GENETICA − ŞTIINŢA EREDITĂŢII ŞI VARIABILITĂŢII

EREDITATEA

Ereditatea este proprietatea unui individ de a transmite la urmaşi caracterele sale

personale precum şi cele ale speciei căreia îi aparţine. Acest proces realizează similitudinea
biologică dintre părinţi şi descendenţi.
Ereditatea este asigurată de proprietatea moleculelor de ADN de a se replica cu mare
exactitate şi a determina transmiterea de-a lungul miilor şi milioanelor de generaţii a
informaţiei şi, deci, a caracterelor. Ereditatea face posibilă conservarea speciilor în spaţiu şi
timp.
Astfel, în realitate, părinţii nu păstrează și transmit la copii caractere ci informaţiile
genetice (conţinute/codificate în genele din gameţi) necesare pentru realizarea caracterelor.
În acest context, ereditatea este un proces informaţional care presupune stocarea,
expresia şi transmiterea informaţiei ereditare, pentru realizarea caracterelor ale unui individ.
Ereditatea este deci o funcţie, esenţială pentru viaţă.
a) Acidul deoxiribonucleic (ADN) este substratul molecular al eredităţii. Această
macromoleculă, alcătuită din două catene polinucleotidice dispuse spaţial sub forma unei
duble spirale helicoidale ("elicea vieţii"), îndeplineşte trei roluri majore:
▪ ADN deţine informaţia genetică codificată pentru realizarea caracterelor specifice unui
organism. Unitatea fundamentală de informaţie ereditară este gena - un segment de ADN
care determină un anumit caracter. Modificarea structurii unei gene normale, numită
mutaţie, produce o variantă genică (“alelă”), normală sau anormală.
▪ ADN exprimă informaţia ereditară, prin sinteza unor proteine specifice, care vor forma
caracterele morfologice şi funcţionale ale organismului (o genă → o proteină → un
caracter).
▪ ADN conservă informaţia ereditară în succesiunea generaţiilor de celule şi organisme.
Procesul se realizează prin biosinteza a două molecule noi şi identice de ADN prin
replicare semiconservativă, urmată de distribuţia lor egală şi totală, prin diviziune celular.
Replicarea şi diviziunea se efectuează cu mare precizie, asigurând fidelitatea de transmitere
a informaţiei; ele pot suferi totuşi erori, care generează mutaţii.
b) Aparatul genetic al celulei cuprinde structurile celulare ce conţin ADN, nucleul şi
mitocondriile. Elementul principal al aparatului genetic este nucleul = centrul de comandă şi
control al majorităţii activităţilor celulare.
În nucleul interfazic, fiecare moleculă de ADN se asociază specific cu anumite
proteine (histone) şi formează, prin spiralizări şi plieri succesive o fibră de cromatină. La
începutul diviziunii fibra de cromatină se condensează şi formează un cromozom.
Cromozomii reprezintă substratul morfologic al eredităţii. Cromozomii sunt organite
permanente ale nucleului (dar vizibile numai în diviziune !).
Numărul şi forma cromozomilor sunt elemente caracteristice fiecărei specii.
La om, în celulele somatice sunt 46 de cromozomi (2n = număr diploid). În celulele
sexuale mature (gameţi) numărul de cromozomi este redus, prin meioză, la 23 de cromozomi
(n = număr haploid).
Termenul de genom uman este folosit, în prezent, pentru a descrie totalitatea informaţiei
genetice din celulele umane. El este alcătuit dintr-un genom nuclear şi un genom mitocondrial.
Pentru a face distincţia dintre genomul celulelor somatice şi al gameţilor se mai folosesc termenii
de genom diploid şi genom haploid.
Mitocondriile conţin o mică parte din ADN celular (0.5%).
 VARIABILITATEA

Variabilitatea reprezintă fenomenele care produc diferenţele genetice dintre indivizii

unei populaţii, precum şi între populaţii diferite.
Sursele principale de variabilitate sunt:
▪ mutaţiile,
▪ recombinările genetice (care au loc în meioză, în timpul formării gameţilor) şi
▪ migraţiile unor indivizi dintr-o populaţie în altă populaţie (după încrucişarea lor se
produc modificări în structura genetică a descendenţilor).
Variabilitatea presupune prezența de caractere deosebite de cele ale părinţilor,
asigurând diferenţe individuale, intrafamiliale şi intrapopulaţionale.
Datorită proceselor de variabilitate fiecare individ are o structură genetica unică şi
caracteristică.

INDIVIDUALITATEA GENETICĂ ŞI BIOLOGICĂ

INDIVIDUALITATEA GENETICĂ
Fiecare fiinţă umană se formează dintr-o celulă iniţială ─ zigotul, rezultat prin
fecundarea gameţilor haploizi: nucleul spermatozoidului se uneşte cu cel al ovulului şi
formează nucleul zigotului, prima celulă a unei noi fiinţe.
La zigot se reface astfel numărul diploid de 46 de cromozomi, caracteristic speciei
umane şi se stabileşte sexul genetic: XX sau XY. De fapt, se formează 23 perechi de
cromozomi omologi, identici ca mărime, formă şi conţinut genetic dar diferiţi ca origine,
unul matern şi altul patern.
Rezultă că fiecare caracter este determinat de o pereche de gene, ce ocupă aceiaşi
poziţie -locus- în cromozomii omologi. Această pereche de gene se numesc gene alele.
Zigotul reuneşte în nucleu genele parentale din gameţi într-o combinaţie nouă, unică
şi constantă denumită individualitate genetică sau genotip. Citoplasma zigotului este
exclusiv de origine maternă. Deci, mitocondriile din zigot, care conţin ADN, şi ulterior
mitocondriile tuturor celulelor somatice provin de la mamă !!!
Cromozomii zigotului conţin în genele lor informaţia ereditară necesară pentru
formarea caracterelor noului organism, precum şi pentru programul genetic al dezvoltării
sale viitoare: fiecare individ parcurge în cursul existenţei sale biologice mai multe etape
succesive, obligatorii, diferite calitativ şi precis definite în timp, ce constituie dezvoltare
ontogenetică.

INDIVIDUALITATEA BIOLOGICĂ
Genetica modernă a demonstrat că fiecare om este unic atât prin structura sa
genetică cât şi prin mediul în care s-a dezvoltat în timp.
Mediul cuprinde totalitatea factorilor ecologici (naturali) şi mai ales psihologici şi
socio-culturali, care acţionează asupra omului, într-o anumită perioadă a dezvoltării sale
ontogenetice. El determină unele caractere ale organismului şi influenţează realizarea
caracterelor condiţionate primar de ereditate.
Cele două "forţe" care participă la formarea caracterelor noastre se condiţionează
reciproc. Ereditatea determină un potenţial pentru formarea unor caractere, care se
finalizează variat, în funcţie de condiţiile specifice de mediu socio-economic şi cultural în
care se dezvoltă o anumită persoană. Rezultă deci că unicitatea omului este bio-psiho-
socială..
 Ansamblul unic de caractere specifice, produse prin interacţiunea permanentă, dar în
proporţii diferite, dintre ereditate (genotip) şi mediu se numeşte individualitate biologică
sau fenotip.

În medicină, individualitatea biologică a fiecărei persoane explică:

▪ diferenţele de răspuns ale fiecărui organism la agresiunile mediului şi, deci,
vulnerabilitatea diferită a oamenilor la îmbolnăvire;
▪ determinismul bolilor comune, prin interacţiunea dintre structura genetică a unui
individ (ce determină o anumită predispoziţie la boală) şi factorii agresivi din mediu;
▪ manifestările variabile şi gravitatea diferită ale aceleiaşi boli la pacienţi diferiţi;
▪ răspunsul diferit, particular, la acelaşi tratament aplicat unor bolnavi diferiţi, suferind
de aceeaşi boală. "Nu există tratamente general valabile pentru o boală ci terapii
adaptate la bolnavi", în funcţie de capacitatea lor de metabolizare a unui medicament.

Aforismul mai vechi "nu există boli ci numai bolnavi" capătă astfel o explicaţie
corectă, eminamente genetică, şi determină acţiuni precise şi individualizate în diagnosticul şi
tratamentul bolnavilor şi, mai ales, în profilaxia bolilor. În acest ultim domeniu, se ajunge la
o prevenţie personalizată şi la o medicină predictivă: în funcţie de expresia unor elemente
ale structurii genetice individuale, moştenită de la părinţi, se va putea stabili ce riscuri de
îmbolnăvire are o anumită persoană. Toate aceste elemente au influenţe importante şi în
planul eticii medicale.

DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE

Caracterele fenotipice normale / anormale ale organismului sunt produse prin acţiunea
eredităţii (genotipului) şi mediului. În funcţie de ponderea celor doi factori cauzali se pot
deosebi teoretic trei categorii de caractere:
▪ caractere pur ereditare;
▪ caractere determinate de interacţiunea ereditate - mediu;
▪ caractere pur ecologice (neereditare).

CARACTERE FENOTIPICE PUR EREDITARE

Caracterele pur ereditare sunt determinate exclusiv de structura genetică, normală
sau modificată, a unui individ, deci de către genotip. Caracterele pur ereditare sunt de trei
feluri: caractere de specie, caractere ereditare normale, caractere anormale / boli genetice.

Caracterele de specie sunt strict genetice: fiecare specie are o anumită structură
genetică, ordonată într-un set fix şi caracteristic de cromozomi, cu o anumită morfologie.
Această configuraţie specifică realizează o "barieră" reproductivă între specii.

Caracterele ereditare normale sunt determinate monogenic şi transmise mendelian.

Ele sunt reprezentate de diferite sisteme grupale: grupele sanguine (ABO, Rh, MN, etc.),
serice (haptoglobine, transferine, ş.a.), enzimatice (fosfatază acidă,etc.) şi tisulare (antigenele
HLA).
Marea majoritate a acestor sisteme sunt polimorfice, găsindu-se în populaţie în mai
multe variante (ex. grupele A, B, AB şi O pentru sistemul ABO); un individ posedă însă
numai o anumită variantă dintr-un sistem. Datorită numărului mare de sisteme polimorfice (>
30) si de variante în fiecare sistem, un individ posedă o combinaţie specifică de variante, este
un unicat biologic!!!
 Studiul caracterelor ereditare normale are importanţă teoretică pentru localizarea
(cartografierea) genelor pe cromozomi şi explicarea unor fenomene genetice (inclusiv a
transmiterii mendeliene) dar, mai ales, o valoare practică deosebită în: identificarea
persoanelor, expertiza paternităţii şi filiaţiei, transfuzii şi transplante, diagnosticul diferenţial
al gemenilor monozigoţi (MZ) şi dizigoţi (DZ), identificarea persoanelor vulnerabile la
diferite îmbolnăviri,

Caracterele ereditare anormale sunt prezente numai la unii indivizi. Ele sunt
produse de mutaţii şi reprezentate de bolile cromozomice, bolile monogenice şi bolile
mitocondriale.
Bolile cromozomice sunt produse de adiţia (trisomie) sau pierderea (monosomie)
unui cromozom întreg sau a unei părţi din cromosom; de ex. sindromul Down (trisomia 21)
sau sindromul Turner (monosomia X).
Bolile monogenice sunt produse de mutaţia unei gene (din genomul nuclear) cu efect
major, care determină boala prin anomalii ale unor proteine de structură (hemoglobină,
colagen, factori de coagulare, etc.) sau enzime (erori înnăscute de metabolism etc.). Aceste
mutaţii se trasnmit în succesiunea generaţiilor după tipul mendelian: autosomal dominant (ex.
hipercolesterolemie familială), autosomal recesiv (ex. fibroza chistică) sau legat de
cromozomul X (ex. hemofilia). Cu toate că sunt "pur" genetice, manifestarea unora din aceste
boli poate fi influenţată pozitiv prin intervenţie medicală, deci de anumite condiţii de mediu.

Ex. Fenilcetonuria (PCU) este o boală ereditară care evoluiază spre retard mintal sever; ea poate fi
prevenită prin depistarea la naştere a bolnavilor şi folosirea unui regim dietetic fără fenilalanină; ambele acţiuni
medicale influenţează manifestarea acestei boli genetice şi purtătorii mutaţiei pot fi normali, în anumite condiţii de mediu.

Bolile mitocondriale sunt un tip particular de boli monogenice produse de mutaţii în

genomul mitocondrial, care afectează producerea de energie în muşchi şi nervi; ele au un rol
important în îmbătrânirea celulară. Bolile mitocondriale se moştenesc într-un mod
particular: de la mamă la toţi copii, dar băieţii afectaţi nu transmit boala.

CARACTERE DETERMINATE DE INTERACŢIUNEA EREDITATE – MEDIU

Numeroase caractere fenotipice, normale / anormale, sunt produse de interacţiunea,
în proporţii diferite, dintre ereditate şi mediu. De aceea aceste caractere sunt numite
caractere multifactoriale.

Caracterele multifactoriale normale sunt determinate de interacţiunea variabilă

dintre ereditate şi mediu; ex.: talia, greutatea, tensiunea arterială, inteligenţa, etc. În
realizarea acestor caractere multifactoriale ereditatea determină o parte din caracter, mai
mare / mai mică (denumită heritabilitate), precum şi limita superioară sau potenţialul
genetic până la care poate fi dezvoltat acel caracter, în cele mai favorabile condiţii de mediu.
Mediul produce o altă parte din caracter şi determină sau nu atingerea limitei superioare sau
realizarea potenţialului genetic individual.

Ex. Talia este condiţionată genetic în proporţie de 67%. Fiecare individ are o "limită superioară"
determinată genetic, până la care poate creşte şi pe care nu o poate depăşi. Ea este o caracteristică familială,
fiind determinată de talia părinţilor şi condiţiile în care creşte copilul. Atingerea acstei limite depinde de mediul
de viaţă al individului. Aşa se explică faptul ca gemenii monozigoţi (care au o ereditate identică), crescuţi în
medii diferite vor avea înălţimi diferite, iar populaţii genetic diferite ce trăiesc în acelaşi mediu vor avea talii
diferite.
 Ereditatea nu determină deci un caracter unic ci un şir de capacităţi fenotipice numit
"normă de reactie" a individului la mediu sau potenţial genetic.Potenţialul nostru genetic ne
permite să ne adaptăm la cele mai variate condiţii de mediu, dar, fireşte, nu putem depăşi
anumite limite. În condiţii obişnuite nici nu există un asemenea risc; există însă pericolul de a
folosi incomplet, subliminal, potenţialul genetic al organismului.

Caractere multifactoriale anormale sunt reprezentate de anomaliile congenitale

izolate (malformaţiile congenitale de cord, spina bifida, despicăturile labio-maxilo-palatine
etc) şi de numeroase boli comune ale adultului (hipertensiunea arterială esenţială, boala
coronariană, diabetul zaharat, ulcerul gastric / duodenal, unele cancere, etc.)
In producerea acestor boli factorii ereditari (reprezentaţi de obicei prin mai multe
gene) şi factorii de mediu interacţionează permanent şi complex. Deaceea, aceste afecţiuni au
un determinism etiologic (cauzal) complex şi se numesc boli multifactoriale ( 5% din
populaţie). Ele pot avea o distribuţie familială dar NU se transmit mendelian (!). De cele mai
multe ori, factorii genetici realizează o predispoziţie genetică, o vulnerabilitate individuală
la îmbolnăvire. Bineînţeles, nu toţi indivizii predispuşi se îmbolnăvesc deoarece este necesară
şi intervenţia factorilor de mediu care transformă predispoziţia în boală. Boala apare deci prin
interacţiunea obligatorie dintre ereditate şi mediu (PG+M=B).
Identificarea factorilor care determină predispoziţia genetică la îmbolnăvire, precum
şi a persoanelor genetic predispuse, reprezintă modalităţi importante pentru profilaxia
bolilor comune ale adultului, prin descoperirea şi evitarea factorilor de mediu care
transformă predispoziţia în boală. Deoarece genele ce determină boala sau predispoziţia la
boală se transmit în familie, se poate spune că "nu există boli ci …familii de bolnavi".

Bolile prin mutaţii somatice sunt produse prin efectul cumulativ al unor mutaţii
somatice succesive, în gene diferite, unele determinate de factori de mediu, altele prin erori
de replicare a ADN. Ex. marea majoritate a cancerelor, multe boli autoimune şi procesul de
îmbătrânire. Aceste boli se produc după concepţie, sunt limitate la celulele somatice şi deci
NU se transmit la descendenţi; într-un procent mic de cazuri o mutaţie iniţială (importantă
dar nu suficientă pentru producerea bolii) se poate moşteni de la unul din părinţi, producând o
predispoziţie genetică la boală (ex., mutaţia genei BRCA1 în cancerul de sân familial).

CARACTERE FENOTIPICE DETERMINATE DE MEDIU

Caractere "ecologice". Mediul extern este reprezentat de diferiţi agenţi fizici,
chimici sau biologici care pot produce deseori îmbolnăviri: arsuri, traumatisme, boli de
iradiere, intoxicaţii, infecţii. Aceste boli sunt aparent negenetice.
Dar, foarte probabil exceptând accidentele, efectele agresiunilor exogene asupra
organismului sunt influenţate de structura genetică, specifică fiecărei persoane. Genotipul
individual determină o eficienţă diferită a mecanismelor de apărare imună sau de
metabolizare a unor substanţe, deci un mod specific de răspuns la agresiuni, influenţând
apariţia, manifestarea şi gravitatea îmbolnăvirilor. Datorită acestei influenţe genetice se
consideră că aproape nu există caractere "pur" ecologice.

!!!! Astfel, în infecţii s-a constatat, din cele mai vechi timpuri, că în diferite epidemii nu se
îmbolnăvesc toţi cei care vin în contact cu microorganismele patogene şi că gravitatea bolii
variază de la un individ la altul. Astăzi se ştie că vulnerabilitatea sau rezistenţa la infecţii
este determinată de constituţia genetică a fiecărei persoane şi, în special, de structura
proprie de antigene HLA, "sistemul de supraveghere, alarmă şi apărare imunologică a
organismului". Unele combinaţii (de ex.: A1 - B8 - DR3) produc un răspuns umoral
puternic şi cei care le posedă sunt mai bine protejaţi de acţiunea microorganismelor
 patogene, dar pot face boli autoimune; alte combinaţii (de ex.: A3 - B7 - DR2) dau un
răspuns mult mai slab. Ce genială previziune a avut Claude Bernard afirmând, la sfârşitul
secolului 19: "microbul nu-i nimic, terenul este totul".

Ecogenetică şi farmacogenetică. Studiul variaţiilor individuale determinate genetic

la acţiunea factorilor externi se realizează astăzi de o ramură a geneticii umane numită
ecogenetică. De ex. alergenii induc astm la perosanele susceptibile (atopie); laptele sau
alcoolul nu sunt tolerate de persoanele cu deficienţe în lactază şi, respectiv,
alcooldehidrogenază.
Ecogenetica include şi farmacogenetica care studiază diferenţele genetice individuale
în răspunsul organismelor la acţiunea medicamentelor.
Ex. deficienţa în glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) a globulului roşu (boală recesivă legată de
X). Persoanele cu această deficienţă nu prezintă obişnuit nici o manifestare clinică; după expunerea la anumite
medicamente (antimalarice, furazolidon etc), substanţe chimice (naftalen), consumul alimentar de bob (Vicia
Fava) sau infecţii; ele dezvoltă o anemia hemolitică acută.
Numeroase observaţii au demonstrat că "nu există tratamente general valabile pentru
o boală ci terapii adaptate la bolnavi", în funcţie de capacitatea lor de metabolizare a unui
medicament.

RELAȚIA GENOTIP → FENOTIP  MEDIU

Interacţiunea dintre ereditate şi mediu se poate exprima sintetic prin relaţia:

GENOTIP FENOTIP

MEDIU

Reamintim că prin genotip se înţelege structura genetică unică şi caracteristică unui

individ, care se stabileşte în momentul fecundării şi rămâne stabilă în cursul dezvoltării.
Prin termenul de fenotip se defineşte totalitatea caracterelor manifeste şi specifice ale
unui organism determinate de interacţiunea genotipului cu mediul în care trăieşte acel
organism. Dependent de ereditate şi mediu fenotipul este variabil, se poate schimba.

RELAŢIA GENOTIP → FENOTIP.

Relaţia genotip → fenotip este o relaţie cauzală, dar nu este totală deoarece unele
gene (recesive) nu se manifestă fenotipic, iar o parte din caracterele fenotipice sunt produse
de mediu. Caracterele fenotipice determinate de genotip sunt caractere pur erditare (ex.:
grupele sanguine, serice, enzimatice, tisulare).
Relaţia genotip → fenotip este însă mult mai complexă; se pot menţiona succint trei
fenomene: heterogenitatea genetică, o genă-mai multe boli şi norma de reacţie.

Heterogenitatea genetică este fenomenul prin care genotipuri diferite se pot

manifesta fenotipic identic.

Ex. Mutaţii în genele pentru factorii VIII şi IX ai coagulării, gene situate în loci diferiţi pe cromozomul
X, se manifestă clinic asemănător, prin hemoragii importante la traumatisme minime (datorită perturbării
coagulării); aceste două mutaţii diferite produc hemofiliile A si B. Conceptul de heterogenitate genetică are o
deosebită importanţă practică pentru realizarea unui diagnostic etiologic (cauzal) precis al unor boli diferite cu
manifestare identică; pe această bază se va putea face un tratament eficace (adecvat cauzei) şi se va realiza o evaluare
corectă a riscului de recurenţă, prin sfatul genetic.

O genă, mai multe boli. Mutaţii diferite în aceiaşi genă pot produce boli diferite.

Ex. Mutații variate în gena -globinei produc drepanocitoză, -talasemie, methemoglobinemie.

Norma de reacţie (potenţialul genetic) se caracterizează prin faptul că un genotip nu

determină întotdeauna un anumit fenotip; datorită interacţiunii cu alte gene şi cu mediul, un
acelaşi genotip poate determina fenotipuri diferite sau, mai exact, variaţii de manifestare ale
aceluiaşi caracter . De aceea se consideră că genotipul determină un potenţial fenotipic sau o
normă de reacţie la mediu. "Genotipul este 'partitura', iar fenotipul este 'simfonia' pe care noi
o auzim, marcată de personalitatea şefului de orchestră, minunată sau fără strălucire, după
calităţile executanţilor" (A.Jaquard).

+ MEDIU 1
FENOTIP 1
GENOTIP
FENOTIP 2
+ MEDIU 2

RELAŢIA MEDIU → FENOTIP.

Relaţia mediu → fenotip este o relaţie cauzală, dar caracterele fenotipice produse de
mediu (numite şi "modificaţii") sunt neereditare. Ele sunt cel mai adesea caractere anormale
sau boli produse de agenţi fizici, chimici sau biologici: arsuri, traumatisme, intoxicaţii,
avitaminoze şi mai ales infecţii. Dar, aşa cum am mai precizat, exceptând accidentele,
efectele agresiunilor mediului asupra organismului sunt influenţate de structura sa genetică
specifică.
Uneori caracterele fenotipice produse de mediu se manifestă identic sau foarte
asemănator cu caracterele fenotipice produse de genotip.

Ex. Microcefalia poate fi produsă de o infecţie fetală sau de o mutaţie genică. Diferenţierea cauzală în
aceste cazuri, cunoscute sub numele de fenocopii, este foarte importantă în evaluarea riscului de recurenţă la
sarcinile următoare: în primul caz (microcefalia produsă de factorii de mediu) riscul de recurenţă este practic nul
dacă se evita o nouă agresiune; în al doilea caz, riscul este mare şi depinde de tipul mutaţiei.

RELAŢIA MEDIU → GENOTIP

Mediul poate acţiona direct asupra genotipului producând modificări ale materialului
genetic sau mutaţii. Ele pot afecta structura genei / cromozomilor şi pot avea consecinţe
variate: unele modificări generează fenotipuri mutante anormale, altele determină variantele
polimorfice populaţionale pe care le prezintă un caracter.