C

1. Erorile de distributie a materialului genetic in meioza;

consecințe

          În desfăşurarea meiozei se pot produce două categorii de erori, corespunzătoare celor
două procese majore care au loc în acest proces: (1) recombinarea genică; (2) segregarea
(disjuncţia) anafazică a cromozomilor. Prima categorie este reprezentată de crossing-overul
inegal, iar cea de a doua de nedisjuncţia meiotică, pierderea unor cromozomi, sau nesepararea
citelor de ordinul II.
În anafazele meiozei I şi II materialul genetic este împărţit egal şi total celulelor fiice.
Acest proces poate suferi, ca şi în mitoză, erori de distribuţie (de segregare) care vor duce la
formarea unor gameţi neechilibraţi genetic (Fig. 14); după fecundarea lor vor rezulta zigoţi
anormali. În funcţie de evoluţia acestor zigoţi se pot produce avorturi spontane, nou-născuţi
morţi sau nou-născuţi vii plurimalformaţi. Mecanismele principale de apariţie a acestor erori
sunt: nedisjuncţia (cromozomială, cromatidiană), pierderea unor cromozomi (ca urmare a
migrării întârziate în anafază), nesepararea citelor de ordinul II (celule rezultate după meioza
II).
Nedisjuncţia reprezintă o eroare de segregare (separare) a cromozomilor omologi în
anafaza meiozei I (nedisjuncţie cromozomială) sau a cromatidelor surori ale unui cromozom
(nedisjuncţie cromatidiană) în anafaza meiozei II (nedisjuncţie cromatidiană). Prin
nedisjuncţie în meioza I sau II  rezultă gameţi anormali (disomici şi nulisomici) (Fig. 2) care,
după fecundare, vor forma zigoţi cu anomalii cromozomiale numerice. In nedisjuncţia
cromatidiană se formează (în diferite momente ale dezvoltării) clone celulare anormale, ce vor
evolua alături de celulele normale, formând un mozaic cromozomial.
Deşi dezechilibrul cromozomial produs de cele două tipuri de nedisjuncţie este de
acelaşi tip, între nedisjuncţia din meioza I şi nedisjuncţia din meioza II sunt totuşi diferenţe
mai subtile. Dacă eroarea are loc în meioza I, toţi gameţii vor fi anormali, iar gametul
disomic, cu 24 de cromozomi, va avea ambii cromozomi (matern sau patern) ai perechii; dacă
nedisjuncţia are loc în meioza II, numai jumătate din gameţi vor fi anormali (Fig. 2), iar
gametul disomic va avea ambele copii (cromatide) fie ale cromozomului matern, fie ale celui
patern (disomie uniparentală).
Nedisjuncţia este frecventă, în mod special în meioza maternă (Fig. 3). Se estimează
că 8% din toate concepţiile (zigoţii) umane au anomalii cromozomiale; majoritatea sunt
neviabile şi se elimină prenatal, astfel că numai 0,7-1% din nou născuţii vii au o anomalie
cromozomială. În toate cazurile predomină anomaliile numerice (aproape 90%), produse în
special de nedisjuncţie.
Originea nedisjuncţiei, maternă sau paternă, se poate stabili cu ajutorul unor markeri ADN
polimorfici. Toate studiile demonstrează că nedisjuncţia este mult mai frecventă în
ovogeneză, în special în meioza I. Dacă ne referim numai la trisomia 21, cea mai frecventă
boală cromozomială (1:700 nou născuţi), s-a stabilit că în 92% din cazuri sindromul Down
este produs prin nedisjuncţie maternă în meioza I, în 5% din cazuri prin nedisjuncţie paternă
în meioza II şi în 3% din cazuri prin nedisjuncţie în mitozele postzigotice. Riscul nedisjuncţiei
creşte odată cu creşterea vârstei reproductive materne, mai ales după 35 de ani (Fig. 4).
 Nedisjuncţia maternă este principala “cauză” a sindromului Down şi ale altor trisomii
autozomale. Sunt totuşi situaţii în care nedisjuncţia meiotică paternă este regula (de exemplu
aneuploidia XYY), sau este relativ frecventă (70% din sindromul Turner, 45,X).
          Efectul vârstei materne (ca factor predispozant la nedisjuncţie) este sigur şi foarte
probabil se corelează cu particularităţile meiozei materne, care (printre altele) blochează
ovocitele timp de câteva decade în profaza meiozei I. Aceasta duce la o recombinare meiotică
aberantă (sinapse incorecte, schimburile intercromozomiale cu o rată redusă şi o localizare
anormală) şi la anomalii în formarea fusului de diviziune.
Întârzierea  anafazică constă în pierderea unui cromozom în cursul anafazei meiozei
I sau II (Fig. 17).  În consecinţă, apar gameţi nulisomici (n-1), care prin fecundare vor forma
zigoţi monosomici (2n-1). Cu excepţia monosomicilor X (45,X), embrionii formaţi din astfel
de zigoţi sunt incompatibili cu supravieţuirea.
Nesepararea  “citelor”  de  ordin  II este un eveniment prin care se formează gameţi
diploizi, care au întregul set de cromozomi (2n). Prin fecundare cu gameţi normali apar zigoţi
triploizi, neviabili (3n = 69 cromozomi).
Fecundarea
Prin fecundare se înţelege unirea celor doi gameţi, ovulul şi spermatozoidul, şi
formarea zigotului (celula ou), din care se va dezvolta un nou organism. În felul acesta,
părinţii transmit, prin gameţi, “zestrea” lor ereditară viitorilor descendenţi.
Fecundarea este un fenomen complex, cu anumite caracteristici; dintre acestea vom
reţine, pentru cadrul discuţiei noastre, faptul că la om fecundarea este monospermică:
pătrunderea unui singur spermatozoid în ovul determină o serie de evenimente biochimice ce
împiedică intrarea altor spermatozoizi. Concomitent, aparatul mitotic al ovocitului este brusc
activat şi se finalizează meioza II, eliminându-se al doilea globul polar. Setul de cromozomi
ce ramâne în ovocit formează pronucleul feminin. În citoplasma ovulului, spermatozoidul
suferă o serie de modificări (coada şi piesa intermediară, ce are câteva mitocondrii, sunt
dezintegrate) iar nucleul său devine pronucleul masculin. Cei doi pronuclei se aproprie unul
de altul, cromozomii lor se replică sincron şi, după ruperea membranelor nucleare, se fixează
pe fibrele primului fus de diviziune; zigotul se divide şi formează primele două celule fiice
diploide. 
În cursul fecundării au loc mai multe evenimente genetice. În primul rând, prin
fuziunea celor doi gameţi haploizi (n=23) se reface numărul diploid de cromozomi,
caracteristic speciei umane (2n=46). Începând cu zigotul toate celulele somatice vor avea
cromozomii în perechi de omologi, identici ca morfologie şi structură genetică dar diferiţi ca
origine. În momentul fecundării, genele parentale din cromozomii gameţilor formează o
structură nouă, total diferită de a părinţilor, unică şi constantă; ea determină individualitatea
genetică a organismului. Contribuţia părinţilor la ereditatea copiilor nu este perfect egală,
deoarece ADN mitocondrial provine exclusiv de la mamă, prin mitocondriile din citoplasma
ovulului.
În al doilea rând, în momentul fecundării se stabileşte sexul genetic XX sau XY al
viitorului organism, prin asortarea cromozomilor sexuali din gameţi. Întrucât la om sexul
masculin este heterogametic, el va produce două tipuri de spermatozoizi cu X şi cu Y, care
fecundând un ovul cu Y vor realiza sexul genetic XX şi respectiv XY.
 Numărul foarte mare de spermatozoizi lansat în cursul unui raport sexual fecundant
asigură condiţiile statistice care oferă celor două tipuri de spermatozoizi şanse egale de
fecundare; de aceea raportul sexelor la naştere este aproape 1:1. În realitate, studiile sexului
genetic la fetuşi au arătat o uşoară predominanţă a sexului masculin (120 fetuşi de sex
masculin la 100 fetuşi de sex feminin, deci 54.5%); o explicaţie posibilă ar fi mobilitatea mai
mare a spermatozoizilor cu Y, care ajung mai frecvent la “ţintă”. Diferenţele se mai reduc la
naştere (51.5%) şi se pare că se anulează la pubertate, pentru ca în a treia decadă de viaţă
raportul să fie favorabil sexului feminin.
În cursul fecundării se pot produce o serie de devieri de la mecanismul sau rezultatul
procesului normal de fecundare. Există astfel posibilitatea rară a unei duble fecundări atunci
când ovarul eliberează în momentul ovulaţiei două ovule. Prin fecundarea lor individuală se
vor forma doi gameţi; ei pot evolua separat, independent unul de altul, formând gemenii
dizigoţi, sau se pot uni într-o singură masă embrionară, ce va produce un singur individ cu
două componente genetice distincte ca origine, numit himeră. În ultimul caz, dacă zigoţii vor
avea acelaşi sex genetic, se realizează o sexualizare normală şi numai studiul unor caractere
ereditare normale (grupe sanguine, serice, etc) va evidenţia existenţa unei duble populaţii
celulare. Dacă zigoţii care s-au unit aveau sexe genetice diferite, se realizează o constituţie
genetică XX/XY care va produce o tulburare de sexualizare, numită hermafroditism adevărat.
O altă anomalie de fecundare este dispermia, situaţia foarte rară în care un ovul este
fecundat de către doi spermatozoizi. Rezultă un zigot triploid (3n). Acelaşi rezultat poate fi
obţinut atunci când unul din gameţi este diploid (diginie sau diandrie). Evoluţia unui zigot
triploid va depinde de originea setului haploid suplimentar: dacă este de provenienţă maternă
(diginie) atunci dezvoltarea embrionară este sever întârziată, placenta este mică şi fibrotică iar
embrionul este avortat precoce; dacă este de origine paternă (diandrie) se va forma o placentă
anormală, mare şi polichistică, cu un embrion slab dezvoltat (molă hidatiformă parţială).
In situaţia în care un spermatozoid 23,X fecundează un ovul fără nucleu şi setul de
cromozomi al spermatozoidului se dublează, se formează un zigot 46,XX în care toţi
cromozomii sunt de origine paternă şi toate genele alele vor fi  homozigote; se produce o
dezvoltare anormală a trofoblastului şi dezorganizarea/absenţa embrionului numită mola
hidatiformă completă. Există şi situaţia inversă, în care celule 46,XX conţin numai
cromozomi materni; ele proliferează şi produc un teratom ovarian (alcătuit din celule
embrionare, dar nu şi din ţesut placentar).

2.Aneuploidia, mod de aparitie, ptincipalele tipuri, consecinte

Aneuploidia este definită ca modificarea numărului diploid de cromozomi, prin pierderea
(lipsa) unuia sau a mai multor cromozomi, sau apariţia în celule a unui cromozom (sau a mai
multor cromozomi) suplimentar(i).
In cazul aneuploidiei, numărul de cromozomi nu este aşadar un multiplu al numărului
de bază (monoploid) de cromozomi.
Aneuploidia poate să apară ca rezultat al non-disjuncţiei cromozomiale în cursul
diviziunii celulare, inactivării complete a punctelor de control al mitozei, ataşării merotelice a
chinetocorilor la polii fusului mitotic, formării de fusuri de diviziune multipolare sau a unui
fus monopolar.
Aneuploidia poate fi omogenă sau în mozaic. Aneuploidia omogenă apare ca o
consecinţă a nondisjuncţiei cromozomilor în cursul meiozei I, a nondisjuncţiei cromatidelor
surori în cursul meiozei II, sau a întârzierii anafazice. Aneuploidia în mozaic este întotdeauna
consecinţa nondisjuncţiei cromozomilor în cursul anafazei mitotice, a neataşării comozomilor
la fibrele fusului mitotic, sau a întârzierii unuia sau a mai multor cromozomi în anafaza
mitotică.
Cele mai frecvente forme ale aneuploidiei la om sunt trisomiile şi monosomiile, care
pot fi:
omogene (când toate celulele organismului sunt trisomice sau monosomice), sau în
mozaic (când coexistă două linii celulare, una normală şi alta anormală/aberantă: 2n/2n+1;
2n/2n-1);
complete (când este absent/lipseşte, sau este prezent în plus/suplimentar, un cromozom
întreg), sau parţiale (când este absent/lipseşte, sau este prezent în plus/suplimentar, numai un
segment al unui cromozom).
Existenţa unui cromozom suplimentar sau lipsa unui cromozom sunt o cauză comună a
numeroase boli genetice (sindroame) asociate cu defecte/malformaţii congenitale şi (frecvent)
retardare mentală.
Majoritatea embrionilor umani nu pot supravieţui şi sunt avortaţi spontan dacă lipseşte
un autozom, sau dacă în celulele somatice există un autozom suplimentar.
Cea mai frecventă aneuploidie la om este trisomia 16, însă fetuşii cu trisomie 16
omogenă nu supravieţuiesc până la naştere.
Cea mai comună aneuploidie care permite supravieţuirea de lungă durată este trisomia
21, care are o incidenţă de 1/800 nou născuţi şi cauzează sindromul Down.
Când aneuploidia există doar într-o fracţie din celulele somatice ale corpului unui
individ (mozaicism cromozomial), sindromul se manifestă mai puţin sever, comparativ cu
cazul în care trisomia este omogenă. De altfel, în cazul multor trisomii autozomale, numai
trisomicii cu mozaic cromozomial supravieţuiesc până la naştere.
Aneuploidia (omogenă sau în mozaic, completă sau parţială) este caracteristică multor
tipuri de cancer.

3. Trisomia caracterizare generala

Trisomia constă în prezenţa unui cromozom în plus (suplimentar) în celulele somatice
(2n+1) şi poate fi autozomală sau heterozomală.
Datele statistice arată că trisomia autozomală este prezentă în circa 50% din cazurile
de moarte a fătului şi avort spontan cauzate de anomalii cromozomiale.
Majoritatea trisomiilor autozomale umane determină modificări fenotipice severe şi
sunt letale. Trisomia cromozomilor de sex este asociată cu modificări fenotipice mai puţin
severe şi nu este letală.
Cea mai frecventă trisomie la om este trisomia 16, însă fetuşii cu trisomie 16 omogenă
nu supravieţuiesc până la naştere. Se pot naşte copii cu trisomie 16 în mozaic, dar
supravieţuirea acestora este scurtă ca durată. Alte trisomii care permit supravieţuirea timp
limitat sunt trisomia 18, care are o incidenţă de 1/6.000 nou născuţi şi cauzează sindromul
Edwards, şi respectiv trisomia 13, care are o incidenţă de 1/10.000 nou născuţi şi cauzează
sindromul Patau. Datele statistice arată că circa 10% din copiii cu trisomie 18 sau 13 ajung la
vârsta de 1 an.
Trisomii autozomale prezente frecvent la fetuşii care supravieţuiesc până la naştere
sunt de asemenea trisomia 9, trisomia 8 (care cauzează sindromul Warkany) şi trisomia 22.
Singura trisomie autozomală care permite supravieţuirea până la vârsta adultă este
trisomia 21, care cauzează sindromul Down.
Se estimează că până la 60% din pierderile de sarcini în primul trimestru sunt cauzate
de anomalii cromozomiale, iar trisomiile unice (2n+1) reprezintă majoritatea acestor anomalii.
Trisomiile duble (2n+1+1) sunt rare şi apar doar în 0.21-2.8% cazuri de avort spontan.
Pierderile de sarcină cu trisomii duble se produc la o vârstă gestaţională mai timpurie şi la o
vârstă mai avansată a mamei.
Trisomia dublă poate implica fie numai autozomii, fie autozomi şi cromozomi de sex.
Un astfel de caz este cel al trisomiei duble 48,XXY,+21, care cauzează modificări fenotipice
similare cu cele caracteristice sindromului Down, dar este letală, decesul producându-se cel
mai târziu la câteva zile după naştere.
Trisomia triplă este foarte rar întâlnită şi implică de regulă autozomi şi cromozomi de
sex.
Un studiu realizat pe 1757 produşi de concepţie a arătat că 46% (803) prezentau
cariotip anormal, incluzând 433 cazuri de trisomie simplă (62%), 20 cazuri de trisomie dublă
(2.5%) şi 6 cazuri de trisomie triplă (0.7%). Cele mai frecvente trisomii simple au fost cele ale
cromozomilor 16, 21, 22, iar cele mai frecvente trisomii duble au fost cele ale cromozomilor
21 şi 14. In trisomia triplă au fost implicaţi cromozomii 21, 14 şi 16. Dacă în cazul trisomiei
simple vârsta medie a pierderii sarcinii a fost de 12.3 săptămâni, în cazul trisomiilor duble şi
triple sarcinile s-au pierdut la o vârstă medie mai timpurie, respectiv 8.6 săptămâni. Vârsta
medie a mamei a fost de 38.8 ani în cazul pierderilor de sarcină cu trisomii duble şi triple,
comparativ cu 37.3 ani în cazul pierderilor de sarcină cu trisomie simplă.
Riscul de recurenţă după o sarcină cu trisomie simplă este de aproximativ 1%.

4. Sindromul klinefelter
Cauza: aneuploidia (trisomia) XXY sau poli-XY (un fenotip asemănător au şi bărbaţii
XX). Trisomia XXY omogenă are în 60% din cazuri origine paternă (nedisjuncţie în meioza I)
şi în 40% din cazuri origine maternă [nedisjuncţie în meioza I (75%) sau meioza II (25%)].
Trisomia în mozaic este secundară unei nedisjuncţii cromatidiene în mitozele unui embrion cu
sex genetic masculin, sau pierderii unui cromozom X la un zigot XXY.
Incidenţa: Mai mare de 1:1.000 nou-născuţi de sex masculin (probabil 1/600), dar
multe cazuri nu sunt diagnosticate din cauza modificărilor fenotipice reduse.
Sexul afectat: Masculin.
Simptomatologie:
Diagnosticul clinic al sindromului Klinefelter este posibil doar postpubertar, pe baza
următoarelor semne: statură înaltă, aspect gracil, dificultăţi de adaptare şcolară. La pubertate
talia creşte, pe seama membrelor inferioare.Testiculii rămân mici datorită disgeneziei gonadice
(nedezvoltarea celulelor germinale, hialinizarea tubilor seminiferi). Degenerescenţa Leydigiană
determină absenţa spermatogenezei şi a secreţiei de testosteron. În absenţa testosteronului,
caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate: pilozitatea facială, axilară şi tronculară sunt
absente, pilozitatea pubiană este redusă, corpul are conformaţie de tip feminin, vocea este înaltă,
iar adipozitatea are o dispoziţie de tip ginoid. Penisul se dezvoltă, de obicei, normal şi funcţia
sexuală este normală. În circa 30% din cazuri apare ginecomastia (dezvoltarea glandelor
mamare la un individ de sex masculin).
Sindromul Klinefelter reprezintă principala cauză de hipogonadism la bărbat. Sterilitatea
este primară şi definitivă, pacienţii cu această afecţiune reprezentând aproximativ 10% din
bărbaţii cu azoospermie. Rar, la pacienţii cu mozaic cromozomial (46,XY/47,XXY), fertilitatea
este păstrată, existând posibilitatea apariţiei de descendenţi.
Dezvoltarea intelectuală este aproape normală, coeficientul intelectual fiind la limita
inferioară a normalului sau peste aceasta. 70% din pacienţii cu sindrom Klinefelter prezintă
tulburări de învăţare, determinate de dislexie.
Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este obligatorie pentru diagnosticul de
certitudine. Testul cromatinei sexuale X (testul Barr) şi testul cromatinei sexuale Y sunt
pozitive. În circa 85% din cazuri cariotipul relevă o trisomie 47,XXY liberă omogenă. În 12-
13% din cazuri sunt prezente diferite mozaicuri cromozomiale (cel mai frecvent: 46,XY/
47,XXY)  şi mai rar alte cariotipuri 48,XXXY, 49,XXXXY; prezenţa unui număr mai mare de
cromozomi X se asociază cu creşterea severităţii modificărilor dismorfice şi a retardului mental.
Rareori se găseşte un cariotip 46,XX (“bărbaţi XX”, la care un mic segment de pe braţul scurt al
cromozomului Y, conţinând gena SRY, este translocat pe un cromozom X).
Riscul de recurenţă: Nu este mai mare decât în populaţia generală, fiind dependent de
vârsta maternă numai în circa 30% din cazuri.
Prognostic: Speranţa de viaţă este normală.

5. Sindromul velo-cardio-facial
Cauza: microdeleţia 22q11.2 (la circa 80-90% din pacienţi deleţia se produce de novo; restul
pacienţilor moştenesc deleţia de la unul din părinţi, mai frecvent de la mamă).
Incidenţa: 1:2.000 - 1:4.000 nou-născuţi (este una din cele mai frecvente boli
cromozomiale).
Sexul afectat: ambele sexe.
Simptomatologia: Sindromul velo-cardio-facial (SVCF) reprezintă un spectru fenotipic
continuu, larg şi variabil (*), ce include: hipoplazia sau aplazia timusului (deficite imune) şi a
glandelor paratiroide (hipocalcemie), anomalii cardiace conotruncale, dismorfie facială
sugestivă, despicătură palatină sau insuficienţă velo-palatină, anomalii renale şi urinare,
anomalii scheletice, întârziere în dezvoltarea psihomotorie şi tulburări psihice, dificultăţi de
învăţare, etc. Unele din aceste manifestări au fost decrise ca entităţi distincte, cu denumiri
diferite: sindromul DiGeorge, sindromul velo-facial, sindromul anomalii conotruncale-faţă,
sindromul velo-cardio-facial; ulterior a devenit evidentă suprapunerea fenotipică parţială a
acestor entităţi. In prezent, sindromul DiGeorge este considerat a fi o formă severă a
sindromului velo-cardio-facial.
Anomaliile palatului sunt prezente în 60-85% din cazurile de SVCF, dar gama de
modificări variază de la despicătură palatină evidentă, până la integritate structurală a palatului.
 Malformaţiile cardiace sunt prezente în 75-80% din cazurile de sindrom velo-cardio-
facial şi reprezintă adesea primul semn de diagnostic. Prezenţa acestora nu este însă obligatorie
iar gravitatea lor este diferită.
Dismorfia cranio-facială nu este totdeauna evidentă la sugari, aceasta devenind mai
pronunţată o dată cu creşterea vârstei: microcefalie, faţa lungă, uneori asimetrică, nasul lung şi
proeminent, retrognatism.
In circa 60% din cazurile de sindrom velo-cardio-facial sunt prezente, de asemenea,
anomalii musculo-scheletice.
Dezvoltarea psihomotorie, şi în special dezvoltarea limbajului, este întârziată. SVCF
este asociat cu retard mental uşor sau moderat la circa 40% dintre pacienţi. Aceştia pot prezenta
de asemenea unele tulburări de comportament, sau tulburări psihiatrice majore (în 10-22% din
cazuri).
Diagnostic: Diagnosticul clinic de sindrom velo-cardio-facial este relativ dificil,
deoarece acesta prezintă un spectru larg şi variabil de manifestări fenotipice; pacienţii pot pot
manifesta forma gravă, deseori letală (datorită malformaţiilor cardiace şi/sau deficienţelor
imune) a sindromului DiGeorge, fenotipuri intermediare (ca în SVCF clasic), sau numai
tulburări uşoare de dezvoltare şi anomalii faciale subtile.
Deoarece deleţia 22q11 este de obicei prea mică pentru a fi identificată prin analiza
cariotipului, diagnosticul de certitudine se pune pe baza rezultatelor analizei citogenetice
moleculare. Microdeleţia poate fi demonstrată prin FISH metafazic, cu sonde pentru 22q11.
Dacă analiza cromozomială sau FISH evidenţiază deleţia 22q11, atunci vor fi investigaţi ambii
părinţi, deoarece în 10-15% din cazurile de SVCF deleţia va fi prezentă la unul din părinţi
(exceptând cazurile, rare, de mozaicism germinal).
Riscul de recurenţă: In cazul microdeleţiilor de novo riscul de recurenţă este
nesemnificativ. În schimb, prezenţa deleţiei la unul din părinţi face ca riscul de recurenţă să fie
de 50%.
Prognostic: Circa 8% din pacienţi cu sindrom velo-cardio-facial mor de obicei în
primele 6 luni, în special din cauza malformaţiilor cardiace sau a deficitelor imune severe. Unii
dintre pacienţii cu SVCF manifestă un retard mental uşor, dar majoritatea prezintă dificultăţi de
învăţare.
(*) Deşi mărimea deleţiei la persoanele afectate este variabilă nu există nici o corelaţie
între mărimea deleţiei şi fenotip.
(**) La aproximativ 15% din pacienţii cu fenotip cert de SVCF, markerii moleculari nu
detectează o deleţie. Se presupune că în aceste cazuri poate fi implicată: o deleţie foarte mică în
regiunea critică, nedetectabilă cu sondele moleculare actuale; o mutaţie punctiformă a uneia din
genele din această regiune; o mutaţie sau microdeleţie în alt cromozom (heterogenitate
genetică); o fenocopie produsă de agenţi teratogeni.

6. Cauzele genetice ale sindromului Prader-willi si Agelman

Sindromul Prader-Willi
 Cauze:
- Deleţia de novo a unui segment cromozomial de aproximativ 3-4 Mb din regiunea
15q11-q13 a cromozomului 15 de origine paternă (în circa 75% din cazuri) (Fig.
34);
- Disomia uniparentală maternă a cromozomului 15, consecinţă a “salvării” unei
trisomii 15 (în circa 20% din cazuri);
- Deleţia interstiţială 15q11-q13 moştenită pe linie paternă, în cazul malsegregării
meiotice a cromozomilor derivativi în inserţii echilibrate (în 2-4% din cazuri);
- Mutaţia centrului de amprentare, care controlează modificările epigenetice ale
genelor amprentate din regiunea 15q11-q13 (în circa 1% din cazuri)
Principala genă implicată în patogenia sindromului Prader-Willi este SNRPN. Centrul
de amprentare este localizat în amonte de gena SNRPN şi controlează mecanismul de
schimbare a amprentării parentale în gametogeneză.
Sindromul Angelman

Cauze:

- Deleţia de novo a unui segment cromozomial de aproximativ 3-4 Mb din regiunea 15q11-
q13 a cromozomului 15 de origine maternă, sau segregarea incorectă a unor cromozomi
derivativi în anomalii cromozomiale echilibrate materne (în 70-75% din cazuri) (Fig. 34);
- Disomia uniparentală paternă a cromozomului 15, consecinţă a “salvării” unei trisomii 15
(în 2-5% din cazuri);
- Mutaţia sau microdeleţia centrului de amprentare (*) a regiunii 15q11-q13;
- Mutaţii dominante inactivatoare în gena UBE3A (în 20-25% din cazuri), care au o
transmitere în conexiune cu amprentarea maternă a genei UBE3A.

7. Transmiterea autozomal dominanta

În această situaţie, caracterul este determinat de o pereche de gene alele, situată în loci
omologi, pe unul dintre autozomi. Una din genele alele suferă o mutaţie (A) şi se manifestă
fenotipic (clinic) la heterozigoţi (A/n), deoarece alela normală (n) este insuficientă pentru a
compensa efectul alelei mutante. Cele două alele A şi n pot forma trei genotipuri: A/n (mai
frecvent), A/A (mai rar) şi n/n; primele două genotipuri vor determina un fenotip anormal
autozomal dominantă, în care barbaţii şi femeile vor fi egal afectaţi.
Teoretic, cu cele trei genotipuri se pot realiza şase combinaţii sau tipuri de încrucişări
dar practic, frecvenţa lor într-o populaţie depinde de severitatea manifestării clinice, care
determină sau nu supravieţuirea până la vârsta adultă şi capacitatea reproductivă. Evident
primele două combinaţii sunt cele mai frecvente, a treia este rară şi, împreună cu următoarele
trei, se întâlnesc în familiile mari, numai pentru boli “uşoare” sau pentru cele cu debut tardiv .
          Doi indivizi sănătoşi (n/n + n/n) nu pot avea copii cu afecţiuni AD; boala nu este
transmisă prin persoane neafectate deoarece, teoretic, nu există purtători sănătoşi de genă
mutantă. Această regulă are o excepţie: producerea unor mutaţii (AD) germinale noi poate
determina apariţia unui copil afectat; există de asemenea “abateri” determinate de
heterogenitatea genetică de locus sau de genotipul unuia dintre părinţii sănătoşi care este în
realitate A/n dar alela A nu se exprimă deloc fenotipic sau se va exprima mai târziu decât la
copilul afectat
          Din încrucişarea dintre un bolnav heterozigot (A/n) şi un sănătos (n/n) rezultă, teoretic,
50% bolnavi (A/n) şi 50% sănătoşi (n/n). Rezultatul acestei încrucişări ne permite să
formulăm alte reguli de bază ale transmiterii AD: fiecare bolnav are un părinte afectat; cu alte
cuvinte, boala este prezentă în fiecare generaţie şi în arborele genalogic al unei familii se
observă o frecvenţă relativ ridicată a bolnavilor şi o transmitere verticală. Aceste
caracteristici, şi mai ales prezenţa, continuitatea, bolii în succesiunea generaţiilor, se observă
frecvent în bolile AD mai putin severe, compatibile cu reproducerea şi, deseori, la cele cu
debut tardiv.
Boala se manifestă atât la bărbaţi cât şi la femei, iar gena mutantă poate fi moştenită şi
transmisă cu o probabilitate egală de către ambele sexe .Toate acestea pledează pentru o
transmitere autozomală. În plus, transmiterea tată → fiu este posibilă; deşi acest criteriu nu
este obligatoriu pentru transmiterea AD, prezenţa lui exclude alte tipuri de transmitere.
Se pot formula următoarele criterii privind transmiterea AD:
- fiecare bolnav are de obicei un părinte afectat
- orice bolnav transmite boala la jumătate din copiii săi; riscul de 50% este valabil la
fiecare sarcină;
- fenotipul anormal apare în fiecare generaţie iar în arborele genealogic se observă o
transmitere verticală;
- indivizii sănătoşi nu transmit boala;
- excepţiile de la aceste reguli sunt determinate de: penetranţa redusă, mutaţii noi
sau mozaicuri germinale, debut tardiv de manifestare, non-paternitate şi, mai rar,
heterogenitate genetică şi fenocopii;

B
1. Rearanjarile cromozomiale neechilibrate
Rearanjări neechilibrate

Rearanjările neechilibrate au ca rezultat, de regulă, anomalii clinice determinate de

pierderea de material genetic, duplicarea acestuia, sau ambele (în unele cazuri).
Rearanjări neechilibrate sunt de unul din următoarele tipuri: deleţii, duplicaţii,
cromozomi inelari, izocromozomi.

Deleţii

Deleţia (del) reprezintă pierderea unui segment cromozomial, conţinând una sau mai
multe gene, după producerea uneia sau mai multor ruperi. Deleţia poate fi terminală, când
după o singură rupere la nivelul unuia dintre braţele cromozomului se pierde segmental distal,
sau interstiţială, când se pierde segmentul de cromozom dintre două ruperi produse în acelaşi
braţ cromozomial.
 Deleţiile de dimensiuni mari (care pot fi observate folosind microscopia optică),
reprezentând pierderea multor gene localizate fizic în aceeaşi bandă sau regiune a
cromozomului, au ca rezultat monosomia pentru respectiva regiune cromozomială. Pentru
mulţi loci, aceasta reprezintă o haploinsuficienţă funcţională şi este adesea suficient de severă
pentru a cauza moartea embrionului. Deleţiile care permit supravieţuirea până la naştere sunt
asociate cu un risc foarte ridicat de defecte congenitale şi afectare a intelectului. Cele care
implică genele supresoare tumorale, determină un risc crescut de cancer şi/sau leucemie.
Deleţiile sunt evenimente mutaţionale comune în celulele tumorale. De exemplu, în
cancerul de prostată sunt detectate frecvent deleţiile 2q13-q33, 5q14-q23, 6q16-q22, 7q22-
q32, 8p21-p22, 9p21-p22, 10q23-q24, 12p12-13, 13q14-q21, 16q22-24 şi 18q21-q24. Recent,
s-a demonstrat că deleţia cromozomială interstiţială este un eveniment critic responsabil de
inactivarea genelor supresoare tumorale în celulele umane. Astfel, deleţia 9p21, care are ca
rezultat îndepărtarea genei supresoare tumorale p16, este o modificare genetică observată într-
o varietate de cancere umane.
Unele deleţii reprezintă marker de prognostic în variate tipuri de cancer. De exemplu,
deleţia 17p (sau mutaţia genei TP53) este un marker de prognostic în leucemia limfocitică
cronică (cel mai frecvent tip de leucemie la adult în numeroase state ale lumii).
Cele mai mici deleţii interstiţiale se numesc microdeleţii şi au, cel mai adesea,
o mărime cuprinsă între 1 şi 3 megabaze. Acestea sunt cauza a numeroase sindroame (de
microdeleţie), printre cele mai cunoscute fiind sindromul DiGeorge/velocardiofacial,
sindromul Prader-Willi, sindromul Angelman, sindromul Smith-Magenis şi sindromul
Williams.

Deleţii terminale

Deleţiile terminale sunt rezultatul ruperii unui cromozom, urmată de pierderea

fragmentului terminal acentric şi formarea unei telomere noi la capătul rupt.
Deleţiile terminale cel mai frecvent întâlnite în patologia umană sunt 4p- şi 5p-. Prima
dintre acestea cauzează sindromul Wolf-Hirschhorn, a cărui manifestare fenotipică include
întârzierea creşterii, microcefalie, despicătură labială şi palatină, anomalii ale organelor
genitale externe, trasături faciale caracteristice şi afectarea intelectului. Cea de a doua
cauzează sindromul “cri du chat”, ale cărui principale manifestări fenotipice sunt plânsul
asemănător mieunatului pisicii, faţa rotundă cu hipertelorism (distanţă mare între globii
oculari), care odată cu înaintarea în vârstă se alungeşte şi devine asimetrică, la care se adaugă
invariabil retardarea mentală severă.

Deleţiile interstiţiale

Deleţiile interstiţiale sunt rezultatul ruperii unui cromozom în două puncte situate pe
acelaşi braţ, urmată de pierderea segmentului interstiţial şi reunirea fragmentelor restante.
 Se consideră că majoritatea deleţiilor sunt interstiţiale, iar mecanismul cel mai frecvent
de producere a acestora este reprezentat de recombinarea nealelică omoloagă
intracromozomială sau inter-cromozomială, mediată de o împerechere greşită a cromozomilor
(datorită unor secvenţe repetitive identice sau similare).
Deleţiile interstiţiale determină monosomii parţiale, care cauzează anomalii severe şi
moartea embrionului. De aceea, doar embrionii cu deleţii mici (microdeleţii) au şanse să
supravieţuiască. Aceasta face dificilă detectarea lor prin tehnicile de citogenetică
convenţionale; în consecinţă, multe din deleţiile interstiţiale rămân probabil nedetectate.
Cea mai frecventă deleţie interstiţială (cunoscută) identificată la om este deleţia
cromozomială 22q11, care are o incidenţă de 1/4.000 naşteri. Această deleţie a fost raportată
ca fiind asociată cu mai mult de 80 de defecte de naştere şi malformaţii diferite, ce apar în
multe combinaţii şi cu o severitate ce variază larg. Lista bolilor genetice asociate cu deleţia
interstiţială 22q11 include sindromul DiGeorge, sindromul velocardio-facial (sau Shprintzen),
sindromul Opitz şi sindromul Cayler.
O deleţie interstiţială studiată extensiv este cea care se produce imediat sub
centromerul cromozomului 15 şi care este găsită în cariotipul indivizilor cu două sindroame
distincte şi foarte diferite din punct de vedere clinic: Prader-Willi (PWS) şi respectiv
Angelman (AS). Sindromul Prader-Willi este caracterizat de hiperfagie, obezitate, hipotonie,
organe genitale hipoplazice şi retard mental moderat, în timp ce sindromul Angelman este
asociat cu ataxie, atacuri de apoplexie, trăsături faciale caracteristice, întârzierea sau absenţa
vorbirii, izbucniri spontane de râs, retard mental sever. Segmentele deletate (în cazul acestor
două sindroame) sunt similare, iar adesea identice. Investigarea bazei pentru aceste două
sindroame cauzate de modificări citogenetice în mod virtual identice, a dus la descoperirea
rolului amprentării genomice la om. Genele amprentate sunt gene care sunt inactivate atunci
când au fost moştenite de la un părinte, şi active dacă au fost moştenite de la celălalt părinte,
aşa încât există o monosomie funcţională pentru acel locus. In regiunea critică pentru PWS-
AS, există două gene separate şi amprentate în mod opus. Gena SNRPN este amprentată de
mamă, iar gena UBE3A, strâns legată de aceasta, este amprentată de tată. De aceea, deleţiile în
regiunea critică PWS-AS care sunt moştenite de la tată vor cauza PWS datorită inactivării
maternale a singurei copii a genei SNRPN. In mod contrastant, când sunt moştenite de la
mamă, deleţiile în aceeaşi regiune vor cauza AS, din cauza amprentării paternale a singurei
copii a genei UBE3A.
Analiza modelelor de bandare prometafazică de înaltă rezoluţie a dus la descoperirea
multor sindroame cauzate de mici deleţii (micro-deleţii) interstiţiale. Acestea implică doar 1-2
Mb (sau chiar mai puţin), în aceeaşi bandă cromozomială, şi sunt rar vizibile la nivel
microscopic. De aceea, detectarea lor se poate face utilizând metodele de citogenetică
moleculară, cum este hibridizarea in situ cu fluorescenţă.

Duplicaţii

Duplicaţia este rearanjarea intercromozomială generată prin unirea unui fragment

acentric de cromozom (rezultat în urma unui eveniment de rupere) cu capătul cromozomului
omolog, sau rezultatul dublării unei porţiuni cromozomiale în cursul replicării. Dependent de
modul în care apare, duplicaţia poate fi terminală, sau interstiţială, iar dependent de orientarea
segmentului suplimentar în raport de cea a segmentului duplicat, aceasta poate fi în tandem
direct (cu aceeaşi ordine a genelor), sau în tandem invers (cu ordine inversă a genelor). In
această ultimă situaţie, ordinea locilor/genelor este inversă, datorită rotirii cu 180º a
fragmentului acentric înainte de unirea cu cromozomul omolog.

Cele mai frecvente duplicaţii sunt dup12q şi dup17q. Segmentul duplicat poate avea
mărime variabilă.
Când duplicaţia include întregul braţ scurt sau o mare parte din el, aceasta este
denumită adesea trisomie.
Consecinţele fenotipice ale duplicaţiilor sunt mai puţin severe decât cele ale deleţiilor.
In fapt, duplicaţiile sunt relative frecvent prezente în cariotipul persoanelor sănătoase.

Cromozomi inelari

Cromozomul inelar apare ca rezultat al unirii (fuziunii) capetelor unui fragment de

cromozom după două deleţii terminale, într-o conformaţie circulară/inelară. Formarea unui
cromozom inelar implică deci două ruperi simultane sau aproape simultane în cele două braţe
ale unui cromozom şi unirea capetelor segmentului ce poartă centromerul, rămase fără
telomere.
In condiţiile patologice sunt relativ comune trei tipuri de cromozomi inelari: (1) inele
mari, cu pierderi minime din segmentele terminale ale braţului lung şi respectiv braţului
scurt; (2) inele foarte mici, existente în cariotip ca cromozomi supranumerari (suplimentari);
(3) inele formate din cromozomul X, ce apar de regulă la femeile cu trăsături specific
sindromului Turner.
Deşi cromozomii inelari sunt foarte rari, aproape toţi cromozomii umani formează
astfel de cromozomi. Cel mai adesea sunt identificaţi cromozomi inelari r20 (în sindromul
cromozomului inelar 20, asociat cu epilepsie), r18 (în sindromul retardării mentale), r14 şi r13
(în cariotipurile asociate cu retardare mentală şi trăsături faciale dismorfice), şi r15 (de regulă,
în cariotipurile asociate cu retardare mentală, dwarfism şi microcefalie).
Simptomele constatate la pacienţii purtători de cromozomi inelari sunt cel mai
probabil cauzate nu de structura inelară în sine, ci de deleţia genelor din regiunile telomerice
ale cromozomilor afectaţi.
Cromozomii inelari sunt instabili mitotic, datorită problemelor mecanice în cursul
replicării. In plus, în cromozomii inelari au fost detectate rearanjări complexe, incluzând
microdeleţii şi microduplicaţii segmentale.

Izocromozomi
 Izocromozomii sunt cromozomi cu braţe egale, alcătuiţi numai din braţe scurte (p) sau
 

numai din braţe lungi (q), formaţi ca rezultat al clivajului centromeric greşit, în plan
perpendicular pe axul longitudinal al cromozomului.
Acestor cromozomi, anormali, le lipsesc genele de pe braţul absent; în schimb, genele
de pe braţul prezent sunt duplicate.
Formarea de izocromozomi autozomali are efect letal. Izocromozomul i(Xq) nu are
însă efect letal, acesta fiind identificat la circa 20% dintre pacientele cu sindrom Turner (care
prezintă un cromozom X normal şi un izocromozom pentru braţul lung al cromozomului X).
Izocromozomi sunt identificaţi cu o anumită frecvenţă în variate forme de cancer. De
exemplu, în carcinomul de vezică urinară apar izocromozomii i(21), i(18), i(5p), etc.
Cel mai comun izocromozom în cancer este i(17q). Acesta joacă un rol important în
dezvoltarea şi progresia tumorii. Malignităţile hematologice (cum ar fi leucemia mieloidă
cronică) cu izocromozom i17q au un prognostic slab. S-a descoperit că punctul de rupere care
permite formarea i17q este situat în banda 17p11.2, care face parte dintr-o regiune cu secvenţe
mari, palindromice, într-un număr redus de copii. Această arhitectură genomică complexă
sugerează că izocromozomul 17q apare nu ca un eveniment întâmplător (randomizat), ci mai
degrabă datorită unei susceptibilităţi determinate de structura genomică.

2. Monosomia: caracterizare generala

Monosomia constă în prezenţa într-o celulă somatică a unui singur cromozom în locul
unei perechi (2n-1). Monosomia poate fi completă sau parţială (când un segment al unuia
dintre cromozomii unei perechi a fost deletat/pierdut).
Monosomiile autozomale complete sunt letale la om. Cele parţiale pot fi însă
compatibile cu supravieţuirea, indivizii afectaţi prezentând o simptomatologie diversă,
dependent de cromozomul implicat. Un exemplu este monosomia parţială 21q11.2-q21.1,
cunoscută sub denumirea de monosomia 21. Această monosomie cauzează o simptomatologie
ce include dizabilitate intelectuală, dismorfie craniofacială, anomalii scheletice şi cardiace,
insuficienţă respiratorie, etc. Alte monosomii parţiale întâlnite în patologia umană sunt
monosomia 22q13 (care cauzează sindromul Phelan-McDermid), monosomia 18p,
monosomia 13q, monosomia 7, monosomia 5p, monosomia 1p36.
Monosomia X (monosomie heterozomală) este singura monosomie compatibilă cu
viaţa.
In unele tipuri de cancer, monosomiile sunt foarte frecvente, unele dintre ele fiind
markeri de prognostic recunoscuţi. De exemplu, monosomia 9 este marker de recurenţă pentru
cancerul de vezică, iar monosomia 7 este marker de prognostic în leucemia limfoblastică
acută.

3. sindromul Down
Cauza: trisomia 21 (completă sau parţială).
 Incidenţa: 1:650 - 1:800 nou-născuţi vii; frecvenţa produşilor de concepţie cu trisomie
21 este însă mult mai mare (1 la 200) dar circa 3/4 sunt eliminaţi ca avorturi spontane.
Sexul afectat: Sindromul poate să apară la ambele sexe, dar este mai frecvent la copiii
de sex masculin (raportul sexelor este de 3 băieţi / 2 fete).
Simptomatologie: Nou-născutul cu trisomie 21 are lungime şi greutate mai mică decât
în mod normal, prezintă hipotonie musculară, hiper-extensibilitate şi reflexe comportamentale
reduse. Capul este brahicefalic, cu occiput turtit şi fontanele largi. Faţa este rotundă, plată şi
prezintă o dismorfie sugestivă: epicantus (un repliu în unghiul intern al ochiului), fantele
palpebrale oblice în sus şi în afară; nasul mic cu rădăcina turtită şi narine mici şi anteversate;
gura deschisă şi protruzie linguală (datorită cavităţii orale mici); urechile situate mai jos, mici şi
displazice. Gâtul este scurt, cu exces de piele pe ceafă; mâinile sunt scurte şi late, cu
brahidactilie, clinodactilie (încurbarea) a degetului V şi, frecvent, un singur pliu de flexie
palmară (pliu simian); unii dintre copiii cu sindrom Down prezintă malformaţii viscerale
(defecte cardiace, etc).
La copil, talia şi greutatea au valori sub media vârstei. Persistă hipotonia musculară şi se
asociază cu hiperlaxitate articulară şi hiporeflexie nervoasă. Devin mai evidente câteva
dismorfii cranio-faciale: microcefalia cu occiput turtit, fantele palpebrale oblice în sus şi în
afară, irisul pestriţ, hipoplazia etajului mijlociu al feţei (faţă plată). La nivelul membrelor,
brahidactilia şi clinodactilia auricularului sunt mai pronunţate.
Unii copii cu sindrom Down pot prezenta diferite malformaţii cardio-vasculare,
digestive şi renale. Malformaţiile cardiace afectează circa 40% din nou-născuţii cu sindrom
Down, majoritatea fiind defecte septale (atrio-ventriculare, ventriculare sau atriale).
La simptomatologia descrisă mai sus se asociază frecvent obezitatea, iar dezvoltarea
pubertară este mult întârziată şi incompletă. Bărbaţii sunt sterili, iar femeile au o fertilitate
redusă (la acestea reproducerea este însă numai accidentală).
Sindromul Down se asociază întotdeauna cu un retard mental care variază de la sever la
moderat (coeficientul de inteligenţă al persoanelor afectate variază între 20 şi 85) şi este asociat
cu tulburări de limbaj. Un bolnav cu sindrom Down poate acumula un nivel maxim de
cunoştinţe comparabil cu cel al unui copil normal cu vârsta între 6 şi 8 ani şi nu este capabil de
o viaţă independentă.
Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este esenţială şi obligatorie în fiecare caz
(chiar dacă examenul clinic este relevant), deoarece în funcţie de rezultatul analizei
cromozomiale se calculează riscul de recurenţă şi se acordă consiliere genetică. Diagnostic de
certitudine necesită examenul citogenetic al amniocitelor (efectuat în săptămânile 12-16 de
sarcină) sau al celulelor din vilozităţile coriale (efectuat în săptămânile 9-12 de sarcină).
Analiza cromozomială poate evidenţia:

- trisomie 21 liberă şi omogenă, în circa 92-95% din cazurile de sindrom Down; ele se
produc prin nedisjuncţie meiotică, cel mai frecvent maternă (85-90%) şi în special în
meioza I (75%);
- trisomie 21  liberă şi în mozaic cromozomial (de tip 47,XY,+21/ 46,XY,+21 sau
47,XX,+21/46,XX,+21) în circa 2-3% din cazuri; rezultă prin nedisjuncţie mitotică
 postzigotică sau, foarte rar, prin pierderea unui cromozom 21 în celule ce derivă
dintr-un zigot trisomic (“salvarea” unei trisomii omogene);
- trisomie 21 prin translocaţie Robertsoniană neechilibrată între cromozomul 21 şi un
alt cromozom acrocentric, în 4-5% din cazuri; cel mai frecvent se întâlneşte
translocaţia 14q;21q, care în jumătate din cazuri este moştenită de la unul dintre
părinţi (cel mai adesea de la mamă, dar fără nici o legătură cu vârsta maternă);
translocaţiile 21q;22q sau 21q;21q sunt mult mai rare şi majoritatea sunt de novo;
- trisomie 21 parţială, în mai puţin de 1% din cazuri; rezultă prin segregarea meiotică
a cromozomilor derivativi, formaţi în urma unor translocaţii echilibrate (ce implică
un segment din cromozomul 21), prezente la unul dintre părinţi.

Riscul de recurenţă: În trisomia 21 liberă şi omogenă riscul de recurenţă este în medie

1%; pentru femeile sub 30 de ani este puţin mai mare, de circa 1,4% (probabil datorită unor
mozaicuri germinale nedepistate); pentru femeile de peste 30 de ani riscul este acelaşi cu cel
determinat de vârsta maternă.
Riscul de recurenţă este nesemnificativ în trisomiile prin mozaic (<0,1%). În schimb, în
cazul trisomiei 21 prin translocaţie Robertsoniană neechilibrată (Fig. 85), riscul este moderat în
translocaţiile între cromozomi neomologi (10-15% dacă mama este purtătoare şi 3-5% dacă
tatăl este purtător) şi total (100%) în cazul translocaţiilor între cromozomi 21.
Prognostic: Speranţa de viaţă este de circa 60 de ani. Riscul de a dezvolta leucemie este
de 15-20 ori mai mare decât în populaţia generală şi de aceea mortalitatea în primii 5 ani de
viaţă este relativ mai mare. Între 5 şi 40 de ani mortalitatea în sindromul Down este
asemănătoare cu cea din populaţia generală (însă morbiditatea este mai crescută).
10-15% din pacienţii cu sindrom Down pot prezenta una din următoarele
probleme medicale: epilepsie, tulburări vizuale (cataractă, glaucom, strabism), surditate,
hipotiroidie, instabilitate atlanto-axială. După 40 de ani se instalează frecvent o demenţă senilă
precoce şi mortalitatea creşte semnificativ prin accidente vasculare.

4. sindr. Angelman
Cauze:
- Deleţia de novo a unui segment cromozomial de aproximativ 3-4 Mb din regiunea
15q11-q13 a cromozomului 15 de origine maternă, sau segregarea incorectă a unor
cromozomi derivativi în anomalii cromozomiale echilibrate materne (în 70-75%
din cazuri) (Fig. 34);
- Disomia uniparentală paternă a cromozomului 15, consecinţă a “salvării” unei
trisomii 15 (în 2-5% din cazuri);
- Mutaţia sau microdeleţia centrului de amprentare (*) a regiunii 15q11-q13;
- Mutaţii dominante inactivatoare în gena UBE3A (în 20-25% din cazuri), care au o
transmitere în conexiune cu amprentarea maternă a genei UBE3A.
Incidenţa: 1/12.000-1/20.000 nou născuţi
Sexul afectat: Ambele sexe
Simptomatologie: Bolnavii cu sindrom Angelman prezintă retardare mentală (cu o
dezvoltare slabă a vorbirii), microcefalie, tremurături ale membrelor superioare şi inferioare,
mişcări spasmodice, convulsii, coordonare motorie slabă (ataxie), crize epileptice (care de
obicei debutează la vârsta de 2-3 ani), hipopigmentaţie (pigmentaţie redusă la nivelul pielii,
părului şi ochilor). Au o dispoziţie prietenoasă, râd fără vreun motiv aparent, sunt veseli,
hiperactivi.
Diagnostic: Sindromul Angelman poate fi diagnosticat pe baza rezultatelor testului de
metilare a ADN, analizei FISH sau CGH (care poate evidenţia deleţia cromozomială 15q11.2-
q13, prezentă în 70% din cazuri) şi a testului cu markeri ADN (pentru evidenţierea modului
de amprentare/ disomiei uniparentale).
Riscul de recurenţă: Majoritatea pacienţilor cu sindrom Angelman nu au un istoric
familial pentru această boală. Totuşi, într-un număr mic de cazuri, sindromul Angelman poate
fi moştenit de la un părinte, deci un istoric familial de sindrom Angelman poate creşte riscul
unui copil de a dezvolta această afecţiune.
Prognostic: Speranţa de viaţă a persoanelor cu sindrom Angelman pare să fie aproape
normală.
(*) Cromozomii omologi, materni şi paterni pot funcţiona diferit, adică genele
conţinute au expresivitate diferită în funcţie de originea parentală. Se presupune că
mecanismul exprimării diferite a genelor materne şi paterne este determinat de metilarea (-
CH3) diferită a acestora. Procesul de amprentare are loc în stadiile timpurii ale dezvoltării
embrionare şi are rol în reglarea la nivel transcripţional a activităţii genelor. În unele boli,
exprimarea fenotipului morbid este dependentă de moştenirea genei mutante de la mamă, sau
de la tată.

5. Diagnosticul sindr. velo-cardio-facial

Diagnosticul clinic de sindrom velo-cardio-facial este relativ dificil, deoarece acesta prezintă un
spectru larg şi variabil de manifestări fenotipice; pacienţii pot pot manifesta forma gravă,
deseori letală (datorită malformaţiilor cardiace şi/sau deficienţelor imune) a sindromului
DiGeorge, fenotipuri intermediare (ca în SVCF clasic), sau numai tulburări uşoare de dezvoltare
şi anomalii faciale subtile.
Deoarece deleţia 22q11 este de obicei prea mică pentru a fi identificată prin analiza
cariotipului, diagnosticul de certitudine se pune pe baza rezultatelor analizei citogenetice
moleculare. Microdeleţia poate fi demonstrată prin FISH metafazic, cu sonde pentru 22q11.
Dacă analiza cromozomială sau FISH evidenţiază deleţia 22q11, atunci vor fi investigaţi ambii
părinţi, deoarece în 10-15% din cazurile de SVCF deleţia va fi prezentă la unul din părinţi
(exceptând cazurile, rare, de mozaicism germinal).

6. Transmiterea recesiva legata de x

Dintre bolile RLX, cele mai cunoscute sunt hemofilia, distrofia musculară Duchenne,
cecitatea pentru culori, deficienţa în glucozo 6 fosfat dehidrogenază (G6PD). O mutaţie RLX
se manifestă fenotipic la bărbaţii hemizigoţi XaY (frecvent) şi la femeile homozigote XaXa
;femeile sănătoase pot fi XNXN  sau XNXa .
În bolile RLX, de obicei, bolnavi sunt numai bărbaţii, care au primit gena mutantă de
la femei sănătoase dar purtătoare. Deci, din părinţi sănătoşi rezultă copii bolnavi (1/4) , dar
aceştia vor fi numai băieţi (1/2), care au primit gena anormală de la mamă; fetele vor fi
sănătoase .În arborele genealogic se înregistrează o transmitere oblică, în diagonală, şi
discontinuă, de la un bărbat bolnav, prin femei sănătoase, dar purtătoare, la un băiat bolnav.
În concluzie, criteriile majore pentru transmiterea recesivă legată de X sunt
următoarele:
- bolnavii sunt aproape exclusiv bărbaţi; ei nu transmit niciodată boala;
- femeile heterozigote sunt deobicei neafectate şi pot avea băieţi bolnavi, indiferent
de tipul de căsătorie.
- gena mutantă se transmite de la bărbaţi afectaţi → la femei sănătoase şi purtătoare
→ şi de la acestea la 1/2 băieţi; deci există o discontinuitate în succesiunea
generaţiilor, doi părinţi sănătoşi putând avea copii bolnavi, dar numai băieţi.

7. consecintele erorilor care apar in gametogeneza feminina si

masculina
Gametogeneza masculină

Procesul meiozei durează la persoanele de sex masculin circa 74 de ore.

Spermatogeneza (gametogeneza masculină) începe la vârsta de 12-13 ani şi continuă întreaga
viaţă.
Fiecare spermatocit primar va produce prin meioza I două spermatocite secundare
haploide, care după ce parcurg meioza II dau naştere la patru spermatide; ele se vor diferenţia
în spermatozoizi de două feluri: jumătate au  un cromozom X, iar jumătate au un cromozom
Y.  Cromozomii X şi Y conţin gene de sexualizare specifice fiecărui sex. În profaza meiozei I
ei se unesc “cap la cap” (şi nu “latură pe latură”, ca autozomii); această configuraţie împiedică
schimbul de gene dintre X şi Y şi, deci, păstrarea unui singur tip de determinanţi sexuali, fie
masculini (pe cromozomul Y), fie feminini (pe cromozomul X).
Meioza masculină este un proces intens, 1 ml de spermă conţinând în mod normal
circa 70 de milioane de spermatozoizi.
La adulţii tineri, sănătoşi, sunt produşi în fiecare zi câteva sute de milioane de
spermatozoizi. La fiecare ejaculare sunt eliberaţi între 200 şi 600 de milioane de
spermatozoizi. Deoarece pentru concepţie este necesar un singur spermatozoid, acest număr
imens pare un exces extrem. Totuşi, ejacularea unui număr aşa de mare de spermatozoizi într-
un moment este calea naturală de depăşire a dificultăţilor reprezentate de ponderea ridicată a
spermatozoizilor deficienţi/nefuncţionali (care poate ajunge la 20%) şi de mediul ostil din
tractul reproductiv al femeii, care este acid şi conţine anticorpi care caută şi distrug
spermatozoizii. In aceste condiţii, numărul foarte mare de spermatozoizi (de ordinul sutelor de
milioane) este absolut necesar pentru a asigura o şansă fecundării şi concepţiei.
Numărul enorm de spermatozoizi face ca şansele unui spermatozoid purtător de
cromozom X de a fecunda un ovul (purtător de cromozom X) şi de a genera un zigot cu
genotip XX să fie egale cu şansele unui spermatozoid purtător de cromozom Y de a se uni cu
un ovul purtător de X şi de a forma un ou XY. În felul acesta proporţia sexelor la naştere este
aproape 1:1.
 Numărul de spermatozoizi produşi de un individ de sex masculin poate fi diminuat în
mod semnificativ de stresul fiziologic şi psihologic. In plus, după ce atinge un maxim în
intervalul de vârstă 20-30 de ani, numărul de spermatozoizi produşi zilnic scade progresiv
odată cu înaintarea în vârstă. Rezultatul este scăderea fertilităţii bărbatului.
Genele responsabile de producerea spermatozoilor se găsesc pe cromozomul (de sex)
Y. Din păcate, se pare că rata mutaţiilor produse în cromozomul Y este de câteva mii de ori
mai mare decât cele ale mutaţiilor altor cromozomi. Aceasta poate fi o cauză majoră a
infertilităţii bărbaţilor (de aceea, testarea genetică pentru infertilitate a devenit o practică
curentă).
Dacă se produce o mutaţie genică în spermatocite, aceasta este copiată neîntrerupt. La
adulţii tineri, numărul de celule ce vor purta mutaţia este mic; Acesta devine mare la bărbaţii
cu vârstă înaintată, producând un mozaic germinal. De aceea, odată cu creşterea vârstei,
bărbaţii sănătoşi au un risc crescut şi recurent de a avea copii cu afecţiuni (boli) autozomal
dominante.
Creşterea vârstei nu determină însă o creştere a frecvenţei erorilor de distribuţie şi deci
a anomaliilor cromozomiale.

Gametogeneza feminină

La femeie ovogeneza (gametogeneza feminină) începe prenatal şi este discontinuă: în

luna a II-a de viaţă intrauterină ovogoniile încep să se dividă şi se transformă în ovocit
primare; în luna VIII-a ovogoniile dispar aproape complet, deoarece s-au diferenţiat în
ovocite.
Spre deosebire de bărbat, la care spermatogoniile se produc (după pubertate) continuu
până la bătrâneţe, “capitalul” de ovocite al ovarului este limitat (la naştere există circa 2
milioane de ovocite în fiecare ovar, iar la pubertate mai puţin de 200.000).
          Ovocitele primare au de asemenea câteva particularităţi (Tabel 1) ce le deosebesc de
spermatocite: sunt celule mari, au un nucleu excentric şi încep imediat meioza I (luna III-a)
dar nu depăşesc stadiul de leptoten, fiind blocate într-o “fază de aşteptare”; ele rămân în
această fază mulţi ani, până la ovulaţie. După pubertate, sub acţiunea hormonului luteinizant
hipofizar, câteva ovocite îşi încep maturarea, lunar, dar de regulă numai unul singur
(maximum două) termină meioza I, formând două celule haploide inegale (datorită poziţiei
excentrice a nucleului): ovocitul II (care preia aproape toată citoplasma ovocitului I) şi primul
globul polar. Meioza II începe imediat, dar este oprită în metafaza II şi nu se reia decât dacă s-
a produs fecundarea. Atunci are loc expulzia celui de al doilea globul polar.
La femeie, prin meioză, dintr-un ovocit I rezultă o singură celulă sexuală matură, aptă
de fecundare (şi trei globule polare, care vor degenera). Toate ovocitele vor avea un
cromozom X.
In mod virtual toate celulele sexuale din ovarele unei femei (99.9%) se opresc în
stadiul de ovocite primare şi majoritatea sunt reabsorbite. La 20 de săptămâni după concepţie
există aproximativ 7.000.000 de ovocite primare. Din acestea, la naştere mai există doar circa
1.200.000, iar la pubertate doar circa 400.000. Pe parcursul vieţii se produce un declin
constant în numărul de ovule potenţiale. De fiecare dată când una dintre ovocite reuşeşte să
intre în ovulaţie, alte circa 2.000 se pierd. In mod normal, femeile au, în medie, 11-14 ovulaţii
per an, timp de 33-36 de ani. Aceasta înseamnă că în mod obişnuit sunt produse mai puţin de
500 de ovocite secundare din depozitul de sute de mii de ovocite primare.
          Ritmul lent al ovogenezei (un ovul pe lună) face ca gametogeneza feminină să fie puţin
intensă: în cursul perioadei reproductive (de numai 30 ani, deoarece meioza feminină se
opreşte definitiv la menopauză) se maturează numai 300-400 ovocite. Din acest motiv apar
puţine “erori de copiere”. Totuşi, odată cu creşterea vârstei reproductive, mai ales după 35 de
ani, se produc mai frecvent accidente de  distribuţie a cromozomilor rezultând gameţi cu
anomalii cromozomiale de număr care, după fecundare, vor produce zigoţi anormali.

D
1.principalele mecanisme de pozitie a de distriutie a
materialului genetic in meioza
2. Aberatiile cromozomiale structurale, cauze mod de producere,
frecventa
Aberaţiile structurale implică ruperea cromozomilor urmată de pierderea de fragmente
cromozomiale sau rearanjări (rearanjamente) ale cromozomilor implicaţi. Cel mai adesea ele
sunt cauzate de acţiunea agenţilor mutageni (chimici, fizici, biologici) sau crossing-overul
inegal.
Rearanjările structurale implică ruperea cromozomilor şi reunirea. Aceste evenimente
pot avea loc în cadrul aceluiaşi cromozom (rearanjări intracromozomiale), sau în doi sau mai
mulţi cromozomi diferiţi (rearanjări intercromozomiale), având ca rezultat cariotipuri
echilibrate sau neechilibrate.
Rearanjările structurale sunt considerate echilibrate dacă nu s-a produs o modificare a
cantităţii de material genetic şi respectiv neechilibrate dacă s-a produs fie câştig de material
genetic (de exemplu, în trisomia parţială), fie pierdere de material genetic (de exemplu, în
monosomia parţială)
Frecvenţa anomaliilor structurale variază considerabil în populaţie. Cea mai ridicată
frecvenţă se constată la avorturile spontane, iar cea mai scăzută la nou născuţi. Reducerea
frecvenţei poate fi explicată, în parte, prin piederile fetale înainte de naştere, în special în
cazurile cu rearanjări structurale neechilibrate semnificative.
Ca şi anomaliile numerice, aberaţiile structurale pot fi prezente în toate celulele
corpului, sau în mozaicuri.
Aberaţiile structurale echilibrate şi neechilibrate pot fi moştenite de la un părinte
purtător, sau pot să apară ca rearanjamente de novo, fiind produse după formarea zigotului.
Dacă o rearanjare structurală echilibrată este moştenită, există un risc scăzut de afectare fizică
sau mentală determinată de aceasta. Când aberaţia a apărut de novo (deci părinţii au
cariotipuri normale), riscul de boală genetică sau efecte fenotipice este crescut, chiar dacă
rearanjarea este una echilibrată. Intr-o astfel de situaţie, boala (sau afectarea fenotipică) poate
fi rezultatul deleţiilor sau duplicaţiilor submicroscopice la nivelul punctelor de rupere, sau al
modificărilor funcţionale în genele învecinate punctelor de rupere, cauzate prin ruperea în
interiorul genei sau prin modificări în regiunile de reglare a activităţii genei (Moore şi Best,
2001).
Pentru un purtător de aberaţie cromozomială echilibrată (heterozigot), singura
problemă fenotipică poate consta în dificultăţi de reproducere, manifestate prin infertilitate,
avortarea spontană, sau descendenţi (copii) anormali. Aceste dificultăţi sunt determinate de
împerecherea şi segregarea anormală în profaza primei diviziuni meiotice, când are loc
împerecherea cromozomilor şi recombinarea.
Consecinţele rearanjărilor echilibrate care sunt identificate prenatal sunt dificil de
estimat, mai ales atunci când au origine de novo.

3. Monosomia caracterizare generala

4. Sidromul Edwards
Cauza: trisomia 18 (completă sau parţială).
Incidenţa: 1:5.000 - 1:8.000 de naşteri (prevalenţa medie: 1/6.000 nou-născuţi);
incidenţa la concepţie este mult mai mare, dar aproximativ 95% dintre embrionii cu trisomie 18
sunt eliminaţi prin avort.
Sexul afectat: Majoritatea cazurilor (circa 80%) sunt de sex feminin.
Simptomatologie: Nou-născutul cu trisomie 18 prezintă greutate mică, hipertonie şi o
dismorfie cranio-facială sugestivă: cap alungit (dolicocefalie) cu occiput proeminent, frunte
teşită, microretrognatism, urechi situate mai jos şi hipoplazice. Degetele mâinii sunt strâns
flectate şi încălecate într-un mod caracteristic: degetele 2 şi 5 acoperă degetele 3 şi 4; unghiile
sunt hipoplazice şi dermatoglifele anormale (exces de arcuri, pliu simian). Piciorul are aspectul
de “piolet” (datorită proeminenţei posterioare a calcaneului). Frecvent sunt prezente malformaţii
congenitale grave: cardiace (90% din cazuri), renale, cerebrale, vertebrale.
Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este obligatorie pentru diagnosticul
definitiv (de certitudine). Aceasta va evidenţia una din următoarele situaţii: trisomie 18
completă, omogenă (94%) sau în mozaic (5%); trisomie 18 parţială (1%).
Riscul de recurenţă: In cazul trisomiei 18 complete, riscul de recurenţă este de 1-2%. În
trisomiile 18 parţiale riscul depinde de prezenţa sau absenţa unei translocaţii la părinţi.
Prognostic: Speranţa de viaţă este foarte mică: aproximativ 90% dintre copiii cu
trisomie 18 mor în primele 6 luni de viaţă datorită malformaţiilor viscerale grave. Doar 5%
supravieţuiesc după vârsta de 1 an, dar prezintă întârziere severă în dezvoltarea psihomotorie.

5. Sindromul Wiliams
Cauza: Microdeleţie produsă la nivelul regiunii q11.23, pe braţul lung al cromozomului 7.
Regiunea deletată include peste 25 de gene (printre care CLIP2, ELN, GTF2I, GTF2IRD1 şi
LIMK1), a căror pierdere contribuie la trăsăturile caracteristice sindromului Williams.
Incidenţa: 1:7.500 de nou născuţi.
Simptomatologia: Primele semne ale sindromului Williams se manifestă încă de la
naştere şi apoi în primul an de viaţă: greutate scăzută la naştere şi ritm scăzut de creştere în
greutate. Întârzierea creşterii este o caracteristică a tuturor bolnavilor cu sindrom Williams,
consecinţă a tulburărilor ţesutului conjunctiv. Copii cu acest sindrom prezintă trăsături faciale
specifice (nas cârn, buza superioară lungă, gura largă, buze pline, bărbie mică şi “pernuţe” în
jurul ochilor), anomalii musculo-scheletale, malformaţii/anomalii ale rinichilor, afecţiuni ale
inimii (stenoză supravalvulară a aortei) şi vaselor sanguine, hipercalcemie (nivel ridicat al
calciului din sânge), dentiţie anormală, hiperacuzie (auz hipersensibil). Cel mai adesea,
bolnavii cu sindrom Williams au o personalitate excesiv de prietenoasă, dificultăţi în procesul
de învăţare şi probleme de concentrare (deficit de atenţie). Retardarea mentală este obişnuită,
iar cea mai mare parte a indivizilor afectaţi manifestă iritabilitate. La vârsta adultă,
majoritatea sunt incapabili de a duce o viaţă independentă.
Diagnostic: Sindromul Williams nu poate fi diagnosticat prenatal prin ecografie fetală
şi nici prin teste genetice de rutină (de exemplu, analiza cariotipului). Diagnosticul se pune, de
regulă, după manifestarea semnelor clinice caracteristice, prin analiza FISH cu sonde ADN
pentru regiunea deletată. Aceasta poate fi folosită şi pentru diagnosticarea prenatală, atunci
când există suspiciunea unei astfel de afecţiuni, sau ca parte a unui pachet complex de analize
ce diagnostichează preventiv mai multe sindroame genetice. FISH depistează lipsa genei
ELN, responsabilă pentru sinteza proteinei elastină (o proteină ce se găseşte în special în
ţesutul conjunctiv şi în pereţii vaselor mari de sânge).
Testul prenatal FISH cu sonde pentru regiunea cromozomială 7q11.23 se poate efectua
începând cu a 12-a săptămână de sarcină prin puncţia vilozităţilor coriale, sau la 16-18
săptămâni prin amniocenteză.
Riscul de recurenţă: Pacienţii cu sindrom Williams au un risc de 50% de a avea
descendenţi afectaţi.
Prognostic: Marea majoritate a pacienţilor cu sindrom Williams evoluează favorabil,
complicaţiile caracteristice fiind secundare afectării cardiovasculare (insuficienţă aortică,
stenoză arterială).

6. Riscul de recurenta in s. Prader-Willi si Angelman

S.Prader-Willi
Riscul de recurenţă: Dependent de cauza sindromului, riscul de recurenţă este diferit.
Astfel, în cazul deleţiilor moştenite riscul de recurenţă este de aproximativ 12%. Insă în cazul
în care există o mutaţie la nivelul centrului de amprentare, riscul este de 50% (deoarece aceste
mutaţii au transmitere autozomală dominantă). Astfel, pacienţii cu sindrom Prader-Willi (dacă
au descendenţi, această situaţie fiind rară) prezintă un risc de 50% de a avea un copil bolnav
cu sindrom Prader-Willi (dacă pacientul este bărbat) sau cu sindrom Angelman (dacă
pacientul este femeie).
In cazul când sindromul este cauzat de disomia uniparentală sau deleţie de novo,
riscul de recurenţă este nesemnificativ.
S Anghelman
Riscul de recurenţă: Majoritatea pacienţilor cu sindrom Angelman nu au un istoric familial
pentru această boală. Totuşi, într-un număr mic de cazuri, sindromul Angelman poate fi
moştenit de la un părinte, deci un istoric familial de sindrom Angelman poate creşte riscul
unui copil de a dezvolta această afecţiune.
7. Tramsmiterea dominanta legata de x
Bolile DLX sunt mult mai puţine decât cele RLX şi, cu excepţia sindromului X fragil,
ele sunt foarte rare. Exemplul cel mai cunoscut este rahitismul hipofosfatemic în care se
produce o eliminare crescută a fosfaţilor în urină, statură mică şi deformări osoase. Alte
afecţiuni DLX sunt: condrodisplazia punctata, incontinentia pigmenti, sindromul Goltz,
sindromul Rett.
O boală legată de X este considerată dominantă dacă se exprimă regulat la femeile
heterozigote (XAXn). La bărbaţi nu se pune problema diferenţierii între un caracter dominant
sau recesiv legat de X deoarece ei sunt hemizigoţi. Bărbaţii bolnavi (X AY) vor prezenta însă
forme mai grave de boală deoarece la femeile afectate, în marea lor majoritate heterozigote
(XAXn), inactivarea întâmplătoare face ca 50% din celule să aibe cromozomul X n activ, fapt ce
determină un fenotip mai puţin sever.
Modelul de transmitere în bolile DLX nu diferă esenţial de transmiterea AD deoarece
femeile au o pereche de cromozomi X, ca ori ce altă pereche de autozomi. Apar, evident, o
serie de particularităţi determinate de localizarea genei pe cromozomul X:
- continuitatea bolii în succesiunea generaţiilor, determinată de faptul că orice bolnav
are (cel puţin) un părinte bolnav.
- fiecare copil al unei femei afectate şi heterozigote (XAXn) are un risc de 50% de a fi
bolnav, indiferent de sex.
- părinţii sănătoşi vor avea copii sănătoşi.
Ceea ce este însă caracteristic transmiterii DLX este faptul că bărbaţii bolnavi (XAY)
vor avea toate fetele afectate şi toţi băieţii sănătoşi iar în situaţia, mai mult teoretică, a doi
bolnavi pot rezulta copii sănătoşi, dar numai băieţi.

1. rearanjari echilibrate
Rearanjări echilibrate

Rearanjările cromozomiale echilibrate se caracterizează prin modificarea poziţiei

unor segmente cromozomiale, fără modificarea cantităţii totale de material genetic. Aceste
rearanjări cromozomiale, care include inversiile şi translocaţiile, nu determină în mod
obişnuit modificări (anomalii) fenotipice, deoarece ele nu implică pierderea sau câştigul de
informaţie genetică; aceasta va fi prezentă însă într-o ordine diferită sau cu o localizare
greşită/anormală.

Inversii
 Inversia este rearanjarea cromozomială care se produce prin inversarea orientării
segmentului cuprins între două puncte de rupere de pe acelaşi braţ al cromozomului
(inversie paracentrică), sau de pe cele două braţe ale cromozomului (inversie pericentrică).
In cea de a doua situaţie, segmentul care îşi schimbă orientarea ca urmare a rotirii cu 180º
conţine centromerul. Inversia implică aşadar 2 evenimente de rupere într-un cromozom şi
reinserţia cu orientare inversă a segmentului intermediar. Indiferent de tipul inversiei,
ordinea genelor de pe cromozomul implicat în evenimentul mutaţional va fi modificată.

Inversiile sunt aberaţii cromozomiale echilibrate care, de regulă, nu determină

modificări fenotipice.

Inversiile constatate cel mai frecvent în populaţia generală sunt cele produse în
cromozomii 3, 8 şi 9. S-a estimat că inversia inv(9)(p11q12) este prezentă la circa 1% din
indivizii umani, de regulă fără consecinţe fenotipice. O situaţie particulară este cea a inversiei
produse în cromozomul 3, care este asociată la majoritatea purtătorilor acestei rearanjări cu
un fenotip normal, însă la descendenţii acestora poate determina un fenotip anormal,
consecinţă a formării unui cromozom 3 recombinat, în care a avut loc duplicarea
segmentului distal 3q21 şi deleţia segmentului distal 3p25.

Translocaţii

Translocaţia (t) este tipul de rearanjare intercromozomială care implică ruperi în doi
cromozomi diferiţi (neomologi) şi schimbul de segmente între aceştia. La om există două
tipuri majore de translocaţie: (1) translocaţie reciprocă (rcp), în care nu există o pierdere
vizibilă de cromatină; (2) translocaţie Robertsoniană (rob), în care braţele lungi a doi
cromozomi acrocentrici (omologi sau neomologi) se unesc, formând un cromozom
metacentric sau submetacentric (situaţie în care braţele scurte ale celor doi cromozomi
acrocentrici se pierd).

Translocaţiile reciproce şi Robertsoniene sunt frecvente în cazurile de pierdere

multiplă de sarcini sau infertilitate.

Cei doi cromozomi derivativi care rezultă după un eveniment de translocaţie

reciprocă pot avea o morfologie foarte diferită, dependent de punctele de rupere. De aceea,
împerecherea omologilor în meioză este modificată la purtătorii de translocaţii.

Cel mai adesea, cromozomii derivativi nu se împerechează normal, ca bivalenţi, ci

formează (în pachiten) cu cei doi omologi normali un tetravalent în formă de cruce (în care
fiecare segment omolog s-a împerecheat cu corespondentul său). Există patru modele de
bază, de segregare a unui tetravalent format ca o consecinţă a translocaţiei reciproce; în
majoritatea cazurilor doi cromozomi migrează într-o celulă fiică, iar ceilalţi doi cromozomi
migrează în cealaltă celulă fiică; rar, trei cromozomi segregă împreună şi migrează într-o
celulă fiică, iar cel de al patrulea migrează singur în cealaltă celulă fiică.

In numeroase tipuri de cancer (în special în malignităţile hematologice), translocaţiile

reciproce sunt foarte frecvente, contribuind semnificativ la instabilitatea cromozomială şi
genomică care stau la baza transformării celulelor normale în celule canceroase. Dezvoltarea
tumorală sau leucemia sunt adesea consecinţa dereglării ciclului celular datorită
repoziţionării proto-oncogenelor ca urmare a translocaţiilor reciproce.

Gama condiţiilor patologice cauzate de translocaţii reciproce este relativ largă,

incluzând schizofrenia [t(1;11)], leucemia mielogenă acută [t(1;12)], limfomul anaplastic cu
celule mari [t(2;5)], limfomul Burkitt [t(8;14)], leucemia limfoidă acută şi leucemia mieloidă
cronică [t(9;12) şi t(9;22)], sarcomul Ewing [t(11;22)], leucemia mieloidă acută [t(12;15)],
infertilitate [t(13;14)], limfomul folicular [t(14;18)], sindromul Down [t(14;21)], leucemia
promielocitică acută [t(15;17)], sarcomul sinovial [t(18;23)], etc.

Translocaţiile Robertsoniene sunt cel mai adesea fără consecinţe pentru individul
purtător, dar descendenţii acestuia vor avea 45 de cromozomi (incluzând cromozomul
rezultat prin acest tip de translocaţie).

Participarea la fecundare a gameţilor purtători de translocaţie Robertsoniană poate

duce, teoretic, la formarea de zigoţi cu trisomie, cu monosomie, cu o translocaţie echilibrată,
sau normali.

Cele mai frecvenţe translocaţii Robertsoniene sunt rob(q13q14) şi rob(q21q14).

Aceasta din urmă determină prezenţa în celule a unui cromozom 21 suplimentar, condiţie
asociată cu sindromul Down. Translocaţia rob(21;14) poate să apară de novo, dar în
aproximativ 25% din cazuri unul dintre părinţi este purtător (fenotipic normal) al unei
translocaţii echilibrate t(14;21).

Translocaţiile de pe cromozomii de sex pe autozomi

Un caz special este acela al translocaţiei ce implică un cromozom X şi un autozom.

Translocaţiile X-autozom sunt rare şi asociate cu un fenotip variabil. La femeile cu
translocaţie X-autozom echilibrată, segmentul autozomal este adesea inactivat, fiind astfel
atenuat orice fenotip potenţial advers. Ele pot fi fertile, sau pot prezenta (în grade variate)
insuficienţă ovariană prematură şi disgenezie gonadală (determinând infertilitate).
Fertilitatea sau infertilitatea depind de poziţia punctului de rupere pe cromozomul X. Au fost
identificate două regiuni critice pe braţul lung al cromozomului X, în benzile Xq13-q22 şi
Xq22-q27 (în interiorul benzii q22 există un segment scurt neimplicat în consecinţele legate
de fertilitate). Dacă ruperea se produce în cadrul acestor benzi, purtătoarea poate manifesta
anomalii ale funcţiei ovariene; dacă ruperea se produce înafara acestei regiuni, purtătoarea
va fi fertilă.

Majoritatea purtătoarelor de translocaţie X-autozom prezintă fenotipuri anormale,

incluzând anomalii congenitale multiple, întârzierea dezvoltării, sau un sindrom legat de X.
Purtătoarele de translocaţie X-autozom neechilibrată prezintă adesea trăsăturile sindromului
Turner (datorită monosomiei cromozomiale X sau disomiei funcţionale a cromozomului X) şi
în mod frecvent fenotipuri mai severe, ca rezultat al dezechilibrelor autozomale. Anomaliile
congenitale multiple şi întârzierea dezvoltării sunt mult mai frecvent asociate cu
translocaţiile X-autozom, decât cu translocaţiile autozom-autozom.

Translocaţiile X-autozom cu puncte de rupere în banda Xp21 sunt asociate cu

distrofia musculară Duchenne sau distrofia musculară Becker la fete.

Translocaţii X-autozom sunt identificate şi în unele tipuri de cancer. O astfel de

rearanjare cromozomială, neechilibrată, este t(X;18) (q13;p11), identificată în limfomul non-
Hodgkin. În carcinomul celular renal au fost identificate translocaţiile t(X;1)(p11;q21) sau
t(X;1)(p11.2;p34).

Translocaţiile Y-autozom sunt de asemenea asociate cu fenotipuri variabile,

dependent de punctul de rupere. Translocaţiile braţului lung al cromozomului Y implicând un
braţ scurt acrocentric nu produc anomalii fizice, dar dacă sunt implicaţi alţi autozomi,
acestea sunt asociate cu afectarea intelectului şi infertilitate.

Un caz particular de translocaţie, cu consecinţe unice, este cel al translocaţiei regiunii

SRY de pe cromozomul Y pe un cromozom X.

Translocaţiile implicând cromozomii X şi Y se produc rar în populaţia umană şi sunt

adesea asociate cu anomalii ale dezvoltării gonadale. O astfel de rearanjare cromozomială
poate fi generată de o eroare în recombinarea dintre X şi Y, limitată în mod normal la
regiunile pseudoautozomale (PAR1 şi PAR2), dar care uneori se produce înfara acestor
regiuni, datorită secvenţelor omoloage existente în cromozomii X şi Y. Această eroare de
recombinare poate cauza transferul secvenţelor Yp, incluzând SRY, pe capătul braţului scurt
al al unui cromozom X. Intr-o astfel de situaţie, fenotipul sexual poate fi: femei şi bărbaţi
fertili; masculinizare 46,XX; hermafroditism adevărat 46,XX (rar).

De regulă, bărbaţii cu cariotip 46,XX, purtători ai translocaţiei regiunii (genei) SRY de

pe cromozomul Y pe un cromozom X, prezintă hipogonadism şi sunt infertili.

Interschimburile Xq – Yq sunt mai puţin frecvente, fiind raportate doar câteva cazuri
de femei cu translocaţie Xq;Yq. In translocaţiile între Yp şi Xq, extinderea inactivării
cromozomului X asupra segmentului Yp translocat, purtând gena SRY, poate fi responsabilă
de masculinizarea incompletă care este observată ocazional la indivizii cu acest tip de
translocaţie.
 Inserţii

La nivel cromozomial, inserţia constă în integrarea unui segment dintr-un cromozom

într-un alt cromozom, neomolog (inserţie intercromozomială) sau într-o altă poziţie în acelaşi
cromozom, în acelaşi braţ, sau în celălalt braţ (inserţie intracromozomială). In primul caz, o
astfel de rearanjare cromozomială implică două ruperi într-un cromozom, cu formarea a trei
segmente, dintre care cel intermediar se poate insera într-un alt cromozom, în situsul de
inserţie creat de o rupere a acestuia.

Deoarece implică trei ruperi simultane sau aproape simultanes- a identificat o

inserţie a regiunii cromozomiale 8q11.2-q13 în banda 6q25 la un pacient cu sindrom Duane
(asociat cu microcefalie, surditate, defecte renale, anomalii musculare şi scheletice,
retardare mentală, etc).

Acest tip de rearanjare cromozomială a fost semnalat şi în unele tipuri de cancer.

Astfel, inserţia unui segment din cromozomul 15 în cromozomul 17 a fost raportată în
leucemia promielocitică acută, iar inserţia multiplă de segmente din benzile cromozomiale
3p21, 3q23, 16q11.2 şi 22q11.2, în (punctul de rupere din) banda cromozomială 17q11.2 a
fost raportată în glioblastom. Ultimul dintre aceste evenimente de inserţie a fost demonstrat
atât prin bandarea cromozomială de înaltă rezoluţie, cât şi prin hibridizarea in situ cu
fluorescenţă.

2. Trisomia

Trisomia constă în prezenţa unui cromozom în plus (suplimentar) în celulele somatice

(2n+1) şi poate fi autozomală sau heterozomală.

Datele statistice arată că trisomia autozomală este prezentă în circa 50% din cazurile
de moarte a fătului şi avort spontan cauzate de anomalii cromozomiale.

Majoritatea trisomiilor autozomale umane determină modificări fenotipice severe şi

sunt letale. Trisomia cromozomilor de sex este asociată cu modificări fenotipice mai puţin
severe şi nu este letală.

Cea mai frecventă trisomie la om este trisomia 16, însă fetuşii cu trisomie 16 omogenă
nu supravieţuiesc până la naştere. Se pot naşte copii cu trisomie 16 în mozaic, dar
supravieţuirea acestora este scurtă ca durată. Alte trisomii care permit supravieţuirea timp
limitat sunt trisomia 18, care are o incidenţă de 1/6.000 nou născuţi şi cauzează sindromul
Edwards, şi respectiv trisomia 13, care are o incidenţă de 1/10.000 nou născuţi şi cauzează
sindromul Patau. Datele statistice arată că circa 10% din copiii cu trisomie 18 sau 13 ajung la
vârsta de 1 an.
Trisomii autozomale prezente frecvent la fetuşii care supravieţuiesc până la naştere
sunt de asemenea trisomia 9, trisomia 8 (care cauzează sindromul Warkany) şi trisomia 22.
Singura trisomie autozomală care permite supravieţuirea până la vârsta adultă este
trisomia 21, care cauzează sindromul Down.
Se estimează că până la 60% din pierderile de sarcini în primul trimestru sunt cauzate
de anomalii cromozomiale, iar trisomiile unice (2n+1) reprezintă majoritatea acestor anomalii.
Trisomiile duble (2n+1+1) sunt rare şi apar doar în 0.21-2.8% cazuri de avort spontan.
Pierderile de sarcină cu trisomii duble se produc la o vârstă gestaţională mai timpurie şi la o
vârstă mai avansată a mamei.
Trisomia dublă poate implica fie numai autozomii, fie autozomi şi cromozomi de sex.
Un astfel de caz este cel al trisomiei duble 48,XXY,+21, care cauzează modificări fenotipice
similare cu cele caracteristice sindromului Down, dar este letală, decesul producându-se cel
mai târziu la câteva zile după naştere.
Trisomia triplă este foarte rar întâlnită şi implică de regulă autozomi şi cromozomi de
sex.
Un studiu realizat pe 1757 produşi de concepţie a arătat că 46% (803) prezentau
cariotip anormal, incluzând 433 cazuri de trisomie simplă (62%), 20 cazuri de trisomie dublă
(2.5%) şi 6 cazuri de trisomie triplă (0.7%). Cele mai frecvente trisomii simple au fost cele ale
cromozomilor 16, 21, 22, iar cele mai frecvente trisomii duble au fost cele ale cromozomilor
21 şi 14. In trisomia triplă au fost implicaţi cromozomii 21, 14 şi 16. Dacă în cazul trisomiei
simple vârsta medie a pierderii sarcinii a fost de 12.3 săptămâni, în cazul trisomiilor duble şi
triple sarcinile s-au pierdut la o vârstă medie mai timpurie, respectiv 8.6 săptămâni. Vârsta
medie a mamei a fost de 38.8 ani în cazul pierderilor de sarcină cu trisomii duble şi triple,
comparativ cu 37.3 ani în cazul pierderilor de sarcină cu trisomie simplă.
Riscul de recurenţă după o sarcină cu trisomie simplă este de aproximativ 1%.

3. sindr. Turner
Sindromul Turner

Cauza: monomia X, completă sau parţială. Dintre cazurile de nou născuţi cu

monosomie X omogenă, 50-70% au origine paternă, fiind consecinţa unei nedisjuncţii sau
întârzieri anafazice în meioza tatălui, care duce la formarea de gameţi lipsiţi de cromozomul X.

Incidenţa: 1/2.500-1/3.000 nou-născuţi de sex feminin, dar se estimează că aproximativ

2% din concepţiile recunoscute clinic prezintă monosomie X, care este letală în 95% din cazuri,
embrionii fiind avortaţi.

Sexul afectat: Feminin.

Simptomatologie: sindromul Turner tipic poate fi identificat în circa 1/3 din cazuri la
naştere pe baza următoarelor semne clinice şi simptome: talie şi greutate mai mică decât cea
normală, limfedem pe faţa dorsală a mâinilor şi picioarelor, gât scurt, cu exces de piele pe ceafă
şi/sau pterygium coli (pliu cutanat pe feţele laterale ale gâtului) şi distanţă intermamelonară
mare.

1/3 din cazurile de sindrom Turner pot fi diagnosticate înainte de pubertate pe baza
următoarelor semne clinice: întârziere majoră de creştere, gât scurt, palmat, cu inserţia joasă a
părului pe ceafă şi torace lat cu mameloane îndepărtate.

O altă treime din cazuri pot fi diagnosticate numai postpubertar, diagnosticul clinic fiind
sugerat de triada: hipostatură, amenoree primară,  caractere sexuale secundare feminine
deficitare. Hipostatura este semnul cardinal al sindromului Turner: înălţimea pacientelor cu
sindrom Turner se încadrează în intervalul 130-150 cm (dependent de talia părinţilor).

Amenoreea primară (absenţa ciclurilor menstruale) şi deficitul de sexualizare sunt

secundare disgeneziei gonadice, produsă prin degenerescenţa ovocitelor (ce începe în viaţa
fetală) şi înlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase. Rareori, degenerescenţa este incompletă
(mai ales la fetele cu monosomie X în mozaic), ceea ce  conduce la o dezvoltare pubertară 
aproape normală şi la apariţia de cicluri ovulatorii neregulate. Totuşi, şi în aceste cazuri
menopauza este precoce, iar probabilitatea de a avea o sarcină este infimă. Deoarece ovarele
disgenetice nu produc ovule, pacientele cu sindrom Turner au sterilitate primară şi definitivă.

Absenţa secreţiei hormonilor sexuali feminini (estrogeni şi progesteron) induce

amenoree primară, dezvoltare insuficientă a caracterelor sexuale secundare feminine (glande
mamare puţin dezvoltate, pilozitate axilară absentă, pilozitate pubiană redusă).

În 30-40% din cazuri pot fi identificate malformaţii congenitale renale sau cardiace.
Pacientele pot avea deficit auditiv prin anomalii ale urechii interne. Inteligenţa este normală sau
la limita inferioară a normalului.

Diagnostic citogenetic: Analiza citogenetică este obligatorie pentru diagnostic. Testul

cromatinei X (testul Barr) este negativ în cazurile cu monosomie omogenă şi pozitiv (dar cu
valori reduse) în cazul monosomiei în mozaic, sau în monosomiile parţiale prin anomalii
structurale.

Examenul cromozomial este esenţial pentru stabilirea diagnosticului de certitudine. În

50-60% din cazuri cariotipul evidenţiază o monosomie X omogenă; în 25% din cazuri se
întâlnesc difertite tipuri de mozaicuri, ce includ obligatoriu o linie cu monosomie X totală sau
parţială (cel mai frecvent 45,X/46,XX); în restul cazurilor se găsesc anomalii de structură ale
cromozomului X: isocromozomi X de braţ lung sau de braţ scurt, deleţii Xp sau Xq, cromozomi
inelari.

Riscul de recurenţă: Riscul de recurenţă al sindromului Turner este uşor crescut în

raport cu riscul existent în populaţia generală.

Prognostic: Durata de viaţă poate fi normală, cu excepţia cazurilor asociate cu

malformaţii cardiace sau renale severe/grave. În cursul vieţii pot să apară, mai frecvent decât în
populaţia generală, tiroidite autoimune, hipertensiune arterială, obezitate şi diabet zaharat
noninsulino-dependent.
4. s. Prader wili
Cauze:

- Deleţia de novo a unui segment cromozomial de aproximativ 3-4 Mb din regiunea

15q11-q13 a cromozomului 15 de origine paternă (în circa 75% din cazuri) (Fig.
34);
- Disomia uniparentală maternă a cromozomului 15, consecinţă a “salvării” unei
trisomii 15 (în circa 20% din cazuri);
- Deleţia interstiţială 15q11-q13 moştenită pe linie paternă, în cazul malsegregării
meiotice a cromozomilor derivativi în inserţii echilibrate (în 2-4% din cazuri);
- Mutaţia centrului de amprentare, care controlează modificările epigenetice ale
genelor amprentate din regiunea 15q11-q13 (în circa 1% din cazuri)
Principala genă implicată în patogenia sindromului Prader-Willi este SNRPN. Centrul
de amprentare este localizat în amonte de gena SNRPN şi controlează mecanismul de
schimbare a amprentării parentale în gametogeneză.

Incidenţa: 1/10.000 - 1/15.000 de nou născuţi.

Sexul afectat: ambele sexe

Simptomatologie: Semnele clinice caracteristice sindromului Prader-Willi sunt:

hipotonie neonatală, dezvoltare întârziată, hipostatură, mâini şi picioare mici, dismorfie
cranio-facială caracteristică, hiperfagie, obezitate după vârsta de 2-3 ani, hipogonadism
hipogonadotrop, retard mental (în grade diferite), tulburări de comportament (accese de
irascibilitate, furie).

Diagnostic citogenetic: Analiza cariotipului cu bandare de înaltă rezoluţie permite

numai identificarea deleţiilor mari. Depistarea micro-deleţiei 15q11-q13 este posibilă folosind
sonde FISH pentru locusul SNRPN.

Evidenţierea disomiilor uniparentale 15 se face prin analiza ADN microsatelit, iar

identificarea defectelor de amprentare ale regiunii 15q11-q13 se poate face prin utilizarea
testelor de metilare.

In cazurile în care există istoric familial al bolii este necesar diagnosticul prenatal,
realizat prin teste de citogenetică moleculară (de exemplu, FISH interfazic) şi teste ADN
aplicate celulelor fetale din lichidul amniotic (recoltate prin amniocenteză) sau celor din
vilozităţile corionice (recoltate prin biopsie transabdominală sau transcervicală).

Riscul de recurenţă: Dependent de cauza sindromului, riscul de recurenţă este diferit.

Astfel, în cazul deleţiilor moştenite riscul de recurenţă este de aproximativ 12%. Insă în cazul
în care există o mutaţie la nivelul centrului de amprentare, riscul este de 50% (deoarece aceste
mutaţii au transmitere autozomală dominantă). Astfel, pacienţii cu sindrom Prader-Willi (dacă
au descendenţi, această situaţie fiind rară) prezintă un risc de 50% de a avea un copil bolnav
cu sindrom Prader-Willi (dacă pacientul este bărbat) sau cu sindrom Angelman (dacă
pacientul este femeie).
 In cazul când sindromul este cauzat de disomia uniparentală sau deleţie de novo,
riscul de recurenţă este nesemnificativ.

Prognostic: Speranţa de viaţă este normală, dar adulţii cu sindrom Prader-Willi pot
avea unele probleme de sănătate cauzate de obezitate (de exemplu, boli coronariene,
hipertensiune arterială, diabet), care pot reduce considerabil durata de viaţă.

5.Transmiterea autozomal recesivă

Caracterele recesive sunt transmise copiilor de ambii părinţi, chiar dacă părinţii pot
părea perfect “normali”. Intr-un pedigree, caracteristicile transmiterii autozomal recesive a
unui caracter sunt:

- Un individ afectat poate avea părinţi neafectaţi (sănătoşi);

- Riscul unui cuplu de indivizi normali şi heterozigoţi (A/a) de a avea un copil
bolnav (a/a) este de 25% la fiecare sarcină (Tabel 2);
- Dacă un bolnav (a/a) se căsătoreşte cu o persoană sănătoasă, riscul de a avea copii
bolnavi (fete şi băieţi) este 0 dacă aceasta este homozigotă (A/A), sau 50% dacă
aceasta este heterozigotă (A/a);
- Toţi copiii unui cuplu format din doi indivizi afectaţi (a/a) sunt afectaţi (Fig. 2);
- De regulă, fenotipul anormal nu apare în fiecare generaţie (discontinuitate în
succesiunea generaţiilor);
- In pedigree-urile ce implică boli rare, părinţii neafectaţi ai unui individ afectat pot
fi înrudiţi consangvine.

6. consecintele erorilor de distributie a materialului genetic

Erorile de distribuţie

         

În anafazele meiozei I şi II materialul genetic este împărţit egal şi total celulelor fiice.
Acest proces poate suferi, ca şi în mitoză, erori de distribuţie (de segregare) care vor duce la
formarea unor gameţi neechilibraţi genetic (Fig. 14); după fecundarea lor vor rezulta zigoţi
anormali. În funcţie de evoluţia acestor zigoţi se pot produce avorturi spontane, nou-născuţi
morţi sau nou-născuţi vii plurimalformaţi. Mecanismele principale de apariţie a acestor erori
sunt: nedisjuncţia (cromozomială, cromatidiană), pierderea unor cromozomi (ca urmare a
migrării întârziate în anafază), nesepararea citelor de ordinul II (celule rezultate după meioza
II).

Nedisjuncţia reprezintă o eroare de segregare (separare) a cromozomilor omologi în

anafaza meiozei I (nedisjuncţie cromozomială) sau a cromatidelor surori ale unui cromozom
(nedisjuncţie cromatidiană) în anafaza meiozei II (nedisjuncţie cromatidiană). Prin
nedisjuncţie în meioza I sau II  rezultă gameţi anormali (disomici şi nulisomici) (Fig. 2) care,
după fecundare, vor forma zigoţi cu anomalii cromozomiale numerice. In nedisjuncţia
cromatidiană se formează (în diferite momente ale dezvoltării) clone celulare anormale, ce vor
evolua alături de celulele normale, formând un mozaic cromozomial.

Deşi dezechilibrul cromozomial produs de cele două tipuri de nedisjuncţie este de

acelaşi tip, între nedisjuncţia din meioza I şi nedisjuncţia din meioza II sunt totuşi diferenţe
mai subtile. Dacă eroarea are loc în meioza I, toţi gameţii vor fi anormali, iar gametul
disomic, cu 24 de cromozomi, va avea ambii cromozomi (matern sau patern) ai perechii; dacă
nedisjuncţia are loc în meioza II, numai jumătate din gameţi vor fi anormali (Fig. 2), iar
gametul disomic va avea ambele copii (cromatide) fie ale cromozomului matern, fie ale celui
patern (disomie uniparentală).

Nedisjuncţia este frecventă, în mod special în meioza maternă (Fig. 3). Se estimează
că 8% din toate concepţiile (zigoţii) umane au anomalii cromozomiale; majoritatea sunt
neviabile şi se elimină prenatal, astfel că numai 0,7-1% din nou născuţii vii au o anomalie
cromozomială. În toate cazurile predomină anomaliile numerice (aproape 90%), produse în
special de nedisjuncţie.

Originea nedisjuncţiei, maternă sau paternă, se poate stabili cu ajutorul unor markeri ADN
polimorfici. Toate studiile demonstrează că nedisjuncţia este mult mai frecventă în
ovogeneză, în special în meioza I. Dacă ne referim numai la trisomia 21, cea mai frecventă
boală cromozomială (1:700 nou născuţi), s-a stabilit că în 92% din cazuri sindromul Down
este produs prin nedisjuncţie maternă în meioza I, în 5% din cazuri prin nedisjuncţie paternă
în meioza II şi în 3% din cazuri prin nedisjuncţie în mitozele postzigotice. Riscul nedisjuncţiei
creşte odată cu creşterea vârstei reproductive materne, mai ales după 35 de ani (Fig. 4).

Nedisjuncţia maternă este principala “cauză” a sindromului Down şi ale altor trisomii
autozomale. Sunt totuşi situaţii în care nedisjuncţia meiotică paternă este regula (de exemplu
aneuploidia XYY), sau este relativ frecventă (70% din sindromul Turner, 45,X).

          Efectul vârstei materne (ca factor predispozant la nedisjuncţie) este sigur şi foarte
probabil se corelează cu particularităţile meiozei materne, care (printre altele) blochează
ovocitele timp de câteva decade în profaza meiozei I. Aceasta duce la o recombinare meiotică
aberantă (sinapse incorecte, schimburile intercromozomiale cu o rată redusă şi o localizare
anormală) şi la anomalii în formarea fusului de diviziune.

Întârzierea  anafazică constă în pierderea unui cromozom în cursul anafazei meiozei

I sau II (Fig. 17).  În consecinţă, apar gameţi nulisomici (n-1), care prin fecundare vor forma
zigoţi monosomici (2n-1). Cu excepţia monosomicilor X (45,X), embrionii formaţi din astfel
de zigoţi sunt incompatibili cu supravieţuirea.

Nesepararea  “citelor”  de  ordin  II este un eveniment prin care se formează gameţi
diploizi, care au întregul set de cromozomi (2n). Prin fecundare cu gameţi normali apar zigoţi
triploizi, neviabili (3n = 69 cromozomi).

7. riscul de recurenta in sindr. cromozomiale autozomale si

heterozomale

AUTOZOMALE
Sindromul Down

Riscul de recurenţă: În trisomia 21 liberă şi omogenă riscul de recurenţă este în medie 1%;
pentru femeile sub 30 de ani este puţin mai mare, de circa 1,4% (probabil datorită unor
mozaicuri germinale nedepistate); pentru femeile de peste 30 de ani riscul este acelaşi cu cel
determinat de vârsta maternă.

Riscul de recurenţă este nesemnificativ în trisomiile prin mozaic (<0,1%). În schimb, în

cazul trisomiei 21 prin translocaţie Robertsoniană neechilibrată (Fig. 85), riscul este moderat în
translocaţiile între cromozomi neomologi (10-15% dacă mama este purtătoare şi 3-5% dacă
tatăl este purtător) şi total (100%) în cazul translocaţiilor între cromozomi 21.

Sindromul Edwards

Riscul de recurenţă: In cazul trisomiei 18 complete, riscul de recurenţă este de 1-2%. În

trisomiile 18 parţiale riscul depinde de prezenţa sau absenţa unei translocaţii la părinţi.

Sindromul Patau

Riscul de recurenţă: În cazul trisomiilor libere, riscul de recurenţă este foarte mic (<
1%). In cazul translocaţiilor Robertsoniene moştenite de la un părinte riscul poate fi de circa
10% pentru translocaţiile între cromozomi neomologi, sau chiar 100% pentru translocaţiile între
cromozomii 13.

HETEROZOMALE
Sindromul Turner

Riscul de recurenţă: Riscul de recurenţă al sindromului Turner este uşor crescut în

raport cu riscul existent în populaţia generală.

Sindromul Klinefelter

Riscul de recurenţă: Nu este mai mare decât în populaţia generală, fiind dependent de
vârsta maternă numai în circa 30% din cazuri.
 Sindromul dublu Y (sau XYY)

Riscul de recurenţă: Deşi, teoretic pot forma gameţi anormali, riscul unor descendenţi
XXY sau XXX nu este mai mare decât în populaţia generală.

Sindromul triplu X

Riscul de recurenţă: Majoritatea cazurilor de sindrom triplu X nu sunt moştenite. De

asemenea, nici mozaicismul 46,XX/47,XXX nu este moştenit.