". Variantele umane comune sunt cunoscute pentru a crește riscul
unor boli comune, cum ar fi degenerescența maculară, ceea ce duce la orbirea cu debut adult. Astfel,
există exemple bine înțelese atât ale modelelor monogenice, cât și ale celor poligenice în genetica
umană. O întrebare importantă este măsura în care fiecare model contribuie la povara bolilor
psihiatrice. Caseta 3-4 Polimorfisme genetice și cartografierea legăturilor Cea mai comună strategie
pentru găsirea genelor care afectează oamenii a fost analiza legăturilor, care profită de faptul că două
persoane aleatorii diferă în secvențele lor ADN în multe poziții din genom. Variantele de secvență, care
sunt de obicei neutre din punct de vedere funcțional, se numesc polimorfisme ADN, iar cele mai
restricționate modificări se numesc polimorfisme nucleotidice unice. Polimorfismele ADN sunt urmărite
printr-o varietate de metode, de obicei prin amplificarea anumitor regiuni din ADN-ul unui individ și
examinarea secvenței acestor regiuni. În cartografierea legăturilor, segregarea multor polimorfisme ADN
diferite este corelată cu segregarea trăsăturii genetice de interes pentru aceleași familii. Coinherința
unui marker ADN și a fenotipului mutant (sau a stării bolii) sugerează că markerul și gena mutantă se află
aproape împreună pe cromozom (Figura 3-16).
Figura 3-16 Metode de cartografiere a genelor umane. A. Analiza legăturii genetice detectează
coinherința unei gene mutante responsabile de o boală umană și a unui marker ADN polimorf din
apropiere. În acest exemplu, gena responsabilă de boală este moștenită la patru descendenți, dintre
care trei coinherit markerul. Astfel, gena responsabilă de boală este situată în apropierea markerului
ADN polimorf de pe acest cromozom. Prezența markerului polimorf este marcată prin secvențierea
directă a DNA-urilor umane sau prin tehnici fizice care detectează nepotrivirile nucleotidice dintre o
secvență de referință și secvența testată. B. Moștenirea genei responsabile de boala Huntington poate fi
urmărită prin urmărirea moștenirii unui anumit marker ADN polimorf pe cromozomul 4. Un marker ADN
care este legat de o genă mutantă este aproape întotdeauna coinherited cu gena mutant, în timp ce
marker ADN-ul și gena mutant care nu sunt legate sunt coinherited numai din întâmplare. Șansa ca
oricare două loci nelegate - de exemplu, loci din cromozomi diferiți - să fie moștenite împreună este de
1/2, iar șansa ca aceștia să fie coinheriți în n frați este (1/2) n . Astfel, dacă doi loci sunt coinheriți în toți
cei opt frați afectați dintr-o singură familie, șansele ca acesta să fie un eveniment aleatoriu ar fi (1/2) 8 =
256:1. O valoare de legătură riguroasă din punct de vedere statistic, bazată pe cartografierea trăsăturilor
familiale și pe modele specifice de moștenire, se numește scorul lod (logaritmul cotelor). În scopuri
practice, un scor lod egal sau mai mare de 3 indică faptul că un marker ADN este semnificativ legat de o
trăsătură genetică. Descoperirea unui scor mare de lod este primul pas în găsirea genei potrivite. De
obicei, regiunea este restrânsă prin căutarea multor markeri ADN polimorfi suplimentari care se află pe
regiuni cromozomiale în apropierea primului marker ADN legat. Apoi se efectuează o analiză atentă
pentru a întreba care markeri ADN polimorfi sunt coinheriți cu trăsătura genetică cel mai frecvent.
Genele implicate în multe boli neurologice umane au fost identificate folosind această abordare. În ciuda
puterii sale, analiza clasică a legăturilor nu a reușit să dezvăluie gene pentru schizofrenie și tulburare
bipolară, iar acest eșec a inspirat dezvoltarea unor strategii alternative pentru cartografierea trăsăturilor
genetice umane. O strategie continuă să se bazeze pe urmărirea transmisiei prin familii, dar folosește
modele care sunt mai puțin rigide decât cele ale analizei clasice a legăturilor. Această metodă nu face
presupuneri cu privire la faptul dacă o mutație este dominantă sau recesivă, ci presupune doar că ADN-
ul legat va tinde să fie coinherited în doi frați afectați. O altă strategie folosește modele cantitative
pentru a ajuta la identificarea genelor care contribuie cu o anumită variație genetică la o trăsătură
multigenică (trăsătură cantitativă loci). În cele din urmă, finalizarea secvenței genomului uman este
urmată de identificarea multor polimorfisme ADN în genomul uman și de reequencing-ul multor regiuni
ale genomului de la sute de indivizi. O înțelegere mai completă a varianței genetice din patrimoniul
nostru uman poate oferi indicii despre cum să identificăm polimorfismele ADN care duc la boli
psihiatrice. Atât în modelul "monogenic rar", cât și în modelul "variantă comună – boală comună", este
dificil să se identifice efectele mutațiilor individuale. Prin urmare, studiile genetice psihiatrice actuale
implică, de obicei, consorții internaționale care cooperează în diagnosticarea unor grupuri clinice foarte
mari de pacienți. Aceste studii pot fi analizate folosind atât modele monogenice, cât și poligenice de
moștenire, precum și o gamă din ce în ce mai sofisticată de metode de genotipare pentru a evalua
corelațiile dintre regiunile genomului și trăsăturile de interes (caseta 3-4). Rezultate promițătoare au
apărut dintr-o varietate de studii. Verificarea acestor rezultate va necesita replicarea independentă a
rezultatelor și a unui număr foarte mare de pacienți. Cu acest avertisment, unele dintre primele fructe
ale acestor studii sunt descrise mai jos. Un studiu de succes de cartografiere singlegene a unei mari
familii scoțiene cu o rată ridicată de schizofrenie a dus la identificarea genei de risc Disc1 (pentru
Perturbat în schizofrenie). La șoareci Disc1 are efecte asupra dezvoltării neuronale, semnalizare
neuronală și încorporarea neuronilor nou-născuți în circuite neuronale. La om, o mutație Disc1 crește
foarte mult riscul de schizofrenie, dar este mutată numai la o mică parte dintre pacienții schizofrenici.
Alte gene candidate pentru schizofrenie au fost identificate din abordarea alternativă de a căuta asocieri
statistice între tulburare și loci specifice în genom într-un eșantion de mii de pacienți schizofrenici din
diferite familii. O genă de risc identificată în acest fel este neuregulina, o genă de semnalizare a
dezvoltării care afectează migrarea celulelor și formarea sinapsei. Împreună, studiile de Disc1 și
neuregulină încep să sugereze că un defect de dezvoltare în creier poate sta la baza schizofreniei. Studii
similare la scară largă a mii de copii cu autism și familiile lor au dus la identificarea repetată a mutațiilor
în anumite gene cu risc de autism. Mai multe mutații la pacienții cu autism afectează proteinele de
semnalizare transmembrane numite neurexine și neuroligine, care afectează puterea sinapselor. Aceste
rezultate și alte rezultate genetice sugerează că modificările subtile ale transmisiei sinaptice joacă un rol
în autism. Analizele genetice sofisticate sugerează că există un risc crescut pentru autism în multe locații
din genom (Figura 3-17). Unele dintre aceste loci pot fi rare variante monogenice cu risc ridicat, iar altele
pot fi variante mai frecvente, cu risc scăzut.
Figura 3-17 Loci candidat care contribuie la tulburările din spectrul autist. Locii au fost identificați în mai
multe ecrane de genom publicate. Multe loci diferite pot crește riscul de autism. Cel mai consistent
semnal raportat în mai multe studii este pe brațul lung al cromozomului 7, dar există, de asemenea, o
suprapunere a diferitelor studii pe cromozomii 2 și 16. În toate studiile nu apare niciun locus. (Reprodus,
cu permisiune, de la Folstein et al. 2001.) O descoperire remarcabilă făcută de grupul lui Michael Wigler
în timp ce încearcă să înțeleagă baza genetică a autismului este că o fracțiune din mutațiile asociate cu
autismul nu sunt de fapt moștenite de la niciunul dintre părinți. Sunt noi mutații la copilul autist care au
apărut în spermă sau ovocit înainte de fertilizare. Gemenii monozigoți identici care se separă după
fertilizare vor avea ambele trăsături, definiția clasică a heritabilității. Mai mult decât atât, odată ce apare
mutația, copilul afectat are o trăsătură care poate fi transmisă copiilor săi, deci este într-adevăr o
trăsătură ereditară. Cu toate acestea, studiile clasice de legătură genetică se bazează pe presupunerea
că practic toate mutațiile cauzatoare de boli sunt mutații preexistente moștenite de-a lungul mai multor
generații, iar găsirea de noi mutații în autism încalcă această așteptare. Biologia umană este o sursă
constantă de surprize. Noi instrumente sunt în curs de dezvoltare pentru a ajuta la abordarea
complexităților trăsăturilor multigenice. De exemplu, tehnicile de imagistică cerebrală sunt utilizate
pentru a identifica loci anatomice care stau la baza sindroamelor clinice care ar putea fi cauzate de
mutații specifice. La această scriere, în curând va fi posibilă secvențierea genomurilor complete ale
pacienților psihiatrici individuali pentru a descoperi variante genetice. Cu toate acestea, chiar și atunci
când aceste secvențe sunt disponibile , vom avea în continuare nevoie de abordări sofisticate pentru a
ne întreba care dintre numeroasele variații care disting o ființă umană de fiecare altă ființă umană
reprezintă factorii de risc pentru boală. O vizualizare generală Genele afectează multe aspecte ale
comportamentului. Există asemănări remarcabile în trăsăturile de personalitate și bolile psihiatrice la
gemenii umani, chiar și la cei crescuți separat; animalele domestice și de laborator pot fi crescute pentru
trăsături comportamentale deosebite, stabile; câteva gene specifice sunt asociate cu comportamente
umane. În ultimii ani am văzut un mare succes în identificarea genelor asociate cu boli neurologice, cum
ar fi boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Huntington și ataxia spinocerebelară, precum și cele
asociate cu tulburări de dezvoltare, cum ar fi sindromul Rett și sindromul Angelman. Ceea ce am învățat
despre baza genetică a acestor boli ne poate ajuta să modelăm abordări pentru cercetarea bolilor
psihiatrice mai dificile, cum ar fi schizofrenia, depresia și autismul. Trăsăturile comportamentale umane
sunt de origine multigenică. Deși modificările într-o singură genă reprezintă diferențele individuale în
comportamentul social în nematode și nivelurile de activitate în Drosophila, doar rareori modificarea
genetică la o singură genă va explica pe deplin o boală psihiatrică sau un comportament la om. Mai
frecvent, mai multe gene diferite vor acționa fiecare independent pentru a afecta o trăsătură sau vor
avea efecte numai în combinație unul cu celălalt. Organismele model, cum ar fi zbura, viermele și
șoarecele, sunt importante pentru genetică, deoarece sunt tractabile experimental. Prin studierea
genelor la aceste animale simple, unde genomul și mediul pot fi controlate riguros, este posibil să se
identifice căile biologice conservate care mediază comportamentul la om. Mai multe succese au reieșit
din această abordare. Gena per din zbura de fructe a dus la o înțelegere a sindromului fazei de somn
avansate umane, iar gena pentru narcolepsie la câini a condus la o înțelegere a biologiei care stă la baza
somnului la om (a se vedea capitolul 51). Există încă multe de învățat despre modurile în care genele
afectează creierul. Biologii devin din ce în ce mai pricepuți în a delimita rolul genelor individuale în
cadrul anumitor neuroni și circuite. Există informații importante care trebuie obținute despre genetica
bolii psihiatrice și influențele genetice asupra trăsăturilor psihologice, fiziologice și cognitive normale. Cu
toate acestea, interacțiunea dintre genetică, mediu, șansă și alegere individuală este cea care determină
în cele din urmă diferențele comportamentale dintre indivizi. Provocarea geneticii este de a înțelege
efectele incontestabile ale genelor, recunoscând în același timp că mulți factori influențează procesele și
comportamentul mental uman.

Glosar 1 Alelă. Oamenii poartă două seturi de cromozomi, câte unul de la fiecare părinte. Genele
echivalente din cele două seturi ar putea fi diferite, de exemplu, din cauza polimorfismelor nucleotidice
unice. O alelă este una dintre cele două (sau mai multe) forme ale unei anumite gene. Centromere.
Cromozomii conțin o regiune compactă cunoscută sub numele de centromer, unde se unesc cromatidele
surori (cele două copii exacte ale fiecărui cromozom care se formează după replicare). Clonare. Procesul
de generare a unor copii suficiente ale unei anumite bucăți de ADN pentru a permite secvențierea sau
studierea acesteia într-un alt mod. ADN complementar (cDNA). O secvență ADN realizată dintr-o
moleculă de ARN mesager, folosind o enzimă numită revers transcriptază. cDNA-urile pot fi utilizate
experimental pentru a determina secvența de ARN mesager după ce intronii lor (secțiuni care nu
codificăproteine) au fost îmbinați. Conservarea genelor. Se spune că genele care sunt prezente în două
specii distincte sunt conservate, iar cele două gene din diferite specii se numesc gene ortologe.
Conservarea poate fi detectată prin măsurarea asemănării dintre cele două secvențe la nivel de bază
(ARN sau ADN) sau aminoacizi (proteine). Cu cât există mai multe asemănări, cu atât cele două secvențe
sunt mai conservate. Variația numărului de copie (CNV). O ștergere sau duplicare a unei regiuni genetice
limitate care are ca rezultat faptul că un individ are mai mult sau mai puține decât cele două copii
obișnuite ale unor gene. Variațiile numărului de copii sunt observate în unele tulburări neurologice și
psihiatrice. Euchromatin. Regiunile bogate în gene ale unui genom (vezi și heterocromatina). Eucariote.
Un organism cu celule care au o structură internă complexă, inclusiv un nucleu. Animalele, plantele și
ciupercile sunt toate eucariote. Genom. Secvența ADN completă a unui organism. Genotip. Setul de
gene pe care le poartă un individ; de obicei, se referă la perechea particulară de alele (forme alternative
ale unei gene) pe care o persoană o are într-o anumită regiune a genomului. Haplotip. O combinație
particulară de alele (forme alternative de gene) sau variații de secvență care sunt strâns legate - adică
sunt susceptibile de a fi moștenite împreună - pe același cromozom. Heterocromatină. Regiuni
compacte, sărace în gene, ale unui genom, care sunt îmbogățite în secvențe simple. Introni și exoni.
Genele sunt transcrise ca secvențe continue, dar numai unele segmente ale moleculelor de ARN
mesager rezultate conțin informații care codifică un produs proteic. Aceste segmente se numesc exoni.
Regiunile dintre exoni sunt cunoscute sub numele de introni și sunt îmbinate din ARN înainte de
producerea produsului. Brațe lungi și scurte. Regiunile de pe fiecare parte a centromerei sunt cunoscute
sub numele de arme. Deoarece centromerul nu se află în centrul cromozomului, un braț este mai lung
decât celălalt. ARN mesager (ARNm). Proteinele nu sunt sintetizate direct din ADN-ul genomic. În
schimb, un șablon DE ARN (un ARNm precursor) este construit din secvența genei. Acest ARN este apoi
procesat în diferite moduri, inclusiv îmbinarea. Spliced RNAs destinate să devină template-uri pentru
sinteza proteinelor sunt cunoscute sub numele de mRNAs. Mutație. O modificare a unui genom în
comparație cu o anumită stare de referință. Mutațiile nu au întotdeauna efecte dăunătoare. Fenotip.
Proprietățile observabile și caracteristicile fizice ale unui organism. Polimorfism. O regiune a genomului
care variază între membrii individuali ai unei populații. Pentru a fi numită polimorfism, o variantă ar
trebui să fie prezentă într-un număr semnificativ de persoane din populație. Procariote. Un organism cu
o singură celulă, cu o structură internă simplă și fără nucleu. Bacteriile și bacteriile Archae sunt
procariote. Proteom. Setul complet de proteine codificate de genom. Recombinare. Procesul prin care
ADN-ul este schimbat între perechi de cromozomi echivalenți în timpul formării ouălor și a
spermatozoizilor. Recombinarea are ca efect diferențierea cromozomilor puilor de cei ai părinților.
Restricție endonuclează. O enzimă care clivează ADN-ul într-o anumită secvență scurtă. Diferite tipuri de
endonuclează de restricție se lipesc la secvențe diferite. Interferența ARN -ului (RNAi). O metodă de
reducere a funcției unei gene specifice prin introducerea într-o celulă a ARN-urilor mici cu
complementaritate cu ARNm vizate. Asocierea ARNm cu ARN-ul mic duce la distrugerea ARNm-ului
endogen. Polimorfism nucleotidic unic (SNP). Un polimorfism cauzat de schimbarea unei singure
nucleotidice. SNPs sunt adesea folosite în studii de cartografiere genetică. Despicare. Procesul care
elimină intronii (porțiuni noncoding) din ARN-urile transcrise. Exonii (porțiuni de codificare a
proteinelor) pot fi, de asemenea, îndepărtați. În funcție de exonii care sunt îndepărtați, se pot obține
proteine diferite din același ARN sau genă inițială. Diferite proteine create în acest fel sunt variante de
îmbinare sau, alternativ, îmbinate. Transcriere. Procesul de copiere a unei gene în ARN. Acesta este
primul pas în transformarea unei gene într-o proteină, deși nu toate transcrierile duc la proteine.
Transcriptome. Setul complet de ARN-uri transcrise dintr-un genom. Traducere. Procesul de utilizare a
unei secvențe de ARN mesager pentru a construi o proteină. ARN mesager servește ca un șablon pe care
sunt aliniate moleculele de ARN de transfer, care transportă aminoacizi. Aminoacizii sunt apoi legate
între ele pentru a forma un lanț proteic. Cornelia I. Bargmann T. Conrad Gilliam selectate Lecturi Alberts
B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. 2002. Biologia moleculară a celulei, a 4-a ediție. New
York: Garland Publishing. De asemenea, pot fi căutate la http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Books. Allada R, Emery P, Takahashi JS, Rosbash M. 2001. Timpul de
oprire: genetica ceasurilor circadiene de zbor și șoarece. Annu Rev Neurosci 24:1091–119. Botstein D,
Risch N. 2003. Descoperirea genotipurilor care stau la baza fenotipurilor umane: succese din trecut
pentru boala mendeliană, abordări viitoare pentru boli complexe. Nat Genet 33:228–337. Suppl.
Bouchard TJ Jr, Lykken DT, McGue M, Segal NL, Tellegen A. 1990. Surse de diferențe psihologice umane:
Minnesota Studiul de Gemeni crescute în afară. Știința 250: 223-228. Griffiths AJF, Gelbart WM, Miller
JH, Lewontin RC. 1999. Analiza genetică modernă. New York: Freeman. De asemenea, pot fi căutate la
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Books. Insel TR, Young LJ. 2001. Neurobiologia
atașamentului. Nat Rev Neurosci 2:129–136. Consorțiul internațional de secvențiere a genomului uman.
2001. Secvențierea și analiza inițială a genomului uman. Natura 409:860–921. Moștenirea mendeliană
online în om, OMIM™. McKusick-Nathans Institutul de Medicină Genetică, Universitatea Johns Hopkins
(Baltimore, MD) și Centrul Național pentru Biotehnologie Informații, Biblioteca Națională de Medicină
(Bethesda, MD), World Wide Web URL-ul: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/ Novina CD, Sharp PA.
2004. Revoluția RNAi. Natura 430:161–164. Shahbazian MD, Zoghbi HY. 2002. Sindromul Rett și MeCP2:
legarea epigenetică și funcția neuronală. Am J Hum Genet 71:1259–1272. Venter JG, Adams MD, Myers
EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, Smith HO, et al. 2001. Secvența genomului uman. Știința 291:1304–
1351. Referințe Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. 1999. Sindromul
Rett este cauzat de mutații în MECP2 legat de X, codificând proteina de legare metil-CpG 2. Nat Genet
23:185–188. Antoch MP, Song EJ, Chang AM, Vitaterna MH, Zhao Y, Wilsbacher LD, Sangoram AM, King
DP, Pinto LH, Takahashi JS. 1997. Identificarea functionala a genei ceas circadian mouse-ului prin salvare
BAC transgenic. Celula 89:655–667. Arnold SE, Talbot K, Hahn CG. 2004. Neurodezvoltare,
neuroplasticitate, și gene noi pentru schizofrenie. Prog Brain Res 147:319–345. Bellugi U, Lichtenberger
L, Jones W, Lai Z, St George M. 2000. I. Profilul neurocognitiv al sindromului Williams: un model complex
de puncte forte și puncte slabe. J Cogn Neurosci 12:7–29. Suppl. Ben-Shahar Y, Robichon A, Sokolowski
MB, Robinson GE. 2002. Influența acțiunii genelor pe diferite scări de timp asupra comportamentului.
Știința 296:741–744. Brunner HG, Nelen M, Breakefield XO, Ropers HH, van Oost BA. 1993.
Comportament anormal asociat cu o mutație punctuală a genei structurale pentru monoaminooxidază
A. Știință 262:578-580. Caron H, van Schaik B, van der me M, Baas F, Riggins G, van Sluis P, Hermus MC,
et al. 2001. Harta transcriptomului uman: gruparea genelor foarte exprimate în domenii cromozomiale.
Știința 291:1289–1292. De Bono M, Bargmann CI. 1998. Variația naturală a unui receptor neuropeptidic
Y omolog modifică comportamentul social și răspunsurile alimentare în C. elegans. Celula 94:679–689.
Folstein SE, Rosen-Sheidley B. 2001. Genetica autismului: etiologie complexă pentru o tulburare
eterogenă. Nat Rev Genet 2:943–955. Gottesman al II-lea. 1991. Geneza schizofreniei. Originile nebuniei.
New York: Freeman. Brut C, Hen R. 2004. Originile de dezvoltare ale anxietății. Nat Rev Neurosci 5:545–
552. Holmes A, Lit Q, Murphy DL, Gold E, Crawley JN. 2003. Comportament anormal legat de anxietate la
șoarecii mutanți mutanți purtători de serotonină: influența fondului genetic. Genele creierului se
comportă 2:365–380. Kahler SG, Fahey MC. 2003. Tulburări metabolice și retard mental. Am J Med
Genet C Semin Med Genet 117:31–41. Khaitovich P, Muetzel B, She X, Lachmann M, Hellmann I,
Dietzsch J, Steigele S, et al. 2004. Modele regionale de expresie a genelor în creierul uman și cimpanzeu.
Genom Res 14:1462–1473. Konopka RJ, Benzer S. 1971. Mutații de ceas de Drosophila melanogaster.
Proc Natl Acad Sci SUA 68:2112–2116. Lai CS, Fisher SE, Hurst JA, Vargha-Khadem F, Monaco AP. 2001. O
genă de domeniu furculiță este mutată într-o tulburare severă de vorbire și limbaj. Natura 413:519–523.
Lander, ES, Linton, LM, Birren, B, Nusbaum, C, Zody, MC, Baldwin J, Devon K, et al. 2001. Secvențierea
inițială și analiza genomului uman. Natura 409:860-921. Lim MM, Wang Z, Olazabal DE, Ren X,
Terwilliger EF, Young LJ. 2004. A sporit preferința partenerului într-o specie promiscuă prin manipularea
expresiei unei singure gene. Natura 429:754–757. McGue, M, Bouchard, TH Jr. 1998. Influențe genetice
și de mediu asupra diferențelor comportamentale umane. Ann Rev Neurosci 21:1–24. Mendel G. 1866.
Versuche über Pflanzen-hybriden. Verh Naturforsch 4:3–47;1966. Traducere în: C Stern, ER Sherwood
(eds). Originea geneticii: O carte sursă Mendel. San Francisco: Freeman. Sokolowski MB. 1980. Strategii
de căutare a hranei pentru Drosophila melanogaster: o analiză cromozomială. Behav Genet 10: 291–
302. Sokolowski MB. 2001. Drosophila: genetica întâlnește comportamentul. Nat Rev Genet 2:879–890.
Stefansson H, Sigurdsson E, Steinthorsdottir V, Bjornsbottir S, Sigmundsson T, Ghosh S, Brynjolfsson J, et
al. 2002. Neuregulina 1 și susceptibilitatea la schizofrenie. Am J Hum Genet 71:877–892. Takahashi JS,
Pinto LH, Vitaterna MH. 1994. Abordări genetice înainte și inverse ale comportamentului la șoarece.
Știința 264:1724–1733. Toh KL, Jones CR, He Y, Eide EJ, Hinz WA, Virshup DM, Ptacek LJ, Fu YH. 2001. O
mutație a locului de fosforilare hPer2 în sindromul fazei de somn avansate familiale. Știința 291:1040–
1043. Walter J, Paulsen M. 2003. Imprimarea și boala. Semin Cell Dev Biol 14:101–110. Watson JD,
Tooze J, Kurtz DT (eds). 1983. ADN-ul recombinant: Un curs scurt. New York: Scientific American; distr.
de W.H. Freeman. Whitfield CW, Cziko AM, Robinson GE. 2003. Profilurile de expresie a genelor din
creier prezic comportamentul albinelor melifere individuale. Știința 302:296–299. Tineri LJ, Lim MM,
Gingrich B, Insel TR. 2001. Mecanisme celulare de atașament social. Horm Behav 40: 133–138.
Zondervan KT, Cardon LR. 2004. Interacțiunea complexă între factorii care influențează asocierea alelică.
Nat Rev Genet 5:89–100