STRUCTURA  

GENOMULUI  UMAN
 
Termenul de genom a fost creat (Winkler, 1920) pentru a denumi setul haploid de
cromozomi din gameţii eucariotelor. Ulterior el a fost folosit pentru a desemna ansamblul
genelor unui organism, dar descoperirea ADN necodant, diferitelor clase de ADN repetitiv şi
altor elemente de “anatomie”, au dus la semnificaţia actuală a genomului, conceput ca
ansamblul complex al secvenţelor de ADN ale unui individ sau specii.
           Cunoştinţele despre genomul uman au fost dependente în timp de metodele folosite.
Descoperirea tehnologiei ADN recombinant a marcat începutul unei perioade revoluţionare
pentru biologie în general şi medicină în special. În 1980 a apărut ideea Proiectului  Genom 
Uman, care treptat a început să prindă contur, devenind în 1990 un important proiect
internaţional destinat să stabilească harta fizică şi genetică a genomului uman şi, în final, să
determine întreaga secvenţă a ADN uman. Coordonarea cercetărilor a fost realizată de Human
Genome Organization (HUGO), care după descoperirea hărţii genetice a omului (1995) a
propus descifrarea întregii secvenţe a genomului uman. Proiectul a demarat însă abia în 1999
şi doi ani mai tîrziu, la 15 februarie 2001, International Human Genome Sequencing
Consortium (IHGSC) şi compania privată Celera Genomics au publicat prima schiţă a
secvenţei genomului uman, ce acoperea 96% din partea eucromatică (activă) a genomului
uman; heterocromatina este greu de clonat datorită structurii sale repetitive şi se consideră că
nu are, sau are doar câteva gene. Proiectul Genom Uman a fost finalizat în anul 2006
(stabilirea secvenţei continue, unice, pentru cei 24 de cromozomi umani şi a poziţiei precise a
tuturor genelor).

DATE GENERALE
 
Cantitatea totală de ADN din celulele umane diploide a fost apreciată la 7 picograme
sau 3,5 picograme per genom haploid, ceea ce corespunde teoretic la circa 3.3 miliarde de
perechi de baze (pb). Mărimea genomului haploid este constantă la fiecare specie şi se mai
numeşte valoare C; ea prezintă evident variaţii în cursul ciclului celular: 2C la sfârşitul
diviziunii şi faza G1, 4C după replicarea ADN în faza S şi în G2.
             Mărimea totală estimată a genomului uman, apreciată de IHGSC în 2005, este
de 3,23 Gb (gigabaze = miliarde de baze); din acestea 2.95 Gb reprezintă eucromatina,
segmentul “funcţional” al genomului, iar restul heterocromatina inactivă. Secvenţele codante
reprezintă mai puţin de 5% din genom (numai 1,1% -1,4% sunt secvenţe ce codifică proteine),
iar numărul de gene este de aproximativ 25.000. Genomul nu poate fi considerat o succesiune de
gene pe cromozomi, ci o structură cu arhitectură complexă, în care genele (fragmentate) sunt
dispersate pe cromozomi şi separate prin largi regiuni intergenice, necodante.
Genomul uman este alcătuit dintr-un genom nuclear complex, ce conţine marea
majoritate a ADN-ului celular (3,23 Gb) şi un genom mitocondrial simplu şi mic (16,6 Kb).
 

GENOMUL  NUCLEAR
 
FRAGMENTAREA  GENOMULUI  UMAN

Nucleul celulelor umane conţine peste 99 % din ADN celular. Această cantitate
enormă de ADN este fragmentată în 24 de tipuri distincte de molecule lineare de ADN care,
prin asociere cu proteine histonice şi nehistonice, formează cromozomii: 22 de tipuri distincte
de autozomi şi doi cromozomi sexuali, X şi Y. Mărimea lor variază de la 244 Mb pentru
cromozomul 1, la 44 Mb pentru cromozomul 21, iar structura lor este neuniformă, prin
compoziţie nucleotidică şi densitate de gene.
        HETEROGENITATEA SECVENŢELOR NUCLEOTIDICE ALE  ADN.
          
In genomul uman există mai multe “clase” de ADN, diferite prin repetiţia secvenţelor
nucleotidice: ADN nerepetitiv, ADN moderat repetitiv şi ADN înalt repetitiv.

a. ADN nerepetitiv
          
ADN nerepetitiv (60%) este alcătuit din secvenţe unice per genom sau în număr foarte mic
de exemplare (formând familii multigenice); se găseşte  mai frecvent în regiunile cromozomiale
active transcripţional, mai puţin condensate, cunoscute sub numele de eucromatină.  Doar o mică
parte (2%) din ADN nerepetitiv alcătuieşte regiunile codante ale genelor ce codifică proteine
(exonii). Ele sunt transcrise de ARN polimeraza II şi, de aceea, se numesc “gene de clasă II”. Restul
ADN-ului nerepetitiv este necodant şi are funcţii încă necunoscute; se găseşte în interiorul genei
(introni) şi în regiunile ce separă genele.

b. ADN moderat repetitiv

            ADN moderat repetitiv (30%) este alcătuit din secvenţe scurte, de 300-1.000 pb (rar
mai mari), repetate de zeci şi sute de mii de ori şi dispersate în genom; majoritatea secvenţelor
moderat repetitive sunt transcrise în ARN şi formează frecvent “familii” de secvenţe înrudite,
unele cu funcţie cunoscută (codante pentru ARNr şi ARNt), altele cu funcţie necunoscută
(secvenţele SINEs sau LINEs).
Genele ribozomale, pentru ARNr, sunt transcrise de ARN polimeraza I (şi numite
“gene de clasă I”). Ele se găsesc în unităţi repetate în tandem ce formează 150-200 copii,
localizate pe braţele scurte ale cromozomilor acrocentrici, în regiunile “organizatorilor
nucleolari”, care formează nucleolii în nucleul interfazic; excepţie fac genele pentru ARNr 5S
situate pe cromozomul 1q42, aproape de telomer.
Genele pentru ARNt (şi alte molecule mici de ARN), transcrise de ARN polimeraza III
(“gene de clasă III”) sunt organizate în grupe de gene repetate în tandem şi localizate în diferiţi
cromozomi (mai ales 1 şi 6).
Secvenţele SINEs (“short interspersed nuclear elements”) sunt secvenţe scurte de 100-
400 p.b., existente în circa 500.000 de copii (3-5% din genom), dispersate în cromozomi; ele
sunt reprezentate în special de familia Alu. Funcţia lor nu este cunoscută; s-a presupus că ar
avea un rol în iniţierea replicării în diferite puncte ale ADN. Secvenţele Alu pot acţiona ca
elemente transpozabile.
Secvenţele LINEs (“long interspersed repeated sequences”) au lungimea de 6-7 kb și
se află în circa 100.000 copii, dispersate în genom. Mai cunoscute sunt familia L1 (sau Kpn 1)
şi The 1, care ca şi secvenţele Alu par să multiplice prin retrotranspoziţie. Secvenţele LINEs
au foarte probabil rol în împerecherea corectă a cromozomilor omologi în meioză, condiţie
esenţială pentru schimbul egal de segmente cromozomiale. Se consideră că prin împerechere
incorectă între secvenţe identice, dar din poziţii şi uneori cromozomi diferiţi, se pot produce
(prin crossing-over inegal) recombinări aberante care generează mutaţii şi deci boli genetice.
       
c. ADN înalt repetitiv
           
ADN înalt repetitiv (10 % din genom) este alcătuit din secvenţe foarte scurte (2-200 p.b.),
repetate în tandem (→ → → →), de milioane de ori; ele nu sunt transcrise. Unele secvenţe de
ADN înalt repetitiv, numite și ADN satelit (α, β, 1, 2, 3) alcătuiesc blocuri mari de heterocromatină
constitutivă în anumite regiuni cromozomiale: centromer, telomere, constricţii secundare, benzile G,
etc; ele au evident un rol structural. Alte secvenţe foarte scurte (14-65 p.b.) şi repetate în tandem
sunt dispersate în toţi cromozomii (excepţie X şi Y), ocupând anumite situsuri precise; aceste
secvenţe formează minisateliţii (sau VNTR de la “variable number of tandem repeats”).
 Minisateliții constau în secvențe repetitive, în general bogate în GC, a căror lungime variază
de la 10 la peste 100 perechi de baze. Aceste variante repetitive sunt amestecate în tandem. Unii
minisateliți conțin o secvență centrală de nucleobaze (nucleotide) “GGGCAGGANG” (unde N
poate fi oricare dintre baze), sau constau în secvențe lait-motiv ale purinelor [Adenina (A)
și Guanina (G)] și pirimidinelor [Citozina (C) și Timina (T)].
90% din minisateliți se găsesc în regiunea sub-telomerică a cromozomilor. Secvențele
telomerice umane sunt ele însele o repetiție în tandem: TTAGGG TTAGGG TTAGGG …
S-a demonstrat că unii minisateliți umani (~1%) sunt hiper-mutabili, cu o rată medie a
mutației în linia germinală care variază de la mai mult de 0.5% până la peste 20%, ceea ce îi
face cele mai instabile regiuni ale genomului uman cunoscute până în prezent. Minisateliții
hipervariabili au secvențe centrale cu o lungime de 9-64 pb și se găsesc în principal în
regiunile centromerice (Strachan și Read, 2010).
Minisateliţii sunt veritabili markeri genetici individuali: numărul de repetiţii al
secvenţei unui minisatelit variază de la o persoană la alta. Numărul mare de minisateliţi şi de
variante pentru fiecare din ei fac ca probabilitatea întâlnirii a doi indivizi identici (dar
neînrudiţi), cu acelaşi profil, să fie mai mică de 10-20. Minisateliţii reprezintă “amprenta
genetică” a fiecărui individ folosită astăzi în cartografierea genomului uman, medicina legală,
analiza cromozomială, diagnosticul molecular al bolilor genetice.
Mai există secvenţe de 1-13 p.b., formate de regulă din repetiţia unui dinucleotid (în special
AC şi AT), cu o structură foarte polimorfă şi cu o distribuţie uniformă în genom; ele se numesc
microsateliţi (STR sau VNDR).
IHGSC a stabilit că secvenţele repetitive alcătuiesc mai mult de 55% din genomul
uman şi le-a împărțit în cinci clase: (1) repetiţii dispersate, produse de transpozoni; (2) copii
inactive a genelor sau pseudogene; (3) repetiţii de secvenţe simple (SSRs); (4) duplicaţii
segmentare a unor blocuri de 10-300 kb; (5) blocuri repetate în tandem, localizate la
centromer, telomere, braţe scurte, cromozomi acrocentrici.
Cele mai multe secvenţe repetitive (circa 45%) sunt derivate prin transpoziţie.
La mamifere şi om, elementele transposabile sunt de patru feluri: LINEs, SINEs,
retrotranspozoni LTR (elemente asemănătoare retrovirusurilor) şi transpozoni ADN “fosili”
(asemănători cu Tn bacterieni). Primele trei categorii transpozează prin intermediul unei copii
de ARN, care sub acţiunea unei transcriptaze inverse va forma o copie de tip ADN ce se va
introduce într-un alt loc din ADN.
Repetiţiile de secvenţe simple (SSRs, de la Simple Sequence Repets) sunt reprezentate
în special de microsateliţi, repetiţii scurte (formate din 1-13 pb) şi minisateliţi, repetiţii mai
lungi (formate din 14-500 pb). SSRs, în medie una la fiecare 2 kb, sunt produse foarte
probabil prin devieri frecvente de împerechere (slippage = alunecare, patinare) în cursul
replicării ADN. Formează circa 3% din genom, cele mai frecvente fiind repetiţiile
dinucleotidice (0.5%), în special AC şi AT.
O caracteristică a genomului uman este duplicaţia segmentală a unor porţiuni / blocuri
(1-200 kb, majoritatea >10 kb) din secvenţa genomică în una sau mai multe locaţii, pe acelaşi
cromozom (duplicaţii intracromozomiale, mai ales pericentromerice) sau pe cromozomi
diferiţi (duplicaţii intercromozomiale). Ele alcătuiesc circa 5% din genomul uman.
Secvenţele repetitive au fost considerate mult timp “deşeuri” neinteresante. Totuşi,
acum se admite că repetiţiile au remodelat genomul uman, producând rearanjamente care au
modificat genele existente (producând mutaţii), sau au creat gene noi. In prezent, secvenţele
repetitive au o valoare foarte mare ca instrumente de testare / diagnostic în genetica medicală.

ADN  GENIC

Genomul nuclear este alcătuit din: ADN genic (25 %) şi ADN extragenic (75 %) (Fig.
1). ADN genic conţine secvenţele codante şi necodante din structura genelor active,
fragmentelor de genă, sau genelor inactive (pseudogene).
 Gena este unitatea de informaţie genetică sau ce codifică un produs primar specific
(proteine sau ARN necodant). Structura genelor este foarte complexă, dar toate genele
prezintă o regiune centrală, transcrisă, flancată de două regiuni laterale, netranscrise, cu rol
reglator. Regiunea centrală (“cadru de lectură” sau ORF de la “open reading frame”) este
fragmentată în secvenţe codante (exoni) separate de secvenţe necodante, intercalare (introni).
ADN genic se împarte deci în ADN codant (10 %) (reprezentat de exonii celor circa 20.500
gene ce codifică proteine sau alte molecule de ARN)  şi ADN necodant (90%) alcătuit din
introni, gene sau fragmente de gene nefuncţionale (pseudogene).
                 

Fig. 1. Genomul nuclear uman: clase de ADN

Genele sau cel puţin regiunile lor codante alcătuiesc numai o mică fracţiune din
genomul uman (mai puțin de 5 %), dar ele reprezintă funcţia biologică majoră a genomului.
Identificarea lor a fost o sarcină dificilă, mai ales datorită dimensiunilor mici ale exonilor.
Genele genomului nuclear se pot împărţi în două categorii: gene ce codifică proteine şi gene
ce codifică diferite clase de ARN necodant.

Fig. 2. Funcțiile genelor umane

(http://www.discoveryandinnovation.com/BIOL202/notes/lecture24.html).
 Gene ce codifică proteine reprezintă circa 1.5 % din genom (Fig. 2). Studiile IHGSC au
arătat că: există o variaţie considerabilă în mărimea genelor (în special pe seama intronilor)
precum şi în distribuţia lor: regiunile bogate în GC (din benzile G negative) au o mare
densitate genică, iar genele sunt mai compacte comparativ cu regiunile bogate în AT (benzile
G pozitive), mai sărace în gene; densitatea genelor este mai mare în regiunile subtelomerice
iar unii cromozomi (de exemplu, 19 şi 22) sunt mai bogaţi în gene decât alţii (de exemplu, 4 şi
18). Un element remarcabil este faptul că aproximativ 35% din genele umane suferă matisare
alternativă, generând, prin selecţia exonilor, mai mulţi produşi  diferiţi structurali şi funcţionali (deci
cele circa 20.500 de gene produc aproape un număr triplu de proteine). Un procent din genele
umane exprimate sunt membri ai unor familii de gene care prezintă o mare similitudine a
secvenţei, structurii si funcţiei lor.  
        Genele pentru ARN necodant (ARNnc) sunt împărţite (după IHGSC, 2001) în mai
multe clase majore:
- gene pentru ARN de transfer (ARNt);
- gene pentru ARN ribozomal (ARNr);
- gene pentru ARN nucleolar mic (ARNsno), necesar procesării ARNr;
- gene pentru ARN nuclear mic (ARNsn) ce intervin în procesarea intronilor.  

Mai există şi alte tipuri: ARN telomeraza, Xist transcript, etc.

 

ADN   EXTRAGENIC
     
ADN extragenic (75%) este alcătuit din secvenţe inactive transcripţional, unice sau
repetitive.  Secvenţele repetitive au fost clasificate (Strachan şi Read, 1999) în două categorii:
- ADN repetat în tandem şi grupat în “blocuri” cu diferite localizări cromozomiale;
această categorie de ADN înalt repetitiv se numeşte generic “ADN satelit” şi se
subîmparte în patru clase: (1) megasatelit; (2) satelit; (3) minisatelit; (4)
microsatelit;
- ADN repetat şi dispersat în numeroase situsuri în spaţiul dintre gene; este
reprezentat de  scvenţele SINEs şi LINEs.
 
GENOMUL  MITOCONDRIAL.
 
Genomul mitocondrial este definit printr-un singur tip de ADN circular, bicatenar
(Fig. 3), format din 16.569 pb. Secvenţa sa nucleotidică a fost complet descifrată (Anderson şi
colab., 1981) şi se caracterizează printr-o mare densitate de secvenţe codante. Cele două
catene ale ADN mitocondrial au o compoziţie bazică diferită: o catenă “grea” (H) este mai
bogată în guanină iar cealaltă catenă “uşoară” (L) în citozină. Într-o mică regiune, bucla D,
ADN este alcătuit din trei catene, prin sinteza unei piese scurte adiţionale la catena H,
cunoscută ca ADN 7S.
Fiecare celulă umană conţine câteva mii de copii ale ADN mitocondrial (ADNmt) şi
de aceea cantitatea lui totală, raportată la ADN unei celule somatice, poate reprezenta până la
0.5%. În cursul diviziunilor celulare mitotice, moleculele de ADN mitocondrial ale celulei
iniţiale segregă la întâmplare  în celulele fiice.
Genomul mitocondrial al zigotului provine exclusiv de la ovul, deci de la mamă, fapt
ce determină un tip particular de transmitere maternală a genelor mitocondriale: de la mamă la
toţi copiii săi.
 Fig. 3. Genomul mitocondrial uman.

Genomul mitocondrial mai prezintă câteva elemente particulare, diferite de genomul

nuclear: nu este asociat cu proteine histonice sau nehistonice şi nu conţine ADN repetitiv
(Tabelul 1).
Genomul mitocondrial  este extrem de compact: circa 93% din ADN este format din
secvenţe codante (absente doar în bucla D), ce formează 37 de gene (28 pe catena H şi 9 pe
catena L): 13 gene codifică polipeptide (constituienţi ai sistemului de fosforilare oxidativă), 22
gene codifică ARNt şi 2 gene ARNr (Fig. 3). Restul proteinelor mitocondriale sunt codificate de
gene nucleare, sintetizate în citoplasmă şi importate în mitocondrii. Genele mitocondriale sunt
aproape totdeauna contigue, iar unele chiar suprapuse; ele nu conţin introni.
Transcripţia începe în promotorii (PH şi PL) aflaţi în bucla D, este continuă (deci
multigenică) şi se desfăşoară în direcţii diferite pe cele două catene, generând un transcript
multigenic mare (ce va fi ulterior secţionat în mai multe molecule de ARN). Codul genetic
mitocondrial diferă puţin de cel nuclear. El are patru codoni stop (nonsens), din care doi sunt
codoni sens în ADN nuclear; codonul stop UGA din ADN nuclear este codon sens în ADN
mitocondrial. Replicarea este unidirecţională şi începe în puncte diferite de origine (O) pentru
cele două catene.
Diferenţele dintre structura şi funcţia genomurilor nuclear și respectiv mitocondrial
sunt prezentate sintetic în Tabelul 1.

Tabelul 1. Diferenţele dintre genomurile umane nuclear şi mitocondrial.

Caracteristici Genom  nuclear Genom  mitocondrial

Mărime 3.200 Mb 16.6 Kb

Număr de molecule de ADN 23 (la celulele XX) sau 24 (la celulele XY) O moleculă circulară de ADN
diferite
Număr total de molecule 23 în celulele haploide şi 46 în celulele Câteva mii
de ADN per celulă diploide
Asocierea cu proteine Mai multe clase de histone şi proteine Neasociat cu proteine
nehistonice
Procentul de ADN codant Aprox. 5 % Aprox. 97 %
Număr de gene Aprox. 25.000 gene 37
Densitatea genelor Mică (1 la 40 kb) Mare (1 la 0.45 kb)
Introni Prezenţi în cele mai multe gene Absenţi
 ADN repetitiv 30 – 40 % Foarte puţin
Transcripţie De obicei individuală Transcripţie continuă
a genelor multiple
Repararea leziunilor ADN Mecanisme multiple, eficientă Unele mecanisme de reparare
absente; mutaţiile se
acumulează rapid.
Recombinare Cel putin una pentru fiecare pereche Absentă
de cromozomi meiotici
Ereditate Mendeliana pentru genele de pe autozomi Exclusiv maternă
şi cromozomul X; paternală pentru
secvenţele de pe Y
 

ADN mitocondrial poate suferi mutaţii producând o serie de boli degenerative, care
sunt transmise într-un mod specific, de la mamă la toţi descendenţii; bărbaţii bolnavi nu
transmit boala. Atunci când se produce o mutaţie în ADN mitocondrial rezultă în mitocondrie
un amestec  de molecule mutante şi normale, numit heteroplasmie. Când o celulă se divide,
ADN mitocondrial mutant va fi împărţit la întâmplare între celulele fiice şi astfel, în timp,
procentajul de ADNmt mutant între diferite linii celulare şi ţesuturi va fi diferit, fenomen
numit segregare replicativă. Studiul familiilor în care există heteroplasmie cu ADN
mitocondrial mutant, relevă că procentajul ADNmt mutant creşte şi producţia de energie
scade treptat, până sub un prag minimum necesar funcţionării normale a ţesutului, moment în
care manifestările clinice devin evidente. De aceea bolile mitocondriale au un debut tardiv şi o
evoluţie progresivă.
            S-a demonstrat că ADN mitocondrial poate suferi mutaţii somatice (Fig. 4), în celulele
corpului după naştere, care se acumulează rapid datorită absenţei unor mecanisme de reparare.
Astfel, aceste mutaţii somatice au probabil un rol important atât în debutul şi progresia bolilor
mitocondriale, a unor boli degenerative, precum şi în procesul de senescenţă.

Maturarea oocitelor și amplificarea Fertilizare

ADN mitocondrial (ADNmt)

Nivel ridicat al mutațiilor

(descendenți afectați)

Nivel intermediar al mutațiilor

(descendenți afectați moderat)

Celula germinală primordială

conținând ADNmt mutant
Nivel scăzut al mutațiilor
(descendenți neafectați)
Mitocondrii mutante
Mitocondrii normale Oocite primare
Nucleu
Oocite mature

Fig. 4. În cursul producerii oocitelor primare, în fiecare oocit este transferat un anumit număr
de molecule de ADN mitocondrial (ADNmt). Maturarea oocitului este asociată cu replicarea
rapidă a acestei populații de molecule de ADNmt. Acest eveniment de restricție – amplificare
poate conduce la o distribuție întâmplătoare a încărcăturii mutaționale între generații și este
responsabil de nivelurile variabile ale ADNmt mutant observate la descendenții afectați ai
mamelor cu mutații patogenice ale ADNmt. Mitocondriile care conțin ADNmt mutant sunt
arătate în roșu, iar cele care conțin ADNmt normal sunt arătate în verde (Taylor și Turnbull,
2005).
Structura și funcțiile genelor

Gena este unitatea fizică și funcțională fundamentală a eredității (https://ghr.nlm.nih.

gov/primer/basics/gene), formată dintr-o secvență de nucleotide ce conține informația
(genetică) pentru sinteza unei polipeptide sau molecule de ARN.
Fiecare individ uman are două copii ale fiecărei gene, câte una moștenită de la fiecare
părinte (exceptând cazurile de disomie uniparentală).
La diferiții indivizi, genele ce codifică diferite caractere se pot găsi în forma normală
(sau “de tip sălbatic” / wild type), sau în forma de alelă. O anumită genă poate avea o singură
alelă sau mai multe alele (fenomen cunoscut sub denumirea de polialelie). Acestea sunt forme
alternative ale genei normale, apărute prin mutații, ce ocupă același locus și influențează
același caracter (exprimări diferite în fenotip ale unui anumit caracter). Conceptul de gene
alele multiple sau polialelie trebuie înţeles la nivel populaţional, deoarece un anumit individ
posedă în locusul respectiv numai una din genele alele care există în populaţie. Un exemplu
clasic de polialelie este cel al alelelor IA, IB şi i pentru locusul care determină grupul sanguin
AB0. Un anumit individ uman are unul dintre cele șase genotipuri posibile (IAIA, IAi, IBIB, IBi,
IAIB și ii), care produc unul dintre următoarele patru fenotipuri posibile: (1) tipul A (produs de
genotipul homozigot IAIA, sau de genotipul heterozigot IAi); (2) tipul B (produs de genotipul
homozigot IBIB, sau de genotipul heterozigot IBi); (3) tipul AB (produs de genotipul
heterozigot IAIB); (4) tipul 0 (produs de genotipul homozigot ii). În realitate, fiecare dintre
alelele IA, IB şi i este o clasă multiplă de alele, cu secvențe diferite de nucleotide, care produc
proteine cu proprietăți identice; se cunosc mai mult de 70 de alele pentru locusul AB0 (Yip,
2002).
Deoarece în celulele somatice (diploide) cromozomii sunt în perechi de omologi, un
caracter (monogenic) va fi determinat de o pereche de gene alele ce ocupă loci omologi.
În majoritatea cazurilor, sunt exprimate (transcrise) ambele alele ale locusului pentru
un anumit caracter. Acest mod de exprimare este cunoscut sub denumirea de exprimare
(expresie) bialelică. Există însă și gene care manifestă exprimare monoalelică, caz în care
doar una dintre cele două alele este exprimată.
Genele (din genomul uman) care codifică proteine variază enorm în mărime (lungimea
secvențelor de nucleotide) de la câteva sute de perechi de baze, la peste două milioane de
perechi de baze. De exemplu, gena pentru histona H1A este o genă relativ mică și simplă,
lipsită de introni, ce codifică secvențe de ARNm de 781 nucleotide și un polipeptid format din
215 aminoacizi. Gena pentru titină (TTN), cu o lungime de 281.434 nucleotide, conține cea
mai lungă secvență de codificare (114.414 pb), datorită numărului foarte mare de exoni pe
care îi conține (364), precum și a lungimii lor. De altfel, această genă conține și cel mai lung
exon, format dintr-o secvență de 17.106 pb. Gena pentru distrofină (DMD) este o genă uriașă
(cea mai mare genă codantă pentru o proteină), ce conține 79 de introni și are o mărime de 2.2
Mb (2.220.381 nucleotide) (https://en.wikipedia.org/wiki/Human_genome).
Proiectul Genomul Uman a arătat că numărul de gene din genomul uman este cuprins
între 20.000 și 26.000 (https://ghr.nlm.nih. gov/primer/basics/gene).

Gene dominante și gene recesive

O genă poate determina unul sau mai multe caractere, alelele mutante putând
determina variante ale caracterului sau caracterelor respectiv(e). În cazul în care caracterul se
manifestă identic atât la indivizii homozigoți pentru alela normală, cât și la cei heterozigoți
(ce au o alelă normală și una mutantă), alela mutantă este numită alelă recesivă (alelă care nu
se manifestă) iar alela normală, ce se manifestă fenotipic, este numită alelă dominantă. Alela
recesivă se va putea manifesta doar atunci când organismul este homozigot pentru această
alelă.
Alelele mutante ce determină anumite boli genetice se pot manifesta:

- în stare heterozigotă (fiind deci alele dominante) și determină boli genetice ce se

transmit de-a lungul generațiilor după modelul dominant autozomal sau
heterozomal (legat de sex);
- numai în stare homozigotă (fiind deci alele recesive) și determină boli genetice ce
se transmit după modelul recesiv autozomal sau heterozomal (legat de sex).

Dacă ambele gene alele se manifestă fenotipic la heterozigoţi, ele sunt codominante.
De exemplu, genele alele IA şi IB din sistemul multialelic ce determină grupul sanguin AB0
sunt dominante faţă de gena i şi codominante una faţă de alta.

Înlănțuirea genică

Genele situate pe acelaşi cromozom au tendinţa de a se transmite împreună, “în bloc”

(odată cu cromozomul pe care sunt localizate), prin gameţi, de la părinţi la descendenţi. Acest
fenomen, în care genele nealele situate aproape una de alta pe acelaşi cromozom nu segregă
(nu se separă) în meioză şi au tendinţa de a se transmite împreună în succesiunea generaţiilor,
se numeşte înlănţuire genică (“linkage”) (Fig. 5).

Cromozom

Gena 1
Gena 1

Gena 1
Gena 2 Gena 2
Gena 2

Inlănțuire Neînlănțuire Neînlănțuire

Fig. 5. Înlănțuirea genetică – linkage. Genele situate aproape una de cealaltă pe cromozom vor
fi moștenite cel mai probabil împreună (stânga); genele de pe cromozomi diferiți nu sunt
niciodată înlănțuite (centru); nu toate genele de pe același cromozom vor fi transmise în mod
cert înlănțuite, deoarece genele care sunt situate departe una de cealaltă pe cromozom au o
probabilitate mare de a fi separate în cursul procesului denumit recombinare omoloagă
(dreapta) (http://learn.genetics.utah.edu/content/geneticlinkage/).

Genele dintr-o regiune cromozomială care se transmit împreună formează un grup de

înlănţuire, sau un haplotip. Un exemplu clasic îl reprezintă genele din regiunea HLA (~ 4
Mb) situată pe braţul scurt al cromozomului 6, ce cuprinde genele HLA de clasă I (A, B ,C),
genele HLA de clasă II (DR, DP, DQ), separate de genele HLA de clasă III. În afara genelor
implicate în răspunsul imun, în această regiune se găsesc şi alte gene “non-imune” care, prin
mutaţii, produc diferite boli: deficienţa în 21-hidroxilază (sindromul adreno-genital), prin
mutaţia genei CYP21 şi hemocromatoza, prin mutaţia genei HFE; genele respective se
transmit strâns înlănţuit cu genele HLA din vecinătate: HLA B în primul caz şi HLA A în al
doilea caz (Covic și colab., 2011).
Fenomenul de înlănţuire genică nu este un fenomen absolut, deoarece numai genele
situate foarte aproape una de alta se transmit totdeauna împreună, înlănţuite. În acest caz
fenomenul de înlănţuire este complet. De exemplu, genele C, D, E ce determină grupul
sanguin Rh, localizate pe cromozomul 1, se transmit totdeauna împreună. Pentru genele
situate mai la distanţă una de alta pe acelaşi cromozom, înlănţuirea genică poate fi
incompletă, ele putând fi separate prin crossing-over (Covic și colab., 2011).
Structura genei

Genele care codifică proteine prezintă o parte centrală, transcrisă (copiată) în ARN
mesager precursor, numită şi “cadrul de citire” (reading frame) a informaţiei genetice
deoarece conţine informația (codificată) pentru sinteza proteinei, flancată de  două părţi
laterale, netranscrise, cu rolul de a regla exprimarea (expresia) genei.

Elemente de control Promotor Startul

proximale
Situsul poli(A)

Caseta GC Caseta CAAT Caseta

TATA

Regiunea 5’ Regiunea 3’ netranslată

netranslată

Fig. 6. Reprezentarea schematică a structurii unei gene (Pearson Education, Inc., 2012).

Regiunea centrală (cadrul de citire) a genei este transcrisă integral în ARN mesager
precursor prin acţiunea ARN polimerazei II. Această regiune este alcătuită din alternanţa
regulată a unor secvenţe de nucleotide ce conțin informație genetică (exoni) și secvențe de
nucleotide ce nu conțin informație genetică (introni) (Fig. 6), prezente sau nu în versiunea
finală a ARNm matur, ce va părăsi nucleul.
Regiunea centrală a genei începe cu situsul de iniţiere (start) a transcripţiei (INR, de la
initiator sequence). După situsul start urmează o regiune necodantă (transcrisă, dar
netranslată) de câteva sute de nucleotide şi numită 5’UTR (de la untranslated region); ea
conţine o secvenţă consens (prezentă la toate genele) 5'-CCAGCCATG-3', care pare să joace
un rol important în reglarea translaţiei. Această secvenţă, care conţine şi codonul iniţiator
ATG și care semnalează locul de debut al translaţiei (va corespunde primului aminoacid în
polipeptid), este urmată de exonul 1 (Fig. 6).
Exonii sunt secvenţe de nucleotide transcrise în ARN mesager precursor şi păstrate în
ARNm matur. Aceste secvențe sunt regiunile funcţionale din structura genei, care de regulă
codifică anumite părţi structurale şi/sau funcţionale distincte ale proteinei, numite domenii.
Numărul exonilor variază de la o genă la alta (între 1 şi mai mult de 300). S-a calculat că
numărul mediu de exoni per genă umană este de 8.8, circa 80% din ei având o lungime (a
secvenței de nucleotide) < 200 bp (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15217358). Pentru
întregul genom uman, mărimea medie a unui exon este de 145 pb (https://en.wikipedia.org/
wiki/Human_genome).
Cele 26.564 de gene din genomul uman care au o denumite (adnotate) conțin 233.785
de exoni și 207.344 de introni (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15217358).
Exonii nu sunt întotdeauna părţi codante/translate ale genei; în unele gene, unii exoni
nu sunt translaţi deşi sunt prezenţi în ARNm matur (de exemplu, exonul 1 în gena pentru
insulină).
S-a constatat că gene diferite pot avea unul sau mai mulţi exoni identici; în consecinţă,
diferite proteine complexe, neînrudite, pot avea unele domenii identice. De exemplu, gena
LDLR (care codifică receptorul pentru lipoproteine cu densitate joasă) are exoni ce produc în
structura receptorului domenii proteice regăsite în multe alte proteine.
            Intronii, numiţi și secvențe intercalante (intervening sequences - IVS) pentru că se
interpun între exoni (Fig. 6), sunt secvenţe necodante, transcrise iniţial în ARNm precursor
(transcript primar), dar decupate precis  şi îndepărtate ulterior din ARNm matur, ce se va
forma prin asamblarea exonilor. Numărul intronilor este cu unul mai mic decât cel al exonilor,
iar mărimea lor variază la diferite gene, fiind cel mai adesea mult mai mari în dimensiuni
decât exonii pe care îi separă. Numărul mediu de introni per genă umană este de 7.8
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15217358).
Aproape toţi intronii încep cu dinucleotidele GT (la capătul lor 5') şi se termină cu
dinucleotidele AG (la capătul lor 3'). Un număr mic de introni sunt delimitaţi de secvenţele
dinucleotidice AT la capătul 5', respectiv AC la capătul 3'. Aceste perechi de nucleotide au
rolul unor semnale (balize) pentru decuparea precisă şi corectă a intronilor.
Rolul cel mai important al intronilor este acela de a asigura posibilitatea matisării
alternative, care este o sursă majoră de sporire a diversităţii proteinelor (informația conținută
de o genă poate fi transcrisă astfel diferit, ceea ce poate conduce la sinteza mai multor
proteine, mai mult sau mai puțin similare).
Intronii lipsesc în unele gene (cum sunt genele pentru histone, genele din ADN
mitocondrial, etc.). Unii introni (de exemplu, din genele pentru NF1, factorul VIII, etc.) pot
conţine gene transcrise (în direcţie opusă) fără nicio legătură cu gena în care se găsesc. De
asemenea, la nivelul intronilor se pot găsi secvenţe (de nucleotide) cu rol de reglare a funcţiei
genei, precum insulele CpG la nivelul genelor amprentate.
După ultimul exon din zona centrală transcrisă a genei există o secvenţă 3' UTR
necodantă (transcrisă, dar netranslată). Această secvență începe cu unul din codonii stop
(TAA, TAG, TGA) ce reprezintă semnalul de oprire a translaţiei sau sintezei proteinei.
Secvenţa 3' UTR are spre capătul 3' un hexanucleotid (AATAAA) ce reprezintă situsul de
terminare al transcripţiei. La 15-30 nucleotide în aval de acest situs se produce clivarea
(desprinderea) moleculei de ARN sintetizate de pe catena matriţă a ADN. Acest punct se mai
numeşte situsul de poliadenilare (situsul poliA) (Fig. 6), pentru că în acest loc, la produsul de
transcripţie (ARNm) se adaugă un segment de circa 200 nucleotide cu adenozină
(poliadenilare), ce au rol în stabilitatea moleculei de ARNm şi transportul ei din nucleu în
citoplasmă.
Unele caractere umane sunt produse de o singură genă sau de o singură pereche de
gene alele (caractere monogenice). Aceste caractere se transmit ereditar după modelul
Mendelian (transmitere dominantă, sau recesivă). Numeroase caractere umane sunt însă
poligenice (determinate de efectele cumulate ale mai multor gene nealele), sau multifactoriale
(determinate de acțiunea unor gene multiple și influențate de factori de mediu).
De regulă, caracterele monogenice sunt caractere calitative, cu exprimări fenotipice ce
pot fi încadrate în categorii diferite, sau a căror exprimare este prezentă (dacă gena care îl
codifică este prezentă în genom și este funcțională) sau absentă (dacă gena care îl codifică
lipsește, sau este nefuncțională).
Caracterele poligenice sunt caractere cantitative, cu variație continuă și deci cu o
distribuție normală (Gaussiană) în populație.

Gene comune și gene specifice

Genele ce codifică proteine se clasifică în gene comune, care se exprimă în toate

celulele şi gene specifice a căror expresie se realizează în anumite tipuri celulare şi/sau în
anumite momente specifice.
Gene comune sunt genele ce codifică proteine comune, ubicuitare, indispensabile
funcţiilor celulare (de exemplu, sinteza proteică, producerea de energie, metabolismele
intermediare). Ele reprezintă circa 1/5 din numărul total de gene la om şi peste 90% din
genele exprimate în orice tip celular. Majoritatea genelor comune se află în regiunile ADN
relativ bogate în GC, iar transcripţia lor este de obicei continuă (permanentă), dar la un nivel
scăzut.
Gene specifice sunt genele umane care au o expresie limitată spaţial sau temporal. Ele
reprezintă circa 1/5 din numărul total de gene umane. Limitarea spaţială înseamnă exprimarea
specifică în anumite ţesuturi (de exemplu, neuronal, muscular, etc), în anumite linii celulare
(de exemplu, celulele derivate din creasta neurală), în anumite tipuri celulare (de exemplu,
celule eritroide) şi chiar celule individuale (de exemplu, limfocitele B, neuronii olfactivi).
Acest proces implică intervenţia unor mecanisme particulare de reglare a expresiei genice şi
stă la baza diferenţierii sau specializării celulare. Limitarea temporală se referă la exprimarea
unor gene în anumite stadii (momente specifice) ale dezvoltării, diferenţierii sau ciclului
celular.
În multe caractere patologice (boli genetice umane) sunt implicate atât gene comune,
cât și gene specifice. De exemplu, în bolile mentale majore, cum sunt bolile depresive, bolile
de anxietate, schizofrenia, boala bipolară și sindromul de hiperactivitate cu deficit de atenție
(ADHD), sunt implicate gene aparținând ambelor categorii (Gatt și colab., 2015).

Interacțiunile intergenice

În genom există numeroase interacțiuni alelice (între genele alele), nealelice (între
genele nealele) și cu variați factori de mediu, care influențează momentul exprimării genei,
tipul celular în care se exprimă gena și expresia fenotipică.

Interacțiunile alelice

Genele alele, situate în loci omologi, pot fi identice (la homozigoţi) sau diferite (la
heterozigoţi). În stare heterozigotă (A/a) manifestarea genelor alele depinde de relaţiile “de forţă”
care se stabilesc între ele. Atunci când se manifestă fenotipic numai una din genele alele, gena
(A) şi caracterul corespunzător sunt numite dominante. Gena care nu se exprimă în fenotip (a) se
numeşte recesivă; ea se manifestă numai în stare homozigotă (a/a), sau la hemizigoţi (XaY).
Dacă la heterozigoţi se manifestă fenotipic ambele gene alele, acestea sunt codominante. De
exemplu, genele IA şi IB (două dintre cele trei gene alele implicate în determinismul grupelor
sanguine) sunt codominante între ele, producând fenotipul AB (grupa sanguină AB).
           Noţiunile de dominanţă şi recesivitate sunt valabile pentru caracter, deci se referă la
fenotip: genele sunt clasificate ca dominante sau recesive pe baza expresiei lor
fenotipice. Totuşi, la nivel molecular sau biochimic nu se poate face nici o distincţie între genele
“dominante” sau “recesive”, deoarece de cele mai multe ori ambele tipuri de gene se manifestă
(codifică o proteină).
           Dominanţa poate fi completă, atunci când fenotipul heterozigotului A/a este identic cu cel
al homozigotului A/A (de exemplu, în sindromul Marfan), sau incompletă (parţială), când
fenotipul heterozigotului A/a este intermediar între cel al homozigoţilor A/A şi a/a; de aceea în
unele boli cu transmitere dominantă (de exemplu, hipercolesterolemia familială) homozigoţii
A/A sunt afectaţi mult mai grav decât heterozigoţii A/a.

Interacțiunile nealelice

Exprimarea fenotipică a unei gene nu depinde întotdeauna numai de ea însăşi, fiind

adesea influenţată de acţiunea altei/altor gene (nealele), deci de “fondul genetic” al organismului,
la care se poate adăuga şi efectul unor factori de mediu. Aceste acţiuni determină gradul de
penetranţă şi expresivitate a unei gene, sau sunt implicate în fenomenul de epistazie.
            Penetranţa defineşte probabilitatea unei gene mutante de a se manifesta fenotipic
(indiferent de intensitate). Este o noţiune cantitativă (de tipul “tot sau nimic”), valabilă în special
pentru genele dominante în stare heterozigotă. Multe gene au o penetranţă completă, puternică,
şi se manifestă ori de câte ori există în genotip. Există însă și gene mutante care au o penetranţă
incompletă, redusă. În aceste cazuri, unele persoane posedă gena anormală, care nu se poate
manifesta fenotipic (“nonpenetranţă”), dar se transmite la urmaşi, unde se exprimă mai mult sau
mai puţin complet; se realizează astfel “un salt” peste o generaţie.
           Expresivitatea reprezintă gradul (intensitatea sau severitatea) de manifestare clinică
(fenotipică) a unei gene mutante şi penetrante la bolnavii din aceeaşi familie sau din familii
diferite. Spre deosebire de penetranţă, expresivitatea este o noţiune calitativă.
                  Deseori genele dominante cu efecte multiple (pleiotrope) se manifestă diferit la
persoane cu acelaşi genotip (A/n). În aceste cazuri expresivitatea variabilă poate interesa: spectrul
semnelor (anomaliilor) manifeste, severitatea, vârsta de debut a bolii sau a unor elemente
componente. La bolnavii diferiţi din aceeaşi familie se pot întâlni forme complete de boală,
forme parţiale sau fruste (oligo- / monosimptomatice). De exemplu, la bolnavii cu sindrom
Marfan (o boală a țesutului conjunctiv, cauzată de mutații în gena FBN1, cu transmitere
autozomal dominantă) pot să nu apară toate anomaliile celor trei sisteme afectate (scheletic,
ocular, cardiovascular), sau severitatea clinică poate să fie diferită (https://en.wikipedia.org/wiki/
Marfan_syndrome).
Expresivitatea variabilă este frecventă în bolile dominante autozomale pleiotrope, dar se
poate întâlni la toate bolile ereditare, indiferent de modul de transmitere.
            Cauzele expresivităţii variabile nu sunt de obicei cunoscute. Pot fi implicați factori de
mediu ce influentează intensitatea de manifestare a bolii, interacţiunea genei responsabile de
boală cu alte gene (numite gene modificatoare) şi în final mutaţii diferite (ca localizare și
efecte) în aceeaşi genă (heterogenitate alelică). O dovadă indirectă a existenţei genelor
modificatoare o reprezintă expresia mai frecventă sau exclusivă a unor caractere (determinate
de gene autozomale) la un anumit sex. De exemplu, guta şi keratoza palmoplantară - mai frecvente
la bărbaţi, şi aplazia şmalţului dentar sau căderea precoce a dinţilor - mai frecvente la femei (Covic
și colab., 2011).
           Cunoaşterea penetranţei şi expresivității unor gene mutante are o deosebită importanţă
practică, deoarece poate influenţa calitatea diagnosticului şi, funcţie de aceasta, corectitudinea
sfatului genetic. Neindentificarea prezenţei unei gene mutante (non-penetranţă sau manifestare
oligo / monosimptomatică) la o persoană purtătoare va duce la o evaluare greşită a riscului de
recurenţă la urmaşi.
            Un alt fenomen de interacţiune genică se referă la situaţiile în care două sau mai multe
gene interacţionează în realizarea normală a unui caracter; dacă una din gene suferă o mutaţie, ea
suprimă efectul celeilalte / celorlalte gene. Fenomenul în care o genă interferează / suprimă
expresia fenotipică a unei alte gene nealele se numeşte epistazie.
În multe cazuri de interacţiune genică este vorba de o cale metabolică simplă sau
ramificată, în care fiecare etapă este controlată de o enzimă distinctă, codificată de o anumită
genă; mutaţia unei gene şi absenţa unei enzime blochează calea metabolică şi împiedică apariţia
produsului final, chiar dacă celelalte gene şi enzime sunt normale.

HETEROGENITATEA   GENETICĂ
 
            Heterogenitatea genetică se referă de regulă la situaţia în care mutaţii genice (genotipuri)
diferite determină un fenotip identic sau asemănător.
Numeroase boli ereditare umane prezintă (indiferent de modul lor de transmitere)
heterogenitate genetică. Heterogenitatea poate fi produsă de mutaţii în loci diferiţi
(heterogenitate de locus sau nonalelică), mutaţii diferite în acelaşi locus (heterogenitate alelică),
sau de ambele.
            Heterogenitatea de locus / nonalelică poate fi demonstrată prin analiza arborilor
genealogici ai diferitelor familii în care o boală genetică se manifestă identic; O astfel de analiză
va evidenţia modalităţi diferite de transmitere ale aceleiaşi afecţiuni, dovedind existenţa unor
mutaţii diferite în loci diferiţi, care vor fi confirmate prin studiul ADN. De exemplu, retinita
pigmentară (o cauză frecventă de afectare şi pierdere a vederii, datorată degenerării retiniene
însoţită de o distribuţie anormală a pigmentului în retină) prezintă forme de transmitere ereditară
diferite: autozomal dominante (12 forme), autozomal recesive (5 forme) şi legată de X (trei
forme). Au fost localizate peste 20 de regiuni cromozomiale ce conţin loci care produc retinita
pigmentară.
           Analiza genotipică moleculară (la nivel ADN) a demonstrat că multe afecţiuni cu un mod
unic de transmitere pot fi heterogene. De exemplu, osteogeneza imperfectă (osteogenesis
imperfecta), boala polichistică renală a adultului, boala Alzheimer, etc (Tabel 2), pot fi produse
de mutaţii în loci diferiţi. În aceeaşi familie însă, toţi bolnavii vor avea aceeaşi mutaţie (deci
acelaşi genotip).
 

Tabel 2. Exemple de boli în care există heterogenitate de locus.

Boala Mod Descriere Locii responsabili de boală

de și localizarea lor cromozomială
transmitere
Retinita pigmentară AD, AR, LX Retinopatie progresivă > 20 regiuni cromozomiale
(Retinitis pigmentosa) şi pierderea vederii
Osteogeneza imperfectă Boala oaselor de sticlă COL1A1 (17q21.33)
(Osteogenesis imperfecta) COL1A2 (7q21.3)
CRTAP (3p22.3)
P3H1 (1p34.2)
Boala Alzheimer AD* Demenţă progresivă APP (21q21.3)
PSEN1 (14q24.2)
PSEN2 (1q42.13)
Boala Charcot-Marie-Tooth AD, AR, LX Neuropatie periferică PMP22 (17p12)
MPZ (1q23.3)
LITAF (16p13.13)
EGR2 (10q21.3)
NEFL (8p21.2)
MFN2 (1p36.22)
KIF1B (1p36.22)
RAB7A (3q21.3)
LMNA (1q22)
TRPV4 (12q24.11)
BSCL2 (11q12.3)
GARS (7p14.3)
HSPB1 (7q11.23)
GDAP1 (8q21.11)
HSPB8 (12q24.23)
DNM2 (19p13.2)
MTMR2 (11q21)
SBF2 (11p15.4)
SH3TC2 (5q32)
NDRG1 (8q24.22)
PRX (19q13.2)
FGD4 (12p11.21)
FIG4 (6q21)
YARS (1p35.1)
GJB1 (Xq13.1)
PRPS1 (Xq22.3)
Hipercolesterolemia Nivele ridicate ale LDLR (19p13.2)
familială lipoproteinei cu densitate APOB (2p24.1)
joasă (LD) în sânge, asociate
cu boala cardiovasculară
timpurie
Boala polichistică renală AD Acumulare de chiști renali PKD1 (16p13.3)
a adultului ducând la insuficienţă renală PKD2 (4q22.1)
cronică PKHD1 (6p12.3-p12.2)
Cardiomiopatia hipertrofică Îngroșarea și rigidizarea MYH7 (14q11.2)
mușchiului cardiac MYBPC3 (11p11.2)
 Cancerul colorectal AD Cancer colorectal MLH1 (3p22.2)
nonpolipozic ereditar MSH2 (2p21-p16.3)
(sindromul Lynch) MSH6 (2p16.3)
PMS2 (7p22.1)
EPCAM (2p21)
 
Cancerul de sân ereditar AD Predispoziţie la cancer de sân BRCA1 (17q21.31)
sau ovar apărut precoce BRCA2 (13q13.1)
 
Melanomul familial AD** Cancer de piele CDKN2A (9p21.3)
CDK4 (12q14.1)
BAP1 (3p21.1)
POT1 (7q31.33)
ACD (16q22.1)
TERF2IP (16q23.1)
TERT (5p15.33)
Scleroza tuberoasă Convulsii, angiofibroame TSC1 (9q34.13)
faciale, macule TSC2 (16p13.3)
hipopigmentate pe piele,  
retard mintal

* în cazul formei precoce

** în cazurile cu agregare familială; în majoritatea cazurilor ereditatea melanomului este poligenică
multifactorială (Debniak, 2004).

Boala Charcot-Marie-Tooth este cauzată de mutații în multe gene diferite (Tabel 2), ce
codifică proteine implicate în funcțiile nervilor periferici la nivelul picioarelor și brațelor, cel mai
probabil, proteine implicate în conducerea/transmiterea impulsurilor nervoase prin axoni și în
afectarea celulelor specializate care produc mielina. Ca rezultat, celulele nervoase periferice își
pierd treptat capacitatea de a stimula mușchii și de a transmite semnale senzoriale creierului.
Diferitele gene asociate cu boala Charcot-Marie-Tooth și diferitele mutații dintr-o
anumită genă, determină semne clinice și simptome de severitate diferită, conducând la variatele
tipuri și subtipuri ale bolii (cum sunt CMT1A, CMT1B, CMT2A, CMT4A, CMTX1), care se
deosebesc prin gena în care s-a produs mutația care le cauzează (https://ghr.nlm.nih.gov/
condition/charcot-marie-tooth-disease#genes).

Heterogenitatea alelică este reprezentată de mutaţii diferite în acelaşi locus (aceeaşi

genă), care produc fenotipuri asemănătoare clinic, deosebite doar prin intensitatea de manifestare
a bolii. În baza de date Online Mendelian Inheritance of Man (OMIM) sunt înregistrate peste
1.000 de gene și variante alelice ale acestora care manifestă heterogenitate alelică și sunt
responsabile de fenotipuri de boală (patologice) distincte.
Un exemplu relevant de heterogenitate alelică este fibroza chistică, boală cauzată de o
mutație a genei CFTR. Cea mai comună mutație a acestei gene, ΔF508, este o deleție (Δ
semnifică deleția) de trei nucleotide ce are ca rezultat pierderea aminoacidului fenilalanina
(Phe) în poziția 508 a proteinei codificate. Această mutație este responsabilă de două treimi
(66-70%) din cazurile de fibroză chistică, dar alte peste 1.500 de mutații pot cauza fibroza
chistică (Bobadilla și colab., 2002).
Alte exemple relevante de heterogenitate alelică sunt distrofia musculară Duchenne şi
distrofia musculară Becker - afecţiuni caracterizate prin atrofie musculară progresivă şi
inexorabilă. Aceste boli sunt determinate de mutaţii diferite ale aceleiaşi gene (DMD), ce ocupă
un locus situat pe cromozomul X (localizare Xp21.2-p21.1). Deşi efectele fenotipice sunt
asemănătoare, distrofia musculară Becker este o formă moderată de distrofie musculară.
Explicaţia constă în faptul că unele alele (mutante ale genei DMD) nu abolesc complet sinteza şi
deci funcţia unei proteine.
            Dintre numeroasele boli cu heterogenitate alelică mai amintim fibroza chistică (forme cu
sau fără insuficienţă pancreatică), neurofibromatoza, fenilcetonuria, alcaptonuria, acondroplazia,
boala Tay-Sachs, albinismul, hemofilia A, beta-talasemia.
Se consideră că heterogenitatea alelică este o regulă în bolile mendeliene la om. De
aceea, în multe boli recesive persoanele afectate nu au genotipuri pur homozigote; ele sunt
heterozigoţi compuşi, deoarece au două alele mutante diferite (a1 / a2).
            În unele afecţiuni genetice (de exemplu, mucopolizaharidozele, osteogenesis imperfecta,
homocistinuria, surditatea congenitală, etc) se întâlnesc ambele forme de heterogenitate, alelică
şi nonalelică (de locus). Un exemplu relevant este sindromul Ehlers-Danlos, o afecţiune a
ţesutului conjunctiv (produsă printr-un defect în structura colagenului) caracterizată prin
hiperelasticitate cutanată, hiperlaxitate articulară şi fragilitate tisulară crescută. Sindromul Ehlers-
Danlos prezintă mai multe subtipuri clinice definite şi prin alte semne clinice, care le
diferenţiază. În familii diferite sindromul Ehlers-Danlos se transmite diferit - autozomal
dominant, autozomal recesiv, sau legat de X - demonstrând o veritabilă heterogenitate de locus.
Analiza clinică şi moleculară relevă cel puţin 10 tipuri distincte de sindrom Ehlers-Danlos şi o
amplă heterogenitate alelică. Astfel, există şase forme autozomal dominante, din care cel puţin o
parte sunt produse de mutaţii diferite ale aceluiaşi locus (variante alelice).
            Heterogenitatea fenotipică (clinică). Heterogenitatea alelică nu produce totdeauna
fenotipuri asemănătoare. Din contra, mutaţii diferite ce interesează aceeaşi genă (în exoni
diferiţi) pot avea un aspect clinic variat, producând uneori chiar boli diferite (Vajo și colab.,
2000; Prasun și colab., 2007; Covic și colab., 2011); acest fenomen se numeşte heterogenitate
fenotipică sau clinică. De exemplu, mutaţii diferite în gena pentru β-globină produc anemia
falciformă (sin. drepanocitoza, sicklemia) (AR), beta talassemia (AR), hemoglobina instabilă
(AD) şi methemoglobinemia (AD). 
Sindromul Hurler şi sindromul Scheie sunt două forme diferite de mucopolizaharidoză
(boală de stocaj a mucopolizaharidelor în lizozomi), deşi sunt produse de variante alelice ale
aceleiaşi gene (IDUA, gena care codifică sinteza unei enzime implicate în descompunerea
moleculelor mari de glicozoaminoglicani).
Unele mutaţii în gena RET (11q12) (ce codifică un receptor tirozinkinazic, implicat în
migrarea celulelor din creasta neurală) care se însoţesc de pierderea funcţiei genei, produc o
insuficientă dezvoltare a ganglionilor colonici şi secundar distensia colonului, tulburări de
motilitate şi constipaţie severă cronică (boala Hirschprung); alte mutaţii în aceiaşi genă, care se
însoţesc de câştig de funcţie,  produc trei forme de cancer ereditar al glandelor tiroidă şi
suprarenală (neoplaziile endocrine multiple MEN2A şi MEN2B, precum şi cancerul medular
tiroidian); un al treilea grup de mutaţii în gena RET produc ambele boli la acelaşi individ.
Explicaţia heterogenității clinice constă în faptul că exoni şi, implicit, domenii distincte
ale unei proteine pot îndeplini funcţii diferite, iar prin mutaţii variate în aceeaşi genă sunt afectate
aceste funcţii, rezultând boli diferite.

BOLI CE MANIFESTĂ HETEROGENITATE GENETICĂ

     Retinita pigmentară

Retinita pigmentară reprezintă un grup de afecţiuni ereditare în care anomaliile

fotoreceptorilor (conuri şi bastonaşe) sau ale epiteliului pigmentar retinian duc la pierderea
progresivă a vederii.
Incidența acestor retinopatii este de circa 1:3.500 - 1:4.000 de nou născuți.
Simptomatologie. Clinic, retinita pigmentară (RP) se caracterizează prin reducerea
progresivă a vederii periferice şi nocturne şi producerea orbirii.
Boala se manifestă iniţial prin adaptare defectuoasă la întuneric (cecitate nocturnă).
Ulterior se manifestă prin limitarea progresivă a câmpului vizual periferic (vedere în tunel),
cu păstrarea acuităţii vizuale centrale. Analiza fundului de ochi arată arteriole îngustate,
pigmentări intraretiniene (iniţial fine, ulterior grosiere) și pierderea pigmentului din epiteliul
pigmentar. Manifestarea clinică include uneori și cataractă subcapsulară (posterior), particule
fine în vitros, puncte albe în retină, corpi hialini ai capului nervului optic.
Au fost identificate următoarele categorii de retinită pigmentară:
- nonsindromică (fără alte localizări); poate fi familială (multiplex), afectând mai
mulţi membri ai familiei, sau izolată (simplex), afectând un singur individ.
- sindromică (afectează şi alte sisteme, cum ar fi auzul):
- sistemică (afectează multiple ţesuturi).
Genetică. Retinita pigmentară este un exemplu tipic de heterogenitate genetică
deoarece manifestări fenotipice relativ identice sunt produse de gene distincte (mai multe
gene diferite pot determina aceeaşi boală). Astfel, retinita pigmentară se transmite AD (15-
25%), AR (5-20%), RX (5-15%), digenic sau mitocondrial; 40-50% din cazuri apar izolat.
Retinita pigmentară se caracterizează de asemenea prin heterogenitate alelică (mutaţii
diferite în aceeaşi genă pot determina aceeaşi boală sau boli diferite) şi heterogenitate clinică
(indivizi diferiţi cu aceeaşi mutaţie pot avea simptome diferite). S-au identificat mai mult de
20 de loci ce pot produce RP.
       Studiile de înlănţuire genetică cu markeri de pe cromozomul X au identificat două
gene care dau retinite pigmentare legate de X: una (prezentă în 20-40% din cazuri) este
localizată în regiunea Xp11, iar cealaltă (prezentă în 60-80% din cazuri) în regiunea Xq21.
       RP autozomal dominantă prezintă şi ea două forme deosebite ca debut şi mod de
afectare a fotoreceptorilor. Localizarea RP cu transmitere autozomal dominantă pe
cromosomul 3q a dus imediat la ipoteza că gena pentru rodopsină ce fusese deja localizată pe
3q, ar putea fi responsabilă de apariţia RP. Ipoteza s-a confirmat deoarece la 15% din pacienţii
neînrudiţi s-a identificat o mutaţie punctiformă. În restul cazurilor este vorba fie de alte
mutaţii neidentificate ale acestei gene, fie mai probabil mutaţii ale unor gene cu altă
localizare.
Diagnostic: Diagnosticul de RP se stabileşte pe baza următoarelor elemente:
- disfuncţie a conurilor: adaptare dificilă la întuneric (prag final crescut al conurilor)
sau electroretinogramă (răspunsul conurilor cu amplitudine redusă şi timp implicit
prelungit sau nedetectabil);
- pierdere progresivă a funcţiei fotoreceptorilor;
- pierderea vederii periferice;
- afectare bilaterală.
Sunt indicate anamneza familială pe cel puţin 3 generaţii şi examinarea clinică şi
oftalmologică (pentru formele sindromice).
Diagnosticul diferenţial se face cu sindromul Usher, atrofia girată a coroidei şi
retinei, coroidemia, distrofia conuri-bastonaşe (RP centrală/inversă), amauroza congenitală
Leber, RP unilaterală.
Diagnostic prenatal și screening-ul neonatal nu sunt deocamdată disponibile.
Sfat genetic: se identifică tipul de transmitere şi se calculează riscul de recurenţă.
Prognostic: în forma nonsindromică prognosticul este bun; în formele sindromice sau
sistemice prognosticul poate fi umbrit de afectarea altor organe.
Tratament: degenerarea retiniană se tratează cu vitamina A; cataracta se tratează
chirurgical; se recomandă ochelari speciali.
 Elementele genetice mobile

Date recente arată că elementele genetice mobile (denumite și elemente genetice

transpozabile sau transpozoni) reprezintă o parte importantă din genomul uman. Acestea sunt
secvenţe de ADN capabile să îşi schimbe localizarea în genom, proces denumit transpoziție.
De altfel, încă din anul 2001, IHGSC a raportat că circa 45% din secvenţele repetitive din
genomul uman sunt derivate din elemente genetice mobile, în special retrotranspozoni.
           Elementele transpozabile prezente în genomul uman au fost încadrate în două categorii,
în funcţie de mecanismul transpoziţiei: (1) transpozoni; și (2) retrotranspozoni.
(1) Transpozonii sunt secvenţe de ADN copiate prin transpoziţie mediată de ADN;
transpozonii sunt rari la om (mai cunoscut este transposonul Mariner). Structura
transpozonului include şi genele ce codifică enzimele (transpozază, rezolvază) necesare
inserţiei sale în genom (Fig. 7); Mecanismul transpoziţiei implică secţionarea catenelor ADN
la locul ţintei (prin acţiunea transpozazei), poziţionarea în această breşă a unei copii ADN
(deobicei incomplete) a transpozonului (realizată prin replicare) şi sudarea capetelor (cu
ajutorul rezolvazei).
(2) Retrotranspozonii şi alte secvenţe înrudite (Fig. 7), la care transpoziţia este
realizată prin intermediul ARN, alcătuiesc marea majoritate a elementelor transpozabile
cunoscute la om.
Mecanismul retrotranspoziţiei: transcriptul primar ARN al unor secvenţe de ADN este
convertit - sub acţiunea transcriptazei inverse - într-o formă de ADN complementar care este
reinserat înapoi într-un alt situs din  ADN cromozomial.
Structura elementelor retrotranspozabile (Fig. 7), care suferă transpoziţia mediată de
ARN,  este variată: unii au origine virală, posedă gena pentru transcriptază inversă şi sunt
capabili de transpoziţie independentă; în această categorie se includ retrotransposonii (de
exemplu, familia LINE-1) şi retrovirusurile endogene, care seamănă cu retrovirusurile dar au
o structură modificată ce îi face incapabili să infecteze noi celule (de exemplu, familia
HERV/RTLV); alţii au origine nonvirală, nu produc transcriptază inversă şi suferă retro-
transpoziţia folosind revers transcriptaza codificată de alte elemente; în această grupă se includ
retro-pseudogenele de tipul familiei Alu.        
La mamifere şi om, elementele transposabile sunt de patru feluri: LINEs (long
intersperersed elements, de circa 6 kb; reprezentaţi în special de familia L1), SINEs (short
interspersed elements, circa 100-400 pb; reprezentaţi în special prin familia Alu), retro-
transpozoni LTR (elemente asemănătoare retrovirusurilor) şi transpozoni ADN “fosili”
(asemănători cu transpozonii bacterieni). Primele trei categorii transpozează prin intermediul
unei copii de ARN, deci sunt retrotranspozoni.
Transpozonii au fost implicaţi în diferite procese:

- modificarea structurii şi funcţiei unei gene în care se inseră un transpozon; acesta

aduce fie o “informaţie” anormală, fie o secvenţă-control nepotrivită; au fost
descrise cazuri de hemofilie A produse prin inserţia unei secvenţe LINE 1 într-un
exon al genei şi cazuri de neurofibromatoză produse prin inserţia unei secvenţe
Alu în genă;
- transferul unor exoni sau chiar a unor copii de gene ce pot fi eventual procesate
dacă sunt inserate lângă un promotor; de exemplu, s-au descris copii autozomale
ale unor gene situate pe cromozomul X;
- realizarea unor “puncte fragile” în cromozomi, la locul de inserţie; ruperea
cromozomilor în aceste puncte şi rearanjările ulterioare ale materialului genetic pot
juca un rol în evoluţie.
 Fig. 7. Tipurile de elemente transpozabile active în genomul uman (Mills și colab., 2007).

Existenţa elementelor genetice mobile, care încă nu şi-au dezvăluit toate secretele,
dovedeşte că genomul are o anumită plasticitate. Fenomenul nu se limitează numai la aceste
elemente deoarece rearanjamentele ADN se întâlnesc şi în funcţionarea genelor imuno-
globulinelor.
 BOLI GENOMICE
 
Bolile genomice sunt afecţiuni care rezultă prin rearanjarea ADN din genomul
uman, datorită recombinării dintre regiuni distincte omologe, dar nealele. Astfel de
rearanjamente determină pierderea sau duplicaţia unei gene (sau unor gene). Bolile genomice
sunt deci consecinţa arhitecturii speciale a unor regiuni din cromozom (sau cromozomi), spre
deosebire de bolile monogenice convenţionale, produse prin mutaţii specifice într-o genă
(datorită erorilor de replicare şi/sau reparare).
          Rearanjările se produc prin recombinare omologă nealelică între regiuni specifice, de
aproximativ 10-400 kb, cu secvenţe identice sau asemănătoare. Acestea sunt  frecvent duplicaţii
segmentare (“dupliconi”) sau secvenţe cu un număr mic de repetiţii identice, localizate
preferenţial în anumite segmente ale cromozomilor, frecvent la centromer sau telomere (se
apreciază că aproximativ 5-10% din genomul uman este duplicat). Datorită omologiei lor,
secvenţele respective se împerechează greşit şi determină prin recombinare omologă meiotică
(intercromozomială) sau  mitotică (intracromozomială: schimb între cromatidele surori sau
intracromatidiană) rearanjări cromozomiale sau cromatidiene (deleţii, duplicaţii, inversii,
disrupţii genice).
          Recombinarea omologă nealelică mediată de secvenţe repetitive mici este un fenomen
frecvent (10-4) şi un mecanism major de producere a bolilor genetice. În funcţie de mărimea
segmentului implicat şi de numărul de gene localizate în segmentul remaniat se pot produce: boli
mendeliene (numeroase cazuri de neurofibromatoza 1, incontinentia pigmenti, etc); sindroame cu
microdeleţii (sindromul Williams, sindromul DiGeorge / Velo-cardio-facial, etc); aberaţii
cromozomiale  mari (inversii,  izocromozomi X de braţ lung, cromozomi supranumerari
bisatelitici, etc).
          Folosirea metodelor noi de analiză (de exemplu, hibridizarea genomică comparativă) va
duce probabil la descoperirea unor noi boli prin rearanjamente genomice submicroscopice.

EXPANSIUNEA INSTABILĂ A REPETIŢIILOR TRINUCLEOTIDICE
 
După anul 1991 s-au descoperit peste 10 boli genetice produse prin mutaţii instabile sau
dinamice ale unor repetiţii trinucleotidice; trei dintre acestea sunt relativ frecvente: retardul
mintal cu X fragil  (FRAXA), distrofia miotonică (sau boala Steinert) şi boala (coreea)
Huntington (Tabel 3). Aceste afecţiuni se caracterizează prin expansiunea instabilă a unui
segment de ADN ce conţine o repetiţie de trei nucleotide (CAG, CTG, CGG sau GAA), dispuse
în tandem (deci adiacente); aceste repetiţii se pot găsi în exoni, la capetele 5’ sau 3’ ale genei, sau
în introni.  Pe măsură ce gena trece de la o generaţie la alta, numărul de repetiţii trinucleotidice
creşte progresiv, suferă o expansiune, şi când depăşeşte un anumit prag critic produce anomalii
în expresia genei sau funcţia proteinei codificată de genă.
Identificarea acestui mecanism mutaţional nou a fost o surpriză deoarece el se deosebeşte
fundamental de restul mutaţiilor, permanente şi stabile care, o dată produse, se transmit
nemodificate în succesiunea generaţiilor şi sunt prezente la toţi bolnavii dintr-o familie.
Genomul uman conţine numeroase secvenţe repetitive care ocupă poziţii cromozomiale
fixe (loci) şi a căror complexitate variază de la gene integrale (de exemplu, genele pentru ARN
ribozomal) la tracturi formate prin repetarea unuia sau câtorva nucleotide (microsateliţi). Printre
cele mai simple şi mai frecvente sunt repetiţiile unor mononucleotide SNP (single nucleotide
polymorphism), repetiţiile dinucleotidelor AC, repetiţiile unor trinucleotide sau, mai rar, a unor
secvenţe mai lungi  –  repetate succesiv, în tandem. Funcţiile repetiţiilor simple sunt încă
neelucidate dar foarte probabil ele nu sunt “inerte” funcţional; numărul de repetiţii variază de la
un individ la altul, ceea ce face ca secvenţa respectivă să fie polimorfică în populaţie. Aceste
secvenţe repetate sunt în general stabile, fiind transmise identic la generaţiile următoare şi putând
servi atunci ca marker genetic.
Tabelul 3. Exemple reprezentative de boli prin repetiţii trinucleotidice

Boala Localizarea Mod de Repetiţi Localizarea Număr de repetiţii Efect

genei transmitere e repetiţiei Alela Pre- Mutaţie parental
normal mutaţie completă
ă
Sindromul  X Xq27.3 DLX CGG 5’UT < 60 60-200 > 200 matern
fragil (FRAXA) (anticipaţie
(1:4.000) )
Distrofia 19q13.3 AD CTG 3’UT < 30 50-80 > 80 matern
miotonică (anticipaţie
(1:8.000) )
Ataxia 9q13 AR GAA Intron 1 < 25 36 -100 > 100 matern
Friedreich
(1:50.000)
Boala 4p16.3 AD CAG Regiune < 36 ? > 35 patern
Huntington (anticipaţie codantă
(1:12.000) )

În unele cazuri, o repetiţie trinucleotidică moderat amplificată (probabil prin CO inegal)

poate produce boală, dar repetiţia este perfect stabilă şi se transmite fără modificări de mărime în
mai multe generaţii; de exemplu, o expansiune trinucleotidică stabilă în gena HOXD13 produce
o polisindactilie.
În alte cazuri, numărul de repetiţii trinucleotidice al secvenţei poate să crească în
succesiunea generaţiilor, realizând o expansiune progresivă sau brutală a secvenţei repetate, care
este numită instabilă. În aceste cazuri, dacă secvenţa se găseşte în interiorul sau vecinătatea unei
gene, se produce o alterare a expresiei genei ce conţine secvenţa şi deci o stare de boală.
În afara expansiunii repetiţiilor trinucleotidice instabile există foarte probabil si
expansiuni ale altor tipuri de repetiţii. Astfel, o expansiune a unei repetiţii de 12 nucleotide în
gena cistatin B produce epilepsia mioclonică progresivă.
Modul lor de transmitere a bolilor prin repetiţii trinucleotidice prezintă două caracteristici
neobişnuite: (1) există o creştere a riscului de apariţie a bolii sau a severităţii şi precocităţii
manifestărilor clinice în succesiunea generaţiilor (anticipaţie); (2) formele cele mai severe se
transmit de preferinţă printr-unul din părinţi (“efect parental”).
Caracteristica definitorie a mutaţiilor dinamice o constituie instabilitatea lor, exprimată
cel mai adesea prin creşterea numărului de copii trinucleotidice. Instabilitatea devine manifestă
cu ocazia diviziunilor pe care le realizează celula purtătoare, fie în timpul transmiterii de la
părinţi la descendenţi (instabilitate intergeneraţională sau “instabilitate meiotică”), fie prin
mitoză, producând variaţii de mărime în ţesuturile unui individ afectat (mozaicism somatic sau
“instabilitate mitotică”). Instabilitatea se exprimă  clinic sub formă de boală când este depăşit un
anumit prag critic de repetări. Sub pragul critic variaţiile numărului de repetiţii trinucleotidice
generează polimorfisme ADN benigne. O nouă parcurgere a meiozei (de această dată în
gonadele bolnavilor) se soldează – cel mai frecvent – cu expansiuni adiţionale care, în generaţia
următoare, vor imprima o simptomatologie mai severă şi vor grăbi debutul clinic, la o vârstă mai
precoce. Acest fenomen, denumit anticipaţie, caracterizează aproape toate bolile prin repetiţii
trinucleotidice descrise până în prezent, dar se manifestă şi în alte afecţiuni cu mecanism
patogenic neclar.  
Intensitatea de manifestare a bolii la descendenţi este proporţională cu dimensiunile
secvenţei amplificate şi depinde uneori de sexul părintelui prin care se face transmiterea: în
sindromul X fragil şi distrofia miotonică boala este mai gravă dacă transmiterea se face de către
mamă, în timp ce în boala Huntington gravitatea formei clinice este mai mare când boala este
transmisă de către tată. Mecanismul acestui “efect parental” este necunoscut.
Genele ce conţin expansiuni trinucleotidice instabile se împart în două clase majore:
 (1). Gene care prezintă expansiuni foarte mari ale unor repetiţii (CGG, CCG, CTG,
GAA), localizate în secvenţele necodante ale genei – în promotor, regiunile 5’ şi 3’ transcrise
dar netranslate, sau în introni.  Expansiunea lor masivă blochează transcripţia genei şi produce
pierderea funcţiei genei.
Alelele normale  şi stabile au de obicei 5-50 repetiţii; alelele cu mărime intermediară  -
între 25-200 repetiţii - sunt nepatogene, dar foarte instabile. Creşterea treptată a numărului de
repetiţii accentuează instabilitatea şi realizează, în apropierea pragului critic, o premutaţie. 
Purtătorii de premutaţii sunt fenotipic normali dar vor avea descendenţi afectaţi deoarece în
celulele lor germinale se produce o expansiune bruscă a premutaţiei care, prin depăşirea pragului
critic de repetiţii, devine mutaţie completă.

(2). Gene ce prezintă o expansiune moderată a tripletului CAG (ce codifică

glutamina) în secvenţele codante; această expansiune nu modifică transcripţia şi translaţia dar
alterează structura şi funcţia proteinei codificate (generând o secvenţă poliglutaminică anormală).
Alelele normale şi stabile au 10-30 repetiţii, ele devin (ocazional) patogene la un prag critic
foarte îngust şi determină o alterare specifică a anumitor neuroni. Cu cât repetiţia este mai mare
cu atât boala debutează la o vârstă mai precoce.
  Prezenţa unui mecanism unic de mutaţie (sau predominant) face ca identificarea mutaţiei
prin analiza ADN să fie cel mai bun mijloc de diagnostic exact a fiecăreia dintre bolile prin
expansiunea repetiţiilor trinucleotidice.
Mecanismul expansiunii este probabil identic la toate tipurile de repetiţii trinucleotidice.
Cel mai probabil expansiunea se produce prin fenomenul de glisare sau derapare replicativă,
determinat de alinierea greşită şi împerecherea decalată a repetiţiilor trinucleotidice.

BOALA HUNTINGTON

Boala (sau coreea) Huntington este o boală neurologică degenerativă, progresivă,

caracterizată printr-un sindrom extrapiramidal, însoţit de tulburări psihice care evoluează spre
demenţă. Boala se transmite autozomal dominant şi este determinată de mutaţii dinamice ale
genei HD pentru huntingtină.
Prevalenţa bolii în populaţia europeană este de circa 1 la 20.000 de persoane.
Simptomatologie. Boala este caracterizată prin apariţia în a doua jumatate a vieţii a
unor tulburări neurologice motorii (coree, distonie), tulburări cognitive şi de personalitate care
evoluează progresiv. In stadiile avansate de boală pacienţii dezvoltă tulburări motorii severe
(care îi fac dependenţi), pierdere ponderală, tulburări de somn, incontinenţă şi mutism, iar
evoluţia este inexorabilă către decesul prematur (vârsta medie la deces fiind 55 de ani).
Genetică. Boala Huntington se transmite autozomal dominant, dar are o penetranţă
dependentă de vârstă. Boala este determinată de mutaţii ale genei HD pentru huntingtină, care
afectează predominant striatumul şi cortexul şi determină manifestările clinice caracteristice.
Mutaţiile care cauzează boala Huntington sunt de regulă expansiuni ale unei repetiţii CAG
localizată la nivelul exonului 1 al genei HD.
Patogenie. Expansiunea repetiţiei CAG conduce la expansiunea tractului poli-
glutaminic din structura huntingtinei, ceea ce este echivalentul unei mutaţii cu câştig de
funcţie. Huntingtina mutantă pare să fie cauza acumulării unor agregate în citoplasma şi
nucleii neuronilor de la nivelul neostriatului, cu modificări consecutive ale nivelului
receptorilor exprimaţi la acest nivel şi, în final, moartea neuronală.
Tratament. În prezent nu există nici un tratament curativ al bolii.
Sfat genetic şi diagnostic presimptomatic. Intrucât debutul bolii la vârsta adultă,
adeseori către sfârşitul perioadei reproductive, este probabil ca persoanele purtătoare să fi
transmis mutaţia la descendenţi.
 Riscul de transmitere a unor mutaţii complete este de 50%. În cazul purtătorilor unor
premutaţii riscul de expansiune către o mutaţie completă este de circa 3% în cazul meiozei
masculine. În prezent sunt disponibile metode de diagnostic prenatal şi presimptomatic bazate
pe analiza numărului repetiţiilor CAG de la nivelul exonului 1 al genei pentru huntingtină.
Diagnosticul presimptomatic pune însă numeroase probleme etice, având în vedere trauma
psihologică pe care o asociază predicţia unei boli pentru care nu există un tratament curativ.

Fig. 8. Reprezentarea schematică a patogenezei bolii Huntington.

 Fig. 9. Reprezentarea schematică a neurodegenerării în boala Huntington.
DISTROFIA MIOTONICĂ

Distrofia miotonică este o afecţiune neuromusculară transmisă autozomal dominant,

cu o incidenţă de circa 1 la 8.000 de nou-născuţi, caracterizată prin penetranţă incompletă şi
expresivitate variabilă.
Simptomatologie. Simptomele apar de regulă la adultul tânăr, primul semn fiind cel
mai adesea întârzierea capacităţii de relaxare a mâinii după încleştarea pumnului. Acest semn
este denumit miotonie şi este prezent în majoritatea cazurilor simptomatice, fiind urmat de
hipotonie şi hipotrofie musculară progresive.
Alte manifestări frecvente sunt tulburările de conducere cardiacă, afectarea
musculaturii netede, tulburările mentale, hipersomnia, cataracta oculară şi diabetul insulino-
dependent. La bărbaţi se adaugă atrofia testiculară şi calviţia frontală precoce.
Există şi forme congenitale care se caracterizează prin severitate crescută (hipotonie
musculară, retard mental major, displegie facială, dificultăţi de nutriţie şi tulburări
respiratorii) şi mortalitate neonatală de până la 25%.
Genetică. Studii de înlănţuire au permis cartografierea genei responsabile de boală pe
cromozomul 19q13.2-q13.3, iar în 1992 a fost identificată gena DMPK (ce codifică o protein
kinază) şi mutaţia ce produce boala.
Distrofia miotonică este inclusă în prezent în categoria bolilor determinate de mutaţii
dinamice, afecţiunea fiind asociată cu expansiunea unui triplet CTG în regiunea 3' netranslată
a genei. Numărul normal al acestor repetiţii variază între 5 şi 30; formele moderate de boală
asociază 50-80 de copii ale tripletului, în timp ce indivizii cu forme severe de boală au peste
2.000 de copii. Amplificarea repetiţiei poate avea loc atat în meioza masculină cât şi în cea
feminină. Cu toate acestea, expansiunile masive, de ordinul a mii de repetiţii, apar numai în
gametogeneza feminină. Ca urmare, formele congenitale de boală sunt aproape întotdeauna
transmise pe cale maternă.

ATAXIA FRIEDREICH

Ataxia Friedreich este cea mai comună formă de ataxie, foarte diversă din punct de
vedere clinic şi genetic. Se caracterizează prin evoluţie progresivă, tulburări de mers (mers
ataxic), tulburări de vorbire (disartrie), lipsa reflexelor osteotendinoase la membrele
inferioare, afectarea inimii, mişcări ample, stângace. Piciorul ia aspect de “gheară” sau picior
ecvin, un semn caracteristic produs de retracţia tendoanelor şi atrofia musculaturii.
Această boală (descrisă în 1863 de către Nikolaus Friedreich, profesor de medicină în
Heidelberg, Germania), a fost printre primele forme de ataxie ereditară care au fost
diferenţiate de alte ataxii locomotorii şi este cea mai comună ataxie transmisă autozomal
recesiv. Reprezintă cel puţin 50% dintre cazurile de ataxii ereditare.
Prevalenţa. Este o boală relativ frecventă, fiind cea mai comună formă de ataxie,
reprezentând aproximativ 50% din cazurile de ataxie ereditară.
Incidenţa este de 1/22.000-2/100.000 în populaţia generală, estimată la 1,5/100.000/an
în Europa. În general rata purtătorilor de genă tarată a fost estimată recent între 1/60 - 1/90 la
o frecvenţă a bolii de 1/29.000. Boala are cea mai mare frecvenţă la populaţia albă, gena
frataxinei fiind de altfel aproape inexistentă printre negrii africani sau la asiatici.
Genetica ataxiei Friedreich. Genele mutante care determină apariţia acestei boli sunt
localizate pe cromozomul 9q13-q21 (gena X21 care codifică sinteza unei proteine
mitocondriale – frataxina ce intră în constituţia ţesutului nervos, ficatului, rinichiului,
ţesutului adipos, pancreasului şi miocardului). Defectul molecular al genei X25 constă într-o
mutaţie dinamică prin expansiunea tripletului GAA (de la o repetare de 7 ori la indivizii
normali, la o expansiune de 66 până la 1.360 de ori la bolnavii cu ataxie Friedreich). Mutaţiile
induc disfuncţii mitocondriale şi astfel afectează procesele oxidative reducţionale din
mitocondrii.
Expansiunea variabilă a tripletelor GAA la indivizii afectaţi chiar şi din aceeaşi
familie, influenţează tabloul clinic şi severitatea simptomelor la indivizii înrudiţi dintr-o
familie. De asemenea, boala este mai frecventă dacă se moşteneşte pe linia tatălui (paternă),
datorită unei instabilităţi meiotice crescute la sexul masculin.
Transmiterea după modelul autozomal recesiv este confirmată prin concentrarea
familială redusă a bolii, apariţia în mod egal la ambele sexe şi prezenţa părinţilor sănătoşi
purtători ai genei X25.
Semne clinice. Boala apare la copii între 8-15 ani, aproape întotdeauna înainte de 20
de ani. Semnele clinice obişnuite sunt:
- Ataxia
- Boala debutează devreme cu tulburări de mers un mers lent şi stângaci, respectiv
un mers ataxic, de obicei la amândouă extremităţile inferioare în mod egal; unii
pacienţi pot avea iniţial o afectare unilaterală înainte ca simptomele să se
generalizeze. Uneori însă boala poate debuta brusc cu o stare febrilă în care lipsa
de coordonare se instalează iniţial numai la un picior, apoi la celălalt (ataxia
implică o lipsă de coordonare în timpul efectuării unor mişcări voluntare)
- Ataxia poate să se însoţească cu dificultăţi la statul în picioare sau alergare.
- Mersul ataxic prin lezarea cerebeloasă are o bază largă, este împleticit şi necesită
schimbarea permanentă a poziţiei pentru menţinerea echilibrului.
- Progresiv, ataxia interesează trunchiul, picioarele şi braţele; apar tremurături şi o
agitaţie continuă a trunchiului. Muşchii faciali, ai gurii şi mâinilor prezintă tremur
şi uneori mişcări coreiforme, ceea ce determină o stare de oboseală permanentă.
- Pacienţii cu forme avansate vor acuza o slăbiciune severă a membrelor inferioare
şi piciorului, în timp ce acest lucru va apărea la braţe doar când pacientul va fi
imobilizat la pat; slăbiciunea musculară şi agravarea tulburărilor de mers vor
impune imobilizarea, iniţial parţială, în scaunul cu rotile iar mai târziu la pat.
- În evoluţia bolii se vor instala progresiv disartria şi disfagia, vorbirea va fi lentă şi
chiar neinteligibilă în formele avansate.

Sfat genetic. Ataxia Friedreich se transmite autozomal recesiv adică în familiile cu un

copil afectat, riscul ca şi alţi copii să prezinte boala este de 1/4. Ca în totate bolile cu acest tip
de transmitere, riscul de a moşteni ataxia Friederich creşte în cazul căsătoriilor consanguine,
adică între părinţi înrudiţi.
Riscul estimativ al unui pacient cu ataxie Friedreich de a avea un copil cu aceeaşi
boală este aproximativ 1:200, în absenţa consanguinităţii. Dacă acelaşi pacient are un partener
care este purtător sănătos al genei bolnave, atunci riscul creşte la 1:2; copiii descendenţi dintr-
un frate sau o soră neafectată a unui pacient bolnav de ataxie Friedreich cu un partener
sănătos şi neînrudit vor avea un risc de 1:1000 să facă această boală. În acordarea sfatului
genetic se va ţine cont de faptul că boala este mai frecventă dacă se moşteneşte pe linia
tatălui, datorită instabilităţii meiotice crescute la sexul masculin. Identificarea purtătorilor
trebuie să se facă în rândul rudelor pacienţilor afectaţi şi a partenerilor lor.
Diagnostic prenatal. Diagnosticul prenatal (înainte de naştere) se va face prin
identificarea genei mutante, în familiile în care boala este prezentă şi mutaţia cunoscută.
Evoluţie şi prognostic. În evoluţia bolii pot apare diverse complicaţii:
- tulburări de micţiune (senzaţia de urgenţă majoră chiar dacă vezica nu este plină)
sau constipaţie
- cifoscolioza este frecventă, dacă apare devreme va induce restricţie
cardiorespiratorie severă care poate provoca moartea
- tulburări de ritm cardiac
- vederea este afectată mai rar, dar 25% din pacienţi pot prezenta atrofie optică
 - surditatea, uneori cu sindrom vertiginos (tulburări de echilibru)
- 10% din pacienţi pot dezvolta un diabet zaharat
- uneori apar tulburări psihice cognitive, dar rareori se asociază retardul mintal şi
psihoze.

Prognosticul este rezervat. Boala evoluează progresiv pentru o durată de 15-20 ani.
95% din pacienţi ajung în scaunul cu rotile până la 45 ani. De obicei, pacienţii supravieţuiesc
25-30 ani, dar există cazuri când ajung la 60-70 ani, mai ales dacă nu au făcut complicaţii
cardiace sau diabet.

BOALA KENNEDY (Atrofia musculară spinobulbară)

Boala (sindromul) Kennedy este o formă rară de amiotrofie spinală și bulbară, cu

transmitere recesivă legată de X. Este o afecţiune neuromusculară lent progresivă, care
afectează neuronii motori periferici predominant din nucleii nervilor cranieni bulbari şi
pontini, dar şi pe cei din măduva spinării, fapt ce determină degenerarea primitivă şi moartea
prin apoptoză a corpusculilor celulari ai acestora, având drept rezultat hipotonia musculaturii
proximale, atrofii musculare şi fasciculaţii.
Frecvenţa bolii. Boala este manifestă doar la bărbaţi, cu o frecvenţă mai mică de 1/
50.000 de nou născuţi vii de sex masculin. Se întâlneşte la populaţia caucaziană şi asiatică,
dar s-au raportat şi cazuri în populaţia africană. În populaţia scandinavă s-a observat o
incidenţă mai mare, predominant în vestul Finlandei.
Genetica bolii Kennedy. Studiile ADN au arătat existenţa unei mutaţii la nivelul
genei AR, care codifică receptorul de androgeni, localizată pe braţul lung al cromozomului X
(Xq11-12), cu expansiunea trinucleotidelor CAG (mai mult de 347 repetări) la nivelul
exonului 1 al genei AR (normal 34 sau mai puţine repetări CAG).
La diferite populaţii sunt întâlnite variaţii ale lungimii repetiţiilor CAG, astfel că
africanii prezintă numărul cel mai mic număr de repetiţii, în timp ce asiaticii au cel mai mare
număr, iar populaţia caucaziană prezintă o valoare intermediară. Datele epidemiologice au
arătat că un număr redus de repetiţii CAG se corelează cu o evoluţie mai agresivă a cancerului
de prostată la bărbaţi.
Studii asupra lungimii repetiţiilor CAG au stabilit o corelaţie între severitatea bolii şi mărimea
expansiunii. Astfel, bărbaţii afectaţi de AMSB cu o expansiune mai lungă a CAG au un debut
precoce al bolii, cu o progresie mult mai rapidă. Există însă şi excepţii de la această regulă.
Corelaţia genotip-fenotip între dimensiunea expansiunii şi severitatea bolii determină
doar în proporţie de 60% variabilitaea aspectelor clinice, ceea ce indică şi implicarea altor
factori pe lângă lungimea expansiunii CAG în determinarea debutului şi progresiei bolii. De
exemplu, rude cu boala Kennedy având aceeaşi lungime a repetiţiilor CAG pot prezenta
diferenţe considerabile în evoluţia clinică a bolii.
Semne clinice. Indivizii afectaţi prezintă adesea ginecomastie, atrofie testiculară,
reducerea fertilităţii ca rezultat al insuficienţei androgene. Boala debutează la 20-50 ani (nu se
întâlneşte în copilărie sau adolescenţă).
Semne neurologice: primele semne: tulburări de mers cu căderi frecvente, crampe
musculare, tremor intenţional, hipo sau areflectivitate osteotendinoasă, oboseală generală.
După 10-20 ani de evoluţie: dificultăţi de urcare a scărilor, atrofia evidentă a musculaturii
proximale simetrică la nivelul membrelor superioare şi inferioare, feţei şi limbii cu fasciculaţii
ale feţei, şanţ median la nivelul limbii, 1/3 din indivizii afectaţi imobilizaţi în scaun cu rotile;
afectarea musculaturii bulbare determinând: dizartrie, tulburări de deglutiţie, risc de asfixie
sau pneumonie de aspiraţie (la 10% din vârstnicii afectaţi); cazuri mai rare prezintă
degenerarea ganglionilor rădăcinii dorsale inducând tulburări senzitive la nivelul
extremităţilor distale.
 Semne de insuficienţă androgenică: debut în adolescenţă cu ginecomastie posibil
asimetrică, semne ale atrofiei testiculare şi oligo/azospermie cu reducerea fertilităţii
Alte semne de afectare endocrină: diabet zaharat tip II, microedem pituitar – rar
În cazul femeilor purtătoare:
Semne neurologice: deşi de obicei femeile purtătoare ale mutaţiei genice sunt
asimptomatice, unele dintre ele pot acuza crampe musculare şi tremor ocazional, rar
fasciculaţii; atrofia limbii şi fasciculaţii ale limbii în decadele 7-8. Femeile cu simptome
manifeste pot prezenta anomalii ale electromiogramei.
Semne de insuficienţă androgenică: femeile, având niveluri serice scăzute de
androgeni, chiar şi în cazul formelor heterozigote, cu o proporţie de alele mutante active, este
puţin probabil să fie simptomatice.
Diagnostic
Diagnostic clinic: debut la adolescenţă, cu ginecomastie şi / sau oligo sau azospermie.
Debut la adult cu semne de afectare a neuronului motor periferic (hipotonie şi crampe
musculare), afectarea nucleilor motori bulbari (fasciculaţii ale limbii, buzelor şi regiunii
periorale; dizartrie, disfagie). Absenţa semnelor de afectare a neuronului motor central.
Diagnostic genetic: determinarea expansiunii repetitive a trinucleotidului CAG prin
reacţia de polimerizare în lanţ (polymerase chain reaction – PCR)
Istoric familial de ereditate legată de X.
Neuropatologie: degenerarea celulelor cornului anterior medular, reducerea celulelor
ganglionare senzitive la nivelul rădăcinii dorsale, reducerea numărului de neuroni motori
periferici la nivelul măduvei spinării şi trunchiului cerebral. Testele imunohistologice arată
acumularea masivă intranucleară a proteinei receptorului de androgeni (proteina AR)
modificată în neuronii motori şi alte ţesuturi care conţin receptori de androgeni.
Teste serologice: nivele serice crescute de CPK încă de la debutul bolii; creşterea es-
tradiolului seric şi gonadotropinei; dislipidemii (tipul 2 şi 4 de hiperlipoproteinemie,
hipobetalipoproteinemie).
Biopsia musculară: denervare cronică parţială, grupe de fibre musculare atrofiate,
ocazional mici fibre musculare angulare, fibre musculare hipertrofiate, predomină tipul 1 de
fibre musculare.
Diagnostic prenatal
Este posibil în cazul femeilor purtătoare însărcinate atunci când mutaţia a fost
depistată la unul din membrii familiei. Procedura uzuală constă în determinarea sexului fătului
prin analiza cromozomială a celulelor fetale dintr-o mostră de vilozităti corionice în
săptămânile 10-12 de gestaţie sau prin amniocenteză efectuată în săptămânile 15-18 de
gestaţie. Dacă cariotipul fătului este 46,XY se poate analiza ADN din celulele fetale pentru
determinarea expansiunii CAG.
Diagnosticul genetic preinseminare artificială poate fi folosit de către familiile în care
a fost identificată mutaţia.
Sfat genetic
Boala Kennedy (atrofia musculară spinobulbară) este o boală ereditară cu transmitere
recesivă legată de X. Bărbaţii afectaţi transmit alelele modificate fiicelor lor. Femeile
purtătoare au 50% şansă să transmită expansiunea repetitivă a CAG la copii: băieţii care
moştenesc mutaţia vor fi afectaţi în timp ce fetele vor deveni purtătoare şi de obicei
neafectate.
Părinţii bărbatului afectat: tatăl nu este afectat, nici dacă este purtător; mama este sigur
purtătoare; adevărata incidenţă a mutaţiilor de novo la bărbaţii cu AMSB în prezent nu se
cunoaşte; nu au fost observate mutaţii de novo.
Fraţii bărbatului afectat: băieţii care moştenesc mutaţia vor fi afectaţi în timp ce fetele
vor fi purtătoare şi de obicei neafectate
Copiii bărbatului afectat: toate fetele vor fi obligatoriu purtătoare în timp ce nici unul
dintre băieţi nu va fi afectat.
 Alţi membrii ai familiei: mătuşile din partea mamei pot avea riscul de a fi purtătoare
iar copiii acestora pot fi afectaţi sau purtători, în funcţie de sex.
Prin consens s-a stabilit că persoanele cu risc de a dezvolta boala la vârsta de adult şi având
vârsta mai mică de 18 ani nu vor fi testate dacă sunt asimptomatice pentru a nu fi stigmatizate
în cadrul familiei sau al societăţii, putând avea serioase implicaţii educaţionale şi asupra
carierei.
Evoluţie şi prognostic. Evoluţia este lent progresivă, compatibilă cu o supravieţuire
îndelungată. Marea majoritate a persoanelor afectate de boala Kennedy au o speranţă de viaţă
normală.

ATAXIILE SPINOCEREBELARE

Ataxiile spinocerebelare sunt sindroame de ataxie ereditare, unele cu transmitere

autozomal dominantă sau autozomal recesivă, altele determinate de mutații mitocondriale și,
în consecință, cu transmitere maternă.
Au fost făcute progrese semnificative în determinarea bazelor moleculare ale acestor
sindroame, astfel încât clasificările bazate pe expresia clinică au fost înlocuite recent de
clasificarea genomică.
Deși manifestările clinice și elementele neuropatologice ale afecțiunii cerebeloase
domină tabloul clinic, pot exista modificări caracteristice în ganglionii bazali, trunchiul
cerebral, măduva spinării, nervii optici, retină și nervii periferici.
In familii numeroase, cu boala moștenită dominant, există multe tablouri clinice, de la
manifestări cerebelare pure, la tulburări mixte cerebelare și de trunchi cerebral, sindroame
cerebelare și de ganglioni bazali, și boli ale măduvei spinării sau ale nervilor periferici.
Rareori este prezentă și demența. Tabloul clinic poate fi important în familiile cu ataxie
transmisă dominant, dar, uneori, majoritatea membrilor familiei prezintă un sindrom
caracteristic, în timp ce unul sau mulți alții au un fenotip complet diferit.

Ataxii transmise autozomal dominant.

Clasificarea genomică a ataxiilor transmise dominant include ataxia spino-cerebeloasă

(SCA) tip 1, SCA 2, SCA 3/boala Machado-Joseph, SCA4, SCA5, atrofia dentatorubro-
palidoluisiană, degenerarea spinocerebeloasă cu degenerare a retinei (SCA7) și ataxia
episodică (EA) tipurile l și 2 (EA-l și EA-2). Utilizarea denumirii SCA6 s-a făcut pentru acele
forme de ataxie transmisă autozomal dominant pentru care nu s-a desemnat un locus pe
cromozomi.

Ataxia spinocerebelară tip 1 (SCA1) s-a numit anterior atrofia olivo-

pontocerebeloasă, dar noile date genomice au arătat că entitatea reprezintă câteva genotipuri
diferite, cu caracteristici clinice ce se suprapun.
Simptome si semne clinice. Ataxia spinocerebeloasă SCA1 este caracterizată de
dezvoltarea la adult sau la maturitatea târzie a unei ataxii cerebeloase progresive a trunchiului
și membrelor, tulburări de echilibru și mers, încetinirea mișcărilor voluntare, vorbirea
sacadată, nistagmus și tremor oscilator al capului și trunchiului. Pot apărea și dizartrie,
disfagie sau pareze de oculomotor sau facial. Simptomele extrapiramidale cuprind rigiditate,
facies imobil, tremor parkinsonian. Reflexele sunt de obicei normale, dar cel rotulian și
ahilian pot fi pierdute și poate apărea răspuns târziu în extensie. Poate să apară demența, dar
de obicei este moderată. Este frecventă tulburarea funcției sfincteriene, cu incontinență
urinară și uneori și pentru materiile fecale.
La examinarea macroscopică postmortem a creierului, se evidențiază micșorarea
marcată a jumătății ventrale a punții, dispariția eminenței olivare de pe suprafața ventrală a
bulbului și atrofia cerebelului. La examinarea histologică se găsesc pierderi variabile de celule
Purkinje, reducerea numărului de celule în stratul molecular și granular, demielinizarea
pedunculilor cerebeloși mijlocii și a emisferelor cerebeloase, precum și pierdere severă de
celule în nucleii pontini și olive. În cazurile cu fenomene extrapiramidale, se pot găsi
modificări degenerative în nucleii striați, în special în putamen, și pierderea de celule
pigmentare din substanța neagră. Frecvent este prezentă degenerare mai diseminată în
sistemul nervos central, cuprinzând și implicarea coloanelor posterioare și fibrelor
spinocerebeloase, în special în cazurile transmise autozomal dominant.
Genetica ataxiilor spinocerebelare. Gena responsabilă de ataxia spinocerebeloasă 1
(ATXN1), care codifică sinteza proteinei ataxina 1, a fost localizată pe cromozomul 6 (6p22-
p23). S-a descoperit că această genă conține secvențe CAG de ADN repetitiv. Alelele mutante
au mai mult de 43 de repetiții CAG, în timp ce alelele de la subiecții de control au 36 sau mai
puține repetiții.
Există o corelație directă între un număr mare de repetiții și debutul la o vârstă mai
tânără a SCA 1. Cazurile juvenile au un număr mai mare de repetiții, iar anticiparea e prezentă
la generațiile următoare.
Gena ATXN1 are 450 kilobaze (kb) lungime și nouă exoni, cu primii șapte exoni
localizați într-o regiune 5' netranslatată și ultimii doi exoni conținând regiunile de codare.
Transcriptul ATXN1 conține 10.600 baze și e transcris atât de pe alela de tip sălbatic, cât și de
pe alelele ATXN1. Repetarea CAG, care codifică un lanț de poliglutamină, se află în regiunea
de codificare.
Produsul genei ATXN1, numit ataxina 1 - este o proteină cu funcție necunoscută. Va fi
de mare interes să se descopere cum expansiunile de repetiții CAG variabile, ce codifică
lungimea lanțurilor de poliglutamină, pot conduce la degenerare neuronală selectivă,
acompaniată de anticipație clinică.

Ataxia spinocerebelară tip 2

Simptome și semne clinice. Vârsta debutului se întinde de la 2 la 65 ani și este o mare

variabilitate clinică între diferitele familii. Deși caracteristicile neuropatologice și clinice sunt
compatibile cu diagnosticul de SCA1 (incluzând rigiditatea parkinsoniană, paloarea discului
optic, spasticitate și degenerescența retiniană) - se pare că SCA2 este o formă distinctă de
boală cerebeloasă degenerativă.
Genetica SCA2. Gena familiilor cu SCA2 a fost localizată pe l2q23-q24.1. Astfel,
fenotipurile similare de SCA 1 și SCA 2, localizate pe 6p, respectiv 12q - reprezintă
genotipuri diferite. Gena recent identificată (Fig. 8) conține, de asemenea, expansiuni ale
repetițiilor trinucleotidului CAG.

SINDROMUL X FRAGIL

Sindromul X fragil (numit iniţial “sindromul Martin Bell”) este una dintre cele mai
frecvente forme de retard mintal (RM) de cauză genetică. Face parte din categoria mare
numită retard mintal legat de X, adică forme de RM determinate de gene localizate pe
cromozomul X.
Băieţii au un singur cromozom X, iar dacă el este anormal, apar semne de boală. În
schimb, fetele au doi cromozomi X, iar dacă unul dintre ei este anormal şi celălalt normal,
semnele de boală se manifestă foarte discret sau lipsesc.
Tabloul clinic caracteristic SXF apare la băieţi după pubertate şi este definit de o
triadă: aspect particular al feţei, dimensiuni crescute ale testiculilor şi RM.
Denumirea de “Sindrom X fragil” vine de la aspectul particular al cromozomului X
la indivizii afectaţi – prezintă o strangulare pe braţul lung ca şi cum s-ar rupe la acel nivel
(situs fragil) .
 Prevalenţa bolii. Sindromul X fragil este considerată în prezent ca principala cauză
genetică a retardului mental (urmată de sindromul Down) şi cea mai frecventă formă de RM
legat de X. Prevalenţa sa este estimată la ¼.000 de bărbaţi şi 1/8.000 de femei. Această
estimare nu include formele particulare reprezentate de premutaţii. Sindromul X fragil apare
la toate populaţiile (toate rasele), în toate regiunile geografice, şi afectează mai frecvent sexul
masculin.
Genetică. Sindromul X fragil face parte din categoria RM legat de X, care se
recunoaşte în primul rând prin transmiterea caracteristică în familie – cel puţin 2 băieţi
afectaţi înrudiţi pe linie maternă – de exemplu, fiul şi fratele unei femei purtătoare, sau fiii a
două surori.
În locul unde se evidenţiază situsul fragil se găseşte o genă care se numeşte FMR1 şi
care conţine informaţia pentru sinteza unei proteine numite FMRP. În gena FMR1 se găseşte o
secvenţă care se repetă. În funcţie de numărul de repetiţii individul este sănătos sau bolnav.
Astfel:
- Cei care au 3-54 repetiţii sunt sănătoşi şi vor avea copii sănătoşi;
- Cei care au 55-200 repetiţii au “premutaţie” - pot avea semne particulare de boală
şi pot avea copii bolnavi:
- bărbaţii cu premutaţie au băieţi sănătoşi şi fete sănătoase, dar purtătoare (transmit
boala la copiii lor);
- femeile cu premutaţie au pentru băieţi risc 50% de a fi afectaţi, iar pentru fete risc
50% de a fi afectate;
- Cei cu mai mult de 200 repetiţii au „mutaţie completă” – au tablou clinic
caracteristic şi au risc de copii bolnavi
- bărbaţii cu mutaţie completă au băieţi sănătoşi şi fete bolnave;
- femeile cu mutaţie completă au pentru băieţi risc 50% de a fi afectaţi, iar pentru
fete risc 50% de a fi afectate.
În cazul indivizilor afectaţi, gena FMR1 este blocată, nu mai produce proteina FMRP,
ceea ce duce la apariţia semnelor de boală.
Semne clinice. Tabloul clinic caracteristic sindromului X fragil (indivizi cu mutaţie
completă) apare la băieţi după pubertate şi este definit de triada:
- aspect particular al feţei: faţă alungită cu bărbie proeminentă şi urechi mari şi
proeminente;
- dimensiuni crescute ale testiculilor;
- retard mental, de obicei moderat, la care se asociază elemente de autism (persoana
evită comunicarea, nu se uită în ochii persoanei cu care discută şi repetă acelaşi
cuvânt / gest de mai multe ori).
La copii se înregistrează foarte puţine semne de boală: de obicei capul este mai mare
decât ar trebui, au întârziere în dezvoltarea limbajului (leagă cuvinte după vârsta de 4 ani), au
hiperactivitate cu deficit de atenţie şi prezintă elemente de autism. Copiii pot fi deranjaţi de
stimulările din mediu (zgomote, aglomeraţie, etc). Frecvent, se asociază otite repetate. Uneori
se pot înregistra complicaţii ortopedice (luxaţii, scolioză, picior plat). Rar, copiii pot
prezenta convulsii.
La femeile cu mutaţie completă, aspectul particular al feţei şi RM, ca şi elementele de
autism, sunt mai discrete.
La bărbaţii cu premutaţie, după vârsta de 50 ani apar tremurături şi mers cu picioarele
depărtate (FXTAS – ataxie / tremor legat de X fragil). La acești pacienți, boala seamănă cu
boala Parkinson şi este frecvent confundată cu aceasta.
La femeile cu premutaţie apar frecvent sarcini cu gemeni și menopauză înaintea
vârstei de 40 ani.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic. Atunci când la o persoană se
bănuieşte diagnosticul de SXF, se poate face iniţial un test pe rădăcina firului de păr sau pe o
picătură de sânge întinsă pe o lamă de sticlă. Se caută prezenţa proteinei FMRP în celule.
Dacă ea este prezentă, atunci persoana nu are SXF. Dacă însă proteina lipseşte, atunci
individul ar putea avea SXF şi sunt necesare teste de confirmare.
Diagnosticul de SXF este confirmat prin analiza cariotipului (examen cromozomial) şi
prin teste de ADN (moleculare). Pentru ambele teste este necesară recoltarea unei probe de
sânge. Cariotipul evidenţiază aspectul particular al cromozomului X (situs fragil). Testele
moleculare (PCR, Southern blot) arată numărul de repetiţii din gena FMR1.
Diagnostic prenatal. În familiile afectate se pot face teste pentru depistarea bolii în
timpul sarcinii – la 16-18 săptămâni de sarcină, sub control ecografic (pentru a nu atinge
fătul) se face o puncţie şi se recoltează lichid amniotic (lichid în care stă copilul). Metoda se
numeşte amniocenteză. În lichid se găsesc celule ale copilului. Se separă celulele, se extrage
ADN din celule şi se fac teste moleculare.
Sfat genetic. Boala se transmite legat de X, ceea ce înseamnă că bărbaţii afectaţi vor
avea băieţi sănătoşi şi fete afectate mai uşor, iar femeile afectate au risc 50% şi pentru băieţi şi
pentru fete de a fi afectate.
Evoluţie şi prognostic. Băieţii cu mutaţie completă nu pot urma o şcoală obişnuită.
Au rezultate relativ bune la şcoala specială, dar aplicarea cât mai precoce a unei educaţii
adecvate profilului psihologic combinate cu terapie ocupaţională duce la recuperarea cea mai
bună. Otitele repetate trebuie tratate cu antibiotice pentru a evita scăderea auzului. Dacă apar
complicaţii ortopedice, ele trebuie urmărite şi tratate de ortoped.
Fetele cu mutaţie completă pot urma şcoala obişnuită, cu rezultate slabe, sau şcoala
specială. Au nevoie de educaţie adaptată, combinată cu terapie ocupaţională. Bărbaţii cu
premutaţie au evoluţie absolut normală până la vârsta de 50 ani. După aceea, aspectul
particular al familiei trebuie să atragă atenţia medicului neurolog pentru a diferenţia FXTAS
de boala Parkinson, tratamentul fiind diferit. Femeile cu premutaţie au risc de menopauză
precoce. Apariţia menopauzei înaintea vârstei de 40 ani trebuie să atragă atenţia ginecologului
sau endocrinologului, care trebuie să întrebe despre copiii femeii respective sau ai surorilor
lor. Depistarea cât mai devreme a celor afectaţi şi aplicarea unei educaţii adecvate duce la
recuperare.