GENETICA COMPORTAMENTULUI UMAN

Conf.univ.dr. DRAGOŞ CÎRNECI

Sinteze de curs
 Unitatea de învăţare 1

INTRODUCERE ȊN GENETICA COMPORTAMENTULUI

1.1. Introducere

Genetica comportamentală integrează date din genetică, epigenetică, biologie, neuroştiinţe,

psihologie, etologie şi statistică, având ca scop înțelegerea contribuției genelor şi mediului asupra
comportamentelor şi altor trăsături şi abilităţi psihice.

Dacă timp de mulți ani, problema se punea în termenii ereditate versus mediu, disciplina de față
propune o altă paradigmă, înțelegând că majoritatea variaţiilor ȋn comportament depind de influenţa
combinată a mai multor gene şi factori de mediu. De aceea, o ȋntrebare de genul: “Ce este mai important
– ereditatea sau mediul?” este superfluă. Ea nu aduce nici un plus de cunoaștere. Nici un comportament
nu se dezvoltă fără gene şi mediu. Totuşi, ȋntrebarea se poate reformula: diferenţele dintre oameni depind
mai mult de diferenţele ȋntre gene sau de diferenţele ȋntre medii?

Sper ca acest curs să vă deschidă calea spre o reală înțelegere a comportamentelor, a condiționărilor și
determinările complexe cărora acestea li se supun, dar și a permanentei interacțiuni dintre gene și mediu
în realizarea „produsului” final: structura personalității unui individ.

1.3.1. Ce este genetica comportamentală

Genetica comportamentală este domeniul de studiu care examinează rolul exercitat de către
influenţele genetice şi cele de mediu asupra comportamentului animal, inclusiv al omului. Adesea asociată
cu dezbaterea "gene versus mediu", genetica comportamentală este un domeniu interdisciplinar, care
implică contribuții ale biologiei, neurostiinţelor, geneticii, epigeneticii, etologiei, psihologiei și statisticii.
Specialiştii ȋn genetică comportamentală studiază moștenirea trasaturilor comportamentale. La om, aceste
informații sunt adesea colectate prin utilizarea de studii de asociere genetică şi studii familiale, inclusiv
studiul gemenilor versus a copiilor adoptaţi.
 Figura 1. Gregor Mendel

Anterior lui Gregor Mendel (adică sfârşitul secolului XIX) oamenii de ştiinţă credeau că moştenirea
genetică este un proces prin care proprietăţile spermei şi ovulelor sunt pur şi simplu combinate, la fel cum
se amestecă vopseaua roşie cu cea galbenă. Mendel a demonstrat că moştenirea genetică se face prin
intermediul genelor, gena reprezentând unitatea fundamentală a eredităţii ce ȋşi menţine identitatea
structurală de la o generaţie la alta.
Ca şi regulă, genele vin ȋn perechi deoarece ele sunt aliniate de-a lungul cromozomilor formând
şiruri de gene (vezi Figura 2). Iar cromozomii vin şi ei ȋn perechi, cu excepţia cromozomilor X şi Y care la
bărbat nu sunt pereche. O genă este o porţiune a unui cromozom care este compus dintr-o spirală dublă de
acid dezoxiribonucleic, sau ADN. Una dintre spirale serveşte ca şi model pentru sinteza acidului
ribonucleic, sau ARN. ARN-ul este o spirală simplă, un tip anume de ARN servind ca şi model pentru
sinteza unei proteine anume. Unele proteine formează structura corpului, altele servesc ca şi enzime
catalizatoare ce reglează reacţiile chimice din corp. Un individ care are pe cei doi cromozomi o pereche
identică de gene se numeşte homozigot pentru acea genă, iar un individ care are o pereche de gene diferite
se numeşte heterozigot pentru acea genă. De exemplu, o genă pentru ochi albaştrii poate fi pe un cromozom
iar o genă pentru ochi căprui pe celălalt.
 Figura 2. Cromozom şi gene

Unele gene pot fi dominante iar altele recesive. O genă dominantă are un efect puternic indiferent
dacă se află ȋntr-o condiţie homozigotă sau heterozigotă. O genă recesivă are efect doar atunci când se află
ȋn condiţia homozigotă. De exemplu, o persoană care are gena pentru ochi căprui (genă care este dominantă)
dar şi gena pentru ochi albaştrii (care este o genă recesivă) va avea ochii căprui deşi ea este purtătoare a
genei pentru ochi albaştrii şi o poate transmite urmaşilor.
Ca să dăm şi un exemplu din sfera comportamentală, gena care răspunde de abilitatea de a simţi
gustul substanţei PTC (fenil-thio-carbamidă) este o genă dominantă. PTC este o substanţă pe care unii
oameni o simt ca fiind foarte amară ȋn timp ce alţii nu simt nici un fel de gust al ei, ȋn funcţie de gena pe
care o posedă. Gena pentru lipsa de sensibilitate faţă de această substanţă este recesivă. Doar oamenii care
au două asemenea gene recesive nu simt gustul. Dacă o persoană are doar una dintre genele dominante ea
poate simţi gustul PTC. Totuşi, fiecare părinte de tipul celui anterior pomenit poate transmite fie o genă
dominantă fie una recesivă deci copilul acestei familii are 25% şanse să fie homozigot pentru gena
dominantă (deci să aibe ambele gene dominante), 50% şanse să fie heterozigot pentru gena dominantă
(adică să aibă una dominantă şi una recesivă) şi 25% şanse să fie homozigot pentru gena recesivă (Kalat,
2004).
Spre deosebire de sensibilitatea gustativă la PTC sau deficiente vizuale precum deuteranopia,
majoritatea variaţiilor ȋn comportament depind de influenţa combinată a mai multor gene şi factori de
mediu. De aceea, o ȋntrebare de genul: “Ce este mai important – ereditatea sau mediul?” nu are nici un sens.
Nici un comportament nu se dezvoltă fără gene şi mediu. Totuşi, ȋntrebarea se poate reformula: diferenţele
dintre oameni depind mai mult de diferenţele ȋntre gene sau de diferenţele ȋntre medii? de exemplu, dacă
cineva cântă foarte bine, motivul ar fi că are gene diferite, că are o şcoală mai bună, sau ambele.
1.3.2.Gene recesive şi gene dominante

Fiecare cromozom participă la reproducere ȋn mod independent de ceilalţi cromozomi, iar fiecare
specie are un număr anume de cromozomi. Specia umană are 23 de perechi de cromozomi. Dacă cineva are
genotipul BbCc (unde B şi C sunt gene dominante iar b şi c sunt gene recesive) iar genele B şi C se află pe
cromozomi diferiţi, ea va transmite urmaşilor genele B şi b independent de modul ȋn care va transmite
genele C şi c. Ȋnsă dacă o persoană are genele B şi C pe acelaşi cromozom iar un cromozom are combinaţia
BC iar celălalt are combinaţia bc, atunci dacă acea persoană va transmite mai departe gena B ea probabil va
transmite şi gena C. Ȋnsă nu ȋn mod obligatoriu. Există şi o excepţie. Iar excepţia se numeşte ȋncrucişare
cromozomică. O pereche de cromozomi se poate despărţi ȋn timpul reproducerii şi reconecta ȋn aşa fel ȋncât
o parte a unuia să se ataşeze la partea opusă a celuilalt. Dacă unul dintre cromozomi posedă combinaţia BC
iar celălalt posedă combinaţia bc, ȋncrucişarea cromozomică dintre locaţia lui B şi locaţia lui C conduce la
combinaţii de tipul Bc şi bC. Cu cât este mai aproape locaţia lui B de cea a lui C, cu atât apare mai rar
ȋncrucişare cromozomică ȋntre ei (Kalat, 2004).
Dacă reproducerea ar duce la pui care să fie copii exacte ale părinţilor lor, nu ar apare evoluţie. Una
dintre sursele variaţiei genetice este recombinarea – o nouă combinaţie de gene, unele de la un părinte şi
altele de la celălalt, care conduce la caracteristici care nu se regăsesc la niciunul dintre aceştia. De exemplu,
o mama cu păr blod cârlionţat şi un tată cu păr negru şi neted ar putea avea un copil cu păr cârlionţat şi
negru sau neted şi blond. O sursă de variaţie mai puternică decât recombinarea sunt mutaţiile. De exemplu,
o genă răspunzătoare de ochi căprui se transformă prin mutaţie ȋntr-o genă răspunzătoare de ochi albaştrii.
Mutaţia unei anume gene este un eveniment rar şi aleator. Mutaţiile sunt rareori folositoare, dar ȋn cazurile
ȋn care sunt, ele sunt critice pentru evoluţia speciei respective. Majoritatea mutaţiilor produc gene recesive.
Astfel, dacă unul dintre strămoşii tăi recenţi a suferit o mutaţie dăunătoare a unei gene, copiii săi nu vor
prezenta efectele mutaţiei decât dacă şi partenerul tău prezintă aceeaşi mutaţie moştenită de la strămoşul
său. Din acest motiv nu este recomandat să ai copii cu rudele apropiate (Kalat 2004).

1.3.3. Gene legate de sex şi gene sexuale limitate

Genele localizate pe cromozomii sexuali sunt cunoscute sub numele de gene legate de sex (vezi
Figura 3). Toţi ceilalţi cromozomi sunt numiţi autozomali iar genele lor sunt numite gene autozomale. La
mamifere, cei doi cromozomi sexuali sunt numiţi X şi Y; femelele au doi cromozomi X iar masculii au un
cromozom Y şi unul X. Ȋn reproducere femelele ȋn mod obligatoriu furnizează cromozomul X iar masculii
furnizează fie un cromozom X fie unul Y. Dacă ei furnizează un X puiul va fi o femelă iar dacă furnizează
un Y puiul va fi un mascul.

Figura 3. Cromozomii XX la femei şi XY la bărbaţi

Cromozomul Y este mic şi posedă puţine gene ȋn afara celor care determină puiul să se dezvolte
ca şi mascul. Cromozomul X posedă ȋnsă multe gene. De aceea, când se vorbeşte despre gene legate de sex,
de obicei se face referire la gene de pe cromozomul X. Un exemplu de genă legată de sex este gena recesivă
răspunzătoare de deficitul de percepţie a a culorilor verde-roşu (sau deuteranopie). Orice bărbat care are
această genă pe cromozomul său X are această deficienţă deoarece el nu are alt cromozom X. O femeie
poate avea această deficienţă doar dacă posedă această genă recesivă pe ambii săi cromozomi X. Deci dacă
8% din cromozomii umani X conţin gena răspunzătoare de această deficienţă, atunci 8% dintre toţi bărbaţii
vor avea deficienţa şi mai puţin de 1% dintre femei (Kalat, 2004).
Distincte de genele legate de sex sunt genele sexuale limitate. O genă sexuală limitată este prezentă
la ambele sexe dar are efect doar asupra unuia dintre sexe. De exemplu, genele care controlează volumul
părului de pe piept la barbaţi, mărimea sânilor la femei, cântatul la cocoşi şi producţia de ouă la găini.
Ambele sexe au aceste gene dar ele devin active doar sub influenţa hormonilor sexuali (Kalat, 2004).

1.3.4. Imprinting genetic şi microhimerism

În organism, pe toată perioada existenţei lui, are loc o competiţie intre genele provenite din diverse
surse. Genele concurează intre ele pentru a deţine controlul asupra comportamentului, fiecare intr-o manieră
proprie. Ele există in perechi, una de la tată şi una de la mama. De cele mai multe ori cele două variante
sunt la fel de active. Totuşi, cu totul alta stau lucrurile cu genele care suferă procesul de “imprinting”. Ele
poartă o etichetă biochimică care exprimă originea lor parentală şi determină dacă sunt active sau nu in
celulele copilului. Unele asemenea gene sunt active doar dacă provin de la mamă altele dacă provin de la
tată.
Cercetătorii de la Cambridge au găsit dovezi că in creierul şoarecilor genele provenite de la mamă
contribuie mai mult la dezvoltarea zonelor responsabile de gȃndire, autocontrol şi planificare in timp ce
genele provenite de la tată contribuie mai mult la dezvoltarea hipotalamusului, amigdalei şi altor structuri
ale creierului limbic – responsabile de comportamente esenţiale supravieţuirii precum sexul, alimentaţia şi
agresivitatea. De asemenea, şoarecii manipulaţi genetic care au active doar genele provenite de la mamă au
creierul mai mare, in timp ce şoarecii care au active doar genele provenite de la tată au corpul mai mare.
Legătura dintre mamă şi făt este deosebit de profundă iar noile cercetări efectuate in Canada la
University of Alberta sugerează existenţa unei conexiuni mai adȃnci decȃt şi-ar fi imaginat cineva. Între cei
doi există un permanent schimb de celule care se fixează ulterior in organe precum plămȃnii, ficatul, inima,
rinichii sau pielea. Considerăm corpul nostru ca fiind o entitate personală, iar ideea că ar putea adăposti şi
celulele altor oameni pare luată din filmele gen Alien. Iar idea ca celulele altora să opereze in creierul nostru
e şi mai şi.
Totuşi, amestecul de celule de la indivizi diferiţi in acelaşi organism nu este ceva ieşit din comun.
Se numeşte “microhimerism” după Himera, monstrul din mitologia greacă care era parte şarpe şi parte leu.
Microhimerismul a fost iniţial observat la femei care după sarcină s-au trezit că au in sȃnge cromozomul Y
(specific bărbaţilor). Mai ciudat este fenomenul in care celule ale unui făt să ajungă in corpul mamei, să
rămȃnă acolo, iar cu ocazia unei noi sarcini să treacă prin placentă in corpul noului făt, deci al viitorului
frate. O femeie poate avea celule microhimerice atȃt de la mama ei cȃt şi de la proprii copii şi există dovezi
privind competiţia dintre aceste celule in corpul mamei. Unul dintre rolurile pe care le joacă acestea este de
a repara ţesuturile mamei, existȃnd date pe şobolani cum că ele migrează in inima afectată a mamei unde
ajută la vindecarea ei. De asemenea, prin caracterul lor genetic mix, parte a mamei parte a fătului, ele pot
ajuta organismul să lupte impotriva tumorilor, care sunt de fapt nişte celule modificate genetic.
Asemenea celule microhimerice au fost identificate şi in creierul mamei, unde ele se pot transforma
in neuroni integrȃndu-se in circuitele existente şi se speculează că ar asigura protecţia faţă de Alzheimer
(Martone, 2012).

1.3.5. Conceptul de heritabilitate

Pentru a măsura contribuţia eredităţii, se foloseşte conceptul de heritabilitate. Heritabilitatea este o

estimare a variaţiei unor caracteristici ȋn cadrul unei populaţii produsă de diferenţele ȋn ereditate. Ea poate
lua valori ȋntre 0 şi 1. O heritabilitate 0 ȋnseamnă că diferenţele genetice nu sunt răspunzătoare de variaţiile
observate ale unor caracteristici dintr-o populaţie testată. O heritabilitate 1 arată că diferenţele genetice sunt
răspunzătoare pentru toate variaţiile observate. O valoare de 0,5 indică un rol intermediar. Heritabilitatea
este specifică unei populaţii testate – ea poate fi ridicată pentru o populaţie şi scăzută pentru alta. De
exemplu, ȋntr-o comunitate ȋn care toţi membrii sunt ȋnrudiţi variaţiile ȋn comportamentul lor sunt datorate
diferenţelor de mediu, deci heritabilitatea este una scăzută. Ȋntr-o comunitate ȋn care oameni neȋnrudiţi
ȋmpart acelaşi mediu, variaţiile ȋn comportamentul lor sunt datorate diferenţelor genetice, deci
heritabilitatea este una ridicată (Kalat, 2004). De obicei se compară asemănările dintre gemenii monozigoţi
(identici) şi cei dizigoţi (fraterni neidentici). O asemănare mai puternică ȋntre cei monozigoţi indică o
heritabilitate mai ridicată; o asemănare similară ȋntre cele două categorii indică o heritabilitate egală cu 0.
Dacă se studiază copiii adoptaţi şi ei seamănă mai mult cu părinţii lor biologici decât cu cei adoptivi, acest
lucru indică o heritabilitate mai ridicată. Pe baza acestor cercetări, s-a descoperit o heritabilitate ridicată a
unor zone din creier, precum şi pentru multe comportamente cum ar fi tendinţa de a sta singur, privitul la
TV, atitudinile sociale, neuroticismul şi altele (Kalat, 2004).
Oamenii sunt fiinţe foarte greu de studiat. Cercetătorii nu le pot dicta preferinţele privind partenerii
sau prietenii şi au un control limitat asupra mediului lor. Unele dintre aceste dificultăţi au condus la
supraestimarea heritabilităţii. De exemplu, cu cât furnizăm oamenilor un mediu mai asemănător, cu atât
creşte heritabilitatea. Acesta este cazul copiilor adoptaţi: agenţiile de adopţie ȋncearcă să ȋi plaseze ȋn familii
cât mai bine situate social şi de aceea diferenţele de mediu sunt mici ȋn cazul lor.
Ȋn plus, multe studii realizate pe oameni rareori disting ȋntre influenţele genetice şi cele prenatale.
Majoritatea gemenilor monozigotici ȋmpart acelaşi sac amniotic şi astfel aceaşi sursă de sânge ȋn timp ce
gemenii dizigotici se dezvoltă ȋn saci amniotici separate. De aceea gemenii monozigotici seamănă unul cu
celălalt atât ȋn ce priveşte genele dar şi ȋn ce priveşte mediul prenatal. Ȋn plus, studiile arată că părinţii cu
IQ scăzut, criminali sau cu boli psihice tind să aibă copii cu aceleaşi probleme, chiar dacă sunt adoptaţi.
Aceşti părinţi cu probleme le-au transmis copiilor genele lor, dar şi mediul prenatal. Ȋn multe dintre cazuri,
aceste mame au o dietă precară şi o medicaţie neadecvată ȋn timpul sarcinii, multe fumează, beau alcool şi
iau droguri ȋn timpul sarcinii. De aceea, ceea ce pare o influenţă genetică poate fi măcar parţial influenţa
mediului prenatal (Kalat, 2004).
O altă problemă sensibilă, este aceea că genele nu ne afectează doar pe noi ci şi influenţează felul
ȋn care suntem trataţi de către alţii. De exemplu, un copil arătos este tratat diferit de unul mai puţin arătos.
Dacă genele ȋl fac pe un copil să fie echilibrat emoţional el va fi tratat astfel ȋntr-un mod mai prietenos,
accentuându-i astfel calmul. Dacă genele ȋl fac pe un copil să fie mai temperamental, va fi tratat mai aspru
de cei din jur, ceea ce ȋl face să fie şi mai ostil. Aceste influenţe sunt numite efect multiplicat.
Dacă influenţele genetice sau prenatale produc chiar şi o modificare mică ȋntr-o anume activitate,
mediul timpuriu va accentua acea tendinţă. Să luăm un exemplu din sport. Dacă un copil are gene care ȋl
fac să crească mai ȋnalt, să alerge mai rapid şi să ȋşi coordoneze mai bine mişcările acel copil va avea succes
ȋn basket ȋncă de mic iar acest lucru ȋl va ȋncuraja să joace mai mult. Practica ȋi va dezvolta şi mai mult
abilităţile şi astfel va avea şi mai mult succes şi deci ȋncurajare. Ceea ce era iniţial un efect mic al genelor
sau mediului prenatal se transformă ȋntr-un efect uriaş. Marea dificultate ȋn studierea heritabilitaţii este
aceea că gene diferite ȋi predispun pe oameni să caute medii diferite, medii care sprijină aceleaşi tendinţe
comportamentale ca şi gena respectivă (Kalat, 2004).
Atunci când se vorbeşte despre “gena pentru ochii albaştrii” aceasta nu ȋnseamnă ad-litteram că
există o genă care produce ochi albaştrii. Genele produc proteine care modifică chimismul organismului
astfel ȋncât să se producă ochi albaştrii. La fel, dacă vorbim despre “gena alcoolismului” nu ȋnseamnă că
gena ȋn sine duce la alcoholism ci ea produce o proteină care ȋn anumite circumstanţe creşte probabilitatea
de a se ajunge la alcoholism. Şi de regulă nu doar la alcoholism ci şi la alte adicţii şi diverse probleme
comportamentale. A descrie exact cum o genă creşte probabilitatea unui comportament este un lucru foarte
dificil. Genele pot afecta comportamentul şi ȋn mod indirect influenţând alte caracteristici ale corpului. De
exemplu, o genă ce creşte ȋnălţimea unei persoane creşte probabilitatea ca aceasta să joace basket iar statul
pe terenul de basket o ȋmpiedică pe acea persoană să facă alte activităţi precum matematica sau desenul.
Nu trebuie să fim uimiţi de faptul că aproape orice comportament uman are o oarecare heritabilitate. Ideea
este că genele ce afectează corpul ȋntr-un mod anume afectează şi comportamentul, iar o genă ce
influenţează un comportament cumva ajunge să le influenţeze şi pe altele (Kalat, 2004).

Concluzii

Genetica comportamentală este o disciplină de graniţă, ce combină date din genetică, epigenetică,
biologie, neuroştiinţe, psihologie, etologie şi statistică pentru a studia efectul genelor şi mediului asupra
comportamentelor şi altor trăsături şi abilităţi psihice. Ea studiază modul ȋn care se transmit trăsăturile ȋn
mod dominant şi recesiv, moştenite pe linie maternă sau paternă, efectul genelor autozomale precum şi
efectul mediului prenatal şi postnatal asupra dezvoltării organismului. De asemenea, ea studiază efectele
multiplicate ale interacţiunii gene-mediu.

Bibliografie obligatorie:

1. Kalat, J.W. Biological Psychology; 8th edition. Wadsworth, Belmont CA, 2004
2. Martone, R. Scientists discovered children’s cells living in mother’s brain.
http://www.scientificamerican.com/article/scientists-discover-childrens-cells-living-in-
mothers-brain/. 2012
 Unitatea de învăţare 2

ELEMENTE GENERALE DE GENETICĂ

 Introducere

Subiectul eredității fascinează. Mai mult decât atât, pentru dvs, studenții în psihologie, aproape
nu există domeniu în care problematica eredității să nu fie implicată – fie că este vorba despre inteligență
ori alte aptitudini, fie că vorbim despre tulburarea mentală ori despre reacția la stres.
Această unitate de învățare dorește să vă familiarizeze cu anumiți termeni a căror înțelegere vă
este absolut necesară, dar și cu anumite mecanisme responsabile de ceea ce suntem obișnuiți să numim
„transmitere ereditară”.
Ce este codul genetic? dar genele? ce înseamnă „transcripție”? care sunt rolurile pe care le
îndeplinește ADN-ul? prin ce se deosebește acesta de ARN? acestea sunt doar câteva dintre întrebările care
vor primi răsuns în cele ce urmează.

2.3.1. Structura ADN-ului

ADN-ul este constituit din două lanţuri sau şiruri sub forma unei duble elice. Fiecare dintre cele
două şiruri de ADN ce formează dubla elice este de fapt un polimer linear, contruit dintr-o secvenţă de 4
mici blocuri numite nucleotide. Cele 4 nucleotide care formează ADN-ul sunt purinele : adenina (A) şi
guanina (G) şi pirimidinele: citozina (C) şi timina (T)(vezi Figura 4).

Figura 4. ADN şi nucleotide

În ARN timina este înlocuită de o altă pirimidină numită uracil (U). În cadrul configuraţiei sale de
elice dublă, există o punte fosfatică la capătul căreia stă câte o nucleotidă orientată spre interior. Cele două
şiruri de ADN sunt orientate în opoziţie unul faţă de altul, formând o structură ca o scară. Punţile fosfatice
reprezintă treptele scării, iar în această configuraţie o purină este întotdeauna opusă unei pirimidine, regula
fiind că A este întotdeauna pereche cu T şi G cu C (AT şi GC)(Hyman, 1996).
Atunci când are loc replicarea ADN-ului (necesară înaintea diviziunii celulare), dubla elice se
desface şi fiecare şir de ADN serveşte ca model pentru sinteza unui nou şir complementar de ADN. Când
se sintetizează ARN-ul (proces numit transcripţie), ADN-ul se desface într-o regiune locală a cromozomului
şi doar un şir din cele două este folosit pentru a sintetiza un şir de ARN, care apoi se disociază de ADN,
permiţând refacerea elicii duble originale (Hyman, 1996)(Figura 5).

Figura 5. Transcripţie şi Translaţie

Înăuntru nucleului, ADN-ul este organizat în cromozomi, fiecare compus din molecule foarte lungi
de ADN, înfăşurate în jurul unor proteine structurale şi reglatoare. Fiecare cromozom conţine segmente
multiple de ADN numite gene. O genă este o regiune a ADN-ului care este transcrisă pentru a forma un
ARN. O parte a ARN îndeplineşte în mod direct funcţii celulare (ARN-ul ribozomal sau de transfer - ARNt),
alta serveşte ca intermediar pentru sinteza de proteine (ARN-ul mesager). După transcripţie, ARN-ul
mesager (ARNm) este procesat şi iese din nucleu, iar în ribozomi este translatat în proteine (Hyman, 1996).

2.3.2. Codul genetic

Eukariote se numesc organismele ale căror celule au ȋn mjloc un nucleu şi conţin şi alte organe,
toate ȋncapsulate ȋntr-o membrană. La organismele eukariote, cele mai multe gene care codează proteine au
secvenţele de ARNm întrerupte de secvenţe de ADN. Secvenţele din cadrul unei gene care codează un
segment de ARNm sunt numite exoni ; secvenţele intermediare de ADN sunt numiţi introni.
Atunci când este transcrisă o genă producătoare de proteine, este produs un şir lung de ARN –
transcriptul primar – care este coliniar cu ADN-ul şi conţine atât exoni cât şi introni. Înainte ca ARN-ul să
iasă din nucleu, intronii sunt înlăturaţi de către enzimele care procesează ARN-ul, iar exonii sunt
înjumătăţiţi pentru a forma un ARN matur. Odată înjumătăţirea completă, ARNm părăseşte nucleul şi se
leagă în citoplasmă de ribozomi, unde sintetizează proteine (Hyman, 1996)(vezi Figura 6).
 Figura 6. Translaţia

Regulile care guvernează translatarea ARNm în proteine se numesc « cod genetic ». Secvenţele de
nucleotide din ARNm sunt “citite” în ribozomi în ordine serială, în grupuri de câte 3: fiecare triplet de
nucleotide – numit codon – specifică unul dintre cele 20 de blocuri de aminoacizi care formează o proteină.
Translatarea ARNm într-o proteină depinde de prezenţa unei molecule adaptoare numită ARN de transfer
(ARNt). Ribozomii găsesc un loc specific de start pe ARNm şi apoi se mişcă de-a lungul moleculei de
ARNm translatând secvenţele de nucleotide – un codon odată – folosind ARNt pentru a adăuga aminoacizi
la căpătul mereu crescând al lanţului de polipeptide (Hyman, 1996).

2.3.3. Transcripţia

Genele conţin două tipuri de regiuni funcţionale : una care specifică secvenţa ARN-ului transcris
şi astfel secvenţa de aminoacizi a proteinei produse, şi o serie de regiuni reglatoare care determină în care
celule, în ce circumstanţe şi în ce rată se va exprima gena. Transcripţia unei gene ce produce proteine este
realizată de 1) enzima numită ARN polimeraza II şi 2) proteinele reglatoare asociate numite Factori de
transcripţie. Procesul de transcripţie se împarte în 3 paşi : iniţiere, elongarea lanţului de ARNm şi
terminarea lanţului.
Iniţierea pare să fie cel mai important punct de control asupra fluxului de informaţii din genom spre
sinteza de proteine. Reglarea iniţierii presupune 2 procese :
- poziţionarea polimerazei la capătul corect de start al unei gene (vezi Figura 7), şi

- controlul eficienţei iniţierii pentru a produce rata de transcripţie adecvată celulei respective.
Aceste funcţii de control sunt îndeplinite de scurte segmente de ADN din cadrul unei gene numite
elemente cis-reglatoare.
 Figura 7. Iniţierea transcripţiei

Secvenţe specifice din cadrul elementelor cis-reglatoare formează locuri de cuplare cu afinitate
înaltă pentru anumiţi Factori de transcripţie. Factorii de transcripţie pot astfel creşte sau scădea rata de
exprimare a genelor cu care ei interacţionează. Ei pot acţiona ca şi activatori ai transcripţiei, sau ca represori.
Funcţia elementelor cis-reglatoare este de a potrivi Factorii de transcripţie adecvaţi la genele ţintă corecte.
Regiunea de control a unei gene situată lângă locul de start al transcriţiei este numită promotor.
Fiecare genă are o combinaţie specifică de elemente cis-reglatoare, natura, numărul şi aranjarea spaţială a
lor determinând patternul unic de exprimare al genei respective, incluzând tipul de celulă în care ea se
exprimă, momentul din timpul dezvoltării în care ea se exprimă şi nivelul la care ea se exprimă la adulţi –
atât la nivel bazal cât şi ca răspuns la semnale fiziologice (Hyman, 1996).
Transcripţia este susţinută de 3 ARN polimeraze : ARN polimeraza I, II şi III. Fiecare dintre ele
interacţionează cu o clasă diferită de gene cu elemente promotoare distincte. Totuşi, niciuna dintre ele nu
poate recunoaşte secvenţa reglatoare a ADN-ului direct, ci acest lucru este realizat de către Factorii de
transcripţie. Promotorii polimerazei II sunt utilizaţi de către gene care sunt transcrise pentru a forma ARNm
şi astfel proteine. Promotorul bazal al celor mai multe gene transcrise de către polimeraza II este compus
dintr-o secvenţă bogată în nucleotidele A şi T localizată între 25-30 de baze în aval de locul de start al
transcripţiei. Această secvenţă – numită element TATA sau TATA box – este locul în care este ansamblat
procesul transcripţional. Dacă elementul TATA suferă mutaţii, iniţierea transcripţiei poate să nu aibă loc
sau poate să nu fie corectă. Proteina cheie care se leagă de TATA box este numită TBP (TATA binding
protein)(Hyman, 1996).

2.3.4. ADN-ul şi ARN-ul non-codante şi rolul lor ȋn dezvoltarea creierului

Aşa numita « dogmă centrală » a geneticii este aceea că ADN-ul este transcris în ARN mesager iar
acesta este translatat în proteine. Această dogmă este cu siguranţă validă în segmentul prin care explică
producerea proteinelor, dar în ultimii ani a devenit evident că în genom există mult mai multă informaţie
genetică, informaţie care este folosită pentru controlul ratei şi timing-ului proceselor care conduc la
producerea proteinelor. În organismele superioare doar o minoritate dintre gene (aproximativ 2%) codează
proteine. ARN-ul care este transcris din ADN dar nu produce proteine este numit ARN non-codant
(ncRNA) (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005).
 Figura 8. Partea codantă a ADN-ului uman (Protein coding)

Deci, la om doar aproximativ 2% din ADN codează aminoacizi, din care se produc proteinele. Cele
98 de procente rămase erau considerate până nu demult « umplutură » (junk DNA)(vezi Figura 8). Totuşi,
în loc să fie un deşeu, relicvă sau umplutură, ncRNA joacă un rol fundamental în reglarea expresiei genelor,
astfel organizând dezvoltarea şi menţinerea vieţii. Unele studii au relevat că 80% din ncRNA este localizat
în introni sau în alte regiuni intergenetice (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005). Intronii, sunt asemenea unor
imense « pauze publicitare » care întrerup programul TV – doar că la nivelul ADN-ului ele ocupă 98% din
« timpul de emisie »(vezi Figura 9). Studiile au arătat că gradul de complexitate al unui organism este slab
corelat cu numărul de gene care produc proteine, însă corelează puternic cu numărul genelor ncRNA
(Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005).

Figura 9. Introni şi exoni

O pseudo-genă are o structură de baze proteice perechi ca şi o genă normală, dar îi lipseşte secvenţa
critică necesară pentru translaţie. O pseudo-genă poate fi transcrisă, dar ARN-ul mesager rezultat nu este
translatat în proteine. În genomul uman au fost identificate aproximativ 20.000 pseudo-gene, iar multe gene
au pseudo-gene multiple, deseori localizate pe un cromozom diferit de cel al genei respective. Ele au fost
iniţial considerate deşeuri genetice, fosile ale evoluţiei, dar ulterior s-a observat că multe pseudo-gene se
conservă între specii deci nu prezintă rata normală de degradare specifică unei regiuni genetice non-
funcţionale. Pseudo-genele care sunt localizate lângă genele lor contribuie la mutaţia acestor gene (şi astfel
creare de diversitate genetică) prin procesul conversiei genelor. Prin acest proces, care are loc în timpul
meiozei, are loc un schimb de material genetic între genă şi pseudo-gena alăturată (Perkins, Jeffries şi
Sullivan, 2005).
Pseudogenele au două surse: duplicarea genelor şi retrotranscripţia. Cele apărute din duplicare îşi
păstrează secvenţa promotoare deci se pot exprima ca gene codante. A doua sursă de apariţie a
pseudogenelor este retrotranspoziţia care apare atunci când un ARNm este retrotranscris în ADN-ul
complementar şi inserat în genom. Ca efect a retrotranscripţiei se pierd secvenţele promotoare şi reglatoare
deci gena rezultată nu mai are elementele necesare transcripţiei. Totuşi, în unele cazuri ele se pot insera în
ADN-ul complementar într-o locaţie aflată downstream de o secvenţă promotoare şi în acest caz aceste
gene se pot exprima (Zhang, 2003).
Rata şi volumul de proteine sintetizate sunt relaţionate cu cantitatea de ARNm disponibil, care la
rândul său reprezintă rata transcripţiei ADN-ului, rata degradării ARN-ului, şi alţi factori. Atât transcripţia
cât şi degradarea par să fie în strânsă legătură, ncARN-ul fiind implicat în timing-ul şi cantitatea sintezei
de proteine. Segmentele mici de ARN se constituie într-o funcţie celulară reglatoare, afectând direct timing-
ul şi rata sintezei proteinelor. Aceste recent descoperite mecanisme de control ale exprimării genelor sunt
văzute ca un « vârf de iceberg », anticipând şi alte funcţii reglatoare ale ncARN (Perkins, Jeffries şi
Sullivan, 2005).
Una dintre funcţiile propuse pentru introni este aceea a unui cod de corectare a erorilor produse în
transcripţia ADN-ului (Pearson, 2006). Scanarea genomului în vederea depistării cauzei pentru diverse boli
complexe a găsit dovezi ale existenţei acestor markeri ai bolilor în cea mai mare măsură nu la nivelul
exonilor ci al intronilor. De exemplu, a fost identificat un polimorfism non-codant (ncSNP) al genelor
DTNBP1 şi NRG1, polimorfism asociat cu schizofrenia. Se pare că dereglări ale controlului transcripţiei
sau translaţiei unei gene pot contribui la riscul pentru diverse boli (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005).
Multe dintre gene se exprimă în doar un organ, ţesut sau tip de celule. Anumite secvenţe de ADN
non-codant joacă un rol critic în a direcţiona când şi unde să aibă loc această exprimare. Ele sunt
componente ale « comutatoarelor genetice » care pornesc sau opresc gene la timpul si în locul adecvat.
Proteinele numite factori de transcripţie şi care se cuplează la ADN recunosc aceste secvenţe de ADN non-
codant – numite facilitatori (enhancers). Cuplarea factorilor de transcripţie la facilitatori în cadrul nucleului
celulei, determină statusul genei respective – pornită sau oprită. Fiecare genă are cel puţin un facilitator.
Facilitatorii pot fi localizaţi pe oricare faţă a genei sau chiar în zona non-codantă a genei (introni). De
asemenea, pot fi la distanţă mare de gena pe care o controlează. Unele gene au mai mulţi facilitatori, în
special genele care encodează proteine care dau anatomia corpului. Fiecare facilitator reglează în mod
independent exprimarea genei în diferite părţi ale corpului şi la momente diferite din viaţa organismului
respectiv, astfel că exprimarea unei gene reprezintă de fapt o sumă de site-uri independente de exprimare.
Aceşti facilitatori permit ca aceeaşi genă să fie folosită de mai multe ori în contexte diferite şi astfel măresc
semnificativ versatilitatea unei gene. Mutaţii ale facilitatorilor permit ca trăsături specifice ale corpului să
fie modificate selectiv fără a schimba genele sau proteinele (Carroll, Gompel şi Prudhomme, 2008).
O nou descoperită familie de mici segmente de ARN non-codant este miARN (micro-ARN-ul). Ele
sunt estimate a fi între 200 şi 250, constituind aproximativ 1% din genele umane. Revista Science a subliniat
importanţa acestor mici ARN-uri în înţelegerea evoluţiei şi operaţiilor genomului, numind în 2002 această
descoperire « Breakthrough of the year » (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005). Funcţiile miARN includ
reglarea proceselor post-transcripţionale cu rol în dezvoltare, moartea celulelor, diferenţierea celulelor sau
proliferarea lor (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005). miARN acţionează spre reglarea expresiei genelor prin
cuplarea la ARN-ul mesager ţintă, astfel blocând procesarea acestuia în ribozomi şi inhibând translatarea
ARN mesager în proteine (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005). Se estimează că 40-50% din ARN mesager
este reglat de miARN. Un mare număr par să fie specifici creierului şi sunt implicaţi în dezvoltarea şi
diferenţierea neuronală (McClung şi Nestler, 2008).
miARN precursor conţine o secvenţă scurtă de nucleotide mature incorporată într-o secvenţă mai
lungă de nucleotide. Secvenţa matură este puternic conservată la nivelul diverselor specii, prin contrast cu
restul secvenţei de miARN precursor, care prezintă diversitate evolutivă. miARN precursor este exportat
din nucleu în citoplasmă unde este procesat de enzima DICER şi transformat în dsARN care include
secvenţa matură şi omologul ei complementar. miARN acţionează spre reglarea expresiei genelor prin
cuplarea la ARN-ul mesager ţintă, astfel blocând procesarea acestuia în ribozomi şi inhibând translatarea
ARN mesager în proteine (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005)(vezi Figura 10).

Figura 10. Blocarea sintezei proteinelor de către miRNA

Cea mai mare parte a modificărilor structurale care stau la baza plasticităţii apar la nivelul
dendritelor şi spinilor dendritici. miARN se pare că are rol în reprimarea translaţiei proteinelor la nivel
sinaptic în condiţii normale, iar această reprimare este înlăturată în urma stimulării sinapsei (McClung şi
Nestler, 2008).
Aceşti miARN suferă aşa-numitul proces de editare a ARN-ului şi este posibil ca să fie implicat în
reglarea proceselor de translaţie locală a ARN mesager în sinapse, procese implicate în plasticitate
(McClung şi Nestler, 2008). Multe tipuri de ARNm sunt transportate în sinapse unde are loc translaţia lor
locală şi astfel remodelarea acestor sinapse. Multe dintre modificările structurale care stau la baza
plasticităţii sinaptice apar la nivelul spinilor dendritici şi arborizaţiilor. miARN-ul ar putea fi implicat în
represia translaţiei proteinelor la nivelul sinapselor în condiţii normale. În schimb, în condiţii de stimulare
această represie este abolită. În hipocamp, există un miARN specific creierului – mi134 – localizat în
compartimentul somato-dendritic al neuronilor unde el scade mărimea spinilor dendritici. Stimularea
neuronală prin factorul de creştere neuronală BDNF stopează represia executată de către mi134 permiţând
creşterea spinilor (McClung şi Nestler, 2008). Sfera editării ARN furnizează substratul molecular pentru
dezvoltarea şi funcţionarea creierului, inclusiv a proceselor legate de encodarea, consolidarea şi
reactualizarea informaţiei (Mehler şi Mattick, 2007).
Concluzii

Ȋntreg organismul nostru este alcătuit din proteine care sunt produse de către gene. Genele sunt
conţinute ȋn ADN. Procesele prin care informaţia genetică este transpusă ȋn proteine se numesc transcripţie
şi translaţie. Deşi aceste procese sunt considerate ȋn mod clasic ca alcătuind Codul genetic, doar 1,8 % din
ADN se conformează acestei reguli. Cea mai mare parte din el este numit ne-codant, pentru că nu transpune
ȋn proteine informaţia encodată ȋn gene. Totuşi, funcţiile acestui ADN ne-codant sunt foarte importante, ele
stând la baza multor procese psihice, cum ar fi ȋnvăţarea. Complexitatea unui organism este dată de mărimea
ADN-ului ne-codant.

Bibliografie obligatorie:

1. Hyman, S.E. Relevance of gene regulation to psychiatry. În C.J. Dickstein, M.B. Riba şi
J.M. Oldman (editori) Review of psychiatry Vol. 15. American Psychiatric Press.
Washington DC, 1996
2. Mehler, M.F. şi Mattick, J.S. Noncoding RNAs and RNA editing in brain development,
functional diversification, and neurological disease. Physiological Review, 87, pp 799-823,
2007
3. McClung, C.A. şi Nestler, E.J. Neuroplasticity mediated by altered gene expression.
Neuropsychopharmacology Reviews, 33, pp 3-17, 2008
4. Perkins, D.O., Jeffries, C. şi Sullivan, P. Expanding the „central dogma”: the regulatory
role of nonprotein coding genes and implications for the genetic liability to schizophrenia.
Molecular Psychiatry, Vol. 10, pp 69-78, 2005
 Unitatea de învăţare 3

EVOLUŢIA GENELOR CARE CONSTRUIESC CREIERUL UMAN

Introducere

Deşi pentru mulţi evoluţia este o problemă discutabilă, ȋn lumea ştiinţei dovezile sunt foarte
numeroase şi concludente. Odată descoperite mecanismele care stau la baza evoluţiei genelor, imaginea
privind evoluţia a devenit tot mai complexă. A devenit clar că viruşii stau la baza evoluţiei tuturor
speciilor, ei fiind răspunzători atât de mutaţii care au avantajat unele specii de-a lungul istoriei naturale
dar ȋn acelaşi timp ei au lăsat seminţele funcţionării normale a unor procese cognitive precum ȋnvăţarea
şi memoria. Mutaţiile nu sunt nici ceva rău nici ceva bun, ci ele crează diversitate care poate fi benefică
ȋn condiţiile unui mediu schimbător

3.3.1. Ce este evoluţia?

Toate genele pot evolua prin selecţie naturală. Evoluţia reprezintă o modificare de-a lungul
generaţiilor a frecvenţei ȋn rândul populaţiei a anumitor gene. Conform acestei definiţii, evoluţia presupune
orice schimbare ȋn frecvenţa genelor indiferent dacă aceasta este folositoare sau dăunătoare pe termen lung
(de altfel Charles Darwin nu prefera termenul evoluţie tocmai pentru că are conotaţie de progres. El numea
procesul transmitere modificată)(Kalat, 2004).
Se pune ȋntrebarea cum se realizează evoluţia. Orice specie care se reproduce evoluează. Puii
seamană cu părinţii lor, dar mutaţiile şi recombinările genetice introduc ocazional variaţii care se pot
transmite mai departe urmaşilor. Apoi, unii indivizi supravieţuiesc mai mult şi se pot reproduce mai
frecvent, iar aceştia ȋşi pot transmite genele la mai mulţi urmaşi care vor semăna cu acest părinte
supravieţuitor de succes. Deci orice genă sau combinaţie de gene care sunt asociate cu succesul reproducerii
se vor găsi ȋn mai mare frecvenţă la generaţiile următoare. Acest principiu se cunoşte de mult timp că se
aplică la plante şi animale, fiind descoperit de crescătorii care alegeau exemplare cu o anumită caracteristică
şi le ȋncrucişau ȋntre ele. Procesul se numeşte selecţie artificială iar ȋn timp ea a condus la rase excepţionale
de cai de curse, la sute de rase de câini, la găini care dau multe ouă sau la peşti de acvariu deosebit de
frumoşi.

Figura 11. Charles Darwin

Idea lui Darwin a fost că Natura procedează la fel precum crescătorii selectând exemplarele care
au mai mult succes ȋn a găsi hrană, a scăpa de duşmani, a se reproduce şi a-şi proteja puii, şi astfel genele
lor se regăsesc ȋn mai mare măsură la generaţiile ulterioare (Kalat, 2004).
Iată câteva ȋnţelesuri greşite ale termenului evoluţie:
1. Evoluţia omului s-a oprit. Una dintre cele mai sigure metode de investigare a evoluţiei este
urmӑrirea mutaţiilor care au loc la nivel genetic. Prin aceastӑ metodӑ s-a descoperit cӑ acum 8 pȃnӑ la 12
milioane de ani, strӑmoşul maimuţelor antropoide (se numesc antropoide maimuţele mari precum
cimpanzeul, gorila sau urangutanul) – aici incluzȃnd şi omul – a suferit o schimbare geneticӑ dramaticӑ:
mici bucӑţi de ADN s-au duplicat şi sau rӑspȃndit de-a lungul cromozomilor precum puful de pӑpӑdie pe o
pajişte. Dar, la fel ca şi ȋn cazul pӑpӑdiei, ele au purtat cu ele şi ceva iarbӑ şi seminţe de margarete – adicӑ
segmente de ADN care se aflau ȋn preajma lor. Acest fenomen ciudat s-a repetat ȋn locuri diferite din
genom (genomul este totalitatea genelor) şi se regӑseşte doar la cimpanzei, gorile, urangutani şi oameni.
Cercetӑtorii de la University of Washington din Seattle au bӑnuit cӑ aceastӑ duplicare reprezintӑ substratul
naşterii a noi gene. Iar genele din aceste regiuni duplicate par sӑ joace un rol important ȋn creier, fiind legate
de creşterea noilor neuroni, dar şi de mӑrimea creierului. Aceste regiuni din care s-au desprins fragmente
genetice şi au plecat prin genom creaȃnd noi gene au fost numite nucleul de dupliconi (vezi figura de mai
jos). Nucleul de dupliconi acţioneazӑ ca şi punct iniţial pentru duplicӑri ȋn bloc ale genomului. Deşi nu se
ştie sigur cum, nucleul pare sӑ mӑture segmentele de ADN vecine, duplicȃnd bucӑţi ȋntregi şi inserȃnd noile
copii ȋntr-o nouӑ locaţie de pe cromozom. Acest proces pare sӑ creeze noi gene iar cȃnd sunt inserate noi
duplicӑri ȋn genom, acestea aduc cu ele bucӑti de ADN noi, care pot produce noi tipuri de proteine, deci se
construieşte un nou tip de organism. Date fiind acestea nucleul dupliconului pare a fi un element genetic
extrem de instabil dar care furnizeazӑ reţeta evoluţiei. Este important de spus cӑ miezul dupliconul se aflӑ
ȋn cei 98 % tӑcuţi ai ADN-ului, ADN-ul non-codant. El nu produce proteine, dar produce noi gene şi
regleazӑ felul ȋn care funcţioneazӑ ȋn general toate genele. Aceastӑ zonӑ ascunsӑ este un fel de manager
genetic (Singer, 2014).
Acest fenomen de copy & paste pe care ȋl creazӑ dupliconii pare sӑ fie unic maimuţelor antropoide.
La alte animale, regiunile duplicate sunt aliniate una lȃngӑ alta şi nu sunt dispersate prin tot cromozomul.
Regiunile duplicate la aceste maimuţe antropoide şi la om sunt foarte active, ceea ce ȋnseamnӑ cӑ genele de
aici sunt pornite mai des decȃt genele din alte zone şi produc mai multe proteine. Similar cu inelele din
trunchiul unui copac care sunt mai recente la exterior şi mai vechi la interior, regiunile externe ale nucleului
duplicon sunt cele mai noi. Aceste regiuni tind sӑ fie şi cele mai diferite de la un om la altul. Practic grupuri
diferite de oameni sunt parte din reţete diferite ale evoluţiei. Aproximativ o treime dintre genele legate de
nucleul dupliconului prezintӑ semne de selecţie pozitivӑ – adicӑ ele favorizeazӑ supravieţuirea indivizilor
care le posedӑ şi sunt transmise generaţiei urmӑtoare contribuind la evoluţie (Singer, 2014).
Acum 3-4 milioane de ani un nucleu de duplicare din ceea ce astӑzi la om este numit cromozomul
1 a fӑcut unul din salturile sale caracteristice luȃnd cu el o copie a unei gene numite SRGAP2 (ȋn Figura 12
se vede că la om are mai multe copii decât la maimuţe). Un million de ani mai tȃrziu, el a sӑrit din nou
creȃnd o nepoatӑ a genei originale. Nici un mamifer nu posedӑ copii multiple ale acestei gene, iar saltul
coincide cu un punct crucial ȋn evoluţia omului – Australopitecul a evoluat ȋn Homo habilis acum 2-3
milioane de ani, creierul hominidelor fiind pe cale de a-şi dubla mӑrimea. Gena nepoatӑ, numitӑ SRGAP2C
este importantӑ pentu creierul uman. Cercetӑtorii de la Scripps Research Institute de lȃngӑ San Diego au
descoperit cӑ ea declanşeazӑ apariţia spinilor dendritici care stau la baza sinapselor prin care se conecteazӑ
ȋntre ei neuronii (Singer, 2014).
 Figura 12. Gena SRGAP2 la om, cimpanzeu şi orangutan

Majoritatea mutaţiilor care apar ȋn genom nu aduc nici beneficii nici nu fac rău ci se acumulează
ȋntr-o rată constantă iar această rată este numită “ticăitul ceasului molecular”. Ȋn 2004 la Universitatea din
California Santa Cruz s-a descoperit o bucată din genom alcătuită din 118 baze de nucleotide care la om a
suferit modificări dramatice, comparativ cu alte specii. Astfel, dacă ȋntre găini şi maimuţele antropoide,
timp de 310 milioane de ani, se schimbaseră doar 2 nucleotide, ȋn ultimele 6 milioane de ani, de la separarea
ramurii omului de a maimuţelor precum cimpanzeul, s-au schimbat 18 nucleotide. Această bucată din
genom a fost denumită Human Accelerated Region 1 (HAR1) datorită acestui comporatament evolutiv
(vezi Figura 13).

Figura 13. Regiunea HAR1 indicată cu săgeata la om (stânga) şi la maimuţe

 HAR1 se suprapune peste două gene – HAR1F şi HAAR1R. Cele două gene nu produc proteine,
ele fac parte din ADN-ul necodant şi produc molecule care reglează producţia de proteine a altor gene.
Astfel, HAR1F se exprimă ȋncepând cu a şaptea săptămână ȋn neocortexul embrionilor umani ȋn neuronii
Cajal-Retzius care sunt răspunzători de aranjarea pe 6 straturi specifică creierului uman, şi de aspectul ridat
al stratului 1 extern al creierului care prezintă circumvoluţiuni. Afectarea acestei gene duce la boala
congenitală numită lissencefalie – sau creier neted. De asemenea, disfuncţii ale neuronilor Cajal-Retzius
sunt asociate cu schizofrenie la adult (Biello, 2006). Studii ulterioare au descoperit 201 regiuni de evoluţie
accelerată ȋn genomul uman, majoritatea fiind parte din ADN-ul necodant. Ele au rol reglator spunându-le
genelor de lângă ele să pornească sau să se oprească. Mai mult de jumătate dintre genele care se află ȋn
apropierea acestor zone HAR sunt implicate ȋn dezvoltarea şi funcţionarea creierului (Pollard, 2009).
Omul este ultimul reprezentat al familiei Hominidelor, care a apărut acum 7 milioane de ani odată
cu o specie de om primitiv numită Sahelanthropus tchandensis. O concepţie greşită este că omul a evoluat
din maimuţele moderne – cimpanzeu sau gorilă. Adevărul este că vorbim despre două ramuri diferite – cea
a hominidelor şi cea a maimuţelor antropoide – care deşi au un strămoş comun au evoluat separat. Din
Sahelanthropus tchandensis au derivat nouă specii de hominide, cel puţin din câte se ştie până acum. O
primă variantă de Homo Sapiens (aşa cum se numeşte specia umană) a apărut acum 195.000 de ani ȋn
Etiopia (vezi Figura 14). De acolo s-a răspândit ȋn toată lumea. Acum 10.000 de ani deja colonizase toate
continentele, mai puţin Antarctica.

Figura 14. Evoluţia Homo sapiens

 Deşi iniţial s-a crezut că odată cu ȋncheierea acestei migraţii a luat sfârşit şi evoluţia speciei, datele
genetice arată ceva total diferit. Astfel, studii realizate la Universitatea Utah şi Wisconsin-Madison au
descoperit că ȋn ultimii 5000 de ani s-au schimbat 7% din genele umane. Practic, ȋn ultimii 10.000 de ani
oamenii au evoluat de 100 de ori mai rapid decât au făcut-o când hominidele s-au separat de linia
cimpanzeilor acum 5-6 milioane de ani. Un alt studiu realizat de data aceasta la Harvard a descoperit mai
mult de 300 de regiuni din genomul uman care au suferit schimbări recente (Ward, 2008).
Acum 10.000 de ani oamenii nu puteau consuma carne gătită. Acest lucru a devenit posibil odată
cu o mutaţie a genei AMY1 care produce amilaza salivară responsabilă de digestia amidonului. Acum 9.000
de ani a apărut o mutaţie a genei LCT care produce enzima lactază, enzima care ne permite să digerăm
lactoza din lapte şi astfel să putem consuma lapte de la animale. Cei care ȋn ziua de azi nu au această mutaţie
au intoleranţă la lactoză, frecventă ȋn special ȋn Asia şi America Latină (Ward, 2008).
2. A doua interpretare greşită a evoluţiei este cea că evoluţia ȋnseamnă progres. Prin definiţie
evoluţia ȋmbunătăţeşte numărul de copii ale unei gene care răzbat ȋn generaţiile următoare. Totuşi, gene
care la un moment dat ajută un organism pot deveni dezavantajoase după un anumit timp. De exemplu,
coada colorată a păunului ajută la a atrage partenerele. Dar dacă mediul ȋn care trăieşte păunul se schimbă
şi apare un prădător care răspunde la culori aprinse avantajul anterior devine un handicap. Cu alte cuvinte,
genele generaţiei actuale au evoluat pentru că au fost adaptative pentru generaţiile anterioare iar ele pot sau
nu să mai fie adaptative ȋn prezent.
Genele create de nucleul dupliconului de care pomeneam anterior, pot contribui atȃt la evoluţie cȃt
şi la boli – copii ȋn plus sau in minus ale unor gene importante afecteazӑ modul ȋn care funcţioneazӑ celulele
sau organe ȋntregi. Genele legate de nucleul duplicon par a fi importante pentru proliferarea celulelor, fie
grӑbind-o fie ȋncetinind-o. Ele se exprimӑ ȋn multe ţesuturi dar cel mai mult ȋn creier, deseori ȋn neuroni, şi
deseori ȋn zone cu diviziune celularӑ rapidӑ , unele dintre aceste gene putȃnd provoca cancer cȃnd sunt prea
active. Aceeaşi instabilitate geneticӑ care a permis crearea de noi gene poate distruge sau şterge gene
existente sau crea prea multe copii, explicȃnd astfel susceptibilitatea omului la boli.
Pӑrţi din blocurile de gene duplicate au fost asociate cu handicap mental, schizofrenie şi epilepsie.
DUF1220 este o componentӑ geneticӑ parte din mai multe familii de gene, iar ea s-a duplicat la om mai
rapid decȃt orice altӑ parte a genomului. Ea este rӑspunzӑtoare de mӑrimea creierului. O genӑ ȋn mod normal
poartӑ 5 pȃnӑ la 50 de copii ale lui DUF1220. Oamenii au mai mult de 250 de copii, maimuţele antropoide
90-125, maimuţele mici 30 iar alte mamifere mai puţin de 10. S-a descoperit cӑ cu cȃt o specie are mai
multe copii cu atȃt are mai multӑ substanţӑ cenuşie ȋn creier. DUF are ȋnsӑ şi efecte dӑunӑtoare. Copiile
sale sunt concentrate ȋntr-o zonӑ instabilӑ a cromozomului 1 iar ştergerea sau duplicarea acestei regiuni este
asociatӑ cu autism, schizofrenie, boli de inimӑ, macrocefalie şi microcefalie (adicӑ un cap mai mare sau
mai mic decȃt normalul)(Singer, 2014). Deci evoluţia nu este neapӑrat ceva pozitiv. Evoluţie nu este egal
Progres. Ci mai degrabӑ Evoluţie = Diversitate genetică.
3. A treia dilemă privind evoluţia este dacă evoluţia ajută individul sau specia? Răspunsul este –
pe niciunul. Ea ajută genele. Nu este corect să spunem că noi ne purtăm genele pentru a ne reproduce ci
genele ne folosesc pe noi pentru a se reproduce. O genă se răspândeşte ȋntr-o populaţie doar dacă indivizii
care o posedă se reproduc mai mult decât alţii. Spre exemplu, dacă o genă ne face să ne riscăm viaţa pentru
a ne proteja copiii, acea genă se va răspândi ȋn populaţie chiar dacă ea poate să-i facă rău posesorului. O
genă care ne face să ȋi atacăm pe alţii ȋn beneficiul copiilor noştrii se va răspândi ȋn populaţie chiar dacă
poate face rău membrilor speciei (Kalat, 2004).
Elementele mobile din ADN, aşa cum sunt retrotransponii sunt consideraţi cea mai creativă forţă
care a construit genomurile de-a lungul evoluţiei pentru că ele sunt printre principalii responsabili de
evoluţie. Retrotransposonii L1 sunt cel mai mult înrudite cu elementele din intronii mitocondriilor şi
eubacteriilor şi pot fi văzute ca relicve ale primelor sisteme de auto-replicare ale vieţii, posibil mergând
până la “Lumea ARN” care se presupune că a precedat “Lumea ADN” actuală. Aceste elemente intronice
ale eubacteriilor au fost transmise la eukariote în timpul fuziunii iniţiale a genomului eubacteriilor cu al
arheobacteriilor sau în timpul simbiozei care a dat naştere mitocondriilor. Aceste elemente se regăsesc la
toate speciile inclusiv (cum o să vedem ȋn continuare) ȋn genomul oamenilor, fiind responsabile la ora
actuală de adaptarea la mediul ȋn schimbare.

3.3.2 Cine este răspunzător de evoluţie?

Se ştie cӑ evoluţia poate fi declanşatӑ de schimbӑri ȋn mediu (climatice, de relief sau ȋn

calitatea/cantitatea hranei) dar şi de invadarea organismelor de cӑtre viruşi. Nu este clar ce anume a condus
la crearea acelui nucleu duplicon menţionat anterior, dar una dintre teoriile cele mai vehiculate indicӑ spre
viruşi, mai exact retroviruşi. Retroviruşii se pot insera ȋn genomul gazdelor şi sunt transmişi din generaţie
ȋn generaţie iar ei sunt responsabili de crearea mecanismelor genetice prin care are loc evoluţia. Apoape
jumӑtate din genomul uman se ştie cӑ s-a format din retroviruşi care şi-au lӑsat amprenta ADN-ului dar
care nu mai sunt activi. Cercetӑtorii Universitӑţii Leicester din Marea Britanie cred cӑ la un moment dat al
evoluţiei maimuţelor antropoide se pare cӑ a avut loc o explozie a activitӑţii retroviruşilor. Dintre
retroviruşii umani (numiţi HERVs), specialiştii de la Universtity of California spun cӑ cel mai probabil
candidat pentru infecţia cu retroviruşi este numitul HERV-K . El este prezent doar la om şi la maimuţele
antropoide şi este asociat cu producerea de elemente Alu şi aşa-numitele “jumping genes” despre care voi
vorbi puţin mai târziu (sau elemente mobile ale genomului care realizeazӑ copii şi se mutӑ cu ele ȋn altӑ
parte a genomului, aşa cum arӑtam mai sus)(Singer, 2014).

Figura 15. Familiile de retroviruşi endogeni umani (HERVs)

Unele valuri de infecţie sunt comune la om şi la maimuţele antropoide, semn cӑ acei viruşi au
infectat un strӑmoş comun, ȋn timp ce alţi viruşi au infectat doar strӑmoşii mai apropiaţi ai omului. Se ştie
cӑ au fost mai multe valuri ale infectӑrii hominidelor cu variante ale HERV-K. Este interesant cӑ unul a
fost acum 100.000 -200.000 de ani, adicӑ cu puţin ȋnaintea apariţiei Homo Sapiens şi a omului de
Neanderthal.
Deci specii diferite evolueazӑ ȋn funcţie de infecţia cu aceşti viruşi, nu doar pentru cӑ ele trӑiesc ȋn
acelaşi mediu. De aceea nu toate maimuţele au devenit oameni. Dar cum au ajuns acesti retroviruşi ȋn
organismul hominidelor? Cum de viruşii respectivi au supravieţuit ȋn organisme sau cum de le-au
supravieţuit lor organismele pe care le-au invadat? Cel mai probabil retroviruşii de tipul HERV-K au fost
transportaţi de aşa numiţii viruşi spumoşi. Aceştia sunt asemӑnӑtori cu virusul hepatitei B, se iau pe cale
bucalӑ, dar cu toate cӑ duc la o infectare pe viaţӑ, nu produc nici un fel de simptome. Iar sistemul imunitar
nu ȋi atacӑ. De altfel, din acest motiv se ȋncearcӑ azi folosirea lor ȋn terapiile genetice ca purtӑtori de gene
corectoare (Singer, 2014).

3.3.3. Transposonii – elemente de bază ȋn crearea de diversitate genetică

 La mamifere, există dovezi puternice privind rolul paraziţilor genetici (în special a retroviruşilor)
în evoluţia placentei şi reglarea comportamentului social. Iar ei sunt parte din ADN-ul ne-codant. O parte
din acesta este formată din transposoni. Transposonii se impart în 2 clase: transposoni ADN şi
retrotransposoni. Primii constituie 3% din genomul uman şi se pot extrage singuri din genom, se deplasează
sub formă de ADN şi se inserează în alte site—uri in genom. Deşi ei nu mai sunt mobili la ora actuală în
genomul uman, au fost activi de-a lungul evoluţiei timpurii a primatelor, până acum 37 milioane de ani. Un
tip de ARN ne-codant numit small interferring ARN poate fi generat din transposoni. Acest tip de ARN
contribuie la reglarea mobilităţi transposonilor şi expresia genelor în celulele somatice şi sexuale (Wolf şi
Linden, 2012).
Retrotransposonii se duplică prin intermediari ARN care sunt transcrişi invers (adică se ȋntorc ȋn
nucleul celulei) şi inseraţi în noi locaţii în genom. Ei se pot împărţi în 2 subgrupuri în funcţie de prezenţa
sau absenţa long terminal repeats (LTRs). Elementele LTR umane sunt HERVs care, împreună cu
elementele înrudite cu ei, compun 8% din genom. Majoritatea HERVs s-au inserat în genomul uman acum
mai mult de 25 milioane de ani, iar activitatea lor prezentă este foarte limitată, spre inexistentă (Cordaux şi
Batzer, 2009). Prin contrast, majoritatea transposonilor umani au rezultat din activitatea trecută şi prezentă
a non-LTR, incluzând aici elementele LINE, Alu şi SVA, care împreună compun o treime din genomul
uman (Cordaux şi Batzer, 2009).
LINEs şi SINEs sunt parte din familia retrotransposonilor, elemente mobile din genom situate la
nivelul intronilor şi altor zone non-codante ale AND-ului, LINEs reprezentând 21% din genomul uman iar
SINEs 13%. Elementele L1 sunt în număr de peste 600.000 în genomul uman ca rezultat a mobilizării lor
continue din ultimii 150 milioane de ani. Cea mai mare parte a L1 sunt inactivate de trunchiere,
rearanjamente interne şi mutaţii. Doar mai puţin de 100 de copii sunt funcţionale (Cordaux şi Batzer, 2009).
Un studiu recent a identificat 7743 de inserţii L1 în hipocamp şi în mai mică măsură în nucleul caudat
uman. Multe dintre ele sunt localizate în gene care joacă un rol cheie în encodarea receptorilor dopaminei
şi transportorului ei (Baillie şi colab., 2011). Structura elementelor L1 parte din LINEs este similară cu a
unui virus, de aceea se consideră că LINEs sunt nişte retroviruşi care au infectat genomul şi au supravieţuit
replicându-se. HERVs reprezintă 8 % din genomul uman.
 Figura 16. Retrotransposonii din genomul uman

Elementele Alu parte din SINEs sunt în număr 1,1 milioane la om comparativ cu aprox. 700 la
cimpanzei ca rezultat al mobilizării lor de-a lungul a 65 milioane de ani şi par să-şi exercite efectele la toate
nivelurile reglării genetice cu efecte profunde asupra specierii, interacţiunilor gene-mediu, modulării
stresului şi susceptibilităţii la boli, reprezentând astfel o forţă importantă în evoluţia primatelor în ce
priveste creşterea capacităţii creierului şi a complexităţii cognitive (Mehler şi Mattick, 2007). Aceste
elemente sunt cele mai de succes ca şi număr în genomul uman, formând peste 10% din genom. Ele nu au
capacitate de a coda proteine şi de aceea nu sunt autonome. Ele folosesc maşinăria retrotranspoziţiei
generată de L1 (prin această retrotranspoziţie ei se pot reintegra ȋn ADN-ul din nucleul celulei, ȋn diverse
locaţii ȋn apropierea a diferite gene). Din acest motiv, Alu sunt numite parazitul parazitului (Cordaux şi
Batzer, 2009). Un studiu recent a identificat 13.692 de inserţii Alu în hipocamp şi în mai mică măsură in
nucleul caudat uman. Multe dintre ele sunt localizate în gene care joacă un rol cheie în encodarea
receptorilor dopaminei şi transportorului ei (Baillie şi colab., 2011).
Elementele SVA au fost active de-a lungul a 25 de milioane de ani ai evoluţiei hominidelor
(hominidele sunt primatele cuprinzând oamenii şi maimuţele mari, şi s-au desprins de restul liniei
maimuţelor acum 25 milioane de ani), şi sunt acum în număr de 3000 în genomul uman. Sunt elemente
non-autonome şi sunt probabil mobilizate de către maşinăria de retrotranspoziţie a L1 (Cordaux şi Batzer,
2009). Un studiu recent a identificat 1350 de inserţii SVA în hipocamp şi în mai mică măsură nucleul caudat
uman. Multe dintre ele sunt localizate în gene care joacă un rol cheie în encodarea receptorilor dopaminei
şi transportorului ei (Baillie şi colab., 2011).
Genomul mamiferelor a suferit câteva valuri de bombardamente cu transposoni, dar se pare că L1
a fost activ de-a lungul întregii evoluţii a mamiferelor, sugerând o legătură indisolubilă între L1 şi gazdele
sale (Muotri, Marchetto şi Gage, 2008). Singura linie de L1 care este activă la ora actuală la oameni a
evoluat acum 2,7 milioane de ani, după separarea hominidelor de cimpanzei – o perioadă când acestea au
început să utilizeze unelte. Această descoperire alimentează ipoteza cum că L1 a ajutat la construirea unui
creier care putea să proceseze informaţia privind schimbările rapide de mediu furnizând astfel o
adaptabilitate crescută la schimbări climatice şi de altă natură (Gage şi Muotri, 2012).
La scală evolutivă, persistenţa non-LTR, nu numai la primate cât şi la mamifere în general, le pune
într-o poziţie aparte printre alţi transposoni, atât la mamifere cât şi la alte eukariote. În genomul uman sunt
la ora actuală mai mult de 200 de subfamilii Alu dar numai 6 subfamilii ale SVA mai există. Majoritatea
subfamiliilor reprezintă un pattern de evoluţie continuă în care o subfamilie derivă succesiv din alta. De
exemplu, toate subfamiliile L1 din genomul uman au derivat dintr-o singură linie de-a lungul a 40 milioane
de ani. Patternuri similare au fost observate şi la Alu şi SVA. Aceste observaţii pot fi explicate dacă se face
asumpţia că doar câteva elemente (aşa-numite “sursă” sau “master”) sunt implicate în procesul
retrotranspoziţiei şi sunt responsabile de formarea tuturor celorlalte subfamilii. Reconstrucţia istoriei
evolutive a elementelor Alu din linia Yb a arătat că originea ei este contemporană cu evoluţia primelor
hominide, 18-25 milioane de ani în urmă. În mod surprinzător, linia Yb s-a expandat dramatic la 2000 de
copii în ultimele câteva milioane de ani în mod specific în genomul uman, celelalte primate hominide non-
umane (cimpanzeu sau gorilla) purtând doar câteva elemente Alu Yb. De aceea, linia Yb a rămas în genom
cu activitate foarte limitată timp de 15-20 milioane de ani, dar şi-a prezervat abilitatea de a genera un număr
ridicat de copii.
Aceste elemente sursă cu activitate scăzută dar durabilă acţionează ca “iniţiatori tăcuţi” care
ocazional produc copii, dintre care unele pot fi foarte active. Abilitatea de a menţine un nivel scăzut de
activitate poate fi o trăsătură importantă ce a permis retrotransposonilor umani non-LTR să-şi menţină
activitatea pe termen lung. LINEs, Alu şi SVA au avut un impact critic asupra evoluţiei primatelor în
termeni atât de structură cât şi funcţie (Cordaux şi Batzer, 2009).
Paraziţii genetici (retroviruşii şi LINEs) au fost activi în special în originea şi evoluţia primatelor.
O consecinţă neaşteptată a acestei activităţi a fost inactivarea sistemului olfactiv şi mai ales feromonal pe
care se baza recunoaşterea de grup, la maimuţele africane. Această pierdere a condus la o extindere
compensatorie a capacităţii vizuale (inclusiv percepţia culorilor) în vederea recunoaşterii feţelor. Această
capacitate necesită adaptări neurologice speciale, senzoriale, mnezice şi emoţionale, incluzând neuronii-
oglindă (Villareal, 2009).

3.3.4. “Jumping genes”

Variaţiile în genele moştenite de la părinţi joacă un rol important. Totuşi, chiar şi gemenii identici
crescuţi de aceiaşi părinţi pot diferi semnificativ în funcţionarea mentală, trăsături de personalitate sau riscul
pentru boli mentale sau degenerative. De fapt, şoareci selecţionaţi pentru a fi identic genetic şi care sunt
manipulaţi identic în laborator prezintă diferenţe în abilitatea de învăţare, condiţionare evitativă sau
răspunsul la stres chiar dacă sunt menţinute constant vârsta, sexul şi îngrijirea. Deci, se întâmplă ceva aici,
mai mult decât se credea.
Dovezi recente sugerează că variabilitatea poate fi indusă şi de aşa-numitele jumping genes, ca şi
condiţie pentru realizarea unei adaptări rapide la un mediu în schimbare (Gage şi Muotri, 2012). Scopul
elementelor mobile este de a se copia în genom în vederea trecerii de la o generaţie la alta. Prezenţa a mai
mult de 600.000 de copii ale retrotransposonilor L1 în genomul uman demonstrează succesul acestei
strategii (Martin, 2009). Se ştie că aproape 50% din genomul uman a fost făcut prin aceste inserţii de
“jumping genes”. Acest mecanism de “copy & paste” alterează litere, cuvinte, paragrafe şi chiar capitole
întregi ale ADN-ului neuronilor. Mecanisme similare de inducere a diversităţii au fost identificate şi în
sistemul imunitar şi în spermă (Coufal şi colab., 2009).

Figura 17. Mecanismele de cut-and-paste şi copy-and-paste

Genomul uman a crescut ca urmare a acumulării a aprox. 2000 L1, 7000 Alu şi 1000 SVA de-a
lungul ultimilor 6 milioane de ani (Cordaux şi Batzer, 2009). Oamenii şi strămoşii lor au fost permanent
sub atacul paraziţilor virali şi altor forme de invadatori care au expandat genomul uman folosind “jumping
DNA”. Organismele lor nu au fost capabile să elimine complet aceşti invadatori, dar s-au adaptat pentru a
coexista reducându-i la tăcere printr-o varietate de mecanisme inteligente care le produc mutaţii sau îi
dezactivează. Totuşi, se pare în unele cazuri, genomul nostru a folosit maşinăria genetică a retroelementelor
L1 pentru a ne facilita supravieţuirea, ceea ce poate fi motivul pentru care celulele permit sau chiar
încurajează salturile L1, în condiţii controlate, prin genom (Gage şi Muotri, 2012).
Cercetările au descoperit elemente genetice care modifică genomul sărind dintr-un loc în altul al
ADN-ului în celulele din creier. Aceste elemente mobile sunt LINE 1 (L1). Aşa numitele “jumping genes”
sunt piese mobile ale ADN-ului care inserează extra-copii ale lor în genom, proces numit retrotranspoziţie.
Analiza comportamentului L1 a arătat că atunci când ceva iniţiază procesul de “jumping”, L1 mai întâi se
transcrie într-un ARN simplu, care apoi călătoreşte din nucleu în citoplasmă unde serveşte ca şi template
pentru construcţia proteinelor specificate de unele părţi ale ADN-ului lui L1. Aceste proteine formează apoi
un complex molecular cu partea încă intactă a ARN-ului, şi întreg acest complex se întoarce în nucleu.
Acolo una dintre proteinele produse de L1, o enzimă numită endonuclează, realizează o crestătură într-un
loc specific al ADN-ului. Asemenea transcripţie inversă din ARN în ADN este cunoscută ca fiind modul
în care virusul HIV îşi face o copie ADN a genomului său ARN pentru a-şi asigura o casă permanentă în
genomul celulei infectate (Gage şi Muotri, 2012).

Figura 18. Retrotranscriţia (sau reverse transcription)

Retrotranspoziţia uneori eşuează, ceea ce produce copii trunchiate, nefuncţionale ale ADN-ului
original al L1. Aceste copii pot uneori ajunge în regiunea codantă a unei gene. Această manevră poate
conduce la crearea unei noi variante a proteinei, care poate ajuta sau poate face rău organismului. Sau,
această poziţionare poate împiedica producerea unei proteine. În alte cazuri, noul ADN inserat poate ajunge
în afara regiunii codante, dar poate influenţa exprimarea genei. În felul acesta, L1 induce variabilitate
genetică în celulele din organism şi din creier (Gage şi Muotri, 2012).
La şobolani au fost identificate câteva gene care sunt influenţate de L1, de exemplu gene care
produc receptori olfactivi, canale de ioni, formarea de sinapse, etc (Muotri, Marchetto şi Gage, 2008).
Majoritatea proceselor de “jumping” apar în timpul dezvoltării creierului deoarece retrotranspoziţia necesită
diviziune celulară – proces care nu are loc în creier după copilăria timpurie, decât în două zone, in hipocamp
şi bulbul olfactiv (Gage şi Muotri, 2012). Elementele L1 din creier sunt de 100 de ori mai numeroase decât
în alte tipuri de celule ale corpului, cele mai multe fiind în hipocamp. Această diversitate somatică (sau
mozaicism) permite construirea unui sistem nervos unic şi specific în funcţie de experienţele de viaţă proprii
organismului respectiv (Coufal şi colab., 2009). Coufal şi colab. (2009) au identificat 19 locaţii din genom
unde au loc inserţii noi ale L1, multe fiind lângă gene care sunt exprimate în neuroni. Autorii au găsit că
L1 sunt mult mai numeroşi în creierul adult uman decât în inimă, piele sau ficat, cele mai multe fiind în
hipocamp şi în cortexul frontal, reflectând contribuţia mai mare a noilor neuroni care apar din celule
progenitoare în aceste zone din creier. În timpul neurogenezei, aceste elemente devin active şi se inserează
în mod aleator în genomul fiecărui neuron. Fiecare neuron uman suferă în medie 80 de evenimente cauzate
de L1, o rată care conduce la o mare variaţie între celule şi în activitatea generală a creierelor diferiţilor
indivizi (Gage şi Muotri, 2012).

3.3.5. Memoria – moştenită de la viruşi?

Creierul are 100 miliarde de neuroni cu 100 de trilioane de sinapse, dar piesele mobile ale ADN-
ului pot asigura fiecărui neuron o capacitate distinctă şi proprie. În felul acesta s-a dovedit falsă dogma care
afirma că codul genetic al neuronilor adulţi este identic la toţi şi rămâne stabil de-a lungul vieţii acestora
(Coufal şi colab., 2009). Elementele mobile LINEs L1 permit o strategie de expandare a numărului de
neuroni distincţi funcţional ce pot fi produşi dintr-o bază de gene dată, nu foarte mare, la fel cum se intȃmplă
cu limfocitele in sistemul imunitar. Este remarcabil să ne imaginăm că creierul este consecinţa
retrotranspoziţiei din celulele primelor eukariote (Muotri, Marchetto şi Gage, 2008).
Dat fiind numărul mare de elemente mobile L1 din hipocamp se poate lansa ipoteza că enzima
revers-transcriptaza produsă de L1 este singura enzimă despre care se poate spune că “scrie memorii”, nu
doar memorie genetică ci şi imunitară, precum şi memoria din creier. Unii autori au lansat ipoteza că
interacţiunile dintre mediu şi sistemul nervos ar fi securizate prin modificarea genomului fiecărei celule
implicate în interacţiunea respectivă, proces care ar explica transmiterea modificărilor epigenetice de la o
generaţie la alta. Iar la nivelul unei singure generaţii ca urmare a acestor procese, neuronii individuali ar
dobȃndi secvenţe genomice distincte şi diferite de genotipul parental (Mehler şi Mattick, 2007). Aceste
ipoteze sunt susţinute de date experimentale care arată că hipocampul şi corpii striaţi – zone unde are loc
neurogeneză adultă – prezintă cele mai ridicate rate de retrotranspoziţii. Se estimează că celulele
hipocampale găzduiesc până la 800 de noi inserţii ceea ce indică o neaşteptat de mare plasticitate genomică
(Jakovcevski şi Akbarian, 2012). Atât inserţiile L1 cât şi Alu afectează predilect gene care encodează
receptorul D3 al dopaminei, transportorii aminoacizilor SLC6A5, SLC6A6 şi SLC6A9 (Jakovcevski şi
Akbarian, 2012). De asemenea, se ştie că administrarea repetată de cocaină duce la o creştere a expresiei
L1 ȋn nucleul acccumbens, zonă ştiut a fi implicată ȋn ȋnvăţare apetitivă ca urmare a consumului de droguri
(Maze, Feng, Wilkinson, Sun, şi colab., 2011). De aceea se consideră că activitatea transposonilor ar putea
contribui la diversitate neuronală şi chiar la plasticitate indusă de experienţe.
3.3.6. Genomul Homo Sapiens sau genomul lui Ion Popescu?

Ȋn 2000 când a fost finalizată inventarierea tuturor genelor ADN-ului uman, suma lor a fost
considerată “genomul uman”. Imediat după, a ȋnceput explorarea diferenţelor dintre indivizi, astfel
debutând era “genomului personal”. Acum se intră ȋn era microgenomului, ȋn care cercetarea explorează
lumile dinăuntrul nostru, examinând imperfecţiunile şi contradicţiile lor.
Ȋn general se consideră că ADN-ul este schiţa după care suntem construiţi, codul nostru unic, identic
ȋn fiecare dintre trilioanele de celule ale organismului. El ne face să fim un ȋntreg indivizibil, din cap până
ȋn tălpi. Dar acest punct de vedere reprezintă doar o poveste. Ȋn realitate noi suntem un ansamblu de celule
distincte din punct de vedere genetic, unele având intrucţiuni de operare radical diferite. Chiar dacă fiecare
celulă a noastră conţine o replică a ADN-ului din oul fertilizat care a stat la baza vieţii noastre, odată ce
zigotul a ȋnceput să se dividă au apărut mutaţiile, erorile de copiere şi de editare. Ȋn corpul adult ADN-ul
este plin de mutaţii, de informaţii repetate excesiv, rearanjate, sau chiar având lipsă bucăţi mari cât un
cromozom. Datele iniţiale sunt complet schimbate.
Cea mai mare parte a specialiştilor ȋn genetică consideră că această diversitate a ADN-ului – numită
“mutaţie somatică” sau “variaţie structurală” – este dăunătoare. Mutaţiile şi celelalte schimbări pot afecta
funcţia celulei, de obicei ȋn detrimentul ei. ADN-ul dezorganizat poate duce la cancer iar variaţia genomică
la boli ale creierului şi malformaţii. Ȋn ultimii ani ȋnsă, unele cercetări au raportat că undeva ȋntre 10-40%
dintre celulele din creierul uman şi 30-90% dintre celulele ficatului uman sunt celule aneploide. O celulă
aneploidă este o celulă ȋn care un cromozom ȋntreg fie lipseşte fie este duplicat. Aceste celule apar ca atunci
când la divizarea unei celule cromozomii sunt ȋmpărţiţi inegal ȋntre cele două celule rezultante. Variaţii ȋn
numărul de copii al cromozomilor, ȋn care sunt fie multiplicate fie eliminate ȋntre 100 şi câteva milioane de
litere ale ADN-ului, par să fie un fenomen foarte răspândit la oamenii adulţi sănătoşi. Studii realizate la
Universitatea din California San Diego a găsit că un sfert dintre celulele imature care dau naştere la neuroni
ȋn creierul şoarecilor sunt aneploide. Ulterior s-a descoperit că celulele aneploide sunt ceva comun ȋn
creierul şoarecilor mature, aceste celule formând conexiuni cu celelalte. La oameni s-a descoperit că 10%
dintre neuroni sunt aneploizi (McGowan, 2014).
Se pune problema ce ȋnseamnă toate aceste ciudăţenii. Joacă ele un rol important ȋn biologia
noastră? Reprezintă un avantaj sau doar un defect?
Unii cercetători precum cei de la Salk Institute din La Jolla California au propus ideea că această
heterogenitate genetică ar face organismul nostru mai adaptativ şi mai rezistent. Ȋn biologia evoluţionistă
diversitatea genetică este considerată benefică pentru o specie deoarece câţiva indivizi vor fi astfel mai bine
echipaţi pentru a supravieţui la provocări ale mediului cum ar fi seceta sau epidemiile. Conform cu accest
punct de vedere, unii biologi au propus idea că diversitatea genetică ar fi benefică. Dacă noile condiţii de
mediu ar necesita noi abilităţi sau funcţii, cum ar fi supravieţuirea ȋn faţa unei toxine sau ȋnvăţarea unui nou
comportament, heterogenitatea genetică ar creşte şansele ca măcar unele celule să fie capabile a supravieţui
noii condiţii. Cei de la Salk Institute au descoperit câteva tipuri de variaţii genetice care sunt frecvente ȋn
creierul oamenilor adulţi, şi cred că această diversitate ar explica extraordinara structură şi flexibilitate a
creierului. Omul nu poate prezice ce i se poate ȋntâmpla ȋn cei 80 de ani de viaţă aşa că a dezvoltat
mecanisme de creare de diversitate care ȋl ajută să se adapteze la schimbări. Specialiştii ȋn biologia ficatului
au propus o idee similară. Aproape jumătate din celulele hepatice sunt poliploide, adică ȋn loc să aibă
obişnuita copie a doi cromozomi (de la mamă şi de la tată) ele au 4, 8 sau 16 iar aceşti cercetători au date
preliminare care arată că diversitatea genetică poate face un organ mai rezistent (McGowan, 2014).
Cercetătorii de la Salk Institute au descoperit că mici bucăţi de ADN numite elemente mobile pot
declanşa mici modificări genetice ȋn neuronii nou apăruţi ȋn creierul uman. Astfel s-au identificat că ȋntre
13-41 % dintre neuronii creierului uman posedă cel puţin o modificare a numărului normal de cromozomi
iar unii au 10 sau mai multe. Ei au propus ipoteza că elementele mobile ale genomului precum şi
modificările numărului de cromozomi există cu un anumit motiv: ele conduc la flexibilitate care la rândul
ei poate fi esenţială ȋn perioade de schimbări bruşte. Oamenii sunt dotaţi cu o diversitate suplimentară care
ȋi pregăteşte pentru schimbări neaşteptate. Asta conferă adaptabilitatea pe care nu o poate conferi un genom
stabil. Aceste celule care conferă un avantaj supravieţuiesc şi realizează conexiuni cu alte celule. Cele care
nu fac conexiuni, mor. Este aplicarea ȋn creier a legii evoluţioniste a supravieţuirii celui mai bine adaptat
(McGowan, 2014).

Bibliografie obligatorie:

3. Cȋrneci, D. Origin of the mind; From viruses to beliefs. LAP Lambert Academic Publishing,
Saarbrucken, 2013
4. Cordaux, R. şi Batzer, M.A. The impact of retrotransposons on human genome evolution.
Nature Review Genetics, 19(10):691-703, 2009
5. Gage, F.H. şi Muotri, A.R. What makes each brain unique. Scientific American, 306: 26-31,
2012
6. Kalat, J.W. Biological Psychology; 8th edition. Wadsworth, Belmont CA, 2004
7. McGowan, K. Garbled DNA might be good for you.
http://www.scientificamerican.com/article/garbled-dna-might-be-good-for-you/. 2014
8. Ward, P. The future of man – How will evolution change humans?
http://www.scientificamerican.com/article/the-future-of-man/. 2008
9. Singer, E. A missing genetic link in human evolution.
http://www.scientificamerican.com/article/a-missing-genetic-link-in-human-evolution/. 2014

Unitatea de învăţare 4

BAZELE GENETICE ALE COMPORTAMENTULUI SOCIAL

Introducere

.
Nevoia de celălalt reprezintă o trebuință de bază, sociabilitatea fiind principalul nostru atribut în lupta
pentru supraviețuire (deși nu este o caracteristică exclusiv umană).
Sintagma „creier social” se referă la o serie de mecanisme neuronale hipercomplexe (implicând
mai multe zone cerebrale și sute sau chiar mii de gene) ce mediază relația dintre indivizii unei specii și
mediul lor social, instanțe orientate spre afiliere și cooperare.
Este de extremă importanță înțelegerea faptului că între gene și mediu se stabilește o relație de
intercondiționare, astfel încât nu doar genele determină comportamentul față de mediu , dar și reciproc:
odată realizat comportamentul corespunzător unui rol social (de exemplu, a accede la o poziție dominantă
în grup) se poate modifica expresia unei gene.
În același timp trebuie înțeles și faptul că există mai multe niveluri ale reglării neuronale şi
neuroendocrine care se interpun între genom şi comportamentul social.
Acest capitol va trata despre mecanismele neuroendocrine implicate în comportamentele
sociale, prezentându-vă mai ales rolul genelor oxitocinei, vasopresinei, dopaminei și serotoninei, precum
și efecte ale polimorfismelor acestor gene.

4.3.1. Evoluţia genetică a comportamentelor sociale

Cercetӑtorii au ajuns la concluzia conform cӑreia comportamentul social, inclusiv cel uman, a
evoluat în mod clar de multiple ori, dar întotdeauna în interiorul unui “cadru” bine conservat de mecanisme
neuronale numit creier social (Robinson, Fernald şi Clayton, 2008). Numeroase date indică ȋnsӑ faptul că
există o conservare a mecanismelor moleculare care reglează comportamentele sociale între diverse specii,
incluzând specia umană (Donaldson şi Young, 2008). O’Connell şi Hofmann (2012) au analizat expresia a
10 gene din 12 regiuni ale creierului relevante pentru luarea deciziei la 88 de specii, din cadrul a 5 linii de
vertebrate. Ei au găsit că aceste regiuni sunt semnificativ conservate de-a lungul a 450 milioane de ani de
evoluţie. Analiza lor sugerează că diversitatea comportamentului social la vertebrate poate fi explicată, în
parte, prin variaţii pe aceaşi temă ale reţelelor neuronale şi genetice conservate de-a lungul timpului.
 Una dintre primele demonstraţii privind răspunsul genelor la stimuli sociali a fost rolul genelor
timpurii (immediate early genes) numite egr 1 (egr 1 sunt o clasă de gene denumite diferit la specii diferite,
spre exemplu zif 268, zenk, krox-24, tis8, etc.). Aceste gene au fost studiate iniţial la păsările cântătoare.
Păsările cântătoare se angajează în interacţiuni sociale complexe, mediate de cântecele lor, cântece care
sunt de fapt nişte semnale vocale învăţate. La masculii de Zebra Finch (Taeniopygia guttata) cântecul altui
mascul induce expresia genei egr 1 într-o subregiune specifică a cortexului auditiv dedicată auzului.
Expresia acestei gene este legată în mod specific de relevanţa socială a mesajului din cântec, iar expresia ei
variază în funcţie de familiaritatea cântecului: cântecele care nu au mai fost auzite declanşează o expresie
mai accentuată, în timp ce cântecele familiare declanşează o expresie slabă sau chiar deloc. Răspunsul egr
1 este amplificat de ascultarea unui alt membru al speciei – aşa-numitul “efect de audienţă”, un fenomen în
cadrul căruia performanţa individuală depinde de prezenţa sau absenţa altei persoane (Robinson, Fernald şi
Clayton, 2008).
În multe societăţi – animale sau umane – ierarhia structurează toate interacţiunile sociale, poziţia
în ierarhie guvernând accesul la resurse ceea ce determină cine se va reproduce şi cât de des. Masculii
subordonaţi au o fertilitate redusă. Atunci când un mascul alfa este înlăturat dintr-un grup, un mascul
subordonat începe rapid să afişeze comportamente dominante. În această ascensiune socială, el îşi modifică
culoarea şi comportamentul în doar câteva minute. După apariţia modificărilor comportamentale – dar în
interval de minute – este indusă expresia egr 1 în aria preoptică mediană a hipotalamusului, zonă cu neuroni
care conţin hormonul-eliberator al gonadotropinei (GnRH), o peptidă esenţială în reproducere. Aceşti
neuroni cresc în mărime şi arborizaţii dendritice, dar îşi cresc şi producţia de GnRH. Aceste modificări apar
doar ca urmare a oportunităţii sociale şi ascensiunii spre dominanţă, ele nu apar la indivizii care sunt deja
dominanţi (Robinson, Fernald şi Clayton, 2008). Deci, egr 1 poate fi indusă de experienţe scurte, expresia
genei atinge un vârf la 20-60 minute după experienţă, iar egr 1 poate creşte sau suprima imediat transcripţia
altor gene, în funcţie de proteinele cu care interacţionează în diferite celule.
Un alt exemplu este gena for pe care o întâlnim la musculiţa de oţet. Musculiţele cu un nivel mai
ridicat al acestei gene au o activitate exploratoare mai acccentuată. Activitatea exploratoare nu este una
socială, dar dacă căutăm gena for la insectele sociale, precum albinele, găsim că expresia acestei gene este
mai puternică la albinele care au un rol explorator în colonie, prin contrast cu cele care rămân în stup.
Această modificare a apărut după ce albinele respective îşi încep rolul de albină lucrătoare, iar modificări
în expresia genei for indusă de modificări ale rolului social sunt frecvent printre insectele sociale. Interesant
este că omoloaga genei la vertebrate – gena foxp2 – influenţează comportamente cu rol social important la
mai multe specii, în special în ce priveşte vorbirea la om sau alte forme de comunicare la animale (Robinson,
Fernald şi Clayton, 2008).
 Figura 19. Evoluţia genei FoxP2

Roiurile de albine şi creierele complexe – precum cel uman – prezintă multe paralele în felul în
care iau decizii. În ambele cazuri, populaţii separate de unităţi (albine sau neuroni) integrează evidenţe
privind alternativele iar, atunci când o populaţie depăşeşte un prag, alternative pe care ea o reprezintă este
aleasă. Seeley şi colaboratorii evidenţiază că o trăsătură-cheie a creierului şi anume inhibarea reciprocă
dintre populaţiile care acumulează evidenţe, există şi în modul în care un roi de albine îşi alege viitorul
cuib. Cercetaşii trimit prin felul în care zboară semnale inhibitorii către alţi cercetaşi într-un dans elaborat,
determinându-i să înceteze dansul, fiecare cercetaş alegându-şi ca ţintă un cercetaş care “prezintă” o altă
variantă de cuib decât cea proprie. Cei care rămân mai mulţi în cadrul dansului nefiind anihilaţi de un
contracandidat, câştigă. Va fi ales cuibul găsit de ei (Seeley, Visscher, Schlegel, şi colab., 2012).
Este clar la ora actuală că răspunsul la stimuli sociali poate fi masiv, implicând sute sau mii de
gene şi probabil mai multe zone din creier consecutiv (Robinson, Fernald şi Clayton, 2008).

4.3.2. Comportamentul social şi genele oxitocinei

Toate sistemele care alcătuiesc comportamentul social împărtăşesc aceleasi trăsături: a) sunt foarte
sensibile şi responsibile la informaţii sociale dar şi la alte informaţii din mediul înconjurător; b) aceste
informaţii sunt procesate de unul sau mai multe căi senzoriale primare; c) aceste mesaje procesate primar
sunt apoi procesate şi integrate în circuite specifice ale creierului cu ajutorul unor sisteme
neuromodulatoare; d) starea internă rezultată ca urmare a acestor procesări controlează în final
comportamentul social.
Există mai multe niveluri ale reglării neuronale şi neuroendocrine care se interpun între genom şi
comportamentul social, incluzând aici transcripţia, translaţia, modificări post-translaţie, modificări
epigenetice, ale metabolismului creierului, ale activităţii electrochimice şi neuromodulatoare din sinapsă
(Robinson, Fernald şi Clayton, 2008).
Ocitocina, vasopresina şi variantele lor prezente la vertebratele ne-mamifere au apărut acum 700
de milioane de ani înainte de separarea genelor între vertebrate şi nevertebrate. Ele sunt neuropeptide
produse de gene care se găsesc una lângă cealaltă pe acelaşi cromozom 20 (Donaldson şi Young, 2008).
Cele două acţionează fie ca neurotransmiţători la nivel central fie ca neurohormoni la nivel periferic
Oxitocina este sintetizată de celulele magnocelulare din nucleii supraoptic şi paraventricular hipotalamici
dar şi în neuronii parvovelulari din nucleii paraventriculari. Atât oxitocina cât şi vasopresina modulează
căile recompensei şi cele implicate în procesarea informaţiei sociale, precum şi cele ale percepţiei
limbajului, mai exact a intonaţiei vocii (Donaldson şi Young, 2008). Iniţial studiatӑ la specii de rozӑtoare,
oxitocina s-a dovedit a juca roluri foarte importante ȋn comportamentul social uman.
Oxitocina este asociată cu comportamentul socio-sexual, actul sexual, graviditatea, lactaţia,
ataşamentul matern şi formarea cuplurilor prin formarea preferinţei faţă de partener (Donaldson şi Young,
2008). Ea este implicată în memoria feţelor, inferarea de stări mentale ale altora (« Theory of mind »),
generozitate, monitorizarea pericolului social, altruism, empatie, exprimarea fricii şi anxietăţii (Tost şi
colab., 2010). În experimentele realizate pe oameni adulţi sănătoşi s-a observat că administrarea intranazală
de ocitocină a crescut încrederea între partenerii implicaţi într-o activitate, astfel crescând beneficiile
rezultate din interacţiunile sociale. Ea nu modifică percepţia riscurilor în general ci creşte în mod specific
dorinţa de a accepta riscurile sociale ce apar în interacţiunile interpersonale. Atât ocitocina cât şi
vasopresina excită populaţii neuronale distincte din nucleul central amigdalian facând parte dintr-un circuit
inhibitor care modulează în manieră opusă integrarea informaţiilor excitatorii provenite din nucleul
bazolateral amigdalian precum şi din cortex. În acest fel, cele două neuropeptide reglează răspunsurile
vegetative, endocrine şi comportamentale specifice fricii, răspunsuri declanşate de către nucleul central
amigdalian. Astfel se explică diminuarea prudenţei care se manifestă făţă de persoanele de care suntem
ataşaţi. Studiile au arătat că administrarea unei forme sintetice de oxitocină (Syntocinon) creşte performanţa
oamenilor de a recunoaşte şi denumi expresii faciale emoţionale (ruşine, teamă sau surpriză) „citite” în
fotografii care prezintă doar ochi de persoane (Domes şi colab., 2007).
Gena care produce unul dintre receptorii oxitocinei (OXTR) este localizată pe cromozomul 3 şi
conţine 4 exoni şi 3 introni. A fost identificat un polimorfism al acestui receptor la nivelul celui de al 3-lea
intron – rs53576. Acest polimorfism este asociat cu deficite în sensibilitatea maternă, empatie, ataşament
şi afecte pozitive, dar şi cu manifestări de tip autist. De asemenea, produce la bărbaţi o scădere a volumului
de substanţă cenuşie în hipotalamus, amigdală şi cingulatul dorsal şi o creştere a conectivităţii între
hipotalamus şi amigdală toate asociate cu un scor mai scăzut la scala Reward Dependence din chestionarul
TPQ a lui Cloninger (Reward Dependence reprezintă un tip de personalitate caracterizat prin empatie,
comunicare socială şi nevoie de contact interpersonal). E interesant că şi un polimorfism al genei care
produce receptorul AVPR1A al vasopresinei este asociat cu acelaşi deficit (Tost şi colab., 2010). De
asemenea, a fost identificată o relaţie între un SNP ale genei care produce receptorul OXTR şi stilul
decizional în Dictator Game dar şi în Social Value Orientation unde subiectul ia decizii privind primirea de
bani pentru sine şi pentru altă persoană necunoscută, stilul decizional putând fi unul cooperativ,
individualist sau competitiv (Israel şi colab., 2009 ; apud Ebstein şi colab., 2010). Femeile care posedă
genotipul l/l al genei OXTR sunt mai puţin înclinate să folosească contracepţie şi sunt mai predispuse să
facă copii (Prichard şi colab., 2007 ; apud Ebstein şi colab., 2010).

4.3.3. Comportamentul social şi genele vasopresinei

Vasopresina (cunoscută şi sub numele de hormon antidiuretic) este tot o neuropeptidă care la nivel
central influenţează comportamentul socio-sexual la masculi – inclusiv comportamentele agresive, erecţia,
ejacularea, teritorialitatea, apărarea partenerului şi ataşamentul în cuplu (Donaldson şi Young, 2008). Ea
este secretată în celulele magnocelulare din nucleii supraoptici şi paraventriculari ai hipotalamusului. La o
specie de rozătoare monogame (Microtus pennsylvanicus), la care ocitocina şi vasopresina facilitează
formarea preferinţei faţă de un partener, receptorii acestora sunt exprimaţi la nivel ridicat în nucleul
accumbens (pentru oxitocină) şi în pallidum-ul ventral (pentru vasopresină), structuri implicate in
condiţionarea apetitivă. Dacă manipulăm exprimarea receptorului V1a al vasopresinei în pallidum-ul
ventral facilităm formarea preferinţei faţă de un partener. Aceşti receptori sunt prezenţi la toate speciile
monogame de rozătoare şi primate, dar nu şi la speciile poligame (Insel şi Young, 2001)(vezi Figura 20).
Diferenţele dintre specii în ce priveşte distribuţia acestor receptori sunt datorate diferenţelor în zona
promotoare a genei receptorului V1a. Experimentele care au crescut expresia genei care encodează
receptorul V1a la rozătoarea poligamă de munte au condus la creşterea preferinţei faţă de un partener (Lim
şi colab., 2004).

Figura 20. Expresia genei AVPR1A ȋn pallidumul ventral la rozătoarea de prerie comparativ cu
cea de munte

Un număr de studii au relevat şi la om existenţa a 4 polimorfisme ale genei AVPR1A care produce
receptorul V1a. Aceste polimorfisme au fost asociate cu diverse trăsături de personalitate sau cu diverse
comportamente sociale. Un studiu realizat pe 203 subiecţi a legat polimorfismul RS3 334 de altruism,
subiecţii cu varianta lungă (l/l) a alelei tinzând să dea mai mulţi bani unei persoane necunoscute într-un joc
« Dictator game ». In „Dictator game”, un prim jucător - "dictatorul” - determină modul de a împărți nişte
bunuri (cum ar fi un premiu în bani) între el și al doilea jucător. Al doilea jucător - "destinatarul" - pur și
simplu primește restul de bani lăsat de dictator, dacă acesta doreşte acest lucru. Rezultatele experimentale
au arătat că adulții din rolul dictatorului alocă bani de cele mai multe ori la destinatari, reducând astfel suma
de bani care ȋi rămân dictatorului. Într-un studiu realizat pe 500 de oameni în Suedia alela RS3 334 a fost
asociată cu probleme maritale în rândul bărbaţilor şi divorţ, precum şi cu o slabă calitate a relaţiei declarată
de către partenerele lor. Aceşti bărbaţi de altfel erau şi mai puţin predispuşi la a se căsători. Subiecţii cu
probleme maritale erau şi mai predispuşi la egoism în sarcina « Dictator game » folosită în studiul menţionat
la altruism. Această alelă a fost asociată şi cu un nivel mai mare de activare a amigdalei într-o sarcină de
tip « emotional face-matching task » – în care se solicită clasificarea unor feţe pe baza expresiei lor
emoţionale (Donaldson şi Young, 2008). Bărbaţii cu genotipul l/l al AVPR1a RS3 tind să aibă primul
contact sexual înainte de 15 ani, comparativ cu cei care posedă genotipul s/s (Cherkas şi colab., 2004 ; apud
Ebstein şi colab., 2010). Prepulse inhibition (PPI) of the startle reflex reprezintă un răspuns autonom care
rezonează cu cogniţia socială atât la oameni cât şi la animale. O analiză eficientă a realităţii, incluzând cea
socială, depinde de capacitatea de a ignora sau inhiba percepţia unor asemenea stimuli. Alela lungă
AVPR1a RS3 (l/l) este asociată cu niveluri mai ridicate ale PPI, în special la masculi. La oameni, analizele
postmortem ale hipocampusului au arătat că nivelul ARNm al AVPR1 este mai ridicat la cei cu alela lungă
(l/l) comparativ cu genotipul s/s al RS3 (Knafo şi colab. 2008 ; apud Ebstein şi colab., 2010). În plus, studii
relativ recente au demonstrat o corelaţie între alela AVPR1a RS3 334 bp şi supra-activarea amigdaliană
bilateral (dar mai semnificativ la cea stângă) la vederea unor feţe ameninţătoare (Meyer-Lindenberg şi
colab., 2008 ; apud Ebstein şi colab., 2010).

4.3.4. Comportamentul social şi genele dopaminei

Oxitocina modulează eliberarea dopaminei din VTA. Deci oxitocina acţionează asupra circuitului
mezolimbic dopaminergic, iar aceasta creşte mecanismele implicate în diverse forme de condiţionare.
Efectele s-ar observa în special în nucleul accumbens şi nucleul median al amigdalei, ambele bogate în
receptori ai oxitocinei, şi s-ar concretiza în memoria socială şi recunoaşterea socială, ştiut fiind că inhibarea
receptorului D2 din nucleul median al amigdalei inhibă consolidarea memoriilor privind un partener (Insel
şi Young, 2001).

Figura 21. Nucleii amigdalei (nucleul median ȋn partea din stânga sus)

Studii realizate de Everitt şi colab. (1998)(apud Insel şi Young, 2001) au evidenţiat rolul
receptorilor D2 din nucleul accumbens în formarea preferinţei faţă de un partener la aceste rozătoare. Studii
mai recente au arătat că receptorul D2 al dopaminei din zona rostrală a nucleului accumbens, facilitează
formarea unui cuplu, în timp ce receptorul D1 o inhibă. Mai mult, după consumarea unui act sexual,
receptorul D1 previne „trecerea” masculului de la femela cu care s-a cuplat la alta disponibilă (Edwards şi
Self, 2006). La oameni, băieţii cu alela A1 a genei DRD2 – mutaţie care reduce cu până la 40% densitatea
receptorilor D2 în corpii striaţi ventrali tind să-şi înceapă mai repede viaţa sexuală dar sunt mai puţin
înclinaţi să dezvolte relaţii îndelungate cu o parteneră (Holden, 2008). Aceştia nu îşi doresc copii şi nici nu
doresc să se căsătorească (Emanuele şi colab., 2007 ; apud Ebstein şi colab., 2010).
Un alt receptor de tip D2, receptorul D4 are rol în exprimarea altruismului. Astfel, s-a stabilit că
polimorfismul DRD4-7R corelează la adulţi cu scoruri mai scăzute la scalele de altruism în schimb ce
polimorfismul DRD4-4R corelează cu scoruri mai ridicate la altruism (Selflessness Scale şi TPQ), deci
afectează măsură în care ne comportăm în vederea obţinerii unei recompense făcând bine altora (Bachner-
Melman şi colab., 2005). De asemenea, alela mai puţin eficientă a genei DRD4, dar şi a genei COMT, sunt
asociate cu stilul parental mai rece (van Ijzendoorn şi colab., 2008 ; apud Ebstein şi colab., 2010).

4.3.5. Comportamentul social şi genele serotoninei

Un nivel scăzut de serotonină corelează cu sensibilitatea la respingere socială şi pierdere, acest

nivel scăzând dramatic în aceste situaţii, fapt care conduce la femei în general la panică iar la bărbaţi în
general la impulsivitate agresivă (după Buck, 1999). Un SNP din zona promotoare a genei HRT2 care
produce receptorul 5-HT2A al serotoninei este asociat cu popularitatea, el explicând până la 8% din această
dimensiune (Burt, 2008 ; apud Ebstein şi colab., 2010). Părinţii care posedă varianta mai puţin eficientă a
genei SLC6A4 5-HTTLPR şi un SNP al OXTR (rs53576) au un răspuns mai sensibil la nevoile emoţionale
ale copiilor (Bakermans-Kranenburg şi Van Ijzendoorn, 2008 ; apud Ebstein şi colab., 2010). E interesant
că polimorfismele combinate AVPR1a şi SLC6A4 sunt asociate cu memoria muzicală şi cea fonologică,
fiind mai frecvent întâlnite în familiile cu mai multe generaţii de muzicieni (Granot şi colab., 2007 ; apud
Ebstein şi colab., 2010).
Gena SLC6A4 (sau SERT) este situată pe cromozomul 17q11.2 şi este alcătuită din 14 exoni ce
encodează o proteină compusă din 630 de aminoacizi. 5-HTTLPR este prezentă doar la oameni şi la primate
iar alelele sale sunt cel mai frecvent compuse din elemente care se repetă de 14 (sau alela scurtă) şi de 16
ori (sau alela lungă). Populaţia nord-americană prezintă în proporţie de 57% alela lungă şi 43% alela scurtă.
Aceste alele conduc la diferenţe în ARN-ul mesager şi densitatea proteinei transportoare, precum şi în
recaptarea serotoninei, alela scurtă fiind asociată cu o exprimare mai scăzută a genei SERT (Murphy şi
colab., 2004).
Oamenii care posedă alela scurtă a genei transportorului serotoninei sunt mai sensibili la stimuli
care semnifică ameninţarea cu respingerea socială (Canli şi Lesch, 2007). Persoanele care prezintă două
copii ale alelei scurte (s/s) a genei SLC6A4 care produce proteina transportoare a serotoninei ȋn sinapsă,
prezintă o activitate crescută a amigdalei bazolaterale drepte precum şi a zonei ventromediane prefrontale
drepte cu care aceasta este cuplată, în situaţia prezentării unor imagini aversive, indicând o creştere a
procesării emoţionale a stimulilor aversivi (Heinz şi colab., 2005). Aceşti oameni prezintă o activare
amigdaliană mai puternică atât la procesarea uneor feţe speriate sau furioase, iar în cazul celor cu fobie
socială – după un discurs public (Canli şi Lesch, 2007).
 Figura 22. Conectarea amigdalei cu zona ventromediană prefrontală la putătorii alelei lungi a
genei SLC6A4 (stânga) versus la purtătorii alelei scurte (dreapta)

De asemenea, alte studii au evidenţiat faptul că indivizii adulţi sănătoşi care prezintă combinaţia
polimorfismului 5-HTTLPR s/s cu alela met158 a genei COMT, prezintă o activare amigdaliană bilaterală
mai puternică la expunerea unor stimuli vizuali aversivi. Gena COMT (Catecol-O-Metiltransferaza) este
localizată pe cromozomul 22q11 şi metabolizează dopamina eliberată în sinapsă împreună cu MAO (mono
amino oxidaza). O modificare la codonul 158 a genei COMT afectează durata rămânerii dopaminei la
nivelul sinapsei deci şi a efectelor acesteia asupra receptorilor neuronilor postsinaptici. Indivizii care au
alela met cu mutaţia completă (met/met), la expunerea la feţe speriate sau furioase, prezintă o cuplare mai
puternică a neuronilor ce leagă sistemul limbic (amigdală şi hipocamp) de orbitofrontalul lateral. La aceşti
oameni, activarea amigdaliană corelează cu tendinţa subiectivă de a evita feţele speriate sau furioase
(Smolka şi colab., 2005).
Alte studii realizate pe copii de 12 luni au arătat că aceia care prezentau combinaţia de polimorfism
5-HTTLPR s/s (adică două copii ale alelei scurte a genei transportorului serotoninei) şi polimorfism al alelei
DRD4-7R al genei ce encodează receptorul D4 al dopaminei, prezintă o puternică reacţie de frică la
apropierea unei persoane străine, refuză interacţiunea cu aceasta multă vreme, habituarea fiind îndelungată,
prin comparaţie cu cei care au acelaşi polimorfism al dopaminei (DRD4-7R) dar varianta lungă a alelei
genei transportorului serotoninei (5-HTTLPR l/l). Aceşti copii nu prezintă nici măcar reacţie de precauţie
la apropierea unui străin, reacţie socotită normativă între 9 şi 18 luni (Lakatos şi colab., 2003). Alela scurtă
a mai fost asociată cu unele trăsături de personalitate precum anxietate, neuroticism şi comportament
evitativ (Murphy şi colab., 2004). Nici una dintre genele studiate până acum nu s-a descoperit a fi
răspunzătoare în aşa mare măsură precum SERT în etiologia neuroticismului, tulburărilor anxioase şi
depresive (Holden, 2008). Copiii inhibaţi comportamental prezintă următoarele caracteristici atunci când
sunt confruntaţi cu situaţii nefamiliare (în special prezenţa unei persoane nefamiliare): oprirea din
activitate, latenţă lungă la comportamentul de abordare, evitare activă, tăcere sau comportament vocal
diminuat şi apropierea de persoanele familiare (cum este mama) (Fox, Henderson şi Marshall, 2001).
Inhibiţia comportamentală poate fi văzută ca şi echivalentul neuroticismului din unele modele ale
personalităţii.
Alte studii au descoperit o mai puternică activare la prezentarea de stimuli sociali la nivelul
amigdalei drepte (dar şi a cortexului prefrontal median şi dorsomedian) la persoanele adulte normale care
prezentau polimorfismul C178T în regiunea reglatoare a genei ce encodează receptorul 5-HT3A al
serotoninei (Iidaka şi colab., 2005), precum şi mutaţii ale genei care sintetizează receptorul 5-HT2C
(Bonasera, Schenk şi Tecott, 2005). Alela TT (mutaţia completă a polimorfismului T102C) a genei care
produce receptorul 5-HT2A este asociată cu o activitate mai redusă a serotoninei în cortexul prefrontal şi
conduce la un stil de ataşament evitativ, distanţare emoţională într-o relaţie, discomfort faţă de apropiere
interpersonală, deschidere şi interdependenţă, persoanele respective fiind etichetate ca fiind mai puţin
agreabile.

Concluzii
Numeroase date indică faptul că există o conservare a mecanismelor genetice şi moleculare care reglează
comportamentele sociale între diverse specii, incluzând specia umană. Diversitatea comportamentului
social la vertebrate poate fi explicată, în parte, prin variaţii pe aceaşi temă ale reţelelor neuronale şi genetice
conservate de-a lungul timpului. Cele mai studiate sunt polimorfisme ale genelor răspunzătoare de
receptorii oxitocinei, vasopresinei, dopaminei şi serotoninei, precum şi enzime implicate ȋn degradarea ȋn
sinapsă a catecolaminelor şi proteine implicate ȋn transportul serotoninei.

Bibliografie obligatorie

1. Canli, T. şi Lesch, K.P. Long story short: the serotonin transporter in emotion regulation
and social cognition. Nature Neuroscience, Vol. 10 (9), pp 1103-1109, 2007
2. Cȋrneci, D. Variaţii în structura şi funcţionarea circuitelor cortico-limbice ca şi
moderatori ai interacţiunilor sociale în situaţii nefamiliare. Ȋn Elemente de
Psihopedagogie Specială (coordonator Vasile Preda), pp 93-110, Editura Eikon, Cluj-
Napoca, 2007
3. Ebstein, R.P., Israel, S., Chew, S.H., şi colab. Genetics of human social behavior. Neuron,
65: 831-844, 2010
4. Insel, T.R. şi Young, L.J. The neurobiology of attachment. Nature Reviews Neuroscience,
2: 129-136, 2001
5. Robinson, G.E., Fernald, R.D. şi Clayton, D.F. Genes and social behavior. Science, 322,
pp 896-900, 2008
 Unitatea de învăţare 5

BAZELE GENETICE ALE COMPORTAMENTELOR ORIENTATE SPRE

CÂŞTIG ŞI EXPLORARE

Introducere

Deși este adevărat că mediul și educația au un rol major în „șlefuirea ” unor trăsături de
personalitate implicate în comportamentul explorator, impusivitate și agresivitate, fundamentală este
determinarea biologică, astfel că diferenţele interpersonale la nivelul acestor comportamente sunt
tributare polimorfismelor genelor ce controlează circuitele menționate.

În același sens, veți înțelege că și unele dintre simptomele prezente în anumite patologii (adicții,
tulburarea de conduită, sau tulburarea de personalitate antisocială, imposibilitatea amânării unui
comportament/recompense în cazul ADHD) sunt determinate de anumite gene ce reglează producţia unor
receptori, proteine transportoare şi enzime care degradează oxidativ transmiţătorii la nivelul sinapselor.

5.3.1. Bazele genetice ale sensibilităţii faţă de recompense

Comportamentul este motivat de sursele de recompensă precum şi de evitarea lucrurilor neplăcute.

Creierul face in permanenţă calcule probabilistice privind deciziile de acţiune in funcţie de balanţa de mai
sus. Studiile neurofiziologice, farmacologice, biochimice şi imagistice au arătat interdependenţa dintre
procesarea apetitivă, răspunsul emoţional consecutiv şi condiţionarea apetitivă.
 O componentă cheie a acestui circuit este sistemul dopaminergic mezolimbic: un set de celule
nervoase cu originea în aria ventrală tegmentală (VTA) din mezencefal care trimite proiecţii în partea
frontală, în special către nucleul accumbens. Aceşti neuroni din VTA comunică prin eliberarea
neurotransmiţătorului dopamină prin vârful axonilor lor cu receptorii neuronilor din nucleul accumbens.
Calea VTA-accumbens acţionează precum un “reostat” al recompensei: ea spune altor centrii nervoşi cât
de recompensatorie este o activitate. Cu cât este ea mai recompensatorie cu atât organismul şi-o va reaminti
mai bine şi o va repeta mai mult. Cînd o celulă nervoasă din VTA este excitată ea trimite un semnal electric
de-a lungul axonului propriu către accumbens. Semnalul duce la eliberarea dopaminei din vârful axonului
în spaţiul sinaptic ce separă acest axon de un neuron din accumbens. Din spaţiul sinaptic, dopamina se leagă
de receptorul ei din dendrita neuronului postsinaptic şi îşi transmite semnalul în acesta. Apoi neuronul din
VTA îndepărtează dopamina din spaţiul sinaptic şi o recaptează (prin proteina transportoare a dopaminei
DAT) pentru o folosi ulterior, întrerupând în felul acesta semnalul ei (Nestler şi Malenka, 2004).

Figura 23. Sistemul dopaminergic mezolimbic şi mezocortical

Există suficiente dovezi care leagă variaţii in funcţionarea sistemului dopaminergic implicat in
condiţionarea apetitivă şi a structurilor creierului asociate cu el de diferenţele inter-individuale in ce priveşte
sensibilitatea faţă de recompense, evaluată fie prin deschiderea faţă de nou şi căutarea de senzaţii (ca şi
trăsături ale personalităţii) fie prin diferite patologii comportamentale. Din punct de vedere biochimic
sensibilitatea faţă de recompense şi căutarea de senzaţii sunt asociate cu activitatea din corpii striaţi,
activitatea dopaminergică prea ridicată dar şi cea prea scăzută conducând la alegeri riscante în situaţiile în
care se anunţă posibile recompense (Casey, Duhoux şi Cohen, 2010). Ca parte a rolului lor general în
motivaţia de a învăţa lumea înconjurătoare, neuronii dopaminergici sunt capabili să semnaleze valoarea
unei informaţii, atât privind recompense sau pedepse cât şi privind evenimente neutre emoţional dar posibil
relevante informaţional (Bromberg-Martin şi Hikosaka, 2009). Componenta tonică dopaminergică variază
non-liniar cu probabilitatea primirii unei recompense, ea fiind maximă când incertitudinea e maximă (50%).
Componenta tonică se declanşează la apariţia stimulului care anunţă recompensa, iar maximul de
incertitudine este relaţionat cu atenţia susţinută şi motivaţia maximă (Caldu şi Dreher, 2007).
Gena COMT produce enzima cu acelaşi nume cu rol ȋn degradarea oxidativă a catecolaminelor ȋn
sinapsă. Oamenii cu alela COMT met au o componentă dopaminergică tonică mai ridicată în cortexul
dorsolateral prefrontal, orbitofrontal lateral şi în corpii striaţi ventrali. Nivelul de dopamină este mai ridicat
la aceştia iar activarea în aceste zone este mai crescută în condiţiile anticipării unei recompense în condiţii
de incertitudine. Efectul este însă şi mai pregnant în cazul interacţiunii a două alele şi anume COMT met +
DAT-9R. Această combinaţie afectează sensibilitatea la recompense, conduce la căutare de senzaţii şi
adicţie. De altfel se ştie că şi componenta fazică este asociată cu probabilitatea şi mărimea unei recompense
anticipate, această componentă manifestându-se în corpii striaţi (Yacubian şi colab., 2007b).

5.3.2. Bazele genetice ale explorării

Trăsătura de personalitate numită „căutarea noului” reflectă un entuziasm puternic ca răspuns la

stimuli care semnalizează posibile recompense. Aceşti oameni se simt mai recompensaţi de experienţe noi,
sunt mai exploratori, mai excitabili şi impulsivi şi in lipsa stimulării se plictisesc foarte uşor. Această
trăsătură este genetică şi a fost în repetate rânduri asociată cu densitatea receptorilor D2 din corpii striaţi
(Suhara şi colab., 2001). Căutarea noului este asociată cu cuplarea dopaminei de receptorul D2 din nucleul
caudat stâng (Pickering şi Gray, 2001). Scorurile la trăsătura Novelty Seeking a chestionarului TPQ a lui
Cloninger corelează în cazul apariţiei de stimuli noi cu activarea corpilor striaţi ventrali stângi, în aceaşi
zona a circuitului dopaminergic mezolimbic care se activează la procesarea recompenselor şi a erorii
pozitive în predicţie (Wittmann şi colab., 2008). Aceştia prezintă conexiuni mai puternice între neuronii
care leagă corpii striaţi ventrali de amigdală şi hipocamp, în emisfera stânga mai ales. Această reţea dedicată
procesării noului este una dopaminergică mezolimbică implicată atât în detectarea stimulilor noi cât şi în
procesarea erorii în predicţie (Cohen şi colab., 2008). Oamenii tind să valorizeze aceşti stimuli în mai mare
măsură decât pe cei familiari (chiar recompensatori), asignându-le o posibilă valoare de recompensă mai
mare şi alegându-i preferenţial, deci explorând posibilitatea ca aceştia să conducă spre recompense mai
importante. Pe lângă activarea striatală, acest gen de stimuli activează şi alte zone ale circuitelor mezolimbic
şi mezocortical dopaminergice cum ar fi : VTA, amigdala, orbitofrontalul şi zona mediană prefrontală
(Wittmann şi colab., 2008). Studii imagistice au relevat o concentraţie dopaminergică mai crescută şi în
cortexul insular drept la oamenii cu scoruri ridicate la căutarea noului şi extraversiune, concentraţie atribuită
densităţii receptorilor D2/D3 din această zonă. Cortexul insular are conexiuni reciproce cu cortexul frontal
şi amigdală. În cortexul insular se găsesc neuronii de proiecţie Von Economo care prezintă receptori D3 –
receptori cu mare afinitate pentru dopamină – şi care se descarcă maxim în condiţii de anticipare a unei
recompense în condiţii de incertitudine (Allman şi colab., 2005). Receptorii D2 sunt localizaţi atât pe
neuronii piramidali cât şi pe interneuronii GABAergici, iar eliberarea dopaminei este reglată de către
interneuronii GABAergici prin intermediul receptorilor D2. O activitate dopaminergică mai ridicată în
această zonă reflectă o inhibiţie GABAergică mai scăzută (Suhaba şi colab., 2001).
Studiile genetice au relevat faptul că indivizii purtători ai alelei A1 a genei care produce
receptorul D2 au un răspuns mai redus al orbitofrontalului median, accumbens, amigdală şi hipocamp la
primirea unei recompense, deci reducerea densităţii receptorilor D2 (produsă de alela A1) reduce
sensibilitatea la recompense – aşa numitul « reward deficiency syndrom » - ceea ce-i face pe aceştia mai
expuşi la adicţii (Caldu şi Dreher, 2007).

Figura 24. Densitatea receptorilor D2 la posesorii alelei A1 (dreapta) comparativ cu posesorii alelei A2
(stânga)

Adicţiile se pare că sunt asociate cu un răspuns mai redus a striaţilor ventrali şi a orbitofrontalului
(incluzând ventromedianul prefrontal) la procesarea recompenselor altele decât drogul (Peters şi Buchel,
2011). De asemenea, băieţii cu această mutaţie sunt mai delincvenţi, ei tind să-şi înceapă mai repede viaţa
sexuală dar sunt mai puţin înclinaţi să dezvolte relaţii îndelungate cu o parteneră (Holden, 2008). Receptorul
D4 al dopaminei joacă un rol important în modularea plasticităţii sinaptice în cortexul prefrontal (Wang şi
colab., 2003). Indivizii care posedă cel puţin o alelă lungă repetată a genei DRD4, situată pe cromozomul
11 şi care encodează receptorul D4 al dopaminei, au scoruri ridicate la Scala de Căutare a Noului (Swanson
şi colab., 2000; Ding şi colab., 2001). Acest polimorfism se găseşte şi la copiii cu ADHD, provocând
simptomele de plictiseală rapidă în absenţa stimulării intense şi probleme în amânarea unui comportament
sau a alocării unei recompense (Swanson şi colab., 2000).
5.3.3. Bazele genetice ale impulsivităţii şi agresivităţii reactive

Valoarea unei recompense este encodată de către creier după trei parametri: mărime, probabilitate
de primire şi timpul estimat până la primire (Gregorios-Pippas, Tobler şi Schultz, 2005). Atunci când
aşteptăm o recompensă, amânarea ei şi incertitudinea primirii îi scad valoarea, proces numit „discounting”
(reducere a valorii). Cu alte cuvinte, o recompensă de 60$ e mai important dacă e primită azi decât peste o
lună. La oamenii numiţi impulsivi o asemenea reducere are loc mai rapid (Gancarz şi colab., 2005).
Deciziile care sunt influenţate de procesul de discounting ca urmare a amânării se numesc decizii
intertemporale. Acestea sunt frecvente în viaţa cotidiană, şi apar în educaţie, sănătate, sisteme de pensii,
investiţii, etc. De asemenea, ele caracterizează unele boli precum abuzul de substanţe, adicţiile, pathological
gambling şi ADHD-ul (Peters şi Buchel, 2011). Procesele de anticipare a primirii sau apariţiei unei
recompense sunt uneori percepute subiectiv intr-o manieră negativă, in funcţie de timpul estimat. Iar
rezultatul – atȃt cel subiectiv cȃt şi cel comportamental bazat pe primul - sunt in mod tradiţional asociate
cu trăsături de personalitate precum impulsivitatea sau agresivitatea reactivă. Agresivitatea reactivă este
cea declanşată ȋn urma unei provocări, unei situaţii stresante sau frustrante. Ea nu este un act calculat ci
unul spontan, impulsiv.
Un nivel prea scăzut al serotoninei afectează „creditul” acordat recompenselor distale, mărind
impactul celor prezente (Tanaka şi colab., 2005 ; Doya, 2008). Oamenii cu disfuncţii serotonergice care
implică zona ventrală prefrontală în jocurile de tip Ultimatum Game au o mai puternică tendinţă de a refuza
ofertele considerate incorecte (mai mici decât cele anticipate) chiar dacă în felul acesta nu mai primesc
nimic (Crockett şi colab., 2008). Oamenii ce prezintă polimorfismul 861C al genei ce encodează receptorul
5-HT1B al serotoninei prezintă cu 20% mai puţini asemenea receptori în cortexul prefrontal şi sunt
caracterizaţi prin comportament agresiv (Huang şi colab., 2003). Receptorii 5-HT1B exprimaţi ȋn perioada
postnatală contribuie la dezvoltarea sistemelor neuronale care stau la baza agresivităţii la adult. Dopamina
din nucleul accumbens este crescută ȋn absenţa receptorilor 5-HT1B iar acest lucru corelează cu
impulsivitatea. Exprimarea ȋn timpul adolescenţei a acestor receptori influenţează comportamentul agresiv
la această vârstă ȋn timp ce un set distinct de receptori 5-HT1B modulează impulsivitatea la adult (Nautiyal,
Tanaka, Barr, Tritschler, şi colab., 2015).
E interesant că studiile făcute pe şoareci modificaţi genetic (NC900 – puternic agresivi) au indicat
o corelaţie între funcţionarea serotonergică scăzută din cortexul lor frontal, corpii striaţi ventrali şi amigdală
şi agresivitate dar şi anxietate socială. Se pare că serotonina reprezintă elementul de legătură între
agresivitatea reactivă şi anxietatea socială (adică o reactivitate crescută la apariţia unui străin)(Nehrenberg
şi colab., 2005). Alela scurtă a genei SERT care produce proteina transportoare a serotoninei este asociată
cu un răspuns exagerat la stres, iar barbaţii ce prezintă acest polimorfism sunt mai predispuşi să răspundă
agresiv în condiţii de stress (Nelson şi Trainor, 2007). Aceşti oameni sunt mai intoleraţi, mai rigizi şi
percepuţi ca fiind mai puţin agreabili (Canli şi Lesch, 2007). De altfel, studiile imagistice au arătat că
adolescenţii clasificaţi ca inhibaţi comportamental în copilărie (deci purtători ai acestei alele) prezintă o
mai mare sensibilitate faţă de stimuli care anunţă o recompensă iminentă, şi concomitent o activare mai
puternică a nucleului caudat şi nucleului accumbens (Guyer şi colab., 2006).
Alelele MAOA-2R şi -3R ale genei MAOA (care produce enzima mono-amino-oxidază care
reglează serotonina ȋn sinapsă) conduc la o exprimare mai mare a genei respective, iar bărbaţii cu aceste
polimorfisme prezintă un răspuns serotonergic mai redus şi scoruri mai ridicate la impulsivitate şi
agresivitate. Alela MAOA-3R este frecventă printre băieţii caracterizaţi de părinţi şi educatori ca fiind
agresivi la modul persistent (Nolan şi Trainor, 2007). Aceşti oameni sunt mai intoleraţi, mai rigizi şi
percepuţi ca fiind mai puţin agreabili (Canli şi Lesch, 2007). Această mutaţie este mai frecventă la asiatici
(60%) decât la caucazieni (40%). Ea este frecventă de exemplu printre bărbaţii tribului Maori din Noua
Zeelandă, renumiti prin faptul că sunt risk-taking, agresivi, antisociali, predispuşi la gambling şi adicţii
(Holden, 2008).
De asemenea tendinţa observată în jocurile de tip Ultimatum Game de a refuza ofertele considerate
incorecte (mai mici decât cele anticipate) chiar dacă în felul acesta nu mai primesc nimic mai este asociată
şi cu polimorfisme ale genelor DRD2 şi DRD4 care produc receptorii D2 şi D4 ai dopaminei, şi alela
Val158Met a genei COMT (Peters şi Buchel, 2011). Indivizii putători ai alelei A1 (gena A produce
receptorii D2) ce conduce la o scădere a densităţii receptorilor D2 din sistemul mezolimbic sunt caracterizaţi
ca fiind impulsivi, excitabili şi uşor de înfuriat. Această alelă se regăseşte în proporţie de 50% la copiii cu
ADHD, în proporţie de 60% printre adolescenţii diagnosticaţi ca violenţi patologic şi cu Tulburare de
Conduită (Conduct Disorder) şi printre adulţii cu Tulburare de Personalitate Antisocială. Receptorii D2 din
corpii striaţi ventrali (nucleul caudat) şi prefrontalul median se ştie că sunt fundamentali în encodarea
experienţelor ce semnifică furie, agresiune cât şi în exprimarea acestor stări. Ei sunt implicaţi în perceperea
expresiilor faciale furioase, a tonului vocal furios şi chiar în reamintirea sau imaginarea unor scene furioase
(Harmer şi colab., 2001; Calder şi colab., 2004; Chakrabarti, Baron-Cohen şi Bullmore, 2005). Efectul
receptorului D2 asupra agresivităţii pare a fi mediat prin intermediul răspunsului la stres. Şoarecii masculi
care prezintă polimorfismul ce implică lipsa formei lungi a acestui receptor (D2L) prezintă o agresivitate
mult mai redusă decât cei cu prezenţa acestei variante (Nolan şi Trainor, 2007).
Gena DRAPP-32 produce proteina cu acelaşi nume implicată în funcţionarea receptorului D1 în
corpii striaţi. Receptorul D1 este implicat în plasticitate şi învăţarea apetitivă iar oamenii care posedă alela
T mutaţia completă (T/T) a genei DARPP-32 au o expresie mai puternică a genei comparative cu cei care
posedă alela C şi dezvoltă în mai mare măsură comportamente care conduc spre recompense imediate
(Frank şi colab., 2009).
 Concluzii

Comportamentul explorator, cel impulsiv şi agresivitatea reactivă sunt toate mediate de circuitul
dopaminergic mezolimbic. Diferenţele interpersonale la nivelul acestor comportamente sunt determinate din
punct de vedere biologic de către polimorfisme (sau alele) ale genelor care controlează acest circuit, atât
legate de dopamină, cât şi de serotonină şi alte catecolamine. Aceste gene reglează producţia unor receptori,
proteine transportoare şi enzime care degradează oxidativ transmiţătorii la nivelul sinapselor.

Bibliografie obligatorie:

10. Caldu, X. şi Dreher, J-C. Hormonal and genetic influences on processing reward and social
information. Annals of New York Academy of Science, 1118, pp 43-73, 2007
11. Cȋrneci, D. Origin of the mind; From viruses to beliefs. LAP Lambert Academic Publishing,
Saarbrucken,2013
12. Nestler, E.J. şi Malenka, R.C. The addicted brain. www.ScientificAmerican.com, February
13, 2004
13. Peters, J. şi Buchel, C. The neural mechanisms of inter-temporal decision-making:
undestanding variability. Trends in Cognitive Sciences, 15 (5), pp 227-239, 2004
14. Swanson, J. şi colab. Attention deficit/hyperactivity disorder children with a 7-repeat allele of
the dopamine receptor D4 gene have extreme behavior but normal performance on critical
neuropsychological tests of attention. PNAS, 97 (9), pp 4754-4759, 2000
 Unitatea de învăţare 6

BAZELE GENETICE ALE STRESULUI

Introducere

Este de domeniul evidenței faptul că la același factor stresor, oameni diferiți reacționează în
moduri diferite, atât din punctul de vedere al instalării unui răspuns cât și al amplitudinii acestuia.
Această unitate de învățare este dedicată integrării rezultatelor cercetărilor recente în domeniul
geneticii stressului, evidențiind unele mecanisme biochimice răspunzătoare de stres şi depresie,
determinate de polimorfisme ale genelor răspunzătoare de eliberarea hormonilor de stress.
Putem vorbi astfel despre o predispoziție genetic determinată la unii indivizi pentru tulburări
afective și tulburări de stress.

6.3.1. Un model genetic al tulburărilor de stres

Bazȃndu-se pe datele imagistice, genetice, studiile gemelare şi prospective, Admon, Milad şi

Hendler (2013) au furnizat un model cauzal privind anormalităţile in tulburările de stress care afirmă că
disfuncţii ale cingulatului dorsal şi amigdalei (vezi Figura 25) reprezintă un factor predispozant in timp ce
interacţiunile disfuncţionale dintre ventromedianul prefrontal şi hipocamp devin evidente doar după apariţia
bolii.
 Figura 25. Cortexul cingulat anterior dorsal şi amigdala

Studiile anterioare folosind SPECT au stabilit că o supra-activare a zonei cingulatului anterior este
asociată cu tendinţa spre îngrijorare, anticipări negative, ruminaţii şi iritabilitate (Amen, 2002a). Apoi, mai
multe studii folosind atât RMN funcţional, PET sau SPECT au evidenţiat scăderi în fluxul sangvin regional
în cortexul cingulat anterior stâng şi drept la pacienţii depresivi.
Este interesant că regiunea hipoactivată în depresie majoră (regiunile dorsale ariile 32, 24’ şi 32’)
pare să fie diferită de cea găsită a fi hiperactivă la cei care răspund la tratament cu inhibitori selectivi ai
receptorilor serotoninei (ariile rostrală şi pregenuală).

Figura 26. Diviziunile cortexului cingulat

În timp ce starea de depresie este asociată cu reducerea activităţii în cingulatul caudal, remisia
depresiei este caracterizată prin creşterea activităţii în aceaşi regiune. Similar, o creştere a activităţii în
cingulatul rostral s-a observat la pacienţii care răspund la tratament (Davidson şi colab., 2002). Aceste date
indică unele mecanisme biochimice răspunzătoare de stres şi depresie, mecanisme ale căror gene le vom
trece ȋn revistă ȋn cele ce urmează.

6.3.2. Polimorfisme ale genelor hormonilor de stres

Pe fond de stres se secretă hormonii adrenalină şi cortizol. Ambii se secretă de către glandele
suprarenale - parte a axei HPA - iar odată ajunşi ȋn creier ei conduc la secreţia noradrenalinei. Diverse studii
au luat ȋn evidenţă polimorfisme ale genelor hormonilor de stres care sunt asociate cu predispoziţia spre
stres şi boli legate de stres precum anxietatea şi depresia.
 Astfel, s-a descoperit că oamenii care prezintă polimorfismul N363S al genei care produce
receptorul GR al glucocorticoizilor au un răspuns mai puternic al cortizolului după expunerea la un test de
vorbit în public (Trier Social Stress Test) şi la fel după o sarcină de matematică.
O alelă a genei FKBP5 induce o recuperare ineficientă a axei HPA după expunerea la Trier Social
Test. Polimorfismul ce cuprinde 3 SNPs în intronul 1 al genei care produce receptorul CRH1 (CRH
ȋnseamnă hormonul eliberator al cortizolului) influenţează tendinţa de a dezvolta depresie la adulţii care în
copilărie au fost abuzaţi, în timp ce alte polimorfisme (rs7209436 şi rs242940) au efect protectiv (Feder,
Nestler şi Charney, 2009).
Gena ADRA2B este implicată în transportarea noradrenalinei. Oamenii care prezintă un
polimorfism al acestei gene (aprox. 30 % din caucazieni şi 12 % din africani) au un transport mai accentuat
al noradrenalinei la nivel sinaptic, proces relaţionat cu arousalul emoţional, iar aceşti oameni sunt mai
predispuşi la a avea flash-back-uri după evenimente traumatizante. Acest efect este relaţionat specific cu
evenimentele emoţionale şi nu afectează procesarea emoţională sau memoria propriu-zis. Contează doar
dacă evenimentul provoacă emoţie – plăcută sau neplăcută – amintirile oamenilor fără semnificaţie
emoţională nefiind afectate (de Quervain, Kolassa, Ertl, şi colab., 2007).

6.3.3. Stresul asociat cu polimorfisme ale genelor care reglează dopamina

Deşi ȋn mod tradiţional dopamina este asociată cu plăcerea şi motivaţia de abordare, ea este ȋn egală
măsură implicată ȋn mecanismele stresului. Dopamina la nivel sinaptic are o componentă tonică şi una
fazică. Cea tonică este mai prelungită iar cea fazică este caracterizată prin descărcări scurte. Componenta
tonică este reglată de enzima COMT şi receptorii D1 ȋn timp ce componenta fazică de proteina transportoare
a dopaminei DAT şi de receptorii D2.
Oamenii cu alela Met/Met a genei COMT care au o componentă tonică dopaminergică mai ridicată
(şi o inhibare a componentei fazice) au şi un efect analgezic mai scăzut şi o eliberare mai redusă a opioidelor
endogene (Leknes şi Tracey, 2008). Opioidele endogene (cum sunt endorfinele) cresc efectul fazic al
dopaminei în nucleul accumbens inhibând interneuronii locali GABA din VTA, ȋn felul acesta calmându-
se durerea (Leknes şi Tracey, 2008). O componentă tonică crescută este asociată cu stres şi durere în timp
ce o componentă tonică redusă – care duce la o creştere a componentei fazice – este asociată cu căutarea de
senzaţii, impulsivitatea şi abuzul de substanţe (Leknes şi Tracey, 2008). Şobolanii cu predispoziţie spre
stres au niveluri mai ridicate ale enzimei COMT în zona mediană prefrontală dreaptă şi consecutiv niveluri
mai scăzute de răspuns la stress ale dopaminei în această zonă (Zhang şi colab., 2005).
Indivizii care au alela met a genei COMT cu mutaţia completă (met/met), la expunerea la feţe
speriate sau furioase, prezintă o cuplare mai puternică a neuronilor ce leagă sistemul limbic (amigdală şi
hipocamp) de orbitofrontalul lateral (Drabant şi colab., 2005). La aceşti oameni, activarea amigdaliană
corelează cu tendinţa subiectivă de a evita feţele speriate sau furioase (Mattay şi colab., 2005).
Oamenii, şi in special femeile, purtătoare a alelei met mutaţia completă (met/met) au un răspuns
de tresărire şi de clipire mai accentuat la prezentarea de imagini neplăcute sau la apariţia unui zgomot
neaşteptat. Ei sunt în general mai neurotici, mai înclinaţi spre frică, anxietate şi gândire negativă (Holden,
2008). În schimb şobolanii cu mutaţia val/val prezintă o sensibilitate la durere mai mare şi fac mai greu
condiţionare aversivă la durere (Holden, 2008). Polimorfismul Val108/158Met al genei COMT care
reglează catecolaminele dopamină şi noradrenalină afectează encodarea informaţiei aversive în cortexul
orbitofrontal drept. Subiecţii prezentând alela Met (adică o activitate redusă a genei) au o cuplare mai
puternică între prefrontal şi hipocamp în timpul encodării informaţiei favorizându-se astfel formarea de
memorii aversive (Schott şi colab., 2006).
Receptorii dopaminei D2 din corpii striaţi au o sensibilitate crescută faţă de nivelurile scăzute de
dopamină şi deci un rol semnificativ în plasticitatea sinaptică ceea ce explică faptul că receptorii
postsinaptici striatali D2 sunt fundamentali în integrarea semnalelor declanşate de nivelurile scăzute de
dopamină datorate feedback-urilor negative. Aceste funcţii sunt dependente de genotipul genei DRD2 care
este răspunzătoare de densitatea receptorilor D2.
Alela A1 care produce o diminuare cu până la 40% a densităţii receptorilor D2 în corpii striaţi
ventrali în special în nucleul caudat ventral şi putamen este asociată cu anxietate, ataşament nesigur-anxios
(Gilllath şi colab., 2008). Polimorfismul C957T care afectează translatarea ARNm al genei DRD2 conduce
la o funcţionare crescută a acestei gene şi la o mai bună abilitate de a evita stimulii aversivi cei mai probabili
(Frank şi colab., 2007). Ca urmare a învăţării aversive are loc o creştere a densităţii receptorilor D2 în VTA,
substanţa neagră, hipocamp, amigdală, nucleul accumbens, nucleul caudat şi cortexul frontal. Este vorba
de forma scurtă a receptorului D2 (D2S), cele două forme find diferite doar printr-o inserţie la nivelul celui
de-al 29 aminoacid al buclei intracelulare (Smith şi colab., 2002).

6.3.4. Stresul asociat cu polimorfisme ale genelor care reglează serotonina

Unul dintre neurotransmiţătorii care au fost cel mai mult asociaţi cu stresul, anxietatea şi depresia
este serotonina. Ȋn acest context au fost studiate gene răspunzătoare de gena care mediază producerea
serotoninei, de proteina transportoare a serotoninei şi de receptorii săi.
Astfel, s-a descoperit că variaţii genetice ale genei TPH2 (gena tryptofan hidroxilazei care mediază
producerea serotoninei din aminoacidul tritofan) – precum TPH2 G(-844)T alela T – sunt asociate cu o
activitate anormală a enzimei care sintetizează serotonina din triptofan, şi cu un risc crescut de a dezvolta
tulburări emoţionale (Brown şi colab.,2005). Enzima TPH, alături de transportorul dopaminei (DAT) şi de
dehidrogenaza aldehidică (ALDH1), influenţează activitatea amigdalei şi conduc la tendinţa acesteia până
la vârsta de 8 zile (la şoareci) de a realiza preferinţe şi faţă de stimuli care sunt asociaţi cu aversivitate,
fenomen care ar explica fenomenele de ataşament paradoxal, în care copiii rămân ataşaţi de părinţii care i-
au abuzat la vârste precoce (Barr şi colab., 2005).
La victimele suicidului s-a găsit un prag de funcţionare scăzut al receptorilor postsinaptici
serotonergici 5-HT1A şi 5-HT2A din cortexul ventromedian prefrontal. Acest prag scăzut ar putea
reprezenta un răspuns compensator la o activitate neuronală serotonergică scăzută. În cazul receptorilor 5-
HT2A acest prag scăzut este asociat cu o creştere a expresiei genei (Mann, 2003).
Pacienţii cu Tulburare Borderline ce au comportament suicidar prezintă o sensibilitate scăzută a
receptorului 5-HT1A la serotonină (Hansenne şi colab., 2002). O asemenea funcţionare serotonergică
redusă a fost identificată şi la alţi oamenii care au tendinţa de a se auto-mutila în condiţii de stress sau de a
consuma alcool (Dolan şi colab., 2001).
Administrarea de Prozac (un inhibitor selectiv al receptorilor serotoninei) modifică exprimarea
receptorului 5-HT1B prin transportarea sa către membrana terminală a neuronilor serotonergici. Această
modificare conduce la reducerea simptomelor caracteristice depresiei (Svenningsson şi colab., 2006). Încă
de la începutul anilor 2000 s-a observat că tratamentele cu Prozac, care acţionează asupra receptorului 5-
HT1A al serotoninei de la nivelul hipocampului (Santarelli şi colab., 2003), stimulează la depresivi procesul
de neurogeneză adultă în hipocamp (Malberg şi colab., 2000). Acest receptor 5-H1A al serotoninei se ştie
că este implicat în procesul de sinaptogeneză din hipocamp şi neocortex, iar deficite în funcţionarea lui în
primele luni de viaţă conduc la efecte permanente la nivel comportamental – şi anume de anxietate în
condiţii de stres (Gross şi colab., 2002).
Ȋn fine, s-a descoperit că persoanele care prezintă două copii ale alelei scurte a genei SLC6A4 care
encodează transportorul serotoninei 5-HTT prezintă o activitate crescută a amigdalei bazolaterale drepte
precum şi a zonei ventromediane prefrontale drepte cu care aceasta este cuplată, în situaţia prezentării unor
imagini aversive, indicând o creştere a procesării emoţionale a stimulilor aversivi (Heinz şi colab., 2005).
Ei prezintă şi o mai puternică tendinţă spre condiţionare aversivă (Murphy şi colab., 2004).
Alela scurtă a mai fost asociată cu unele trăsături de personalitate precum anxietate, neuroticism,
comportament evitativ, condiţionare aversivă şi răspuns cardiovascular exagerat la stimuli stresanţi,
tulburări de somn şi durere cronică (Murphy şi colab., 2004).
Alela 5-HTTLPR s/s (a genei ce encodează transportorul serotoninei) a fost găsită ca fiind asociată
cu depresia şi tentative de suicid la adult (Caspi şi colab., 2003). Oamenii care prezintă acest polimorfism
au un volum mai redus de substanţă cenuşie în cortexul limbic şi amigdală, precum şi în cortexul cingulat
subgenual şi rostral. De asemenea, ei prezintă o mai slabă cuplare interneuronală între amigdală şi cortexul
subgenual (Pezawas şi colab., 2005).
Conectivitatea redusă observată între zona cingulată şi amigdală la oamenii cu polimorfismul 5-
HTTLPR s/s poate fi cauzată de inabilitatea transportorului serotoninei de a diferenţia neuronii
glutamatergici, care reprezintă neuronii de proiecţie majori în interacţiunile cortico-corticale (Pezawas şi
colab., 2005). Apoi, oamenii care prezintă combinaţia 5-HTTLPR s/s (a genei ce encodează transportorul
serotoninei) cu alela COMT met158 prezintă o activare mai puternică în ambele amigdale, hipocamp şi
girusul cingulat, la expunerea la stimuli aversivi, iar acest genotip explică până la 42% din variaţiile de
funcţionare ale acestui circuit neuronal (Smolka şi colab., 2005a).
Proteina transportoare mediază răspunsul la stress al axei HPA. Şoarecii cu polimorfismul 5-
HTTLPR s/s şi s/l (mutaţia incompletă) crescuţi într-un mediu stresant au o secretie de cortizol şi de
noradrenalină mai crescute decât cei cu alela l/l (Murphy şi colab., 2004; Caspi şi Moffitt, 2006).
Serotonina reglează eliberarea de CRH (precursorul cortizolului) din nucleul periventricular hipotalamic
prin activarea receptorului 5-HT2C. Răspunsul axei HPA ca răspuns la serotonină reprezintă un circuit ce
mediază răspunsul neuroendocrin la stres (Heisler şi colab., 2007). Expunerea şoarecilor imediat după
naştere la manipulare, stimuli noi sau stresori naturali activează axa HPA (hipotalamus - glanda pituitară –
hipofiză) care secretă cortizolul. Proteina transportoare 5-HTT mediază răspunsul la stress al axei HPA.
Şoarecii cu polimorfismul 5-HTTLPR s/s şi s/l (mutaţia incompletă) crescuţi într-un mediu stresant au o
secretie de cortizol şi de noradrenalină mai crescute decât cei cu alela l/l (Murphy şi colab., 2004; Caspi şi
Moffitt, 2006).
Alela 5-HTTLPR s/s a a genei 5-HTTLPR (numită şi SERT) care encodează transportorul
serotoninei fost găsită ca fiind asociată cu tulburarea bipolară, depresia majoră, depresia recurentă, tentative
de suicid, tulburarea psihoafectivă şi depresia psihotică (Caspi şi colab., 2003; Murphy şi colab., 2004), dar
studii ulterioare au evidenţiat că la aceste simptome ajung doar acei purtători ai alelei care în copilărie au
fost crescuţi într-un mediu social stresant, au crescut fără părinţi sau care au fost abuzaţi (Kaufman şi colab.,
2004). Studiile au arătat că 43% dintre purtătorii mutaţiei complete dacă au fost expuşi la evenimente
stresante de viaţă dezvoltă episoade depresive majore, mai mult decât dublu comparativ cu cei care au
varianta 5-HTTLPR l/l (Holden, 2008). Deci, nu este vorba de o “genă a depresiei” ci o modificare genetică
ce modulează răspunsul serotonergic la stres (Murphy şi colab., 2004).

6.3.5. Stresul şi genele care controlează creşterea celulară

 Ȋn general se ştie că stresul inhibă creşterea organismului iar modul ȋn care funcţionează factorii
care sunt implicaţi ȋn creştere celulară reprezintă un aspect critic al rezistenţei la stres.
BDNF este o neurotropină produsă de gena cu acelaşi nume cu rol de factor de creştere neuronală
ce se găseşte în principal în hipocamp, amigdală şi neocortex. Ea controlează mecanismele implicate în
formarea celulelor, moartea lor şi procesele de plasticitate şi este unul dintre factorii de protecţie a celulelor
nervoase la efectele cortizolului, modulȃnd răspunsul axei HPA spre exemplu la stresul social produs de
Trier Social Test (Shalev şi colab., 2008; apud Ebstein şi colab., 2010).
Neves-Pereira şi colab. (2002) au arătat că indivizii ce prezintă alela A3 a genei BDNF prezintă un
risc crescut de a dezvolta tulburări bipolare. De asemenea, polimorfismul Met66 al genei BDNF este asociat
cu Tulburarea Obsesiv-Compulsivă (Hall şi colab., 2003). Şi unele trăsături de personalitate precum novelty
seeking sunt un bun predictor al vulnerabilităţii la stres. În timp ce şobolanii cu scoruri ridicate sunt
vulnerabili la inducerea unor simptome de tip depresiv ca urmare a expunerii la stres social (social defeat
stress), cei cu scoruri mici nu sunt. Aceştia din urmă prezintă o creştere a nivelului de BDNF in aceste
situaţii, in timp ce primii nu. Această diferenţă in expresia BDNF din hipocamp facilitează vulnerabilitatea
celor cu novelty seeking şi rezistenţa celor fără (Duclot şi Kabbaj, 2013). Mai mult, autorii au identificat o
modificare reglatoare la nivelul exonului VI a genei BDNF in hipocamp, modificare cu rol critic in
rezistenţa la stres, subliniind importanţa factorilor epigenetici in medierea răspunsului
adaptativ/dezadaptativ la indivizi diferiţi.

Concluzii
Deşi ȋn mod tradiţional stresul, anxietatea şi depresia sunt asociate cu gene care reglează serotonina,
adevărul este unul mult mai complex.
Majoritatea neurotransmiţătorilor sunt implicaţi ȋn stres iar disfuncţii ale genelor care ȋi produc sau
ȋi reglează se constituie ȋn factori predispozanţi sau protectori.
Stresul reprezintă modul ȋn care celulele nervoase răspund la semnale pe care le percep ca fiind
ameninţătoare iar persistenţa acestor semnale conduce la distrugerea celulelor. Genele care mediază
răspunsul la nou ȋntr-o manieră de explorare şi ȋnvăţare reprezintă factori protectori sau adaptativi.

Bibliografie obligatorie

1. Caspi, A. şi Moffitt, T.E. Gene-enviroment interactions in psychiatry: joining forces with

neuroscience. Nature Reviews Neuroscience, 7, pp 583-590, 2006
2. Cȋrneci, D. Stresul din mintea noastră şi războiul din lumea celulelor. Editura Fundaţiei
România de Mâine, Bucureşti, 2014
3. Holden, C. Parsing the genetics of behavior. Science, 322, pp 892-895, 2008
4. Murphy, D.L. şi colab. Serotonin transporter: Gene, genetic disorders, and
pharmacogenetics. Molecular Interventions, 4 (3), pp 109-123, 2004
5. Pezawas, L. şi colab. 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala
interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. Nature Neuroscience, 8
(6), pp 828-834, 2005
 Unitatea de învăţare 7

ABERAŢIILE GENETICE ŞI DEFICIENŢA MENTALĂ

Introducere

Aberațiile cromozomiale reprezintă lipsa, neregularitatea sau surplusul unei porțiuni a ADN-ului
cromozomial.
Această unitate de învățare va trata Sindromul Down, Sindromul X fragil, Sindroamele Williams
și Turner, dar și Fenilcetonuria, insistând asupra complexului simptomatologic caracteristic, a deficitelor
mentale ce rezultă ca urmare a acestor condiții genetice, dar și a testelor ce pot fi folosite pentru
determinarea deficitelor cognitive specifice acestor sindorame.

7.3.1. Sindromul Down

Indivizii cu Sindrom Down prezintă o relativ slabă memorie auditivă; ei sunt mai favorizaţi în procesarea
vizuală putând copia sau desena forme sau imagini, dar omiţând unele detalii interne; abilităţile de recepţie
a limbajului sunt mai dezvoltate decât cele de expresie, adică sunt mai capabili să înţeleagă ce li se spune
decât să vorbească; au comportamente de abordare socială aproape normale, deşi sunt limitaţi în capacitatea
de a înţelege graniţele impuse social; prezintă pierderi auditive care pot părea o lipsă de atenţie, ei însă nu
pot percepe sunetele moi sau unii indici fonetici subtili; în schimb, demonstrează abilităţi vizuo-spaţiale
relativ bine demonstrate şi o memorie vizuo-spaţială relativ bine dezvoltată; au o abilitate în a se exprima
prin gesturi folosind mâinile; sunt capabili să-şi dea seama de emoţiile celorlalţi, deşi strategiile pe care le
folosesc diferă de a oamenilor normali; prezintă un interes crescut pentru muzică, şi trăiesc emoţii puternice
când ascultă muzică (Wood, Bellugi şi Lichtenberger, 1999).
În concluzie, putem spune că ei prezintă abilităţi vizuo-spaţiale şi sociale relativ bine dezvoltate
dar slabe abilităţi în procesarea auditivă a limbajului şi în menţinerea atenţiei. Cu alte cuvinte, sunt mai
capabili în a vedea şi face lucruri decât în a asculta şi vorbi. Dificultăţile în exprimare apar de foarte devreme
în dezvoltare, dat fiind faptul că la aceşti copiii apare o întârziere a trecerii de la lalaţie la cuvinte, iar
deficitul se adânceşte în copilărie.
7.3.1.2.. Teste folosite în depistarea deficitelor cognitive specifice Sindromului Down
O probă folosită pentru testarea receptării limbajului este Testul de Comprehensiune Auditivă a
Limbajului – Varianta Revizuită (TACL-R)(Carrow-Woolfolk, 1985). Aceasta este o probă foatre des
folosită în care subiectul trebuie să deseneze dintr-un set de 3 itemi pe cel care se potriveşte cu cel pe care
în descrie examinatorul. TACL-R este organizat în 3 subteste: Categorii de cuvinte şi Relaţii între cuvinte,
care se axează pe vocabular; Gramatică, care se axează pe propoziţii şi legarea morfemelor cum ar fi timpul
trecut și
pluralul; şi Elaborarea de propoziţii, care se axează pe diferite patternuri sintactice formate din mai multe
cuvinte, cum ar fi diateza pasivă şi interogaţiile.
Copiii cu Sindrom Down testaţi cu TACL-R au scoruri mai mici comparativ cu copiii de aceaşi
vârstă fără Sindrom Down şi de asemenea, sub performanţa lor nonverbală măsurată cu subtestele scalei
Stanford-Binet (Abbeduto şi colab., 2002).

O probă care evidenţiază abilităţile de exprimare este Subtestul de Exprimare Orală din Scalele
Limbajului Oral şi Scris (OWLS)(Carrow-Woolfolk, 1995). Acesta este un test relativ recent în care
subiectul este pus de către examinator să descrie diferite imagini. Descrierea poate varia de la un singur
cuvânt până la o propoziţie sau chiar un scurt paragraf în cazul performanţei superioare. Ţinta testului este
de a evidenţia abilităţile semantice, sintactice şi de articulare a cuvintelor. Prin contrast cu TACL aici este
posibilă calcularea scorului doar pentru întreg testul OWLS nu şi separat pentru domeniul investigat de
subtestul respectiv.
Copiii cu Sindrom Down testaţi cu OWLS au scoruri mai scăzute comparativ cu copiii de aceaşi
vârstă fără Sindrom Down şi de asemenea, sub performanţa lor nonverbală măsurată cu subtestele scalei
Stanford-Binet. Mai mult decât atât, performanţa la OWLS este mai slabă decât la TACL-R, diferenţa care
nu se observă la copiii normali. Deci problemele de exprimare le depăşesc pe cele de receptare a limbajului.
Deficitele lor în exprimare se regăsesc doar în condiţii de complexitate sintactică, deficitul primar fiind
deci de natură gramaticală (Abbeduto şi colab., 2002).

“Theory of mind” este un concept care se referă la cunoştinţele despre mintea umană pe care le
folosim în mod obişnuit pentru a explica sau prezice comportamentul nostru sau al altora. Ea este o
dimensiune a cogniţiei sociale, şi reprezintă baza necesară într-un număr mare de sarcini sociale cum ar fi:
ghicirea a ce se aşteaptă un ascultător să-i spunem, crearea unei naraţiuni coerente şi comprehensibile,
confirmarea că ai înţeles propoziţia formulată de o altă persoană, reacţia la distresul emoţional al altei
persoane sau comportamentul de disimulare (prefacere).
 Una dintre cele mai folosite sarcini de măsurare a Theory of mind este Sarcina Falsei Convingeri
(False Belief task)(Benson şi colab., 1993). Scopul acesteia este de a evidenţia abilitatea subiectului de a
face raţionamente despre convingerile altei persoane ale cărei convingeri sunt diferite de ale subiectului.
Abilitatea de a depista asemenea convingeri este considerată piatra de temelie a Theory of mind. Iată o
descriere a sarcinii: subiectul ascultă o povestioară ilustrată cu poze sau desene. Aspectul principal al
povestioarei este acela că unul dintre personaje crede un lucru despre care subiectul ştie că este fals. După
ascultarea povestioarei, subiectul este întrebat dacă îşi dă seama că: 1) personajul are o convingere falsă şi
2) comportamentul personajului va fi guvernat de acea convingere falsă. Nivelul de dificultate al sarcinii
poate varia, introducându-se distincţia dintre raţionamente de ordinul I, şi raţionamente de ordinul II.
Raţionamentul de ordinul I implică evaluarea reprezentărilor pe care o altă persoană le are despre lume
(ex: Ştie Dan că…..?); raţionamentul de ordinul II implică evaluarea reprezentărilor pe care le are o
persoană despre reprezentările despre lume ale unei a treia persoane (ex: Ştie Dan că Maria ştie că…….?).
Subiecţii cu Sindrom Down dau mai puţine răspunsuri corecte la întrebările puse decât copiii de aceaşi
vârstă fără Sindrom Down, demonstrând faptul că aceştia au o dizabilitate în a raţiona despre
reprezentările mentale ale unei persoane care are convingeri diferite de ale lor, iar aceasta abilitate este
mai slabă decât abilitatea de a face raţionamente nonverbale măsurate de subtestele Scalei Stanford-Binet
(Abbeduto şi colab., 2002).

7.3.2. Sindromul X fragil

Sindromul X fragil este o tulburare genetică relaţionată cu cromozomul X, mai exact cu modificarea
genei FMR1 de pe cromozomul X, modificare ce induce o alungire excesivă a secvenţei repetitive CGG
(citozină, guanină, guanină) a trinucleotidelor ce alcătuiesc molecula de ADN. Această alungire opreşte
funcţionarea genei care nu mai produce proteina FMRP. FMRP se găseşte în concentraţii mari în sistemul
nervos central. Deoarece sindromul este legat de cromozomul X, boala este mai frecventă la băieţi (afectând
1 din 4000) decât la fete (1 din 8000). Sindromul X fragil este a doua cauză majoră a retardului mental după
Sindromul Down.
IQ-ul copiilor cu X fragil, în special al băieţilor cu mutaţia completă, este similar cu al celor cu
Sindrom Down. Această similaritate este importantă, deoarece ne ajută să interpretăm diferenţele de grup
dintre cele două categorii ca fiind legate mai degrabă de sindrom şi nu de IQ.
Există însă şi diferenţe între cele două categorii, cum ar fi incidenţa mai crescută a problemelor
comportamentale şi psihopatologiei (hiperactivitate, probleme de atenţie, anxietate socială, comportament
autist) la cei cu X fragil. Copiii cu X fragil nu diferă de cei normali la proba de receptare a limbajului
TACL-R, şi nici la cea de evaluare a exprimării limbajului OWLS. De asemenea, nu prezintă diferenţe de
performanţă între cele două tipuri de probe. La probele de Theory of mind ei au o performanţă normală,
demonstrând că asincronia între Theory of mind şi cogniţia non-verbală observată la Down nu se regăseşte
la X fragil (Abbeduto şi colab., 2002).

7.3.3. Sindroamele Williams şi Turner

Ambele sindroame sunt cauzate de anormalităţi în conţinutul cromozomial: Sindromul Williams

este cauzat de o ştergere a unei părţi a cromozomului 7q (tehnic vorbind este o monosomie), iar Sindromul
Turner este cauzat de o monosomie totală sau parţială a cromozomului X. Ambele boli sunt consecinţa
monosomiei mai multor gene, cea ce face greu de identificat efectele unei singure gene.

Figura 27. Caracteristicile faciale ale unui copil cu sindrom Williams

Sindromul Williams este o boală congenitală rară ce apare o dată la 25000 de naşteri, diagnosticată
pe baza unei întârzieri în dezvoltare, unei feţe caracteristice şi unei anomalii cardiace (stenoza
supravalvulară aortică şi stenoza arterei pulmonare periferice). Testele neuropsihologice au demonstrat
că subiecţii ce prezintă acest sindrom prezintă o discrepanţă evidentă între performanţele verbale şi IQ-ul
general. Comparativ cu copiii de aceeaşi vârstă şi copiii cu Sindrom Down, copiii cu Sindrom Williams au
abilităţi sintactice şi lexicale aproape normale, dar o performanţă vizuo-spaţială scăzută. Abilităţile
verbale se dezvoltă mai rapid decât cele non-verbale, sugerând că anormalitatea genetică afectează mai
ales traiectoria de dezvoltare şi nu în mod direct abilităţile vizuo-spaţiale. În plus, apar elemente
comportamentale şi de personalitate cum ar fi: interacţiuni sociale inadecvate, hiperactivitate, anxietate,
tulburări de somn şi hiperacuzie (Flint, 1999).
Sindromul Turner nu este un sindrom propriu-zis al retardului mental, căci deşi scorurile IQ sunt
mai slabe decât la copiii normali de aceeaşi vârstă, retardul mental este rar întâlnit. Totuşi se cunoaşte că
femeile cu Sindrom Turner au un deficit în abilităţile non-verbale sau în cele spaţiale, caracteristice
emisferei drepte. Studiile pe gemeni au arătat că copilul afectat avea un IQ cu 18 puncte mai scăzut decât
sora sa neafectată, în timp ce IQ-ul verbal era cu 7 puncte mai slab. De asemenea, prezenta dificultăţi în
abilităţile spaţiale şi matematice. Subiecţii cu sindrom Turner se împart în cei ce au cromozomul X de la
mamă (Xm) şi cei care îl au de la tată (Xp). În testele de inhibiţie comportamentală în care subiecţii iniţial
învaţă o asociere (să spună “unu” când văd cifra 1) şi apoi să-şi inhibe acest răspuns (să spună “doi” când
văd cifra 1), scorurile fetelor cu Xp sunt mai mari decât al celor cu Xm, iar scorurile fetelor cu Xp sunt
similare cu ale fetelor normale. Se consideră că efectul genetic al sindromului este unul distal iar profilul
psihologic al fetelor cu Sindrom Turner poate reprezenta o exagerare a diferenţelor cognitive existente în
mod normal între sexe (bărbaţii având abilităţi spaţiale mai pregnante, iar femeile abilităţi verbale),
implicând mai multe gene diferite şi interacţiuni între gene (Flint, 1999).

7.3.4. Fenilcetonuria

Problema fundamentală în fenilcetonurie (PKU) este o mutaţie a genei de pe cromozomul 12

(12q22-12q24.1) ce encodează enzima numită fenilalanin-hidroxilază. Fenilalanin-hidroxilaza este
esenţială pentru hidroxilarea (sau convertirea) aminoacidului fenilalanină (Phe) în aminoacidul tirozină
(Tyr). La aproximativ 1 din 10000 de oameni ce se nasc cu PKU, activitatea fenilalanin-hidroxilazei este
fie absentă fie foarte redusă. De aceea, PKU este membră a clasei de tulburări numite “erori înnăscute de
metabolism”. În cazul PKU este vorba despre metabolismul Phe. Pentru că foarte puţină Phe este
metabolizată, nivelul acesteia din sânge ajunge periculos de ridicat. Dacă PKU nu este tratată, nivelul
sangvin al Phe depăşeşte de 10 ori normalul. Pentru că nu mai este produsă Tyr din Phe, nivelul sanvin al
Tyr este scăzut. Dacă dezechilibrul sangvin al Phe şi Tyr nu este corectat rapid, duce la traume cerebrale
extinse şi retardare mentală severă. PKU este una dintre cele mai frecvente cauze biochimice ale retardării
mentale. Cauza primară a masivei deteriorări cerebrale o constituie efectul toxic al nivelului ridicat de Phe.
7.3.4.1. Tratamentul PKU şi persistenţa deficitelor cognitive

La copiii cu PKU ce urmează o dietă constituind în reducerea acumulării de Phe şi suplimentarea

moderată a Tyr se observă niveluri ridicate moderate ale Phe şi reduse moderate ale Tyr în circulaţia
sangvină. Dat fiind că dieta constând în concentraţii scăzute ale Phe nu conduce la niveluri normale ale Phe
şi Tyr, se pare că problema continuă să existe. Numeroase studii au evidenţiat deficite cognitive
semnificative la copiii cu PKU ce urmaseră o dietă adecvată (vezi Diamond, 2001). De exemplu, IQ-ul
acestor copii este de cele mai multe ori mai scăzut decât al celor de aceeaşi vârstă. Copiii cu PKU chiar
dacă urmează o dietă adecvată imediat după naştere, au un IQ de 80 sau 90 sub scorul mediu de 100 al celor
fără PKU, deşi aceste scoruri îi încadrează totuşi la un nivel acceptabil al inteligenţei. Studiile efectuate în
anii ’80 au evidenţiat probleme privind menţinerea informaţiei activate în memoria de lucru, rezolvarea de
probleme şi în funcţiile executive la copiii cu PKU care urmaseră dietă. Aceste probleme sunt similare cu
deficitelor observate consecutiv unor traume cerebrale ale cortexului prefrontal. Traume ale cortexului
prefrontal în mod tipic conduc la o scădere la IQ-ului la 80-90, adică aceleaşi valori observate la copiii cu
PKU trataţi dietar. Impactul acestor date a fost însă mic la vremea respectivă, pentru că cercetătorii nu au
sugerat nici un mecanism prin care funcţiile cognitive dependente de cortexul prefrontal ar putea fi afectate
la copiii cu PKU trataţi, în timp ce alte funcţii rămân normale. Cercetătorii din neuroştiinţe ce se ocupau de
sistemul dopaminergic frontal la şoareci şi pediatrii ce tratau PKU nu ştiau nimic unii de ceilalţi, aşa că nu
s-a putut face o centralizare a datelor în folosul celor din urmă. Copiii cu PKU trataţi imediat după naştere
şi continuu prezintă o creştere moderată a raportului sangvin Phe/Tyr. Tyr este un precursor al dopaminei.
Proteinele din dietă produc fenilalanină, care este transformată de fenilalanin- hidroxilază în tirozină, care
la rândul ei este transformată de tirozin-hidroxilază în DOPA iar aceasta prin DOPA-decarboxilază trece în
dopamină. Acest dezechilibru moderat afectează în mod selectiv proiecţia dopaminergică în cortexul
prefrontal (Diamond, 2001).

7.3.4.2. Performanţa la sarcini cognitive a copiilor trataţi de PKU

Diamond (2001) a observat că acei copii cu PKU care au primit o dietă săracă în Phe din prima
lună de viaţă, dar care au niveluri moderat ridicate ale Phe (de 3-5 ori mai mari decât normalul) prezintă
performanţă mai scăzută la sarcinile ce necesită atât menţinerea informaţiei în memoria de lucru cât şi
inhibarea unui răspuns dominant, ambele sarcini dependente de cortexul dorsolateral prefrontal (DL-PFC)
şi al cortexului cingulat anterior (CCA)( A not B, recuperarea obiectului, Stroop-ul Zi/Noapte, Tapping
test). Performanţa nu este afectată în sarcinile ce necesită doar memorie de lucru (6 Cutii). Faptul că chiar
şi copiii de 6 luni prezintă aceste afectări ale performanţei sugerează că inervaţia dopaminergică a cortexului
prefrontal este importantă pentru exprimarea acestor abilităţi chiar din primul an de viaţă. Aceste deficite
ale memoriei de lucru şi controlului inhibitor dependente de cortexul DL-PFC şi CCA au apărut la toţi
copiii indiferent de alte variabile ce ţin de starea sănătăţii lor sau alte caracteristici ale mediului din care
provin, care au fost comparaţi cu copii cu PKU cu niveluri mai scăzute ale Phe, cu fraţii lor şi cu grupuri
de control. Cu cât este mai ridicat nivelul curent al Phe (adică raportul Phe/Tyr), cu atât sunt mai slabe
performanţele la sarcinile ce necesită concomitent memorie de lucru şi control motor. Copiii cu niveluri ale
Phe menţinute la 2-6mg/dL au o performanţă comparabilă cu a grupurilor de control. Deci faptul că aceşti
copiii s-au născut cu PKU nu înseamnă automat un deficit cognitiv. Efectul nivelului ridicat al Phe pare să
fie unul acut nu cronic: performanţa la aceste sarcini este corelată semnificativ cu nivelul curent al Phe
sangvin nu cu nivelul mediu al Phe de-a lungul primului an de viaţă, sau primei luni de viaţă. În timp,
schimbări ale nivelului Phe la acelaşi copil sunt acompaniate de modificări în performanţa la sarcinile
menţionate. Nivelul de dopamină la nivelul cortexului prefrontal variază concomitent cu raportul Phe/Tyr,
modificările la nivel cognitiv fiind de natură funcţională nu structurală. De asemenea, alte studii (Welsh şi
colab., 1990; apud Diamond, 2001) au evidenţiat o relaţie inversă între I.Q., performanţa şcolară şi nivelul
curent al Phe.
Ca urmare a legăturii între deficitele cognitive şi nivelul de Phe de 6-10 mg/dL, s-au modificat
nivelurile Phe considerate acceptabile în Marea Britanie, S.U.A. şi Danemarca.
Copiii ce au înregistrat performanţe slabe la sarcinile de memorie de lucru şi inhibarea răspunsului
dominant au avut totuşi o performanţă bună la sarcinile dependente de alte sisteme neurale cum ar fi
cortexul parietal sau lobul temporal median (Diamond, 2001). Deci, chiar dacă nivelul Phe este de 6-10
mg/dL, efectele cognitive sunt selective. Aceasta se datorează sensibilităţii unice a neuronilor
dopaminergici ce proiectează în ariile prefrontale la reduceri chiar şi moderate ale concentraţiei
precursorului dopaminei – tirozina.

Concluzii

Aberaţiile genetice influenţează nu doar comportamentele şi emoţiile cât şi abilităţi cognitive

precum inteligenţa, atenţia, limbajul şi ȋnvăţarea. De regulă, aceste aberaţii produc deficite cognitive care
sunt cuprinse sub umbrela conceptuală a deficienţei mentale (sau handicapului mental). Sindroamele Down,
X-fragil, Turner, Williams precum şi Fenilecetonuria reprezintă cele mai cunoscute exemple de deficienţă
mentală produsă de aberaţiile genetice. Ele sunt şi printre puţinele boli genetice pentru care există screening
prenatal.
Bibliografie obligatorie:

15. Abbeduto, L. şi colab. The linguitic and cognitive profile of Down syndrome: Evidence
from a comparison with fragile X syndrome. Down Syndrome Information Network,
www.down-syndrome.info/, 2002
16. Cȋrneci. D. Demascarea secolului: Ce face din noi creierul? Introducere în neuroştiinţele
dezvoltării . Editura Eikon, Cluj-Napoca, 2004
17. Diamond, A. A model system for studying the role of dopamine in the prefrontal cortex
during early development in humans: Early and continuously treated Phenylketonuria. În
C.A. Nelson şi M. Luciana (editori) Handbook of developmental cognitive neuroscience,
MIT Press, Massachusetts, 2001
18. Flint, J. The genetic basis of cognition. Brain, Vol. 122, Nr. 11, pp 2015-2032, 1999
 Unitatea de învăţare 8

EPIGENETICA COMPORTAMENTULUI

Introducere

Noutatea abordării din capitolul de față este aceea că și genele au „memorie”. Astfel,
experiențele timpurii produc anumite modificări la nivelul genomului uman, cu atât mai mult cu cât intervin
în așa-numitele „ferestre critice de dezvoltare”, caracterizate printr-o ridicată plasticitate, reprezintând
perioade de dezvoltare cu impact pe termen lung.
Mecanismele epigenetice sunt așadar mecanisme prin intermediul cărora mediul influențează
genele. Relația dintre un organism și mediul în care se dezvoltă (incluzând aici totalitatea experiențelor
cărora le este supus), este una de intercondiționare de o mare complexitate.

8.3.1. Ce este epigenetica

În centrul proceselor de epigeneză stă ideea că genele au o « memorie ». Viaţa bunicilor noştrii –
ce au respirat, mâncat, chiar lucrurile pe care le-au văzut – ne pot influenţa după decenii, deşi noi nu am
experienţiat acele lucruri. Iar ceea ce facem noi, poate afecta viaţa nepoţilor noştrii. Deci memoria unui
eveniment poate fi « pasată » din generaţie în generaţie. Un stimul simplu din mediul în care trăim poate
porni sau opri anumite gene, iar această modificare poate fi transmisă urmaşilor afectȃnd genele speciei.
De aici şi importanţa pe care brusc o capătă experienţele de viaţă. Sărăcia din anii copilăriei inhibă peste
6000 de gene. Refugiaţii din diferite conflicte de prin Africa sau Orientul mijociu poartă cu ei nu doar
propria cultură ci şi “memoria”genetică a traumelor şi privaţiunilor la care au fost expuşi. Iar aceste
modificări odată dobȃndite in viaţa cuiva sunt şanse să fie transmise copiilor. Deci cȃnd alegeţi mȃncarea
copilului, atenţia, căldura, educaţia şi in general mediul in care el va creşte aveţi grijă că transmiteţi un
mesaj genelor lui. Iar ele au o memorie foarte bună.
Mecanismele epigenetice adaugă un nivel cu totul nou genelor, dincolo de ADN-ul aşa cum îl ştiam.
Epigeneza propune un sistem de control, de comutatoare care pornesc şi opresc genele şi sugerează că
lucrurile pe care oamenii le trăiesc – de la hrană la stres – pot controla aceste comutatoare, cu efecte care
se pot transmite generaţiei următoare. Modificările epigenetice permit transferul non-genetic al informaţiei,
sau “transmiterea culturală”, iar o asemenea specializare este foarte dependentă de nivelul cognitiv dobândit
de specii, nivel legat direct de complexitatea reţelelor neuronale. Mecanismele epigenetice sunt
responsabile de crearea de sinapse şi neuroni adulţi impactȃnd invăţarea şi adaptarea la contexte noi.
Descoperirea mecanismelor epigenetice - adică influenţele asupra genelor - poate afecta la modul
semnificativ ideea de heritabilitate. Tot mai multe cercetări au demonstrat existenţa unui complex
mecanism epigenetic care reglează activitatea genelor fără a altera codul genetic, şi care are efecte de durată
de modificare a funcţionării neuronilor maturi. În ultimii ani mii de articole, numeroase conferinţe şi chiar
o nouă revistă au fost dedicate subiectului epigenezei. Ea reprezintă cea mai fascinantă parte a biologiei
actuale şi este prezentată de presă ca o ştiinţă revoluţionară, un antidot la ideea că suntem « pre-cablaţi »
de către genele noastre.

8.3.2. Mecanismele epigenetice

În nucleul celulei, ADN-ul există sub forma unei structuri foarte comprimate formate din ADN şi
proteine, numită cromatină. Factorii epigenetici includ un nivel de control al informaţiei genetice încorporat
în cromatină – proteinele care înconjoară cromozomul. Cromatina serveşte la izolarea şi protejarea ADN-
ului de degradare, transcripţie şi interacţiuni cu alte proteine, inclusiv ncARN (Perkins, Jeffries şi Sullivan,
2005). Cromatina este un complex nuclear format din ADN, histone şi proteine non-histonice. Unitatea
fundamentală a cromatinei este nucleozomul – format din aproximativ 147 de perechi de baze ADN
înfăşurate în jurul unui octamer histonic. Fiecare octamer conţine câte 2 copii ale histonelor H2A, H2B
(dimeri), H3 şi H4 (tetrameri).

Figura 28. Nucleozomul, histonele şi cozile histonelor

 Terminaţiunile histonelor – sau cozile lor – proiectează afară din miezul nucleozomului şi
interacţionează cu ADN-ul (Levenson şi Sweatt, 2005). Interacţiunile dintre histone şi ADN sunt mediate
de către cozile amino N-terminale ale histonelor. Aceste cozi pătrund dincolo de cromozomi şi servesc ca
şi platforme de integrare a semnalelor externe, în timp ce modificările post-translaţionale sunt combinate
într-un aşa-numit « cod histonic » care direcţionează activitatea factorilor de transcripţie şi a maşinăriei
transcripţionale în general. Codul histonic este un pattern specific de modificări post-translaţionale ale unei
histone anume din cromatină. În cadrul terminaţiunilor histonelor (cozilor) sunt câteva site-uri unde au loc
modificări post-translaţionale, iar modificările la nivelul acestora modulează structura generală a
cromatinei.
Cromatina există într-o stare inactivată – sau condensată – numită heterocromatină, care nu permite
transcripţia genelor, precum şi într-o stare activată – sau deschisă – numită eucromatină, care permite
transcripţia genelor. Structura cromatinei permite ADN-ului să fie strâns împachetat în nucleu insă
mecanismele de remodelare ale cromatinei asigură ca ADN-ul să rămână accesibil maşinii transcripţionale.
Aceste mecanisme epigenetice alterează activitatea genelor prin modularea interacţiunilor dintre ADN şi
proteine, fără a modifica codul genetic (Tsankova şi colab., 2007). Există două tipuri de modificări ale
cromatinei care reglează transcripţia genelor care produc proteine : unele sunt activatoare şi duc la
inducerea unor gene iar altele sunt represoare şi conduc la reprimarea (oprirea) unor gene (Berger, 2007).

Figura 29. Heterocromatina (dreapta) şi eucromatina (stânga)

 Există 4 modificări post-translaţionale ale cozilor histonelor : acetilarea, metilarea, ubiquitilarea şi
fosforilarea, toate servind ca şi markeri epigenetici (Levenson şi Sweatt, 2005). Deschiderea cromatinei
este asociată cu acetilarea histonelor adiacente. Prin contrast cu acetilarea, metilarea histonelor corelează
atât cu activarea cât şi cu inhibarea genelor, în funcţie de metilarea reziduală aflată în derulare. Fosforilarea
histonelor este de asemenea asociată cu inhibarea sau activarea cromatinei (Tsankova şi colab., 2007). În
cazul activării, fosforilarea este asociată cu activarea genelor imediate ca răspuns la tratarea cu factori de
creştere (McClung şi Nestler, 2008). Dintre genele neuronale, cea mai des studiată în legătură cu
remodelarea cromatinei este factorul de creştere neuronală BDNF.
Remodelarea cromatinei este legată intrinsec de activarea sau represia genelor de către activitatea
sinaptică şi ȋn felul acesta remodelarea cromatinei joacă un rol important în reglarea neuronilor maturi.
Asemenea mecanisme reglează expresia unor seturi de gene importante pentru activitatea neuronală,
supravieţuirea, morfologia neuronilor şi reglarea comportamentelor complexe (Tsankova şi colab., 2007).
Modificările cromatinei sunt numite « markeri epigenetici » ȋnsă epigenomul reprezintă atât
cromatina cât şi patternurile de metilare a ADN-ului, care apar ca rezultat al interacţiunii dintre genom şi
mediu. Metilarea ADN-ului este o modificare chimică a citozinei care adaugă un grup metil (-CH3) printr-
o legătură covalentă. Metilarea este catalizată de o clasă de enzime numite ADN metil-transferaze (DNMT).
DNMT transferă grupuri metil la reziduurile de citozină dintr-un lanţ ADN, în mod specific la nivelul
poziţiei 5 al inelului pirimidinei. Nu toate citozinele pot fi metilate ci de obicei cele care sunt imediat urmate
în lanţ de guanină – numite citozină post guanină (CpG). Aproximativ 70% din dinucleotidele CpG sunt
metilate.

Figura 30. Metilarea citozinei

 Metilarea ADN-ului este implicată în reglarea activităţii genelor în creierul adult, atât în condiţii
normale cât şi patologice. Metilarea anormală a ADN-ului produce funcţionarea anormală a neuronilor şi
moarte neuronală sau scăderea neurogenezei (Tsankova şi colab., 2007).

8.3.3 Transmisia transgeneraţională a modificărilor epigenetice

Mecanismele epigenetice implică modificări ale structurii cromatinei, care la rândul lor reglează
exprimarea genelor. Descoperirea mecanismelor epigenetice - adică influenţele mediului asupra genelor -
poate afecta la modul semnificativ ideea de transmisie genetică. Epigeneneza adaugă un nivel cu totul nou
genelor, dincolo de ADN-ul aşa cum îl ştiam. Ea propune un sistem de control, de comutatoare care pornesc
şi opresc genele şi sugerează că lucrurile pe care oamenii le trăiesc – de la hrană la stress – pot controla
aceste comutatoare, cu efecte care se pot transmite urmaşilor.
Mecanismele responsabile pentru inducţia, expresia şi menţinerea plasticităţii sinaptice sunt
similare cu cele implicate în formarea memoriilor, deci inducţia plasticităţii sinaptice poate implica
mecanisme epigenetice similare celor implicate în formarea memoriilor pe termen lung (Levenson şi Swatt,
2005). Studiile realizate pe şobolani au arătat că expunerea timp de 4 săptămâni la un mediu îmbogăţit cu
stimuli conduce la modificări ale cromatinei precum acetilarea histonelor genelor relaţionate cu plasticitatea
sinaptică la nivelul hipocampului, şi consecutiv la formarea de sinapse, creşterea plasticităţii sinaptice,
creşterea dendritelor şi îmbunătăţirea memoriei (Fisher şi colab., 2007). Aceleaşi procese care duc la
formarea memoriilor de lungă durată duc şi la influenţele epigenetice asupra genomului. Mecanismele
epigenetice sunt folosite pentru formarea şi stocarea informaţiei celulare ca răspuns la semnalele din mediu,
iar această stocare a informaţiilor este analogă stocării memoriilor în sistemul nervos (Levenson şi Sweatt,
2005). Exemple ale efectelor reversibile şi rapide ale modificărilor histonelor şi metilării ADN-ului în
creierul adult sunt legate de învăţare şi memorie, deci mecanismele epigenetice stau la baza funcţiilor
neuronale componente ale memoriei. Orice perturbare a proceselor care reglează structura cromatinei poate
afecta formarea memoriilor pe termen lung (Levenson şi Swatt, 2005).
Lahiri şi Maloney (2006) au propus ipoteza că mediul acţionează asupra substratului genetic
producând un aşa-numit „epitip somatic”. Acest epitip somatic produce la modul direct influenţă genetică
asupra etiologiei neuropatologiilor. Epitipurile somatice sunt o formă a genotipului ce apare prin influenţa
mediului asupra genotipului, dar spre deosebire de transmiterea genetică clasică, această influenţă apare de-
a lungul unei singure vieţi. Un studiu realizat recent la University of Pennsylvania a descoperit că expunerea
şobolanilor masculi sănătoşi la 6 săptămȃni de stres le condamnă puii la a fi şi ei stresaţi. La două săptămȃni
de la incetarea stresului, acestora li s-a oferit şansa să se reproducă iar cu ocazia asta au transmis mai departe
modificări la nivelul unor molecule care reglează gene responsabile cu stresul – mai exact cu secreţia
hormonului de stres numit cortizol. Traduse in cronologia umană, şase săptămȃni inseamnă 3 ani jumătate
iar două săptămȃni inseamnă cam un an şi două luni. Adică, mai pe inţelesul tuturor, un bărbat poate fi
genetic ȋn regulă, dacă 3 ani este expus la stres şi apoi face copii la mai puţin de un an şi jumătate după
perioada nefericită, sunt şanse mari să-i transmită copilului toată suferinţa sa, sistemul lui nervos formȃndu-
se ca şi cum el ar fi fost expus la stres. Copilul respectiv va răspunde mai emoţional sau mai agresiv la
provocări, va fi mai timid cu străinii, se va descuraja mai uşor, va tinde să fie mai pesimist şi se va imbolnăvi
mai uşor.

8.3.4. Stresul conduce la modificări epigenetice

Studiile longitudinale au arătat că atât răspunsul corticosteroid cât şi cel dopaminergic la stress la
omul adult sunt relaţionate cu grija parentală din copilărie, grijă percepută subiectiv de către aceştia.
Experienţele aversive precoce, din primul an de viaţă, s-a dovedit că inhibă plasticitatea creierului prin
creşterea sensibilităţii la glucocorticoizi, diminuându-se astfel abilitatea girusului dentat al hipocampului
de a răspunde la stress (Mirescu, Peters şi Gould, 2004). Şobolanii adulţi care au fost separati de mame în
primele zile de viaţă au mai puţini transportori ai dopaminei (DAT) în corpii striaţi ventrali (nucleu
accumbens). Acest deficit conduce la aceste animale la un răspuns dopaminergic crescut şi mai persistent
in condiţii de stress. Similar, oamenii adulţi care raportează relaţii familiale sărace au o secreţie de dopamină
mai crescută la expunerea la stresori în condiţii de laborator (Pruessner şi colab., 2004).
Expunerea la experienţe stresante scade numărul de noi neuroni în hipocamp. Stresul apărut în
perioada de creştere poate altera permanent producerea de noi neuroni, acest efect continuând şi în perioada
adultă. Activarea de către stres a axei HPA scade producerea de noi neuroni în hipocamp datorită efectului
cortizolului (Gould şi Gross, 2002). Studiile realizate pe animale de laborator, precum cele ale lui Poeggel
şi colab. (2003), au evidenţiat modificări ale neuronilor şi dendritelor în cortexul cingulat anterior,
hipocamp şi amigdala mediană la şoareci după separări repetate parentale la vârsta de 3 săptămâni. Astfel,
ei au găsit o creştere a densităţii dendritelor din hipocamp, şi reducerea semnificativă a dendritelor din
nucleul median al amigdalei (nucleul median este implicat în memoria socială şi ataşament). Separarea
maternă în copilărie este asociată cu o creştere a densităţii terminaţiilor nervoase în neuronii din hipocamp
observată la şoarecii adulţi, iar stresul acut sau cronic alterează densitatea terminaţiilor nervoase ale
neuronilor hipocapali la şoarecii adulţi.
Studiile realizate pe şobolani au evidenţiat faptul că abuzul la vârste precoce (între ziua 8 şi 12
postpartum) induce deficite în comportamentul social vizibile chiar şi în această perioadă imediat de după
naştere. Totuşi, simptomele de depresie se observă doar la adolescenţă. Deci comportamentul social
deficitar din primul an de viaţă poate fi o cauză a psihopatologiei ulterioare (Raineki şi colab., 2012).
Studiile realizate pe copii ȋn vârstă de 12 ani instituţionalizaţi, au arătat că există o activare semnificativă a
sistemului nervos simpatic şi a axei HPA doar la cei care au fost instituţionalizaţi ȋntre 18 şi 24 de luni.
Aceste date sugerează că există o perioadă critică şi la oameni ȋn care mediul este capabil să altereze
sistemele neuronale care răspund la stres (McLaughlin, Sheridan, Tibu, Fox, şi colab., 2015).

Figura 31. Axa HPA

Există la şoareci o perioadă între ziua a 5-a postnatală şi ziua 21 când receptorii 5-HT1A din
hipocamp şi cortex sunt esenţiali în stabilirea unui răspuns normal la stimuli stresanţi, iar blocarea lor în
această perioadă conduce la comportamente anxioase (Gross şi colab., 2002). Aceşti şoareci ajunşi la
maturitate prezentau comportamente emoţionale anormale (Ansorge şi colab., 2004). Într-un studiu
longitudinal, Burghy şi colab. (2012) au descoperit că, în cazul fetelor, un stres mai puternic în primul an
de viaţă prezice un nivel mai crescut de cortizol la 4,5 ani, care la rândul lui prezice o mai slabă conectivitate
în stare de repaus între amigdală şi ventro-medianul prefrontal la 18 ani. La fete, conectivitatea funcţională
în stare de repaus este invers corelată cu simptomele de anxietate şi corelează pozitiv cu simptomele de
depresie, sugerând căi de dezvoltare diferite pornind de la nivelul crescut de cortizol din copilărie la
conectivitatea amigdală-ventromedianul prefrontal şi de aici la anxietate şi depresie (Burghy şi colab.,
2012).
 Figura 32. Zona subgenuală la om

Zona limbică a cortexului cingulat anterior (subgenuală la om) prezintă cele mai puternice
modificări sinaptice ca urmare a separărilor parentale repetate, în timp ce alte zone limbice cum ar fi
hipocampul şi amigdala prezintă efecte mai subtile (Poeggel şi colab., 2003) De asemenea, aceste
modificări din timpul perioadei de stress conduc la o scădere a activităţii metabolice din cingulatul anterior
dorsal şi din hipocamp, iar eliberarea de hormoni, neurotransmiţători (adrenalină, noradrenalină, dopamină
şi glutamat), factori de creştere (BDNF) şi inducţia unor gene pot fi parte din maşinăria moleculară ce
induce modificările sinaptice menţionate (Poeggel şi colab., 2003).
Aceste rezultate demonstrează că experienţele stresante repetate alterează echilibrul inputurilor
sinaptice excitatorii în neuronii piramidali din sistemul limbic şi formaţiunilor paralimbice. Asemenea
modulări induse de către stress pot influenţa viaţa emoţională şi psihosocială ulterioară. Factorii din mediu
care apar la vârste precoce pot modifica structura cromatinei şi altera astfel exprimarea unor gene la vârsta
adultă, în felul acesta genomul reacţionând la experienţe. La animale, o creştere a activării HPA şi a
răspunsului la stimuli noi sunt asociate cu expresia alterată a genei care encodează CRH şi receptorii
glucocorticoizilor (GR). Răspunsul crescut al HPA este probabil mediat de o sensibilitate la feedback redusă
faţă de corticosteronul sangvin, sensibilitate rezultată din densităţi mai reduse ale receptorilor
glucocorticoizilor din hipocamp (Pruessner şi colab., 2004). Implicaţiile sunt răspunsul la stress mediat de
aceşti receptori care este fixat epigenetic la nivelul transcripţiei genei respective (Bird, 2007). Iar aceste
modificări comportamentale ale puilor, se transmit la urmaşii lor – deşi genomul moştenit este unul care i-
ar predispune la stress şi anxietate, comportamentul este similar cu cel produs de un genom care îi protejează
de stres (Levenson şi Sweatt, 2005).
Stresorii din mediu s-a descoperit că alterează controlul epigenetic şi asupra transcripţiei genei
transportorului serotoninei conducând la afectări de durată ale circuitelor menţionate şi a rezistenţei la stress
(Canli şi Lesch, 2007). În hipocamp, separarea de mamă induce modificări în dendritele neuronilor
serotonergici (Poeggel şi colab., 2003). S-a stabilit că finalul celei de a doua săptămâni postnatale şi
începutul celei de a treia sunt critice, de modul în care funcţionează transportorul serotoninei şi receptorul
5-HT1A în hipocamp în această fereastră de dezvoltare depinzȃnd răspunsul la mediu nou şi
comportamentul explorator în această situaţie, comportamente esenţiale în viaţa adultă. De asemenea,
interneuronii GABA îşi stabilesc patternul matur de conectivitate în hipocamp. În plus, canalele de potasiu
Kv3, care sunt fundamentale pentru funcţionarea interneuronilor apar la şobolani în prima săptămână
postnatală şi ajung la nivelul matur în ziua 21. Vârful activităţii exploratorii este între zilele 20 şi 30
postnatale, având un declin după ziua 45, ceea ce coincide cu vârful activităţii serotonergice în creier dar şi
cu maturizarea hipocampului. De asemenea, habituarea la nou nu are loc în ziua 15 dar apare în ziua 20.
Deci răspunsul anxios la nefamiliar se maturizează între ziua 15 şi ziua 20. Ca şi paralelă cu dezvoltarea
umană, copiii încep să arate frică faţă de străini între 7 şi 9 luni, iar deja la 2 ani stabilesc un pattern de
răspuns comportamental la nefamiliar numit „inhibiţie comportamentală” care rămâne stabil şi prezice
riscul de tulburări anxioase. Aceste ferestre critice de dezvoltare, caracterizate printr-o ridicată plasticitate,
reprezintă perioade de dezvoltare cu impact pe termen lung. De asemenea, prezenţa lor arată că expunerea
la aceleaşi influenţe de mediu la diferite momente de timp, are consecinţe dramatic diferite (Leonardo şi
Hen, 2008).
Stresul social (atacurile şi înfrângerile repetate) alterează reglarea cromatinei de către BDNF, prin
scăderea expresiei acestei gene în hipocamp. Stressul cronic induce astfel o modificare represoare. La nivel
comportamental, aceste modificări conduc la evitare socială. Aceste modificări sunt prezente 4 săptămâni
după încetarea stresului şi nu sunt inversate de către antidepresive, indicând faptul că stresul cronic induce
o represie de lungă durată a promoterilor genei BDNF (Tsankova şi colab., 2007). Factorii care influenţează
negativ cursul unor boli precum tulburarea bipolară – respectiv stresul şi traumele emoţionale – sunt asociaţi
cu o scădere a nivelului BDNF din sânge. Acest nivel este mai scăzut şi ȋn timpul episoadelor depresive şi
maniacale revenind la normal ȋn euthymie. Aceste date arată că BDNF joacă un rol important ȋn impactul
stresului psihosocial asupra neurobiologiei tulburării bipolare (Kapczinski, Frey, Kauer-Sant’Anna şi
Grassi-Oliveira, 2008). Tratamentul cu sertralină şi cu escitalopram timp de 8 săptămâni creşte nivelul de
BDNF iar această creştere corelează cu răspunsul la medicaţia antidepresivă, ceea ce sugerează un rol
facilitator al BDNF asupra acţiunii medicaţiei (Wolkowitz, Wolf, Shelly, Rosser, şi colab., 2011). Alte
studii au relevat o exprimare alterată a genei BDNF ȋn sânge dar şi post-mortem ȋn creierul pacienţilor cu
schizofrenie, Alzheimer şi depresie ceea ce sugerează că anormalităţi ȋn sinteza BDNF corespund mai
multor boli psihice (Carlino, De Vanna şi Tongiorgi, 2013).

8.3.5. Rolul mediului ȋn creşterea rezistenţei la stres

 Dacă stresul s-a dovedit a influenţa in mod epigenetic structura creierului şi reversul situaţiei este
valabil. Aşa cum absenţa unei griji adecvate duce la o metilare mai redusă a promoterului acestei gene în
hipocamp, rezultând o hiperexpresie a acestor receptori în viaţa adultă (Tsankova şi colab., 2007 ; Bird,
2007), studiile pe şobolani au arătat că grija maternă – linsul, groomingul – alterează metilarea ADN-ului
genei GR1 care codează receptorii glucocorticoizilor (GR). Acest tip de comportament conduce la o
anxietate mai scăzută a puilor, un răspuns mai redus al corticosteronului la stres, şi un comportament
maternal mai adecvat în viaţa lor adultă (Levenson şi Sweatt, 2005).
Expunerea şoarecilor imediat după naştere la manipulare, stimuli noi sau stresori naturali activează
axa HPA. Dar, se ştie că această activare a axei HPA este modulată de comportamentul mamei a cărei
prezenţă sau contact facilitează calmarea şi recuperarea după stres, ea acţionând ca şi un atenuator al axei
HPA, în schimb dacă intervenţia ei se amână, se potenţează activarea HPA. Creşterea şoarecilor normali în
condiţiile de expunere + calmare de către mamă conduce la modificări neuro-hormonale şi
comportamentale: aceştia manifestă o reactivitate redusă faţă de spaţii deschise sau luminoase, un nivel mai
scăzut de cortizol, un efect de control mai pronunţat al hipocampului asupra secreţiei axei HPA, o creştere
a dominanţei şi competitivităţii pentru hrană chiar în mediu ostil (Tang şi colab., 2006).
Se ştie că animalele care adoptă strategii de răspuns activ la stres au niveluri mai scăzute de cortizol,
iar cele care adoptă strategii pasive, niveluri mai ridicate (Feder, Nestler şi Charney, 2009). Expunerea timp
de 2 săptămȃni la un stresor moderat induce o reducere a activităţii neuronilor dopaminergici din VTA care
proiectează in corpii striaţi ventrali, atenuȃnd răspunsul la un stresor major acut aplicat ulterior (Valenti,
Gill şi Grace, 2012).
La oameni expunerea la stresori controlabili ȋn timpul copilӑriei şi adolescenţei este esenţialӑ pentru
dezvoltarea de strategii de adaptare/coping, iar acestea ar fi: optimismul, dezvoltarea auto-controlului,
acceptarea de responsabilitӑţi, rezolvarea de probleme, cӑutarea de suport social şi reinterpretarea ȋntr-o
luminӑ pozitivӑ a unor evenimente. Prin contrast, strategii precum confruntarea, distanţarea, evitarea
reprezintӑ factori de risc asociaţi cu tentativele de suicid la adolescenţi (Epel, 2009).

8.3.6. Efectele epigenetice ale stilului parental

Studiile realizate pe şoareci au descoperit că experienţele senzoriale timpurii reglează secreţia de

oxitocină şi nivelul ei ȋn creier, această relaţie fiind in mod particular relevantă ȋn cazul autismului care este
caracterizat prin hipersensibilitate sau hiposensibilitate la stimuli senzoriali iar oxitocina este propusă ca
fiind o ţintă terapeutică (Zheng, Li, Zhang, Miao, şi colab., 2014).
Contactul matern şi alăptarea conduc la secreţia de oxitocină iar lipsa lor la scăderea acestei sinteze.
Această scădere are efecte asupra receptorului AVPR1A al vasopresinei (existând o reactivitate cros-
receptori între cele două substanţe) acest lucru crescând sensibilitatea lui faţă de vasopresină în pallidumul
ventral, septum lateral şi cortex cingulat. Această cuplare crescută a vasopresinei facilitează impresia de
ameninţare declanşată de stimulii sociali neutrii şi agresivitatea crescută la masculul adult. O influenţă
inversă de scădere a sensibilităţii acestui receptor o joacă serotonina, niveluri crescute desensibilizându-l
iar niveluri scăzute reducând comportamentele afiliative la masculii adulţi şi crescând agresivitatea.
Deci, stilul parental sau maternal timpuriu afectează comportamentul ulterior. Mecanismele
epigenetice sunt sensibile la experienţele postnatale şi influenţează activitatea peptidergică ulterioară având
efecte asupra comportamentului social. Şi receptorul oxitocinei este susceptibil de reglare epigenetică iar
diferenţele de la maturitate pot fi explicate prin circumstanţele de mediu timpurii, precum grija maternă
(Skuse şi Gallagher, 2008). Un nivel ridicat de metilare al genei care produce receptorul oxitocinei OXTR
este asociat cu o scădere a cuplării dintre amigdală şi regiunile implicate ȋn reglarea emoţiilor şi
conştientizarea emoţiei, precum şi cu o creştere a activării ȋn zone implicate ȋn procesarea feţelor cum ar fi
amigdala, girusul fusiform şi cortexul insular afectând procesarea fricii şi furiei (Puglia, Lillard, Morris şi
Connelly, 2015).
Mamele care nu acordă atenţie copiilor le inhibă acestora genele care se ocupă de receptorii din
creier ai hormonilor estrogeni, iar această modificare ii face pe aceştia, odată ajunşi adulţi, să fie mai puţin
atenţi şi empatici cu proprii copii. Deci moştenim nu doar ochii bunicii ci şi neglijarea de care a avut parte
cȃnd era mică iar părinţii nu aveau timp de ea. Iar asta chiar fără să o fi intȃlnit vreodată. Copiii crescuţi in
orfelinat au inhibate mai multe gene care se ocupă de dezvoltarea creierului şi de sistemul imunitar, a
descoperit un studiu realizat la Yale University iar oamenii care au depresie au inhibată gena BDNF care
facilitează invăţarea. Reţineţi că nu vorbim despre mutaţii, ci despre modificări suferite in timpul vieţii
cuiva, ca urmare a stresului, abuzurilor sau lipsei de ocrotire , mai ales pȃnă la vȃrsta de 2 ani.

Concluzii

Deşi ȋn mod tradiţional noi considerăm că omul este o combinaţie a genelor moştenite şi a mediului
ȋn care a trăit (educaţie, cultură) adevărul este unul mult mai complex. Experienţele din mediu afectează
modul ȋn care funcţionează genele iar organismul se reprogramează ȋn a se construi altfel, conform cu
mediul din jurul său. Aceste efecte sunt cel mai puternice dacă apar ȋn copilăria mică. Concepţia din
Psihologie cum că traumele din primii ani de viaţă sunt cauză pentru patologiile afective ale adultului capătă
suport dar nu ȋn varianta ei originală. Astfel, oamenii nu sunt predispuşi la depresie de către memoria
traumei din copilărie (care probabil nici nu s-a putut fixa sub vârsta de 3 ani) ci de către memoria epigenetică
a traumei care le-a reprogramat celulele nervoase să răspundă disfuncţional la stimuli din mediu. Şi mai
important, unele dintre aceste modificări epigenetice se pot transmite urmaşilor, cu efecte benefice sau
dimpotrivă predispozându-i la diverse patologii.

Bibliografie obligatorie:

1. Cȋrneci, D. Origin of the mind; From viruses to beliefs. LAP Lambert Academic
Publishing, Saarbrucken, 2013
2. Cȋrneci, D. Stresul din mintea noastră şi războiul din lumea celulelor. Editura Fundaţiei
România de Mâine, Bucureşti, 2014
3. Levenson, J.M. şi Sweatt, J.D. Epigenetic mechanisms in memory formation. Nature
Reviews Neuroscience, 6:108-118, 2005
4. Poeggel, G. şi colab. Juvenile emotional experience alters synaptic composition in the
rodent cortex, hippocampus, and lateral amygdala. PNAS, 100 (26), pp 16137-16142, 2003
5. Pruessner, J.C. şi colab. Dopamine release in response to a psychological stress in humans
and its relationship to early life maternal care: a positron emission tomography study using
[11 C] Raclopride. The Jounal of Neuroscience, 24 (11), pp 2825-2831, 2004
6. Tsankova, N., Renthal, W., Kumar, A. şi Nestler, E.J. Epigenetic regulation in psychiatric
disorders. Nature Reviews Neuroscience, 8: 355-367, 2007