Embriologie

Teratogeneza
- Referat -
 Teratogeneza

Teratogeneza reprezinta totalitatea mecanismelor care determina

producerea de malformatii la embrion sau la fetus.
Malformaiile congenitale pot fi produse de cauze endogene, genetice
(aprox. 20-25%); exogene, de mediu (aprox 5-7%) i respectiv mixte, combinate,
endogene i exogene (65-75%). n primele dou sptmni de gestaie, majoritatea
factorilor teratogeni exogeni ucid adesea pruncul, perioada cea mai sensibil pentru
dezvoltarea malformaiilor nregistrndu-se n zilele 15-90 de sarcin.
Procesele morfogenetice cruciale n timpul perioadei de blastogenez,
care se extind pe parcursul primelor 4 sptmni de dezvoltare, de la fertilizare
pn la sfritul stadiului de gastrulare, pot fi modificate i pot duce la anomalii
structurale, inclusiv modele de anomalii multiple congenitale rezultate din defectele
de dezvoltare ale produsului de concepie. Expunerile teratogene au ca rezultat o
varietate larg de efecte care variaz de la infertilitate, restricie de cretere
prenatal la debut, defecte structurale i anomalii funcionale ale Sistemului Nervos
Central la avort spontan sau moarte fetal.
A. FACTORII EXOGENI pot include medicamente, anumite
substane i infecii intrauterine
A, 1. ntre medicamentele cu efect teratogen pot fi menionate:
1. Tetraciclina: este un antibiotic, poate provoca o colorare n galben a
dinilor i poate reduce creterea oaselor lungi.
2. Medicamentele numite inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (ACE), care sunt utilizai pentru tratamentul
 hipertensiunii arteriale, pot provoca o serie de probleme n timpul
sarcinii. Inhibitorii ACE pot determina restricii asupra creterii fetale,
probleme cu rinichii copilului i, uneori, moartea copilului n timpul
sarcinii.
3. Anticonvulsantele: fenytoin, acid valproic, carbamzepin: Pot ntrzia
creterea ftului n uter, provoac apariia unui cap anormal de mic,
duc la ntrzierea mintal i afecteaz dezvoltarea normal a
caracteristicilor faciale.
4. Anticoagulantele: warfarina, nu i heparina, care se poate folosi fr
probleme. Warfarina poate provoca defecte ale sistemului nervos
central, inclusiv retard mental, precum i probleme cu nervii optici.
5. Chimioterapia i imunosupresoarele: Methotrexat, Azatiprina,
Ciclosporina, Ciclofosfamidele etc: Inhib dezvoltarea rapid a
celulelor n corp, cu efect avortiv i teratogen foarte ridicat.
6. Acidul retinoic derivat din Vitamina A - Teratogenitatea extrem
asociat cu acidul retinoic se aplic i altor derivai ai vitaminei A.
Poate provoca defecte ale tubului neural, diverse deformari ale oaselor
faciale si craniului, precum si absenta timusului.
7. Unele tipuri de tranchilizante, cum ar fi fenotiazina i litiul, se
consider a fi teratogeni. n mod similar, medicamentele folosite
pentru a trata anxietatea, cum ar fi diazepamul, sunt legate de
anomalii congenitale, cum ar fi buza despicat sau palate.
8. Thalidomida: este un medicament care modific imunitatea, care a
fost folosit pe scar larg ca tranchilizant n anii 1950, in special
pentru a evita greurile de diminea. Poate provoca anomalii sau chiar
absena minilor, boli cardiace congenitale i malformaii congenitale
urinare.
 9. Isotretinoina, care este utilizat pentru a trata acneea sever, este, de
asemenea, legat de o serie de anomalii congenitale. Printre acestea se
numr defecte ale inimii, anomalii ale urechilor i subdezvoltarea
maxilarului inferior. Isotretinoina este, de asemenea, legat de
defectele tubului neural.
10.Medicamente tiroidiene i antitiroidiene: Propiltiouracil i metimazol
traverseaz ambele placent i pot provoca un anumit grad de grip
fetal. Dimpotriv, hormonii tiroidieni triiodotironina (T3) i tiroxina
(T4) traverseaz slab placenta, astfel nct hipotiroidismul fetal produs
de medicamentele antithyroidiene nu poate fi corectat n mod
satisfctor prin administrarea hormonului tiroidian la mam.
Metamazolul a fost asociat cu defecte ale scalpului la sugari i cu o
inciden mai mare a efectelor secundare pentru mam.
11.Hormonii numii androgeni i progestine s-au dovedit a face fetuii
feminini mai masculini. Clitorisul copilului poate fi mai mare dect n
mod obinuit, iar buzele exterioare care nconjoar genitalele sale pot
fi topite.
12.Un alt hormon numit dietilstilbestrol (DES), care este o form de
estrogen, poate provoca anomalii ale uterului, vaginului i colului
uterin la fete.
13.Amfetaminele stimuleaz sistemul nervos central. Utilizarea prenatal
a acestor medicamente este asociat cu naterea prematur, greutatea
la natere sczut sau sngerarea intracranian.
14.Utilizarea medicamentelor opioide, cum ar fi heroina sau metadona, n
timpul sarcinii poate duce la ncetinirea creteii ftului, natere
prematur i greutate mic la natere.
A, 2: Infeciile intrauterine datorit unor boli transmisibile de la mam la ft:
 Acestea sunt: varicel, zona zoster, hepatitele B, C, D, E, enterovirusuri
inclusiv virusul poliomelitei, sida, toxoplasmoza, infecii cu streptococi: listeria,
candida; rubeola, Citomegalovirrus, virusul herpes simplex, boli cu transmitere
sexual: gonoreea, chlamyda, sifilis, Parvovirus B-19. Majoritatea acestor boli sunt
o cauz comun pentru diverse defecte congenitale, cum ar fi ntrzierea mintal,
probleme de nvare, icter, anemie, greutate mic la natere, probleme de vedere,
surditate, defecte cardiace i erupii cutanate. Infeciile din esuturile moi pot
provoca, de asemenea, moarte la natere. Bebeluii sunt cel mai grav afectai de
aceste infecii n timpul primului trimestru de sarcin.
A, 3: Diverse substane cu efect teratogen
A, 3, 1: Obiceiuri nesntoase ale mamei:
1. Alcoolul: Chiar i cantiti moderate de alcool n timpul sarcinii pot
provoca probleme de dezvoltare la copilul nenscut. Anomaliile
cauzate de alcool n timpul sarcinii includ deformri ale feei, braelor
i picioarelor, afeciunile cardiace, ntrzierea mintal i ncetinirea
creterii fetale. Cu toate acestea, aceste condiii nu sunt foarte
frecvente.
2.Fumatul: Fumatul determin ntrzierea creterii fetale i nateri
prematur. Fumatul poate provoca, de asemenea, probleme cu
dezvoltarea creierului, a sistemului cardiovascular i a sistemului
respirator. Acest lucru este adevrat dac mama se fumeaz activ sau
pasiv.
3. Marihuana: Expunerea la acest drog poate duce la scderea greutii
la natere, sngerare intracranian, scderea nivelului de zahr din
snge, scderea nivelului de calciu n snge sau sepsis. Utilizarea
marijuanei n timpul sarcinii poate provoca alte probleme la copil,
 cum ar fi lipsa apetitului i asimilare deficitar, iritabilitatea i
respiraia rapid.
4. Cocaina: determin pierderea sarcinii, ncetinirea creterii fetale i
probleme cu dezvoltarea sistemului urinar sau a tractului genital.
Utilizarea cocainei mai poate duce i la microcefalie, precum i
diverse probleme neuro-psihiatrice.
5. Heroina: retard mintal sever si diverse malformatii congenitale.
A, 3, 2: Metale toxice:
1. Mercurul, care se gsete n unele tipuri de peti, a fost legat de
dezvoltarea unor probleme neurologice asemntoare cu paralizia
cerebral, precum i cu ntrzierile mintale. Formele organice de
mercur sunt mai toxice dect formele anorganice. Methylmercurul,
forma organic cea mai toxic, cauzeaz leziuni grave ale creierului,
ca i n cazul bolii Minamata, care a avut loc n proporii epidemice pe
insula japonez Minamata dup ingerarea matern (de ctre oameni i
pisici) de crustacee contaminate cu metilmercur. Intoxicarea cu
metilmercur produce atrofie a stratului granular al cerebelului i
nmuierea spongiozei n cortexul vizual i alte zone corticale ale
creierului Poate aprea polineurit.
2. Plumbul a fost asociat cu avort spontan i mut din natere, ncetinirea
creterii fetale i tulburrile neurologice. De asemenea pot aprea
malformaii minore precum hemangioame, limfangiomi, hidrocelule,
etichete ale pielii, papile cutanate i testicule necoborte n scrot. La
expunere prenatal la niveluri ridicate de plumb, au fost raportate i
fistule vertebrale, anale, cardiace, fistula traheoesofagian, tulburri
renale i ale membrelor.
3. Litiul: este utilizat n tratamentul tulburrii bipolare. Dac este posibil,
litiul trebuie oprit n timpul primului trimestru de sarcin, iar femeile
care iau litiu nu trebuie s-i alpteze copiii. Concentraiile ridicate de
litiu la natere sunt asociate cu complicaii perinatale. Malformaiile
cardiovasculare, n special anomalia Ebstein i atrezia tricuspid, au
fost legate de expunerea la litiu. Sugarii expui in utero la litiu pot
prezenta letargie tranzitorie, hipotonie, cianoz, hrnire slab i
eforturi respiratorii slabe n perioada neonatal timpurie. Alte defecte
care au fost observate la sugarii expui la litiu in utero includ
malformaii ale SNC, urechilor i ureterului, modificarea funciei
tiroidiene i cardiace, precum i ruptura congenital. Anumite
anomalii (n special defecte cardiace, cum ar fi malformaia Ebstein)
la nou-nscut apar la 6% pn la 10% din sarcinile care implic
expunerea la litiu la primul trimestru de sarcin.
A, 3, 3: Expunerea la diverse substane chimice
1. Bifenilii policlorurai s-a demonstrat c determin o ncetinire a
creterii fetale i decolorarea pielii. Femeile care sufer de intoxicaii
cu PCB au sugari cu piele asemntoare pergamentului, cu
descuamare i decolorare maronie ("cola baby"), conjunctivite,
greutate mic la natere, exoftalmie i dini dezvoltai nainte de
natere. Niveluri mai ridicate de expunere produc greutate foarte
redus la natere i mrimea mic a capului cu hipotonicitate i
hiporeflexie. PCB-urile pot interfera cu funcia de reproducere
masculin prin exercitarea activitii agoniste / antagoniste
estrogenice.
2. Toluen. Expunerea prelungit, peste limita admis produce deficiene
de cretere prenatal i postnatal, microcefalie, anencefalie,
 ntrziere de dezvoltare, defecte cardiace i de membre i anomalii
craniofaciale similare sindromului alcoolic fetal.
A, 4: Expunerea la radiaii naturale sau artificiale:
1. Radiografiile: Radiaiile ionizante pot rni embrionul n curs de
dezvoltare din cauza morii celulare sau a leziunilor cromozomiale.
Perioada cea mai critic de expunere este de 8-15 sptmni dup
fertilizare. nainte de implantare, embrionul de mamifere este insensibil
la efectele teratogene a creterii radiaiei i sensibil la efectele letale.
Datorit perioadelor sale lungi de organogenez i histogenez,
sistemul nervos central pstreaz cea mai mare la efectele nocive ale
radiaiei. Radiaiile uterine produc spina bifida, orbire, anomalii ale
braelor i picioarelor, microcefalie i retard mintal. Mai trziu n via
exist o inciden crescut a malignitilor hematopoietice i a
leucemiei.
A, 5: Agentul termic:
1. Hipertermia: Temperatura peste 39 (hipertermia matern, frecventarea
saunei) are efect teratogen la ftul ntre 4 i 14 sptmni. Poate produce:
deficit mental sever, crize convulsive, microftalmie, hipoplazie median i
anomalii uoare ale membrelor. Encefalocelul occipital a fost, de
asemenea, legat de hipertermie.
2. Hipotermie: Temperatura mamei mai mic de 35: (spre exemplu la
paciente cu bypass cardio-respirator) este asociat cu o mortalitate fetal
ntre 16% la 33%. Pot aprea multiple defecte congenitale, severe
perturbri ale creierului i mduvei spinrii, sugernd leziuni de
hipoperfuzie legate de hipotermie
B) FACTORI ENDOGENI.
 Factorii ereditari se regsesc n 20 - 25% din cazuri; determina
numeroase boli moleculare congenitale sau erori metabolice, nsotite sau nu de
malformatii, precum si o serie de malformatii congenitale. Mutatiile pot fi letale,
subletale si viabile.
B, 1 : Mutaii genice, cromosomiale, genomice
Sunt cele mai frecvent ntlnite, producndu-se prin substitutie, deletie,
inversie sau insertie. Determina genopatii care stau la baza bolilor moleculare, a
unor histodisplazii si morfodisplazii congenitale.
a) Boli n care este afectat o singur gen:
Transmiterea poate fi:
-autosomal dominanta(mai mult de 900 de patologii) - rinichiul polichistic,
acondroplazia, diabet insipid, sindrom Marfan etc.
-autosomal recesiva(mai mult de 800 de boli) - albinism, cretinism familial
cu gusa, microcefalia, fenilcetonuria etc
-gonosomal recesiva, legata de cromozomul X(peste 150 de boli) - hemofilia,
daltonismul, distrofia Duchenne etc.
b) Boli multifactoriale i poligenice
c) Boli citogenetice:
- Anomalii cromosomiale structurale Sindrom cri du chat (greutate mica la
nastere, strabism, microcefalie, hipoplazie laringiana, defecte cardiace, retard
mintal sever si deletia bratului scurt al cromozomului 22, etc)
- Anomalii cromosomiale numerice: Sindromul X-fragil, sindromul
Klinefelter, sindromul Down (trisomia 21); sindromul Eduards (trisomia 18),
sindromul Patau (trisomia 13)
B, 2: Boli cronice ale mamei:
1. Obezitatea: n timpul sarcinii, obezitatea este asociat cu efecte adverse care
includ macrosomia, hipertensiunea, preeclampsia, diabetul gestational i
 decesul fetal. De asemenea s-a raportat un risc crescut de defecte
congenitale.
2. Diabetul zaharat: Hiperglicemia conduce la inhibarea absorbiei de
myoinzitol care este esenial pentru dezvoltarea embrionar n timpul
etapelor de gastrulare i neuronare a embriogenezei. Stadiile de gastrulare i
neuronare ale dezvoltrii sunt deosebit de sensibile la hipoglicemie i
determin ntrzierea creterii, precum i defectele tubului neural cranian i
caudal. S-a sugerat c radicalii de oxigen liber ar avea un rol important n
teratogenitatea diabetic. Meninerea homeostaziei glucozei este important
pentru prevenirea embriopatiei diabetice. Exist o corelaie ntre nivelele
ridicate de hemoglobin A1c i incidena anomaliilor congenitale majore la
sugarii mamei diabetice. Glicozilarea hemoglobinei A apare n timpul
circulaiei celulei roii i depinde de concentraia medie de glucoz la care
este expus celula roie n timpul ciclului su de via. Nivelurile HbA1c n
timpul sarcinii, care depesc 11,5%, sunt asociate cu anomalii congenitale la
66% dintre descendeni, dar nivelurile sub 9,5% nu sunt asociate cu o
frecven crescut a anomaliilor la sugarii mamei diabetice. Defecte ale
inimii, sistemului nervos central, rinichilor i scheletului predomin.
Transpoziia vaselor mari, defectul septal ventricular i dextrocardia apar cu
cea mai mare frecven. Anencefalia, spina bifida i hidrocefalia sunt
malformaiile majore ale SNC. Malformaiile rare includ situs invers i
displazie caudal, anomalii vertebrale i renale, anus imperforat, anomalii
renale, etc. Dezvoltarea creierului este deseori afectat. Anomaliile fizice
minore includ puni nazale aplatizate, pliuri n exces pe piele i degete conice
cu unghii hiperconvex. Alte complicaii includ hiperbilirubinemia,
hipocalcemia, trombozele vasculare (de exemplu, tromboza venoas renal)
 i sindromul de detres respiratorie. Sindromul displaziei cavitare, uneori
este asociat cu defecte ale arcadei palatului.
3. Hipotiroidismul la sugari apare atunci cnd glanda tiroid fetal a fost
suprimat de medicamente antithyroidiene (propiltiouracil, carbimazol,
ioduri), iod radioactiv sau posibil anticorpi materni. Transferul tiroxinei
materne la ft este neglijabil n timpul sarcinii timpurii. Triiodotironina este
mai puin legat de TBG i poate traversa mai liber placenta.
4. Hipertiroidismul n timpul sarcinii se datoreaz de obicei bolii Graves.
Prezena globulinelor stimulatoare de tiroid poate determina tirotoxicitatea
la ft i la nou-nscut, indiferent de tratamentul bolii materne. Tirotoxicoza
neonatal este, de obicei, un fenomen tranzitoriu care dureaz cteva luni.
Copiii afectai au exoftalmie, agitaie, tahicardie, edem periorbital, apetit
crescut, hipertermie, cardiomegalie, insuficien cardiac i
hepatosplenomegalie.
5. Hiperparatiroidism. Copiii mamei cu hipoparatiroidism netratat pot prezenta
hiperparatiroidism tranzitoriu n perioadele fetale i neonatale. Hiperplazia
paratiroidian fetal care apare ca rspuns la concentraia sczut de calciu
seric matern i fetal este mediat de disfuncia paratiroidian matern.
Demineralizarea osoas i reabsorbia subperiostal au loc n oase lungi. De
asemenea apare stenoza arterelor pulmonare i hipotonie muscular.
6. Cretinism i deficiena de iod: Deficitul de iod este cauza cretinismului din
cauza deficienei sau a disponibilitii insuficiente a tiroxinei la nivelul
fetoplacentar. Exist un rol al T4 matern n embriogeneza neurologic,
nainte de debutul funciei fetale a tiroidei. La nceputul sarcinii, deficitul de
iod induce o scdere critic a nivelurilor de T4 cu creterea TSH
responsabil de hipotiroidism la aproximativ 50% din femeile nsrcinate cu
deficit de iod. Hipotryoidismul congenital fiind asociat cu surzenia i retardul
 mintal se regsete la urmaii mamelor hipotiroidiene. Deficitul de iod fetal
are ca rezultat cretinismul caracterizat prin retard mintal, diplegie spastic,
surditate i strabism.
7. Distrofia miotonic: Sugarii nscui din femei cu distrofie miotonic pot
prezenta hipokinezie fetal i slbiciune generalizat i pot prezenta
dificulti n respiraie i hrnire.
8. Fenilcetonuria. Fenilcetonuria matern conduce la defecte care includ
ntrzierea creterii intrauterine i postnatale, defectele cardiovasculare,
oldurile dislocate i alte anomalii. Copiii mamei cu sunt heterozigote i
deoarece heterozygotele fenilcetonurice sunt, n general, normale, defectul
ftului trebuie atribuit perturbrii metabolice materne. Aceste efecte sunt
direct legate de nivelul fenilalaninei materne. Cnd nivelul depete 20 mg /
ml, 92% dintre sugari au retard mintal; 73%, microcefalie; 12%, malformaii
cardiace. Un sfert din sarcini avorteaz spontan.
B3: Tehnologii reproductive asistate:
Studii mai recente i mai largi indic faptul c copiii concepui prin
tehnici reproductive asistate au mai multe anse de a avea un anomalii
congenitale dect copiii concepui spontan. Anomaliile cu cele mai puternice
asociaii includ hipospadie i alte defecte genitourinare. Defectele tubului nazal,
anomaliile gastro-intestinale, i anomaliile cromozomiale pot de asemenea s
apar.
Concluzii:
Pentru scderea numrului copiilor cu malformaii, i a avorturilor
spontane, att mamele ct i taii trebuie s cunoasc factorii cu efect teratogen
care pot fi evitai i s ia toate msurile necesare posibile pentru a nate copii
sntoi.