UNIVERSITATEA OVIDIUS CONSTANTA FACULTATEA DE MEDICINA DENTARA SI FARMACIE SPECIALIZAREA FARMACIE

CHIMIE - FIZICA

Este important sa vedem lumea in roz,dar si mai important este sa o vedem

Anul II Grupa 3

- 2007 CUPRINS 1. Introducere .. 3 2. Solutii oftalmice .. 4 3. Generalitati.... 4 4. Notiuni despre anatomia ochiului.. 5 5. Prepararea solutiilor oftalmice... 7 6. Filtrarea solutiilor oftalmice.. 9 7. Izotonia solutiilor oftalmice.. 12 8. Izohidria solutiilor oftalmice..... 15 9. Vascozitatea solutiilor oftalmice16 10.Sterilitatea solutiilor oftalmice. 18 11. Baze de unguente sterile pentru uz oftalmic 19 12. Bibliografie.. 20

Introducere
Chimia fizica are ca obiect de studiu aplicarea cunostintelor si metodelor experimentale si teoretice din fizica si din chimie la studiul si cercetarea substantelor si fenomenelor fizice,chimice si biochimice. Farmacistul este obligat sa cunoasca materiile prime din care prepara medicamentul. Pe baza cunostintelor generale insusite,el trebuie sa fie capabil sa interpreteze proprietatile fizico-chimice ale substantelor. Medicamentele reprezinta forma sub care substantele medicamentoase si ajutatoare sunt prelucrate spre a fi administrate bolnavului. Substantele medicamentoase pot fi transformate in medicamente prin intermediul unor operatii farmaceutice generale ( cantariri, pulverizare, dizolvare, solubilizare, filtrare etc.) sau speciale ( granulare, comprimare, modelare etc.). Subtantele ajutatoare servesc pentru a da substantelor medicamentoase o forma galenica sau farmaceutica administrabila; o alta serie de substante ajutatoare au un rol foarte important in mentinerea stabilitatii fizico-chimice si biologice a preparatelor medicamentoase, in acest scop servesc antioxidantii. Operatiile cu aplicabilitate generala in activitatea de preparare si control a medicamentelor se pot clasifica in : operatii de masurare, divizare, separare, inhibare biologica. Operatiile de masurare se adreseaza masurarii masei, volumelor, temperaturii, presiunii, densitatii, punctelor de topire, de fierbere, a unor proprietati optice, vascozitate, penetratie, capacitate de intindere etc. Operatiile de divizare urmaresc distrugerea fortelor de coeziune ale substantelor producand o marire a suprafetei lor, care adduce dupa sine o crestere a reactivitatii fizicochimice si biologice. Operatiile de separare sunt cele care permit izolarea fazelor care se gasesc amestecate. Prin aplicarea operatiilor de separare se pot izola intre ele mai multe faze solide ( prin cernere se pot separa particule solide de diferite dimensiuni ). Toate aceste operatii au facut obiectul unui studiu in cadrul disciplinei de fizica si anume, chimiafizica. Cunoasterea caracterelor structural-moleculare, a proprietatilor fizico-chimice ale tuturor substantelor care intra in compozitia unui medicament este de foarte mare importanta pentru farmacist, deoarece acesta dirijeaza prepararea corecta a medicamentului, actiunea si conservarea sa.

Solutii oftalmice
Generalitati Solutiile oftalmice ( picaturile pentru ochi, apele oftalmice) sunt inscrise in toate farmacopeele si private de acestea dupa criterii diferite. Farmacopeea Romana ed. VIII le numeste Colire si le defineste ca preparate farmaceutice lichide, apoase sau uleioase, destinate tratamentului bolilor de ochi. Aceasta definitie exclude suspensiile ( care dealtfel se intalnesc destul de rar ) si nu include unguentele oftalmice. Solutiile oftalmice apar inscrise in farmacopei si sub alte denumiri decat Collyria. Astfel, oculoguttae, guttae ophthalmice, oculenta, oculostillae, solutions ophthalmicae, iar pentru bai oculare oculobalneae. Farmacopeea Italiana include in monografia Collyria, pe langa unguentele oftalmice, si o forma mai noua, discurile oftalmice. Definitia data de Farmacopeea Romana ed. VIII include atat picaturile pentru ochi cat si apele oftalmice, la care difera modul de aplicare a preparatului in unele privinte. Din punct de vedere tehnologic nu exista diferente esentiale intre picaturile de ochi si apele oftalmice, ambele trebuind sa corespunda acelorasi conditii de calitate. Ele se deosebesc insa in ceea ce priveste cantitatea de preparat, picaturile pentru ochi prescriinduse in cantitati mici de 5 10 g, iar apele oftalmice, peste 100 g. De asemenea, picaturile pentru ochi contin concentratii mai mari de substanta active, in timp ce apele oftalmice sunt mai diluate. Picaturile pentru ochi pot fi apoase sau uleioase, iar apele oftalmice numai apoase. Modul de administrare difera la aceste doua preparate: picaturile pentru ochi se administreaza cu ajutorul unui sistem de picurare in sacul conjunctival, iar apele oftalmice, cu ajutorul unor pahare speciale cu marginile slefuite, care se aplica pe orbita oculara, permitand efectuarea de bai sau spalaturi ale ochiului. In ultimele doua decenii s-au publicat numeroase lucrari care au contribuit la fundamentarea stiintifica a preparatelor oftalmice. Cu toate lucrarile aparute, mai persista inca problemele neelucidate privind tehnologia prepararii cat si a normelor de calitate si metodele de control a preparatelor oftalmice. Farmacopeile omit picaturile folosite in scop de diagnostic, lamelele oftalmice, solutiile pentru lentile de contact, precum si lacrimile artificiale, introduce mai nou in practica oftalmologica.

Notiuni despre anatomia ochiului

In tratamentul afectiunilor oculare se recurge mai ales la aplicatii locale de diverse preparate, intrucat tratamentul general este ineficace, indeseobi in combaterea unor infectii localizate la nivelul globului ocular. Intr-adevar, acest organ este slab irigat, de aceea tratamentele generale realizeaza concentratii foarte slabe, nesatisfacatoare pentru a combate un agent morbid. Organul vazului este format din globul ocular si anexele. El reprezinta segmental periferic si analizatorul visual si este legat de centrul visual din scoarta prin fasciculul optic. Globul ocular este format din 3 membrane suprapuse: tunica externa formata din sclerotica si cornee; tunica mijlocie, reprezentata prin corpul ciliar, coroida si irisul; tunica interna nervoasa sau retina, la care se diferentiaza retina propriu-zisa, retina ciliara si retina iritanta ( fig 1 structura ochiului ).

Tratamentele zonei oculare se adreseaza indeseobi conjunctivitei, aparatul lacrimal si tunicii externe a globului ocular, care pot fi sediul unor infectii sau pot suferi lezari in care aplicatiile locale ale diverselor substante medicamentoase sunt foarte utile. De aceea se va insista numai asupra acestor componente ale organului vizual. Conjunctivita este o membrane subtire, transparenta, care acopera partea anterioara a globului ocular si partea interna a pleoapelor. La unghiul intern al ochiului, conjunctiva formeaza pliul semilunar si caruncula lacrimala. Pe toata intinderea sa, conjunctiva este
5

formata dintr-un epiteliu si un corion, in care se afla mai multe feluri de glande care asigura acesteia un character de membrane mucoasa. Aparatul lacrimal este format din glanda lacrimala, situate in unghiul extern al orbitei ( in pleoapa superioara ) sub conjunctiva. Tunica externa a globului ocular prezinta doua portiuni: sclerotica si cornea. Sclerotica este o membrane dura, alba, de natura conjunctiva, continand vase si nervi. In partea superioara, sclerotica este intrerupta, fiind continuata de cornee, care este mai bombata, de natura epithelial conjunctiva, foarte bogata in terminatii nervoase care ajung pana in epiteliul exterior. Sub cornee se afla umoarea apoasa, care ocupa cavitatea dintre cornee si cristalin.Aceasta cavitate este impartita in doua parti, printr-o membrana circulara: irisul. Umoarea apoasa are indicele de refractie 1,337. Intre cristalin si retina, in restul globului ocular, se afla umoarea cristalina sticloasa ( cu indice de refractie 1,338 ). Tratamentul ocular este exclusiv un tratament local, deoarece, dupa cum am aratat, cornea nu este irigata de curentul sanguine, iar sclerotica este irigata foarte slab, astfel incat concentratia principiilor active aduse ochiului de catre sange, in urma unui tratament general, este prea slaba pentru a se putea baza pe un efect. Durata sederii solutiilor oftalmice in ochi, verificata cu ajutorul solutiei de fluoresceina sodica, este de 4 -5 min, ea putand fi prelungita prin marimea vascozitatii acestora. Datorita fluxului lacrimal continuu, care, in caz de inflamatie sau iritare a ochiului, este mult marit, cea mai mare parte a principiilor active instalate in sacul conjuctival este indepartata. Mai mult, dupa cercetarile lui V. Maurice, aproximativ 1/5 din pincipiul activ patruns in cornee difuzeaza lateral in sclerotica sin u ajunge in camera anterioara. Aceste fapte impun necesitatea maririi concentratiei in principii active a solutiilor oftalmice, astfel incat in 2 3 picaturi sa se afle cantitatea necesara obtinerii unui efect terapeutic. Aceasta concentratie mare de principii active influenteaza insa asupra sensibilitatii nervoase a ochiului. Prin structura sa anatomica, ochiul prezinta zone de sensibilitate nervoasa mai accentuate, cum ar fi corneea ( mai ales zona care margineste irisul ) si sclerotica ( in zona posterioara a ochiului ). Orice fel de excitare a nervilor oculari duce la un raspuns dureros si acesta este primul element cu care ne intalnim la aplicarea solutiilor oftalmice. Patrunderea substantelor active prin cornee este dependenta de starea de ionizare a acestora in solutie, de caracterul lor hidrofil sau lipofil si de marimea moleculelor. Trecerea substantelor active prin cornee se efectueaza prin mecanisme diferite, dependent de natura acestora.

Prepararea solutiilor oftalmice

La prepararea medicamentelor oftalmice apoase, toate farmacopeilor folosesc ca vehicul apa distilata, cu exceptia Farmacopeei Italiene, care recomanda apa distilata sterilizata si apirogena, o exigenta nejustificata pentru aceste preparate, daca tinem seama de cantitatea de lichid care se instileaza in sacul conjunctival 1-2 picaturi sau de resorbtia la nivelul mucoasei si corneei. De aceea se considera mai justa prevederea F.R., ed. VIII de a se folosi apa distilata proaspat fiarta si racita. Prin fierberea apei distillate sunt omorate bacteriile si totodata are loc si indepartarea aerului si a oxigenului, care pot dauna unor componente active. In cazuri speciale, farmacopeile mai recomanda solutia de acid boric 1,9% ( F.R. VIII, B.P.C. 1968, U.S.P. XVIII, Ph. Japonica 1963, Ph. Helv. VI, Ph. Hung., F. Franc., etc.) recomanda solutii tampon acid boric/borax; solutii-tampon acid boric/acetate de sodiu; solutii-tampon fosfat+clorura de sodiu; vehicul izotonic fosfat ( ph 9,5-8,0). Toate aceste vehicule sunt recomandate si de alte farmacopei, cu si fara agent conservant, sau substante cu actiune stabilizanta. Pentru colirele uleioase se recomanda uleiuri vegetale pro injectione, cu exceptia F. Hung., care prevede uleiul de ricin pro uso ophthalmico superior celorlalte uleiuri vegetale, iar Ph. Helv. VI prevede si uleiul de parafina. Pentru suspensii se recomanda ca pulberea suspendata in apa sau ulei ( fara adaosuri ) sa fie cat mai fina,fara alte precizari. Unele farmacopei precizeaza in acest marimea particulelor 30 miu sau 75 miu, iar Ph. Helv. VI de 50 miu. La prepararea medicamentelor oftalmice se folosesc ca substante active chimioterapice, antibiotice, substante de natura vegetala ( alcaloizi, flavonoizi), vasoconstrictoare, vasodilatatoare, antihistaminice, vitamine, hormone etc. Este important de subliniat ca industria de medicamente nu a realizat pana la ora actuala preparate oftalmice intr-o gama in masura sa satisfaca necesitatile oftalmologilor, de aceea un numar destul de mare si de variat de colire se prepara in oficina. Aceasta situatie este determinate si de faptul ca in compozitia solutiilor oftalmice intra numeroase substante labile, care au o durata de conservare limitata ( antibiotice, rezorcina, eserina, adrenalina etc.). Din motivul aratat, farmacistul trebuie sa foloseasca o tehnica foarte bine pusa la punct, pentru a asigura preparatului respective, stabilitatea chimica a componentelor active pe toata durata tratamentului, iar daca preparatul are o durata limitata sau necesita conditii de conservare se va nota pe eticheta.

Pe langa stabilitatea chimica, trebuie sa se aiba in vedere sa se realizeze un preparat cu proprietati autosterilizante, care sa-si pastreze aceasta proprietate pe toata durata tratamentului; de asemenea sa posede o buna toleranta de catre mucoasa si cornee, de care depinde in buna masura eficacitatea preparatului. Folosirea celor doua solutii de baza: solutie de acid boric 1,9% si solutia de baza cu pH 6,8 sunt indicate in cazurile care permit stabilitatea principiilor active, in rest se va folosi apa distilata proaspat fiarta si racita, la care s-a adaugat si conservantul borat de fenil mercur in concentratie 1 : 50.000.

Filtrarea solutiilor oftalmice

O conditie care trebuie sa fie respectata la prapararea solutiilor oftalmice este ca acestea sa fie limpezi, nu trebuie sa contina impuritati mecanice vizibile ( cu exceptia suspensiilor ). La suspensii, marimea particulelor este limitata de maximum 50 nm ( Ph. H. VI ). Din 100 de particule masurate la microscop, maximum 10% trebuie sa aiba o marime intre 25 si 50 nm. Intre aceste doua conditii ( claritatea, limpiditatea ) si marimea particulelor, pare sa existe contradictii, deoarece este greu de inteles de ce la suspensii se admit particule de o anumita marime macroscopice in timp ce solutiile trebuie sa fie complet lipsite de impuritati. In primul rand ar trebui stabilit incepand de la ce marime devine o particula vizibila macroscopic. Nu se poate indica o cifra exacta. Scopul conditiei ca solutiile oftalmice sa fie lipsite de impuritati mecanice este evitarea unei iritatii mecanice a ochiului. Aceasta iritatie depinde atat de marimea particulei mecanice, cat mai ales de duritatea ei. Astfel, prezenta unor particule fine de sticla (schije) in colir este mai periculoasa decat a unor fibre de celuloza, fie cedate de hartia de filtru, fie de la vata prin care s-a filtrate solutia. Materialele filtrante care se folosesc in acest scop sunt : hartia de filtru de buna calitate, vata si tifon steril, matase naturala sau de naylon etc. Hartia de filtru prezinta dezavantajul ca cedeaza fibre in loc sa le retina, cel mai conservabil este tot vata sterila. Cu aceste materiale nu se pot obtinee solutii lipsite complet de fibre, desi ar fi de dorit. Tot pentru filtrare se mai folosesc fibrele din placi de asbest preset, dar care au dezavantajul ca adsorb o parte din principiile active din solutie ( alcaloizi ). Folosite pe scara larga sunt palniile de sticla frittata sau nucele filtrate cu pori de diferite marimi. Cu frite de sticla cu pori de 10 30 nm se obtin solutii filtrate lipsite de impuritati mecanice, insa au dezavantajul ca aceste frite se curata greu. Unii autori recomanda in acest scop membranele filtrante care se sterilizeaza inainte de intrebuintare. Frauch recomanda ca filtrarea solutiilor concentrate sa se faca prin filter G 4 direct in sticlele multi doze destinate prepararii colirelor, fara sa se mai filtreze din nou, atata timp cat mai raman limpezi. F.R. ed. VIII nu prevede obligativitatea filtrarii solutiilor oftalmice daca preparatul obtinut este limpede. Filtrarea picaturilor pentru ochi ridica numeroase probleme la preparare datorita cantitatii mici de lichid , pe de o parte, iar pe de alta parte, riscul unei contaminari microbiene a solutiei, daca nu se i-au anumite precautii; adica filtrarea sa se execute intr-un timp foarte scurt, palniile si flacoanele folosite sa fie foarte bine spalate si daca e posibil si

sterilizate in prealabil, iar atat prepararea cat si filtrarea sa se execute in boxe amenajate special pentru prepararea aseptica. Literatura citeaza diferite dispozitive de filtrare, care se pot adapta la nivelul farmaciei mai mult sau mai putin. Dezavantajul mare este cadintotdeauna picaturile pentru ochi s-au preparat si se mai prepara si astazi in cantitati mici, 5-10 ml, fapt ce pune farmacistului probleme deosebite la filtrare. Dar, asa cum am mai amintit, daca apa distilata a fost filtrata, substantele corespund monografiilor din farmacopee sau normelor interne, ustensilele si toata aparatura este foarte bine spalata si sterilizata in prealabil, nu credem ca mai este cazul sa filtram cantitati asa de mici de solutii. In plus, filtrarea de multe ori duce la riscul unei contaminari bacteriologice daca folosim o palnie care nu a fost foarte bine spalata. Ce conditii trebuie sa indeplineasca un medicament oftalmic? La prepararea medicamentelor oftalmice trebuie sa se tina seama de urmatoarele : 1.tolerabilitate fiziologica, care depinde de natura substantei folosite, izotonie, izohidrie; 2.vascozitatea preparatului; 3.sterilitatea si conservabilitatea solutiei in stare sterila; 4.stabilitatea fizico-chimica a componentelor active; 5.activitatea farmacologica maxima; 6.marimea particulelor ( in cazul suspensiilor ). Este oportun sa se mentioneze ca aceste conditii nu se pot respecta totdeauna in practica si ca unele sunt esentiale, altele pot fi interpretate cu multa elasticitate. Dupa conceptiile actuale, solutiile oftalmice sunt destinate atat pentru ochiul lezat, cat si pentru cel cu cornea intacta. Tinandu-se seama de contradictiile existente intre anumite proprietati, adesea, in practica, normele finale pentru prepararea unui medicament oftalmic sunt rezultatul ( nu intotdeauna din cele mai bune ) unui compromise, ca, de exemplu, maximum de stabilitate chimica nu corespunde cu maximum de activitate farmacologica. In ultimii 10 20 de ani au aparut numeroase publicatii in legatura cu prepararea colirelor si a normelor de calitate pe care trebuie sa le indeplineasca. Aceasta avalansa de lucrari a fost determinate de doua cause principale: insuccesele clinicienilor in jugularea unor infectii cu colire care contineau antibiotice sau chimioterapice active fata de germenele infectios; suprainfectiile cauzate de preparatele oftalmice. Ineficacitatea unor preparate oftalmice a fost pus ape seama unui pH slab acid sau slab alcalin al solutiei, precum sip e diferenta de concentratie moleculara intre lichidul lacrimal si solutia oftalmica, fapt ce duce de cele mai multe ori la iritatii si substanta este repede indepartata de catre lichidul lacrimal, fara a avea ragazul sa reactioneze asupra germenului infectios. Aceste intolerante au fost atribuite defectiunilor in tehnica de preparare, ceea ce a impulsionat cercetarile sa stabileasca rolul pe care-l au izotonizarea si ajustarea pH-ului solutiilor oftalmice.
10

Pe baza cercetarilor din ultimii ani, farmacopeile au imbunatatit treptat metodologia de preparare a medicamentelor oftalmice, emitand noi conditii de calitate a acestor preparate. In general, farmacopeile actuale fac o serie de recomandari care pot fi rezumate la urmatoarele: - alegerea unui vehicul sau excipient si a unei tehnici de lucru care sa asigure stabilitatea componentelor pe durata tratamentului sis a evite interactiunile dintre componente; izotonizarea solutiilor apoase; ajustarea pH-ului spre a realize preparate bine tolerate de conjunctiva si cornee; divizarea foarte fina a substantelor active ( VIII, IX) ori de cate ori sunt suspendate intr-un vehicul lichid sau excipienti pentru unguente; asigurarea sterilitatii preparatelor. Medicamentele oftalmice frecvent utilizate sunt solutiile oftalmice, mai rar unguentele oftalmice si suspensiile.

11

Izotonia solutiilor oftalmice

Una dintre conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca solutiile oftalmice este sa fie izotonice cu lichidul lacrimal. Izotonizarea solutiilor oftalmice este operatia prin care aceste preparate se aduc la presiunea osmotica a lichidului lacrimal. Necesitatea unei izotonizari riguroase a solutiilor oftalmice nu este recunoscuta de toti specialistii. Din ancheta efectuata de R.H. Schleif si C.C. Rabe printer medicii oftalmologi din America reiese ca numai 27% considera indispensabila izotonizarea, 29% o considera necesara numai la anumite solutii, restul neavand un punct de vedere conturat la aceasta privinta. Denumirea de izotonizare este legata de notiunea de izotonicitate. Se numesc izotonice solutiile care au o presiune osmotica identica cu a lichidului lacrimal. Tonicitatea unei solutii este dependenta de numarul de particule ( ioni, molecule sau agregate moleculare) aflate in solutie. Acest fapt explica de ce solutii cu concentratii foarte diferite produc acelasi efect osmotic. Astfel, 9,2 g zaharoza produc acelasi efect osmotic ca si 0,9 g clorura de sodium, cand sunt dizolvate intr-un volum egal de apa. Se afirma de hiper-, hipo- sau izotonie atunci cand solutia a fost testate fiziologic ( in prezenta globulelor rosii ). Pharm. Helv ed. Vi vine cu un termen de hiper-, hipo- sau izocrioscopie, cand o solutie are o scadere a punctului de congelare mai ridicat, mai coborat sau egal cu o solutie de clorura de sodium 0,9%. Acesti ultimi termini sunt inca putin cunoscuti, vorbindu-se de izotonie si izoosmoza. Punctul de congelare al lichidului lacrimal a fost determinat si stability la -0,80 grade.Valoare care corespunde cu cea a unei solutii de clorura de sodium 14 %0. Ulterior s-a stabilt ca lichidul lacrimal are o tonicitate egala cu a unei solutii continand 0,9 % clorura de sodium si are punctual de coagulare -0,52 grade. Se considera ca o solutie este izoosmotica cand corespunde la 280 300 mosmoli ( serul sanguin prezinta o scadere crioscopica corespunzatoare la 290 mosmoli ).In mod current, pentru determinarea puterii izoosmotice a picaturilor oculare se intrebuinteaza masuratorile crioscopice si de aceea se extrapoleaza pentru a deduce puterea lor izotonica ( care este o masuratoare fiziologica). O solutie de acid boric 2%, deci izoosmotica, trece prin membrane globului rosu si actioneaza ca si apa, este pentru sange hipotonica. Astfel este situatia la ochi. Imbracamintea mucoasa a ochiului fata de solutia de acid boric 2% actioneaza ca o membrana semipermeabila adevarata si in acest caz solutia de acid boric este izoosmotica si izotonica. In mod normal ar trebui sa se prepare solutii oftalmice izoosmotice in scopul evitarii durerilor sau altor fenomene secundare. Nu totdeauna acest lucru este posibil, de exemplu, sulfamidele care se prescriu in concentratii mari pentru uz oftalmologic depasesc cu mult izoosmoza.
12

Aceste solutii concentrate ( 30%), echivalente unei solutii de clorura de sodium 9%, sunt de cele mai multe ori bine tolerate de catre ochi. Justificarea izotonizarii solutiilor oftalmice este legata in mod obisnuit de evitarea senzatiei dureroase la aplicari repetate. Dupa unii autori, ochiul poate tolera limite largi de concentratie ( minimum 0,5 2% NaCl), dupa alti autori, de 0,7 1,4%, ceea ce corespunde la o scadere crioscopica cuprinsa intre 0,45 si 0,77 grade. S-a incercat sa se faca o distinctie intre izotonie si izoosmoza, dar in cazul clorurii de sodium solutia izotonica este de asemenea izoosmotica cu lacrimile. In urma cercetarilor unor autori rezultatele arata ca ochiul suporta mai bine solutiile hipertonice decat cele hipotonice, inainte de a aparea durerea sau jena si inainte sa se produca o lezare a epiteliul cornean. Durerea atribuita solutiilor hipo- sau hipertonice pare sa se datoreasca mai mult proprietatilor medicamentului, principiul active insusi. De exemplu, multe anestezice locale, cum sunt: ametocaina, nupercaina, au proprietati tensioactive, sunt adsorbite pe membrana oculara si produc senzatii dureroase prin denaturarea proteinelor. Elutia medicamentului adsorbit se face incet, iar noi si repetate instilatii cu acelasi produs duc la lezari corneene datorita cumularii tensioactivului, insotite de durere. Colirele neiritante raman circa 5 min la suprafata ochiului, apoi sunt spalate de fluxul lacrimal. Daca solutia este iritanta, ochiul elimina un flux lacrimal mai mare, spaland mai repede ochiulde solutia administrate. O solutie izotonica de clorhidrat de pilocarpina 1% este slab iritanta, in timp ce solutiile izotonice 2, 3 si 4% sunt progresiv mai iritante, producand o lacrima mai abundenta. Solutia izotonica de bitartrat de adrenalina 2% produce o iritatie a mucoase oculare si o secretie lacrimala de 10 ori mai mare decat solutia de clorhidrat de adrenalina, cu o concentratie echivalenta si de asemenea izotonica. In aceste cazuri, durerea nu este datorita hipo- sau hipertonicitatii, ci diferentei deosebite la tamponare ce o prezinta sarurile respective care necesita o cantitate mai mare de lacrimi pentru ajustarea pH-ului solutiei. Aceste efecte sunt mai accentuate decat acelea datorita hipo- sau hiper- tonicitatii unei solutii. Un alt aspect al problemei este rolul pe care-l au concentratiile izoosmotice, variatiile concentratiei osmotice ale unei solutii oftalmice si influenta asupra activitatii medicamentului. Raportul intre presiunea osmotica si activitatea farmacologica a fost studiat putin; tinandu-se seama de toate observatiile reiese ca, pe de o parte, realizarea unei solutii real izotonice este foarte dificila, iar odata realizata, nu se ajunge in toate cazurile dezideratului urmarit, adica asigurarea unei resorbtii cat mai complete a medicamentului oftalmic prin eliminarea factorului durere, cauza principala a maririi fluxului lacrimal si, implicit, a scurtarii duratei de contact a solutiei oftalmice cu mucoasa oculara.
13

Unele solutii oftalmice sunt in mod necesar hipertonice, in scopul de a oferi o concentratie suficienta de puternica pentru a exercita o actiune prompta si eficace. Cand cantitatewa unor astfel de solutii este mica, dilutia cu secretia lacrimala are loc rapid, in asa fel, incat senzatia neplacuta produsa de hipertonicitate este numai temporara. Totusi, orice ajustare privitoare la izotonicitate prin diluare cu lacrimi este neglijabila, atunci cand sunt utilizate volume mari de solutii, cum sunt apele de spalat ochii; de aceea este important ca solutiile utilizate in acest scop sa fie aproximativ izotonice. F.R. ed. VIII prevede prepararea solutiilor oftalmice apoase prin dizolvarea substantelor medicamentoase in apa distilata proaspata fiarta si racita, in solutii izotonice sau in solutii tampon izotonice, cu sau fara adaos de conservanti: - solutiile oftalmice hipotonice se izotonizeaza; - cand cantitatea de substanta active prescrisa este sub 1 g%, solutia oftalmica se prepara prin dizolvarea substantei active in solutii izotonice sau, daca natura substantei o permite, in dizolvant pentru solutii oftalmice ( solvens pro solutionem ophtalmicae), cu urmatoarea formula: Acid boric 1.22 g Clorura de sodiu 0,23 g Borat de sodiu 0,13 g Solutie de borat fenil mercuric 2%0 1 mL Apa la 100 g In cazul substantelor care nu sunt stabile decat in mediu acid se foloseste ca dizolvant solutia izoosmotica de acid boric 1,9%. Cand substanta active depaseste 1 g%, cantitatea de substanta izotonizanta se calculeaza dipa metoda care foloseste factori de disociere si greutatea moleculara a substantelor active, metoda oficializata in F.R. ed. VIII.

14

Izohidria solutiilor oftalmice

Lichidul lacrimal are un pH care oscileaza intre 7,2 si 8,0. In general se considera o valoare medie de pH=7,4, care, prin pierdere de CO2, creste in jur de pH= 8 8,2. Unii autori acorda o valoare medie de 7,4. Lichidul lacrimal are urmatoarele proprietati fizico-chimie: presiune osmotica 6,9 atm; punct de congelare 0,551 grade C; pH-ul lacrimilor pure 7,35 7,95; pH-ul secretiei conjunctivale 7,98 8,30; ph-ul secretiei lacrimale repetate 7,23 7,65 Se poate afirma ca pH-ul poate fi o sursa de durere, ca si natura substantei, oricare ar fi ph-ul solutiei oftalmice, asa, de exemplu, cele care prin eliberarea histaminei constituie sursa de durere. Senzatia dureroasa in ochi este adeseori o rezultanta dintre pH si presiunea osmotica. Daca pH-ul este fiziologic, nu va fi necesar de a se proceda la o ajustare a presiunii osmotice. Din contra, aceasta fiind cazul cel mai frecvent daca pH-ul se departeaza de valoarea sa fiziologica, atunci este necesar, daca este posibil, sa se prepare picaturi oculare izoosmotice, dupa indicatia specialistului. Trebuie subliniat faptul ca ochiul uman prezinta o anumita elasticitate a tolerantei fata de concentratiile in ioni de hidrogen, dar ca aceasta toleranta este mai mare in domeniul alcalin decat in domeniul acid. La pH-ul solutiilor oftalmice trebuie sa se tina seama de urmatorii factori: lichidul lacrimal este un sistem-tampon care ajusteaza atat solutiile slab acide,cat si pe cele slab bazice; solutiile oftalmice in vehicul de apa distilata sau solutie izotonica salina sunt mai usor ajustate de catre lichidul lacrimal, decat cele preparate cu o solutie-tampon; introducerea substantelor sau solutiilor iritante in sacul conjunctival are ca rezultat o secretie lacrimala imediata, care tinde sa ajusteze preparatele slab acide sau slab alkaline; solutiile oftalmice se instileaza in sacul conjunctival in cantitati minime ( 1-2 picaturi, ceea ce corespunde la 0,05 0,1 mL solutie). In baza acestor consideratii, autorii au aratat ca ochiul uman poate tolera fara durere variatii considerabile de pH, cu conditia sa fie respectata izotonia. In ceea ce priveste tamponarea solutiilor oftalmice, dupa lucrarile adeptilor acestei tehnici, rolul tamponarii solutiilor oftalmice ar fi; micsorarea senzatiei de durere; deci o buna tolerabilitate; asigurarea stabilitatii medicamentului in unele cazuri;

15

asigurarea unei buni resorbtii a medicamentului si, legat de acest lucru, efectul farmacologic asigurat.
-

Vascozitatea solutiilor oftalmice

In numeroase cercetari pe ochi de animale si oameni s-a putut demonsta ca se pot obtine efecte mai durabile si mai intense prin folosirea de colire vascoase, astfel incat se poate, in acest caz, sa se micsoreze dozele administrate de colire Asemenea cercetari au fost effectuate pana acum cu policarpina, homatropina, scopolamine, efedrina, sulfamide etc. S-au folosit in acest scop, cu bune rezultate, metilceluloza 0,25 1% si alcool polivinilic 1,4 19%. Aceste substante vascozifiante trebuie sa corespunda urmatoarelor conditii: sa fie un colloid inert de o extrema puritate; sa fie translucide si incolore, cu o crestere considerabila a vascozitatii; sa fie bine suportate de catre ochiul uman, fara a produce alergii; indicele de refractie al solutiilor coloidale ar trebui sa fie cat mai apropiat de acela al secretiei lacrimale ( 1,334 1,337); sa fie compatibile cu substantele medicamentoase associate; sa fie stabile din punct de vedere fizic si chimic, chiar si atunci cand sunt supuse sterilizarii si conservate timp mai indelungat; san u fie medii de cultura ptr bacterii. Din punct de vedere al tolerabilitatii, toxicitatii si resorbtiei acestor substante macromoleculare folosite la prepararea medicamentelor oftalmice, au fost efectuate o serie de cercetari. Astfel,o injectie i.v. la caine nu determina o hipersensibilitate, la nivelul sacului conjunctival care la ochi de iepure nu se resoarbe. Variatiile de pH influenteaza relative putin solutiile de metilceluloza iar dupa unii, vascozitatea dispersiilor apoase de metilceluloza creste odata cu cresterea pH-ului. Pe de alta parte, metilceluloza nu influenteaza pH-ul solutiei oftalmice. In mod curent, pentru prepararea medicamentelor oftalmice se folosesc ca agenti vascozifianti urmatoarele: metilceluloza; hidroxipropilmetilceluloza; alcool polivinilic; polivinilpirolidina. Concentratiile cele mai obisnuite sunt: metilceluloza 0,2 0,5%, hidroxipropilmetilceluloza ( 4000 cPs), 0,2 0,5% alcool polivinilic 1,4%.
16

Carboximetilceluloza poate inlocui uneori metilceluloza. Ea prezinta avantajul unei hidrosolubilitati mai crecute. Trebuie subliniat daptul ca in timp ce metilceluloza este un agent de dispersie neionogen, carboximetilceluloza este un agent anionic si de aceea in solutii cu o concentratie de 1% prezinta unele incompatibilitati ( neomicina sulfat 1% cu clorura de benzalconiu 0,1 1%). O alta solutie este cea de dextran care are o vascozitate de 5%,iar pH-ul solutiei apoase de dextran este neutru. Solutia de dextran exte bine tolerate de catre mucoasa oculara si prezinta un timp de persistent ape mucoasa si cornee aproape egal cu metilceluloza si carboximetilceluloza. In plus,are un avantaj fata de metilceluloza si carboximetilceluloza sodica, prin aceea ca nu formeaza cruste pe marginea pleoapelor si nu lipeste pleoapele la clipiri repetate. Autorii recomanda solutia de dextran 1% si 10% pentru efecte pur mecanice, ca inlocuitor al secretiilor lacrimale in caz de kerato-conjunctivita uscata ( sindromul lui Sjegrens), sau ca lubrifiant pentru lentile de contact. Alti autori recomanda polivinilpirolidina pentru prepararea medicamentelor oftalmice vascoase.

17

Sterilitatea solutiilor oftalmice

Substantele folosite in oftalmologie cu rol de conservant trebuie sa corespunda unor cerinte de calitate riguros stabilite: spectru larg de actiune; actiune rapida; actiune de durata; sa posede o buna toleranta la dozele folosite; san u aibe activitate proprie asupra ochiului; sa nu produca alergii si sensebilizari; sa fie compatibili cu substantele cu care se asociaza; sa fie solubili la dozele folosite; sa fie termostabili; sa fie conservabili; sa aiba actiune antibacteriana in limite mari de pH. In literatura si farmacopei se citeaza o serie de substante antibacteriene folosite in mod curent in oftalmologie cat si concentratiile optime care asigura sterilitatea. F.R. ed. VIII prevede sterilizarea colirelor care servesc la o singura aplicare. Pentru asigurarea sterilitatii solutiilor oftalmice care contin mai multe doze. F.R. ed. VIII recomanda adaugarea de conservanti potriviti insa fara sa-I precizeze si nici concentratia in care se folosesc. Din examinarea solutiilor oftalmice oficializate de Farmacopeea Romana ed. VIII se constata ca sunt prevazuti urmatorii conservati: clorbutanolul la colirul cu cloramfenicol, phidroxibenzoatul de metal la colirul cu sulfacetamida sodica, boratul de fenil mercur la colirele cu: sulfat de atropina , salicilat de eserina, clorhidrat de pilocarpina, sulfat de zinc, in timp ce la colirul cu clorhidrat de clortetraciclina si rezorcina nu este asociat nici un conservant, ceea ce este in contradictie cu prevederile monografiei generale. S-au publicat numeroase lucrari in care s-a aratat actiunea bactericida a unor conservanti, in conditii experimentale, fara sa se cerceteze totdeauna si actiunea fungicida. In cazul colirelor, conservantul trebuie sa aiba un rol bactericid si fungicide energic, spre a putea omora microorganismele care eventual sunt insamantate in timpul manipularii preparatelor. De aceea, unii autori considera ca trebuie sa evitati conservantii care au rol bacteriostatic si fungistatic.

18

Cercetari recente au revizuit preparatele oftalmice din F.R. ed. VIII pe baza unui model experimental, care permite evaluarea potentialului sterilizant al conservantilor folositi la prepararea colirelor.

Baze de unguente sterile pentru uz oftalmic

Unguentele oftalmice sunt denumite colire moi sau oculente. Sunt forme farmaceutice de consistenta moale, destinate tratamentului local al afectiunilor oculare. Fata de ungentele dermice, la prepararea unguentelor oftalmice trebuie acordata o atentie deosebita: finetei substantelor suspendate, alegerii excipientului, care trebuie sa fie suportat de mucoasa oculara si sterilitatii. F.R. IX prevede ca substantele solide folosite la prepararea unguentelor oftalmice sa fie bine pulverizate pentru a se obtine particule cu diametrul de maximum 50 miu. Majoritatea farmacopeelor moderne nu admit pentru unguente oftalmice particule superioare dimensiunii de 20 miu. Dizolvarea substantei in excipienti nu este indicata la unguentele oftalmice cu actiune de profunzime. Substanta active trebuie sa fie dispersata sub forma de suspensie intr-o baza, cat mai fin si uniform, pentru a fi cedata rapid si integral filmului precornean si corneei. Excipientii trebuie sa aiba o consistenta sufficient de moale, sa siba o reactie neutral si sa nu reactioneze cu secretia lacrimala. Trebuie sa nu inactiveze substantele medicamentoase, san u irite conjunctiva si cornea. Acest lucru se intampla cand nu se realizeaza dispersia satisfacatoare a substantelor sau pH-ul nu este cel adecvat. Vaselina oftalmica trebuie sa fie neutra. Vaselina nu adera de mucoasa oculara, provocand o suprasensibilitate care intarzie vindecarea. Se asociaza cu lanolina si apa, ulei de parafina, alcool cetilic, prelucrate sub forma de emulsie A/U. Adaosul de ulei de parafina si ulei vegetal coboara punctual de topire. Cerintele unei baze de profunzime necesara tratamentului infectiilor exogene intraoculare sunt indeplinite de bazele miscibile sau solubile in apa, bazele hidrofile si hidrosolubile, care au suscitat in ultimul timp interesul cercetarilor. Excipientii hidrosolubili, coloizii, hidrogelurile organice (pectina, derivatii de celuloza ) sunt utili pentru unguentele oftalmice, deoarece au o mare capacitate de amestecare cu lichidul lacrimal, o buna capacitate de penetratie si se imprastie uniform in sacul conjunctival. Emulgatorii neionogeni asociati cu alcool cetilic dau emulgatori complecsi U/A bine tolerate. Emulgatorii anionici cu alcool cetilic dau emulsii U/A netolerate, cu actiune iritanta. Emulgatorii cation-activi sa utilizeaza cu effect bun in dilutii mici ( 0,005 0,01%).

19

Pentru preparare, se vor utilize baze si ustensile sterilizate,ca si la unguentele cu antibiotice.

Bibliografie

1. Prof. Dr. Ionescu Stoian I.M.F. Bucuresti Conf.Dr.Adam Ludovic I.M.F. Tg.Mures Conf.Dr. Rub Saidac Aurelia I.M.F. Cluj Prof.Dr.Ciocanelea V. I.M.F. Cluj Conf.Dr. Ban I. I.M.F. Cluj Asistent universitar dr. Georgesc Elena I.M.F. Dr, Savopol E. I.C.S.M.C.F. Bucuresti 2. Francisc Fodor Liana Sireteanu 3. Conf.Dr.Marieta Dumitrache

Tehnica farmaceutica Ed. Didactica si Pedagogica Bucuresti 1974

Oftalmologie Ed. Didactica si Pedagogica Bucuresti 1981 Oftalmologie Ed. National 1998

20

21