BAZELE GENETICE ALE COMPORTAMENTULUI UMAN

Conf.univ.dr. DRAGO CRNECI

Sinteze de curs

Unitatea de nvare 1

INTRODUCERE N GENETICA COMPORTAMENTULUI

1.1. Introducere
Genetica comportamental integreaz date din genetic, epigenetic, biologie, neurotiine,
psihologie, etologie i statistic, avnd ca scop nelegerea contribuiei genelor i mediului asupra
comportamentelor i altor trsturi i abiliti psihice.
Dac timp de muli ani, problema se punea n termenii ereditate versus mediu, disciplina de fa
propune o alt paradigm, nelegnd c majoritatea variaiilor n comportament depind de influena
combinat a mai multor gene i factori de mediu. De aceea, o ntrebare de genul: Ce este mai important
ereditatea sau mediul? este superflu. Ea nu aduce nici un plus de cunoatere. Nici un comportament
nu se dezvolt fr gene i mediu. Totui, ntrebarea se poate reformula: diferenele dintre oameni depind
mai mult de diferenele ntre gene sau de diferenele ntre medii?
Sper ca acest curs s v deschid calea spre o real nelegere a comportamentelor, a condiionrilor
i determinrile complexe crora acestea li se supun, dar i a permanentei interaciuni dintre gene i
mediu n realizarea produsului final: structura personalitii unui individ.
1.3.1. Ce este genetica comportamental
Genetica comportamental este domeniul de studiu care examineaz rolul exercitat de ctre
influenele genetice i cele de mediu asupra comportamentului animal, inclusiv al omului. Adesea
asociat cu dezbaterea "gene versus mediu", genetica comportamental este un domeniu interdisciplinar,
care implic contribuii ale biologiei, neurostiinelor, geneticii, epigeneticii, etologiei, psihologiei i
statisticii. Specialitii n genetic comportamental studiaz motenirea trasaturilor comportamentale. La
om, aceste informaii sunt adesea colectate prin utilizarea de studii de asociere genetic i studii familiale,
inclusiv studiul gemenilor versus a copiilor adoptai.

Figura 1. Gregor Mendel

Anterior lui Gregor Mendel (adic sfritul secolului XIX) oamenii de tiin credeau c
motenirea genetic este un proces prin care proprietile spermei i ovulelor sunt pur i simplu
combinate, la fel cum se amestec vopseaua roie cu cea galben. Mendel a demonstrat c motenirea
genetic se face prin intermediul genelor, gena reprezentnd unitatea fundamental a ereditii ce i
menine identitatea structural de la o generaie la alta.
Ca i regul, genele vin n perechi deoarece ele sunt aliniate de-a lungul cromozomilor formnd
iruri de gene (vezi Figura 2). Iar cromozomii vin i ei n perechi, cu excepia cromozomilor X i Y care
la brbat nu sunt pereche. O gen este o poriune a unui cromozom care este compus dintr-o spiral dubl
de acid dezoxiribonucleic, sau ADN. Una dintre spirale servete ca i model pentru sinteza acidului
ribonucleic, sau ARN. ARN-ul este o spiral simpl, un tip anume de ARN servind ca i model pentru
sinteza unei proteine anume. Unele proteine formeaz structura corpului, altele servesc ca i enzime
catalizatoare ce regleaz reaciile chimice din corp. Un individ care are pe cei doi cromozomi o pereche
identic de gene se numete homozigot pentru acea gen, iar un individ care are o pereche de gene diferite
se numete heterozigot pentru acea gen. De exemplu, o gen pentru ochi albatrii poate fi pe un
cromozom iar o gen pentru ochi cprui pe cellalt.

Figura 2. Cromozom i gene

Unele gene pot fi dominante iar altele recesive. O gen dominant are un efect puternic indiferent
dac se afl ntr-o condiie homozigot sau heterozigot. O gen recesiv are efect doar atunci cnd se
afl n condiia homozigot. De exemplu, o persoan care are gena pentru ochi cprui (gen care este
dominant) dar i gena pentru ochi albatrii (care este o gen recesiv) va avea ochii cprui dei ea este
purttoare a genei pentru ochi albatrii i o poate transmite urmailor.
Ca s dm i un exemplu din sfera comportamental, gena care rspunde de abilitatea de a simi
gustul substanei PTC (fenil-thio-carbamid) este o gen dominant. PTC este o substan pe care unii
oameni o simt ca fiind foarte amar n timp ce alii nu simt nici un fel de gust al ei, n funcie de gena pe
care o posed. Gena pentru lipsa de sensibilitate fa de aceast substan este recesiv. Doar oamenii care
au dou asemenea gene recesive nu simt gustul. Dac o persoan are doar una dintre genele dominante ea
poate simi gustul PTC. Totui, fiecare printe de tipul celui anterior pomenit poate transmite fie o gen
dominant fie una recesiv deci copilul acestei familii are 25% anse s fie homozigot pentru gena
dominant (deci s aibe ambele gene dominante), 50% anse s fie heterozigot pentru gena dominant
(adic s aib una dominant i una recesiv) i 25% anse s fie homozigot pentru gena recesiv (Kalat,
2004).
Spre deosebire de sensibilitatea gustativ la PTC sau deficiente vizuale precum deuteranopia,
majoritatea variaiilor n comportament depind de influena combinat a mai multor gene i factori de
mediu. De aceea, o ntrebare de genul: Ce este mai important ereditatea sau mediul? nu are nici un
sens. Nici un comportament nu se dezvolt fr gene i mediu. Totui, ntrebarea se poate reformula:
diferenele dintre oameni depind mai mult de diferenele ntre gene sau de diferenele ntre medii? de

exemplu, dac cineva cnt foarte bine, motivul ar fi c are gene diferite, c are o coal mai bun, sau
ambele.
1.3.2.Gene recesive i gene dominante

Fiecare cromozom particip la reproducere n mod independent de ceilali cromozomi, iar fiecare
specie are un numr anume de cromozomi. Specia uman are 23 de perechi de cromozomi. Dac cineva
are genotipul BbCc (unde B i C sunt gene dominante iar b i c sunt gene recesive) iar genele B i C se
afl pe cromozomi diferii, ea va transmite urmailor genele B i b independent de modul n care va
transmite genele C i c. ns dac o persoan are genele B i C pe acelai cromozom iar un cromozom are
combinaia BC iar cellalt are combinaia bc, atunci dac acea persoan va transmite mai departe gena B
ea probabil va transmite i gena C. ns nu n mod obligatoriu. Exist i o excepie. Iar excepia se
numete ncruciare cromozomic. O pereche de cromozomi se poate despri n timpul reproducerii i
reconecta n aa fel nct o parte a unuia s se ataeze la partea opus a celuilalt. Dac unul dintre
cromozomi posed combinaia BC iar cellalt posed combinaia bc, ncruciarea cromozomic dintre
locaia lui B i locaia lui C conduce la combinaii de tipul Bc i bC. Cu ct este mai aproape locaia lui B
de cea a lui C, cu att apare mai rar ncruciare cromozomic ntre ei (Kalat, 2004).
Dac reproducerea ar duce la pui care s fie copii exacte ale prinilor lor, nu ar apare evoluie.
Una dintre sursele variaiei genetice este recombinarea o nou combinaie de gene, unele de la un
printe i altele de la cellalt, care conduce la caracteristici care nu se regsesc la niciunul dintre acetia.
De exemplu, o mama cu pr blod crlionat i un tat cu pr negru i neted ar putea avea un copil cu pr
crlionat i negru sau neted i blond. O surs de variaie mai puternic dect recombinarea sunt mutaiile.
De exemplu, o gen rspunztoare de ochi cprui se transform prin mutaie ntr-o gen rspunztoare de
ochi albatrii. Mutaia unei anume gene este un eveniment rar i aleator. Mutaiile sunt rareori folositoare,
dar n cazurile n care sunt, ele sunt critice pentru evoluia speciei respective. Majoritatea mutaiilor
produc gene recesive. Astfel, dac unul dintre strmoii ti receni a suferit o mutaie duntoare a unei
gene, copiii si nu vor prezenta efectele mutaiei dect dac i partenerul tu prezint aceeai mutaie
motenit de la strmoul su. Din acest motiv nu este recomandat s ai copii cu rudele apropiate (Kalat
2004).
1.3.3. Gene legate de sex i gene sexuale limitate

Genele localizate pe cromozomii sexuali sunt cunoscute sub numele de gene legate de sex (vezi
Figura 3). Toi ceilali cromozomi sunt numii autozomali iar genele lor sunt numite gene autozomale. La

mamifere, cei doi cromozomi sexuali sunt numii X i Y; femelele au doi cromozomi X iar masculii au un
cromozom Y i unul X. n reproducere femelele n mod obligatoriu furnizeaz cromozomul X iar masculii
furnizeaz fie un cromozom X fie unul Y. Dac ei furnizeaz un X puiul va fi o femel iar dac
furnizeaz un Y puiul va fi un mascul.

Figura 3. Cromozomii XX la femei i XY la brbai

Cromozomul Y este mic i posed puine gene n afara celor care determin puiul s se
dezvolte ca i mascul. Cromozomul X posed ns multe gene. De aceea, cnd se vorbete despre gene
legate de sex, de obicei se face referire la gene de pe cromozomul X. Un exemplu de gen legat de sex
este gena recesiv rspunztoare de deficitul de percepie a a culorilor verde-rou (sau deuteranopie).
Orice brbat care are aceast gen pe cromozomul su X are aceast deficien deoarece el nu are alt
cromozom X. O femeie poate avea aceast deficien doar dac posed aceast gen recesiv pe ambii si
cromozomi X. Deci dac 8% din cromozomii umani X conin gena rspunztoare de aceast deficien,
atunci 8% dintre toi brbaii vor avea deficiena i mai puin de 1% dintre femei (Kalat, 2004).
Distincte de genele legate de sex sunt genele sexuale limitate. O gen sexual limitat este
prezent la ambele sexe dar are efect doar asupra unuia dintre sexe. De exemplu, genele care controleaz
volumul prului de pe piept la barbai, mrimea snilor la femei, cntatul la cocoi i producia de ou la
gini. Ambele sexe au aceste gene dar ele devin active doar sub influena hormonilor sexuali (Kalat,
2004).
1.3.4. Imprinting genetic i microhimerism
n organism, pe toat perioada existenei lui, are loc o competiie intre genele provenite din
diverse surse. Genele concureaz intre ele pentru a deine controlul asupra comportamentului, fiecare intr-

o manier proprie. Ele exist in perechi, una de la tat i una de la mama. De cele mai multe ori cele dou
variante sunt la fel de active. Totui, cu totul alta stau lucrurile cu genele care sufer procesul de
imprinting. Ele poart o etichet biochimic care exprim originea lor parental i determin dac sunt
active sau nu in celulele copilului. Unele asemenea gene sunt active doar dac provin de la mam altele
dac provin de la tat.
Cercettorii de la Cambridge au gsit dovezi c in creierul oarecilor genele provenite de la mam
contribuie mai mult la dezvoltarea zonelor responsabile de gndire, autocontrol i planificare in timp ce
genele provenite de la tat contribuie mai mult la dezvoltarea hipotalamusului, amigdalei i altor structuri
ale creierului limbic responsabile de comportamente eseniale supravieuirii precum sexul, alimentaia i
agresivitatea. De asemenea, oarecii manipulai genetic care au active doar genele provenite de la mam
au creierul mai mare, in timp ce oarecii care au active doar genele provenite de la tat au corpul mai
mare.
Legtura dintre mam i ft este deosebit de profund iar noile cercetri efectuate in Canada la
University of Alberta sugereaz existena unei conexiuni mai adnci dect i-ar fi imaginat cineva. ntre
cei doi exist un permanent schimb de celule care se fixeaz ulterior in organe precum plmnii, ficatul,
inima, rinichii sau pielea. Considerm corpul nostru ca fiind o entitate personal, iar ideea c ar putea
adposti i celulele altor oameni pare luat din filmele gen Alien. Iar idea ca celulele altora s opereze in
creierul nostru e i mai i.
Totui, amestecul de celule de la indivizi diferii in acelai organism nu este ceva ieit din comun.
Se numete microhimerism dup Himera, monstrul din mitologia greac care era parte arpe i parte
leu. Microhimerismul a fost iniial observat la femei care dup sarcin s-au trezit c au in snge
cromozomul Y (specific brbailor). Mai ciudat este fenomenul in care celule ale unui ft s ajung in
corpul mamei, s rmn acolo, iar cu ocazia unei noi sarcini s treac prin placent in corpul noului ft,
deci al viitorului frate. O femeie poate avea celule microhimerice att de la mama ei ct i de la proprii
copii i exist dovezi privind competiia dintre aceste celule in corpul mamei. Unul dintre rolurile pe care
le joac acestea este de a repara esuturile mamei, existnd date pe obolani cum c ele migreaz in inima
afectat a mamei unde ajut la vindecarea ei. De asemenea, prin caracterul lor genetic mix, parte a mamei
parte a ftului, ele pot ajuta organismul s lupte impotriva tumorilor, care sunt de fapt nite celule
modificate genetic.
Asemenea celule microhimerice au fost identificate i in creierul mamei, unde ele se pot
transforma in neuroni integrndu-se in circuitele existente i se speculeaz c ar asigura protecia fa de
Alzheimer (Martone, 2012).
1.3.5. Conceptul de heritabilitate

Pentru a msura contribuia ereditii, se folosete conceptul de heritabilitate. Heritabilitatea este

o estimare a variaiei unor caracteristici n cadrul unei populaii produs de diferenele n ereditate. Ea
poate lua valori ntre 0 i 1. O heritabilitate 0 nseamn c diferenele genetice nu sunt rspunztoare de
variaiile observate ale unor caracteristici dintr-o populaie testat. O heritabilitate 1 arat c diferenele
genetice sunt rspunztoare pentru toate variaiile observate. O valoare de 0,5 indic un rol intermediar.
Heritabilitatea este specific unei populaii testate ea poate fi ridicat pentru o populaie i sczut
pentru alta. De exemplu, ntr-o comunitate n care toi membrii sunt nrudii variaiile n comportamentul
lor sunt datorate diferenelor de mediu, deci heritabilitatea este una sczut. ntr-o comunitate n care
oameni nenrudii mpart acelai mediu, variaiile n comportamentul lor sunt datorate diferenelor
genetice, deci heritabilitatea este una ridicat (Kalat, 2004). De obicei se compar asemnrile dintre
gemenii monozigoi (identici) i cei dizigoi (fraterni neidentici). O asemnare mai puternic ntre cei
monozigoi indic o heritabilitate mai ridicat; o asemnare similar ntre cele dou categorii indic o
heritabilitate egal cu 0. Dac se studiaz copiii adoptai i ei seamn mai mult cu prinii lor biologici
dect cu cei adoptivi, acest lucru indic o heritabilitate mai ridicat. Pe baza acestor cercetri, s-a
descoperit o heritabilitate ridicat a unor zone din creier, precum i pentru multe comportamente cum ar fi
tendina de a sta singur, privitul la TV, atitudinile sociale, neuroticismul i altele (Kalat, 2004).
Oamenii sunt fiine foarte greu de studiat. Cercettorii nu le pot dicta preferinele privind
partenerii sau prietenii i au un control limitat asupra mediului lor. Unele dintre aceste dificulti au
condus la supraestimarea heritabilitii. De exemplu, cu ct furnizm oamenilor un mediu mai
asemntor, cu att crete heritabilitatea. Acesta este cazul copiilor adoptai: ageniile de adopie ncearc
s i plaseze n familii ct mai bine situate social i de aceea diferenele de mediu sunt mici n cazul lor.
n plus, multe studii realizate pe oameni rareori disting ntre influenele genetice i cele prenatale.
Majoritatea gemenilor monozigotici mpart acelai sac amniotic i astfel aceai surs de snge n timp ce
gemenii dizigotici se dezvolt n saci amniotici separate. De aceea gemenii monozigotici seamn unul cu
cellalt att n ce privete genele dar i n ce privete mediul prenatal. n plus, studiile arat c prinii cu
IQ sczut, criminali sau cu boli psihice tind s aib copii cu aceleai probleme, chiar dac sunt adoptai.
Aceti prini cu probleme le-au transmis copiilor genele lor, dar i mediul prenatal. n multe dintre
cazuri, aceste mame au o diet precar i o medicaie neadecvat n timpul sarcinii, multe fumeaz, beau
alcool i iau droguri n timpul sarcinii. De aceea, ceea ce pare o influen genetic poate fi mcar parial
influena mediului prenatal (Kalat, 2004).
O alt problem sensibil, este aceea c genele nu ne afecteaz doar pe noi ci i influeneaz felul
n care suntem tratai de ctre alii. De exemplu, un copil artos este tratat diferit de unul mai puin artos.
Dac genele l fac pe un copil s fie echilibrat emoional el va fi tratat astfel ntr-un mod mai prietenos,

accentundu-i astfel calmul. Dac genele l fac pe un copil s fie mai temperamental, va fi tratat mai
aspru de cei din jur, ceea ce l face s fie i mai ostil. Aceste influene sunt numite efect multiplicat.
Dac influenele genetice sau prenatale produc chiar i o modificare mic ntr-o anume activitate,
mediul timpuriu va accentua acea tendin. S lum un exemplu din sport. Dac un copil are gene care l
fac s creasc mai nalt, s alerge mai rapid i s i coordoneze mai bine micrile acel copil va avea
succes n basket nc de mic iar acest lucru l va ncuraja s joace mai mult. Practica i va dezvolta i mai
mult abilitile i astfel va avea i mai mult succes i deci ncurajare. Ceea ce era iniial un efect mic al
genelor sau mediului prenatal se transform ntr-un efect uria. Marea dificultate n studierea heritabilitaii
este aceea c gene diferite i predispun pe oameni s caute medii diferite, medii care sprijin aceleai
tendine comportamentale ca i gena respectiv (Kalat, 2004).
Atunci cnd se vorbete despre gena pentru ochii albatrii aceasta nu nseamn ad-litteram c
exist o gen care produce ochi albatrii. Genele produc proteine care modific chimismul organismului
astfel nct s se produc ochi albatrii. La fel, dac vorbim despre gena alcoolismului nu nseamn c
gena n sine duce la alcoholism ci ea produce o protein care n anumite circumstane crete probabilitatea
de a se ajunge la alcoholism. i de regul nu doar la alcoholism ci i la alte adicii i diverse probleme
comportamentale. A descrie exact cum o gen crete probabilitatea unui comportament este un lucru
foarte dificil. Genele pot afecta comportamentul i n mod indirect influennd alte caracteristici ale
corpului. De exemplu, o gen ce crete nlimea unei persoane crete probabilitatea ca aceasta s joace
basket iar statul pe terenul de basket o mpiedic pe acea persoan s fac alte activiti precum
matematica sau desenul. Nu trebuie s fim uimii de faptul c aproape orice comportament uman are o
oarecare heritabilitate. Ideea este c genele ce afecteaz corpul ntr-un mod anume afecteaz i
comportamentul, iar o gen ce influeneaz un comportament cumva ajunge s le influeneze i pe altele
(Kalat, 2004).
Concluzii
Genetica comportamental este o disciplin de grani, ce combin date din genetic, epigenetic,
biologie, neurotiine, psihologie, etologie i statistic pentru a studia efectul genelor i mediului asupra
comportamentelor i altor trsturi i abiliti psihice. Ea studiaz modul n care se transmit trsturile n
mod dominant i recesiv, motenite pe linie matern sau patern, efectul genelor autozomale precum i
efectul mediului prenatal i postnatal asupra dezvoltrii organismului. De asemenea, ea studiaz efectele
multiplicate ale interaciunii gene-mediu.

Bibliografie obligatorie:

1. Kalat, J.W. Biological Psychology; 8th edition. Wadsworth, Belmont CA, 2004
2. Martone, R. Scientists discovered childrens cells living in mothers brain.
http://www.scientificamerican.com/article/scientists-discover-childrens-cells-living-inmothers-brain/. 2012

Unitatea de nvare 2

ELEMENTE GENERALE DE GENETIC

Introducere
Subiectul ereditii fascineaz. Mai mult dect att, pentru dvs, studenii n psihologie, aproape
nu exist domeniu n care problematica ereditii s nu fie implicat fie c este vorba despre inteligen
ori alte aptitudini, fie c vorbim despre tulburarea mental ori despre reacia la stres.
Aceast unitate de nvare dorete s v familiarizeze cu anumii termeni a cror nelegere v
este absolut necesar, dar i cu anumite mecanisme responsabile de ceea ce suntem obinuii s numim
transmitere ereditar.
Ce este codul genetic? dar genele? ce nseamn transcripie? care sunt rolurile pe care le
ndeplinete ADN-ul? prin ce se deosebete acesta de ARN? acestea sunt doar cteva dintre ntrebrile care
vor primi rsuns n cele ce urmeaz.
2.3.1. Structura ADN-ului
ADN-ul este constituit din dou lanuri sau iruri sub forma unei duble elice. Fiecare dintre cele
dou iruri de ADN ce formeaz dubla elice este de fapt un polimer linear, contruit dintr-o secven de 4
mici blocuri numite nucleotide. Cele 4 nucleotide care formeaz ADN-ul sunt purinele : adenina (A) i
guanina (G) i pirimidinele: citozina (C) i timina (T)(vezi Figura 4).

Figura 4. ADN i nucleotide

n ARN timina este nlocuit de o alt pirimidin numit uracil (U). n cadrul configuraiei sale
de elice dubl, exist o punte fosfatic la captul creia st cte o nucleotid orientat spre interior. Cele
dou iruri de ADN sunt orientate n opoziie unul fa de altul, formnd o structur ca o scar. Punile
fosfatice reprezint treptele scrii, iar n aceast configuraie o purin este ntotdeauna opus unei
pirimidine, regula fiind c A este ntotdeauna pereche cu T i G cu C (AT i GC)(Hyman, 1996).
Atunci cnd are loc replicarea ADN-ului (necesar naintea diviziunii celulare), dubla elice se
desface i fiecare ir de ADN servete ca model pentru sinteza unui nou ir complementar de ADN. Cnd
se sintetizeaz ARN-ul (proces numit transcripie), ADN-ul se desface ntr-o regiune local a
cromozomului i doar un ir din cele dou este folosit pentru a sintetiza un ir de ARN, care apoi se
disociaz de ADN, permind refacerea elicii duble originale (Hyman, 1996)(Figura 5).

Figura 5. Transcripie i Translaie

nuntru nucleului, ADN-ul este organizat n cromozomi, fiecare compus din molecule foarte
lungi de ADN, nfurate n jurul unor proteine structurale i reglatoare. Fiecare cromozom conine
segmente multiple de ADN numite gene. O gen este o regiune a ADN-ului care este transcris pentru a
forma un ARN. O parte a ARN ndeplinete n mod direct funcii celulare (ARN-ul ribozomal sau de
transfer - ARNt), alta servete ca intermediar pentru sinteza de proteine (ARN-ul mesager). Dup
transcripie, ARN-ul mesager (ARNm) este procesat i iese din nucleu, iar n ribozomi este translatat n
proteine (Hyman, 1996).
2.3.2. Codul genetic
Eukariote se numesc organismele ale cror celule au n mjloc un nucleu i conin i alte organe,
toate ncapsulate ntr-o membran. La organismele eukariote, cele mai multe gene care codeaz proteine
au secvenele de ARNm ntrerupte de secvene de ADN. Secvenele din cadrul unei gene care codeaz un
segment de ARNm sunt numite exoni ; secvenele intermediare de ADN sunt numii introni.
Atunci cnd este transcris o gen productoare de proteine, este produs un ir lung de ARN
transcriptul primar care este coliniar cu ADN-ul i conine att exoni ct i introni. nainte ca ARN-ul s
ias din nucleu, intronii sunt nlturai de ctre enzimele care proceseaz ARN-ul, iar exonii sunt
njumtii pentru a forma un ARN matur. Odat njumtirea complet, ARNm prsete nucleul i se
leag n citoplasm de ribozomi, unde sintetizeaz proteine (Hyman, 1996)(vezi Figura 6).

Figura 6. Translaia
Regulile care guverneaz translatarea ARNm n proteine se numesc cod genetic . Secvenele
de nucleotide din ARNm sunt citite n ribozomi n ordine serial, n grupuri de cte 3: fiecare triplet de
nucleotide numit codon specific unul dintre cele 20 de blocuri de aminoacizi care formeaz o
protein. Translatarea ARNm ntr-o protein depinde de prezena unei molecule adaptoare numit ARN
de transfer (ARNt). Ribozomii gsesc un loc specific de start pe ARNm i apoi se mic de-a lungul
moleculei de ARNm translatnd secvenele de nucleotide un codon odat folosind ARNt pentru a
aduga aminoacizi la cptul mereu crescnd al lanului de polipeptide (Hyman, 1996).

2.3.3. Transcripia
Genele conin dou tipuri de regiuni funcionale : una care specific secvena ARN-ului transcris
i astfel secvena de aminoacizi a proteinei produse, i o serie de regiuni reglatoare care determin n care
celule, n ce circumstane i n ce rat se va exprima gena. Transcripia unei gene ce produce proteine este
realizat de 1) enzima numit ARN polimeraza II i 2) proteinele reglatoare asociate numite Factori de
transcripie. Procesul de transcripie se mparte n 3 pai : iniiere, elongarea lanului de ARNm i
terminarea lanului.
Iniierea pare s fie cel mai important punct de control asupra fluxului de informaii din genom
spre sinteza de proteine. Reglarea iniierii presupune 2 procese :
- poziionarea polimerazei la captul corect de start al unei gene (vezi Figura 7), i
-

controlul eficienei iniierii pentru a produce rata de transcripie adecvat celulei respective.
Aceste funcii de control sunt ndeplinite de scurte segmente de ADN din cadrul unei gene
numite elemente cis-reglatoare.

Figura 7. Iniierea transcripiei

Secvene specifice din cadrul elementelor cis-reglatoare formeaz locuri de cuplare cu afinitate
nalt pentru anumii Factori de transcripie. Factorii de transcripie pot astfel crete sau scdea rata de
exprimare a genelor cu care ei interacioneaz. Ei pot aciona ca i activatori ai transcripiei, sau ca
represori. Funcia elementelor cis-reglatoare este de a potrivi Factorii de transcripie adecvai la genele
int corecte.
Regiunea de control a unei gene situat lng locul de start al transcriiei este numit promotor.
Fiecare gen are o combinaie specific de elemente cis-reglatoare, natura, numrul i aranjarea spaial a
lor determinnd patternul unic de exprimare al genei respective, incluznd tipul de celul n care ea se
exprim, momentul din timpul dezvoltrii n care ea se exprim i nivelul la care ea se exprim la aduli
att la nivel bazal ct i ca rspuns la semnale fiziologice (Hyman, 1996).
Transcripia este susinut de 3 ARN polimeraze : ARN polimeraza I, II i III. Fiecare dintre ele
interacioneaz cu o clas diferit de gene cu elemente promotoare distincte. Totui, niciuna dintre ele nu
poate recunoate secvena reglatoare a ADN-ului direct, ci acest lucru este realizat de ctre Factorii de
transcripie. Promotorii polimerazei II sunt utilizai de ctre gene care sunt transcrise pentru a forma
ARNm i astfel proteine. Promotorul bazal al celor mai multe gene transcrise de ctre polimeraza II este
compus dintr-o secven bogat n nucleotidele A i T localizat ntre 25-30 de baze n aval de locul de
start al transcripiei. Aceast secven numit element TATA sau TATA box este locul n care este
ansamblat procesul transcripional. Dac elementul TATA sufer mutaii, iniierea transcripiei poate s
nu aib loc sau poate s nu fie corect. Proteina cheie care se leag de TATA box este numit TBP
(TATA binding protein)(Hyman, 1996).

2.3.4. ADN-ul i ARN-ul non-codante i rolul lor n dezvoltarea creierului

Aa numita dogm central a geneticii este aceea c ADN-ul este transcris n ARN mesager
iar acesta este translatat n proteine. Aceast dogm este cu siguran valid n segmentul prin care
explic producerea proteinelor, dar n ultimii ani a devenit evident c n genom exist mult mai mult
informaie genetic, informaie care este folosit pentru controlul ratei i timing-ului proceselor care
conduc la producerea proteinelor. n organismele superioare doar o minoritate dintre gene (aproximativ
2%) codeaz proteine. ARN-ul care este transcris din ADN dar nu produce proteine este numit ARN noncodant (ncRNA) (Perkins, Jeffries i Sullivan, 2005).

Figura 8. Partea codant a ADN-ului uman (Protein coding)

Deci, la om doar aproximativ 2% din ADN codeaz aminoacizi, din care se produc proteinele.
Cele 98 de procente rmase erau considerate pn nu demult umplutur (junk DNA)(vezi Figura 8).
Totui, n loc s fie un deeu, relicv sau umplutur, ncRNA joac un rol fundamental n reglarea
expresiei genelor, astfel organiznd dezvoltarea i meninerea vieii. Unele studii au relevat c 80% din
ncRNA este localizat n introni sau n alte regiuni intergenetice (Perkins, Jeffries i Sullivan, 2005).
Intronii, sunt asemenea unor imense pauze publicitare care ntrerup programul TV doar c la nivelul
ADN-ului ele ocup 98% din timpul de emisie (vezi Figura 9). Studiile au artat c gradul de
complexitate al unui organism este slab corelat cu numrul de gene care produc proteine, ns coreleaz
puternic cu numrul genelor ncRNA (Perkins, Jeffries i Sullivan, 2005).

Figura 9. Introni i exoni

O pseudo-gen are o structur de baze proteice perechi ca i o gen normal, dar i lipsete
secvena critic necesar pentru translaie. O pseudo-gen poate fi transcris, dar ARN-ul mesager
rezultat nu este translatat n proteine. n genomul uman au fost identificate aproximativ 20.000 pseudogene, iar multe gene au pseudo-gene multiple, deseori localizate pe un cromozom diferit de cel al genei
respective. Ele au fost iniial considerate deeuri genetice, fosile ale evoluiei, dar ulterior s-a observat c
multe pseudo-gene se conserv ntre specii deci nu prezint rata normal de degradare specific unei
regiuni genetice non-funcionale. Pseudo-genele care sunt localizate lng genele lor contribuie la mutaia
acestor gene (i astfel creare de diversitate genetic) prin procesul conversiei genelor. Prin acest proces,
care are loc n timpul meiozei, are loc un schimb de material genetic ntre gen i pseudo-gena alturat
(Perkins, Jeffries i Sullivan, 2005).
Pseudogenele au dou surse: duplicarea genelor i retrotranscripia. Cele aprute din duplicare i
pstreaz secvena promotoare deci se pot exprima ca gene codante. A doua surs de apariie a
pseudogenelor este retrotranspoziia care apare atunci cnd un ARNm este retrotranscris n ADN-ul
complementar i inserat n genom. Ca efect a retrotranscripiei se pierd secvenele promotoare i
reglatoare deci gena rezultat nu mai are elementele necesare transcripiei. Totui, n unele cazuri ele se
pot insera n ADN-ul complementar ntr-o locaie aflat downstream de o secven promotoare i n acest
caz aceste gene se pot exprima (Zhang, 2003).
Rata i volumul de proteine sintetizate sunt relaionate cu cantitatea de ARNm disponibil, care la
rndul su reprezint rata transcripiei ADN-ului, rata degradrii ARN-ului, i ali factori. Att transcripia
ct i degradarea par s fie n strns legtur, ncARN-ul fiind implicat n timing-ul i cantitatea sintezei
de proteine. Segmentele mici de ARN se constituie ntr-o funcie celular reglatoare, afectnd direct
timing-ul i rata sintezei proteinelor. Aceste recent descoperite mecanisme de control ale exprimrii
genelor sunt vzute ca un vrf de iceberg , anticipnd i alte funcii reglatoare ale ncARN (Perkins,
Jeffries i Sullivan, 2005).
Una dintre funciile propuse pentru introni este aceea a unui cod de corectare a erorilor produse n
transcripia ADN-ului (Pearson, 2006). Scanarea genomului n vederea depistrii cauzei pentru diverse
boli complexe a gsit dovezi ale existenei acestor markeri ai bolilor n cea mai mare msur nu la nivelul
exonilor ci al intronilor. De exemplu, a fost identificat un polimorfism non-codant (ncSNP) al genelor

DTNBP1 i NRG1, polimorfism asociat cu schizofrenia. Se pare c dereglri ale controlului transcripiei
sau translaiei unei gene pot contribui la riscul pentru diverse boli (Perkins, Jeffries i Sullivan, 2005).
Multe dintre gene se exprim n doar un organ, esut sau tip de celule. Anumite secvene de ADN
non-codant joac un rol critic n a direciona cnd i unde s aib loc aceast exprimare. Ele sunt
componente ale comutatoarelor genetice care pornesc sau opresc gene la timpul si n locul adecvat.
Proteinele numite factori de transcripie i care se cupleaz la ADN recunosc aceste secvene de ADN
non-codant numite facilitatori (enhancers). Cuplarea factorilor de transcripie la facilitatori n cadrul
nucleului celulei, determin statusul genei respective pornit sau oprit. Fiecare gen are cel puin un
facilitator. Facilitatorii pot fi localizai pe oricare fa a genei sau chiar n zona non-codant a genei
(introni). De asemenea, pot fi la distan mare de gena pe care o controleaz. Unele gene au mai muli
facilitatori, n special genele care encodeaz proteine care dau anatomia corpului. Fiecare facilitator
regleaz n mod independent exprimarea genei n diferite pri ale corpului i la momente diferite din
viaa organismului respectiv, astfel c exprimarea unei gene reprezint de fapt o sum de site-uri
independente de exprimare. Aceti facilitatori permit ca aceeai gen s fie folosit de mai multe ori n
contexte diferite i astfel mresc semnificativ versatilitatea unei gene. Mutaii ale facilitatorilor permit ca
trsturi specifice ale corpului s fie modificate selectiv fr a schimba genele sau proteinele (Carroll,
Gompel i Prudhomme, 2008).
O nou descoperit familie de mici segmente de ARN non-codant este miARN (micro-ARN-ul).
Ele sunt estimate a fi ntre 200 i 250, constituind aproximativ 1% din genele umane. Revista Science a
subliniat importana acestor mici ARN-uri n nelegerea evoluiei i operaiilor genomului, numind n
2002 aceast descoperire Breakthrough of the year (Perkins, Jeffries i Sullivan, 2005). Funciile
miARN includ reglarea proceselor post-transcripionale cu rol n dezvoltare, moartea celulelor,
diferenierea celulelor sau proliferarea lor (Perkins, Jeffries i Sullivan, 2005). miARN acioneaz spre
reglarea expresiei genelor prin cuplarea la ARN-ul mesager int, astfel blocnd procesarea acestuia n
ribozomi i inhibnd translatarea ARN mesager n proteine (Perkins, Jeffries i Sullivan, 2005). Se
estimeaz c 40-50% din ARN mesager este reglat de miARN. Un mare numr par s fie specifici
creierului i sunt implicai n dezvoltarea i diferenierea neuronal (McClung i Nestler, 2008).
miARN precursor conine o secven scurt de nucleotide mature incorporat ntr-o secven mai
lung de nucleotide. Secvena matur este puternic conservat la nivelul diverselor specii, prin contrast cu
restul secvenei de miARN precursor, care prezint diversitate evolutiv. miARN precursor este exportat
din nucleu n citoplasm unde este procesat de enzima DICER i transformat n dsARN care include
secvena matur i omologul ei complementar. miARN acioneaz spre reglarea expresiei genelor prin
cuplarea la ARN-ul mesager int, astfel blocnd procesarea acestuia n ribozomi i inhibnd translatarea
ARN mesager n proteine (Perkins, Jeffries i Sullivan, 2005)(vezi Figura 10).

Figura 10. Blocarea sintezei proteinelor de ctre miRNA

Cea mai mare parte a modificrilor structurale care stau la baza plasticitii apar la nivelul
dendritelor i spinilor dendritici. miARN se pare c are rol n reprimarea translaiei proteinelor la nivel
sinaptic n condiii normale, iar aceast reprimare este nlturat n urma stimulrii sinapsei (McClung i
Nestler, 2008).
Aceti miARN sufer aa-numitul proces de editare a ARN-ului i este posibil ca s fie implicat
n reglarea proceselor de translaie local a ARN mesager n sinapse, procese implicate n plasticitate
(McClung i Nestler, 2008). Multe tipuri de ARNm sunt transportate n sinapse unde are loc translaia lor
local i astfel remodelarea acestor sinapse. Multe dintre modificrile structurale care stau la baza
plasticitii sinaptice apar la nivelul spinilor dendritici i arborizaiilor. miARN-ul ar putea fi implicat n
represia translaiei proteinelor la nivelul sinapselor n condiii normale. n schimb, n condiii de stimulare
aceast represie este abolit. n hipocamp, exist un miARN specific creierului mi134 localizat n
compartimentul somato-dendritic al neuronilor unde el scade mrimea spinilor dendritici. Stimularea
neuronal prin factorul de cretere neuronal BDNF stopeaz represia executat de ctre mi134 permind
creterea spinilor (McClung i Nestler, 2008). Sfera editrii ARN furnizeaz substratul molecular pentru
dezvoltarea i funcionarea creierului, inclusiv a proceselor legate de encodarea, consolidarea i
reactualizarea informaiei (Mehler i Mattick, 2007).
Concluzii
ntreg organismul nostru este alctuit din proteine care sunt produse de ctre gene. Genele sunt
coninute n ADN. Procesele prin care informaia genetic este transpus n proteine se numesc
transcripie i translaie. Dei aceste procese sunt considerate n mod clasic ca alctuind Codul genetic,
doar 1,8 % din ADN se conformeaz acestei reguli. Cea mai mare parte din el este numit ne-codant,
pentru c nu transpune n proteine informaia encodat n gene. Totui, funciile acestui ADN ne-codant
sunt foarte importante, ele stnd la baza multor procese psihice, cum ar fi nvarea. Complexitatea unui
organism este dat de mrimea ADN-ului ne-codant.

Bibliografie obligatorie:

1. Hyman, S.E. Relevance of gene regulation to psychiatry. n C.J. Dickstein, M.B. Riba i
J.M. Oldman (editori) Review of psychiatry Vol. 15. American Psychiatric Press.
Washington DC, 1996
2. Mehler, M.F. i Mattick, J.S. Noncoding RNAs and RNA editing in brain development,
functional diversification, and neurological disease. Physiological Review, 87, pp 799823, 2007
3. McClung, C.A. i Nestler, E.J. Neuroplasticity mediated by altered gene expression.
Neuropsychopharmacology Reviews, 33, pp 3-17, 2008
4. Perkins, D.O., Jeffries, C. i Sullivan, P. Expanding the central dogma: the regulatory
role of nonprotein coding genes and implications for the genetic liability to
schizophrenia. Molecular Psychiatry, Vol. 10, pp 69-78, 2005

Unitatea de nvare 3

EVOLUIA GENELOR CARE CONSTRUIESC CREIERUL UMAN

Introducere
Dei pentru muli evoluia este o problem discutabil, n lumea tiinei dovezile sunt foarte
numeroase i concludente. Odat descoperite mecanismele care stau la baza evoluiei genelor, imaginea
privind evoluia a devenit tot mai complex. A devenit clar c viruii stau la baza evoluiei tuturor
speciilor, ei fiind rspunztori att de mutaii care au avantajat unele specii de-a lungul istoriei naturale
dar n acelai timp ei au lsat seminele funcionrii normale a unor procese cognitive precum nvarea
i memoria. Mutaiile nu sunt nici ceva ru nici ceva bun, ci ele creaz diversitate care poate fi benefic
n condiiile unui mediu schimbtor

3.3.1. Ce este evoluia?

Toate genele pot evolua prin selecie natural. Evoluia reprezint o modificare de-a lungul
generaiilor a frecvenei n rndul populaiei a anumitor gene. Conform acestei definiii, evoluia
presupune orice schimbare n frecvena genelor indiferent dac aceasta este folositoare sau duntoare pe
termen lung (de altfel Charles Darwin nu prefera termenul evoluie tocmai pentru c are conotaie de
progres. El numea procesul transmitere modificat)(Kalat, 2004).
Se pune ntrebarea cum se realizeaz evoluia. Orice specie care se reproduce evolueaz. Puii
seaman cu prinii lor, dar mutaiile i recombinrile genetice introduc ocazional variaii care se pot
transmite mai departe urmailor. Apoi, unii indivizi supravieuiesc mai mult i se pot reproduce mai
frecvent, iar acetia i pot transmite genele la mai muli urmai care vor semna cu acest printe
supravieuitor de succes. Deci orice gen sau combinaie de gene care sunt asociate cu succesul
reproducerii se vor gsi n mai mare frecven la generaiile urmtoare. Acest principiu se cunote de mult
timp c se aplic la plante i animale, fiind descoperit de cresctorii care alegeau exemplare cu o anumit
caracteristic i le ncruciau ntre ele. Procesul se numete selecie artificial iar n timp ea a condus la
rase excepionale de cai de curse, la sute de rase de cini, la gini care dau multe ou sau la peti de
acvariu deosebit de frumoi.

Figura 11. Charles Darwin

Idea lui Darwin a fost c Natura procedeaz la fel precum cresctorii selectnd exemplarele care
au mai mult succes n a gsi hran, a scpa de dumani, a se reproduce i a-i proteja puii, i astfel genele
lor se regsesc n mai mare msur la generaiile ulterioare (Kalat, 2004).
Iat cteva nelesuri greite ale termenului evoluie:
1. Evoluia omului s-a oprit. Una dintre cele mai sigure metode de investigare a evoluiei este
urmrirea mutaiilor care au loc la nivel genetic. Prin aceast metod s-a descoperit c acum 8 pn la 12
milioane de ani, strmoul maimuelor antropoide (se numesc antropoide maimuele mari precum
cimpanzeul, gorila sau urangutanul) aici incluznd i omul a suferit o schimbare genetic dramatic:
mici buci de ADN s-au duplicat i sau rspndit de-a lungul cromozomilor precum puful de ppdie pe
o pajite. Dar, la fel ca i n cazul ppdiei, ele au purtat cu ele i ceva iarb i semine de margarete
adic segmente de ADN care se aflau n preajma lor. Acest fenomen ciudat s-a repetat n locuri diferite
din genom (genomul este totalitatea genelor) i se regsete doar la cimpanzei, gorile, urangutani i
oameni. Cercettorii de la University of Washington din Seattle au bnuit c aceast duplicare reprezint
substratul naterii a noi gene. Iar genele din aceste regiuni duplicate par s joace un rol important n
creier, fiind legate de creterea noilor neuroni, dar i de mrimea creierului. Aceste regiuni din care s-au
desprins fragmente genetice i au plecat prin genom creand noi gene au fost numite nucleul de dupliconi
(vezi figura de mai jos). Nucleul de dupliconi acioneaz ca i punct iniial pentru duplicri n bloc ale
genomului. Dei nu se tie sigur cum, nucleul pare s mture segmentele de ADN vecine, duplicnd
buci ntregi i insernd noile copii ntr-o nou locaie de pe cromozom. Acest proces pare s creeze noi
gene iar cnd sunt inserate noi duplicri n genom, acestea aduc cu ele bucti de ADN noi, care pot
produce noi tipuri de proteine, deci se construiete un nou tip de organism. Date fiind acestea nucleul

dupliconului pare a fi un element genetic extrem de instabil dar care furnizeaz reeta evoluiei. Este
important de spus c miezul dupliconul se afl n cei 98 % tcui ai ADN-ului, AND-ul non-codant. El nu
produce proteine, dar produce noi gene i regleaz felul n care funcioneaz n general toate genele.
Aceast zon ascuns este un fel de manager genetic (Singer, 2014).
Acest fenomen de copy & paste pe care l creaz dupliconii pare s fie unic maimuelor
antropoide. La alte animale, regiunile duplicate sunt aliniate una lng alta i nu sunt dispersate prin tot
cromozomul. Regiunile duplicate la aceste maimue antropoide i la om sunt foarte active, ceea ce
nseamn c genele de aici sunt pornite mai des dect genele din alte zone i produc mai multe proteine.
Similar cu inelele din trunchiul unui copac care sunt mai recente la exterior i mai vechi la interior,
regiunile externe ale nucleului duplicon sunt cele mai noi. Aceste regiuni tind s fie i cele mai diferite de
la un om la altul. Practic grupuri diferite de oameni sunt parte din reete diferite ale evoluiei.
Aproximativ o treime dintre genele legate de nucleul dupliconului prezint semne de selecie pozitiv
adic ele favorizeaz supravieuirea indivizilor care le posed i sunt transmise generaiei urmtoare
contribuind la evoluie (Singer, 2014).
Acum 3-4 milioane de ani un nucleu de duplicare din ceea ce astzi la om este numit cromozomul
1 a fcut unul din salturile sale caracteristice lund cu el o copie a unei gene numite SRGAP2 (n Figura
12 se vede c la om are mai multe copii dect la maimue). Un million de ani mai trziu, el a srit din nou
crend o nepoat a genei originale. Nici un mamifer nu posed copii multiple ale acestei gene, iar saltul
coincide cu un punct crucial n evoluia omului Australopitecul a evoluat n Homo habilis acum 2-3
milioane de ani, creierul hominidelor fiind pe cale de a-i dubla mrimea. Gena nepoat, numit
SRGAP2C este important pentu creierul uman. Cercettorii de la Scripps Research Institute de lng San
Diego au descoperit c ea declaneaz apariia spinilor dendritici care stau la baza sinapselor prin care se
conecteaz ntre ei neuronii (Singer, 2014).

Figura 12. Gena SRGAP2 la om, cimpanzeu i orangutan

Majoritatea mutaiilor care apar n genom nu aduc nici beneficii nici nu fac ru ci se acumuleaz
ntr-o rat constant iar aceast rat este numit ticitul ceasului molecular. n 2004 la Universitatea din
California Santa Cruz s-a descoperit o bucat din genom alctuit din 118 baze de nucleotide care la om a
suferit modificri dramatice, comparativ cu alte specii. Astfel, dac ntre gini i maimuele antropoide,
timp de 310 milioane de ani, se schimbaser doar 2 nucleotide, n ultimele 6 milioane de ani, de la
separarea ramurii omului de a maimuelor precum cimpanzeul, s-au schimbat 18 nucleotide. Aceast
bucat din genom a fost denumit Human Accelerated Region 1 (HAR1) datorit acestui comporatament
evolutiv (vezi Figura 13).

Figura 13. Regiunea HAR1 indicat cu sgeata la om (stnga) i la maimue

HAR1 se suprapune peste dou gene HAR1F i HAAR1R. Cele dou gene nu produc proteine,
ele fac parte din ADN-ul necodant i produc molecule care regleaz producia de proteine a altor gene.
Astfel, HAR1F se exprim ncepnd cu a aptea sptmn n neocortexul embrionilor umani n neuronii
Cajal-Retzius care sunt rspunztori de aranjarea pe 6 straturi specific creierului uman, i de aspectul
ridat al stratului 1 extern al creierului care prezint circumvoluiuni. Afectarea acestei gene duce la boala
congenital numit lissencefalie sau creier neted. De asemenea, disfuncii ale neuronilor Cajal-Retzius
sunt asociate cu schizofrenie la adult (Biello, 2006). Studii ulterioare au descoperit 201 regiuni de
evoluie accelerat n genomul uman, majoritatea fiind parte din ADN-ul necodant. Ele au rol reglator
spunndu-le genelor de lng ele s porneasc sau s se opreasc. Mai mult de jumtate dintre genele care

se afl n apropierea acestor zone HAR sunt implicate n dezvoltarea i funcionarea creierului (Pollard,
2009).
Omul este ultimul reprezentat al familiei Hominidelor, care a aprut acum 7 milioane de ani odat
cu o specie de om primitiv numit Sahelanthropus tchandensis. O concepie greit este c omul a evoluat
din maimuele moderne cimpanzeu sau goril. Adevrul este c vorbim despre dou ramuri diferite
cea a hominidelor i cea a maimuelor antropoide care dei au un strmo comun au evoluat separat. Din
Sahelanthropus tchandensis au derivat nou specii de hominide, cel puin din cte se tie pn acum. O
prim variant de Homo Sapiens (aa cum se numete specia uman) a aprut acum 195.000 de ani n
Etiopia (vezi Figura 14). De acolo s-a rspndit n toat lumea. Acum 10.000 de ani deja colonizase toate
continentele, mai puin Antarctica.

Figura 14. Evoluia Homo sapiens

Dei iniial s-a crezut c odat cu ncheierea acestei migraii a luat sfrit i evoluia speciei,
datele genetice arat ceva total diferit. Astfel, studii realizate la Universitatea Utah i Wisconsin-Madison
au descoperit c n ultimii 5000 de ani s-au schimbat 7% din genele umane. Practic, n ultimii 10.000 de
ani oamenii au evoluat de 100 de ori mai rapid dect au fcut-o cnd hominidele s-au separat de linia
cimpanzeilor acum 5-6 milioane de ani. Un alt studiu realizat de data aceasta la Harvard a descoperit mai
mult de 300 de regiuni din genomul uman care au suferit schimbri recente (Ward, 2008).
Acum 10.000 de ani oamenii nu puteau consuma carne gtit. Acest lucru a devenit posibil odat
cu o mutaie a genei AMY1 care produce amilaza salivar responsabil de digestia amidonului. Acum
9.000 de ani a aprut o mutaie a genei LCT care produce enzima lactaz, enzima care ne permite s

digerm lactoza din lapte i astfel s putem consuma lapte de la animale. Cei care n ziua de azi nu au
aceast mutaie au intoleran la lactoz, frecvent n special n Asia i America Latin (Ward, 2008).
2. A doua interpretare greit a evoluiei este cea c evoluia nseamn progres. Prin definiie
evoluia mbuntete numrul de copii ale unei gene care rzbat n generaiile urmtoare. Totui, gene
care la un moment dat ajut un organism pot deveni dezavantajoase dup un anumit timp. De exemplu,
coada colorat a punului ajut la a atrage partenerele. Dar dac mediul n care triete punul se schimb
i apare un prdtor care rspunde la culori aprinse avantajul anterior devine un handicap. Cu alte cuvinte,
genele generaiei actuale au evoluat pentru c au fost adaptative pentru generaiile anterioare iar ele pot
sau nu s mai fie adaptative n prezent.
Genele create de nucleul dupliconului de care pomeneam anterior, pot contribui att la evoluie
ct i la boli copii n plus sau in minus ale unor gene importante afecteaz modul n care funcioneaz
celulele sau organe ntregi. Genele legate de nucleul duplicon par a fi importante pentru proliferarea
celulelor, fie grbind-o fie ncetinind-o. Ele se exprim n multe esuturi dar cel mai mult n creier, deseori
n neuroni, i deseori n zone cu diviziune celular rapid , unele dintre aceste gene putnd provoca cancer
cnd sunt prea active. Aceeai instabilitate genetic care a permis crearea de noi gene poate distruge sau
terge gene existente sau crea prea multe copii, explicnd astfel susceptibilitatea omului la boli.
Pri din blocurile de gene duplicate au fost asociate cu handicap mental, schizofrenie i epilepsie.
DUF1220 este o component genetic parte din mai multe familii de gene, iar ea s-a duplicat la om mai
rapid dect orice alt parte a genomului. Ea este rspunztoare de mrimea creierului. O gen n mod
normal poart 5 pn la 50 de copii ale lui DUF1220. Oamenii au mai mult de 250 de copii, maimuele
antropoide 90-125, maimuele mici 30 iar alte mamifere mai puin de 10. S-a descoperit c cu ct o specie
are mai multe copii cu att are mai mult substan cenuie n creier. DUF are ns i efecte duntoare.
Copiile sale sunt concentrate ntr-o zon instabil a cromozomului 1 iar tergerea sau duplicarea acestei
regiuni este asociat cu autism, schizofrenie, boli de inim, macrocefalie i microcefalie (adic un cap mai
mare sau mai mic dect normalul)(Singer, 2014). Deci evoluia nu este neaprat ceva pozitiv. Evoluie nu
este egal Progres. Ci mai degrab Evoluie = Diversitate genetic.
3. A treia dilem privind evoluia este dac evoluia ajut individul sau specia? Rspunsul este
pe niciunul. Ea ajut genele. Nu este corect s spunem c noi ne purtm genele pentru a ne reproduce ci
genele ne folosesc pe noi pentru a se reproduce. O gen se rspndete ntr-o populaie doar dac indivizii
care o posed se reproduc mai mult dect alii. Spre exemplu, dac o gen ne face s ne riscm viaa
pentru a ne proteja copiii, acea gen se va rspndi n populaie chiar dac ea poate s-i fac ru
posesorului. O gen care ne face s i atacm pe alii n beneficiul copiilor notrii se va rspndi n
populaie chiar dac poate face ru membrilor speciei (Kalat, 2004).

Elementele mobile din ADN, aa cum sunt retrotransponii sunt considerai cea mai creativ for
care a construit genomurile de-a lungul evoluiei pentru c ele sunt printre principalii responsabili de
evoluie. Retrotransposonii L1 sunt cel mai mult nrudite cu elementele din intronii mitocondriilor i
eubacteriilor i pot fi vzute ca relicve ale primelor sisteme de auto-replicare ale vieii, posibil mergnd
pn la Lumea ARN care se presupune c a precedat Lumea ADN actual. Aceste elemente intronice
ale eubacteriilor au fost transmise la eukariote n timpul fuziunii iniiale a genomului eubacteriilor cu al
arheobacteriilor sau n timpul simbiozei care a dat natere mitocondriilor. Aceste elemente se regsesc la
toate speciile inclusiv (cum o s vedem n continuare) n genomul oamenilor, fiind responsabile la ora
actual de adaptarea la mediul n schimbare.

3.3.2 Cine este rspunztor de evoluie?

Se tie c evoluia poate fi declanat de schimbri n mediu (climatice, de relief sau n
calitatea/cantitatea hranei) dar i de invadarea organismelor de ctre virui. Nu este clar ce anume a
condus la crearea acelui nucleu duplicon menionat anterior, dar una dintre teoriile cele mai vehiculate
indic spre virui, mai exact retrovirui. Retroviruii se pot insera n genomul gazdelor i sunt transmii
din generaie n generaie iar ei sunt responsabili de crearea mecanismelor genetice prin care are loc
evoluia. Apoape jumtate din genomul uman se tie c s-a format din retrovirui care i-au lsat
amprenta ADN-ului dar care nu mai sunt activi. Cercettorii Universitii Leicester din Marea Britanie
cred c la un moment dat al evoluiei maimuelor antropoide se pare c a avut loc o explozie a activitii
retroviruilor. Dintre retroviruii umani (numii HERVs), specialitii de la Universtity of California spun
c cel mai probabil candidat pentru infecia cu retrovirui este numitul HERV-K . El este prezent doar la
om i la maimuele antropoide i este asociat cu producerea de elemente Alu i aa-numitele jumping
genes despre care voi vorbi puin mai trziu (sau elemente mobile ale genomului care realizeaz copii i
se mut cu ele n alt parte a genomului, aa cum artam mai sus)(Singer, 2014).

Figura 15. Familiile de retrovirui endogeni umani (HERVs)

Unele valuri de infecie sunt comune la om i la maimuele antropoide, semn c acei virui au
infectat un strmo comun, n timp ce ali virui au infectat doar strmoii mai apropiai ai omului. Se tie
c au fost mai multe valuri ale infectrii hominidelor cu variante ale HERV-K. Este interesant c unul a
fost acum 100.000 -200.000 de ani, adic cu puin naintea apariiei Homo Sapiens i a omului de
Neanderthal.
Deci specii diferite evolueaz n funcie de infecia cu aceti virui, nu doar pentru c ele triesc
n acelai mediu. De aceea nu toate maimuele au devenit oameni. Dar cum au ajuns acesti retrovirui n
organismul hominidelor? Cum de viruii respectivi au supravieuit n organisme sau cum de le-au
supravieuit lor organismele pe care le-au invadat? Cel mai probabil retroviruii de tipul HERV-K au fost
transportai de aa numiii virui spumoi. Acetia sunt asemntori cu virusul hepatitei B, se iau pe cale
bucal, dar cu toate c duc la o infectare pe via, nu produc nici un fel de simptome. Iar sistemul imunitar
nu i atac. De altfel, din acest motiv se ncearc azi folosirea lor n terapiile genetice ca purttori de gene
corectoare (Singer, 2014).

3.3.3. Transposonii elemente de baz n crearea de diversitate genetic

La mamifere, exist dovezi puternice privind rolul paraziilor genetici (n special a retroviruilor)
n evoluia placentei i reglarea comportamentului social. Iar ei sunt parte din ADN-ul ne-codant. O parte
din acesta este format din transposoni. Transposonii se impart n 2 clase: transposoni ADN i
retrotransposoni. Primii constituie 3% din genomul uman i se pot extrage singuri din genom, se

deplaseaz sub form de ADN i se insereaz n alte siteuri in genom. Dei ei nu mai sunt mobili la ora
actual n genomul uman, au fost activi de-a lungul evoluiei timpurii a primatelor, pn acum 37
milioane de ani. Un tip de ARN ne-codant numit small interferring ARN poate fi generat din transposoni.
Acest tip de ARN contribuie la reglarea mobiliti transposonilor i expresia genelor n celulele somatice
i sexuale (Wolf i Linden, 2012).
Retrotransposonii se duplic prin intermediari ARN care sunt transcrii invers (adic se ntorc n
nucleul celulei) i inserai n noi locaii n genom. Ei se pot mpri n 2 subgrupuri n funcie de prezena
sau absena long terminal repeats (LTRs). Elementele LTR umane sunt HERVs care, mpreun cu
elementele nrudite cu ei, compun 8% din genom. Majoritatea HERVs s-au inserat n genomul uman
acum mai mult de 25 milioane de ani, iar activitatea lor prezent este foarte limitat, spre inexistent
(Cordaux i Batzer, 2009). Prin contrast, majoritatea transposonilor umani au rezultat din activitatea
trecut i prezent a non-LTR, incluznd aici elementele LINE, Alu i SVA, care mpreun compun o
treime din genomul uman (Cordaux i Batzer, 2009).
LINEs i SINEs sunt parte din familia retrotransposonilor, elemente mobile din genom situate la
nivelul intronilor i altor zone non-codante ale AND-ului, LINEs reprezentnd 21% din genomul uman
iar SINEs 13%. Elementele L1 sunt n numr de peste 600.000 n genomul uman ca rezultat a mobilizrii
lor continue din ultimii 150 milioane de ani. Cea mai mare parte a L1 sunt inactivate de trunchiere,
rearanjamente interne i mutaii. Doar mai puin de 100 de copii sunt funcionale (Cordaux i Batzer,
2009). Un studiu recent a identificat 7743 de inserii L1 n hipocamp i n mai mic msur n nucleul
caudat uman. Multe dintre ele sunt localizate n gene care joac un rol cheie n encodarea receptorilor
dopaminei i transportorului ei (Baillie i colab., 2011). Structura elementelor L1 parte din LINEs este
similar cu a unui virus, de aceea se consider c LINEs sunt nite retrovirui care au infectat genomul i
au supravieuit replicndu-se. HERVs reprezint 8 % din genomul uman.

Figura 16. Retrotransposonii din genomul uman

Elementele Alu parte din SINEs sunt n numr 1,1 milioane la om comparativ cu aprox. 700 la
cimpanzei ca rezultat al mobilizrii lor de-a lungul a 65 milioane de ani i par s-i exercite efectele la
toate nivelurile reglrii genetice cu efecte profunde asupra specierii, interaciunilor gene-mediu, modulrii
stresului i susceptibilitii la boli, reprezentnd astfel o for important n evoluia primatelor n ce
priveste creterea capacitii creierului i a complexitii cognitive (Mehler i Mattick, 2007). Aceste
elemente sunt cele mai de succes ca i numr n genomul uman, formnd peste 10% din genom. Ele nu au
capacitate de a coda proteine i de aceea nu sunt autonome. Ele folosesc mainria retrotranspoziiei
generat de L1 (prin aceast retrotranspoziie ei se pot reintegra n ADN-ul din nucleul celulei, n diverse
locaii n apropierea a diferite gene). Din acest motiv, Alu sunt numite parazitul parazitului (Cordaux i
Batzer, 2009). Un studiu recent a identificat 13.692 de inserii Alu n hipocamp i n mai mic msur in
nucleul caudat uman. Multe dintre ele sunt localizate n gene care joac un rol cheie n encodarea
receptorilor dopaminei i transportorului ei (Baillie i colab., 2011).
Elementele SVA au fost active de-a lungul a 25 de milioane de ani ai evoluiei hominidelor
(hominidele sunt primatele cuprinznd oamenii i maimuele mari, i s-au desprins de restul liniei
maimuelor acum 25 milioane de ani), i sunt acum n numr de 3000 n genomul uman. Sunt elemente
non-autonome i sunt probabil mobilizate de ctre mainria de retrotranspoziie a L1 (Cordaux i Batzer,
2009). Un studiu recent a identificat 1350 de inserii SVA n hipocamp i n mai mic msur nucleul
caudat uman. Multe dintre ele sunt localizate n gene care joac un rol cheie n encodarea receptorilor
dopaminei i transportorului ei (Baillie i colab., 2011).
Genomul mamiferelor a suferit cteva valuri de bombardamente cu transposoni, dar se pare c L1
a fost activ de-a lungul ntregii evoluii a mamiferelor, sugernd o legtur indisolubil ntre L1 i gazdele
sale (Muotri, Marchetto i Gage, 2008). Singura linie de L1 care este activ la ora actual la oameni a
evoluat acum 2,7 milioane de ani, dup separarea hominidelor de cimpanzei o perioad cnd acestea au
nceput s utilizeze unelte. Aceast descoperire alimenteaz ipoteza cum c L1 a ajutat la construirea unui
creier care putea s proceseze informaia privind schimbrile rapide de mediu furniznd astfel o
adaptabilitate crescut la schimbri climatice i de alt natur (Gage i Muotri, 2012).
La scal evolutiv, persistena non-LTR, nu numai la primate ct i la mamifere n general, le
pune ntr-o poziie aparte printre ali transposoni, att la mamifere ct i la alte eukariote. n genomul
uman sunt la ora actual mai mult de 200 de subfamilii Alu dar numai 6 subfamilii ale SVA mai exist.
Majoritatea subfamiliilor reprezint un pattern de evoluie continu n care o subfamilie deriv succesiv
din alta. De exemplu, toate subfamiliile L1 din genomul uman au derivat dintr-o singur linie de-a lungul
a 40 milioane de ani. Patternuri similare au fost observate i la Alu i SVA. Aceste observaii pot fi
explicate dac se face asumpia c doar cteva elemente (aa-numite surs sau master) sunt implicate
n procesul retrotranspoziiei i sunt responsabile de formarea tuturor celorlalte subfamilii. Reconstrucia

istoriei evolutive a elementelor Alu din linia Yb a artat c originea ei este contemporan cu evoluia
primelor hominide, 18-25 milioane de ani n urm. n mod surprinztor, linia Yb s-a expandat dramatic la
2000 de copii n ultimele cteva milioane de ani n mod specific n genomul uman, celelalte primate
hominide non-umane (cimpanzeu sau gorilla) purtnd doar cteva elemente Alu Yb. De aceea, linia Yb a
rmas n genom cu activitate foarte limitat timp de 15-20 milioane de ani, dar i-a prezervat abilitatea de
a genera un numr ridicat de copii.
Aceste elemente surs cu activitate sczut dar durabil acioneaz ca iniiatori tcui care
ocazional produc copii, dintre care unele pot fi foarte active. Abilitatea de a menine un nivel sczut de
activitate poate fi o trstur important ce a permis retrotransposonilor umani non-LTR s-i menin
activitatea pe termen lung. LINEs, Alu i SVA au avut un impact critic asupra evoluiei primatelor n
termeni att de structur ct i funcie (Cordaux i Batzer, 2009).
Paraziii genetici (retroviruii i LINEs) au fost activi n special n originea i evoluia primatelor.
O consecin neateptat a acestei activiti a fost inactivarea sistemului olfactiv i mai ales feromonal pe
care se baza recunoaterea de grup, la maimuele africane. Aceast pierdere a condus la o extindere
compensatorie a capacitii vizuale (inclusiv percepia culorilor) n vederea recunoaterii feelor. Aceast
capacitate necesit adaptri neurologice speciale, senzoriale, mnezice i emoionale, incluznd neuroniioglind (Villareal, 2009).
3.3.4. Jumping genes
Variaiile n genele motenite de la prini joac un rol important. Totui, chiar i gemenii identici
crescui de aceiai prini pot diferi semnificativ n funcionarea mental, trsturi de personalitate sau
riscul pentru boli mentale sau degenerative. De fapt, oareci selecionai pentru a fi identic genetic i care
sunt manipulai identic n laborator prezint diferene n abilitatea de nvare, condiionare evitativ sau
rspunsul la stres chiar dac sunt meninute constant vrsta, sexul i ngrijirea. Deci, se ntmpl ceva aici,
mai mult dect se credea.
Dovezi recente sugereaz c variabilitatea poate fi indus i de aa-numitele jumping genes, ca i
condiie pentru realizarea unei adaptri rapide la un mediu n schimbare (Gage i Muotri, 2012). Scopul
elementelor mobile este de a se copia n genom n vederea trecerii de la o generaie la alta. Prezena a mai
mult de 600.000 de copii ale retrotransposonilor L1 n genomul uman demonstreaz succesul acestei
strategii (Martin, 2009). Se tie c aproape 50% din genomul uman a fost fcut prin aceste inserii de
jumping genes. Acest mecanism de copy & paste altereaz litere, cuvinte, paragrafe i chiar capitole
ntregi ale ADN-ului neuronilor. Mecanisme similare de inducere a diversitii au fost identificate i n
sistemul imunitar i n sperm (Coufal i colab., 2009).

Figura 17. Mecanismele de cut-and-paste i copy-and-paste

Genomul uman a crescut ca urmare a acumulrii a aprox. 2000 L1, 7000 Alu i 1000 SVA de-a
lungul ultimilor 6 milioane de ani (Cordaux i Batzer, 2009). Oamenii i strmoii lor au fost permanent
sub atacul paraziilor virali i altor forme de invadatori care au expandat genomul uman folosind
jumping DNA. Organismele lor nu au fost capabile s elimine complet aceti invadatori, dar s-au
adaptat pentru a coexista reducndu-i la tcere printr-o varietate de mecanisme inteligente care le produc
mutaii sau i dezactiveaz. Totui, se pare n unele cazuri, genomul nostru a folosit mainria genetic a
retroelementelor L1 pentru a ne facilita supravieuirea, ceea ce poate fi motivul pentru care celulele
permit sau chiar ncurajeaz salturile L1, n condiii controlate, prin genom (Gage i Muotri, 2012).
Cercetrile au descoperit elemente genetice care modific genomul srind dintr-un loc n altul al
ADN-ului n celulele din creier. Aceste elemente mobile sunt LINE 1 (L1). Aa numitele jumping
genes sunt piese mobile ale ADN-ului care insereaz extra-copii ale lor n genom, proces numit
retrotranspoziie. Analiza comportamentului L1 a artat c atunci cnd ceva iniiaz procesul de
jumping, L1 mai nti se transcrie ntr-un ARN simplu, care apoi cltorete din nucleu n citoplasm
unde servete ca i template pentru construcia proteinelor specificate de unele pri ale ADN-ului lui L1.
Aceste proteine formeaz apoi un complex molecular cu partea nc intact a ARN-ului, i ntreg acest
complex se ntoarce n nucleu. Acolo una dintre proteinele produse de L1, o enzim numit endonucleaz,
realizeaz o cresttur ntr-un loc specific al ADN-ului. Asemenea transcripie invers din ARN n ADN

este cunoscut ca fiind modul n care virusul HIV i face o copie ADN a genomului su ARN pentru a-i
asigura o cas permanent n genomul celulei infectate (Gage i Muotri, 2012).

Figura 18. Retrotranscriia (sau reverse transcription)

Retrotranspoziia uneori eueaz, ceea ce produce copii trunchiate, nefuncionale ale ADN-ului
original al L1. Aceste copii pot uneori ajunge n regiunea codant a unei gene. Aceast manevr poate
conduce la crearea unei noi variante a proteinei, care poate ajuta sau poate face ru organismului. Sau,
aceast poziionare poate mpiedica producerea unei proteine. n alte cazuri, noul ADN inserat poate
ajunge n afara regiunii codante, dar poate influena exprimarea genei. n felul acesta, L1 induce
variabilitate genetic n celulele din organism i din creier (Gage i Muotri, 2012).
La obolani au fost identificate cteva gene care sunt influenate de L1, de exemplu gene care
produc receptori olfactivi, canale de ioni, formarea de sinapse, etc (Muotri, Marchetto i Gage, 2008).
Majoritatea proceselor de jumping apar n timpul dezvoltrii creierului deoarece retrotranspoziia
necesit diviziune celular proces care nu are loc n creier dup copilria timpurie, dect n dou zone,
in hipocamp i bulbul olfactiv (Gage i Muotri, 2012). Elementele L1 din creier sunt de 100 de ori mai
numeroase dect n alte tipuri de celule ale corpului, cele mai multe fiind n hipocamp. Aceast diversitate
somatic (sau mozaicism) permite construirea unui sistem nervos unic i specific n funcie de
experienele de via proprii organismului respectiv (Coufal i colab., 2009). Coufal i colab. (2009) au
identificat 19 locaii din genom unde au loc inserii noi ale L1, multe fiind lng gene care sunt exprimate
n neuroni. Autorii au gsit c L1 sunt mult mai numeroi n creierul adult uman dect n inim, piele sau
ficat, cele mai multe fiind n hipocamp i n cortexul frontal, reflectnd contribuia mai mare a noilor
neuroni care apar din celule progenitoare n aceste zone din creier. n timpul neurogenezei, aceste

elemente devin active i se insereaz n mod aleator n genomul fiecrui neuron. Fiecare neuron uman
sufer n medie 80 de evenimente cauzate de L1, o rat care conduce la o mare variaie ntre celule i n
activitatea general a creierelor diferiilor indivizi (Gage i Muotri, 2012).

3.3.5.

Memoria motenit de la virui?

Creierul are 100 miliarde de neuroni cu 100 de trilioane de sinapse, dar piesele mobile ale ADN-

ului pot asigura fiecrui neuron o capacitate distinct i proprie. n felul acesta s-a dovedit fals dogma
care afirma c codul genetic al neuronilor aduli este identic la toi i rmne stabil de-a lungul vieii
acestora (Coufal i colab., 2009). Elementele mobile LINEs L1 permit o strategie de expandare a
numrului de neuroni distinci funcional ce pot fi produi dintr-o baz de gene dat, nu foarte mare, la fel
cum se intmpl cu limfocitele in sistemul imunitar. Este remarcabil s ne imaginm c creierul este
consecina retrotranspoziiei din celulele primelor eukariote (Muotri, Marchetto i Gage, 2008).
Dat fiind numrul mare de elemente mobile L1 din hipocamp se poate lansa ipoteza c enzima
revers-transcriptaza produs de L1 este singura enzim despre care se poate spune c scrie memorii, nu
doar memorie genetic ci i imunitar, precum i memoria din creier. Unii autori au lansat ipoteza c
interaciunile dintre mediu i sistemul nervos ar fi securizate prin modificarea genomului fiecrei celule
implicate n interaciunea respectiv, proces care ar explica transmiterea modificrilor epigenetice de la o
generaie la alta. Iar la nivelul unei singure generaii ca urmare a acestor procese, neuronii individuali ar
dobndi secvene genomice distincte i diferite de genotipul parental (Mehler i Mattick, 2007). Aceste
ipoteze sunt susinute de date experimentale care arat c hipocampul i corpii striai zone unde are loc
neurogenez adult prezint cele mai ridicate rate de retrotranspoziii. Se estimeaz c celulele
hipocampale gzduiesc pn la 800 de noi inserii ceea ce indic o neateptat de mare plasticitate
genomic (Jakovcevski i Akbarian, 2012). Att inseriile L1 ct i Alu afecteaz predilect gene care
encodeaz receptorul D3 al dopaminei, transportorii aminoacizilor SLC6A5, SLC6A6 i SLC6A9
(Jakovcevski i Akbarian, 2012). De asemenea, se tie c administrarea repetat de cocain duce la o
cretere a expresiei L1 n nucleul acccumbens, zon tiut a fi implicat n nvare apetitiv ca urmare a
consumului de droguri (Maze, Feng, Wilkinson, Sun, i colab., 2011). De aceea se consider c activitatea
transposonilor ar putea contribui la diversitate neuronal i chiar la plasticitate indus de experiene.

3.3.6.

Genomul Homo Sapiens sau genomul lui Ion Popescu?

n 2000 cnd a fost finalizat inventarierea tuturor genelor ADN-ului uman, suma lor a fost
considerat genomul uman. Imediat dup, a nceput explorarea diferenelor dintre indivizi, astfel

debutnd era genomului personal. Acum se intr n era microgenomului, n care cercetarea exploreaz
lumile dinuntrul nostru, examinnd imperfeciunile i contradiciile lor.
n general se consider c ADN-ul este schia dup care suntem construii, codul nostru unic,
identic n fiecare dintre trilioanele de celule ale organismului. El ne face s fim un ntreg indivizibil, din
cap pn n tlpi. Dar acest punct de vedere reprezint doar o poveste. n realitate noi suntem un ansamblu
de celule distincte din punct de vedere genetic, unele avnd intruciuni de operare radical diferite. Chiar
dac fiecare celul a noastr conine o replic a ADN-ului din oul fertilizat care a stat la baza vieii
noastre, odat ce zigotul a nceput s se divid au aprut mutaiile, erorile de copiere i de editare. n
corpul adult ADN-ul este plin de mutaii, de informaii repetate excesiv, rearanjate, sau chiar avnd lips
buci mari ct un cromozom. Datele iniiale sunt complet schimbate.
Cea mai mare parte a specialitilor n genetic consider c aceast diversitate a ADN-ului
numit mutaie somatic sau variaie structural este duntoare. Mutaiile i celelalte schimbri pot
afecta funcia celulei, de obicei n detrimentul ei. ADN-ul dezorganizat poate duce la cancer iar variaia
genomic la boli ale creierului i malformaii. n ultimii ani ns, unele cercetri au raportat c undeva
ntre 10-40% dintre celulele din creierul uman i 30-90% dintre celulele ficatului uman sunt celule
aneploide. O celul aneploid este o celul n care un cromozom ntreg fie lipsete fie este duplicat.
Aceste celule apar ca atunci cnd la divizarea unei celule cromozomii sunt mprii inegal ntre cele dou
celule rezultante. Variaii n numrul de copii al cromozomilor, n care sunt fie multiplicate fie eliminate
ntre 100 i cteva milioane de litere ale ADN-ului, par s fie un fenomen foarte rspndit la oamenii
aduli sntoi. Studii realizate la Universitatea din California San Diego a gsit c un sfert dintre celulele
imature care dau natere la neuroni n creierul oarecilor sunt aneploide. Ulterior s-a descoperit c celulele
aneploide sunt ceva comun n creierul oarecilor mature, aceste celule formnd conexiuni cu celelalte. La
oameni s-a descoperit c 10% dintre neuroni sunt aneploizi (McGowan, 2014).
Se pune problema ce nseamn toate aceste ciudenii. Joac ele un rol important n biologia
noastr? Reprezint un avantaj sau doar un defect?
Unii cercettori precum cei de la Salk Institute din La Jolla California au propus ideea c aceast
heterogenitate genetic ar face organismul nostru mai adaptativ i mai rezistent. n biologia evoluionist
diversitatea genetic este considerat benefic pentru o specie deoarece civa indivizi vor fi astfel mai
bine echipai pentru a supravieui la provocri ale mediului cum ar fi seceta sau epidemiile. Conform cu
accest punct de vedere, unii biologi au propus idea c diversitatea genetic ar fi benefic. Dac noile
condiii de mediu ar necesita noi abiliti sau funcii, cum ar fi supravieuirea n faa unei toxine sau
nvarea unui nou comportament, heterogenitatea genetic ar crete ansele ca mcar unele celule s fie
capabile a supravieui noii condiii. Cei de la Salk Institute au descoperit cteva tipuri de variaii genetice
care sunt frecvente n creierul oamenilor aduli, i cred c aceast diversitate ar explica extraordinara

structur i flexibilitate a creierului. Omul nu poate prezice ce i se poate ntmpla n cei 80 de ani de via
aa c a dezvoltat mecanisme de creare de diversitate care l ajut s se adapteze la schimbri. Specialitii
n biologia ficatului au propus o idee similar. Aproape jumtate din celulele hepatice sunt poliploide,
adic n loc s aib obinuita copie a doi cromozomi (de la mam i de la tat) ele au 4, 8 sau 16 iar aceti
cercettori au date preliminare care arat c diversitatea genetic poate face un organ mai rezistent
(McGowan, 2014).
Cercettorii de la Salk Institute au descoperit c mici buci de ADN numite elemente mobile
pot declana mici modificri genetice n neuronii nou aprui n creierul uman. Astfel s-au identificat c
ntre 13-41 % dintre neuronii creierului uman posed cel puin o modificare a numrului normal de
cromozomi iar unii au 10 sau mai multe. Ei au propus ipoteza c elementele mobile ale genomului
precum i modificrile numrului de cromozomi exist cu un anumit motiv: ele conduc la flexibilitate
care la rndul ei poate fi esenial n perioade de schimbri brute. Oamenii sunt dotai cu o diversitate
suplimentar care i pregtete pentru schimbri neateptate. Asta confer adaptabilitatea pe care nu o
poate conferi un genom stabil. Aceste celule care confer un avantaj supravieuiesc i realizeaz
conexiuni cu alte celule. Cele care nu fac conexiuni, mor. Este aplicarea n creier a legii evoluioniste a
supravieuirii celui mai bine adaptat (McGowan, 2014).

Bibliografie obligatorie:

3. Crneci, D. Origin of the mind; From viruses to beliefs. LAP Lambert Academic Publishing,
Saarbrucken, 2013
4. Cordaux, R. i Batzer, M.A. The impact of retrotransposons on human genome evolution.
Nature Review Genetics, 19(10):691-703, 2009
5. Gage, F.H. i Muotri, A.R. What makes each brain unique. Scientific American, 306: 26-31,
2012
6. Kalat, J.W. Biological Psychology; 8th edition. Wadsworth, Belmont CA, 2004
7. McGowan, K. Garbled DNA might be good for you.
http://www.scientificamerican.com/article/garbled-dna-might-be-good-for-you/. 2014
8. Ward, P. The future of man How will evolution change humans?
http://www.scientificamerican.com/article/the-future-of-man/. 2008
9. Singer, E. A missing genetic link in human evolution.
http://www.scientificamerican.com/article/a-missing-genetic-link-in-human-evolution/. 2014

Unitatea de nvare 4

BAZELE GENETICE ALE COMPORTAMENTULUI SOCIAL

Introducere
.
Nevoia de cellalt reprezint o trebuin de baz, sociabilitatea fiind principalul nostru atribut n
lupta pentru supravieuire (dei nu este o caracteristic exclusiv uman).
Sintagma creier social se refer la o serie de mecanisme neuronale hipercomplexe (implicnd
mai multe zone cerebrale i sute sau chiar mii de gene) ce mediaz relaia dintre indivizii unei specii i
mediul lor social, instane orientate spre afiliere i cooperare.
Este de extrem importan nelegerea faptului c ntre gene i mediu se stabilete o relaie de
intercondiionare, astfel nct nu doar genele determin comportamentul fa de mediu , dar i reciproc:
odat realizat comportamentul corespunztor unui rol social (de exemplu, a accede la o poziie dominant
n grup) se poate modifica expresia unei gene.
n acelai timp trebuie neles i faptul c exist mai multe niveluri ale reglrii neuronale i
neuroendocrine care se interpun ntre genom i comportamentul social.
Acest capitol va trata despre mecanismele neuroendocrine implicate n comportamentele
sociale, prezentndu-v mai ales rolul genelor oxitocinei, vasopresinei, dopaminei i serotoninei, precum
i efecte ale polimorfismelor acestor gene.
4.3.1. Evoluia genetic a comportamentelor sociale
Cercettorii au ajuns la concluzia conform creia comportamentul social, inclusiv cel uman, a
evoluat n mod clar de multiple ori, dar ntotdeauna n interiorul unui cadru bine conservat de
mecanisme neuronale numit creier social (Robinson, Fernald i Clayton, 2008). Numeroase date indic
ns faptul c exist o conservare a mecanismelor moleculare care regleaz comportamentele sociale ntre
diverse specii, incluznd specia uman (Donaldson i Young, 2008). OConnell i Hofmann (2012) au
analizat expresia a 10 gene din 12 regiuni ale creierului relevante pentru luarea deciziei la 88 de specii,
din cadrul a 5 linii de vertebrate. Ei au gsit c aceste regiuni sunt semnificativ conservate de-a lungul a
450 milioane de ani de evoluie. Analiza lor sugereaz c diversitatea comportamentului social la
vertebrate poate fi explicat, n parte, prin variaii pe aceai tem ale reelelor neuronale i genetice
conservate de-a lungul timpului.
Una dintre primele demonstraii privind rspunsul genelor la stimuli sociali a fost rolul genelor
timpurii (immediate early genes) numite egr 1 (egr 1 sunt o clas de gene denumite diferit la specii
diferite, spre exemplu zif 268, zenk, krox-24, tis8, etc.). Aceste gene au fost studiate iniial la psrile
cnttoare. Psrile cnttoare se angajeaz n interaciuni sociale complexe, mediate de cntecele lor,
cntece care sunt de fapt nite semnale vocale nvate. La masculii de Zebra Finch (Taeniopygia guttata)
cntecul altui mascul induce expresia genei egr 1 ntr-o subregiune specific a cortexului auditiv dedicat

auzului. Expresia acestei gene este legat n mod specific de relevana social a mesajului din cntec, iar
expresia ei variaz n funcie de familiaritatea cntecului: cntecele care nu au mai fost auzite declaneaz
o expresie mai accentuat, n timp ce cntecele familiare declaneaz o expresie slab sau chiar deloc.
Rspunsul egr 1 este amplificat de ascultarea unui alt membru al speciei aa-numitul efect de
audien, un fenomen n cadrul cruia performana individual depinde de prezena sau absena altei
persoane (Robinson, Fernald i Clayton, 2008).
n multe societi animale sau umane ierarhia structureaz toate interaciunile sociale, poziia
n ierarhie guvernnd accesul la resurse ceea ce determin cine se va reproduce i ct de des. Masculii
subordonai au o fertilitate redus. Atunci cnd un mascul alfa este nlturat dintr-un grup, un mascul
subordonat ncepe rapid s afieze comportamente dominante. n aceast ascensiune social, el i
modific culoarea i comportamentul n doar cteva minute. Dup apariia modificrilor comportamentale
dar n interval de minute este indus expresia egr 1 n aria preoptic median a hipotalamusului, zon
cu neuroni care conin hormonul-eliberator al gonadotropinei (GnRH), o peptid esenial n reproducere.
Aceti neuroni cresc n mrime i arborizaii dendritice, dar i cresc i producia de GnRH. Aceste
modificri apar doar ca urmare a oportunitii sociale i ascensiunii spre dominan, ele nu apar la
indivizii care sunt deja dominani (Robinson, Fernald i Clayton, 2008). Deci, egr 1 poate fi indus de
experiene scurte, expresia genei atinge un vrf la 20-60 minute dup experien, iar egr 1 poate crete sau
suprima imediat transcripia altor gene, n funcie de proteinele cu care interacioneaz n diferite celule.
Un alt exemplu este gena for pe care o ntlnim la musculia de oet. Musculiele cu un nivel mai
ridicat al acestei gene au o activitate exploratoare mai acccentuat. Activitatea exploratoare nu este una
social, dar dac cutm gena for la insectele sociale, precum albinele, gsim c expresia acestei gene este
mai puternic la albinele care au un rol explorator n colonie, prin contrast cu cele care rmn n stup.
Aceast modificare a aprut dup ce albinele respective i ncep rolul de albin lucrtoare, iar modificri
n expresia genei for indus de modificri ale rolului social sunt frecvent printre insectele sociale.
Interesant este c omoloaga genei la vertebrate gena foxp2 influeneaz comportamente cu rol social
important la mai multe specii, n special n ce privete vorbirea la om sau alte forme de comunicare la
animale (Robinson, Fernald i Clayton, 2008).

Figura 19. Evoluia genei FoxP2

Roiurile de albine i creierele complexe precum cel uman prezint multe paralele n felul n
care iau decizii. n ambele cazuri, populaii separate de uniti (albine sau neuroni) integreaz evidene
privind alternativele iar, atunci cnd o populaie depete un prag, alternative pe care ea o reprezint este
aleas. Seeley i colaboratorii evideniaz c o trstur-cheie a creierului i anume inhibarea reciproc
dintre populaiile care acumuleaz evidene, exist i n modul n care un roi de albine i alege viitorul
cuib. Cercetaii trimit prin felul n care zboar semnale inhibitorii ctre ali cercetai ntr-un dans elaborat,
determinndu-i s nceteze dansul, fiecare cerceta alegndu-i ca int un cerceta care prezint o alt
variant de cuib dect cea proprie. Cei care rmn mai muli n cadrul dansului nefiind anihilai de un
contracandidat, ctig. Va fi ales cuibul gsit de ei (Seeley, Visscher, Schlegel, i colab., 2012).
Este clar la ora actual c rspunsul la stimuli sociali poate fi masiv, implicnd sute sau mii de
gene i probabil mai multe zone din creier consecutiv (Robinson, Fernald i Clayton, 2008).
4.3.2. Comportamentul social i genele oxitocinei
Toate sistemele care alctuiesc comportamentul social mprtesc aceleasi trsturi: a) sunt
foarte sensibile i responsibile la informaii sociale dar i la alte informaii din mediul nconjurtor; b)
aceste informaii sunt procesate de unul sau mai multe ci senzoriale primare; c) aceste mesaje procesate
primar sunt apoi procesate i integrate n circuite specifice ale creierului cu ajutorul unor sisteme
neuromodulatoare; d) starea intern rezultat ca urmare a acestor procesri controleaz n final
comportamentul social.
Exist mai multe niveluri ale reglrii neuronale i neuroendocrine care se interpun ntre genom i
comportamentul social, incluznd aici transcripia, translaia, modificri post-translaie, modificri
epigenetice, ale metabolismului creierului, ale activitii electrochimice i neuromodulatoare din sinaps
(Robinson, Fernald i Clayton, 2008).
Ocitocina, vasopresina i variantele lor prezente la vertebratele ne-mamifere au aprut acum 700
de milioane de ani nainte de separarea genelor ntre vertebrate i nevertebrate. Ele sunt neuropeptide
produse de gene care se gsesc una lng cealalt pe acelai cromozom 20 (Donaldson i Young, 2008).
Cele dou acioneaz fie ca neurotransmitori la nivel central fie ca neurohormoni la nivel periferic
Oxitocina este sintetizat de celulele magnocelulare din nucleii supraoptic i paraventricular hipotalamici
dar i n neuronii parvovelulari din nucleii paraventriculari. Att oxitocina ct i vasopresina moduleaz
cile recompensei i cele implicate n procesarea informaiei sociale, precum i cele ale percepiei
limbajului, mai exact a intonaiei vocii (Donaldson i Young, 2008). Iniial studiat la specii de roztoare,
oxitocina s-a dovedit a juca roluri foarte importante n comportamentul social uman.
Oxitocina este asociat cu comportamentul socio-sexual, actul sexual, graviditatea, lactaia,
ataamentul matern i formarea cuplurilor prin formarea preferinei fa de partener (Donaldson i Young,
2008). Ea este implicat n memoria feelor, inferarea de stri mentale ale altora ( Theory of mind ),
generozitate, monitorizarea pericolului social, altruism, empatie, exprimarea fricii i anxietii (Tost i
colab., 2010). n experimentele realizate pe oameni aduli sntoi s-a observat c administrarea
intranazal de ocitocin a crescut ncrederea ntre partenerii implicai ntr-o activitate, astfel crescnd
beneficiile rezultate din interaciunile sociale. Ea nu modific percepia riscurilor n general ci crete n
mod specific dorina de a accepta riscurile sociale ce apar n interaciunile interpersonale. Att ocitocina
ct i vasopresina excit populaii neuronale distincte din nucleul central amigdalian facnd parte dintr-un
circuit inhibitor care moduleaz n manier opus integrarea informaiilor excitatorii provenite din nucleul

bazolateral amigdalian precum i din cortex. n acest fel, cele dou neuropeptide regleaz rspunsurile
vegetative, endocrine i comportamentale specifice fricii, rspunsuri declanate de ctre nucleul central
amigdalian. Astfel se explic diminuarea prudenei care se manifest f de persoanele de care suntem
ataai. Studiile au artat c administrarea unei forme sintetice de oxitocin (Syntocinon) crete
performana oamenilor de a recunoate i denumi expresii faciale emoionale (ruine, team sau surpriz)
citite n fotografii care prezint doar ochi de persoane (Domes i colab., 2007).
Gena care produce unul dintre receptorii oxitocinei (OXTR) este localizat pe cromozomul 3 i
conine 4 exoni i 3 introni. A fost identificat un polimorfism al acestui receptor la nivelul celui de al 3lea intron rs53576. Acest polimorfism este asociat cu deficite n sensibilitatea matern, empatie,
ataament i afecte pozitive, dar i cu manifestri de tip autist. De asemenea, produce la brbai o scdere
a volumului de substan cenuie n hipotalamus, amigdal i cingulatul dorsal i o cretere a
conectivitii ntre hipotalamus i amigdal toate asociate cu un scor mai sczut la scala Reward
Dependence din chestionarul TPQ a lui Cloninger (Reward Dependence reprezint un tip de personalitate
caracterizat prin empatie, comunicare social i nevoie de contact interpersonal). E interesant c i un
polimorfism al genei care produce receptorul AVPR1A al vasopresinei este asociat cu acelai deficit (Tost
i colab., 2010). De asemenea, a fost identificat o relaie ntre un SNP ale genei care produce receptorul
OXTR i stilul decizional n Dictator Game dar i n Social Value Orientation unde subiectul ia decizii
privind primirea de bani pentru sine i pentru alt persoan necunoscut, stilul decizional putnd fi unul
cooperativ, individualist sau competitiv (Israel i colab., 2009 ; apud Ebstein i colab., 2010). Femeile
care posed genotipul l/l al genei OXTR sunt mai puin nclinate s foloseasc contracepie i sunt mai
predispuse s fac copii (Prichard i colab., 2007 ; apud Ebstein i colab., 2010).
4.3.3. Comportamentul social i genele vasopresinei
Vasopresina (cunoscut i sub numele de hormon antidiuretic) este tot o neuropeptid care la
nivel central influeneaz comportamentul socio-sexual la masculi inclusiv comportamentele agresive,
erecia, ejacularea, teritorialitatea, aprarea partenerului i ataamentul n cuplu (Donaldson i Young,
2008). Ea este secretat n celulele magnocelulare din nucleii supraoptici i paraventriculari ai
hipotalamusului. La o specie de roztoare monogame (Microtus pennsylvanicus), la care ocitocina i
vasopresina faciliteaz formarea preferinei fa de un partener, receptorii acestora sunt exprimai la nivel
ridicat n nucleul accumbens (pentru oxitocin) i n pallidum-ul ventral (pentru vasopresin), structuri
implicate in condiionarea apetitiv. Dac manipulm exprimarea receptorului V1a al vasopresinei n
pallidum-ul ventral facilitm formarea preferinei fa de un partener. Aceti receptori sunt prezeni la
toate speciile monogame de roztoare i primate, dar nu i la speciile poligame (Insel i Young,
2001)(vezi Figura 20). Diferenele dintre specii n ce privete distribuia acestor receptori sunt datorate
diferenelor n zona promotoare a genei receptorului V1a. Experimentele care au crescut expresia genei
care encodeaz receptorul V1a la roztoarea poligam de munte au condus la creterea preferinei fa de
un partener (Lim i colab., 2004).

Figura 20. Expresia genei AVPR1A n pallidumul ventral la roztoarea de prerie comparativ cu
cea de munte

Un numr de studii au relevat i la om existena a 4 polimorfisme ale genei AVPR1A care

produce receptorul V1a. Aceste polimorfisme au fost asociate cu diverse trsturi de personalitate sau cu
diverse comportamente sociale. Un studiu realizat pe 203 subieci a legat polimorfismul RS3 334 de
altruism, subiecii cu varianta lung (l/l) a alelei tinznd s dea mai muli bani unei persoane necunoscute
ntr-un joc Dictator game . In Dictator game, un prim juctor - "dictatorul - determin modul de a
mpri nite bunuri (cum ar fi un premiu n bani) ntre el i al doilea juctor. Al doilea juctor "destinatarul" - pur i simplu primete restul de bani lsat de dictator, dac acesta dorete acest lucru.
Rezultatele experimentale au artat c adulii din rolul dictatorului aloc bani de cele mai multe ori la
destinatari, reducnd astfel suma de bani care i rmn dictatorului. ntr-un studiu realizat pe 500 de
oameni n Suedia alela RS3 334 a fost asociat cu probleme maritale n rndul brbailor i divor, precum
i cu o slab calitate a relaiei declarat de ctre partenerele lor. Aceti brbai de altfel erau i mai puin
predispui la a se cstori. Subiecii cu probleme maritale erau i mai predispui la egoism n sarcina
Dictator game folosit n studiul menionat la altruism. Aceast alel a fost asociat i cu un nivel mai
mare de activare a amigdalei ntr-o sarcin de tip emotional face-matching task n care se solicit
clasificarea unor fee pe baza expresiei lor emoionale (Donaldson i Young, 2008). Brbaii cu genotipul
l/l al AVPR1a RS3 tind s aib primul contact sexual nainte de 15 ani, comparativ cu cei care posed
genotipul s/s (Cherkas i colab., 2004 ; apud Ebstein i colab., 2010). Prepulse inhibition (PPI) of the
startle reflex reprezint un rspuns autonom care rezoneaz cu cogniia social att la oameni ct i la
animale. O analiz eficient a realitii, incluznd cea social, depinde de capacitatea de a ignora sau
inhiba percepia unor asemenea stimuli. Alela lung AVPR1a RS3 (l/l) este asociat cu niveluri mai
ridicate ale PPI, n special la masculi. La oameni, analizele postmortem ale hipocampusului au artat c
nivelul ARNm al AVPR1 este mai ridicat la cei cu alela lung (l/l) comparativ cu genotipul s/s al RS3
(Knafo i colab. 2008 ; apud Ebstein i colab., 2010). n plus, studii relativ recente au demonstrat o
corelaie ntre alela AVPR1a RS3 334 bp i supra-activarea amigdalian bilateral (dar mai semnificativ la
cea stng) la vederea unor fee amenintoare (Meyer-Lindenberg i colab., 2008 ; apud Ebstein i
colab., 2010).

4.3.4. Comportamentul social i genele dopaminei

Oxitocina moduleaz eliberarea dopaminei din VTA. Deci oxitocina acioneaz asupra circuitului
mezolimbic dopaminergic, iar aceasta crete mecanismele implicate n diverse forme de condiionare.
Efectele s-ar observa n special n nucleul accumbens i nucleul median al amigdalei, ambele bogate n
receptori ai oxitocinei, i s-ar concretiza n memoria social i recunoaterea social, tiut fiind c
inhibarea receptorului D2 din nucleul median al amigdalei inhib consolidarea memoriilor privind un
partener (Insel i Young, 2001).

Figura 21. Nucleii amigdalei (nucleul median n partea din stnga sus)
Studii realizate de Everitt i colab. (1998)(apud Insel i Young, 2001) au evideniat rolul
receptorilor D2 din nucleul accumbens n formarea preferinei fa de un partener la aceste roztoare.
Studii mai recente au artat c receptorul D2 al dopaminei din zona rostral a nucleului accumbens,
faciliteaz formarea unui cuplu, n timp ce receptorul D1 o inhib. Mai mult, dup consumarea unui act
sexual, receptorul D1 previne trecerea masculului de la femela cu care s-a cuplat la alta disponibil
(Edwards i Self, 2006). La oameni, bieii cu alela A1 a genei DRD2 mutaie care reduce cu pn la
40% densitatea receptorilor D2 n corpii striai ventrali tind s-i nceap mai repede viaa sexual dar
sunt mai puin nclinai s dezvolte relaii ndelungate cu o partener (Holden, 2008). Acetia nu i doresc
copii i nici nu doresc s se cstoreasc (Emanuele i colab., 2007 ; apud Ebstein i colab., 2010).
Un alt receptor de tip D2, receptorul D4 are rol n exprimarea altruismului. Astfel, s-a stabilit c
polimorfismul DRD4-7R coreleaz la aduli cu scoruri mai sczute la scalele de altruism n schimb ce
polimorfismul DRD4-4R coreleaz cu scoruri mai ridicate la altruism (Selflessness Scale i TPQ), deci
afecteaz msur n care ne comportm n vederea obinerii unei recompense fcnd bine altora (BachnerMelman i colab., 2005). De asemenea, alela mai puin eficient a genei DRD4, dar i a genei COMT,
sunt asociate cu stilul parental mai rece (van Ijzendoorn i colab., 2008 ; apud Ebstein i colab., 2010).

4.3.5. Comportamentul social i genele serotoninei

Un nivel sczut de serotonin coreleaz cu sensibilitatea la respingere social i pierdere, acest
nivel scznd dramatic n aceste situaii, fapt care conduce la femei n general la panic iar la brbai n
general la impulsivitate agresiv (dup Buck, 1999). Un SNP din zona promotoare a genei HRT2 care
produce receptorul 2A al serotoninei este asociat cu popularitatea, el explicnd pn la 8% din aceast
dimensiune (Burt, 2008 ; apud Ebstein i colab., 2010). Prinii care posed varianta mai puin eficient a
genei SLC6A4 5-HTTLPR i un SNP al OXTR (rs53576) au un rspuns mai sensibil la nevoile
emoionale ale copiilor (Bakermans-Kranenburg i Van Ijzendoorn, 2008 ; apud Ebstein i colab., 2010).
E interesant c polimorfismele combinate AVPR1a i SLC6A4 sunt asociate cu memoria muzical i cea
fonologic, fiind mai frecvent ntlnite n familiile cu mai multe generaii de muzicieni (Granot i colab.,
2007 ; apud Ebstein i colab., 2010).
Gena SLC6A4 (sau SERT) este situat pe cromozomul 17q11.2 i este alctuit din 14 exoni ce
encodeaz o protein compus din 630 de aminoacizi. 5-HTTLPR este prezent doar la oameni i la
primate iar alelele sale sunt cel mai frecvent compuse din elemente care se repet de 14 (sau alela scurt)
i de 16 ori (sau alela lung). Populaia nord-american prezint n proporie de 57% alela lung i 43%
alela scurt. Aceste alele conduc la diferene n ARN-ul mesager i densitatea proteinei transportoare,
precum i n recaptarea serotoninei, alela scurt fiind asociat cu o exprimare mai sczut a genei SERT
(Murphy i colab., 2004).
Oamenii care posed alela scurt a genei transportorului serotoninei sunt mai sensibili la stimuli
care semnific ameninarea cu respingerea social (Canli i Lesch, 2007). Persoanele care prezint dou
copii ale alelei scurte (s/s) a genei SLC6A4 care produce proteina transportoare a serotoninei n sinaps,
prezint o activitate crescut a amigdalei bazolaterale drepte precum i a zonei ventromediane prefrontale
drepte cu care aceasta este cuplat, n situaia prezentrii unor imagini aversive, indicnd o cretere a
procesrii emoionale a stimulilor aversivi (Heinz i colab., 2005). Aceti oameni prezint o activare
amigdalian mai puternic att la procesarea uneor fee speriate sau furioase, iar n cazul celor cu fobie
social dup un discurs public (Canli i Lesch, 2007).

Figura 22. Conectarea amigdalei cu zona ventromedian prefrontal la puttorii alelei lungi a
genei SLC6A4 (stnga) versus la purttorii alelei scurte (dreapta)

De asemenea, alte studii au evideniat faptul c indivizii aduli sntoi care prezint combinaia
polimorfismului 5-HTTLPR s/s cu alela met158 a genei COMT, prezint o activare amigdalian bilateral
mai puternic la expunerea unor stimuli vizuali aversivi. Gena COMT (Catecol-O-Metiltransferaza) este
localizat pe cromozomul 22q11 i metabolizeaz dopamina eliberat n sinaps mpreun cu MAO
(mono amino oxidaza). O modificare la codonul 158 a genei COMT afecteaz durata rmnerii
dopaminei la nivelul sinapsei deci i a efectelor acesteia asupra receptorilor neuronilor postsinaptici.
Indivizii care au alela met cu mutaia complet (met/met), la expunerea la fee speriate sau furioase,
prezint o cuplare mai puternic a neuronilor ce leag sistemul limbic (amigdal i hipocamp) de
orbitofrontalul lateral. La aceti oameni, activarea amigdalian coreleaz cu tendina subiectiv de a evita
feele speriate sau furioase (Smolka i colab., 2005).
Alte studii realizate pe copii de 12 luni au artat c aceia care prezentau combinaia de
polimorfism 5-HTTLPR s/s (adic dou copii ale alelei scurte a genei transportorului serotoninei) i
polimorfism al alelei DRD4-7R al genei ce encodeaz receptorul D4 al dopaminei, prezint o puternic
reacie de fric la apropierea unei persoane strine, refuz interaciunea cu aceasta mult vreme,
habituarea fiind ndelungat, prin comparaie cu cei care au acelai polimorfism al dopaminei (DRD4-7R)
dar varianta lung a alelei genei transportorului serotoninei (5-HTTLPR l/l). Aceti copii nu prezint nici
mcar reacie de precauie la apropierea unui strin, reacie socotit normativ ntre 9 i 18 luni (Lakatos
i colab., 2003). Alela scurt a mai fost asociat cu unele trsturi de personalitate precum anxietate,
neuroticism i comportament evitativ (Murphy i colab., 2004). Nici una dintre genele studiate pn acum
nu s-a descoperit a fi rspunztoare n aa mare msur precum SERT n etiologia neuroticismului,
tulburrilor anxioase i depresive (Holden, 2008). Copiii inhibai comportamental prezint urmtoarele
caracteristici atunci cnd sunt confruntai cu situaii nefamiliare (n special prezena unei persoane
nefamiliare): oprirea din activitate, laten lung la comportamentul de abordare, evitare activ, tcere
sau comportament vocal diminuat i apropierea de persoanele familiare (cum este mama) (Fox,
Henderson i Marshall, 2001). Inhibiia comportamental poate fi vzut ca i echivalentul
neuroticismului din unele modele ale personalitii.
Alte studii au descoperit o mai puternic activare la prezentarea de stimuli sociali la nivelul
amigdalei drepte (dar i a cortexului prefrontal median i dorsomedian) la persoanele adulte normale care
prezentau polimorfismul C178T n regiunea reglatoare a genei ce encodeaz receptorul 5-HT3A al
serotoninei (Iidaka i colab., 2005), precum i mutaii ale genei care sintetizeaz receptorul 5-HT2C
(Bonasera, Schenk i Tecott, 2005). Alela TT (mutaia complet a polimorfismului T102C) a genei care
produce receptorul 5-HT2A este asociat cu o activitate mai redus a serotoninei n cortexul prefrontal i
conduce la un stil de ataament evitativ, distanare emoional ntr-o relaie, discomfort fa de apropiere
interpersonal, deschidere i interdependen, persoanele respective fiind etichetate ca fiind mai puin
agreabile.
Concluzii
Numeroase date indic faptul c exist o conservare a mecanismelor genetice i moleculare care regleaz
comportamentele sociale ntre diverse specii, incluznd specia uman. Diversitatea comportamentului
social la vertebrate poate fi explicat, n parte, prin variaii pe aceai tem ale reelelor neuronale i
genetice conservate de-a lungul timpului. Cele mai studiate sunt polimorfisme ale genelor rspunztoare
de receptorii oxitocinei, vasopresinei, dopaminei i serotoninei, precum i enzime implicate n degradarea
n sinaps a catecolaminelor i proteine implicate n transportul serotoninei.

Bibliografie obligatorie

1. Canli, T. i Lesch, K.P. Long story short: the serotonin transporter in emotion regulation
and social cognition. Nature Neuroscience, Vol. 10 (9), pp 1103-1109, 2007
2. Crneci, D. Variaii n structura i funcionarea circuitelor cortico-limbice ca i
moderatori ai interaciunilor sociale n situaii nefamiliare. n Elemente de
Psihopedagogie Special (coordonator Vasile Preda), pp 93-110, Editura Eikon, ClujNapoca, 2007
3. Ebstein, R.P., Israel, S., Chew, S.H., i colab. Genetics of human social behavior.
Neuron, 65: 831-844, 2010
4. Insel, T.R. i Young, L.J. The neurobiology of attachment. Nature Reviews
Neuroscience, 2: 129-136, 2001
5. Robinson, G.E., Fernald, R.D. i Clayton, D.F. Genes and social behavior. Science, 322,
pp 896-900, 2008

Unitatea de nvare 5

BAZELE GENETICE ALE COMPORTAMENTELOR ORIENTATE SPRE

CTIG I EXPLORARE

Introducere
Dei este adevrat c mediul i educaia au un rol major n lefuirea unor trsturi de
personalitate implicate n comportamentul explorator, impusivitate i agresivitate, fundamental este
determinarea biologic, astfel c diferenele interpersonale la nivelul acestor comportamente sunt
tributare polimorfismelor genelor ce controleaz circuitele menionate.
n acelai sens, vei nelege c i unele dintre simptomele prezente n anumite patologii (adicii,
tulburarea de conduit, sau tulburarea de personalitate antisocial, imposibilitatea amnrii unui
comportament/recompense n cazul ADHD) sunt determinate de anumite gene ce regleaz producia unor
receptori, proteine transportoare i enzime care degradeaz oxidativ transmitorii la nivelul sinapselor.

5.3.1. Bazele genetice ale sensibilitii fa de recompense

Comportamentul este motivat de sursele de recompens precum i de evitarea lucrurilor
neplcute. Creierul face in permanen calcule probabilistice privind deciziile de aciune in funcie de
balana de mai sus. Studiile neurofiziologice, farmacologice, biochimice i imagistice au artat
interdependena dintre procesarea apetitiv, rspunsul emoional consecutiv i condiionarea apetitiv.
O component cheie a acestui circuit este sistemul dopaminergic mezolimbic: un set de celule
nervoase cu originea n aria ventral tegmental (VTA) din mezencefal care trimite proiecii n partea
frontal, n special ctre nucleul accumbens. Aceti neuroni din VTA comunic prin eliberarea
neurotransmitorului dopamin prin vrful axonilor lor cu receptorii neuronilor din nucleul accumbens.
Calea VTA-accumbens acioneaz precum un reostat al recompensei: ea spune altor centrii nervoi ct
de recompensatorie este o activitate. Cu ct este ea mai recompensatorie cu att organismul i-o va
reaminti mai bine i o va repeta mai mult. Cnd o celul nervoas din VTA este excitat ea trimite un
semnal electric de-a lungul axonului propriu ctre accumbens. Semnalul duce la eliberarea dopaminei din
vrful axonului n spaiul sinaptic ce separ acest axon de un neuron din accumbens. Din spaiul sinaptic,
dopamina se leag de receptorul ei din dendrita neuronului postsinaptic i i transmite semnalul n acesta.
Apoi neuronul din VTA ndeprteaz dopamina din spaiul sinaptic i o recapteaz (prin proteina

transportoare a dopaminei DAT) pentru o folosi ulterior, ntrerupnd n felul acesta semnalul ei (Nestler i
Malenka, 2004).

Figura 23. Sistemul dopaminergic mezolimbic i mezocortical

Exist suficiente dovezi care leag variaii in funcionarea sistemului dopaminergic implicat in
condiionarea apetitiv i a structurilor creierului asociate cu el de diferenele inter-individuale in ce
privete sensibilitatea fa de recompense, evaluat fie prin deschiderea fa de nou i cutarea de senzaii
(ca i trsturi ale personalitii) fie prin diferite patologii comportamentale. Din punct de vedere
biochimic sensibilitatea fa de recompense i cutarea de senzaii sunt asociate cu activitatea din corpii
striai, activitatea dopaminergic prea ridicat dar i cea prea sczut conducnd la alegeri riscante n
situaiile n care se anun posibile recompense (Casey, Duhoux i Cohen, 2010). Ca parte a rolului lor
general n motivaia de a nva lumea nconjurtoare, neuronii dopaminergici sunt capabili s semnaleze
valoarea unei informaii, att privind recompense sau pedepse ct i privind evenimente neutre emoional
dar posibil relevante informaional (Bromberg-Martin i Hikosaka, 2009). Componenta tonic
dopaminergic variaz non-liniar cu probabilitatea primirii unei recompense, ea fiind maxim cnd
incertitudinea e maxim (50%). Componenta tonic se declaneaz la apariia stimulului care anun
recompensa, iar maximul de incertitudine este relaionat cu atenia susinut i motivaia maxim (Caldu
i Dreher, 2007).
Gena COMT produce enzima cu acelai nume cu rol n degradarea oxidativ a catecolaminelor n
sinaps. Oamenii cu alela COMT met au o component dopaminergic tonic mai ridicat n cortexul
dorsolateral prefrontal, orbitofrontal lateral i n corpii striai ventrali. Nivelul de dopamin este mai
ridicat la acetia iar activarea n aceste zone este mai crescut n condiiile anticiprii unei recompense n

condiii de incertitudine. Efectul este ns i mai pregnant n cazul interaciunii a dou alele i anume
COMT met + DAT-9R. Aceast combinaie afecteaz sensibilitatea la recompense, conduce la cutare de
senzaii i adicie. De altfel se tie c i componenta fazic este asociat cu probabilitatea i mrimea unei
recompense anticipate, aceast component manifestndu-se n corpii striai (Yacubian i colab., 2007b).

5.3.2. Bazele genetice ale explorrii

Trstura de personalitate numit cutarea noului reflect un entuziasm puternic ca rspuns la
stimuli care semnalizeaz posibile recompense. Aceti oameni se simt mai recompensai de experiene
noi, sunt mai exploratori, mai excitabili i impulsivi i in lipsa stimulrii se plictisesc foarte uor. Aceast
trstur este genetic i a fost n repetate rnduri asociat cu densitatea receptorilor D2 din corpii striai
(Suhara i colab., 2001). Cutarea noului este asociat cu cuplarea dopaminei de receptorul D2 din
nucleul caudat stng (Pickering i Gray, 2001). Scorurile la trstura Novelty Seeking a chestionarului
TPQ a lui Cloninger coreleaz n cazul apariiei de stimuli noi cu activarea corpilor striai ventrali stngi,
n aceai zona a circuitului dopaminergic mezolimbic care se activeaz la procesarea recompenselor i a
erorii pozitive n predicie (Wittmann i colab., 2008). Acetia prezint conexiuni mai puternice ntre
neuronii care leag corpii striai ventrali de amigdal i hipocamp, n emisfera stnga mai ales. Aceast
reea dedicat procesrii noului este una dopaminergic mezolimbic implicat att n detectarea
stimulilor noi ct i n procesarea erorii n predicie (Cohen i colab., 2008). Oamenii tind s valorizeze
aceti stimuli n mai mare msur dect pe cei familiari (chiar recompensatori), asignndu-le o posibil
valoare de recompens mai mare i alegndu-i preferenial, deci explornd posibilitatea ca acetia s
conduc spre recompense mai importante. Pe lng activarea striatal, acest gen de stimuli activeaz i
alte zone ale circuitelor mezolimbic i mezocortical dopaminergice cum ar fi : VTA, amigdala,
orbitofrontalul i zona median prefrontal (Wittmann i colab., 2008). Studii imagistice au relevat o
concentraie dopaminergic mai crescut i n cortexul insular drept la oamenii cu scoruri ridicate la
cutarea noului i extraversiune, concentraie atribuit densitii receptorilor D2/D3 din aceast zon.
Cortexul insular are conexiuni reciproce cu cortexul frontal i amigdal. n cortexul insular se gsesc
neuronii de proiecie Von Economo care prezint receptori D3 receptori cu mare afinitate pentru
dopamin i care se descarc maxim n condiii de anticipare a unei recompense n condiii de
incertitudine (Allman i colab., 2005). Receptorii D2 sunt localizai att pe neuronii piramidali ct i pe
interneuronii GABAergici, iar eliberarea dopaminei este reglat de ctre interneuronii GABAergici prin
intermediul receptorilor D2. O activitate dopaminergic mai ridicat n aceast zon reflect o inhibiie
GABAergic mai sczut (Suhaba i colab., 2001).

Studiile genetice au relevat faptul c indivizii purttori ai alelei A1 a genei care produce
receptorul D2 au un rspuns mai redus al orbitofrontalului median, accumbens, amigdal i hipocamp la
primirea unei recompense, deci reducerea densitii receptorilor D2 (produs de alela A1) reduce
sensibilitatea la recompense aa numitul reward deficiency syndrom - ceea ce-i face pe acetia mai
expui la adicii (Caldu i Dreher, 2007).

Figura 24. Densitatea receptorilor D2 la posesorii alelei A1 (dreapta) comparativ cu posesorii alelei A2
(stnga)
Adiciile se pare c sunt asociate cu un rspuns mai redus a striailor ventrali i a orbitofrontalului
(incluznd ventromedianul prefrontal) la procesarea recompenselor altele dect drogul (Peters i Buchel,
2011). De asemenea, bieii cu aceast mutaie sunt mai delincveni, ei tind s-i nceap mai repede viaa
sexual dar sunt mai puin nclinai s dezvolte relaii ndelungate cu o partener (Holden, 2008).
Receptorul D4 al dopaminei joac un rol important n modularea plasticitii sinaptice n cortexul
prefrontal (Wang i colab., 2003). Indivizii care posed cel puin o alel lung repetat a genei DRD4,
situat pe cromozomul 11 i care encodeaz receptorul D4 al dopaminei, au scoruri ridicate la Scala de
Cutare a Noului (Swanson i colab., 2000; Ding i colab., 2001). Acest polimorfism se gsete i la
copiii cu ADHD, provocnd simptomele de plictiseal rapid n absena stimulrii intense i probleme n
amnarea unui comportament sau a alocrii unei recompense (Swanson i colab., 2000).
5.3.3.

Bazele genetice ale impulsivitii i agresivitii reactive

Valoarea unei recompense este encodat de ctre creier dup trei parametri: mrime, probabilitate

de primire i timpul estimat pn la primire (Gregorios-Pippas, Tobler i Schultz, 2005). Atunci cnd
ateptm o recompens, amnarea ei i incertitudinea primirii i scad valoarea, proces numit
discounting (reducere a valorii). Cu alte cuvinte, o recompens de 60$ e mai important dac e primit
azi dect peste o lun. La oamenii numii impulsivi o asemenea reducere are loc mai rapid (Gancarz i

colab., 2005). Deciziile care sunt influenate de procesul de discounting ca urmare a amnrii se numesc
decizii intertemporale. Acestea sunt frecvente n viaa cotidian, i apar n educaie, sntate, sisteme de
pensii, investiii, etc. De asemenea, ele caracterizeaz unele boli precum abuzul de substane, adiciile,
pathological gambling i ADHD-ul (Peters i Buchel, 2011). Procesele de anticipare a primirii sau
apariiei unei recompense sunt uneori percepute subiectiv intr-o manier negativ, in funcie de timpul
estimat. Iar rezultatul att cel subiectiv ct i cel comportamental bazat pe primul - sunt in mod
tradiional asociate cu trsturi de personalitate precum impulsivitatea sau agresivitatea reactiv.
Agresivitatea reactiv este cea declanat n urma unei provocri, unei situaii stresante sau frustrante. Ea
nu este un act calculat ci unul spontan, impulsiv.
Un nivel prea sczut al serotoninei afecteaz creditul acordat recompenselor distale, mrind
impactul celor prezente (Tanaka i colab., 2005 ; Doya, 2008). Oamenii cu disfuncii serotonergice care
implic zona ventral prefrontal n jocurile de tip Ultimatum Game au o mai puternic tendin de a
refuza ofertele considerate incorecte (mai mici dect cele anticipate) chiar dac n felul acesta nu mai
primesc nimic (Crockett i colab., 2008). Oamenii ce prezint polimorfismul 861C al genei ce encodeaz
receptorul 5-HT1B al serotoninei prezint cu 20% mai puini asemenea receptori n cortexul prefrontal i
sunt caracterizai prin comportament agresiv (Huang i colab., 2003). Receptorii 5-HT1B exprimai n
perioada postnatal contribuie la dezvoltarea sistemelor neuronale care stau la baza agresivitii la adult.
Dopamina din nucleul accumbens este crescut n absena receptorilor 5-HT1B iar acest lucru coreleaz
cu impulsivitatea. Exprimarea n timpul adolescenei a acestor receptori influeneaz comportamentul
agresiv la aceast vrst n timp ce un set distinct de receptori 5-HT1B moduleaz impulsivitatea la adult
(Nautiyal, Tanaka, Barr, Tritschler, i colab., 2015).
E interesant c studiile fcute pe oareci modificai genetic (NC900 puternic agresivi) au indicat
o corelaie ntre funcionarea serotonergic sczut din cortexul lor frontal, corpii striai ventrali i
amigdal i agresivitate dar i anxietate social. Se pare c serotonina reprezint elementul de legtur
ntre agresivitatea reactiv i anxietatea social (adic o reactivitate crescut la apariia unui
strin)(Nehrenberg i colab., 2005). Alela scurt a genei SERT care produce proteina transportoare a
serotoninei este asociat cu un rspuns exagerat la stres, iar barbaii ce prezint acest polimorfism sunt
mai predispui s rspund agresiv n condiii de stress (Nelson i Trainor, 2007). Aceti oameni sunt mai
intolerai, mai rigizi i percepui ca fiind mai puin agreabili (Canli i Lesch, 2007). De altfel, studiile
imagistice au artat c adolescenii clasificai ca inhibai comportamental n copilrie (deci purttori ai
acestei alele) prezint o mai mare sensibilitate fa de stimuli care anun o recompens iminent, i
concomitent o activare mai puternic a nucleului caudat i nucleului accumbens (Guyer i colab., 2006).
Alelele MAOA-2R i -3R ale genei MAOA (care produce enzima mono-amino-oxidaz care
regleaz serotonina n sinaps) conduc la o exprimare mai mare a genei respective, iar brbaii cu aceste

polimorfisme prezint un rspuns serotonergic mai redus i scoruri mai ridicate la impulsivitate i
agresivitate. Alela MAOA-3R este frecvent printre bieii caracterizai de prini i educatori ca fiind
agresivi la modul persistent (Nolan i Trainor, 2007). Aceti oameni sunt mai intolerai, mai rigizi i
percepui ca fiind mai puin agreabili (Canli i Lesch, 2007). Aceast mutaie este mai frecvent la asiatici
(60%) dect la caucazieni (40%). Ea este frecvent de exemplu printre brbaii tribului Maori din Noua
Zeeland, renumiti prin faptul c sunt risk-taking, agresivi, antisociali, predispui la gambling i adicii
(Holden, 2008).
De asemenea tendina observat n jocurile de tip Ultimatum Game de a refuza ofertele
considerate incorecte (mai mici dect cele anticipate) chiar dac n felul acesta nu mai primesc nimic mai
este asociat i cu polimorfisme ale genelor DRD2 i DRD4 care produc receptorii D2 i D4 ai
dopaminei, i alela Val158Met a genei COMT (Peters i Buchel, 2011). Indivizii puttori ai alelei A1
(gena A produce receptorii D2) ce conduce la o scdere a densitii receptorilor D2 din sistemul
mezolimbic sunt caracterizai ca fiind impulsivi, excitabili i uor de nfuriat. Aceast alel se regsete n
proporie de 50% la copiii cu ADHD, n proporie de 60% printre adolescenii diagnosticai ca violeni
patologic i cu Tulburare de Conduit (Conduct Disorder) i printre adulii cu Tulburare de Personalitate
Antisocial. Receptorii D2 din corpii striai ventrali (nucleul caudat) i prefrontalul median se tie c sunt
fundamentali n encodarea experienelor ce semnific furie, agresiune ct i n exprimarea acestor stri. Ei
sunt implicai n perceperea expresiilor faciale furioase, a tonului vocal furios i chiar n reamintirea sau
imaginarea unor scene furioase (Harmer i colab., 2001; Calder i colab., 2004; Chakrabarti, BaronCohen i Bullmore, 2005). Efectul receptorului D2 asupra agresivitii pare a fi mediat prin intermediul
rspunsului la stres. oarecii masculi care prezint polimorfismul ce implic lipsa formei lungi a acestui
receptor (D2L) prezint o agresivitate mult mai redus dect cei cu prezena acestei variante (Nolan i
Trainor, 2007).
Gena DRAPP-32 produce proteina cu acelai nume implicat n funcionarea receptorului D1 n
corpii striai. Receptorul D1 este implicat n plasticitate i nvarea apetitiv iar oamenii care posed alela
T mutaia complet (T/T) a genei DARPP-32 au o expresie mai puternic a genei comparative cu cei care
posed alela C i dezvolt n mai mare msur comportamente care conduc spre recompense imediate
(Frank i colab., 2009).

Concluzii
Comportamentul explorator, cel impulsiv i agresivitatea reactiv sunt toate mediate de circuitul
dopaminergic mezolimbic. Diferenele interpersonale la nivelul acestor comportamente sunt determinate
din punct de vedere biologic de ctre polimorfisme (sau alele) ale genelor care controleaz acest circuit,

att legate de dopamin, ct i de serotonin i alte catecolamine. Aceste gene regleaz producia unor
receptori, proteine transportoare i enzime care degradeaz oxidativ transmitorii la nivelul sinapselor.

Bibliografie obligatorie:

10. Caldu, X. i Dreher, J-C. Hormonal and genetic influences on processing reward and social
information. Annals of New York Academy of Science, 1118, pp 43-73, 2007
11. Crneci, D. Origin of the mind; From viruses to beliefs. LAP Lambert Academic Publishing,
Saarbrucken,2013
12. Nestler, E.J. i Malenka, R.C. The addicted brain. www.ScientificAmerican.com, February
13, 2004
13. Peters, J. i Buchel, C. The neural mechanisms of inter-temporal decision-making:
undestanding variability. Trends in Cognitive Sciences, 15 (5), pp 227-239, 2004
14. Swanson, J. i colab. Attention deficit/hyperactivity disorder children with a 7-repeat allele of
the dopamine receptor D4 gene have extreme behavior but normal performance on critical
neuropsychological tests of attention. PNAS, 97 (9), pp 4754-4759, 2000

Unitatea de nvare 6

BAZELE GENETICE ALE STRESULUI

Introducere
Este de domeniul evidenei faptul c la acelai factor stresor, oameni diferii reacioneaz n
moduri diferite, att din punctul de vedere al instalrii unui rspuns ct i al amplitudinii acestuia.
Aceast unitate de nvare este dedicat integrrii rezultatelor cercetrilor recente n domeniul
geneticii stressului, evideniind unele mecanisme biochimice rspunztoare de stres i depresie,
determinate de polimorfisme ale genelor rspunztoare de eliberarea hormonilor de stress.
Putem vorbi astfel despre o predispoziie genetic determinat la unii indivizi pentru tulburri
afective i tulburri de stress.
6.3.1. Un model genetic al tulburrilor de stres
Bazndu-se pe datele imagistice, genetice, studiile gemelare i prospective, Admon, Milad i
Hendler (2013) au furnizat un model cauzal privind anormalitile in tulburrile de stress care afirm c
disfuncii ale cingulatului dorsal i amigdalei (vezi Figura 25) reprezint un factor predispozant in timp ce
interaciunile disfuncionale dintre ventromedianul prefrontal i hipocamp devin evidente doar dup
apariia bolii.

Figura 25. Cortexul cingulat anterior dorsal i amigdala

Studiile anterioare folosind SPECT au stabilit c o supra-activare a zonei cingulatului anterior

este asociat cu tendina spre ngrijorare, anticipri negative, ruminaii i iritabilitate (Amen, 2002a).
Apoi, mai multe studii folosind att RMN funcional, PET sau SPECT au evideniat scderi n fluxul
sangvin regional n cortexul cingulat anterior stng i drept la pacienii depresivi.
Este interesant c regiunea hipoactivat n depresie major (regiunile dorsale ariile 32, 24 i 32)
pare s fie diferit de cea gsit a fi hiperactiv la cei care rspund la tratament cu inhibitori selectivi ai
receptorilor serotoninei (ariile rostral i pregenual).

Figura 26. Diviziunile cortexului cingulat

n timp ce starea de depresie este asociat cu reducerea activitii n cingulatul caudal, remisia
depresiei este caracterizat prin creterea activitii n aceai regiune. Similar, o cretere a activitii n
cingulatul rostral s-a observat la pacienii care rspund la tratament (Davidson i colab., 2002). Aceste
date indic unele mecanisme biochimice rspunztoare de stres i depresie, mecanisme ale cror gene le
vom trece n revist n cele ce urmeaz.

6.3.2. Polimorfisme ale genelor hormonilor de stres

Pe fond de stres se secret hormonii adrenalin i cortizol. Ambii se secret de ctre glandele
suprarenale - parte a axei HPA - iar odat ajuni n creier ei conduc la secreia noradrenalinei. Diverse
studii au luat n eviden polimorfisme ale genelor hormonilor de stres care sunt asociate cu predispoziia
spre stres i boli legate de stres precum anxietatea i depresia.
Astfel, s-a descoperit c oamenii care prezint polimorfismul N363S al genei care produce
receptorul GR al glucocorticoizilor au un rspuns mai puternic al cortizolului dup expunerea la un test de
vorbit n public (Trier Social Stress Test) i la fel dup o sarcin de matematic.
O alel a genei FKBP5 induce o recuperare ineficient a axei HPA dup expunerea la Trier Social
Test. Polimorfismul ce cuprinde 3 SNPs n intronul 1 al genei care produce receptorul CRH1 (CRH
nseamn hormonul eliberator al cortizolului) influeneaz tendina de a dezvolta depresie la adulii care

n copilrie au fost abuzai, n timp ce alte polimorfisme (rs7209436 i rs242940) au efect protectiv
(Feder, Nestler i Charney, 2009).
Gena ADRA2B este implicat n transportarea noradrenalinei. Oamenii care prezint un
polimorfism al acestei gene (aprox. 30 % din caucazieni i 12 % din africani) au un transport mai
accentuat al noradrenalinei la nivel sinaptic, proces relaionat cu arousalul emoional, iar aceti oameni
sunt mai predispui la a avea flash-back-uri dup evenimente traumatizante. Acest efect este relaionat
specific cu evenimentele emoionale i nu afecteaz procesarea emoional sau memoria propriu-zis.
Conteaz doar dac evenimentul provoac emoie plcut sau neplcut amintirile oamenilor fr
semnificaie emoional nefiind afectate (de Quervain, Kolassa, Ertl, i colab., 2007).
6.3.3. Stresul asociat cu polimorfisme ale genelor care regleaz dopamina
Dei n mod tradiional dopamina este asociat cu plcerea i motivaia de abordare, ea este n
egal msur implicat n mecanismele stresului. Dopamina la nivel sinaptic are o component tonic i
una fazic. Cea tonic este mai prelungit iar cea fazic este caracterizat prin descrcri scurte.
Componenta tonic este reglat de enzima COMT i receptorii D1 n timp ce componenta fazic de
proteina transportoare a dopaminei DAT i de receptorii D2.
Oamenii cu alela Met/Met a genei COMT care au o component tonic dopaminergic mai
ridicat (i o inhibare a componentei fazice) au i un efect analgezic mai sczut i o eliberare mai redus a
opioidelor endogene (Leknes i Tracey, 2008). Opioidele endogene (cum sunt endorfinele) cresc efectul
fazic al dopaminei n nucleul accumbens inhibnd interneuronii locali GABA din VTA, n felul acesta
calmndu-se durerea (Leknes i Tracey, 2008). O component tonic crescut este asociat cu stres i
durere n timp ce o component tonic redus care duce la o cretere a componentei fazice este
asociat cu cutarea de senzaii, impulsivitatea i abuzul de substane (Leknes i Tracey, 2008). obolanii
cu predispoziie spre stres au niveluri mai ridicate ale enzimei COMT n zona median prefrontal dreapt
i consecutiv niveluri mai sczute de rspuns la stress ale dopaminei n aceast zon (Zhang i colab.,
2005).
Indivizii care au alela met a genei COMT cu mutaia complet (met/met), la expunerea la fee
speriate sau furioase, prezint o cuplare mai puternic a neuronilor ce leag sistemul limbic (amigdal i
hipocamp) de orbitofrontalul lateral (Drabant i colab., 2005). La aceti oameni, activarea amigdalian
coreleaz cu tendina subiectiv de a evita feele speriate sau furioase (Mattay i colab., 2005).
Oamenii, i in special femeile, purttoare a alelei met mutaia complet (met/met) au un rspuns
de tresrire i de clipire mai accentuat la prezentarea de imagini neplcute sau la apariia unui zgomot
neateptat. Ei sunt n general mai neurotici, mai nclinai spre fric, anxietate i gndire negativ (Holden,
2008). n schimb obolanii cu mutaia val/val prezint o sensibilitate la durere mai mare i fac mai greu
condiionare aversiv la durere (Holden, 2008). Polimorfismul Val108/158Met al genei COMT care
regleaz catecolaminele dopamin i noradrenalin afecteaz encodarea informaiei aversive n cortexul
orbitofrontal drept. Subiecii prezentnd alela Met (adic o activitate redus a genei) au o cuplare mai
puternic ntre prefrontal i hipocamp n timpul encodrii informaiei favorizndu-se astfel formarea de
memorii aversive (Schott i colab., 2006).
Receptorii dopaminei D2 din corpii striai au o sensibilitate crescut fa de nivelurile sczute de
dopamin i deci un rol semnificativ n plasticitatea sinaptic ceea ce explic faptul c receptorii
postsinaptici striatali D2 sunt fundamentali n integrarea semnalelor declanate de nivelurile sczute de

dopamin datorate feedback-urilor negative. Aceste funcii sunt dependente de genotipul genei DRD2
care este rspunztoare de densitatea receptorilor D2.
Alela A1 care produce o diminuare cu pn la 40% a densitii receptorilor D2 n corpii striai
ventrali n special n nucleul caudat ventral i putamen este asociat cu anxietate, ataament nesiguranxios (Gilllath i colab., 2008). Polimorfismul C957T care afecteaz translatarea ARNm al genei DRD2
conduce la o funcionare crescut a acestei gene i la o mai bun abilitate de a evita stimulii aversivi cei
mai probabili (Frank i colab., 2007). Ca urmare a nvrii aversive are loc o cretere a densitii
receptorilor D2 n VTA, substana neagr, hipocamp, amigdal, nucleul accumbens, nucleul caudat i
cortexul frontal. Este vorba de forma scurt a receptorului D2 (D2S), cele dou forme find diferite doar
printr-o inserie la nivelul celui de-al 29 aminoacid al buclei intracelulare (Smith i colab., 2002).
6.3.4. Stresul asociat cu polimorfisme ale genelor care regleaz serotonina
Unul dintre neurotransmitorii care au fost cel mai mult asociai cu stresul, anxietatea i depresia
este serotonina. n acest context au fost studiate gene rspunztoare de gena care mediaz producerea
serotoninei, de proteina transportoare a serotoninei i de receptorii si.
Astfel, s-a descoperit c variaii genetice ale genei TPH2 (gena tryptofan hidroxilazei care
mediaz producerea serotoninei din aminoacidul tritofan) precum TPH2 G(-844)T alela T sunt
asociate cu o activitate anormal a enzimei care sintetizeaz serotonina din triptofan, i cu un risc crescut
de a dezvolta tulburri emoionale (Brown i colab.,2005). Enzima TPH, alturi de transportorul
dopaminei (DAT) i de dehidrogenaza aldehidic (ALDH1), influeneaz activitatea amigdalei i conduc
la tendina acesteia pn la vrsta de 8 zile (la oareci) de a realiza preferine i fa de stimuli care sunt
asociai cu aversivitate, fenomen care ar explica fenomenele de ataament paradoxal, n care copiii rmn
ataai de prinii care i-au abuzat la vrste precoce (Barr i colab., 2005).
La victimele suicidului s-a gsit un prag de funcionare sczut al receptorilor postsinaptici
serotonergici 5-HT1A i 5-HT2A din cortexul ventromedian prefrontal. Acest prag sczut ar putea
reprezenta un rspuns compensator la o activitate neuronal serotonergic sczut. n cazul receptorilor 5HT2A acest prag sczut este asociat cu o cretere a expresiei genei (Mann, 2003).
Pacienii cu Tulburare Borderline ce au comportament suicidar prezint o sensibilitate sczut a
receptorului 5-HT1A la serotonin (Hansenne i colab., 2002). O asemenea funcionare serotonergic
redus a fost identificat i la ali oamenii care au tendina de a se auto-mutila n condiii de stress sau de
a consuma alcool (Dolan i colab., 2001).
Administrarea de Prozac (un inhibitor selectiv al receptorilor serotoninei) modific exprimarea
receptorului 5-HT1B prin transportarea sa ctre membrana terminal a neuronilor serotonergici. Aceast
modificare conduce la reducerea simptomelor caracteristice depresiei (Svenningsson i colab., 2006). nc
de la nceputul anilor 2000 s-a observat c tratamentele cu Prozac, care acioneaz asupra receptorului 5HT1A al serotoninei de la nivelul hipocampului (Santarelli i colab., 2003), stimuleaz la depresivi
procesul de neurogenez adult n hipocamp (Malberg i colab., 2000). Acest receptor 5-H1A al
serotoninei se tie c este implicat n procesul de sinaptogenez din hipocamp i neocortex, iar deficite n
funcionarea lui n primele luni de via conduc la efecte permanente la nivel comportamental i anume
de anxietate n condiii de stres (Gross i colab., 2002).
n fine, s-a descoperit c persoanele care prezint dou copii ale alelei scurte a genei SLC6A4
care encodeaz transportorul serotoninei 5-HTT prezint o activitate crescut a amigdalei bazolaterale
drepte precum i a zonei ventromediane prefrontale drepte cu care aceasta este cuplat, n situaia

prezentrii unor imagini aversive, indicnd o cretere a procesrii emoionale a stimulilor aversivi (Heinz
i colab., 2005). Ei prezint i o mai puternic tendin spre condiionare aversiv (Murphy i colab.,
2004).
Alela scurt a mai fost asociat cu unele trsturi de personalitate precum anxietate, neuroticism,
comportament evitativ, condiionare aversiv i rspuns cardiovascular exagerat la stimuli stresani,
tulburri de somn i durere cronic (Murphy i colab., 2004).
Alela 5-HTTLPR s/s (a genei ce encodeaz transportorul serotoninei) a fost gsit ca fiind
asociat cu depresia i tentative de suicid la adult (Caspi i colab., 2003). Oamenii care prezint acest
polimorfism au un volum mai redus de substan cenuie n cortexul limbic i amigdal, precum i n
cortexul cingulat subgenual i rostral. De asemenea, ei prezint o mai slab cuplare interneuronal ntre
amigdal i cortexul subgenual (Pezawas i colab., 2005).
Conectivitatea redus observat ntre zona cingulat i amigdal la oamenii cu polimorfismul 5HTTLPR s/s poate fi cauzat de inabilitatea transportorului serotoninei de a diferenia neuronii
glutamatergici, care reprezint neuronii de proiecie majori n interaciunile cortico-corticale (Pezawas i
colab., 2005). Apoi, oamenii care prezint combinaia 5-HTTLPR s/s (a genei ce encodeaz transportorul
serotoninei) cu alela COMT met158 prezint o activare mai puternic n ambele amigdale, hipocamp i
girusul cingulat, la expunerea la stimuli aversivi, iar acest genotip explic pn la 42% din variaiile de
funcionare ale acestui circuit neuronal (Smolka i colab., 2005a).
Proteina transportoare mediaz rspunsul la stress al axei HPA. oarecii cu polimorfismul 5HTTLPR s/s i s/l (mutaia incomplet) crescui ntr-un mediu stresant au o secretie de cortizol i de
noradrenalin mai crescute dect cei cu alela l/l (Murphy i colab., 2004; Caspi i Moffitt, 2006).
Serotonina regleaz eliberarea de CRH (precursorul cortizolului) din nucleul periventricular hipotalamic
prin activarea receptorului 5-HT2C. Rspunsul axei HPA ca rspuns la serotonin reprezint un circuit ce
mediaz rspunsul neuroendocrin la stres (Heisler i colab., 2007). Expunerea oarecilor imediat dup
natere la manipulare, stimuli noi sau stresori naturali activeaz axa HPA (hipotalamus - glanda pituitar
hipofiz) care secret cortizolul. Proteina transportoare 5-HTT mediaz rspunsul la stress al axei HPA.
oarecii cu polimorfismul 5-HTTLPR s/s i s/l (mutaia incomplet) crescui ntr-un mediu stresant au o
secretie de cortizol i de noradrenalin mai crescute dect cei cu alela l/l (Murphy i colab., 2004; Caspi i
Moffitt, 2006).
Alela 5-HTTLPR s/s a a genei 5-HTTLPR (numit i SERT) care encodeaz transportorul
serotoninei fost gsit ca fiind asociat cu tulburarea bipolar, depresia major, depresia recurent,
tentative de suicid, tulburarea psihoafectiv i depresia psihotic (Caspi i colab., 2003; Murphy i colab.,
2004), dar studii ulterioare au evideniat c la aceste simptome ajung doar acei purttori ai alelei care n
copilrie au fost crescui ntr-un mediu social stresant, au crescut fr prini sau care au fost abuzai
(Kaufman i colab., 2004). Studiile au artat c 43% dintre purttorii mutaiei complete dac au fost
expui la evenimente stresante de via dezvolt episoade depresive majore, mai mult dect dublu
comparativ cu cei care au varianta 5-HTTLPR l/l (Holden, 2008). Deci, nu este vorba de o gen a
depresiei ci o modificare genetic ce moduleaz rspunsul serotonergic la stres (Murphy i colab., 2004).
6.3.5.

Stresul i genele care controleaz creterea celular

n general se tie c stresul inhib creterea organismului iar modul n care funcioneaz factorii
care sunt implicai n cretere celular reprezint un aspect critic al rezistenei la stres.

BDNF este o neurotropin produs de gena cu acelai nume cu rol de factor de cretere neuronal
ce se gsete n principal n hipocamp, amigdal i neocortex. Ea controleaz mecanismele implicate n
formarea celulelor, moartea lor i procesele de plasticitate i este unul dintre factorii de protecie a
celulelor nervoase la efectele cortizolului, modulnd rspunsul axei HPA spre exemplu la stresul social
produs de Trier Social Test (Shalev i colab., 2008; apud Ebstein i colab., 2010).
Neves-Pereira i colab. (2002) au artat c indivizii ce prezint alela A3 a genei BDNF prezint
un risc crescut de a dezvolta tulburri bipolare. De asemenea, polimorfismul Met66 al genei BDNF este
asociat cu Tulburarea Obsesiv-Compulsiv (Hall i colab., 2003). i unele trsturi de personalitate
precum novelty seeking sunt un bun predictor al vulnerabilitii la stres. n timp ce obolanii cu scoruri
ridicate sunt vulnerabili la inducerea unor simptome de tip depresiv ca urmare a expunerii la stres social
(social defeat stress), cei cu scoruri mici nu sunt. Acetia din urm prezint o cretere a nivelului de
BDNF in aceste situaii, in timp ce primii nu. Aceast diferen in expresia BDNF din hipocamp
faciliteaz vulnerabilitatea celor cu novelty seeking i rezistena celor fr (Duclot i Kabbaj, 2013). Mai
mult, autorii au identificat o modificare reglatoare la nivelul exonului VI a genei BDNF in hipocamp,
modificare cu rol critic in rezistena la stres, subliniind importana factorilor epigenetici in medierea
rspunsului adaptativ/dezadaptativ la indivizi diferii.
Concluzii
Dei n mod tradiional stresul, anxietatea i depresia sunt asociate cu gene care regleaz
serotonina, adevrul este unul mult mai complex.
Majoritatea neurotransmitorilor sunt implicai n stres iar disfuncii ale genelor care i produc
sau i regleaz se constituie n factori predispozani sau protectori.
Stresul reprezint modul n care celulele nervoase rspund la semnale pe care le percep ca fiind
amenintoare iar persistena acestor semnale conduce la distrugerea celulelor. Genele care mediaz
rspunsul la nou ntr-o manier de explorare i nvare reprezint factori protectori sau adaptativi.
Bibliografie obligatorie

1. Caspi, A. i Moffitt, T.E. Gene-enviroment interactions in psychiatry: joining forces with

neuroscience. Nature Reviews Neuroscience, 7, pp 583-590, 2006
2. Crneci, D. Stresul din mintea noastr i rzboiul din lumea celulelor. Editura Fundaiei
Romnia de Mine, Bucureti, 2014
3. Holden, C. Parsing the genetics of behavior. Science, 322, pp 892-895, 2008
4. Murphy, D.L. i colab. Serotonin transporter: Gene, genetic disorders, and
pharmacogenetics. Molecular Interventions, 4 (3), pp 109-123, 2004
5. Pezawas, L. i colab. 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala
interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. Nature Neuroscience, 8
(6), pp 828-834, 2005

Unitatea de nvare 7

ABERAIILE GENETICE I DEFICIENA MENTAL

Introducere
Aberaiile cromozomiale reprezint lipsa, neregularitatea sau surplusul unei poriuni a ADN-ului
cromozomial.
Aceast unitate de nvare va trata Sindromul Down, Sindromul X fragil, Sindroamele Williams
i Turner, dar i Fenilcetonuria, insistnd asupra complexului simptomatologic caracteristic, a deficitelor
mentale ce rezult ca urmare a acestor condiii genetice, dar i a testelor ce pot fi folosite pentru
determinarea deficitelor cognitive specifice acestor sindorame.
7.3.1. Sindromul Down
Indivizii cu Sindrom Down prezint o relativ slab memorie auditiv; ei sunt mai favorizai n procesarea
vizual putnd copia sau desena forme sau imagini, dar omind unele detalii interne; abilitile de
recepie a limbajului sunt mai dezvoltate dect cele de expresie, adic sunt mai capabili s neleag ce li
se spune dect s vorbeasc; au comportamente de abordare social aproape normale, dei sunt limitai n
capacitatea de a nelege graniele impuse social; prezint pierderi auditive care pot prea o lips de
atenie, ei ns nu pot percepe sunetele moi sau unii indici fonetici subtili; n schimb, demonstreaz
abiliti vizuo-spaiale relativ bine demonstrate i o memorie vizuo-spaial relativ bine dezvoltat; au o
abilitate n a se exprima prin gesturi folosind minile; sunt capabili s-i dea seama de emoiile celorlali,
dei strategiile pe care le folosesc difer de a oamenilor normali; prezint un interes crescut pentru
muzic, i triesc emoii puternice cnd ascult muzic (Wood, Bellugi i Lichtenberger, 1999).
n concluzie, putem spune c ei prezint abiliti vizuo-spaiale i sociale relativ bine dezvoltate
dar slabe abiliti n procesarea auditiv a limbajului i n meninerea ateniei. Cu alte cuvinte, sunt mai
capabili n a vedea i face lucruri dect n a asculta i vorbi. Dificultile n exprimare apar de foarte
devreme n dezvoltare, dat fiind faptul c la aceti copiii apare o ntrziere a trecerii de la lalaie la
cuvinte, iar deficitul se adncete n copilrie.

7.3.1.2.. Teste folosite n depistarea deficitelor cognitive specifice Sindromului Down

O prob folosit pentru testarea receptrii limbajului este Testul de Comprehensiune Auditiv a
Limbajului Varianta Revizuit (TACL-R)(Carrow-Woolfolk, 1985). Aceasta este o prob foatre des

folosit n care subiectul trebuie s deseneze dintr-un set de 3 itemi pe cel care se potrivete cu cel pe care
n descrie examinatorul. TACL-R este organizat n 3 subteste: Categorii de cuvinte i Relaii ntre
cuvinte, care se axeaz pe vocabular; Gramatic, care se axeaz pe propoziii i legarea morfemelor cum
ar fi timpul trecut i
pluralul; i Elaborarea de propoziii, care se axeaz pe diferite patternuri sintactice formate din mai multe
cuvinte, cum ar fi diateza pasiv i interogaiile.
Copiii cu Sindrom Down testai cu TACL-R au scoruri mai mici comparativ cu copiii de aceai
vrst fr Sindrom Down i de asemenea, sub performana lor nonverbal msurat cu subtestele scalei
Stanford-Binet (Abbeduto i colab., 2002).
O prob care evideniaz abilitile de exprimare este Subtestul de Exprimare Oral din
Scalele Limbajului Oral i Scris (OWLS)(Carrow-Woolfolk, 1995). Acesta este un test relativ recent n
care subiectul este pus de ctre examinator s descrie diferite imagini. Descrierea poate varia de la un
singur cuvnt pn la o propoziie sau chiar un scurt paragraf n cazul performanei superioare. inta
testului este de a evidenia abilitile semantice, sintactice i de articulare a cuvintelor. Prin contrast cu
TACL aici este posibil calcularea scorului doar pentru ntreg testul OWLS nu i separat pentru domeniul
investigat de subtestul respectiv.
Copiii cu Sindrom Down testai cu OWLS au scoruri mai sczute comparativ cu copiii de aceai
vrst fr Sindrom Down i de asemenea, sub performana lor nonverbal msurat cu subtestele scalei
Stanford-Binet. Mai mult dect att, performana la OWLS este mai slab dect la TACL-R, diferena
care nu se observ la copiii normali. Deci problemele de exprimare le depesc pe cele de receptare a
limbajului. Deficitele lor n exprimare se regsesc doar n condiii de complexitate sintactic, deficitul
primar fiind deci de natur gramatical (Abbeduto i colab., 2002).
Theory of mind este un concept care se refer la cunotinele despre mintea uman pe care le
folosim n mod obinuit pentru a explica sau prezice comportamentul nostru sau al altora. Ea este o
dimensiune a cogniiei sociale, i reprezint baza necesar ntr-un numr mare de sarcini sociale cum ar
fi: ghicirea a ce se ateapt un asculttor s-i spunem, crearea unei naraiuni coerente i
comprehensibile, confirmarea c ai neles propoziia formulat de o alt persoan, reacia la distresul
emoional al altei persoane sau comportamentul de disimulare (prefacere).
Una dintre cele mai folosite sarcini de msurare a Theory of mind este Sarcina Falsei
Convingeri (False Belief task)(Benson i colab., 1993). Scopul acesteia este de a evidenia abilitatea
subiectului de a face raionamente despre convingerile altei persoane ale crei convingeri sunt diferite de

ale subiectului. Abilitatea de a depista asemenea convingeri este considerat piatra de temelie a Theory of
mind. Iat o descriere a sarcinii: subiectul ascult o povestioar ilustrat cu poze sau desene. Aspectul
principal al povestioarei este acela c unul dintre personaje crede un lucru despre care subiectul tie c
este fals. Dup ascultarea povestioarei, subiectul este ntrebat dac i d seama c: 1) personajul are o
convingere fals i 2) comportamentul personajului va fi guvernat de acea convingere fals. Nivelul de
dificultate al sarcinii poate varia, introducndu-se distincia dintre raionamente de ordinul I, i
raionamente de ordinul II. Raionamentul de ordinul I implic evaluarea reprezentrilor pe care o alt
persoan le are despre lume (ex: tie Dan c..?); raionamentul de ordinul II implic evaluarea
reprezentrilor pe care le are o persoan despre reprezentrile despre lume ale unei a treia persoane
(ex: tie Dan c Maria tie c.?).
Subiecii cu Sindrom Down dau mai puine rspunsuri corecte la ntrebrile puse dect copiii de aceai
vrst fr Sindrom Down, demonstrnd faptul c acetia au o dizabilitate n a raiona despre
reprezentrile mentale ale unei persoane care are convingeri diferite de ale lor, iar aceasta abilitate este
mai slab dect abilitatea de a face raionamente nonverbale msurate de subtestele Scalei Stanford-Binet
(Abbeduto i colab., 2002).
7.3.2. Sindromul X fragil
Sindromul X fragil este o tulburare genetic relaionat cu cromozomul X, mai exact cu
modificarea genei FMR1 de pe cromozomul X, modificare ce induce o alungire excesiv a secvenei
repetitive CGG (citozin, guanin, guanin) a trinucleotidelor ce alctuiesc molecula de ADN. Aceast
alungire oprete funcionarea genei care nu mai produce proteina FMRP. FMRP se gsete n concentraii
mari n sistemul nervos central. Deoarece sindromul este legat de cromozomul X, boala este mai
frecvent la biei (afectnd 1 din 4000) dect la fete (1 din 8000). Sindromul X fragil este a doua cauz
major a retardului mental dup Sindromul Down.
IQ-ul copiilor cu X fragil, n special al bieilor cu mutaia complet, este similar cu al celor cu
Sindrom Down. Aceast similaritate este important, deoarece ne ajut s interpretm diferenele de grup
dintre cele dou categorii ca fiind legate mai degrab de sindrom i nu de IQ.
Exist ns i diferene ntre cele dou categorii, cum ar fi incidena mai crescut a problemelor
comportamentale i psihopatologiei (hiperactivitate, probleme de atenie, anxietate social, comportament
autist) la cei cu X fragil. Copiii cu X fragil nu difer de cei normali la proba de receptare a limbajului
TACL-R, i nici la cea de evaluare a exprimrii limbajului OWLS. De asemenea, nu prezint diferene de
performan ntre cele dou tipuri de probe. La probele de Theory of mind ei au o performan normal,

demonstrnd c asincronia ntre Theory of mind i cogniia non-verbal observat la Down nu se

regsete la X fragil (Abbeduto i colab., 2002).

7.3.3. Sindroamele Williams i Turner

Ambele sindroame sunt cauzate de anormaliti n coninutul cromozomial: Sindromul Williams
este cauzat de o tergere a unei pri a cromozomului 7q (tehnic vorbind este o monosomie), iar
Sindromul Turner este cauzat de o monosomie total sau parial a cromozomului X. Ambele boli sunt
consecina monosomiei mai multor gene, cea ce face greu de identificat efectele unei singure gene.

Figura 27. Caracteristicile faciale ale unui copil cu sindrom Williams

Sindromul Williams este o boal congenital rar ce apare o dat la 25000 de nateri,
diagnosticat pe baza unei ntrzieri n dezvoltare, unei fee caracteristice i unei anomalii cardiace
(stenoza supravalvular aortic i stenoza arterei pulmonare periferice). Testele neuropsihologice au
demonstrat c subiecii ce prezint acest sindrom prezint o discrepan evident ntre performanele
verbale i IQ-ul general. Comparativ cu copiii de aceeai vrst i copiii cu Sindrom Down, copiii cu
Sindrom Williams au abiliti sintactice i lexicale aproape normale, dar o performan vizuo-spaial
sczut. Abilitile verbale se dezvolt mai rapid dect cele non-verbale, sugernd c anormalitatea
genetic afecteaz mai ales traiectoria de dezvoltare i nu n mod direct abilitile vizuo-spaiale. n plus,

apar elemente comportamentale i de personalitate cum ar fi: interaciuni sociale inadecvate,

hiperactivitate, anxietate, tulburri de somn i hiperacuzie (Flint, 1999).
Sindromul Turner nu este un sindrom propriu-zis al retardului mental, cci dei scorurile IQ sunt
mai slabe dect la copiii normali de aceeai vrst, retardul mental este rar ntlnit. Totui se cunoate c
femeile cu Sindrom Turner au un deficit n abilitile non-verbale sau n cele spaiale, caracteristice
emisferei drepte. Studiile pe gemeni au artat c copilul afectat avea un IQ cu 18 puncte mai sczut dect
sora sa neafectat, n timp ce IQ-ul verbal era cu 7 puncte mai slab. De asemenea, prezenta dificulti n
abilitile spaiale i matematice. Subiecii cu sindrom Turner se mpart n cei ce au cromozomul X de la
mam (Xm) i cei care l au de la tat (Xp). n testele de inhibiie comportamental n care subiecii
iniial nva o asociere (s spun unu cnd vd cifra 1) i apoi s-i inhibe acest rspuns (s spun
doi cnd vd cifra 1), scorurile fetelor cu Xp sunt mai mari dect al celor cu Xm, iar scorurile fetelor
cu Xp sunt similare cu ale fetelor normale. Se consider c efectul genetic al sindromului este unul distal
iar profilul psihologic al fetelor cu Sindrom Turner poate reprezenta o exagerare a diferenelor cognitive
existente n mod normal ntre sexe (brbaii avnd abiliti spaiale mai pregnante, iar femeile abiliti
verbale), implicnd mai multe gene diferite i interaciuni ntre gene (Flint, 1999).
7.3.4. Fenilcetonuria
Problema fundamental n fenilcetonurie (PKU) este o mutaie a genei de pe cromozomul 12
(12q22-12q24.1) ce encodeaz enzima numit fenilalanin-hidroxilaz. Fenilalanin-hidroxilaza este
esenial pentru hidroxilarea (sau convertirea) aminoacidului fenilalanin (Phe) n aminoacidul tirozin
(Tyr). La aproximativ 1 din 10000 de oameni ce se nasc cu PKU, activitatea fenilalanin-hidroxilazei este
fie absent fie foarte redus. De aceea, PKU este membr a clasei de tulburri numite erori nnscute de
metabolism. n cazul PKU este vorba despre metabolismul Phe. Pentru c foarte puin Phe este
metabolizat, nivelul acesteia din snge ajunge periculos de ridicat. Dac PKU nu este tratat, nivelul
sangvin al Phe depete de 10 ori normalul. Pentru c nu mai este produs Tyr din Phe, nivelul sanvin al
Tyr este sczut. Dac dezechilibrul sangvin al Phe i Tyr nu este corectat rapid, duce la traume cerebrale
extinse i retardare mental sever. PKU este una dintre cele mai frecvente cauze biochimice ale
retardrii mentale. Cauza primar a masivei deteriorri cerebrale o constituie efectul toxic al nivelului
ridicat de Phe.

7.3.4.1. Tratamentul PKU i persistena deficitelor cognitive

La copiii cu PKU ce urmeaz o diet constituind n reducerea acumulrii de Phe i suplimentarea
moderat a Tyr se observ niveluri ridicate moderate ale Phe i reduse moderate ale Tyr n circulaia
sangvin. Dat fiind c dieta constnd n concentraii sczute ale Phe nu conduce la niveluri normale ale
Phe i Tyr, se pare c problema continu s existe. Numeroase studii au evideniat deficite cognitive
semnificative la copiii cu PKU ce urmaser o diet adecvat (vezi Diamond, 2001). De exemplu, IQ-ul
acestor copii este de cele mai multe ori mai sczut dect al celor de aceeai vrst. Copiii cu PKU chiar
dac urmeaz o diet adecvat imediat dup natere, au un IQ de 80 sau 90 sub scorul mediu de 100 al
celor fr PKU, dei aceste scoruri i ncadreaz totui la un nivel acceptabil al inteligenei. Studiile
efectuate n anii 80 au evideniat probleme privind meninerea informaiei activate n memoria de lucru,
rezolvarea de probleme i n funciile executive la copiii cu PKU care urmaser diet. Aceste probleme
sunt similare cu deficitelor observate consecutiv unor traume cerebrale ale cortexului prefrontal. Traume
ale cortexului prefrontal n mod tipic conduc la o scdere la IQ-ului la 80-90, adic aceleai valori
observate la copiii cu PKU tratai dietar. Impactul acestor date a fost ns mic la vremea respectiv, pentru
c cercettorii nu au sugerat nici un mecanism prin care funciile cognitive dependente de cortexul
prefrontal ar putea fi afectate la copiii cu PKU tratai, n timp ce alte funcii rmn normale. Cercettorii
din neurotiine ce se ocupau de sistemul dopaminergic frontal la oareci i pediatrii ce tratau PKU nu
tiau nimic unii de ceilali, aa c nu s-a putut face o centralizare a datelor n folosul celor din urm.
Copiii cu PKU tratai imediat dup natere i continuu prezint o cretere moderat a raportului sangvin
Phe/Tyr. Tyr este un precursor al dopaminei. Proteinele din diet produc fenilalanin, care este
transformat de fenilalanin- hidroxilaz n tirozin, care la rndul ei este transformat de tirozinhidroxilaz n DOPA iar aceasta prin DOPA-decarboxilaz trece n dopamin. Acest dezechilibru moderat
afecteaz n mod selectiv proiecia dopaminergic n cortexul prefrontal (Diamond, 2001).

7.3.4.2. Performana la sarcini cognitive a copiilor tratai de PKU

Diamond (2001) a observat c acei copii cu PKU care au primit o diet srac n Phe din prima
lun de via, dar care au niveluri moderat ridicate ale Phe (de 3-5 ori mai mari dect normalul) prezint
performan mai sczut la sarcinile ce necesit att meninerea informaiei n memoria de lucru ct i
inhibarea unui rspuns dominant, ambele sarcini dependente de cortexul dorsolateral prefrontal (DLPFC) i al cortexului cingulat anterior (CCA)( A not B, recuperarea obiectului, Stroop-ul Zi/Noapte,

Tapping test). Performana nu este afectat n sarcinile ce necesit doar memorie de lucru (6 Cutii).
Faptul c chiar i copiii de 6 luni prezint aceste afectri ale performanei sugereaz c inervaia
dopaminergic a cortexului prefrontal este important pentru exprimarea acestor abiliti chiar din primul
an de via. Aceste deficite ale memoriei de lucru i controlului inhibitor dependente de cortexul DL-PFC
i CCA au aprut la toi copiii indiferent de alte variabile ce in de starea sntii lor sau alte
caracteristici ale mediului din care provin, care au fost comparai cu copii cu PKU cu niveluri mai sczute
ale Phe, cu fraii lor i cu grupuri de control. Cu ct este mai ridicat nivelul curent al Phe (adic raportul
Phe/Tyr), cu att sunt mai slabe performanele la sarcinile ce necesit concomitent memorie de lucru i
control motor. Copiii cu niveluri ale Phe meninute la 2-6mg/dL au o performan comparabil cu a
grupurilor de control. Deci faptul c aceti copiii s-au nscut cu PKU nu nseamn automat un deficit
cognitiv. Efectul nivelului ridicat al Phe pare s fie unul acut nu cronic: performana la aceste sarcini este
corelat semnificativ cu nivelul curent al Phe sangvin nu cu nivelul mediu al Phe de-a lungul primului an
de via, sau primei luni de via. n timp, schimbri ale nivelului Phe la acelai copil sunt acompaniate
de modificri n performana la sarcinile menionate. Nivelul de dopamin la nivelul cortexului prefrontal
variaz concomitent cu raportul Phe/Tyr, modificrile la nivel cognitiv fiind de natur funcional nu
structural. De asemenea, alte studii (Welsh i colab., 1990; apud Diamond, 2001) au evideniat o relaie
invers ntre I.Q., performana colar i nivelul curent al Phe.
Ca urmare a legturii ntre deficitele cognitive i nivelul de Phe de 6-10 mg/dL, s-au modificat
nivelurile Phe considerate acceptabile n Marea Britanie, S.U.A. i Danemarca.
Copiii ce au nregistrat performane slabe la sarcinile de memorie de lucru i inhibarea
rspunsului dominant au avut totui o performan bun la sarcinile dependente de alte sisteme neurale
cum ar fi cortexul parietal sau lobul temporal median (Diamond, 2001). Deci, chiar dac nivelul Phe este
de 6-10 mg/dL, efectele cognitive sunt selective. Aceasta se datoreaz sensibilitii unice a neuronilor
dopaminergici ce proiecteaz n ariile prefrontale la reduceri chiar i moderate ale concentraiei
precursorului dopaminei tirozina.
Concluzii
Aberaiile genetice influeneaz nu doar comportamentele i emoiile ct i abiliti cognitive
precum inteligena, atenia, limbajul i nvarea. De regul, aceste aberaii produc deficite cognitive care
sunt cuprinse sub umbrela conceptual a deficienei mentale (sau handicapului mental). Sindroamele
Down, X-fragil, Turner, Williams precum i Fenilecetonuria reprezint cele mai cunoscute exemple de
deficien mental produs de aberaiile genetice. Ele sunt i printre puinele boli genetice pentru care
exist screening prenatal.

Bibliografie obligatorie:

15. Abbeduto, L. i colab. The linguitic and cognitive profile of Down syndrome: Evidence
from a comparison with fragile X syndrome. Down Syndrome Information Network,
www.down-syndrome.info/, 2002
16. Crneci. D. Demascarea secolului: Ce face din noi creierul? Introducere n neurotiinele
dezvoltrii . Editura Eikon, Cluj-Napoca, 2004
17. Diamond, A. A model system for studying the role of dopamine in the prefrontal cortex
during early development in humans: Early and continuously treated Phenylketonuria. n
C.A. Nelson i M. Luciana (editori) Handbook of developmental cognitive neuroscience,
MIT Press, Massachusetts, 2001
18. Flint, J. The genetic basis of cognition. Brain, Vol. 122, Nr. 11, pp 2015-2032, 1999

Unitatea de nvare 8

EPIGENETICA COMPORTAMENTULUI

Introducere
Noutatea abordrii din capitolul de fa este aceea c i genele au memorie. Astfel,
experienele timpurii produc anumite modificri la nivelul genomului uman, cu att mai mult cu ct intervin
n aa-numitele ferestre critice de dezvoltare, caracterizate printr-o ridicat plasticitate, reprezintnd
perioade de dezvoltare cu impact pe termen lung.
Mecanismele epigenetice sunt aadar mecanisme prin intermediul crora mediul influeneaz
genele. Relaia dintre un organism i mediul n care se dezvolt (incluznd aici totalitatea experienelor
crora le este supus), este una de intercondiionare de o mare complexitate.
8.3.1. Ce este epigenetica
n centrul proceselor de epigenez st ideea c genele au o memorie . Viaa bunicilor notrii
ce au respirat, mncat, chiar lucrurile pe care le-au vzut ne pot influena dup decenii, dei noi nu am
experieniat acele lucruri. Iar ceea ce facem noi, poate afecta viaa nepoilor notrii. Deci memoria unui
eveniment poate fi pasat din generaie n generaie. Un stimul simplu din mediul n care trim poate
porni sau opri anumite gene, iar aceast modificare poate fi transmis urmailor afectnd genele speciei.
De aici i importana pe care brusc o capt experienele de via. Srcia din anii copilriei inhib peste
6000 de gene. Refugiaii din diferite conflicte de prin Africa sau Orientul mijociu poart cu ei nu doar
propria cultur ci i memoriagenetic a traumelor i privaiunilor la care au fost expui. Iar aceste
modificri odat dobndite in viaa cuiva sunt anse s fie transmise copiilor. Deci cnd alegei mncarea
copilului, atenia, cldura, educaia i in general mediul in care el va crete avei grij c transmitei un
mesaj genelor lui. Iar ele au o memorie foarte bun.
Mecanismele epigenetice adaug un nivel cu totul nou genelor, dincolo de ADN-ul aa cum l
tiam. Epigeneza propune un sistem de control, de comutatoare care pornesc i opresc genele i sugereaz
c lucrurile pe care oamenii le triesc de la hran la stres pot controla aceste comutatoare, cu efecte
care se pot transmite generaiei urmtoare. Modificrile epigenetice permit transferul non-genetic al
informaiei, sau transmiterea cultural, iar o asemenea specializare este foarte dependent de nivelul
cognitiv dobndit de specii, nivel legat direct de complexitatea reelelor neuronale. Mecanismele
epigenetice sunt responsabile de crearea de sinapse i neuroni aduli impactnd invarea i adaptarea la
contexte noi. Descoperirea mecanismelor epigenetice - adic influenele asupra genelor - poate afecta la

modul semnificativ ideea de heritabilitate. Tot mai multe cercetri au demonstrat existena unui complex
mecanism epigenetic care regleaz activitatea genelor fr a altera codul genetic, i care are efecte de
durat de modificare a funcionrii neuronilor maturi. n ultimii ani mii de articole, numeroase conferine
i chiar o nou revist au fost dedicate subiectului epigenezei. Ea reprezint cea mai fascinant parte a
biologiei actuale i este prezentat de pres ca o tiin revoluionar, un antidot la ideea c suntem precablai de ctre genele noastre.
8.3.2. Mecanismele epigenetice
n nucleul celulei, ADN-ul exist sub forma unei structuri foarte comprimate formate din ADN i
proteine, numit cromatin. Factorii epigenetici includ un nivel de control al informaiei genetice
ncorporat n cromatin proteinele care nconjoar cromozomul. Cromatina servete la izolarea i
protejarea ADN-ului de degradare, transcripie i interaciuni cu alte proteine, inclusiv ncARN (Perkins,
Jeffries i Sullivan, 2005). Cromatina este un complex nuclear format din ADN, histone i proteine nonhistonice. Unitatea fundamental a cromatinei este nucleozomul format din aproximativ 147 de perechi
de baze ADN nfurate n jurul unui octamer histonic. Fiecare octamer conine cte 2 copii ale histonelor
H2A, H2B (dimeri), H3 i H4 (tetrameri).

Figura 28. Nucleozomul, histonele i cozile histonelor

Terminaiunile histonelor sau cozile lor proiecteaz afar din miezul nucleozomului i
interacioneaz cu ADN-ul (Levenson i Sweatt, 2005). Interaciunile dintre histone i ADN sunt mediate
de ctre cozile amino N-terminale ale histonelor. Aceste cozi ptrund dincolo de cromozomi i servesc ca
i platforme de integrare a semnalelor externe, n timp ce modificrile post-translaionale sunt combinate
ntr-un aa-numit cod histonic care direcioneaz activitatea factorilor de transcripie i a mainriei
transcripionale n general. Codul histonic este un pattern specific de modificri post-translaionale ale
unei histone anume din cromatin. n cadrul terminaiunilor histonelor (cozilor) sunt cteva site-uri unde
au loc modificri post-translaionale, iar modificrile la nivelul acestora moduleaz structura general a
cromatinei.
Cromatina exist ntr-o stare inactivat sau condensat numit heterocromatin, care nu
permite transcripia genelor, precum i ntr-o stare activat sau deschis numit eucromatin, care
permite transcripia genelor. Structura cromatinei permite ADN-ului s fie strns mpachetat n nucleu
ins mecanismele de remodelare ale cromatinei asigur ca ADN-ul s rmn accesibil mainii
transcripionale. Aceste mecanisme epigenetice altereaz activitatea genelor prin modularea
interaciunilor dintre ADN i proteine, fr a modifica codul genetic (Tsankova i colab., 2007). Exist
dou tipuri de modificri ale cromatinei care regleaz transcripia genelor care produc proteine : unele
sunt activatoare i duc la inducerea unor gene iar altele sunt represoare i conduc la reprimarea (oprirea)
unor gene (Berger, 2007).

Figura 29. Heterocromatina (dreapta) i eucromatina (stnga)

Exist 4 modificri post-translaionale ale cozilor histonelor : acetilarea, metilarea, ubiquitilarea i

fosforilarea, toate servind ca i markeri epigenetici (Levenson i Sweatt, 2005). Deschiderea cromatinei
este asociat cu acetilarea histonelor adiacente. Prin contrast cu acetilarea, metilarea histonelor coreleaz
att cu activarea ct i cu inhibarea genelor, n funcie de metilarea rezidual aflat n derulare.
Fosforilarea histonelor este de asemenea asociat cu inhibarea sau activarea cromatinei (Tsankova i
colab., 2007). n cazul activrii, fosforilarea este asociat cu activarea genelor imediate ca rspuns la
tratarea cu factori de cretere (McClung i Nestler, 2008). Dintre genele neuronale, cea mai des studiat n
legtur cu remodelarea cromatinei este factorul de cretere neuronal BDNF.
Remodelarea cromatinei este legat intrinsec de activarea sau represia genelor de ctre activitatea
sinaptic i n felul acesta remodelarea cromatinei joac un rol important n reglarea neuronilor maturi.
Asemenea mecanisme regleaz expresia unor seturi de gene importante pentru activitatea neuronal,
supravieuirea, morfologia neuronilor i reglarea comportamentelor complexe (Tsankova i colab., 2007).
Modificrile cromatinei sunt numite markeri epigenetici ns epigenomul reprezint att
cromatina ct i patternurile de metilare a ADN-ului, care apar ca rezultat al interaciunii dintre genom i
mediu. Metilarea ADN-ului este o modificare chimic a citozinei care adaug un grup metil (-CH3)
printr-o legtur covalent. Metilarea este catalizat de o clas de enzime numite ADN metil-transferaze
(DNMT). DNMT transfer grupuri metil la reziduurile de citozin dintr-un lan ADN, n mod specific la
nivelul poziiei 5 al inelului pirimidinei. Nu toate citozinele pot fi metilate ci de obicei cele care sunt
imediat urmate n lan de guanin numite citozin post guanin (CpG). Aproximativ 70% din
dinucleotidele CpG sunt metilate.

Figura 30. Metilarea citozinei

Metilarea ADN-ului este implicat n reglarea activitii genelor n creierul adult, att n condiii
normale ct i patologice. Metilarea anormal a ADN-ului produce funcionarea anormal a neuronilor i
moarte neuronal sau scderea neurogenezei (Tsankova i colab., 2007).

8.3.3 Transmisia transgeneraional a modificrilor epigenetice

Mecanismele epigenetice implic modificri ale structurii cromatinei, care la rndul lor regleaz
exprimarea genelor. Descoperirea mecanismelor epigenetice - adic influenele mediului asupra genelor poate afecta la modul semnificativ ideea de transmisie genetic. Epigeneneza adaug un nivel cu totul nou
genelor, dincolo de ADN-ul aa cum l tiam. Ea propune un sistem de control, de comutatoare care
pornesc i opresc genele i sugereaz c lucrurile pe care oamenii le triesc de la hran la stress pot
controla aceste comutatoare, cu efecte care se pot transmite urmailor.
Mecanismele responsabile pentru inducia, expresia i meninerea plasticitii sinaptice sunt
similare cu cele implicate n formarea memoriilor, deci inducia plasticitii sinaptice poate implica
mecanisme epigenetice similare celor implicate n formarea memoriilor pe termen lung (Levenson i
Swatt, 2005). Studiile realizate pe obolani au artat c expunerea timp de 4 sptmni la un mediu
mbogit cu stimuli conduce la modificri ale cromatinei precum acetilarea histonelor genelor relaionate
cu plasticitatea sinaptic la nivelul hipocampului, i consecutiv la formarea de sinapse, creterea
plasticitii sinaptice, creterea dendritelor i mbuntirea memoriei (Fisher i colab., 2007). Aceleai
procese care duc la formarea memoriilor de lung durat duc i la influenele epigenetice asupra
genomului. Mecanismele epigenetice sunt folosite pentru formarea i stocarea informaiei celulare ca
rspuns la semnalele din mediu, iar aceast stocare a informaiilor este analog stocrii memoriilor n
sistemul nervos (Levenson i Sweatt, 2005). Exemple ale efectelor reversibile i rapide ale modificrilor
histonelor i metilrii ADN-ului n creierul adult sunt legate de nvare i memorie, deci mecanismele
epigenetice stau la baza funciilor neuronale componente ale memoriei. Orice perturbare a proceselor care
regleaz structura cromatinei poate afecta formarea memoriilor pe termen lung (Levenson i Swatt, 2005).
Lahiri i Maloney (2006) au propus ipoteza c mediul acioneaz asupra substratului genetic
producnd un aa-numit epitip somatic. Acest epitip somatic produce la modul direct influen genetic
asupra etiologiei neuropatologiilor. Epitipurile somatice sunt o form a genotipului ce apare prin influena
mediului asupra genotipului, dar spre deosebire de transmiterea genetic clasic, aceast influen apare
de-a lungul unei singure viei. Un studiu realizat recent la University of Pennsylvania a descoperit c
expunerea obolanilor masculi sntoi la 6 sptmni de stres le condamn puii la a fi i ei stresai. La
dou sptmni de la incetarea stresului, acestora li s-a oferit ansa s se reproduc iar cu ocazia asta au

transmis mai departe modificri la nivelul unor molecule care regleaz gene responsabile cu stresul mai
exact cu secreia hormonului de stres numit cortizol. Traduse in cronologia uman, ase sptmni
inseamn 3 ani jumtate iar dou sptmni inseamn cam un an i dou luni. Adic, mai pe inelesul
tuturor, un brbat poate fi genetic n regul, dac 3 ani este expus la stres i apoi face copii la mai puin de
un an i jumtate dup perioada nefericit, sunt anse mari s-i transmit copilului toat suferina sa,
sistemul lui nervos formndu-se ca i cum el ar fi fost expus la stres. Copilul respectiv va rspunde mai
emoional sau mai agresiv la provocri, va fi mai timid cu strinii, se va descuraja mai uor, va tinde s fie
mai pesimist i se va imbolnvi mai uor.
8.3.4. Stresul conduce la modificri epigenetice
Studiile longitudinale au artat c att rspunsul corticosteroid ct i cel dopaminergic la stress la
omul adult sunt relaionate cu grija parental din copilrie, grij perceput subiectiv de ctre acetia.
Experienele aversive precoce, din primul an de via, s-a dovedit c inhib plasticitatea creierului prin
creterea sensibilitii la glucocorticoizi, diminundu-se astfel abilitatea girusului dentat al hipocampului
de a rspunde la stress (Mirescu, Peters i Gould, 2004). obolanii aduli care au fost separati de mame n
primele zile de via au mai puini transportori ai dopaminei (DAT) n corpii striai ventrali (nucleu
accumbens). Acest deficit conduce la aceste animale la un rspuns dopaminergic crescut i mai persistent
in condiii de stress. Similar, oamenii aduli care raporteaz relaii familiale srace au o secreie de
dopamin mai crescut la expunerea la stresori n condiii de laborator (Pruessner i colab., 2004).
Expunerea la experiene stresante scade numrul de noi neuroni n hipocamp. Stresul aprut n
perioada de cretere poate altera permanent producerea de noi neuroni, acest efect continund i n
perioada adult. Activarea de ctre stres a axei HPA scade producerea de noi neuroni n hipocamp
datorit efectului cortizolului (Gould i Gross, 2002). Studiile realizate pe animale de laborator, precum
cele ale lui Poeggel i colab. (2003), au evideniat modificri ale neuronilor i dendritelor n cortexul
cingulat anterior, hipocamp i amigdala median la oareci dup separri repetate parentale la vrsta de 3
sptmni. Astfel, ei au gsit o cretere a densitii dendritelor din hipocamp, i reducerea semnificativ a
dendritelor din nucleul median al amigdalei (nucleul median este implicat n memoria social i
ataament). Separarea matern n copilrie este asociat cu o cretere a densitii terminaiilor nervoase n
neuronii din hipocamp observat la oarecii aduli, iar stresul acut sau cronic altereaz densitatea
terminaiilor nervoase ale neuronilor hipocapali la oarecii aduli.
Studiile realizate pe obolani au evideniat faptul c abuzul la vrste precoce (ntre ziua 8 i 12
postpartum) induce deficite n comportamentul social vizibile chiar i n aceast perioad imediat de dup
natere. Totui, simptomele de depresie se observ doar la adolescen. Deci comportamentul social

deficitar din primul an de via poate fi o cauz a psihopatologiei ulterioare (Raineki i colab., 2012).
Studiile realizate pe copii n vrst de 12 ani instituionalizai, au artat c exist o activare semnificativ
a sistemului nervos simpatic i a axei HPA doar la cei care au fost instituionalizai ntre 18 i 24 de luni.
Aceste date sugereaz c exist o perioad critic i la oameni n care mediul este capabil s altereze
sistemele neuronale care rspund la stres (McLaughlin, Sheridan, Tibu, Fox, i colab., 2015).

Figura 31. Axa HPA

Exist la oareci o perioad ntre ziua a 5-a postnatal i ziua 21 cnd receptorii 5-HT1A din
hipocamp i cortex sunt eseniali n stabilirea unui rspuns normal la stimuli stresani, iar blocarea lor n
aceast perioad conduce la comportamente anxioase (Gross i colab., 2002). Aceti oareci ajuni la
maturitate prezentau comportamente emoionale anormale (Ansorge i colab., 2004). ntr-un studiu
longitudinal, Burghy i colab. (2012) au descoperit c, n cazul fetelor, un stres mai puternic n primul an
de via prezice un nivel mai crescut de cortizol la 4,5 ani, care la rndul lui prezice o mai slab
conectivitate n stare de repaus ntre amigdal i ventro-medianul prefrontal la 18 ani. La fete,
conectivitatea funcional n stare de repaus este invers corelat cu simptomele de anxietate i coreleaz
pozitiv cu simptomele de depresie, sugernd ci de dezvoltare diferite pornind de la nivelul crescut de
cortizol din copilrie la conectivitatea amigdal-ventromedianul prefrontal i de aici la anxietate i
depresie (Burghy i colab., 2012).

Figura 32. Zona subgenual la om

Zona limbic a cortexului cingulat anterior (subgenual la om) prezint cele mai puternice
modificri sinaptice ca urmare a separrilor parentale repetate, n timp ce alte zone limbice cum ar fi
hipocampul i amigdala prezint efecte mai subtile (Poeggel i colab., 2003) De asemenea, aceste
modificri din timpul perioadei de stress conduc la o scdere a activitii metabolice din cingulatul
anterior dorsal i din hipocamp, iar eliberarea de hormoni, neurotransmitori (adrenalin, noradrenalin,
dopamin i glutamat), factori de cretere (BDNF) i inducia unor gene pot fi parte din mainria
molecular ce induce modificrile sinaptice menionate (Poeggel i colab., 2003).
Aceste rezultate demonstreaz c experienele stresante repetate altereaz echilibrul inputurilor
sinaptice excitatorii n neuronii piramidali din sistemul limbic i formaiunilor paralimbice. Asemenea
modulri induse de ctre stress pot influena viaa emoional i psihosocial ulterioar. Factorii din
mediu care apar la vrste precoce pot modifica structura cromatinei i altera astfel exprimarea unor gene
la vrsta adult, n felul acesta genomul reacionnd la experiene. La animale, o cretere a activrii HPA
i a rspunsului la stimuli noi sunt asociate cu expresia alterat a genei care encodeaz CRH i receptorii
glucocorticoizilor (GR). Rspunsul crescut al HPA este probabil mediat de o sensibilitate la feedback
redus fa de corticosteronul sangvin, sensibilitate rezultat din densiti mai reduse ale receptorilor
glucocorticoizilor din hipocamp (Pruessner i colab., 2004). Implicaiile sunt rspunsul la stress mediat de
aceti receptori care este fixat epigenetic la nivelul transcripiei genei respective (Bird, 2007). Iar aceste
modificri comportamentale ale puilor, se transmit la urmaii lor dei genomul motenit este unul care iar predispune la stress i anxietate, comportamentul este similar cu cel produs de un genom care i
protejeaz de stres (Levenson i Sweatt, 2005).
Stresorii din mediu s-a descoperit c altereaz controlul epigenetic i asupra transcripiei genei
transportorului serotoninei conducnd la afectri de durat ale circuitelor menionate i a rezistenei la
stress (Canli i Lesch, 2007). n hipocamp, separarea de mam induce modificri n dendritele neuronilor
serotonergici (Poeggel i colab., 2003). S-a stabilit c finalul celei de a doua sptmni postnatale i

nceputul celei de a treia sunt critice, de modul n care funcioneaz transportorul serotoninei i receptorul
5-HT1A n hipocamp n aceast fereastr de dezvoltare depinznd rspunsul la mediu nou i
comportamentul explorator n aceast situaie, comportamente eseniale n viaa adult. De asemenea,
interneuronii GABA i stabilesc patternul matur de conectivitate n hipocamp. n plus, canalele de
potasiu Kv3, care sunt fundamentale pentru funcionarea interneuronilor apar la obolani n prima
sptmn postnatal i ajung la nivelul matur n ziua 21. Vrful activitii exploratorii este ntre zilele 20
i 30 postnatale, avnd un declin dup ziua 45, ceea ce coincide cu vrful activitii serotonergice n creier
dar i cu maturizarea hipocampului. De asemenea, habituarea la nou nu are loc n ziua 15 dar apare n
ziua 20. Deci rspunsul anxios la nefamiliar se maturizeaz ntre ziua 15 i ziua 20. Ca i paralel cu
dezvoltarea uman, copiii ncep s arate fric fa de strini ntre 7 i 9 luni, iar deja la 2 ani stabilesc un
pattern de rspuns comportamental la nefamiliar numit inhibiie comportamental care rmne stabil i
prezice riscul de tulburri anxioase. Aceste ferestre critice de dezvoltare, caracterizate printr-o ridicat
plasticitate, reprezint perioade de dezvoltare cu impact pe termen lung. De asemenea, prezena lor arat
c expunerea la aceleai influene de mediu la diferite momente de timp, are consecine dramatic diferite
(Leonardo i Hen, 2008).
Stresul social (atacurile i nfrngerile repetate) altereaz reglarea cromatinei de ctre BDNF, prin
scderea expresiei acestei gene n hipocamp. Stressul cronic induce astfel o modificare represoare. La
nivel comportamental, aceste modificri conduc la evitare social. Aceste modificri sunt prezente 4
sptmni dup ncetarea stresului i nu sunt inversate de ctre antidepresive, indicnd faptul c stresul
cronic induce o represie de lung durat a promoterilor genei BDNF (Tsankova i colab., 2007). Factorii
care influeneaz negativ cursul unor boli precum tulburarea bipolar respectiv stresul i traumele
emoionale sunt asociai cu o scdere a nivelului BDNF din snge. Acest nivel este mai sczut i n
timpul episoadelor depresive i maniacale revenind la normal n euthymie. Aceste date arat c BDNF
joac un rol important n impactul stresului psihosocial asupra neurobiologiei tulburrii bipolare
(Kapczinski, Frey, Kauer-SantAnna i Grassi-Oliveira, 2008). Tratamentul cu sertralin i cu
escitalopram timp de 8 sptmni crete nivelul de BDNF iar aceast cretere coreleaz cu rspunsul la
medicaia antidepresiv, ceea ce sugereaz un rol facilitator al BDNF asupra aciunii medicaiei
(Wolkowitz, Wolf, Shelly, Rosser, i colab., 2011). Alte studii au relevat o exprimare alterat a genei
BDNF n snge dar i post-mortem n creierul pacienilor cu schizofrenie, Alzheimer i depresie ceea ce
sugereaz c anormaliti n sinteza BDNF corespund mai multor boli psihice (Carlino, De Vanna i
Tongiorgi, 2013).
8.3.5. Rolul mediului n creterea rezistenei la stres

Dac stresul s-a dovedit a influena in mod epigenetic structura creierului i reversul situaiei este
valabil. Aa cum absena unei griji adecvate duce la o metilare mai redus a promoterului acestei gene n
hipocamp, rezultnd o hiperexpresie a acestor receptori n viaa adult (Tsankova i colab., 2007 ; Bird,
2007), studiile pe obolani au artat c grija matern linsul, groomingul altereaz metilarea ADN-ului
genei GR1 care codeaz receptorii glucocorticoizilor (GR). Acest tip de comportament conduce la o
anxietate mai sczut a puilor, un rspuns mai redus al corticosteronului la stres, i un comportament
maternal mai adecvat n viaa lor adult (Levenson i Sweatt, 2005).
Expunerea oarecilor imediat dup natere la manipulare, stimuli noi sau stresori naturali
activeaz axa HPA. Dar, se tie c aceast activare a axei HPA este modulat de comportamentul mamei
a crei prezen sau contact faciliteaz calmarea i recuperarea dup stres, ea acionnd ca i un atenuator
al axei HPA, n schimb dac intervenia ei se amn, se poteneaz activarea HPA. Creterea oarecilor
normali n condiiile de expunere + calmare de ctre mam conduce la modificri neuro-hormonale i
comportamentale: acetia manifest o reactivitate redus fa de spaii deschise sau luminoase, un nivel
mai sczut de cortizol, un efect de control mai pronunat al hipocampului asupra secreiei axei HPA, o
cretere a dominanei i competitivitii pentru hran chiar n mediu ostil (Tang i colab., 2006).
Se tie c animalele care adopt strategii de rspuns activ la stres au niveluri mai sczute de
cortizol, iar cele care adopt strategii pasive, niveluri mai ridicate (Feder, Nestler i Charney, 2009).
Expunerea timp de 2 sptmni la un stresor moderat induce o reducere a activitii neuronilor
dopaminergici din VTA care proiecteaz in corpii striai ventrali, atenund rspunsul la un stresor major
acut aplicat ulterior (Valenti, Gill i Grace, 2012).
La oameni expunerea la stresori controlabili n timpul copilriei i adolescenei este esenial
pentru dezvoltarea de strategii de adaptare/coping, iar acestea ar fi: optimismul, dezvoltarea autocontrolului, acceptarea de responsabiliti, rezolvarea de probleme, cutarea de suport social i
reinterpretarea ntr-o lumin pozitiv a unor evenimente. Prin contrast, strategii precum confruntarea,
distanarea, evitarea reprezint factori de risc asociai cu tentativele de suicid la adolesceni (Epel, 2009).

8.3.6. Efectele epigenetice ale stilului parental

Studiile realizate pe oareci au descoperit c experienele senzoriale timpurii regleaz secreia de
oxitocin i nivelul ei n creier, aceast relaie fiind in mod particular relevant n cazul autismului care
este caracterizat prin hipersensibilitate sau hiposensibilitate la stimuli senzoriali iar oxitocina este propus
ca fiind o int terapeutic (Zheng, Li, Zhang, Miao, i colab., 2014).
Contactul matern i alptarea conduc la secreia de oxitocin iar lipsa lor la scderea acestei
sinteze. Aceast scdere are efecte asupra receptorului AVPR1A al vasopresinei (existnd o reactivitate

cros-receptori ntre cele dou substane) acest lucru crescnd sensibilitatea lui fa de vasopresin n
pallidumul ventral, septum lateral i cortex cingulat. Aceast cuplare crescut a vasopresinei faciliteaz
impresia de ameninare declanat de stimulii sociali neutrii i agresivitatea crescut la masculul adult. O
influen invers de scdere a sensibilitii acestui receptor o joac serotonina, niveluri crescute
desensibilizndu-l iar niveluri sczute reducnd comportamentele afiliative la masculii aduli i crescnd
agresivitatea.
Deci, stilul parental sau maternal timpuriu afecteaz comportamentul ulterior. Mecanismele
epigenetice sunt sensibile la experienele postnatale i influeneaz activitatea peptidergic ulterioar
avnd efecte asupra comportamentului social. i receptorul oxitocinei este susceptibil de reglare
epigenetic iar diferenele de la maturitate pot fi explicate prin circumstanele de mediu timpurii, precum
grija matern (Skuse i Gallagher, 2008). Un nivel ridicat de metilare al genei care produce receptorul
oxitocinei OXTR este asociat cu o scdere a cuplrii dintre amigdal i regiunile implicate n reglarea
emoiilor i contientizarea emoiei, precum i cu o cretere a activrii n zone implicate n procesarea
feelor cum ar fi amigdala, girusul fusiform i cortexul insular afectnd procesarea fricii i furiei (Puglia,
Lillard, Morris i Connelly, 2015).
Mamele care nu acord atenie copiilor le inhib acestora genele care se ocup de receptorii din
creier ai hormonilor estrogeni, iar aceast modificare ii face pe acetia, odat ajuni aduli, s fie mai
puin ateni i empatici cu proprii copii. Deci motenim nu doar ochii bunicii ci i neglijarea de care a avut
parte cnd era mic iar prinii nu aveau timp de ea. Iar asta chiar fr s o fi intlnit vreodat. Copiii
crescui in orfelinat au inhibate mai multe gene care se ocup de dezvoltarea creierului i de sistemul
imunitar, a descoperit un studiu realizat la Yale University iar oamenii care au depresie au inhibat gena
BDNF care faciliteaz invarea. Reinei c nu vorbim despre mutaii, ci despre modificri suferite in
timpul vieii cuiva, ca urmare a stresului, abuzurilor sau lipsei de ocrotire , mai ales pn la vrsta de 2
ani.

Concluzii
Dei n mod tradiional noi considerm c omul este o combinaie a genelor motenite i a
mediului n care a trit (educaie, cultur) adevrul este unul mult mai complex. Experienele din mediu
afecteaz modul n care funcioneaz genele iar organismul se reprogrameaz n a se construi altfel,
conform cu mediul din jurul su. Aceste efecte sunt cel mai puternice dac apar n copilria mic.
Concepia din Psihologie cum c traumele din primii ani de via sunt cauz pentru patologiile afective
ale adultului capt suport dar nu n varianta ei original. Astfel, oamenii nu sunt predispui la depresie de
ctre memoria traumei din copilrie (care probabil nici nu s-a putut fixa sub vrsta de 3 ani) ci de ctre

memoria epigenetic a traumei care le-a reprogramat celulele nervoase s rspund disfuncional la
stimuli din mediu. i mai important, unele dintre aceste modificri epigenetice se pot transmite urmailor,
cu efecte benefice sau dimpotriv predispozndu-i la diverse patologii.
Bibliografie obligatorie:

1. Crneci, D. Origin of the mind; From viruses to beliefs. LAP Lambert Academic
Publishing, Saarbrucken, 2013
2. Crneci, D. Stresul din mintea noastr i rzboiul din lumea celulelor. Editura Fundaiei
Romnia de Mine, Bucureti, 2014
3. Levenson, J.M. i Sweatt, J.D. Epigenetic mechanisms in memory formation. Nature
Reviews Neuroscience, 6:108-118, 2005
4. Poeggel, G. i colab. Juvenile emotional experience alters synaptic composition in the
rodent cortex, hippocampus, and lateral amygdala. PNAS, 100 (26), pp 16137-16142,
2003
5. Pruessner, J.C. i colab. Dopamine release in response to a psychological stress in
humans and its relationship to early life maternal care: a positron emission tomography
study using [11 C] Raclopride. The Jounal of Neuroscience, 24 (11), pp 2825-2831, 2004
6. Tsankova, N., Renthal, W., Kumar, A. i Nestler, E.J. Epigenetic regulation in psychiatric
disorders. Nature Reviews Neuroscience, 8: 355-367, 2007