Centrul Editorial-Poligrafic Medicina 2004 MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA

UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE NICOLAE TESTEMIANU

CZU Aprobat de Consiliul metodic central Al USMF Nicolae Testemianu cu nr. din

Autori: Vasile Lutan, Porfirie Cazacu, Andrei Iarovoi, Valeriu Gafencu Eleonora Bor, Stela Todira, Anatol Vinevschi Recenzeni: Aurelia Crivoi, profesor universitar Victor Vovc, profesor universitar

FIZIOPATOLOGIE MEDICAL
Vol. II PROCESE PATZOLOGICE N ORGANE I SISTEME Curs teoretic Sub redacia profesorului universitar Vasile Lutan n cursul teoretic este expus caracteristica general (etiologia, patogenia, manifestrile, consecinele) i particularitile specifice ale proceselor patologice tipice localizate n diferite organe i sisteme.

Chiinu

CUPRINS PREFA 29. Fiziopatologia sistemului nervos central

conf. univ. Eleonora Bor

29.1. Dereglrile funciei neuronului i transmiterii transsinaptice 29.1.1. Tulburarea excitabilitii neuronale 29.1.2. Dereglrile transmiterii transsinaptice Dereglrile funciei recepiei senzitive. Tulburrile sensibilitii Dereglrile funciei motorii ale sistemului nervos central 29.4. Dereglrile recepiei nocigene i funciei sistemului nociceptivantinociceptiv 29.4.1. Durerea 29.4.2. Nocicepia 29.4.3. Patogenia durerii patologice 29.4.4. Sistemul antinociceptiv 29.4.5. Patologia nocicepiei 29.5. Dereglrile funciei sistemului nervos vegetativ 29.6. Dereglrile somnului 29.7. Dereglrile contiinei 29.8.Dereglrile activitii nervoase superioare. Nevrozele. 29.9. Dereglrile licvorogenezei i licvorodinamicei Fiziopatologia glandelor endocrine
Prof. univ. V.Lutan

30.2. Fizioopatologia suprarenalelor 30.2.1. Hipo- i hipersecreia glucocorticosteroizilor. 30.2.2. Hipo- i hipersecreia mineralocorticosteroizilor. 30.2.3. Hipo- i hipersecreia androcorticosteroizilor. 30.3. Fizioopatologia tiroidei 30.3.1. Hiposecreia hormonilor tiroidieni. 30.3.2. Hipersecreia hormonilor tiroidieni. 30.4. Fiziopatologia paratiroidelor 30.4.1. Hiposecreia parathormonului. 30.4..2. Hipersecreia parathormonului. 30.5. Fizioopatologia gonadelor 30.5.1. Hiposecreia estrogenelor. 30.5.2. Hipersecreia estrogenelor. 30.5.3. Hiposecreia progesteronului. 30.6. Fizioopatologia pancreasului endocrin 30.6.1. Insuficieba insulinic. 30.6.2. Insulinirezistena Fiziopatologia sistemului sanguin Prof. univ. P.Cazacu 31.1. Modificrile volumului total al sngelui 31.1.1. Normovolemiile 31.1.2. Hipervolemiile 31.1.3. Hipovolemiile 31.1.3. Hemoragia 31.2. Procese patologice tipice i schimbrile reactive n sistemul eritrocitar 31.2.3. Modificrile cantitative n sistemul eritrocitar 31.2.3.1. Eritrocitozele 31.2.3.2. Anemiile

30.1. Fiziopatologia hipofizei 30.1.1. Hipo- i hipersecreia hormonului somatotrop 30.1.2. Hipo- i hipersecreia hormonului adrenocorticotrop 30.1.3. Hipo- i hipersecreia hormonului tireotrop 30.1.4. Hipo- i hipersecreia hormonilor gonadotropi

31.3. Procese patologice tipice i schimbrile reactive n sistemul leucocitar 31.3.1.1. Modificrile calitative ale leucocitelor 31.3.2. Modificrile cantitative ale leucocitelor 31.3.2.1. Leucocitozele 31.3.2.2. Leucopeniile 31.3.2.3. Hemoblastozele 31.3.2.4. Leucozele 31.3.2.4.1. Etiologia leucozelor ca i a altor tumori este multelateral studiat dar defenitiv nu e stabilit. 31.3.2.4.2. Patogenia leucozelor 31.3.2.5. Limfoamele 31.4. Procese patologice tipice i schimbrile reactive n sistemul trombocitar 31.4.1. Trombocitozele 31.4.2. Trombocitopeniile 31.4.3.Ttrombocitopatiile Fiziopatologia echilibrului fluidocoagulant Prof. univ. P.Cazacu 32.1 Hipercoagularea. Sindromul trombotic 32.1.1. Tromboza 32.1.2. Sindromul trombotic 32.2. Hipocoagularea. Sindroamele hemoragice 32.2.1. Sindroame hemoragice de natur vascular. 32.2.2. Sindroame hemoragice de natur trombocitar. 32.2.3. Sindroame hemoragice de natur plasmatic. 32.2.4. Sindroame hemoragice determinate de activarea 32.2.5. Sindroame hemoragice datorite activrii exagerate a sistemului fibrinolitic. 32.2.6. Coagulopatii determinate de consumul exagerat al unor factori ai coagulrii. 32.2.6.1. Principiile terapiei coagulrii intravasculare diseminate (CID)

32.2.6.2. Teste obligatorii pentru depistarea sindromului CID Fiziopatologia sistemului cardiovascular Conf. univ. A.Iarovoi 33.1. Insuficiena cardiac. 3.1.1.Insuficiena cardiac prin alterri ale miocardului 33.1.2.Insuficiena cardiac prin perturbri ale umplerii diastolice 33.1.3.Dereglarea circulaiei coronariene. Insufuiciena cardiac coronarogen 33.1.3.2. Mecanismele de alterare a miocardului n insuficiena coronarian 33.1.3.3. Efectele reperfuziei postocluzionale ale miocardului 33.1.3.4. Insuficiena circulatorie cardiac coronarogen 33.1.4.Insuficiena cardiac prin suprasolocitarea funcional a cordului 33.1.4.1. Suprasolicitarea funcional a cordului 33.1.4.2. Mecanismele de compensare ale deficitului funcional cardiac 33.1.5.Factorii patogenetici de baz ale insuficienei cardiace 33.1.5.1 Tulburarea aprovizionri cu energie a cardiomiocitelor 33.1.5.2 Alterarea aparatului membranar i a sistemelor enzimatice ale cardiomiocitelor 33.1.5.3. Dezechilibrul hidroelectrolitic n cardiomiocite 33.1.5.4.Tulburarea reglrii neuroumorale a funciei cordului 33.2.1 Insuficiena mitral 33.2.2 Stenoza mitral . 33.2.3 Insuficiena aortic. 33.2.4 Stenoza aortic . 33.2.5 Insuficiena tricuspidian 3.2.6 Stenoza tricuspidian 33.2.7.Viciile cardiace congenitale 33.3.1. Aritmiii datorate dereglrii automatismului nodulului sinusal 33.3.2.Aritmii datorate dereglrilor excitabilitii miocardului. Extrasistoliile 33.3.3. Aritmiile datorate tulburrilor de conductibilitate

3.5.Procese patologice n vasele sanguine. Tulburri circulatorii ca urmare a insuficienei vasculare 33.5.1. Hipertensiunea arterial (HTA) sistemic 33.5.1.1. Hipertensiunea arterial esenial ( HTAE) 33.5.1.2. Hipertensiunile arteriale secundare (simptomatice). 33.5.2. Hipertensiunea n circulaia mic. 33.5.3. Hipotensiunea arterial 33.5.3.1. Hipotensiunea arterial patologic 33.5.3.2.Hipotensiunea arterial patologic cronic Fiziopatologia respiraiei externe Prof. univ. V.Lutan 34.1. Dereglrile ventilaiei pulmonare. 34.1.1. Etiologia i patogenia general a dereglrilor ventilaiei pulmonare. 34.1.1.1.Procese patologice integrale i modificarea compoziiei sngelui. 34.1.1.2. Procese patologice n arcul reflex respirator 34.1.1.3.Procese patologice n cutia toracic. Restricia pulmonar extraparenchimal. 34.1.1.4.Procese patologice n parenchimul pulmonar. Restricia pulmonar intraparenchimal. 34.1.1.5. Obstrucia cilor aeroconductoare superioare. 34.1.1.6. Obstrucia cilor aeroconductoare inferioare. 34.1.2.Manifestrile i consecinele dereglrii ventilaiei pulmonare. 34.2. Dereglrile difuziei gazelor n plmni 34.2.1. Etiologia i patogenia general a dereglrilor difuziei alveolocapilare. 34.3. dereglrile perfuziei sanguine a plmnilor 34.3.1. Etiologia i patogenia general a dereglrilor perfuziei pulmonare. 34.4. Dereglrile transportului gazelor 34.4.1.Etiologia i patogenia general a dereglrilor tansportului oxigenului i a dioxidului de carbon. Fiziopatologia aparatului digestiv

Conf. univ. V.Gafencu 35.1. Dereglrile motivaiei alimentare 35.2. Dereglrile masticaiei. 35.3. Dereglarea secreiei salivei 35.4. Dereglrile deglutiiei. Disfagia. 35.5. Dereglrile secreiei gastrice. 35.6. Dereglrile tonicitii i motilitii stomacului. 35.7. Chimostaza gastric. Refluxul duodeno-gastric. 35.8. Greaa. Voma fiziologic i patologic. 35.9.Dereglrile funciilor protective (antiulcer) ale stomacului. 35.10. Dereglrile funciei pancreasului 35.11. Dereglrile secreiei i evacurii bilei. 35.12. Dereglarea funciilor intestinului subire. 35.13. Dereglrile motilitii intestinului subire 35.14. Dereglreae funciilor intestinului gros Fiziopatologia ficatului Prof. univ. P.Cazacu 36.1. Insuficiena hepatic 36.1.1. Etiologia insuficienei hepatice. 36.1.2. Clasificarea insuficienei hepatice 36.1.3. Patogenia insuficienei hepatice 36.1.4. Studiul experimental al insuficienei hepatice 36.1.5. Tulburrile funciilor metabolice n insuficiena hepatic 36.2. Tulburrile biliogenezei i biliosecreiei 36.3. Colestaza 36.4. Colemia 36.5. Acolia 36.6. Icterele i hiperbilirubinemiile 36.7. Litiaza biliar 36.8. Dereglarea funciei antitoxice a ficatului 36.9. Coma hepatic Fiziopatologia rinichiului
Conf. univ. Stela Todira, conf. univ. A.Vinevschi

37.1. Dereglrile filtraiei glomerulare

37.2. Dereglrile reabsorbiei canaliculare 37.3. Dereglrile secreiei tubulare 37.4. Dereglrile evacurii urinei 37.5. Dereglrile funciei endocrine a rinichilor. 37.6. Insuficiena renal. PREFA n volumul I Fiziopatologie medical. Nozologie general au fost expuse legitile generale ale originei, apariniei, evoluiei i rezoluiei proceselor patologice tipice. n volumul actual Fiziopatologie medical. Procese patologice n organe i sisteme sunt expuse particularitile proceselor patologice tipice localizate n diferite organe i sisteme ale organismului i dereglrile funciilor organelor i sistemelor afectete de procese patologice. Toate procesele patologice tipice cu localizare concret se manifest prin dou categorii de fenomene: fenomene tipice nespecifice caracteristice pentru procesul patologic (leziuni celulare, distrofii celulare, inflamaie, dereglri microcirculatorii i a.) i manifestri specifice pentru organul (sistemul) afectat. Astfel Fiziopatologia special descrie evoluia i manifestrile procesului patologic tipic localizat n fiecare organ.

29. FIZIOPATOLOGIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

29.1. Dereglrile funciei neuronului i transmiterii transsinaptice 29.1.1. Tulburarea excitabilitii neuronale 29.1.2. Dereglrile transmiterii transsinaptice Dereglrile funciei recepiei senzitive. Tulburrile sensibilitii Dereglrile funciei motorii ale sistemului nervos central 29.4. Dereglrile recepiei nocigene i funciei sistemului nociceptivantinociceptiv 29.4.1. Durerea 29.4.2. Nocicepia 29.4.3. Patogenia durerii patologice 29.4.4. Sistemul antinociceptiv 29.4.5. Patologia nocicepiei 29.5. Dereglrile funciei sistemului nervos vegetativ 29.6. Dereglrile somnului 29.7. Dereglrile contiinei 29.8.Dereglrile activitii nervoase superioare. Nevrozele. 29.9. Dereglrile licvorogenezei i licvorodinamicei

Dereglrile funciei neuronului i transmiterii transsinaptice

29.1.

Neuronul este unitatea structural i funcional de baz a sistemului nervos, specializat n recepionarea stimulilor din mediul intern i cel extern, conducerea impulsurilor spre structurile nervoase centrale, prelucrarea informaiei primite, elaborarea i n transmiterea comenzilor spre organele efectoare. Din punct de vedere funcional, distingem neuroni motori, senzitivi i asociativi. Neuronii senzitivi recepioneaz stimulii din mediul extern i cel intern, precum i nemijlocit de la structurile inervate prin dispozitive specializate receptori. Neuronii motori (efectori) prin axonul lung inerveaz organele efectoare (muchi, glande, vase sanguine). Din acetea fac parte celulele piramidale

din scoara cerebral, motoneuronii din coarnele anterioare medulare, celulele Purkinje din scoara cerebeloas, neuronii vegetativi cerebrali i spinali. Neuronii de asociaie (intercalari) fac relaii ntre neuronii senzitivi i cei motori. Neuronii se refer la celule excitabile posed proprietatea de a genera impulsuri electrice (nervoase) la aciunea stimulilor de diferit natur. Or neuronii transform diversele tipuri de energie mecanic, termic, chimic, fotonic ntr-un singur fel de energie electric. Excitabilitatea precum i proprietatea de a conduce fr decrement impulsul electric are la baz procesele electrochimice la nivelul membranei citoplasmatice a neuronului. n repaus neuronii, menin o diferen de potenial electric de ambele suprafee ale membranei citoplasmatice. Aceast diferen este numit potenialul membranar de repaus (PRM) i este egal cu circa 65 mV. Deoarece sarcina total n exteriorul membranei este arbitrar definit ca fiind egal cu zero, potenialul membranar de repaus este negativ (65 mV). n diferii neuroni PRM poate varia de la 40 mV pn la 80 mV.

PRM rezult din doi factori: distribuia neuniform n interiorul i exteriorul celulei a ionilor cu sarcin pozitiv (Na+ i K+ ) i cei cu sarcin negativ (aminoacizii i proteine) i permeabilitatea selectiv a membranei pentru unii din aceti ioni (Na+ i K+). Distribuirea inegal a ionilor cu sarcin pozitiv de ambele pri ale membranei celulare este meninunt de pompa Na+-K+. Activitatea pompei Na+-K+ menine n stare de repaus a neuronului situaia termodinamic instabil a asimetriei ionice intra extraneuronale, iar n perioada postexcitatoare reface gradientul de concentraie (i respectiv potenialul de repaus) anihilat n timpul excitaiei. n starea de repaus concentraia Ca2+ n hialoplasm este mai mic dect n spaiul extracelular i reticulul endoplasmatic. Gradientul de Ca2+ este meninut de activitatea pompei respective, care transport Ca2+ mpotriva gradientului de concentraie din hialoplasm n exteriorul neuronului i n reticulul endoplasmatic. Excitaia neuronului este asociat cu influxul ionilor de Ca n hialoplasm, iar n perioada postexcitatorie Ca2+ este repompat n

spaiul ectracelular i n reticulul endoplasmatic, restabilindu-se astfel gradientul de concentraie. Potenialul membranar al neuronilor poate fi considerabil i rapid modificat. Aciunea asupra neuronului a diferitor stimuli (electric, chimic, mecanic, fizic etc.) provoac iniial reducerea gradual a potenialului membranar cu 10 mV (de la valoarea 65 mV pn la 55 mV), ceea ce face membrana mult mai permeabil pentru Na+ dect pentru K+. Astfel de depolarizare numit depolarizare lent pn la o anumit valoare denumit critic este reversibil i nu provoac excitarea neuronului. n cazul, n care depolarizarea atinge valoarea critic (cca 50 mv) crete brusc permeabilitatea local a membranei pentru ioni n general i n special pentru Na+, ceea ce provoac depolarizarea rapid a membranei citoplasmatice i producerea potenialului de aciune survine excitaia neuronului. n procesul de excitaie membrana neuronului se depolarizeaz, dup ce urmeaz inversia n sens pozitiv al potenialului membranar, din care cauz potenialul de aciune devine egal cu 110120 mV, ceea ce depete cu mult potenialul de repaus.

Potenialul de aciune format la nivelul membranei corpului neuronului este propagat de-a lungul membranei axonului, n care au loc consecutiv procese electrochimice similare cu cele din membrana corpului neuronului cu consum de energie. Datorit acestui fapt amplitudinea impulsului electric generat de neuron nu este diminuat la momentul n care ajunge la terminaiunea axonal (transmitere fr decrement). n aa mod potenialul de aciune este propagat spre terminaiunile axonale, situate pe corpii sau dendritele altor neuroni, pe corpii altor celule inervate (muchi, glande, vase sanguine etc), realiznd legtura cu aceste structuri. n neuronii afereni succesiunea excitaiei este invers celei din neuronii efereni procesul este iniiat n terminaiunile senzitive (receptori) i propagat spre corpul neuronului). De regul, potenialul de aciune dureaz circa 1 ms, dup care survine repolarizarea membranei i restabilirea potenialului de repaus. Pn la momentul restabilirii potenialului de repaus neuronul rmne inexcitabil perioada refractar.

29.1.1. Tulburarea excitabilitii neuronale Excitabilitatea celulei este proprietatea de a intra n activitate sub influena unui stimul. Stimulul reprezint o modificare brusc de energie parvenit din mediul intern sau cel nconjurtor, care mrete permeabilitatea membranei celulare, produce depolarizarea membranei, formeaz potenialul de aciune i n sum produce excitaia celulei. Msur a excitabilitii este pragul de excitaie valoarea minim a stimulului, care provoac excitaia. Excitailitatea este funcie invers a potenialului de repaus hiperpolarizarea micoreaz excitabilitatea pn la inhibiia hiperpolarizant, n timp ce micorarea potenialului de repaus crete excitabilitatea. Etiologia. Excitabilitatea neuronului poate fi modificat de leziunile membranei neuronale, indus de diferi factori exogeni (aciuni mecanice, raze ionizante, temperatura sczut sau ridicat, curentul electric, substane chimice, factori biologici, toxinele neurotrope - tetanic, botulinic, factorii psihogeni) i endogeni (dismetabolisme, dishomeostazii, dizoxii, dereglri de perfuzie, factori imuni i enzimatici).

10

Patogenia. Mecanismul patogenetic general al dereglrlor excitabilitii se consider deficitul energetic exprimat prin diminuarea coninutului de ATP n celul, ceea ce consecutiv tulbur procesele intracelulare i membranare dependente de energie, n special activitatea pompelor ionice. n consecin, are loc suprasaturarea hialoplasmei neuronului cu ionii de sodiu i calciu, depolarizarea membranei, inhibiia depolarizant. Totoadt diferii factori etiologici posed i particulariti patogeneice specifice. Astfel, n caz de ischemie, paralel cu deficitul energetic, are loc aciunea asupra neuronului a excesului de glutamat, ceea ce provoac hiperstimularea lui, deschiderea canalelor N-metilD- aspartat, prin care se produce un influx majorat de Na+ i Ca2+, mrind concentraia acestora n citosol. Excesul de ioni de calciu n hialoplasm activeaz lipazele, proteazele, endonucleazele, lipooxigenazele intracelulare, ceea ce provoac leziunea organitelor (n particular a mitocondriilor), derglarea homeostaziei, degenerarea i moartea neuronului. n patogenia acestor modificri se mai

implic i ali factori patogenetici, cum ar fi acidul arahidonic, monoxidul de azot (NO) etc. Activarea peroxidrii lipidice poate de asemenea servi drept mecanism patogenetic de iniiere a patologiei neuronale. n cazul intensificrii peroxidrii lipidice (PL) au loc perturbri n activitatea pompelor ionice, ceea ce conduce la hiperactivarea neuronal. Peroxizii lipidici deregleaz mecanismul inactivrii enzimatice ale neuromediatorilor. Astfel, sub aciunea peroxizilor lipidici monoaminoxidaza (MAO) dezamineaz acidul gama-aminobutiric, ceea ce abolete efectul inhibitor al acestui mediator i mrete considerabil excitabilitatea neuronal. Neuronul posed un sistem propriu de potenare (sistem endogen de potenare) reprezentat de mesagerii secunzi (semnalizarea intracelular), care este capabil de a majora evident semnalul recepionat de neuron. O mare importan fiziologic n acest sistem are adenilatciclaz i fosfolipaza C, activate la rndul lor de proteinele G (aceste proteine se leag cu guanozintrifosfatul i guanozindifosfatul). Toxina vibrionului holerei deregleaz procesele

11

membranare, legate de activitatea proteinei G, care la rndul su activeaz sau inhib sistemul AMP-ciclic. Cofeina, teofelina crete concentraia intracelular de AMP-ciclic, care la rndul su crete excitabilitatea neuronal. Modificri de excitabilitate pot surveni i n cazul dereglrii homeostazei neuronului, potenate de abolirea proceselor regenerrii fiziologice intraneuronale, ce scade potenialul plastic celular. Hiperactivitatea neuronal este determinat i de dezechilibrarea proceselor de excitaie i inhibiie neuronal. n cazul creterii ponderii proceselor de excitaie poate surveni epileptizarea neuronului. Un rol primordial n reglarea endogen a excitabilitii neuronale l deine mediatorul inhibitor - acidul gama-aminobutiric, care induce inhibiia neuronal prin facilitarea intrrii ionilor de Cl n celul i blocarea canalelor ionice de calciu. Hiperactivitatea neuronal se poate produce i prin stimularea electric a neuronului, precum prin deaferentare neuronal. Efectul se explic prin mrirea sensibilitii neuronului n cazul denervrii i dereglrii proceselor de inhibiie a acestuia.

Creterea excitabilitii (hiperexcitabilitatea) La secionarea nervului captul distal care degenereaz n urmtoarele trei zile, i pstreaz excitabilitatea mrit. Scderea concentraiei extracelulare a ionilor de calciu produce o cretere nsemnat a excitabilitii, att de mare, nct impulsurile spontane declaneaz spasme musculare (sindrom tetanic). Indiferent de cauza tetaniei (paratireopriv, prin alcaloz, administrarea dozelor mari de vitamina D, lipsa de calciu la copii rahitici), n mecanismul de producere a tetaniei intervine scderea Ca2+ n snge. Efect similar are creterea K+ extracelular. Unele substane farmacologice (veratrina) au aciune direct asupra membranei, mrindu-i permeabilitatea pentru ionii de Na+ i, n consecin, micornd pragul de excitaie. Reducerea excitabilitii. O serie de substane chimice acioneaz deprimant asupra excitabilitii, fiind denumite factori stabilizatori ai membranei. Prin mecanisme,

12

care au fost analizate anterior, excesul interstiial de calciu ionizat precum i deficitul de K+ stabilizeaz membrana neuronului, cresc potenialul de repaus micornd excitabilitatea. Anestezicele locale (novocaina, lidocaina etc.) scad permeabilitatea membranelor pentru ioni i reduc excitabilitatea. Efect similar au i substanele liposolubile (alcoolul, eterul, cloroformul), blocnd canalele de Na+ i dereglnd procesul de generare a potenialului de aciune a membranei neuronale. Reducerea excitabilitii este provoacat i de substanele ce deregleaz procesul de repolarizare membranar (aconitina, batraxotoxina etc.) Dioxidul de carbon la presine mare (peste 40 mm Hg) micoreaz excitabilitatea neuronal. Numeroi factori (infecioi, traumatici, metabolici, hemoragici etc.) lezeaz neuronii motori i senzitivi din diferite segmente ale SN, realiznd sindromul neuronului motor central sau cel periferic. Ca exemple de afeciuni care au la baz leziuni ale neuronilor motori pot servi poliomielita anterioar acut i cronic, scleroza lateral amiotrofic, atrofia

muscular infantil, atrofia proximal ereditar neurogen, paraplegia spastic, siringomielia. Lezarea neuronilor motori se mai produce i n cazul proceselor tumorale i vasculare cu localizare n SNC, hernii ale discurilor intervertebrale, mielite etc. Lezarea neuronilor senzitivi de ctre diveri ageni etiologici realizeaz multiple sindroame, dintre care cele mai frecvent ntlnite sunt tabesul (sifilisul parenchimatos), Herpes Zoster (boal virotic produs de virusul varicelo-zosterian, cu modificri inflamatorii ale ganglionilor rdcinilor posterioare ale nervilor cranieni, care se manifest clinic prin dureri i tulburri de sensibilitate). 29.1.2. Dereglrile transmiterii transsinaptice Sinapsele reprezint conexiuni specializate, prin care se transmit influene excitante sau inhibitoare de la neuron la neuron sau la alt celul. Sinapsa interneuronal este locul de contact funcional ntre doi neuroni, care efectueaz un prim triaj al informaiilor. Prin intermediul ei, influxul nervos de la neuronul presinaptic induce excitaia sau

13

inhibiia neuronului postsinaptic sau numai i moduleaz excitabilitatea. Sosite prin fibrele presinaptice, impulsurile nervoase iniiaz rspunsurile propagate apoi prin celula postsinaptic, transmiterea nefiind o simpl sritur a potenialului de aciune de la neuronul presinaptic la cel postsinaptic, ci un proces mult mai complex, datorit faptului c membrana postsinaptic este electic inexcitabil. (Membrana postsinaptic este de regul sensibil numai la ageni chimici (sinapsa chimic). S-a dovedit i existena unor sinapse electrice, la nivelul crora transmiterea impulsului presinaptic asupra membranei neuronului postsinaptic se face printr-un curent de aciune). Sinapsa neuroefectoare, ca jonciune funcional ntre un neuron efector i celulele organelor aneurale executoare (jonciune neuromuscular sau neuroglandular), const din dou componente: un versant presinaptic, care conduce impulsul nervos, i un versant postsinaptic, care l primete. Microscopia electronic a artat c, dei butonul sinaptic (fibra terminal presinaptic) este aplicat pe membrana neuronului postsinaptic, nu exist un

contact fizic ntre cele dou membrane, ultimile fiind separate printr-un spaiu fanta sinaptic, ce conine o reea filamentoas intersinaptic i lichid extracelular. Aceasta asigur adezivitatea celor dou membrane, sugernd n acelai timp prezena unui sistem canalicular de legtur ntre teritoriul pre- i postsinaptic, totodat, reprezentnd o continuare a spaiului interstiial. Fanta sinaptic protejeaz eficient membrana postsinaptic de influena direct a depolarizrii presinaptice. Membrana care delimiteaz butonul este numit membran presinaptic, iar aceea a neuronului postsinaptic poart denumirea de membran subsinaptic (postsinaptic). n interiorul butonului presinaptic se conin numeroase mitocondrii i n medie 10000-15000 vezicule, care se mai numesc sinaptozomi i care conin stocate mici pachete de transmitor chimic responsabil pentru transmiterea sinaptic. Sinapsa mai conine mari concentraii de enzime, implicate n procesul de sintez, captare i inactivare a mediatorului.

14

Exist 6 categorii de sinapse interneuronale: axo-dendritice, axso-somatice, axo-axonale, dendrodendritice, dendrosomatice i somatosomatice. Prin intermediul transmiterii sinaptice impulsul nervos presinaptic induce n membrana postsinaptic, datorit mediatorului specific eliberat, fie o depolarizare (excitaie), fie o hiperpolarizare (inhibiie), deosebindu-se astfel dou tipuri funcionale de sinapse: excitatorii i inhibitorii. Aciunea excitatorie a sinapsei se manifest consecutiv eliberrii mediatorului specific al acestui tip de sinapse prin depolarizarea membranei postsinaptice i declanarea unui impuls n neuronul postsinaptic. Transmisia sinaptic chimic este condiionat de desfurarea concomitent i succesiv a unui ansamblu de procese biofizice i biochimice neuronale schematizate astfel. Sub aciunea unor enzime specifice n corpul neuronului presinaptic se sintetizeaz mediatorul chimic (neuro-transmitorul) specific respectivului neuron. Mediatorul sintetizat este transportat prin axon i depozitat n veziculele presinaptice, care migreaz i ader la membrana

presinaptic. n starea de repaus a neuronului presinaptic are loc eliberarea spontan i continu n fanta sinaptic a unei cantiti foarte mici de mediator prin difuziune sau prin exocitoza unui numr foarte mic de vezicule sinaptice aderate anterior la membrana presinaptic. Aceste cantiti mici de mediator produc variaii locale nensemnate ale potenialului membranei postsinaptice, care nu ating valoarea critic i nu declaneaz excitaia propagabil a acesteia. La excitaia neuronului presinaptic, influxul nervos ajunge la butonii axonali i produce o brusc cretere a permeabilitii membranei presinaptice pentru Ca2+. Concentraia crescut de calciu conduce la aderarea la membrana presinaptic a unui numr mare de vezicule presinaptice urmat de eliberarea rapid prin exocitoz a unei cantiti mari de mediator din vezicule n fanta sinaptic. Formarea n numr mare a complexelor mediator-receptor postsinaptic, care n funcie de tipul mediatorului i de tipul receptorilor postsinaptici, produce fie depolarizare fie hiperpolarizare local cu efecte funcionale excitatoare sau inhibitoare asupra celulei

15

postsinaptice (potenialele postsinsptice locale depolarizante sau hiperpolarizante, potenial de aciune sau frnarea generrii lui n neuronii postsinaptici, contracia sau relaxsarea celulelor musculare, stimularea sau frnarea secreiei celulelor executoare glandulare). Influxurile nervoase presinaptice induc prin intermediul mediatorilor chimici trei tipuri de modificri ale potenialului membranar de repaus ale celulelor postsinaptice: potenialele postsinaptice locale hiperpolarizante, poteniale depolarizante i poteniale postsinaptice de aciune propagate. Potenialele postsinaptice locale hiperpolarizante (PPSH) reprezint creteri locale ale diferenei de potenial a membranei fa de valoarea PRM. De regul PPSH scad local excitabilitatea celulei (cresc pragul de excitabilitate), de aceea mai sunt denumite poteniale postsinaptice inhibitoare IPSP. Un exemplu de mediator chimic generator de PPSH este GABA ( acidul gamaaminobutiric); cuplarea lui cu receptorul postsinaptic crete conductana canalelor de clor.

Potenialele postsinaptice locale depolarizante (PPSD) reprezint scderi locale cu 10- 40 mV ale diferenei de potenial a membranei fa de valoarea PRM. PPSD cresc local excitabilitatea celulei (scad pragul excitaiei propagabile), de aceea mai sunt denumite poteniale postsinaptice excitatoare (PPSE). Exemplu de mediator chimic generator de PPSD este acetilcolina. Sinapsele generatoare de PPSD sunt numite sinapse depolarizante, iar cele generatoare de PPSH sinapse hiperpolarizante. Potenialele postsinaptice de aciune propagate (PA) reprezint o variaie rapid i de scurt durat, de mare amplitudine (110-120 mV), a potenialului membranei manifestat prin depolarizarea acesteia urmat de o polarizare de sens invers. Datorit duratei mici PA se nregistreaz grafic sub forma unui vrf (potenial de vrf) . La sfritul PA conductanele membranei pentru Na i K revin la valorile din starea de repaus. n condiiile pstrrii continuitii anatomice a SN i a conexiunilor sale cu organele executoare, activitatea sa normal poate fi alterat de ctre factori

16

care afecteaz diversele procese biofizice i biochimice intraneuronale i transsinaptice, a cror ansamblu constituie substratul strilor de excitaie i inhibiie. Att generarea transinaptic a excitaiei ct i generarea transinaptic a inhibiiei sunt consecine ale strii de excitaie propagat a neuronilor presinaptici, unii elibernd mediatori chimici sinaptici excittori neuroni excittori - i alii elibernd mediatori chimici sinaptici inhibitori neuroni inhibitori. n timp ce starea de excitaie postsinaptic se poate propaga ca influx nervos celulifug ( PA propagat), starea de inhibiie postsinaptic nu se propag celulifug ca influx nervos, ci frneaz generarea i propagarea celulifug a excitaiei. Mediatorii i modulatorii chimici sinaptici. Termenul de mediator chimic sinaptic desemneaz o substan care ntrunete urmtoarele caliti: este sintetizat de o anumit categorie de neuroni, depozitat n vezicule presinaptice ale acestora, eliberat rapid n mare cantitate din terminaiile presinaptice n fantele sinaptice ca urmare a excitaiei neuronilor respectivi.

Mediatorul chimic mai este numit i neurotransmitor deoarece prin intermediul lui se realizeaz transmiterea sau blocarea transmiterii influxului nervos de la o verig la veriga urmtoare a arcurilor reflexe. Calitatea de mediator chimic sinaptic este n prezent indubitabil pentru acetilcolin (Ach), noradrenalin (NA sau norepinefrin), dopamin (DA), serotonin (5-HT), acidul gamaaminobutiric (AGAB) i glicin (GL). n realitate exist un numr mult mai mare de mediatori chimici sinaptici - acidul L-aspartic, Lglutamic, taurina, prolina, -alanina, histamina, substana P i a unei serii de peptide bioactive (opioide endogene i peptide neurointestinale ca gastrina i colecistokinina). Dup eliberarea mediatorului n fanta sinaptic i interaciunea cu receptorii de pe membrana postsinaptic aciunea mediatorului este ntrerupt prin intermediul a dou rpocese - recaptarea acestuia i rentoarcerea n butonul sinaptic i degradarea chimic nemijlocit n fanta sinaptic prin aciunea

17

enzimelor specifice (acetilcolinesteraza, monoaminoxidaza, catecol-O-metiltransferaza). Etiologia i patogenia dereglrilor transmiterii transsinaptice Dereglarea transmiterii sinaptice poate fi cauzat de aciunea diferitor factori patogeni, att exogeni, la nivelul neuronilor presinaptici i a structurilor postsinaptice ale organelor executoare. La nivelul neuronilor presinaptici pot fi afectate urmtoarele procese: sinteza mediatorilor i modulatorilor chimici (neurotransmitori i neuromodulatori); b) afectarea transportului transaxonal al mediatorului. c) stocarea mediatirilor chimici; d) eliberarea mediatorilor chimici; e) recaptarea mediatorilor chimici; La nivelul neuronilor postsinaptici pot fi afectate urmtoarele procese: a) formarea complexului activ mediator receptor; b) inactivarea mediatorului chimic.

Sinteza mediatorului chimic poate fi afectat de factorii, care modific fie concentraia precursorului mediatorului, fie activitatea enzimei (-elor) sintetizante. Concentraia precursorului poate fi modificat prin : a) creterea aportului exogen de premediator (de exemplu, administrarea 5-hidroxitriptofanului, precursor al serotoninei, crete ncorporarea lui n neuronii serotoninergici i consecutiv sinteza serotononei; administrarea de L-dopa, precursor al dopaminei, crete ncorporarea ei n neuronii dopaminergici i consecutiv sinteza dopaminei); b) administrarea substanelor, care stimuleaz sinteza premediatorilor (de ex., amantadina crete conversia tirozinei n DOPA, iar DOPA erste precursorul direct al dopaminei i indirect al noradrenalinei); c) stimularea neuronal cu sporirea captrii precursorilor (de ex., stimularea neuronilor colinergici favorizeaz captarea de ctre acestea a colinei i consecutiv sinteza acetilcolinei);

18

e) administrarea substanelor, care scad ptrunderea precursorului mediatorilor n neuroni, aa-zisul efect de embargou (de ex., hemicolina are efect embargou asupra colinei, limitnd astfel sinteza acetilcolinei); f) reducerea potenialului energenic, hipoxia provoac tulburri n transmiterea transsinaptic prin supresia proceselor sinaptice energodependente. Sinteza mediatorului necesit aciunea enzimei sintetizatoare. Activitatea enzimei sintetizatoare de neuromediatori poate fi dereglat prin: a) administrarea de acetilcolin halogenat sau a compuilor stirilpiridinici (n acest caz se inhib activitatea colinacetilazei i consecutiv sinteza acetilcolinei); b) administrarea alfa-metil-dopa reduce sinteza norepinefrinei din dopamin, transfo-rmndu-se ea nsi n alfa-metil-noreperinefrin - transmitor sinaptic fals fr activitate biologic; c) scderea activitii sau deficitul glutamicodecarboxilazei, enzimei care transform acidul glutamic n AGAB (n coree).

d) sinteza acidului gama- aminobutiric poate fi deprimat de semicarbazid, care blocheaz enzima respectiv sau de carena alimentar a piridoxinei, care este co-factorul acestei enzime. Afectarea transportului transaxonal al mediatorului. Mediatorul sintetizat n corpul neuronului este transportat spre terminaiunile nervoase prin microtubulii citoplasmatici formai dintr-o protein specializat tubulina. Anestezicele, enzimele proteolitice, colchicina etc., distrug aceste formaiuni, deregleaz transportul transaxonal, reducnd cantitatea de mediator n elementele presinaptice. De exemplu, hemocolina blocheaz transportul acetilcolinei spre terminaiile nervoase i prin aceasta tulbur transmiterea influenelor nervoase n sinapsele colinergice. Afectarea depozitrii mediatorului n terminaiile nervoase. Mediatorii se pstreaz n veziculele presinaptice n complex molecular cu ATP i proteine specifice. Unele substane pot tulbura

19

procesul depozitrii mediatorului. Aa, de exemplu, rezerpina mpiedic depozitarea norepinefrinei i serotoninei n veziculele presinaptice, iar betabungarotoxina altereaz transmiterea sinaptic chimic prin blocarea procesului de formare a veziculelor sinaptice. Afectarea eliberrii mediatorului chimic n unele cazuri, dei veziculele sinaptice sunt normale i membrana postsinaptic este sensibil la mediatorii chimici aplicai local ionoforetic, transmiterea sinaptic este afectat. Aceasta are loc n urmtoarele situaii: a) la creterea concentraiei ionilor de magneziu sau la aciunea toxinei botulinice are loc blocarea mecanismului de eliberare a acetilcolinei n sinapsa neuro-muscular; b) n sindroamele miastenice paraneoplazice (Eaton-Lambert) de asemenea intervine un deficit de eliberare a acetilcolinei; c) imipramina i amitriptilina scad eliberarea spontan a norepinefrinei, aceasta acumulndu-se n vezicule sinaptice exercit efecte antidepresive.

d) guanetidina bloceaz eliberarea norepinefrinei la nivelul terminaiilor axonale, datorit crui fapt se folosete n calitate de remediu antihipertensiv. Afectarea procesului de formare a complexului activ mediator-receptor. Substanele care au aceast aciune fac membrana postsinaptic insensibil la mediatorii chimici eliberai de influxurile nervoase sau aplicai local ionoforetic. n aceste cazuri potenialul de repaus de membran rmne normal. Exist dou tipuri de receptori acetilcolinici: nicotinici (aparin neuronilor ganglionilor vegetativi i muchilor striai) i muscarinici (aparin muchilor netezi, miocardului i glandelor). Astfel, d-tubocirarina blocheaz reversibil receptorii acetilcolinici nicotinici ai plcii neuromusculare, bromura de decametoniu i succinilcolina sunt ageni blocani de lung durat a acestor receptori, iar atropina blocheaz receptorii muscarinici ai muchilor netezi. Fenoxibenzamina blocheaz alfareceptorii, iar propranololul - -receptorii noradrenergici.

20

Derivaii fenotiazinici i buterofenonici bloceaz receptorii dopaminici, care aparin numai unor neuroni centrali suprasegmentari. Acest blocaj provoac sindroame extrapiramidale parkinsoniene medicamentoase. Stricnina blocheaz -receptorii pentru glicin i respectiv inhibiia postsinaptic. n miastenie se produce un blocaj al receptorilor acetilcolinici ai muchilor striai prin autoanticorpi (blocaj postsinaptic). Dereglarea funcionrii mecanismelor postsinaptice se exprim fie prin abolirea acestora fie prin potenarea lor. Atenuarea sau lipsa efectului la aciunea mediatorului asupra neuronului postsinaptic poate fi determinat de micorarea afinitii acestuia fa de receptorii specifici la aciunea antagonitilor sau a blocatorilor receptorilor, la formarea anticorpilor contra receptorilor, ceea ce modific afinitatea lor i anihileaz efectele mediatorului (de ex., n miastenie receptorii acetilcolinergici sunt blocai de anticorpi specifici ce determin dereglri n transmiterea neuro-muscular, pn chiar i blocul neuro-

muscular). Receptorul postsinaptic poate fi blocat (ecranat) de ctre membrana deteriorat sau modificat sub influena proceselor patologice (potenarea peroxidrii lipidice n membran). Amplificarea efectului mediatorului are loc la mrirea afinitii, sensitizarea receptorilor, mrirea numrului lor. De exemplu o deaferentare parial a neuronilor sau a fibrelor musculare duce la mrirea numrului receptorilor postsinaptici. Exist substane farmacologice activatoare ale receptorilor postsinaptici (sinaptomimetice), care prin prin fixare pe receptorii postsinaptici mimeaz efectele transmitorilor fiziologici. Astfel, nicotina are efect colinomimetic pe receptorii muchilor striai i neuronilor vegetativi ganglionari, metacolina are efect colinomometic pe receptorii muchilor netezi, cordului i glandelor. Fenilefrina are efect noradrenalinomimetic pe alfa-receptorii noradrenalinici, iar izoproterenolul are efect noradrenalinomimetic pe beta-receptorii noradrenalinici.

21

Afectarea procesului inactivrii mediatorului chimic Diveri ageni blocheaz enzimele inactivatoare a mediatorului, ncetinind sau fcnd imposibil disocierea complexului transmitor-receptor, ceea ce prelungete aciunea mediatorului i efectul fizioogic al acestuia. Astfel, antiacetilcolinesterazicele (ezerina, neostigmina, compuii fosforo-organici) blocheaz reversibil colinesteraza i prin aceasta descompunerea acetilcolinei. Antimonoaminoxidazele (pargilina, nialamida, tranilcipromina, iproniazida, izocarboxazida etc.) blochaez monoaminooxidaza, enzima inactivant a NA, dopaminei i serotoninei. Gabatransaminaza (GABAT; enzima inactivant a AGAB) este blocat de ctre acidul valproic (dipropilacetic) i de ctre vinil-AGAB. Datorit proprietii de a crete concentraia AGAB n structurile cerebrale acidul valproic este utilizat cu succes ca medicament antiepileptic. Dereglarea activitii autoreceptorilor localizai pe butonul sinaptic, care are un rol reglator important

de feed-back n procesul transmiterii transinaptice (n caz de elimenare excesiv a mediatorului, semnalele transmise de pe autoreceptori inhib secreia acestuia i invers). Astfel, potenarea efectului dopaminei (DA) pe DAautoreceptori faciliteaz eliminarea dopaminei. 2. Dereglrile funciei recepiei senzitive. Tulburrile sensibilitii Sensibilitatea reprezint o caracteristic de baz a materiei vii, care permite o echilibrare activ a ei cu mediul nconjurtor i o adaptare ct mai adecvat la noile cerine. Prin senzaie se subnelege recunoaterea contient a unui stimul ce acioneaz asupra organismului. Senzaia poate fi considerat ca un proces elementar; percepia este un proces care reclam compararea, diferenierea i integrarea ctorva senzaii. Sistemul nervos n ansamblu poate fi considerat ca fiind format dintr-un sistem de intrare (input) a informaiei, reprezentat de ctre receptorii senzoriali, un sistem de transmitere reprezentat prin fibrele nervoase, un sistem de

22

prelucrare(complexele neuronale din sistemul nervos periferic i central) i un sistem de ieire (output) i distribuie a mesajului spre organele efectoare. nformaiile referitoare la mediul ambiant SNC le recepioneaz prin intermediul organelor de sim (analizatorilor), specializate n perceperea i prelucrarea excitaiilor, precum i formarea senzaiilor. Structura analizatorului include: -poriunea periferic alctuit din receptori, care intr n contact direct cu agentul excitator; -calea de conducere a excitaiei de la periferie spre scoara cerebral; -veriga central reprezentat de o zon de proiecie a impulsurilor nervoase n scoara cerebral. Elementele morfo funcionale ale analizatorului sunt: 1) receptorul; 2) primul neuron senzitiv situat n afara SNC (de regul n ganglii); 3) al doilea neuron situat n mduva spinrii, bulbul rahidian sau mezencefal; 4) al treilea neuron situat n talamus sau

n corpul genuculat; 5) al patrulea neuron se gsete n scoara cerebral. Receptorii sunt celule nervoase specializate sau structuri celulare aneurale, care transform informaia coninut n diveri stimuli ai mediului n impulsuri nervoase, codificate n frecven. Proprietatea de a traduce diveri stimuli n impulsuri nervoase este comun tuturor neuronilor, dar receptorii sunt activai de modificri specifice, cu alte cuvinte, ei descarc impulsurile nervoase la intensiti-prag mai mici ale stimulilor adecvai. (Ca i orice neuron, receptorii pot descrca impulsuri i la stimuli neadecvai, ns numai n cazul dac intensitatea acestora este excesiv de mare). n funcie de localizare i natura excitantului, receptorii pot fi clasificai n extero-, proprio-, interoceptori. Exteroceptorii reprezint structuri specializate, i includ mecanoreceptorii, care percep contactul, durerea, poziia corpului, sunetul, fotoreceptorii, care informeaz asupra cantitii de lumin i a culorilor; chemoreceptorii, care percep compoziia chimic a mediilor i termoreceptori.

23

Proprioceptorii fac parte exclusiv din clasa mecanoreceptorilor i se implic n reglarea funciilor motorii ale organismului, semnaliznd velocitatea, tensiunea i gradul de scurtare a muchului. Interoceptorii (visceroceptorii) sunt specifici doar pentru sistemului nervos vegetativ, avnd proprietatea de a iniia procese generatoare de senzaii specifice, ct si de a regla funciile vegetative ale organismului. Nociceptorii detecteaz stimulii potenial nocivi ce pot provoca modificri frave biochimice, funcionale sau morfologice n esutul respectiv (nociceptori mecanosenzitivi, termosenzitivi, chemosenzitivi). Activitatea de rspuns a receptorului la aciunea stimulentului asupra receptorului include depolarizarea membranei receptorului, apariia i dezvoltarea potenialului receptor, apariia curenilor generatori, care rspndindu-se spre partea central a receptorului, provoac potenialul generator. Cile de conducere a sensibilitii senzitivosenzoriale. Potenialele de aciune senzitivo-

senzoriale sunt preluate de la nivelul receptorilor de ctre dendritele primului neuron senzitiv, situat, de obicei, n afara axului cerebro-spinal. Neuronii senzitivi constituie calea final comun, care transmite n SNC informaia sub forma unor poteniale de aciune (impulsuri nervoase). Axonii neuronilor senzitivi extranevraxiali, cu sediul fie n ganglionii spinali de pe rdcina posterioar a nervilor spinali sau n omologii lor de pe traseul nervilor cranieni ptrund n nevrax. Cea mai mare parte a fibrelor groase (Abeta) intr n cordonul posterior, formnd sistemul cordoanelor posterioare. Fibrele senzitive mai subiri ( A-delta i C) ca, de altfel, i colateralele fibrelor groase fac sinapsa cu deutoneuronul din cornul posterior, iar axonii acestor neuroni dau natere cilor spino-talamice antero-laterale. Pe calea sistemului cordoanelor posterioare, prin fasciculele ascendente ale lui Goll i Burdach se transmit doar informaii mecano-receptive, pe cnd sistemul spino-talamic transmite un evantai larg de informaii somestezice (tact difuz, cald, rece, durere). Prin cordoanele posterioare informaia se

24

propag spre bulbul rahidian unde este localizat al doilea neuron senzitiv, axonul cruia, dup ce se ncrucieaz la scurt distan de la emergen, se ndreapt spre talamus pe calea lemniscului median, terminndu-se n nucleul ventro-bazal. Astfel, al treilea neuron al cilor exteroceptive se afl n complexul ventro-bazal al talamusului, iar axonul su proiecteaz n cortexul somato-senzitiv ipsilateral. Segmentul final al sistemului cordoanelor posterioare este situat n lobul parietal (sulcus centralis), n aa numitele arii somato-senzitive primar i secundar. Sistemul cordoanelor posterioare conduce sensibilitatea proprioceptiv i tactil bine discriminat (epicritic), care necesit o evaluare i localizare precis, precum i o interesare mai redus a afectivitii. Sistemul cordoanelor antero-laterale sau tractul spino-talamic, conduce semnale care nu reclam o localizare precis i nici vitez mare de conducere. Pe aceste ci sunt conduse: informaiile nociceptive,

excitaiile termice, senzaiile de contact brusc, presiune, prurit i cele sexuale. Calea spino-talamic este constituit din trei neuroni. Protoneuronul este localizat n ganglionul spinal, anexat rdcinii posterioare. Axonul scurt ptrunde n coarnele posterioare i face sinapsa cu deutoneuronul mai ales n substana gelatinoas, situat n vrful coarnelor posterioare, unde emit colaterale i fibrele nervoase ale fasciculelor Coll i Burdach. Fibrele celui de al doilea neuron, dup ce se ncrucieaz formeaz fasciculele spino-talamic lateral (dorsal) i ventral. Cele dou fascicule trec prin trunchiul cerebral, lateral fa de lemniscul medial i dau natere la colaterale care ajung n formaia reticular mezencefalic. Prin colaterale sunt difuzate impulsuri ce contribuie la meninerea strii de veghe a scoarei cerebrale i la pstrarea tonusului muscular. Fasciculul spino-talamic se termin n nucleul ventro-postero-lateral al talamusului lng fasciculul Goll i Burdach, precum i n nucleii nespecifici ai liniei mediane i n nucleii intralaminari. Prelungirile

25

corticale ale celui de al treilea neuron talamic ajung n girusul postcentral (parietala ascendent). Sensibilitatea interoceptiv este asigurat de receptorii viscerali i cile senzitive vegetative spino-reticulo-talamo-corticale. Calea aferent vegetativ urc de-a lungul substanei cenuii periependimice, traversnd releele polineuronale ale acesteia, pn n formaiunea reticular a trunchiului cerebral de unde ajunge la nucleii reticulai talamici i proecteaz difuz mesajele interoceptive pe intreaga suprafa a scoarei cerebrale. Informaiile kinestezice de dubl origine (articular i musculo-tendinoas) sunt propagate dea lungul axului cerebrospinal pe dou ci: calea lemniscal rapid a sensibilitii superficiale tactile i profunde proprioceptive contiente i calea extralemniscal lent a sensibilitii proprioceptive incontiente. Prin eferenele sale extrapiramidale subcorticale i corticale, informaiile miokinetice sunt preluate de sisteme reglatoare ale activitii tonice musculare, ajungnd n zona de proiecie cortical precentral

datorit vitezei mari de conducere, odat cu sensibilitatea proprioreceptiv contient. Structura specific prin care se realizeaz orice legtur integrativ nervoas este arcul reflex, iar actul integrator respectiv este numit act reflex sau pur i simplu reflex. Clasificarea sensibilitii. Ca tipuri de sensibilitate este descris sensibilitatea general (somestezic), care caracterizeaz toate structurile corpului omenesc i sensibilitatea specific, care coreleaz cu activitatea anumitor organe (vedere, auz, gust, miros). Sensibilitatea general include: -sensibilitatea exteroceptiv ( superficial) care are receptori situai n esuturi i mucoasele superficiale i care include sensibilitatea tactil, termic i dureroas; -sensibilitatea proprioceptiv ( profund) cu receptorii n articulaii, tendoane, muchi i care include sensibilitatea artokinetic, barestezic i vibratorie;

26

-sensibilitatea interoceptiv (visceral), iniiat n receptorii viscerali. Mai exist nc o clasificare a sensibilitii dup Head, care utilizeaz trei criterii i anume: criteriul fiziologic, biologic i anatomic. Conform acestei clasificri deosebim: -sensibilitatea protopatic, veche din punct de vedere filogenetic, prin care se transmit aferenele dureroase, termice, tactile nediscriminate avnd un amplu ecou afectiv; -sensibilitatea epicritic, nou din punct de vedere filogenetic, care se refer la sensibilitatea tactil (include sensibilitatea elementar i discriminarea tactil), sensibilitatea artrokinetic (include statestezia sau poziia i kinestezia sau deplasarea n spaiu a unui segment corporal), sensibilitatea vibratorie i sensibilitatea barestezic. Etiologia i patogenia dereglrilor sensibiliti. Din factorii etiologici fac parte factorii exogeni (mecanici, fizici, chimici, antigenici, biologici, psihogeni) i factorii endogeni (dereglri

hemocirculatorii, respiratorii, hipoxici, tumori, dishomeostazii metabolice, malformaii congenitale). n patogenia dereglrilor sensibiliti somatosenzoriale sunt recunoscute trei mecanisme de baz corespunztoare nivelului organizrii analizatorului: mecanismul receptoral, al cilor de conducere i cel central. Mecanismul receptoral este determinat de perturbrile caracteristicilor pragale, precum i a numrului i densitii repartizrii receptorilor. Excitarea receptorilor depinde de caracterul i durata aciunii excitantului, care determin posibilitatea adaptrii lor i, prin urmare, micorarea sensibilitii. Dereglri somato-senzoriale, determinate de micorarea numrului sau (i) a sensibilitii receptorilor (desensitizare), sau mrirea sensibilitii acestora (sensitizare) survin n cazul perturbrii intensitii proceselor de sintez sau destrucie a receptorilor. Mecanismul cilor de conducere este determinat de afeciunile la diferit nivel al cilor de transmitere a recepiei somato-senzitive, incluznd

27

nervii periferici, rdcinile posterioare, mduva spinrii. Pierderea sensibilitii prin ntreruperea unui nerv periferic sau a unei rdcini posterioare afecteaz toate tipurilr de sensibilitate. n tabesul dorsal, care reprezint o fibroz sifilitic a rdcinilor posterioare, are loc compresia rdcinii, sunt distruse n primul rnd fibrele mielinice i se instaleaz o scleroz a cordoanelor posterioare ale mduvei spinrii ntlnite i n anemia pernicioas. Tabesul scoate din funcie sensibilitatea profund contient, dispar reflexele osteotendinoase, muchii devin hipotonici. Fiind compromis i sensibilitatea tactil bine discriminat, bolnavii nu pot detecta direcia i viteza de deplasare a unui stimul pe suprafaa tegumentar. Sensibilitatea termic i dureroas se pstreaz, devine chiar exagerat, deseori cu apariia de dureri spontane. Degenerarea cordoanelor dorsale survine i n diabetul zaharat netratat, precum i n anemia pernicioas. Pierderea progresiv a percepiei stimulului vibrator constituie un semn precoce al degenerrii.

Cile dorsale pot fi ntrerupte i n urma compresiunilor tumorale. Dispariia sensibilitii dureroase, termice, tactile nediscriminate i pstrarea celei profunde contiente se constat n siringomielie, boala n care se formeaz caviti n interiorul coarnelor dorsale, ce se ntind n direcie ventral i distrug fasciculele spino-talamice. O tulburare a sensibilitii se produce i n hemisecionarea mduvei spinrii, aprut accidental. Sub nivelul leziunii ipsilateral se instaleaz o paralizie muscular, fiind abolit i sensibilitatea profund contient, iar de partea opus lipsete sensibilitatea tactil nediscriminat, termic i dureroas. Fenomenele descrise alctuiesc sindromul lui Brown Sequart. Mecanismul central al dereglrilor de sensibilitate este determinat de afectarea structurilor corespunztoare ale talamusului i al scoarei cerebrale. Afeciunea talamusului se manifest prin abolirea sau diminuarea tuturor tipurilot de sensibilitate (hemianestezie). n urma pierderii

28

sensibilitii proprioceptive survine ataxia senzitiv contralateral. Sunt tipice i durerile talamice desemnate n jumtatea corpului opus locului afeciunii. Afeciunile scoarei cerebrale provoac diminuarea sau abolirea tuturor tipurilor de sensibilitate n partea contralateral a corpului. Sindromul senzitiv cortical (parietal) este caracterizat prin tulburri care intereseaz ndeosebi sensibilitatea sintetic i discriminatorie de partea contralateral, bolnavii fiind incapabili de a recunoate prin tact obiectele (astenognozie) sau a discrimina dou excitaii simultane n puncte situate simetric n ambele jumti ale corpului. Lezarea circumvoluiunii postcentrale a cortexului cerebral la maimue provoac tulburri senzitive pe partea contralateral a corpului. La om afeciunea izolat a circumvoluiei postcentrale se nregistreaz foarte rar. De exemplu, chirurgii uneori nltur o parte din aceast circumvoluie pentru a trata epilepsia de origine cortical. n acest caz se pierde sesizarea poziiei membrelor n spaiu, capacitatea de a determina prin pipit forma

obiectelor, dimensiunile i masa lor, caracterul suprafeei (neted sau nu, etc.), se pierde sensibilitatea discriminativ. Lezarea lobului parietal al encefalului, care exercit funciile integrative de ordin suprem a sensibilitii i asigur perceperea contient a lumii nconjurtoare i capacitatea de a se orienta n mediu, conduce la dezvoltarea unui complex de tulburri numit amorfosintez. La om (dreptaci) amorfosinteza apare dup extirparea cortexului emisferei drepte a encefalului. n acest caz se pierde nchipuirea despre amplasarea spaial a prilor corpului de pe jumtatea opus. Omul nu e n stare s mbrace hainele sau s le aranjeze n partea stng, nu poate brbieri jumtatea stng a feei sau s-i pieptene coafura n partea stng. Mai mult ca att, el poate s nege prezena jumtii stngi a corpului i s nu observe unele procese n aceast regiune, de exemplu, hemiplegia nsoitoare, pstrnd totodat capacitatea de a cunoate prile corpului i de a le numi. n cazul afectrii lobului parietal din partea stnga (adic n emisfera dominant), la

29

amorfosintez se adaug agnozia incapacitatea de a recunoate prile corpului, obiectele, imaginile lor i amplasarea spaial. Tipurile de dereglri de sensibilitate. Modificarea pragului de recepie conduce la diferite dereglri de sensibilitate: -hiperestezia reprezint amplificarea sensibilitii i se ntlnete doar n cauzalgie sau n unele sindroame talamice, n care toate modalitile senzitive se integreaz n mod exagerat n durere; -hipoestezia reprezint scderea sensibilitii cutanate la stimuli specifici (presiunea, atingerea uoar, cldura sau frigul); -anestezia absena total a sensibilitii cutanate la aceiai stimuli i n plus la neptur; -hipoalgezia- pierderea percepiei dureroase; -hiperalgezia reprezint un rspuns exagerat la un stimul dureros; -alodinia -descrie situaia n care un stimul ordinar nedureros este perceput ca cel dureros, chiar atroce. -hiperpatia reprezint micorarea pragului de recepie;

-dizestezia -perceperea excitaiilor de cldur printr-o senzaie de rece i invers; -poliesteziao singur senzaie algic nglobeaz multiple senzaii excitaii; -parestezia senzaii anormale, percepute sub forma de amoreli, nepturi, furnicturi etc.; -algia talamic o durere cu un caracter special, spontan, nsoit de hiperpatie, ce se intensific la orice excitaie n gumtatea corpului opus leziunii; -algia fantom durere n membrele amputate, ce survin n legtur cu excitarea talamusului optic; -cauzalgia- dureri difuze vegetative fr a le cunoate cauza; -ahilognozia imposibilitatea de a recunoate caracteristicile materialului din care este constituit obiectul. -amorfognozia incapacitatea de a recunoate mrimea, forma i caracteristicile spaiale ale oiectului. -afazia tactil- incapacitatea de recunoatere a obiectelor prin incapacitatea denumirii lor.

30

-astereognozie congenital (mn virgin)reprezint astereognozie prin inexperien, ca rezultat al unui defect perinatal al emisferei. Tulburrile sensibilitii profunde provenind din fusurile musculare, tendoane i articulaii necesit o explicaie special. n mod normal, aceste aferente vehiculeaz sensibilitatea proprioceptiv (sensul de poziie) i contiina, n orice clip, a strii de contracie muscular. Denervarea unui numr semnificativ din aceste structuri st la originea tulburrilor de echilibru i a dificultii efecturii micrilor fine ca i instabilitatea mersului, ansamblul acestor simptoame constituind ataxia senzitiv. n cazurile cele mai severe de dezaferentare atingnd sensibilitatea profund, pacientul nu poate s mearg, nu poate rmne n ortostaiune fr ajutor i nici s se aeze fr sprigin. Sensibilitatea vibratorie se crede a fi condus prin cordoanele posterioare. n unele condiii, datorit aciunii specifice nocive a vibraiilor, pragul pentru stimulii vibratori devine foarte sczut, iar tulburarea se ncadreaz n

boala de vibraie, ce reprezint una din numeroasele forme ale fenomenului Raynaud, denumit i boala degetelor albe. Sub influena ndelungat a vibraiilor se produce o supraexcitaie a centrilor nervoi (medulari i supramedulari), urmat de alterri funcionale vasculare, nervoase, organice. Manifestrile clinice constau n paloarea zonelor interesate (cel mai frecvent degetele membrelor, urechile, nasul) nsoit de parestezii i dureri, mialgii, nevralgii, s.a.). Se constat, deasemenea, exagerarea sensibilitii dureroase i termice, precum i a celei tactile. Uneori sunt prezente i tulburri trofice n segmentele afectate, leziuni osteoarticulare i ale tendoanelor. Tulburrile sensibilitii termice constau n diminuare pn la abolirea acestei sensibiliti. Sensibilitatea tactil poate fi exagerat (hiperestezie) sau diminuat (hipoestezie) i se constat n cele mai diverse afeciuni: sindroamele senzitive radiculare, caracterizate prin leziuni ale rdcinii posterioare, sindromul de cordon posterior (tabes) caracterizat prin pierderea sensibilitii epicritice a prii lezate i a sensibilitii profunde

31

(mioartrokinetice i vibratoare), sindromul de hemiseciune medular, care desemneaz tulburri discrete ale sensibilitii tactile de partea opus leziunii, sindromul de seciune complet medular ce determin o anestezie global, inclusiv tactil, sindroamele senzitive ale truchiului cerebral, n special cele cu leziuni bulbare mediane i pedunculare, care se caracterizeaz prin tulburri de sensibilitate cu disociere de tip tabetic. Pierderea sensibilitii proprioceptive duce la ataxie senzitiv. Compresia unui nerv periferic sau, n particular, a unei rdcini dorsale, poate provoca parestezii i durere n teritoriul de distribuie a fibrelor senzitive. Durerea cu caracter de arsur poate proveni din leziuni ale tractului spinotalamic din mduva spinrii i trunchiul cerebral, iar durerea asemntoare, i chiar mai persistent, cu disestezie, sau modificarea neplcut a senzaiei tactile la stimulare, provine din leziuni talamice. Durera din leziunile corticale este de obicei episodic i prezint un simptom al epilepsiei focale senzitive.

29.3. Dereglrile funciei motorii ale sistemului nervos central Micarea voluntar constituie produsul final al activitii generate la nivelul structurilor de elaborare i control ale SNC ca urmare a informaiilor parveniter din mediu. Cu alte cuvinte, sistemul motor cortical traduce senzaia, gndirea i emoia n micare. Exist un adevrat sistem motor segmentar i suprasegmentar, organizat n mai multe etaje: etajul medular, etajul trunchiului cerebral i etajul cortical. Acest sistem implic un ax longitudinal cerebrospinal ce se ntinde de la nivelul cortexului pn la motoneuronul medular (fasciculul piramidal), care este influenat de ctre circuitele colaterale ( formaia reticular, nucleii extrapiramidali, cerebel i fasciculele care conecteaz aceste structuri). Axul cerebro-spinal se caracterizeaz prin sistemul su de conducere periferic senzitivomotorie, ataat structurilor receptoare (kinestezice) pe de o parte i efectoare (musculare) pe de alta. Sistemul motor segmentar efectueaz reflexe spinale, care prezint urmtoarele caracteristici

32

eseniale: caracter involuntar, necondiionat, sunt rapide i utilizeaz arcuri reflexe preformate, servind scopuri de protejare a organismului prin ndeprtarea de sursa de disconfort. Centrii motori. Neuronii coarnelor anterioare dein rolul centrilor motori medulari, la nivelul crora se produce integrarea cilor motorii piramidale i extrapiramidale. Morfologic i funcional aceti neuroni se divizeaz n trei tipuri: alfa, gamma i celule Renchaw. Motoneuronii-, amplasai n coarnele anterioare ale mduvei spinrii, care suscit direct contraciile muchilor, transmind impulsuri la periferie prin calea spino-muscular, sunt excitai de impulsurile aferente vehiculate prin fibrele neuronilor senzitivi. Funcia motoneuronilor este reglat i de numeroase impulsuri ce vin prin cile conductoare ale mduvei spinrii de la diferite segmente ale trunchiului cerebral, cerebel, ganglionii bazali i cortexul cerebral cu funcie de control motor suprem. Aceste mecanisme reglatorii exercit funcii inhibitorii asupra motoneuronilor- din mduva

spinrii prin controlul gradului de excitabilitate i a numrului de neuroni excitai, prin includerea sistemului fusului motor cu influene piramidale i extrapiramidale, reglat de ctre celulele gamma, ct i prin mecanisme segmentare prin intermediul celulelor Renshaw, care local nfptuiesc aciune inhibitoare asupra motoneuronilor, fiind activate de impulsurile, care vin direct de la neuronii motori din coarnele anterioare prin intermediul mecanismului legturii inverse (feed-back). Aferenele prin coarnele posterioare aduc impulsurile nervoase spre mduva spinrii i excit motoneuronii-, care la rndul lor pot condiiona contracia tonic a fibrelor musculare extrafuzale. Pentru evitarea supraextinderii fibrelor musculare condiionate de impulsurile ce vin de la neuronii motori , receptorul Golgi din tendoanele muchilor excitndu-se transmite impulsuri de inhibiie spre motoneuronii-. Astfel, mduva spinrii ndeplinete rol de centru reflex i de integrare a aferenelor somatovegetative la nivelul creia se includ majoritatea arcurilor reflexe, care constituie substratul material

33

al desfurrii actului reflex. Ea este sediul cii finale a sistemelor piramidale i extrapiramidale conectate la reeaua motorie periferic a neuronilor alfa i gamma. Prin intermediul cuplului neuronal alfagamma este asigurat adaptarea continu a tonusului bazal, postural i de expresie, ce permite declanarea, meninerea i finalizarea actelor motorii reflexe. Paralel cu motoneuronii medulari coexist i neuroni intercalari, de asociaie. Datorit modalitilor de terminare a neuronilor senzitivi i a existenei n mduv a neuronilor intercalari, reaciile motorii medulare capt anumite particulariti: a) impulsurile senzitive se pot propaga la mai multe metamere datorit ramificrii n mduv a axonilor protoneuronului, sau a neuronilor intercalari, ceea ce explic fenomenul de divergen. Tot n mduva spinrii se descrie fenomenul de convergen (pe unul i acelai motoneuron din coarnele anterioare fac sinapsa prelungirile mai multor neuroni); b) uneori reacia de rspuns este de durat mai lung dect timpul aplicrii stimulului, ce se datoreaz fenomenului de postdescrcare indus de

ctre circuitele reverberante, n care informaia circul i recircul n sistem de lan ncis. Dintre reaciile de rspuns motorii medulare fac parte reflexele miostatice i de flexiune. Reflexele miostatice numite i proprioceptive, sunt declanate de ntinderea muscular. Receptorii care iniiaz reflexele miostatice sunt fusurile neuromusculare i corpusculii tendinoi Golgi. Reflexele de flexiune (exteroceptive) sau nociceptive sunt declanate de stimulii dureroi aplicai pe piele, esutul subcutanat i muchi. Spre deosebire de reflexele miostatice, cele de flexiune sunt multisinaptice. Sistemul trunchiului cerebral constituie un centru prespinal de integrare al multiplelor semnale ce vin de la centrii superiori spre mduv i substana reticular. Aici converg aferenele i eferenele parvenite de la mduv, cortex, ganglionii bazali i cerebel. Acaest sistem este sediul multiplelor reflexe: de deglutiie, masticator, de sugere, de clipire, cornean, oculo-cefalogir, pupilar, auditiv, postural, de redresare i statokinetice. Prin conexiunile sale cu formaia reticular, trunchiul cerebral intervine n

34

reactivitatea tonic postural prin componentele sale activatoare i inhibitoare legate, n acelai timp, de starea de veghe sau somn. Cerebelul este interconectat cu toate etagele, funcionnd ca un element coordonator sumator. Particip la diverse activiti motorii: de postur i echilibru, activitate tonic i de coordonare a micrilor. Cerebelul deine urmtoarele funcii motorii: - de amortizare (excit sau deprim activitatea motorie a cortexului, adaptnd astfel puterea, durata i amplitudinea micrilor musculare n funcie de actul care urmeaz s fie realizat); - de previziune ( se explic prin facultatea de a prevede poziia diferitelor pri ale corpului n fiecare moment al micrii); - de echilibrare ( const n meninerea poziiei verticale a corpului mpotriva forei de gravitaie). Spre deosebire de cortexul motor, care trimite mesaje directe la mduv prin ci specializate ale sistemelor piramidal i extrapiramidal, o particularitate specific a intervenirii cerebelului n actul motor const n formarea multiplelor conexiuni

cu structurile intermediare, pe care le moduleaz (formaia reticular, cortexul cerebral etc). Cortexul motor prezideaz ntreg sistemul motor, fiind sediul micrilor voluntare precise i fine (motricitatea ideokinetic), ct i a celor semivoluntare sau automate ( reflexe i posturale motricitatea holocinetic). El i extinde teritoriul su de aciune prin intermediul urmtoarelor tipuri de arii: - aria motricitii voluntare situate la nivelul lobului frontal ascendent i lobului paracentral; constituie principala reprezentare motorie cortical i se consider practic ca originea principal a fasciculului piramidal. La nivelul ei se proiecteaz predominant partea opus a corpului i membrelor, cu excepia extremitii cefalice; - ariile motricitii semivoluntare sau automate ( holocinetic) : a) secundar deine conexiuni cu nucleii bazali i formaia reticular mezencefalic, asigurnd gestul voluntar precis; b) suplimentar intervine n motricitatea holocinetic legat de micrile asociate ale

35

muchilor trunchiului, ai membrelor. Prin intermediul mecanismelor independente de cortexul motor primar, contribuie i la activitatea motorie contrlateral; c) inhibitorie - este antrenat n conexiunile cu nucleii bazali i ai formaiei reticulare talamice n ntreinerea inhibiiei motorii, care are drept scop moderarea micrilor; d) oculomotorie - este responsabil de micrile conjugate ale capului i ochilor. - ariile de coordonare cortico-cerebeloase reprezint originea fasciculelor frontal i temporopontic, implicate n coordonarea dinamic a activitii motorii; e) ariile psihomotorii sunt situate n regiunea prefrontal i includ principalii centri ai elaborrii micrii, constituind totodat mediul fenomenelor de praxie, legate de elaborarea unor anumite activiti motorii ca vorbirea i scrierea. Cile motorii de conducere al analizatorului motor. Tractul piramidal (fasciculul descendent cortico-spinal) i are originea n scoar i se termin

n mduv, nvecinndu-se cu tractul cortico-bulbar, care stabilete interrelaia cortexului motor cu motoneuronii nervilor cranieni. Tractul piramidal n totalitate este o cale neomogen, ce formeaz un sistem de conducere rapid att a mesagelor voluntare (ideokinetice), ct i a celor automate ( holokinetice). Majoritatea fibrelor piramidale sunt conectate la motoneuronii medulari (alfa i gamma) prin intermediul unor neuroni intercalari, influennd, de regul, musculatura proximal a membrelor. Fibrele tractului piramidal de la nivelul capsulei interne trec succesiv prin pedunculul cerebral ipsilateral, ajung la nivelul bulbului, unde produc decusaia piramidal i trec, n marea sa majoritate, de cealalt parte a mduvei formnd tractul corticospinal lateral. Un numr nensemnat de fibre piramidale, rmnnd ipsilaterale, coboar anterior prin mduv, formnd tractul corticospinal anterior sau piramidal direct. Doar o mic parte din fibrele piramidale se termin direct pe motoneuronii spinali, cele mai multe terminndu-se la distan de coarnele anterioare i necesitnd interpoziia cel putin a unui

36

neuron intercalar ntre tractul cortico-spinal i motoneuronii efectori alfa i gamma, ce permite transformarea radical a mesagelor trimise de centrii motori. Prin calea cortico-spinal neuronul motor central (cortical) transmite mesaje neuronului motor periferic (medular), presupunndu-se c, la rndul su, neuronul motor central primete informaii de la ali centri corticali i subcorticali. Calea extrapiramidal reprezint o cale motorie secundar, care asigur, regleaz i deine controlul asupra tonusului postural bazal, atitudinile automate, micrile semivoluntare, micrile automate i asociate cu mersul, vorbirea, scrisul etc. Acest sistem se implic i n inhibiia micrilor involuntare. La sistemul extrapiramidal aparin mai multe formaiuni ale encefalului, ncepnd cu diferite regiuni ale scoarei cerebrale, care particip la organizarea micrilor, dar fibrele motorii ale crora nu intr n componena cilor piramidale. Fibrele descendente provenite din ariile corticale respective formeaz un ansamblu de ci, ce descind

spre mduv nu direct, ci fcnd o serie de relee la diferite niveluri: subcortical, n corpii striai principalul sediu de releu al sistemului motor extrapiramidal. Corpii striai ( ganglionii bazali) constitue cheia sistemului extrapiramidal i sunt reprezentai de nn. caudat putamen, globul palidus i claustrum. Dintre conexiunile cele mai importante ale ganglionilor bazali un rol important l dein cele strio-corticale, ce se fac fie prin intermediul talamusului, fie pe ci directe ce unesc ariile corticale cu corpii striai i centrii subtalamici fasciculul parapiramidal sau cortico-strio-palido-cortical. Exist i un releu diencefalo-mezencefalic al sistemului extrapiramidal, format din corpul Liys, care primete aferene de la scoar i corpul striat i trimite eferene la nucleul rou, locus niger i mduv. Releul protuberenial al sistemului extrapiramidal este format din nn. Bechterew i Deiters, de la care pleac fasciculul vestibulo-spinal direct, iar releul bulbar este constituit din oliva bulbar, de la care pleac fasciculul olivo-spinal.

37

Dintre tracturile descendente medulare cele mai importante sunt: -tractul rubro-spinal excitarea cruia produce facilitarea motoneuronilor alfa i gamma ai musculaturii flexoare, n special din poriunea distal a membrelor, concomitent cu inhibarea extensorilor sau a muschilor antigravitaionali; - tractul vestibulo-spinal este format din axonii neuronilor nucleilor vestibulari de la nivelul trunchiului cerebral, care coboar spre mduv; - tractul reticulo-spinal are originea n nucleii reticulari din punte, de unde coboar ipsilateral n poriunea ventral a mduvei spinrii, excitnd musculatura extensoare. Realiznd un efect integru i dinamic, sistemele piramidal i extrapiramidal funcioneaz ntr-o strns legtur unul cu altul, fiind ambele influenate de ctre formaiunea reticular. Astfel, actul motor poate fi privit ca o funcie complex integr. Dereglrile funciei motorii. Dereglrile motilitii, de regul, sunt datorate unor iritaii sau leziuni ale structurilor implicate n

actul motor, realiznd clinic sindroame hipokinetice, hiperkinetice i diskinetice. Leziunile corticale foarte strict limitate pot rezulta o disociaie a micrilor voluntare i celor automate - micrile voluntare sunt abolite, n timp ce cele automate i reflexe se pstreaz. E posibil i situaia invers, caracterizat prin pierderea micrilor automate i pstrarea celor voluntare i reflexe. n sfrit, se descriu situaii, n care micrile voluntare i automate sunt pstrate, fiind abolite doar cele reflexe ( ataxii, tabes etc). Dereglrile funciei locomotorii ntlnite n practic sunt de ordin cantitativ i caliatativ. Dereglrile motorii cantitative includ insuficiena piramidal, pareza i paralizia (plegia). n cazul insuficienii piramidale subiectul prezint acuze motorii, dei obiectiv se atest implicarea sistemului neuromotor. Pareza este o diminuare a funciilor motorii. Paralizia (plegia) este o imobilizare sau pierdere total a funciei motorii n segmentul corpului afectat. Paralizia unui singur membru poart denumirea de monoplegie, n jumtate de corp

38

hemiplegie, paralizia n extremitile inferioare paraplegie, n extremitile superioare - diplegie, iar implicarea tuturor membrelor - tetraplegie. Dereglrile calitative ale funciei motorii sunt reprezentate prin paralizia spastic (central) i cea flasc (periferic). Paralizia spastic se instaleaz la afectarea motoneuronilor centrali corticali frontali, a cilor cortico-spinale sau cortico-nucleare n cazul paraliziilor de nervi cranieni. Ea include o cretere a tonusului muscular (hipertonus muscular), amplificarea reflexelor osteotendinoase (hiperreflexie), un ir de reflexe patologice i alte manifestri. Paralizia flasc se datoreaz afectrii motoneuronilor- din coarnele anterioare ale mduvei spinrii sau cilor spino-musculare i const din scderea tonusului muscular (hipotonie muscular), diminuarea reflexelor (hiporeflexie), fasciculaii i fibrilaii musculare, ct i din fenomene electrofiziologice reacia de degenerescen. n norm anod-contracia muchilor este mai mare dect catod-contracia, pe cnd n

reacia de degenerescen nervoas ele se egaleaz sau chiar se inverseaz. Sindroame hipokinetice sau akinetice Hipokinezia poate rezulta din leziunea neuronilor motori medulari (periferici) sau a celor corticali (centrali), realiznd clinic respectiv sindromul de neuron motor periferic i sindromul de neuron motor central. 1. Sindromul de neuron motor periferic se caracterizeaz prin: - tulburri ale motilitii active n grade diferite (de la pareze la paralizii), interesnd rdcina, nervul, plexul sau segmentul medular (n cazul nervilor cranieni - segmentul trunchiului nervos respectgiv); dispariia motilitii automate ( involuntare) i a celei reflexe; hipotonie muscular ( n grade diferite i n funcie de nivelul leziunii); - atrofie muscular urmat ulterior de scleroz, ce poate fixa membrele ntr-o poziie anormal ((contractur) retracie muscular);

39

- apariia contraciilor spontane, involuntare ale unor fibre musculare (fibrilaii) sau ale unor grupe de fibre musculare (fasciculaii). 2. Sindromul de neuron motor central prezint patologia neuronilor tractului cortico-bulbar i cortico-spinal. Factorii etiologici sunt variai: ischemia cerebral, bolile demielinizante diseminate de tipul sclerozei multiple, leziunile medulare compresive sau traumatice, deficienele de cianocobolamin, tumorile i traumatismele craniocerebrale etc. n aceste cazuri se produce distrugerea neuronilor corticali sau a unor poriuni ale tractului piramidal, blocnd transmiterea impulsurilor de la nivelul cortexului motor spre neuronul motor periferic. Sindromul de neuron motor central se caracterizeaz prin dou grupe de efecte. 1. Efecte datorate absenei funciei normale a sistemului piramidal: -tulburarea motilitii active, manifestat prin parez sau paralizie, cu diminuarea sau abolirea micrilor voluntare, interesnd frecvent jumtatea contralateral a corpului (hemiparez sau

hemiplegie), membrele inferioare (paraparez sau paraplegie). Tulburrile motilitii n acest caz sunt mai extinse, mai exprimate distal, intereseaz mai puin musculatura axial (gt, torace, abdomen), se rsfrng doar asupra micrilor voluntare. - pierderea reflexelor cutanate; 2. Efecte determinate de activarea unor activiti n mod normal inhibate de ctre sistemul piramidal: - hiperreflectivitate osteotendinoas; - hipertonie muscular (spasticitate piramidal); - postur anormal a bolnavului; - micri involuntare,manifestri ale reflexelor posturale; prezena semnului Babinski; clonusul piciorului i al rotilei. Sindroame hiperkinetice Hiperkinezia este starea determinat de abolirea funciei normale a structurilor extrapiramidale i caracterizat prin creterea tonusului muscular, reflexe posturale exagerate i prin semne de eliberare a unor activiti, n mod normal inhibate de structurile extrapiramidale -

40

micri involuntare care apar n repaus, sau n timpul activitii musculare i dispar obinuit n somn. Hiperkineziile se manifest clinic prin convulsii, tremurturi, fasciculaii, micri coreice, atetotice, hemibalice, mioclonice, miokinetice, ticuri etc. Convulsiile reprezint micri involuntare, contracii musculare brute (paroxistice), neregulate i variabile, care determin deplasri ale diferitor segmente ale corpului. Ele sunt determinate de excitaii intense i brute a neuronilor cortexului motor transmise prin tractul piramidal. Convulsiile se grupeaz n: - tonice - constau n contracii violente, persistente, ce confer imobilitate i rigiditate segmentului de corp interesat sau chiar ntregului corp ( se ntlnesc n tetanos, intoxicaie stricninic, i n prima faz a crizei epileptice); - clonice reprezint micri scurte, ritmice, brute ale unor grupe musculare sau ale ntregii musculaturi a corpului, separate prin scurte intervale de relaxare muscular (se ntlnesc n eclampsie, uremie, hipoglicemie, encefalite, n faza a doua a crizei epileptice etc).

Convulsiile reprezint sindromul de baz al epilepsiei. n faza tonic a accesului epileptic picioarele bolnavului sunt puternic extinse, iar minile n flexie. Rigiditatea parial amintete pe cea n cazul decerebrrii. Apoi urmeaz faza clonic, care se manifest prin contracii involuntare, ntrerupte ale muchilor membrelor, alternate de relaxare. La baza accesului epileptic st sincronizarea excesiv a descrcrilor n neuronii cortexului. Electroencefalograma nregistrat n timpul accesului convulsiv, e alctuita din descrcri rapide cu o mare amplitudine, ce se succed ritmic una dup alta i se rspndesc pe larg prin cortex. O astfel de sincronizare patologica antreneaz n aceast activitate amplificat o mulime de neuroni, din care cauz acetia nceteaz de a ndeplini funciile difereniate, specifice lor. Cauza dezvoltrii accesului convulsiv poate fi tumoarea sau cicatricea, localizate n zona motorie sau senzorial a cortexului. n unele cazuri la sincronizarea descrcrilor patologice poate participa i talamusul. Se tie c nucleii nespecifici ai

41

talamusului n norm sincronizeaz descrcrile celulelor cortexului cerebral, ce i condiioneaz ritmul specific al electroencefalogramei. Probabil, activitatea sporit a acestor nuclee, legat de apariia n ei a generatorilor de excitaie patologic amplificat, poate fi nsoit de descrcri convulsive n cortex. Tremurturile - reprezint micri involuntare rapide, stereotipe, sub forma unor oscilaii ritmice, de mic amplitudine, ce determin deplasri uoare ale segmentelor corpului (de obicei ale extremitilor) de o parte i de alta a poziiei de repaus. Ele se divizeaz n: - statice, care apar n repaus, kinetice, care apar n timpul micrilor voluntare i stato-kinetice); - fiziologice ( apar n stri emoionale, la frig, dup eforturi intense, n senilitate etc); - patologice ( apar ca simptom important n cadrul unor afeciuni neurologice, endocrine, infecioase sau al unor intoxocaii). Din aceast grup un rol important i revine sindromului Parkinsonian. Sindromul Parkinson reprezint cel mai comun sindrom extrapiramidal, i se datoreaz lezrii

ganglionilor bazali, parvenite ca consecin a celor mai diverse cauze (infecii, dereglri vasculare, intoxicaii, traume, tumori, perturbri degenerative etc). Manifestrile principale ale acestui sindrom sunt determinate de modificrile concentraiei mediatorilor chimici (acetilcolin i dopamina). 29.4. Dereglrile recepiei nocigene i funciei sistemului nociceptiv-antinociceptiv

42

29.4.1. Durerea Noiunea de durere cuprinde att senzaia specific subiectiv de durere ct i reacia organismului, care include aspectul emoional, reaciile vegetative, modificrile funciilor organelor interne, reflexele locomotorii necondiionate i sforri voluntare, ndreptate la nlturarea factorului algezic. Astfel, durerea poate fi definit ca o senzaie neplcut, provocat de procese care altereaz sau care sunt capabile s altereze structurile organismului perceput ca avnd originea ntr-o anumit regiune a corpului. Durerea este o form particular a sensibilitii, determinat de factorii agresivi, numii algogeni sau dolorigeni. Ea reprezint un fenomen psihofiziologic complex, care se contureaz n cadrul dezvoltrii ontogenetice, la nceput sub forma durerii elementare, fizice, apoi sub forma complex, afectiv-emoional a durerii psihice. Durerea reprezint un mecanism de protecie al organismului, jucnd rol de semnal de alarm, iniiind reacii de evitare a agresiunii cauzale sau

impunnd imobilitatea segmentului lezat, pentru a favoriza vindecarea. Durerea induce mobilizarea organismului la lupta mpotriva agentului patogen: activarea fagocitozei i a proliferrii tisulare, diminuarea funciei organului afectat sau a organismului n general. n unele cazuri, ns, sensibilitatea dureroas genereaz un ir de manifestri, care n funcie de intensitatea i durata excitantului nociceptiv, poate periclita starea de sntate. Aceasta este determinat de suprasolicitarea neuro-endocrino-metabolic, care poate ajunge pn la epuizare, tulburri umorale i leziuni tisulare. Durerea se caracterizeaz nu numai prin senzaiii subiective, dar i prin modificarea funciilor diferitor organe i sisteme: intensificarea respiraiei, creterea tensiunii arteriale, tahicardie, hiperglicemie etc. Aceasta se explic prin lansarea reflex n snge a adrenalinei i activizarea formaiei reticulare, sistemului hipotalamo-hipofizaro-suprarenal, cu alte cuvinte, se constat toi componenii endocrini ai stresului, astfel nct o excitare algezic excesiv poate provoca chiar i oc.

43

Prin caracterul neadecvat sau exagerat, durerea se poate transforma n suferin, adic boal n boal. Astfel, n prima instan durerea reprezint un apel imperativ pentru protecie, n cea de-a doua reflect suferin. Exist mai multe criterii de clasificare a durerii. Conform semnificaei biologice, durerea se mparte n fiziologic i patologic. Durerea fiziologic reprezint senzaie trectoare ca rspuns la aciunea asupra structurilor organismului a factorilor lezani de o intensitate suficient pentru a pune n pericol integritatea tisular. Durerea fiziologic iniiat din structurile somatice este mediat de sistemul nervos nociceptiv. Durerea patologic este provocat de leziuni directe ale sistemului nervos central i nemijlocit iniiat din sistemul nervos nociceptiv. Ea se caracterizeaz prin urmtoarele trsturi: a) apare n lipsa oricrui stimul aparent durere spontan; b) rspunsul la stimulii supraliminari este exagerat: hiperpatie-hiperalgezie;

c) pragul de declanare a durerii este sczut: alodonie; d) durerea se rspndete de la sediul inflamaiei ( leziunii) la zone adiacente: durere raportat; e) exist o interaciune patologic ntre sistemele simpatic i somatosenzitiv: distrofie simpatic, durere meninut prin intermediul sistemului nervos vegetativ. Durerea patologic este generat de acelai sistem nociceptiv, dar n condiii de patologie, ceea ce-i confer noi particulariti, determinate de dezintegrarea proceselor care realizeaz durerea fiziologic, transformnd-o ntr-un proces patologic. Durerea patologic determin apariia dereglrilor morfo-funcionale n organe, distrofii tisulare, dereglri ale reaciilor vegetative, ale sistemelor endocrin, imun, precum i a sferei psihoemoionale i a comportamentului. Durerea patologic se mparte n periferic i central. Durerea patologic de origine periferic survine la excitarea cronic a nocireceptorilor, la alterarea fibrelor nociceptive, a rdcinilor posterioare i a ganglionilor spinali. Structurile

44

enumerate devin focare de stimulare nociceptiv intensiv. Durerea patologic de origine central este determinat de hiperactivarea neuronilor algogeni spinali i supraspinali. n acest caz se formeaz constelaii de neuroni, ce joac rol de generatori ai excitaciei patologice, care i genereaz durerea. Conform caraterului diferit de percepie i transmitere a stimulilor algogeni durerea a fost clasificat n dou tipuri majore: rapid i lent. Durera rapid sau primar (ca prototip servete senzaia de neptur) este bine localizat, imediat resimit i nu depete durata aplicrii stimulului, produce un reflex de flexiune cu semnificaie de aprare. Ea nu este recepionat n majoritatea esuturilor profunde ale corpului. Aceast durere se numete epicritic i este generat de impulsurile aferente talamo-corticale, care excit neuronii zonei somatosenzoriale ale scoarei cerebrale. Durerea lent sau continu se asociaz de obicei cu distrucia tisular, ea poate deveni atroce i conduce la suferin prelungit, insuportabil. Aceast durere numit i protopatic survine att la

nivelul pielii, ct i n orice esut sau organ profund ca rezultat al activrii neuronilor talamusului anterior i al structurilor hipotalamice. Nu toate structurile anatomice pot fi focare de senzaie nociceptiv: organele cavitii abdominale nu sunt sensibile la aciunile chirurgicale obinuite, sunt dureroase numai mezenterul i peritoneul parietal. Toate viscerele cu esut muscular neted reacioneaz dureros la extensiune sau spasm. Sunt foarte sensibile la durere arterele, n special vasele encefalului: constricia lor sau dilatarea brusc provoac o durere acut. esutul pulmonar i pleura visceral nu sunt sensibile la excitarea dureroas, pe cnd pleura parietal este algogen. Foarte sensibil la excitaii nocigene e i pericardul. Conform criteriului etiopatogenetic sunt descrise numeroase forme ale durerii: - durerea prin hipoxie-anoxie (oprirea circulaiei ntr-un anumit teritoriu, vasoconstricie, tromboz, embolie, compresiune etc.) este rezultatul excitrii receptorilor algogeni din regiunea ischemic de ctre metaboliii ce nu pot fi oxidai sau eliminai;

45

- durerea prin contracia exagerat a musculaturii netede (colici biliare, renale, intestinale, spasme musculare etc); - durerea prin inflamaie tisular se datoreaz mediatorilor algogeni generai n focarul inflamator (bradikinina, ionii de caliu, acidoz metabolic etc.); - durerea provocat de substane chimice toxice exogene (ulei de mutar, formaldehid ,etc.); - durerea neuropatic - survine n cazul leziunii cilor senzitive centrale sau periferice. Un subtip al durerii neuropatice cronice (varianta periferic) sunt cauzalgiile, care se caracterizeaz prin dureri complexe puternice, constante i spontane de tip arsur (kausis arsur), care apar n urma leziunilor nervilor periferici, sunt asociate cu modificri vazomotorii, secretorii i trofice i agravate de stimuli emoionali, Durerea este o modalitate specific de senzaie care are propriul su sistem de aferene, eferene, integrare. Din acest aspect se disting urmtoarele tipuri de durere: visceral, somatic, raportat. Durerea visceral cu originea n organele abdominale tapiate de peritoneul visceral este slab

localizat, difuz, are prag nalt i pacientul se adapteaz greu la ea. n durerea visceral exist rspuns vegetativ: transpiraie, tachicardie sau bradicardie, scderea tensiunii arteriale, hiperalgezie cutanat, hiperestezie, contracie muscular. Durerea somatic este mediat de aferene somatice i neuronii spinali segmentari. Este o durere mai violent dect cea visceral i bine localizat n jurul locului de stimulare. Ea se mparte n durere cutanat i profund. Durerea raportat este durerea i fenomenele asociate ei (redori musculare i disfuncii vegetative) resimite pe un teritoriu superficial necorespunztor, deci heterotopic n raport cu sediul leziunii algogene. Fenomenul reprezint n fond o modalitate de metastabilitate a durerii. Localizarea durerii raportate este relativ constant i previzibil pentru una i aceeai leziune algogen, ceea ce presupune existena a acelorai ci anatomice mediatoare. Exemple de durere raportat sunt multiple: durerea din angina pectoral i infarctul miocardic uzual resimit n zona scapular i n membrul brahial stng.

46

Explicaia cea mai plauzibil a durerii raportate este convergena aferenelor profunde i viscerale cu cele somatice la celulele din cornul posterior, astfel nct aferenele din ambele surse sunt capabile s stimuleze activitatea acelorai neuroni spinotalamici. Unele tipuri de durere raportat sunt determinate n mod secundar de contracia muscular scheletic din apropierea viscerelor, ce poart o semnificaie de aprare muscular a acestora.

29.4.2. Nocicepia Durerea este conceput ca o funcie integrativ a organismului ce include aa componente ca contiina, emoiile, memoria, motivarea, senzaia. n reglarea aferentaiei nociceptive i a modulrii eferente a senzaiilor dureroase un rol deosebit i revine organizrii neuroendocrine, care include 4 niveluri: nivelul I (integral) este reprezentat de opiaceele endogene; nivelul II (modulator) este reprezentat de sistemele dopaminergic, noradrenergic, serotoninergic, histaminergic; nivelul III (reglator) - este reprezentat de ctre liberine i statine nivelul IV (efector) - reprezentat de tropine adenohipofizare. Modelul multifactorial al componenilor durerii poate fi reprezentat astfel: a) nocicepia impulsaia venit de la receptorii specifici; b) durerea - reprezint integrarea la nivelul mduvei spinale a semnalelor nociceptive;

47

c) suferina este senzaia neplcut generat n SNC i modulat prin intermediul situaiilor emoionale ca depresie, stres, team etc. d) comportament dureros reprezint un rspuns motor motivat al organismului, care este reglat de ctre toate componentele susnumite. Sistemul nociceptiv. Durerea este funcie integral a sisemului anatomo-funcional nociceptiv, constituit din receptori, cile aferente, centri, cile eferente i efectori. Nociceptorii Receptorii de durere, numii nociceptori, reprezint terminaii nervoase libere ale fibrelor senzitive cu rol de mecanonocireceptori, chemonociceptori, termonociceptori, care rspund calitativ doar la stimulii dureroi specifici. Ei sunt localizai n tegumente i n esuturi profunde: muchi, periost, peretele vascular, organe interne. Nociceptorii codific prezena, intensitatea, durata i localizarea stimulilor nocivi i semnaleaz informaia de durere. n perceperea subiectiv a durerii are importan pragul de durere, care

reprezint intensitatea minim a stimulului ce poate provoca senzaia dureroas. Variaiile individuale ale pragului sensibilitii dureroase sunt mari, reprezentnd unul din criteriile de apreciere a comportamentului fa de durere i este influenat de natura i de starea afectiv-emoional a individului. Cile aferente ale durerii superficiale (cutanate) includ fibrele A-delta mielinizante cu diametrul mediu de 1-4 microni i viteza de conducere de 3-20 m/secund (conduc durerea imediat) i fibrele C nemielinizate cu diametrul 0,21 microni, viteza de conducere 0,2-2 mm pe secund (conduc impulsurile care declaneaz durerea tardiv). Ambele categorii de fibre au acelai traiect anatomic periferic, sinapse i proiecii corticale, dar nu constituie un grup specific i omogen de fibre exclusiv algoconductoare, conducnd i impulsuri ale sensubilitii tactile i termice. In fibrele aferente C i n terminaiile lor din cornul posterior au fost identificate cteva peptide i exist date care arat c cel puin o parte din acestea sunt implicate n funcia de neurotransmitere.

48

Acestea sunt: substana P, polipeptidul intestinal vasoactiv, somatostatina, un peptid de tip colecistokininic i angiotenzina. n afar de aceasta, n cornul posterior se gsete glutamat i aspartat, care au efecte excitatorii. Cile aferente ale durerii profunde transmit impulsuri provenite de la nivelul structurilor somatice subcutane (muchi, vase sanguine, tendoane, fascii, articulaii i periost) i urmeaz acelai traseu ca i fibrele sensibilitii dureroase superficiale. Distribuia lor a permis sistematizarea unor teritorii nimite scleratoame, care au o localizare mai puin constant i precis, deoarece au o distribuie nervoas pluriradicular, cu interferene multiple. Cile aferente viscerale dei urmeaz calea nervilor vegetativi, nu sunt considerate ca pri componente ale acestui sistem, deoarece au protoneuronul n ganglionii spinali, la fel ca i fibrele senzitive somatice. Fibrele sensibilitii dureroase viscerale alturi de fibrele vegetative efectoare strbat ganglionul simpatic vertebrolateral fr a face sinaps i trec ulterior prin ramura comunicant alb

n nervul spinal, iar de aici n ganglionul spinal. Prelungirea centripet a neuronului ganglionului spinal ptrunde n mduv prin rdcinile posterioare n cornul posterior. Cile aferente de la nivelul structurilor cefalice sunt multiple, un rol important fiind deinut de componenta senzitiv a trigemenului. Prelungirile periferice ale acestor neuroni se grupeaz n trei ramuri: nervul oftalmic, nervul maxilar i ramura senzitiv a n. mandibular. Fibrele algoconductoare ajung la ganglionii rahidieni (unde se afl pericarionul lor de origine, primul neuron al cii sensibilitii), fie pe calea trunchiurilor nervoase senzitive ce pornesc de la nivelul tegumentelor i mediaz durerea superficial, fie de-a lungul vaselor ce pornesc de la structurile profunde i mediaz durerea profund. Sinapsa primului neuron se face n substana gelatinoas i cu aceasta se realizeaz i prima integrare cu mecanismele de modulare i nhibiie supra- i intraspinale (poarta spinal). Al doilea neuron aferent este localizat n diencefal (nucle ventral al talamusului i n nucleul

49

Limitans), fibrele cruia formeaz tractul spinotalamichipertonusul simpatic, creterea debitului i contralateral. travaliului cardiac, a rezistenei vasculare periferice, Al treilea neuron din nucleul ventro-caudal intensificarea catabolismului, consumului de oxigen, parvocelular talamic conduce impulsurile n sens hipersecreie medulosuprarenalian, ACTH i cortical n aria din girusul postcentral, la nivelul cortizol, ADH, glucagon. Concomitent scade rata creea se realizeaz localizarea i determin hormonilor cu efect anabolizant (insulin, sensibilitatea (pragul) durerii. Din partea rostral a testosteron). acelorai nuclei talamici pornesc fibre ctre cortexul Formaia reticular sediul reaciilor de frontal unde se realizeaz percepia durerii. orientare - are rol integrativ. Sistemul reticular Structurile nervoase centrale de integrare a activator realizeaz o stimulare tonic i fazic a informaiilor nociceptive proeciei talamice difuze, care la rndul su, Aceste stucturi, numite i creier al durerii moduleaz gradul de stare de veghe. Semnalele cuprind formaia reticular a trunchiului cerebral, nervoase ce parvin n formaia reticular determin ealonul talamo-hipotalamic, rinencefalul, multe dintre reaciile subcontiente la durere neocortexul prefrontal i scoara emisferelor (indispozuie, agitaie, agresivitate, furie etc.). cerebrale, la nivelul creea se realizeaz toate Hipotalamusul sediul esenial al reaciilor de componentele afectivo-emoionale, ce dau coloratur stres, asigur reacii endocrine i viscerale a durerii psihice. rspunsului la durere. Rspunsul suprasegmentar este declanat de Sistemul limbic deine un rol complex stimularea de ctre nocireceptori a centrilor bulbari ai modulator, supresor, asupra ateniei, dispoziiei i ventilaiei, a centrilor hipotalamici vegetativi motivaiei. (predominant simpatici), a funciei endocrine i a Cortexul cerebral are funcie discriminativ i sistemului limbic i const din hiperventilaie, regleaz activitatea subcortical legat de durere prin

50

mecanisme foarte complexe, dar nu este esenial pentru percepia durerii. Neocortexul prefrontal personalizeaz durerea i determin atitudinea afectiv individual, genernd reaciile de adaptare spaio-temporale. Aici stimulii dolorigeni, ajuni sub form codificat de pachete de poteniale de aciune sunt decodificai, analizai i integrai ca senzaie dureroas. 29.4.3. Patogenia durerii patologice Durerea fiziologic este rezultatul activrii nocireceptorilor periferici de ctre diferii stimuli nocigeni. Durerea patologic iniiat n interiorul sistemului nociceptiv nu este rezultatul unei simple activri a sistemului somatosenzitiv, ci reprezint modificri profunde n aparatul de transmitere i integrare a mesajelor nocigene i include: - sensibilizarea periferic a structurilor aferente primare (receptori, fibre aferente); - sensibilizarea spinal (central) a neuronilor din cornul dorsal al mduvei; - funcionarea anormal a unor circuite nervoase;

- modificri permanente ale sistemului nervos. Sensibilizarea periferic Nociceptorii A-delta i C au prag nalt de excitabilitate, sunt activai de stimuli puternici, ns dup o leziune tisular, pragul de excitabilitate n zona traumatismului scade. Numeroase substane care sunt eliberate la sediul leziunii bradikinina, histamina, substana P, leukotriene, prostaglandine au efect variabil, fie de excitare a nociceptorilor, fie de cretere a sensibilitii lor. Alterarea sensibilitii aferente poate aprea i prin efectul unor substane, care modific sensibilitatea prin fosforilarea receptorilor membranari. De exemplu, o depolarizare a fibrelor nemielinizate se produce de ctre proteinkinaze. Sensibilizarea central Leziunile aferenelor nociceptive pot provoca sensibilizare central cu modificarea modului de prelucrare al informaiei periferice de ctre mduv i de ctre centrii superiori.

51

Astfel, excitarea fibrelor C produce modificri funcionale de lung durat n cornul posterior prin mecanisme numeroase: excitaia neuronilor, celulelor cu care aceste fibre fac contact direct monosinaptic; eliminarea de mediatori ce realizeaz un potenial excitator lent (sumaie de poteniale lente); alterarea cmpurilor receptoare, care sunt mai prelungite n timp dect acestea. Aciunile postsinaptice ale aferenelor produc modificri prin mecanismul perturbrii concentraiei calciului intracelular sau al altui mesager secund. Toate aceste procese modific proprietile cmpurilor receptive din cornul posterior i n acest fel i modul de percepie al stimulilor periferici i al senzaiei de durere - astfel apare perceperea aberant cu senzaia de durere la stimuli nenocivi. Modificarea excitabilitii neuronilor din cornul posterior modific i activitatea n motoneuronii simpatici preganglionari. Reflexele simpatice vor fi exagerate i prelungite. Astfel se formeaz un circuit tip feed-back pozitiv: aferenele produc sensibilizare central, ceea ce genereaz i crete activitatea

simpatic eferent, care n ultima instan poteneaz aferena (hiperalgezie noradrenalinic). Rolul sistemului nervos central n formarea senzaiei de durere Rolul decisiv n apariia senzaiei algezice l deine substana gelatinoas (SG) a mduvii spinrii. Anume neuronii SG nfptuiesc controlul fibrelor nervoase groase i subiri cu ajutorul inhibiiei presinaptice. Mai puin sunt studiate mecanismele talamocorticale ce particip la formarea senzaiei algezice. Se presupune, c prima durere este legat cu acea parte a sistemului anterolateral, care include nucleii posteriori ai talamusului i aria somatosensorie a cortexului cerebral, iar cea de-a doua - cu componenii mediali, filogenetic mai vechi, ai sistemului anterolateral, localizat n talamusul anterior i hipotalamus. Aceste structuri i particip la formarea senzaiei algezice, precum i a reaciilor emotive i vegetative, care le nsoesc. n cazul, n care n nucleii talamusului apar focare de excitaie patologic se constat sindromul talamic, care se

52

caracterizeaz prin accese puternice istovitoare de durere. Sistemul limbic joac un rol important n crearea coloritului emoional al comportamentului organismului ca rspuns la stimularea algezic. Cerebelul, sistemul piramidal i extrapiramidal realizeaz componentele motorii ale comportamentului in senzaia dureroas, pe cnd scoara cerebral determin componentul contient. Mecanismele umorale ale durerii Este indiscutabil prezena unui sistem enzimatic plasmatic, care, fiind activat, produce kinine plasmatice. Kininele, paralel cu alte efecte, determin senzaia de durere i hiperalgezie. Iniial s-a presupus, c bradikinina ar fi principala substan algogen, dar mai recent s-a ajuns la concluzia, c substanele algogenice ( pain-producing substances - PPS) nu pot fi identificate n totalitate cu nici un polipeptid cunoscut, n realitate existnd substane cu structur biochimic divers (polipeptide, proteine, lipide sau chiar ioni). Unele dintre acestea (bradikinina) constituie numai o etap important n producerea durerii. Unii metabolii

presupui algogeni genereaz durerea prin producerea altor metabolii (astfel bradikinina nu provoac durere la infuzia intravenoas, dar devine puternic algogen dup infuzia serotoninei). Se cunoate cert, c substanele mediatoare ale inflamaiei (bradikinina, serotonina, histamina i prostaglandinele) sau eliberate ca urmare a leziunilor sunt foarte algogene. Ele acioneaz sinergic i determin coborrea pragului fibrelor C, crescnd activitatea acestora. Corticosteroizii inhib formarea acidului arahidonic din fosfolipide i implicit sinteza prostaglandinelor, ceea ce constituie baza aciunii lor analgezice i antiinflamatorii. 29.4.4. Sistemul antinociceptiv n sistemul nervos exist nu numai centri algezici, ci i structuri antinociceptive, activizarea crora poate modula durerea, chiar pin la anihilarea ei complet. n aa mod se asigur homeostazia durerii. Modularea nocicepiei i a durerii se face prin numeroase mecanisme nervoase, biochimice i psihofiziologice.

53

Mduva spinrii este doar prima treapt necesar pentru declanarea durerii, integrarea acesteia fiind realizat n centrii superiori, ce joac rol de pori modulatoare ale fluxului nociceptiv spino-talamic-cortical. Structurile sistemului antinociceptiv nfptuiesc controlul descendent al fluxului aferent nocigen la nivelul segmentar, provocnd inhibiia neuronilor mduvei spinrii. Topografic structurile sistemului antinociceptiv se gsesc la diferite nivele ale trunchiului cerebral, complexul diencefalo-hipofizar, cortexul cerebral. Astfel, stimularea electric sau excitarea chimic a unor zone din substana cenuie central, corpul amigdalar, hipocamp, nucleii cerebeloi, formaia reticular a mezencefalului provoac o analgezie pronunat. Un rol important in modularea nociceptiv l deine n.raphe magnus, precum i unele arii din formaiunea reticular a trunchiului cerebral. Sistemul inhibitor neuronal, care are originea n nucleus raphe magnus, se termin n cornul posterior i inhib selectiv neuronul nociceptiv de ordinul doi din coarnele posterioare ale mduvei spinrii.

Substana gri periapeductal mezencefalic i periventricular genereaz impulsuri ce coboar prin fascicolul dorsolateral i stimuleaz interneuronii din substana gelatinoas la toate nivelele mduvei spinrii. Unii dintre aceti interneuroni conin enkefalin, ce inhib transmisia informaiei nociceptive prin prevenirea eliberrii de substan P- neurotransmitor, ce efectueaz transmiterea impulsurilor nociceptive de la un neuron la altul. Esena fenomenului analgezic al sistemului antinociceptiv const anume n activarea mecanismelor inhibitorii i nu n ntreruperea conductibilitii sistemului nociceptiv. Actualmente se cunosc patru sisteme antinociceptive: neuronal opiat, hormonal opiat, neuronal neopiat i hormonal neopiat. Sistemul neuronal opiat este localizat n mezencefal, bulbul rahidian i mduva spinrii. Exist date, care confirm existena neuronilor enkefaliniergici n substana cenuie central i formaiunea reticular.

54

n prezent se consider stabilit existena a dou sisteme neuronale opioide individualizate : sistemul enkefalinergic i endorfinergic. Neuronii enkefalinergici se evideniaz n telencefal, diencefal (nn.paraventricular, supraoptic etc.), mezencefal, formaiunea reticular, mduv. Prezena neuronilor endorfinergici este limitat la nivelul hipotalamusului medio-bazal i n zona arcuat, cu proiecii i terminaii n hipotalamusul anterior, substana gri periapeductal, punte. Astfel, n sistemele descendente de control ale durerii exist un etaj inferior medular, exclusiv enkefalinergic, i un etaj superior diencefalomezencefalic, cu mediaie endorfin-enkefalinergic. Participarea sistemelor opioide n reglarea algocepiei profunde i superficiale se realizeaz prin intermediul receptorilor de tip miu. Controlul mediat-inhibitor al durerii se grupeaz n dou sisteme: ascendent i descendent. Sistemul inhibitor ascendent opioid conine neuroni enkefalinergici i specifici n punctele - cheie de control ale durerii: cornul dorsal medular, nucleele rafeului bulbar, substana gri periapeductal,

substana nigra, talamus. Aceste structuri exercit efecte blocante asupra percepiei durerii n talamus i cortexul cerebral. Controlul inhibitor descendent al durerii este reprezentat de sisteme opioide i neopioide. n sistemul opioid se afl locul de origine al unor fibre descendente cu efect puternic anti-nociceptiv la nivelul cornului dorsal medular. Sistemul hormonal opiat este localizat n hipotalamus i hipofiz. Impulsaia aferent din mduva spinrii provoac n aceste regiuni eliberarea corticoliberinei, corticotropinei i -lipotropinei, din care ulterior se formeaz un factor analgezic puternic -endorfina. Ultimul, nimerind n patul sanguin, inhib activitatea nocireceptorilor n mduva spinrii i talamus i excit receptorii din substana cenuie central. Opioidele sunt hipnoanalgetice cu efect central de inhibiie a durerii, provocnd blocarea (variabil) a transmiterii nociceptive n mezencefal, sistemul limbic (identificarea durerii), inhibiie la nivelul apeductului i ventriculului IV (cile extralemniscale), efect selectiv asupra fibrelor C

55

nemielinizate. Ele provoac, deasemenea, inhibiia neuronilor internunciali (loc de comutare) dintre diencefal i mduv, precum i inhibiia ariei senzitive corticale frontale sediul percepiei dureroase. Sistemul neuronal neopiat este reprezentat de neuronii monoaminergici (serotonin-, dopamin- i noradrenergici), care formeaz nuclee n trunchiul cerebral. Stimularea structurilor monoaminergice ale trunchiului cerebral provoac o analgezie puternic. Sistemul neopioid, descendent inhibitor este reprezentat in formaiunea reticular a trunchiului cerebral : nucleele rafeului bulbar i mezencefalic etc., de unde pleac fibre noradrenergice, serotoninergice sau dopaminergice cu efect antinociceptiv la nivelul mduvei spinrii. Sistemul hormonal neopiat este reprezentat de hipotalamus, hipofiz i hormonul vasopresina. Neuronii vasopresinergici ai hipotalamusului regleaz mecanismul intrrii portale i altor sisteme analgetice. Posibil, n acest sistem particip i ali hormoni hipotalamo-hipofizari (somatostatina, etc).

Cel puin o parte din efectul opioid se datoreaz inhibiiei presinaptice a fibrelor aferente nociceptive primare, care servete drept prima etap a modificrii informaiei dureroase. 29.4.5. Patologia nocicepiei Analgezia reprezint ntreruperea transmiterii impulsaiei dureroase i ale altor tipuri de sensibilitate. Se caracterizeaz prin abolirea sau scderea sensibilitii la durerea exteroceptiv (arsuri, compresiuni, nepturi, traume mecanice, degerturi), n timp ce sensibilitatea la durerea interoceptiv este conservat (distensie, spasm, ischemie i traciunea organelor interne). Hipoalgezia este unul dintre cele mai comune semne neurologice ale isteriei. De obicei este nsoit de abolirea tuturor modalitilor senzitive ntr-o jumtate de corp, anestezia palatului sau a membrelor. Sindromul indiferenei congenitale la durere este de o entitate puin elucidat i se caracterizeaz

56

prin analgezie generalizat, lipsa reaciilor neurovegetative la incitaii algogene. Varianta dobndit a analgeziei se observ n siringomielie, in cadrul creia are loc concreterea de esut conjunctiv in regiunea comisurii anterioare, unde converg axonii neuronilor sensibilitii dureroase. Hiperalgezia - este o stare de sensibilitate modificat, caracterizat printr-o scdere a pragului dureros, o cretere a sensibilitii fa de stimuli subliminari i adesea prin durere spontan. Reprezint un rspuns dureros excesiv fa de un stimul, care n mod normal nu este nocigen. Apare n special n unele leziuni ale nervilor periferici pe teritoriul cutanat corespunztor nervului lezat, n leziuni medulare i bulbare, n afeciuni inflamatorii tegumentare i n leziuni viscerale. Exist dou tipuri de hiperalgezie: primar i secundar. Hiperalgezia primar este prezent n zona lezional i se manifest att fa de stimuli termici, ct i mecanici, pe cnd cea secundar poate fi dovedit doar fa de stimuli mecanici

Hiperalgezia primar reprezint micorarea pragului excitabilittii nociceptorilor, n legtur cu acumularea mediatorilor inflamatori (serotoninei, histaminei, prostaglandinelor etc.), iar cea secundar se percepe n afara zonei de alteraie, i este determinat de micorarea pragului nocicepiei. Se consider c bradikinina este un mediator al hiperalgeziei n inflamaie. Prostaglandinele produc hiperalgezie i amplific efectele inflamatorii ale altor mediatori ca aminele vasoactive, kininele. Ele sensibilizeaz nociceptorii la efectul bradikininei i a altor amine. Dup localizare se disting hiperalgezii periferice, centrale viscerale i cefalice.

29.5. Dereglrile funciei sistemului nervos vegetativ Sistemul nervos vegetativ (SNV) asigur o realizarea reflex, involuntar a funciilor vitale (circulaia, termoreglarea, digestia, secreia glandelor

57

endocrine .a.) i meninerea homeostaziei mediului intern. SNV poate fi etajat n trei niveluri - etajul inferior, mediu i superior. Etajul inferoir e constituit din structuri autonome periferice: celule interstiiale de tip Cajal la nivelul organelor, care difer de neuronii cerebrospinali, ramificnd axoni amielinici, ce influeneaz jonciunea neuromuscular, ori sinapse axo-axonale. Etajul mijlociu (segmentar) e constituit din sistemul aferent i sistemul eferent (efector). Cile aferente sunt constituite din prelungirile dendritice i axonale ale neuronilor senzitivi i asigur conducerea centripet a informaiilor extero-, intero- i proprioreceptive spre centrii nervoi, ce-i au sediul fie la nivelul ganglionilor vegetativi, fie n mduva spinrii sau a trunchiului cerebral. Ei integreaz, stocheaz i prelucreaz informaiile primite pe ci nervoase aferente i elaboreaz reaciile somato-vegetative adecvate.

Cile eferente sunt reprezentate de fibrele motorii care asigur inervaia vegetativ a musculaturii netede viscerale i a glandelor. Mediaia chimic interneuronal este asigurat de acetilcolin att la nivelul ganglionilor parasimpatici, ct i al celor simpatici. Spre deosebire de teritoriul preganglionar, neuronii postganglionari ai cii eferente vegetative implic mediatori chimici diferii acetilcolina la nivelul terminaiunilor parasimpatice i noradrenalina sau dopamina la nivelul terminaiunilor simpatice. Centrii nervoi vegetativi sunt de dou feluri: de integrare (localizai n formaiunea reticular, hipotalamus, talamus i scoara cerebral) i de comand (localizai n mduv, bulb i mezencefal). Centrii de integrare realizeaz trei modaliti de integrare, al cror scop comun este de a armoniza funciile vitale i de a asigura homeostazia: -integrarea vegetativ propriu-zis realizeazat cu participarea exclusiv simpatico-parasimpatic prin mecanismul antagonismului reciproc;

58

-integrarea somato-vegetativ realizat prin ptrunderea uneia sau a mai multora din funciile vegetative n sfera somatic; -interrelaiile neuro-endocrine influena aferenelor senzoriale specifice i nespecifice prin intermediul formaiei reticulare i al complexului hipotalamo-hipofizar asupra secreia hipofizei i consecutiv a glandelor periferice i organelor int.

Centrii vegetativi de integrare i coordonare cuprind nucleele formaiei reticulare, hipotalamusului, sistemului limbic i scoarei cerebrale, care asigur, pe lng activitatea i coordonarea vegetativ propriu zis, i integrarea activitii autonome a esuturilor i organelor cu aceea de relaie (echilibrul termic, alimentaia, etc), precum i interrelaiile neuro-endocrine. Dispozitivul intranevraxial este constituit din centrii pupilodilatator (C8-T1), vasomotor, sudoripari, pilomotorii( T1-T12), cardioacceleratori (T1-T4), intestinoinhibitori (T6-L1), inhibitor vezico-spinal (L1-L3), ano-spinal (L2-L4), ejaculator genitospinal (L4-L5). Centrii de comand se divid n parasimpatici i simpatici. Sistemul parasimpatic (craniosacral) are centrii situai la nivelul trunchului cerebral i al mduvei sacrale. Parasimpaticul cranian include centrii mezencefalici (nucleul pupilar realizeaz acomodarea vederii la distan), protuberaniali (n.lacrimal regleaz secreia i irigaia glandei, n. salivar superior) i bulbari (n. salivar inferior se

59

distribuie glandei parotide, n.dorsal al vagului i exercit efectul asupra multiplelor viscere: bronhii, plmni i pleur, cord, musculatura neted a vaselor, tubului digestiv etc., controlnd activitatea motorie i secretorie a acestora); dispozitiv extranevraxial constituit din partea parasimpatic a nn. oculomotor (III), facial (VII), nucleul salivar inferior ( n bulb), nucleul dorsal al nervului vag (X). Parasimpaticul sacral, reprezentat de neuronii situai n mduva sacrat (S1 S4), ocup o poziie intermediar la nivelul mduvei, dar nu constituie o coloan distinct intermediolateral asemntoare sistemului simpatic. Fibrele postganglionare se distribuie colonului ascendent, rectului , aparatului genital i regleaz copulaia, miciunea i defecaia. Sistemul simpatic (ortosimpatic) are neuronii situai n mduva toraco-lombar (T1 - L2) , ocupnd o poziie intermediar ntre coarnele posterioare i cele anterioare, avnd o individualitate sub forma coarnelor intermedio-laterale i prezentnd o organizare segmentar. Dispozitivul extranevraxial este compus din dou lanuri ganglionare simpatice laterovertebrale

fiecare fiind constituit din urmtoarele segmente: simpaticul cervical (C8-T4), simpaticul toracal (T1T10) divizat n ramuri vasculare i splanhnice toracale (spre bronhii, esofag, aort, venele azigos), ramuri splanhnice abdominale (nn. splanhnici major i minor), ramuri comunicante cenuii, care mpreun cu nervii intercostali inerveaz pereii toracelui i partea antero-lateral a abdomenului; simpaticul lombo-sacrat ( T11-L5), care formeaz 45 ganglioni n segmentul lombar i 3-4 ganglioni n segmentul sacrat. Majoritatea organelor sunt inervate att de nervii simpatici, ct i de cei parasimpatici, care exercit influene contrare. Centrii sistemului nervos vegetativ, de regul, se afl n stare de tonus permanent, iar organele interne primesc incontinuu de la ei impulsuri inhibitoare sau excitante. Din aceast cauz la abolirea inervaiei simpatice toate modificrile funcionale vor fi determinate de predominarea nervilor parasimpatici. La denervarea parasimpatic se observ tabloul contrar.

60

Etajul superior (suprasegmentar). ntreaga activitate a sistemului nervos vegetativ este supus centrilor superiori, localizai n hipotalamus i complexul limbico-reticularl. Ei integreaz relaiile reciproce dintre diferite poriuni ale sistemului nervos vegetativ, precum i interaciunile dintre sistemul vegetativ, somatic i endocrin. Funciile vegetative superioare se compun din activiti de integrare simpatico-parasimpatic i somatic. Structurile suprasegmentare, n conformitate cu semnificaia sa biologicofuncional, se clasific n ergotrope i trofotrope. Sistemul ergotrop e considerat de activare i contribuie la amplificarea funciilor vegetative, psihice i motorii, pe cnd cel trofotrop se consider inhibitor, determinnd perioadele de odihn ale organismului Astfel, activarea sistemului ergotrop (simpatic) asigur hemocirculaia optim n musculatura activ, crete tensiunea arterial, contract vasele splinei i altor depozite sanguine; dilat bronhiile, contribuind ventilaiei alveolare; inhib peristaltismul tractului

gastrointestinal i secreia digestiv; mobilizeaz din ficat resursele glicogenice, dilat pupila etc. Activarea sistemului trofotrop (parasimpaticul) realizeaz efectele anabolice i trofotrope, care sunt mai relevante n regiunea tractului digestiv - asigur funciile de nutriie, influeneaz perioadele de odihn ale organismului -somn lent; produce diminuarea ritmului cardiac, crete durata diastolic, scade tensiunea arterial, modereaz respiraia, crete peristaltica intestinal i secreia sucurilor digestive, produce inhibiie motorie a sistemelor somatice etc. Hipotalamusul, acest creier al vieii vegetative, este considerat cea mai difereniat unitate a SNV, fiind centrul superior de integrare vegetativ. El reprezint sediul unui mare numr de centri trofotropi parasimpatici (vasodilatatori, termolitici, glucostatici) i centrii ergotropi simpatici (termogenetici i vasoconstrictori, ai foamei , a salivaiei .a). Structuri1e sistemu1ui 1imbic (hipocampul, regiunea mediobazal a lobului frontal i cel parietalal al creierului etc.) provoac efecte

61

vegetative respiratorii, digestive, circulatorii, modific termoreglarea i diametrului pupilei. Sistemul limbic partucip la reglarea integral a funciilor vegetative, viscerale i endocrine, ndreptate la realizarea diverselor forme de activitate: comportamentul sexual i procesele reproductive, alimentaia, somnul, atenia, memoria. Sistemul limbic e considerat centrul integrrii funciilor psihovegetative, deinnd rol hotrtor n sfera emotiv. Formaia reticular (FR ) este considerat drept verig de legtur ntre hipotalamus i creierul limbic. O bun parte din cei 48 de nuclee i centri, situai n ea (n.reticular lateral, paramedian, gigantocelular, reticulat al punii, al bulbului rahidian etc.), particip la reglarea circulaiei sanguine, respiraiei, digestiei, excreiei i altor funcii. Aceti centri, de rnd cu elementele somatice din FR, asigura componentul vegetativ pentru toate felurile de activitate somatic a organismului. Sistemul aferent reticular este determinat de interaciunile cu cerebelul, mduva spinrii i structurile cerebrale superioare. Descendent, de la

cortexul fronto-tempo-parietal spre FR, vin fibre n componena tractului piramidal; din hipotalamus cu tractul transversal posterior; din corpii mamilari cu fasciculul tectomamilar; etagele superioare reticulare comunic cu cele inferioare prin calea tectoreticular. Manifestrile disfunciilor formaiei reticulare sunt variate i se pot referi la tulburrile activitii cardiace, tonusului vascular, respiraiei, funciilor tractului digestiv etc. Fiind un centru integrativ important, formaia reticular prezint doar o parte din sistemele integrative globale, care includ structurile limbice i neocorticale, n conexiune cu care regleaz comportamentul ndreptat spre adaptarea la condiiile mediului ambiant. Cortexul cerebral exercit o influen esenial asupra reglrii funciilor vegetative. Topografia centrilor vegetativi ai cortexului este strns legat de topografia celor somatici att n zona senzorial, ct i n cea motorie. Aceasta presupune o integrare concomitent n ele a funciilor somatice i vegetative. La excitarea electric a regiunilor motorii i premotorii i a circumvoluiei sigmoide se

62

constata modificare respiraiei, circulaiei sanguine, secreiei sudorale, activitii glandelor sebacee, motilitii tubului digestiv, vezicii urinare. Dizechilibrul vegetativ reprezint dereglri ale funciilor vegetative elementare i ale activitii de integrare simpatico-parasimpatic i somatic, ce asigur stabilitatea mediului intern al organismului. Etiologia dereglrilor vegetative Cauzele ce provoac dishomeostaziile vegetative sunt variate i includ: factori mecanici i fizici ce provoac ntreruperea arcului reflex vegetativ la diferite niveluri, factori chimici (toxine exogene, metale grele, substane biologic active endogene mediatori, substane sinaptotrope agoniti, antagoniti, blocani, inhibitori de enzime, preparate medicamentoase; toxine endogene - porfirie, uremia, autointoxicaie gastrointestinal etc.), dereglri endocrine (diabet zaharat, hipotireoz, paratireoidit, insuficien suprarenal etc.), afeciuni imune i autoimune ( miastenia, encefalita autoimun), procese inflamatoare (encefalita, encefalomielita, ganglionita, truncita, solarita, HIV, herpes, sifilis,

lepra etc.), tulburri psihice (nevroze, stresul acut sau cronic, suprainformatie,etc.), boli familialereditare (sindromul Raili- Deil, sindromul Bredberi). Clasificarea dereglrilor vegetative A. Suprasegmentare Corticale (ariile vegetative corticale sunt implicate profund n integrarea i coordonarea diverselor forme de activitate somato-vegetativ - digestie, sudoraie, secreie urinar, stimularea contraciilor uterine, comportamentul sexual etc.). Trunculare ( la acest nivel sunt asigurate condiii optime de integrare a informaiei sosite pe cale nervoas sau umoral prin intermediul centrilor organo- vegetativi). Rinencefalice (talamice, hipotalamice i a formaiei reticulare) acest sistem integrativ realizeaz organizarea comportamental orientat, menit s adapteze organismul la condiiile variabile externe i interne).

63

Segmentare Mezencefalice ( constituie dereglri ale reflexelor pupilare, de acomodare la distan sau la lumin precum i a reflexelor statice de redresare i statokinetice). Bulbare (dereglri ale reaciilor neuro-reflexe cardio-vasculare i ventilatorii, dereglri ale reflexelor de deglutiie, salivaie i vom, sughiul). Medulare (dereglri ale reflexelor de miciune, defecaie, erecie i ejaculare; dereglri ale tonusului vascular - vasodilataie general, fenomene de oc spinal; reacii cardiovasculare, transpiraie i piloerecie la ncordare neuro-psihic). Ganglionare 5. Joncionale

Patogenia dereglrilor vegetative La baz dereglrilor vegetative stau procesele de supraexcitaie sau (i) inhibiie n neuronii vegetativi periferici, ct i afeciunile fibrelor pre- i postsinaptice corespunztoare.

Dereglrile vegetative suprasegmentare sunt de natur psihovegetativ i se manifest att prin dereglri psihice, printre care domin fenomene depresive, ipocondrice, astenice, isterice, ct i prin dereglri vegetative viscerale i sistemice. n patogenia lor un mare rol l deine dereglarea homeostaziei cerebrale i starea funcional a creierului. E stabilit legtura dintre apariia paroxismelor vegetative i fazele ciclului menstrual, anotimp, factori meteorologici etc. n patogenia sindromului psihovegetativ a fost dovedit i rolul dezechilibrului conexiunii dintre emisferele cerebrale. Astfel, prin metodele psihologic i electrofiziologic la bolnavii cu sindroame nevrotice i dereglri psihovegetative pronunate se nregistreaz atenuarea asimetriei funcionale a emisferelor cerebrale. Se poate de afirmat, c dereglrile psihovegetative reflect afeciunea mecanismelor integrative ale creierului, manifestndu-se prin patologii psihice, somatice i motorii. n aa fel, mecanismul tulburrii funciei integrative ale creierului joac rol esenial n patogenia dereglrilor vegetative suprasegmentare.

64

Deoarece n patogenia sindromului psihovegetativ rolul principal l dein bolile psihogene, este indiscutabil ponderea atribuit stresului emoional ca factor, ce determin dereglarea funciei sistemelor nespecifice ale creierului, provocnd sindromul dezintegrrii vegetative. La baza patologiei organice st insuficiena morfologic a stucturilor componente ale formaiunii limbico-reticulare (s-a demonstrat rolul insuficienei hipocampului drept n declanarea paroxizmelor vegetative). n patogenia dereglrilor vegetative segmentare un rol important l dein mecanismele locale, determinate de implicarea n procesele patologice a neuronilor vegetativi din coarnele laterale ale mduvei, a trunchului cerebral, a neuronilor ganglionilor simpatici i periferici, localizai n imediata apropiere de organele efectoare, precum i afeciunile axonilor respectivi. Un mare rol l dein i factorii genetici (sindromul Raili-Dei), cnd se determin o afeciune sever a axonilor neuronilor vegetativi i somatici, cauzat, probabil, de insuficiena factorului de

cretere al nervilor, ct i de reinerea ontogenetic a procesului de migrare fiziologic a neuronilor. n alte patologii ereditare ale sistemului vegetativ insuficiena funcional a neuronilor, in special simpatici, se explic prin activarea proceselor de mbtrnire fiziologic (sindromul Bredberi, hipotensiunea ortostatic n boala Parkinson etc.). O parte considerabil de dereglri vegetative se manifest pe fundalul patologiei endocrine, sistemice, autoimune i metabolice. Din cele endocrine pe prim plan se clasific diabetul zaharat, dintre cele autoimuneamiloidoza. n ambele cazuri se observ micorarea numrului de neuroni n coarnele laterale ale mdivei, n ganglionii vegetativi, dispariia fibrelor amielinice. Referinele literare denot rolul hormonilor glandelor endocrine n patogenia dizechilibrului vegetativ. Astefel, hormonii tiroidieni i suprarenalieni provoac activarea simpaticului, pe cnd gonadotropinele activeaz parasimpaticul. n neuro-, plexo- i radiculopatii n procesul patologic sunt implicate fibrele vegetative din nervii periferici (micti). Ca factori patogenetici n acest

65

caz se relev dereglrile biochimice ereditare (neuropatia sensorial, amiotrofia arco-Mari, siringomielia). n cazul patologiei vertebrale, intensitatea i frecvena dereglrilor vegetative este determinat de numrul fibrelor vegetative n nervul mixt afectat, ct i de nivelul compresiunii. Substane farmacologice sinaptotrope pot aciona n mod specific asupra compartimentelor sistemului nervos vegetativ. Astfel, noradrenalina, efedrina activeaz simpaticul, pilocarpina, fizostigmina, acetilcolina, ezerina activeaz parasimpaticul iar atropina i scopolamina au aciune parasimpaticoplegic. Studierea clinic a patologiei sistemului nervos vegetativ e legat de numele savanilor Eppinger, Hess (1910), care au creat conceptul despre sindromul vagotoniei i simpaticotoniei. Predominana simpaticului simpaticotoniapresupune luciul ochilor i dilatarea pupilei; paliditate; activizarea respiraiei; puls rapid, creterea tensiunii arteriale; mrirea activitii motorii, tremor, parestezii,constipaii etc. E caracteristic creterea capacitii de munc, n deosebi seara, a iniiativei,

nsoit fiind de diminuarea memoriei, dereglrii de somn. Predominarea parasimpaticului -vagotonia presupune hiperhidroz i hipersalivaie; dermografism rou; bradicardie, hipotensiune arterial; aritmie respiratorie; contracia pupilei; adinamie; obezitate. E caracteristic apatia, astenia, rezistena fizic sczut, depresie, etc. Hiperfuncia stimulat a ambelor componente ale sistemului vegetativ se numete amfotonie. Hiperamfotonia e proprie perioadei pubertare, iar
hipoamfotonia pentru cea senil. Manifestrile dereglrilor vegetative Dereglrile vegetative survin n afeciunile suprasegmentare i segmentare ale SNV Dereglrile vegetative suprasegmentare includ preponderent sindroame legate de dereglri ale unui anumit compartiment al nivelului respectiv al SNV, n special hipotalamusul i formaia reticular. Din afeciunile hipotalamice centrale fac parte dereglrile endocrino-metabolice i a homeostaziei termice), iar din cele periferice - diabetul insipid, distrofia adipozogenital, obezitatea, caexia, amenoreea etc. De regul, manifestrile enumerate sunt nsoite de dereglri vegetative (hiperhidroz, labilitate vasomotorie, instabilitatea presiunii arteriale i a pulsului,etc).

66

Afeciunile formaiunii reticulare determin mutismul akinetic, sindromul pseudomiopatic, hipertensiunea simptomatic, dereglri de somn i veghe etc. Dereglrile vegetative segmentare includ dereglrile inervaiei simpatice ;i parasimpatice. Antagonismul simpatic - parasimpatic n unele cazuri devine interstimulant sau se transform n veritabil sinergism (este cazul att al mediaiei colinergice ganglionare simpatice, ca modalitate de declanare a verigii adrenergice postganglionare, ct i cel a inervaiei simpatice a glandelor sudoripare, care acioneaz prin intermediul acetilcolinei. Dereglrile inervaiei simpatice. Simpaticul adrenergic are efecte att stimulatoare, ct i inhibitoare. Metabolismul: simpaticul intensific activitatea organelor implicate n reaciile catabolice eliberatoare de energie de tip ergotrop (glicogenoliza n ficat, lipoliza n esutul adipos). Adrenalina provoac efecte hiperglicemiante, att directe, rezultate din intensificarea glicogenolizei hepatice, ct i indirecte, prin intermediul complexului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, eliberator de ACTH i glucocorticoizi. Stimulnd indirect secreia de hormoni glucocorticoizi, adrenalina circulant intensific fenomenul de gluconeogenez. Efectele metabolice ale catecolaminelor sunt realizate preponderent de ctre beta - receptori. Aparatul cardiovascular. Asupra inimii simpaticul acioneaz n sens excitator prin mecanism beta-adrenergic intensificnd toate funciile muchiului cardiac (fora de contracie, frecvena, conducerea), crescnd aportul de snge i substane nutritive n

teritoriul suprasolicitat. Prin acelai mecanism stimularea nervilor simpatici ai inimii provoac dilataia coronarelor n vederea asigurrii unui flux sanguin adecvat necesitilor. Simpaticul joac un rol decisiv n meninerea tonusului vascular general. Prezena fibrelor simpatice vasoconstrictoare att la nivelul arterelor mici i mijlocii, ct i n sectorul venos al arborelui vascular, asigur adaptarea circulaiei la nevoile locale i generale ale organismului, n funcie de tonusul centrilor vasomotori i de coninutul de catabolii acizi ai sngelui. Ori de cte ori presiunea sistemic are tendina de scdere, se produc reacii neuro-reflexe compensatoare, cu participarea predominant a nervilor simpato-adrenergici. Aciunea local vasoconstrictoare a noradrenalinei este potenat de lansarea concomitent n circulaie a adrenalinei din medulosuprarenale sub influena impulsurilor de la centrii vasomotori pe calea marelui splanhnic. Aparatul respirator. Activarea adrenosimpatic dilat musculatura bronic, facilitnd schimbul de gaze dintre alveole i mediu. Tractul digestiv. La acest nivel simpaticul este inhibitor : produce diminuarea motoricii gastrice i intestinale, contracia sfincterelor tractului gastrointestinal, inhib secreia glandelor . Sistemul urinar. Fibrele simpatice n componena n.hipogastral inerveaz preponderent fundul vezicii urinare i uretra proximal. Ele nu coordoneaz cu actul miciunii, dar regleaz tonusul vascular i nchid sfincterul intern n actul sexual. Ochiul. SNV controleaz diametrul pupilar i focalizarea cristalinului. Stimularea simpaticului contract fibrele radiale ale irisului i dilat pupila midriaz. Distrugerea fibrelor simpatice

67

faciale provoac sindromul Horner, caracterizat prin mioz, ptoz, enoftalm, dilatarea vaselor i anhidroz. Glandele sudoripare, nazale, lacrimale, salivare. Stimularea simpatic micoreaz volumul, crescnd concomitent concentraia secreiei. Dereglrile inervaiei parasimpatice. Metabolismul. n timp ce sistemul nervos simpatic intensific activitatea organelor implicate n reaciile catabolice eliberatoare de energie de tip ergotrop, parasimpaticul activeaz funciile viscerelor participante la procesele anabolice de refacere i restabilire a echilibrului de tip trofotrop. La nivelul ficatului, vagusul determin glicogenogenez i glicogenopexie. Aparatul cardiovascular. Predominana vagal este nsoit de deprimarea activitii ritmice a inimii. Stopul cardiac produs de excitarea electric a vagului este de scurt durat, datorit fenomenului de eschivare ventricular (escape), care permite muchiului cardiac s-i reia activitatea contractil n plin stimulare vagal. Vagul influeneaz indirect circulaia, prin aciunea sa cardioinhibitoare. Aparatul digestiv. Efectele de tip anabolic i trofotrop ale stimulri parasimpatice sunt mai evidente n teritoriul subdiafragmatic, ndeosebi la nivelul tractului digestiv - aici vagusul devine stimulator, ce se manifest prin activarea motilitii i secreiei gastro-intestinale. Aparatul respirator.Vagotonia este reprezentat prin bronhospasm. Sistemul urinar. Organele excretoare ( vezica, uretrele) i intensific motilitatea.

Ochiul Vagusul provoac spasm pupilar (mioz), hipersecreia glandelor lacrimale; se implic n procesele de acomodare prin conracia muchiului circular survine paralizia acomodrii. Dereglrile vegetative clinic se traduc prin diferite sindroame vegetative segmentare, manifestrile crora sunt n funcie de echilibrul vegetativ i de efectele fiziologice a celor dou compartimente vegetative. Sindromul simpatoalgic. Se manifest prin dureri difuze, cu caracter compresional, dependente de presiunea atmosferic. Sindromul vascular. E determinat de spasmul sau dilatarea (pareza) vaselor periferice, ce provoac modificarea temperaturii locale, a coloraiei tegumentelor i mucoaselor. Sindromul trofic. Este caracterizat prin diverse dereglri locale ale troficitii tisulare (tegumente, mucoase, muchi), a articulaiilor i ligamentelor. Sindroamele viscerale. Sunt variate, determinate fiind de particularitile inervaiei vegetative ale organelor interne. Astfel trunchiul simpatic drept inerveaz ficatul, vezica biliar, colonul ascendent, iar trunchiul simpatic stng transmite ramuri spre cord, splin, pancreas, stomac, colonul descendent i sigm. Or tabloul clinic va depinde de topografia leziunilor periferiei vegetative. Reflexele vegetative cardiovasculare. n controlul presiunii arteriale i a frecvenei cardiace intervin cteva reflexe cardoivasculare. Reflexul baroreceptor const n urmtoarele. Baroreceptorii localizai n arterele mari, inclusiv n arterele carotide i aort, sunt stimulai de creterea presiunei arteriale. Impulsurile sunt transmise n trunchiul cerebral, unde inhib impulsurile

68

simpatice ctre cord i vase, astfel nct presiunea arterial scade pn la valorile normale. Reflexele vegetative gastrointestinale. Poriunea proximal a tractului gastrointestinal precum i rectul sunt controlate preponderent de reflexe vegetative. De exemplu, mirosul unor alimente apetisante declaneaz impulsuri, care ajung n nucleele nn. vagali, glosofaringian i salivator din trunchiul cerebral. De aici, pe calea nervilor parasimpatici, ele sunt transmise la glandele secretorii din cavitatea bucal i stomac, determinnd secreia de sucuri digestive. Reflexele sexuale. Sunt iniiate att de stimuli psihici de la nivelul cerebral, ct i de stimuli venii de la organele sexuale. Astfel, impulsurile de la nivelul central i periferic ajung n mduva sacral; la brbai produc iniial erecie - funcie parasimpatic, i apoi ejaculare funcie preponderent simpatic. Alte reflexe vegetative includ reflexele, care intervin n reglarea secreiei pancreatice, golirea vezicii biliare, urinare, excreie renal, transpiraie, controlul glicemiei etc. Existena dualitii i antagonismului efectelor provocate de cele dou compartimente ale sistemului vegetativ au fost premizele formrii unei concepii greite, conform creea activitatea simpaticului induce diminuarea capacitii funcionale a parasimpaticului i invers. n realitate, se produce o activare compensatorie n ambele poriuni ale sistemului vegetativ, care are ca scop readucerea acestuia la indicii homeostatici. Se poate, deci, conchide, c SNV influeneaz funcia organelor n sens stimulator sau inhibitor n concordan cu necesitile de moment ale organismului, autonomia funciilor organelor interne fiind numai relativ i suficient pentru condiii bazale.

29.6. Dereglrile somnului Somnul este o stare fiziologic, reversibil, caracterizat prin inactivitate somatic i abolirea relativ i temporar a contiinei, ca consecin att a unei deaferentri nervoase, ct i a interveniei active a unor mecanisme neuro-umorale complexe, somnul fiind numai o suspendare plcut i reversibil a interaciunii senzorio-motorii cu mediul nconjurtor, obinuit asociat cu imobilitate. Somnul se caracterizeaz printr-o serie de modificri fiziologice cu o net predominant parasimpatic: nchiderea pleoapelor, mioz, relaxare muscular, bradicardie, diminuarea pn la dispariia total a secreiei oculare, reducerea metabolismului la un nivel minim, etc. Mecanismele somnului. Alternana strii de veghe-somn reprezint o particularitate a bioritmicitii proceselor fiziologice, care decurg ntr-un organism dotat cu sistem nervos. Determinismul bioritmurilor circadiene veghe-somn este reglat printr-un ceas intern, avnd o component ereditar i una elaborat n ontogenez, n funcie de condiiile mediului fizic, familial i social. O serie de factori, printre care activitatea fizic i intelectual, condiiile de via, variaiile neperiodice ale programului de lucru etc., pot influena durata somnului. Trebuie menionat efectul emoiilor i al durerii asupra ritmului nictemeral (circadian). Sincronizarea bioritmurilor este controlat de sistemul nervos, endocrin, fiind influenat de intensitatea luminii i de alternana lumin-ntuneric.

69

Sistemul limbic (n special prin hipocamp) poate produce o stare de excitaie crescut a formaiunilor implicate n starea de veghe i o inhibiie a celor implicate n somn, producnd trezire i insomnie. Mecanismele neurofiziologice ale somnului Asupra mecanismului de producere a somnului au fost propuse mai multe ipoteze. Conform unei ipoteze somnul este un proces pasiv, datorat oboselii neuronilor care menin starea vigil, astfel constituind o perioad de odihn a creierului. Toate datele investigaiilor neurofiziologice ns, indic c, n diferite etape ale somnului activitatea neuronal a creierului nu nceteaz, ci are o complexitate egal cu cea din starea de veghe. O alt ipotez a inhibiiei active - susine c n creier exist centri, care induc n mod activ starea de somn, prin inhibarea sistemului activator ascendent din formaia reticular. n determinarea alternanei somn-veghe, n afara structurilor participante la starea de contien (trunchiul cerebral i nucleii bazali, formaiunea reticular - sistemul activator ascendent (SAA), hipotalamusul posterior, scoara cerebral, sistemul centrencefalic), particip i unele zone ale somnului n numr de cinci, diseminate n poriunea anterioar a formaiunii reticulare a trunchiului cerebral, situate una la nivel bulbar, alta la nivel pontin i trei la nivelul nucleilor cenuii centrali. Se cunosc dou tipuri comportamentale de somn: somnul lent (faza clasic a somnului) i somnul paradoxal. Somnul lent (somnul cu unde lente sau faza NREM-non-rapid eye movement) este caracterizat electroencefalografic prin unde lente de mare voltaj i sincrone cu frecvena 12-14 cicli pe secund

(c/sec). n aceast faz a somnului se produc o serie de modificri funcionale: diminuarea frecvenei micrilor respiratorii cu scderea ventilaiei pulmonare, bradicardie, scderea uoar a presiunii arteriale prin scderea volumului sanguin i vasodilataie periferic, creterea uoar a debitului sanguin cerebral, modificri minime n concentraia principalilor constituieni sanguini, creterea eozinofilelor sanguine i a STH-lui, scderea fluxului sanguin renal, uoar hipotermie, meninerea reflexelor spinale, reducerea tonusului muchilor scheletici etc. n afara modificrii contiinei, n faza de somn lent se produc i importante modificri n activitatea SNC: creterea pragului multor reflexe, posibilitatea apariiei reflexelor patologice, diminuarea uoar a reflexelor osteo-tendinoase, contracia tonic a sfincterelor vezicii urinare i anal. Somnul cu unde rapide sau paradoxal (faza REM- rapid eye movement) alterneaz cu perioadele de somn lent. Denumirea respectiv se datoreaz faptului, c n aceast perioad subiectul este foarte agitat, cu micri oculare i cu modificri fiziologice diferite de cele din faza de somn lent i care n ansamblu sugereaz un somn superficial, dei n realitate profunzimea somnului este mai mare. Episoadele de somn rapid apar la om la fiecare 80-120 min, sunt regulate i dureaz 5-30 min, fiind ceva mai scurte n prima parte a nopii, cu tendin de mrire spre diminea. Maturizarea mai precoce a structurilor cerebrale arhaice de care depinde somnul paradoxal (trunchiul cerebral, nucleii cenuii centrali, hipotalamusul, hipocampul i sistemul limbic) explic de ce la sugar faza paradoxal a somnului este predominant, n timp ce la aduli i btrni durata ei scade.

70

Somnul paradoxal este caracterizat electroencefalografic prin unde frecvente, ( 2-6 c/sec) cu voltaj redus i ocazional cu ritm alfa. Este caracteristic i apariia unor salve de unde monofazice cu frecvena 2-3 c/sec (n dini de ferestru), adesea de amplitudine foarte mare, n special n regiunile frontale, care preced salvele sau micrile rapide oculare. n faza de somn paradoxal se constat abolirea total a activitii musculare scheletice, inclusiv a muchilor antigravitaionali i ai cefei, modificri ale ritmului cardiac i respirator, modificri ale ECG, uoar tendin de cretere a presiunii arteriale, vasoconstricie periferic, diminuarea motilitii i creterea secreiei acide gastrice la bolnavii cu ulcere gastroduodenale, scderea volumului i creterea osmolaritii urinare, erecie spontan nocturn etc. Se susine, c somnul paradoxal se produce printr-o stimulare intrinsec, periodic a sistemului activator ascendent, suprapus peste mecanismele naturale de somn, suficient pentru a determina visele, ns insuficient pentru trezirea persoanei. Somnul paradoxal poate fi desemnat i ca o expresie a unei funcii periodice de stocare a informaiei la nivel molecular. Incidena relativ crescut a somnului paradoxal n perioada neonatal, cnd procesele plastice ale memoriei sunt cele mai active, justific ipoteza interveniei acestui tip de somn n procesele de memorie. Somnul paradoxal pare s depind de un mecanism periodic situat n punte i, n special, n nucleul reticulat caudal, constituind un trigger al activitii neuronale tonice ascendente de angajare a cortexului cerebral i a segmentelor eferente i pare a fi identic cu cel al strii de trezire. O serie de experiene demonstreaz, c multe

dintre modificrile ce caracterizeaz componena fazic a somnului paradoxal sunt iniiate printr-o activare a nucleilor vestibulari. Se presupune, c somnul cu unde rapide joac un mare rol n maturizarea funcional a SNC. Unii autori afirm, c n timpul fazei paradoxale a somnului se produc procese reparative a proteinelor, acidului ribonucleic i a rezervelor catecolaminice. Se mai consider c n faza paradoxal decurg procese eseniale de consolidare a memoriei. Anume n aceast faz se produce i prelucrarea programei de comportament, ce-i are realizare ulterior n vise. Visele atest, c somnul nu este o stare total lipsit de contiin ca narcoza sau coma. n timpul viselor se aduce n lumina contiinei experiena anterioar (din punct de vedere fiziologic visele reprezint o trezire cortical spre lumea interoiar asupra experienei proprii). Dac somnul este considerat ca una din formele de adaptare a organismului la factorii mediului nconjurtor, evident c mecanismele serotonin- i adrenergice ale somnului joac un rol important n procesele de adaptare n general. Cele dou modaliti de somn, dei diferite comportamental, sunt intim legate ntre ele, n sensul c somnul lent ar aciona ca un mecanism primar de inducere a somnului paradoxal sau ca o precondiie a acestuia. Somnul este unanim considerat ca rezultatul unei activiti nervoase, dar mecanismele sale fiziologice au fost diferit interpretate: oboseal sinaptic a neuronilor SAA, suprimarea stimulilor afereni interoceptivi activatori, hiperactivitatea centrilor ce induc somnul (prin stimuli monotoni care nu trezesc interes, dar produc fenomenul de obinuin), concomitent cu slbirea activitiim centrilor de trezire.

71

S-au acumulat dovezi care pledeaz pentru existena unor mecanisme sincronizatoare, localizate n regiunea rostral a tractului solitar i a nucleului reticular ventral adiacent. Ipoteza existenei, pe lng sistemul reticulat activator, a unui grup antagonist sincronizator n trunchiul cerebral inferior apare astfel destul de plauzibil, rmnnd ns nerezolvat mecanismul prin care acest grup i exercit efectele, precum i interaciunea cu SAA. O explicaie simpl i atractiv ar fi aceea, c fiecare acioneaz de o manier diferit asupra peacemaker-lui talamic, rezultatul final (somn sau trezire) fiind dependent de gradul relativ al activitii fiecrui grup. Regiunea sincronizatoare poate opera prin inhibiia SAA de care este reciproc legat, ambele fiind influenate de sistemele cortico-reticulate, somnul sau trezirea fiind astfel rezultatul unor interaciuni mult mai complexe. Distrugerea experimental a structurilor cerebrale, anterior chiasmei, sau a suprafeei orbitale neocorticale produce hiperactivitate i insomnie, iar stimularea cu frecven joas a acestor regiuni determin sincronizare i somn. Mecanismele biochimice ale somnului. Bazele biochimice ale somnului pn n prezent nu sunt pe deplin definite. Este foarte probabil, c aminele biogene i, n special, serotonina, s induc i s controleze strile de veghe i de somn. Implicarea serotoninei n biochimia somnului e sugerat de o serie de constatri. Astfel L-triptofanul crete faza paradoxal a somnului iar rezerpina, care produce o depleie a monoaminelor din creier, exercit efect similar. n favoarea participrii aminelor biogene n biochimia somnului pledeaz i urmtoarele constatri experimentale:

neuronii nucleilor rafeului median al trunchiului cerebral conin cantiti mari de serotonin, iar poriunile laterale ale punii cantiti mari de noradrenalin (norepinefrin); depleia serotoninei din creier sau blocarea farmacologic a sintezei acesteea produc o dereglare att a somnului cu unde lente, ct i a celui paradoxal; administrarea de 5-hidroxitriptofan (precursor al serotoninei) amelioreaz somnul n insomnie; administrarea de rezerpin substan ce induce depleia serotoninei i norepinefrinei n creier produce insomnie, n timp ce administrarea de 5-hidroxitriptofan restabilete rapid somnul lent, ns nu i cel paradoxal. n mecanismele biochimice ale somnului un rol important i revine norepinefrinei. Astfel, drogurile prin inhibiia sintezei norepinefrinei suprim somnul rapid, dieta bogat n fenilalanin (precursor al norepinefrinei) provoac o tulburare att a somnului, ct i a memoriei. Blocarea cilor noradrenergice de ctre 6-hidroxi-dopa, care diminueaz coninutul de noradrenalin (NA) n mezencefal, reduce starea de veghe i perioada somnului paradoxal. Amfetamina micoreaz durata att a somnului lent, ct i a celui paradoxal. Posibil, semnificaia biologic a somnului const n meninerea homeostaziei monoaminergice a creierului. Exist dovezi experimentale care pledeaz pentru participarea adenozinei la producerea somnului. Injectarea de adenozin n ventriculul cerebral la obolani, prelungete durata somnului lent, pe cnd cofeina i alte metilxantine provoac insomnie prin blocarea receptorilor adenozinici.

72

Este confirmat reciprocitatea i conexiunea sistemelor serotonin- i noradrenergice n mecanismele reglrii ciclurilor veghe-somn. Astfel, inhibiia sintezei serotoninei i lezarea nucleilor trunchilui cerebral provoac insomnie, iar lezarea fusului noradrenergic dorsal provoac hipersomnie, nsoit cu mrirea fazei somnului paradoxal i a metabolismului serotoninei. Dei serotonina particip n reglarea ambelor faze ale somnului, i n particular a somnului paradoxal, mecanismele de baz a acestuia sunt determinate de sistemul noradrenergic i, probabil, de sistemul colinergic, de neuroni localizai n locus coeruleus (LC), de unde ncepe sistemul ascendent noradrenergic. Astfel, colinoliticele (atropina, hemicolina) administrate direct n LC suprim faza paradoxal a somnului, fiind un argument in favoarea participrii mecanismului noradrenergic n declanarea somnului rapid. n prezent, din esutul creierului, snge, lichidul cefalorahidian au fost separate substane, n special de natur proteic, denumite factori ai somnului (delta-factor, factorul S etc.), care provoac somnul cu unde lente. Probabil, n faza cu unde lente a somnului se formeaz factori, ce activeaz mecanismele fazei somnului paradoxal. O dovad a existenei factorilor umorali este i posibilitatea reglrii umorale a fazelor somnului. Aceste date privind heterogenitatea somnului de noapte ca aspect electrografic i comportamental precum i cele privind stucturile i mecanismele biochimice implicate n determinarea lui au permis o sistematizare i o interpretare mai fundamental cu problemele legate de patologia somnului.

Dereglrile somnului Perturbrile somnului sunt frecvent ntlnite. O privare de somn sau o dereglare a ritmului circadian poate s duc la o deteriorare important a activitii zilnice. O serie de modificri intrinseci sau extrinseci (mediu, medicamente sau afeciuni) pot conduce la apariia unor tulburri de somn sau de ritm circadian. Tulburrile somnului pot fi de ordin cantitativ (hiper- sau hiposomnii) i de ordin calitativ (parasomnii). Dereglrile cantitative ale somnului. Insomnia este o tulburare a naturii i duratei somnului. Insomnia este subdivizat n dificultile de adormire (insomnie de adormire), treziri frecvente i prelungite (insomnie de meninere a somnului), sau dorina de a adormi n continuare n ciuda unui somn cu o durat adecvat (somn non reparator). Etiologia insomniilor. Cele mai frecvente cauze ale insomniilor sunt aferenele senzitive i senzoriale intense care duc la o stare de hiperexcitabilitate a sistemelor reticulate de trezire, hiperdinamismele afective corespunztoare unor situaii caracterizate prin stress, anxietate sau preocupri intense, utilizarea unor substane medicamentoase (amfetamine, psihotonice, antiserotoninice de tipul paraclorfenilalaninei, cofein, stricnin, efedrin, atropin i beladon, fosfai, alcool etilic etc.), bolile psihice (mania, hipomania, schizofrenia, nevrozele, psihozele maniacodepresive), bolile organice ale sistemului nervos central,

73

bolile infecioase i febrile, patologiile endocrine (hipertiroidism), bolile organice generale etc. Patogenia insomniilor. Mecanismele fiziopatologice responsabile de producerea insomniilor rezid, probabil, n modificrile excitabilitii formaiunii reticulare i a structurilor hipnogene (lezarea lor traumatic, tumori, infecii). Acestora li se adaug unele tulburri biochimice interesnd monoaminele cerebrale, care, generate n exces produc o stare de hiperexcitabilitate a structurilor vigilizante sau altereaz inducerea somnului lent din caza deficitului de serotonin. Tipurile de insomnii. Insomnia de scurt durat apare pe parcursul a cteva zile pn la trei sptmni. Insomnia de lung durat sau cronic dureaz luni i ani i prezint reflexul obinuit al unei situaii psihiatrice sau medicale cronice, utilizrii unor medicamente sau o tulburare de somn primar. Din cele mai importante din punct de vedere clinic tipuri de insomnii vom meniona urmtoarele. Insomnia psihofiziologic este o tulburare de comportament n care subiectul e preocupat de faptul c nu poate adormi n timpul nopii. n acest caz, tulburarea de somn este declanat de un eveniment afectiv generator de stress. Aceti pacieni adorm mai uor la ore neobinuite sau atunci cnd se afl n afara locului lor obinuit. Insomnia extrinsec (tranzitorie, situaional) poate surveni dip o schimbare de mediu inainte sau dup un eveniment vital important, o boal, un accident profesional, un examen etc. Se

manifest prin creterea perioadei de adormire, treziri repetate sau trezire matinal precoce. Insomnie de altitudine se ntlnete n condiii de hipobarie i se manifest prin treziri frecvente dup adormire, durata somnului fiind pstrat. Insomniile viscerale. Dup cauzele cele mai frecvente ele pot fi digestive (n sindroame dispeptice sau dureroase - ulcer, crize gastrice, constipaii), cardiace (prin dispnee de decubit n insuficienele cardiovasculare, crize de angor sau de astm cardiac), pulmonare (astmul bronic), urinare (nefrite cronice, nicturie, adenoame de prostat cu polakiurie). Insomnii organice cerebrale din arteriopatii, tumori, debutul unor meningite, sifilisul nervos, coreea acut grav. Insomnii endocrineboala Basedow, discrinii cu hipersimpaticotonie. Insomnii nevrotice: constituie varietatea etiologic cea mai frecvent. n acest grup se ncadreaz o mare parte a aa-ziselor insomnii eseniale. Sunt determinate ndeosebi de nevrozele obsesionale, obsesivo-fobice, anxioase i depresive. Insomnii psihotice. Se manifest n deosebi n cadrul psihozelor acute de tip maniacal, delirant sau confuzional. Electroencefalografic se remarc importante fenomene de dezorganizare a somnului. O insomnie n aceste cazuri poate preceda o apropiat reacutizare a simptomatologiei. Insomnii n cursul toxicomaniilor (prin droguri psihotrope, ncetarea administrrii de hipnotice etc). Insomnii prin intoxicaii medicamentoase cu digital, salicilai, efedrin. Insomnii prin consum exagerat de cafea i ceai.

74

Hipersomniile reprezint un exces de somn, care difer de cel normal prin durat, profunzimea i bruscheea apariiei. Hipersomnia trebuie difereniat de starea comatoas prin caracterul reversibil al somnului. Dualitii formelor de somn i corespunde i o dualitate a hipersomniilor, unele corespunznd fazei de somn lent, iar altele fazei de somn rapid. Tipurile de hipersomnii Din punct de vedere fiziopatologic, se deosebesc hipersomnii simptomatice (secundare) i hipersomnii paroxistice (narcolepsia, catalepsia), continue i fincionale, ce difer de somnul normal prin durat i profunzime. Hipersomnia simptomatic (idiopatic) apare ntr-o serie de boli cerebrale organice, precum encefalita, encefalopatiile toxice sau metabolice, tumori, accidente cerebrale vasculare sau leziuni traumatice. Spre deosebire de com, din care pacientul nu poate fi trezit, n hipersomnia simptomatic somnul este discontinuu Patogenia hipersomniei simptomatice depinde de factorul ce o provoac. Astfel, n hipersomniile simptomatice din cursul encefalopatiei hepatice (encefalopatia porto-cava din ciroze, tumori hepatice, hepatite etc.) apariia simptoamelor i a strii de somnolen este atribuit unor substane toxice rezultate din alterarea funcionalitii hepatice. Dintre acestea, mai cunoscut este amoniacul, care unindu-se cu acidul alfa-cetoglutaric blocheaz ciclul Krebs, perturbnd astfel metabolismul oxidativ al celulei nervoase i ntrziind conducerea sinaptic prin inhibiia colinesterazei. Hipersomniile din encefalopatia respiratorie (insuficiena respiratorie cronic, sindromul Pickwick etc.) au la baz un mecanism fiziopatologic complex. Creterea rezistenei cutiei

toracice i a plmnilor, obezitatea excesiv mediastinal i diafragmal mpiedic excursurile respiratorii provoac hipoventilaie alveolar, nsoit de hipercapnie. La rndul su, hipercapnia provoac diminuarea tonusului neuronilor structurilor implicate n mecanismul de trezire i duce la o stare de somnolen permanent superficial. Hipersomniile simptomatice sunt ntlnite i n cadrul unor boli endocrine, mai ales, n insuficiena corticosuprarenalian, n hipotiroidie etc. Unele afeciuni psihice sunt nsoite de aa numitele hipersomnii psihogene manifestate prin somnambulism, anxietate, schizofrenie, isterie, etc. Tumorile cerebrale pot produce hipersomnii att prin afeciunea direct a structurilor nervoase implicate n mecanismul producerii somnului, ct i prin hipertensiunea intracranian. Hipersomniile n bolile vasculare cerebrale prezint consecina unor tulburri de irigare a regiunilor antrenate ( talamus, subtalamus, regiunile pedunculare i diencefalice). Hipersomniile funcionale includ hipersomniile n care nu se poate evedenia nici o cauz organic generatoare a excesului de somn. Odat cu individualizarea celor dou forme de somn s-au creat premize pentru diferenierea unor hipersomnii funcionale, ce corespund somnului lent, de altele ce corespund somnului paradoxal (narcolepsia). Sunt descrise unele hipersomnii simple eseniale (diurne sau nocturne) n care somnul, dei dureaz mult, nu este nsoit de alte manifestri clinice sau anomalii bioelectrice. Hipersomniile funcionale pot dura cteva ore, zile, chiar sptmni i pot s apar la intervale de o lun pn la civa ani.

75

Alte hipersomnii funcionale sunt nsoite de tulburri ale respiraiei, aa-numita apnee de somn. Cea mai important form individualizat clinic este sindromul narcoleptic. Narcolepsia este definit ca un sindrom de origine necunoscut, caracterizat prin anomalii ale somnului, incluznd somnolena diurn exagerat, somn nocturn patologic i manifestri anormale ale somnului REM; ultimele apar sub forma instalrii brute a somnului REM i a corelatului proceselor inhibitorii caracteristice, cataplexia i paraliziile de somn; somnolena diurn, cataplexia i, mai rar, paraliziile de somn i halucinaiile hipnagogice sunt simptomele majore ale bolii. 29.7. Dereglrile contiinei Contiina desemneaz o stare cortical particular, caracterizat printr-o sensibilitate special, individual, la stimuli interni sau externi, marcnd o contientizare a persoanei proprii i a mediului ambiant. Contiina reprezint un aspect al funcionrii creierului, este deci un fenomen nervos, propriu organismelor posesoare de sistem nervos central bine dezvoltat, devenind progresiv mai complex pe msura dezvoltrii filogenetice i atingnd gradul maxim la om odat cu apariia limbajului fenomen esenial, care a contribuit la dezvoltarea ei. Sunt definite trei niveluri ale contiinei: a) contiina elementar, care asigur nivelul de veghe, de vigilen, de prezen temporo-spaial (al crei substrat neurofiziologic este prezent att la om, ct i la animale); b) contiina operaional-logic n care procesele intelectuale, perceptuale i de gndire au coeren i reflect realitatea n mod real;

c) contiina axiologic, de opiune pentru anumite valori n funcie de criteriile sociale. Contiina presupune percepie (reflectarea n SNC a evenimentelor din lumea nconjurtoare), memorie (un stocaj i destocaj continuu de informaii asupra evenimentelor interne sau externe), integrare gnostic, atenie, activitate voliional, afectivitate etc. Nivelul contiinei depinde de nivelul de excitabilitate cerebral, impunnd sistemului nervos iniial starea de veghe. Prin urmare, contiina desemneaz funcia de sintez integrativ a ntregului sistem nervos, care pe fundalul strii de veghe, integreaz mesagele parvenite prin aferenele senzitivosenzoriale din mediul extern sau intern al organismului. Aspecte morfo-funcionale. Contiina implic existena i funcionarea unui complex de sisteme aferente senzitivo-senzoriale i a unor centri coordonatori, flexibili funcional, care nregistreaz, transform n mesaj i coordoneaz efectele stimulilor. La nivelul centrilor mesajele capt o anumit semnificaie, sunt integrate, iar rspunsurile sunt ulterior ndreptate pe ci eferente. Exist patru formaiuni nervoase importante responsabile de activarea i de trezirea cortical, respectiv de ntreinerea strii de veghe: - formaia reticular a trunchului cerebral (ndeosebi din mezencefal, constituind sistemul activator ascendent (SAA), care deine rol fundamental n meninerea strii de veghe, fr de care discriminrile senzitivo-senzoriale, ca i efectele eferente adecvate, ar fi imposibile;

76

- talamusul nespecific, cuprinznd sistemul de proiecie difuz talamic (S.P.D.T.); - hipotalamusul posterior care ca i S.P.D.T. face parte de asemenea din formaia reticular; -scoara cerebral i, n special allocortexul, rinencefalul, sistemul limbic, cornul Ammon, hipocampul i amigdala. Sistemele de conducere a excitanilor ctre cortexul cerebral se subdivizeaz n: -sistemul specific, ale crui ci primesc impulsuri nervoase numai de la un anumit tip de receptori specializai, conducndu-le ulterior pe ci pansinaptice, cu vitez mare i proiectndu-le n mod localizat pe ariile corticale specializate ale analizatorului respectiv; -un sistem nespecific, din care face parte i formaia reticular pe ai crei neuroni converg impulsuri care insinueaz informaii multisenzoriale i care sunt conduse pe ci multisinaptice cu vitez mai mic i sunt proiectate difuz pe ntreg cortexul. Fluxul continuu al impulsurilor reticulare ascendente menine o depolarizare a neuronilor cerebrali i aceast depolarizare subliminar, care pune scoara n stare de veghe sau de alert, faciliteaz aciunea impulsurilor senzoriale i asociative specifice. Un nivel normal al contiinei este funcie de activare a emisferelor cerebrale de grupele neuronale, avnd sediul la nivelul S.R.A. din trunchiul cerebral. Toate aceste elemente, precum i interconecsiunile lor trebuie s rmn intacte pentru ca starea de contiin s fie normal. Formaiunile centrale pentru a funciona normal au nevoie de anumite condiii: integritate anatomic, activitate metabolic normal (oxigenare corespunztoare, metabolism glucidic intracelular normal etc.), homeostazia hidro-electrolitic i acido-

bazic etc. n cazul n care una sau mai multe din aceste condiii nu sunt asigurate, se produc alterri ale funciei formaiunilor centrale integrative, avnd drept urmare tulburri ale strii de veghe pn la pierderea cunotinei. Dereglrile de contiin. Etiologia. Diveri factori pot induce dereglri de contiin sub aspecte diferite, de la tulburri uoare cum ar fi strile de agitaie, obnubilare, letargie, pn la abolirea complet a acesteea n starea de com. Factorii etiologici se pot grupa n primari (acioneaz direct asupra SNC - traume, infecii, intoxicaii exogene cu toxine neuro- i psihotrope, dereglri cerebrovasculare i de lichid cefalorahidian, neoplazii) i secundari (procese patologice extracerebrale cu implicarea ulterioar a structurilor nervoase - insuficiena respiratorie, circulatorie, hepatic, renal, dereglri endocrine, metabolice etc). Patogenia este determinat att de caracterul factorului patogen, ct i de particularitile morfo-funcionale ale structurilor nervoase implicate n procesul patologic. Astfel, n afeciunile primare ale SNC drept factor patogenetic se pronun diminuarea debitului sanguin cerebral, care ulterior induce dereglarea metabolismului neuronal i glial. n afeciunile secundare ale SNC mecanismele patogenetice sunt multiple (hipoxia i hipercapnia, hiperamoniemia, alcaloza, intoxicaia cu produi nedetoxicai, tulburri electrolitice grave etc.). Clasificarea dereglrilor de contiin. Alterrile de contiin se clasific n cele de scurt i lung durat.

77

Din alterrile de contiin de scurt durat fac parte lipotimia i sincopa. Lipotimia (leinul) reprezint o tulburare parial a contiinei indus de un ir de factori, precum ortostaiunea, mediul ambiant inadecvat, tensionare psihic etc. Persoana ameete, devine palid, prezint epigastralgii, sialoree, diaforez, tulburri vizuale etc. Sincopa(din grecescul synkoptein - a tia) este o scurt pierdere de contiin ce rezult dintr-o scdere acut a fluxului sanguin cerebral, cu suprimarea total a funciilor vitale, consecin a insuficienei activitii cardiace, respiratorii i suprimrii irigaiei cerebrale. Dureaz cteva secunde pn la minute. Bolnavul cade brusc, este inert, hipoton, pulsul slab, aritmic, zgomotele cardiace slabe, presiunea arterial foarte sczut. La ieirea din sincop prezint amnezie pentru perioada crizei. Cauzele sincopelor sunt extrem de variate, dar mecanismul patogenic este comun reducerea aportului de oxigen la nivelul SNC cuplat cu insuficiena mecanismelor compensatorii, datorit fie unei reduceri reflexe a ntoarcerii venoase la inim, fie rspunsului inadecvat al inimii la necesiti crescute care cer o cretere a debitului cardiac. Sincopele se clasific n cardiace (n aritmii, ateroscleroz coronarian obstructiv, tumori atriale (mixoame) i trombozele valvelor, stenoze orificiale i boli congenitale ale cordului), vasodepresoare (emotive i reflexe), posturale (hipotensiunea ortostatic) si a. Din alterrile de contiin de lung durat fac parte obnubilarea, soporul, stuporul, coma.

Obnubilarea cunotinei reprezint reducerea strii de veghe i vigilenei, care poate include hiperexcitabilitate i iritabilitate ce alterneaz cu o stare de somnolen (implicnd dereglri de atenie). Soporul reprezint o obtuzitate sau lentoare mintal, o reducere uoar pn la moderat a strii de alert, acompaniat unui interes sczut fa de mediul ambiant. Stuporul este o stare de somn profund sau o stare de areactivitate comportamental similar, n care subiectul poate fi trezit numai prin stimuli puternici i repetai. Coma reprezint un sindrom clinic caracterizat printr-o grav perturbare cantitativ a contiinei cu alterarea profund a funciilor de relaie i pstrarea pn la un anumit grad a celor vegetative (respiraia, circulaia). Dei aceast stare clinic de gravitate extrem se aseamn cu somnul, ea se particularizeaz prin aceea, c n com pacientul devine areactiv la stimuli de orice natur. Etiologia. Deseori coma survine dup o criz epileptic, hemoragie subarahnoidian, supradozare medicamentoas, diabet etc. Fiziopatologia comei se bazeaz fie pe o distrucie mecanic a teritoriilor cheie din trunchiul cerebral sau a cortexului (coma anatomic), fie pe o dereglare global a proceselor metabolice cerebrale (coma metabolic). Medicamentele depresoare a SNC, anestezice i unele toxine endogene pot produce o com prin inhibiia simultan a sistemului reticularascendent (SRA) i a cortexului cerebral. Mecanismele fiziopatologice de producere a sindromului comatos variaz n funcie de etiologie i localizarea leziunilor

78

cerebrale. Din acest punct de vedere exist trei categorii majore de com: -come toxico-metabolice ( afectarea global a metabolismului cerebral); -come prin leziuni supratentoriale; -come prin leziuni subtentoriale. De exemplu, n coma uremic, prevaleaz ntoxicarea organismului cu produi azotai (uree, creatinin, acid uric), la care se adaug tulburri grave ale echilibrului hidroelectrolitic i acidobazic, hiperkalemie etc. n coma hepatic pe prim plan se situeaz hiperaminoacidemia, hiperamoniemia, alcaloza, hipoxia cerebral. Aciunea toxic a amoniacului asupra esutului nervos s-ar datora aciunii nefavorabile asupra proceselor funcionale prin blocarea acidului alfa-cetoglutaric, acidului glutamic i sustragerea ATP, necesar altor procese funcionale ale celulei nervoase. Astfel, comele hepatice sunt produse deci: de trecerea n circulaia general a produilor de digestie intestinal nedetoxifiati de ficat, de tulburri electrolitice grave, exces de proteine alimentare, prezena unui aldosteronism cu tendina la retenie hidric i edem cerebral. n coma diabetic se instaleaz un dezechilibru hidroelectrolitic, realizndu-se n final o hipertonie plasmatic, hemoconcentraie accentuat i deshidratare celular. Deshidratarea este produs prin glucozurie i poliurie i implic creterea corpilor cetonici n snge, cu majorarea concentraiei radicalilor acizi. Cetoacidoza diabetic asociat tulburrilor hidro-electrolitice determin grave tulburri metabolice la nivelul SNC, prin perturbarea echilibrului de membran celular, prin ieirea ionilor de potasiu din celul i influxul ionilor de sodiu. n patogenia comei

diabetice un rol important i se atribuie reducerii consumului de glucoz n esutul cerebral i scderii progresive a consumului de oxigen. S-a sugerat, c cetoacidoza ar mpedica utilizarea glucozei celulare prin inhibarea penetraiei ei intramitocondriale- fenomen ce constituie rezultatul tulburrilor ionice, care antreneaz, la rndul lor, un edem mitocondrial. Se ncearc explicarea tulburrilor neurologice din coma diabetic prin concentraia crescut de GABA, care ar determina o inhibiie direct a transmiterii neuronale. Coma eclamptic (toxicz gravidic sau pseudouremia) se realizeaz prin creterea brusc a presiunii intracraniene n edem cerebral i ischemie, vazoconstricie arterio-venoas, care duce la staz, cu creterea permeabilitii i edem. Se produce n acest fel o jen n circulaia lichidului cefalorahidian i n interiorul sistemului nervos central, cu tulburri de nutriie a celulelor nervoase. n cazul dat, coma se accentueaz i prin instalarea insuficienei renale. n coma prin procese expansive intracraniene se produc fenomene de focar, asociate cu un sindrom de hipertensiune intracranian, i semne de compresiune ale trunchului cerebral anizocorie cu midriaz i tulburri cardio-respiratorii grave. Ca mecanism etiopatogenetic n coma din insuficiena respiratorie se particularezeaz hipercapnia. n comele tireotoxice, n urma mririi consumului celular de oxigen sub efectul excesului catecolaminic i tiroxinic, se creaz tulburarea metabolismului celular, cu acidoz plasmatic i transmineralizare, o suferin celular generalizat cu predominan cardiac i nervoas (hipotalamic i cortical). n patogenia comelor vasculare cerebrale (hemoragia, ischemia,embolia cerebral i encefalopatia hipertensiv) se pronun diminuarea debitului cerebral cu dereglarea ulterioar a

79

metabolismului neuronal sau glial, att prin deprivarea de oxigen, substraturi energetice i cofactori metabolici, ct i prin acumularea de catabolii. Decesul cerebral este starea n care toate funciile cerebrale, inclusiv cele corticale, subcorticale i ale trunchiului cerebral sunt ireversibil pierdute, cu pierderea ulterioar a controlului asupra centrilor inferiori responsabili de a coordona respiraia i cu absena activrii cortexului cerebral prin cile reticulare ascendente. Etiologia: traumatismul craniocerebral, hemoragia intracranian spontan (anevrism, hemoragie hipertensiv). Celelalte cazuri de moarte cerebral sunt secundare ineficienei tratamentului ntr-o gam de boli neurologice (tumori, infecii) sau dup eecul resuscitrii cardiopulmonare n cazurile morii provocate de cauze extracraniene. 29.8. Dereglrile activitii nervoase superioare. Nevrozele. Nevroza, potrivit concepiilor contemporane, se determin ca o boal, condiionat de situaia conflictual psihogen acut sau cronic extraordinar n urma tulburrii interrelaiilor umane, ce se manifest cu precdere prin dereglarea funciilor sistemelor emotiv, vegetativ i endocrin. Nevroza se caracterizeaz prin reversibilitatea dereglrilor patologice, independent de vechimea procesului, prin specificitatea manifestrilor clinice cu dominarea perturbrilor emoional afective i somatovegetative, prin pstrarea atitudinii critice a pacientului fa de boal. Particularitile tabloului clinic al nevrozei depind nu numai de caracterul situaiei conflictuale i emotive, dar i de

personalitatea individului, specificnd diverse variante clinice. Etiologia nevrozelor. n prezent e acceptat concepia unei etiologii multifactoriale a nevrozelor. Diversitatea factorilor etiologici se poate grupa n trei categorii: biologici, sociali, psihogeni. Fiecare din factorii etiologici deine ponderea respectiv n instalarea unui anumit tip de nevroz. Nevroza se consider ca reacie la amploarea stressului psihosocial, proporional cu poziia social a individului. Patogenitatea circumstanelor vitale se manifest doar n combinare cu atitudinea individului fa de ele. Astfel, patogenia nevrozei este o reacie la stress a unui psihic vulnerabil, cu un conflict interior dureros, la persoanele neantrenate sau depite ca poziie social i pregtire, de rspunderile sociale mereu n cretere. Patogenia nevrozelor. Conceptul neurodinamic al nevrozelor prezint prima ncercare de a explica mecanismele de formare a nevrozelor, bazndu-se pe conceptul lui I.Pavlov despre tipurile activitii nervoase superioare. Astfel, prin nevroz se subnelege dereglarea de lung durat a activitii nervoase superioare provocat de suprancordarea proceselor nervoase din scoara cerebral sub aciunea excitantilor neadecvai ai mediului ambiant. Tipul activitii nervoase superioare deine rolul de substrat care fie c predispune, fie c mpiedic dezintegrarea proceselor nervoase (neurastenia apare la indivizii ci tipul slab dezechilibrat sau puternic; isteria - la indivizii cu prevalarea subcortexului etc). Conform acestui concept, la baza activitii nervoase superioare st corelarea a trei sisteme: subcortexul (instinctele), sistema de semnalare cortical, care reflect lumea nconjurtoare i

80

sistema de semnalare, care asigur interaciunea individului cu sfera cocial. Pentru nevroze este caracteristic dezintegrarea activitii sistemelor respective i a interrelaiilor dintre ele, ce i gsete exprimare intr-o diversitate de forme clinice. Studiile neurofiziologice contemporane au permis aprofundarea concepiilor lui I.Pavlov despre mecanismele patogenetice ale nevrozelor. Datorit lor a fost elucidat rolul formaiei reticulare n determinarea substratului morfologic al aciunilor asupra scoarei cerebrale din partea regiunilor subcorticale, au fost explicate mecanismele corelaiei dintre dereglrile activitii nervoase superioare i tulburrile vegetativendocrine. n patogenia nevrozelor un rol important l dein dou mecanisme fiziopatologice: activarea sistemelor aferente i eferente ale creierului i dezechilibrul activitii integrative ale creierului, ndeosebi al complexului limbico-reticular, ce posibil determin tipul nevrozei. Astfel, patologia complexului hipotalamus regiunea frontal a scoarei cerebrale induce nevroza isteric sau cea obsesiv, pe cnd disfuncia complexului hipocamp- amigdalar provoac neurastenia. La baza formrii nevrozelor experimentale drept factor patogenetic servete urmtoarea triad informaional: 1. necesitatea prelucrrii unui volum mare de informaie; deficitul de timp predispus creierului pentru prelucrarea informaiei respective; nivelul nalt al motivaiei. E necesar de menionat, c nevrozele experimentale i cele clinice nu sunt identice - nevrozele experimentale servesc doar drept

model al celor clinice i sunt predestinate pentru determinarea legitilor biologice ale dereglrilor nevrotice.) Conceptul neurochimic al nevrozelor se bazeaz pe teoria lui H. Selye despre stres, ndeosebi cel emotiv, determinnd nevroza drept model de stres emoional cronic. Examenul biochimic relev perturbri cantitative eseniale ale catecolaminelor, n special al adrenalinei i noradrenalinei, la indivizii cu nevroze. Caracterul schimbrilor metaboliilor i predecesorilor acestora depinde de tipul nevrozei. Astfel, cel mai jos nivel al dopaminei a fost stabilit n neurastenie, pe cnd la bolnavii cu obsesii nivelul catecolaminelor depete cel normal. Un mare rol n patogenia nevrozei i se atribuie complexului hipotalamus-hipofiz-suprarenale, care particip n meninerea homeostazei fiziologice i emoionale. La indivizii cu nevroze se apreciaz o diminuare cantitativ a glucocorticoizilor i creterea nivelului mineralocorticoizilor. Se presupune, c hipersecreia ndelungat a catecolaminelor sub aciunea factorilor stresani n cadrul nevrozelor induce micorarea funciei sistemului hipofizar suprarenal, datorit secreiei excesive a hormonului adrenocorticotrop. n patogenia nevrozelor se implic i structurile serotoninergice ale hipotalamusului i a mezencefalului (nivelul serotoninei crete doar n stresul de scurt durat, pe cnd n cel ndelungat activitatea sistemei enterohromafine rmne pe parcurs stabil). n procesele de activare aferent a scoarei paralel cu mecanismele adrenergice se implic i cele colinergice. Experimental s-a determinat o disociere a mediatorilor in neurastenie: nivelul ecscreiei catecolaminelor crete, pe cnd cel al

81

acetilcolinei se micoreaz. Nevrozele obsesive se caracterizeaz printr-un paralelism al activitii cuplului acetilcolin-adrenalin. Un rol determinant n patogenia reaciilor vegetative n cadrul nevrozelor i se atribuie histaminei- substan cu aciune preponderent parasimpatic, care se include n mecanismele nervoase centrale i periferice. Histamina crete sinteza acetilcolinei, concomitent inhib activitatea colinesterazei. nvestigrile biochimice relev unele dereglri ale proceselor metabolice la bolnavii cu nevroze, n particular al metabolismului glucidic, lipidic, al srurilor minerale i al celui energetic. Astfel, s-a stabilit o reactivitate mrit a sistemelor ce regleaz nivelul glucozei n snge, o tendin spre hipocaliemie, hipofosfatemie, hipernatriemie nsoit de eozinofilie, hipoholesterinemie, activarea peroxidrii lipidelor, diminuarea proceselor anaerobe, nsoit de creterea celor aerobe ale metabolismului energetic, ultima fiind considerat drept reacie de adaptare survenit n urma deminurii proceselor metabolice din scoara cerebral la indivizii cu nevroze. n nevroze se relev tendina de cretere a concentraiei bazale n plasm a alfa- i gama endorfinei, ndeosebi n neurastenie i nevroza obsesiv. n patogenia nevrozelor se proemineaz o corelare bine determinat ntre starea funcional a SNC i nivelul activitii sistemelor hipofizar-adrenalice, simpato-adrenalice, enterocromafine, al glandei tiroide, etc., care n mare msur determin complexitatea reaciilor biologice n aceast patologie. Astfel, stresul psihoemoional, care servete drept cauz patogenetic a nevrozei, iniiaz att dereglri funcionale ale sistemului nervos central, ct i morfologice: destrucie membranal, degenerarea neuronal, dereglri microcirculatorii locale etc.

Dependena strii emotive, funciilor vegetative i endocrine de starea funcional a complexului limbico-reticular, a hipotalamusului i a altor stucturi ale creierului este indiscutabil. Dereglrile funciilor hipotalamusului i ale regiunilor din vecintatea lui provocate de anumite cauze, provoac o dezintegrare monotipic a activitii sistemelor emotive, vegetative i endocrine. n cazul, n care aceste dereglri survin consecutiv unei situaii conflictuale, acestea sunt considerate de natur nevrotic, iar dac sunt postinfecioase sau posttraumatice se consider de tip nevrotic. n ambele cazuri tabloul clinic const din mbinarea simptomelor de labilitate emotiv i vegetativ cu dezechilibrul endocrin. Att strile dr natur nevrotic, ct i cele de tip nevrotic sunt nsoite, de regul, de manifestri secundare de insuficien de atenie, memorie, de epuizarea psihic, toate fiind incitate de reducerea funciilor complexului limbico-reticular, ce activeaz scoara cerebral. Nevroza reprezint o dereglare psihogen a activitii complexului limbico-reticular, care apare la dezintegrarea funciilor sferelor emotive, vegetative i endocrine. Aceast dereglare este mai accentuat n cazul, n care trauma psihic a fost precedat de boli, intoxicaii sau pe teren genetic nefavorabil. Coninutul sindroamelor neuropatologice n caz de nevroze este determinat de nivelul formaiunilor SNC ce intr n componena sistemelor patologice. Pentru majoritatea nevrozelor e caracteristic i dereglarea funciilor viscerelor. Anume acest proces de dizreglare e considerat ca fiind primordial n patogenia tuturor dereglrilor SNC, i n particular a nevrozelor. Chiar i n cazul, n care dereglrile nevrotice apar n urma afectrii nemijlocite a structurilor nervoase,

82

n mecanismele lor patogenetice se includ perturbri ale proceselor neurochimice i biofizice. Astfel, dereglrile nevrotice prezint o patologie dizreglatorie a sistemului nervos, care se manifest la diferite niveluri de organizare morfo-funcional prin mecanisme patogenetice proprii nivelului respectiv. Aici pot fi menionate urmtoarele: dereglarea proceselor membranare i funciei canalelor ionice, interaciunea mesagerilor secundari n sistemul semnalizrii intracelulare, perturbarea transmiterii informaiei, dereglarea sintezei, stocrii i recepionrii substanelor, care realizeaz interaciunea intercelular. Un rol important n patogenia nevrozelor revine particularitilor genotipului i dereglrilor proceselor genomice ale neuronului (supresia i expresivitatea genelor, apariia genelor recombinate etc.). Factorii genetici dein un rol important n producerea nevrozei anxioase i a celei obsesionale; ei sunt insignifiani n depresiunile nevrotice, isteria de conversiune i tulburrile de tip fobie simpl. Conform ultimelor date, din tulburrile anxioase numai anxietatea generalizat ar avea un substrat genetic neimportant, pe cnd forma panic i agrofobia conin n patogenia sa un factor ereditar important. Ca consecin sau expresie a patologiei dizreglatorii a SNC, inclusiv a nevrozelor, poate fi menionat ieirea de sub control a structurilor nervoase, hiperactivarea neuronilor, formarea generatorilor excitaiei patologice mrite i a sistemelor patologice. Astfel, n cadrul nevrozelor se formeaz sisteme patologice, n care n calitate de verig definitiv evolueaz un organ visceral concret, dereglarea funciei cruia determin tabloul clinic al sindromului neurovisceral.

Simptoamele neurosomatice ale nevrozei pot anticipa cele psihonevrotice i persista dup dispariia clinic a acestora. n patogenia nevrozei se evideniaz dou forme de dereglare a activitii creierului: tulburri cauzate de astenizarea sistemului nervos i tulburri cauzate de funcionarea sistemei patologice. Un rol important se atribuie insuficienei funcionale a proceselor nervoase, perturbrii metabolismului, influienelor patogene exo- i endogene. Nevroza poate fi expresia diminurii funcionale a sistemelor fiziologice, sub aciunea sistemelor patologice, care pot provoca fie o inhibiie radical a structurilor nervoase, fie abolirea funciilor acestora. Orice sindrom nevrotic reprezint o exprimare concret a dereglrilor activitii nervoase superioare i a comportamentului. La indivizii cu tipul inert al activitii nervoase superioare un excitant emoional sau biologic poate provoca dereglri profunde i persistente n sfera psiho-emoional. Aceleai dereglri survin i la indivizii cu tipul labil al activitii nervoase superioare, doar n cazurile influienelor psihotraumatizante cronice. Se presupune formarea unor determinante patologice att n sfera sistemului nervos central, ct i n comportamentul psihic, activate de stimuli specifici, ce au provocat formarea acestora. S-a elaborat i ipoteza existenei n creier a punctului de veghe, care reprezint o formaiune a creierului de o excitabilitate selectiv avansat i care apare sub aciunea unor excitani de situaie, avnd rol de mecanism declanator al procesului patologic n SNC. Aceste puncte de veghe se pot forma n creier n diverse situaii, dar dispar odat cu lichidarea aciunii stimulilor ce le-au generat. n cazul cnd punctele persist timp ndelungat i provoac reacii, ce nu mai corespund necesitilor organismului i

83

situaiei respective, ele -i asum rolul determinantelor sistemelor patologice a comportamentului neadecvat sau patologic. Clasificare nevrozelor. Se disting urmtoarele forme principale de nevroze: forma astenic (neurastenia, psihastenia), isteric (isterio-neurastenia) i obsesiv. Aceast clasificare a nevrozelor este n conformitate cu conceptul lui I.P.Pavlov despre tipurile activitii nervoase superioare la om: - puternic, neechilibrat, mobil; corespunde temperamentului coleric; - puternic, echilibrat, mobil; corespunde temperamentului sanguinic; - puternic, echilibrat, inert; corespunde temperamentului flegmatic; - slab, neechilibrat; corespunde temperamentului melancolic. Ca parametri ai activitii nervoase superioare servesc capacitatea consolidrii reflexului condiionat, expresivitatea i trinicia lui, fora inhibiiei interne i externe, viteza iradierii i concentraiei proceselor de excitaie, gradul flexibilitatii la influene psihice patogene. n compartimentul nevroze sunt incluse i astfel de forme nozologice cum ar fi enurezisul, crampele profesionale, ticul nervos, situaii nevrotice particulare. Nevroza astenic (neurastenia) a fost descris de medicul american Gh. Bard (1869) ca o boal, ce apare n urma unei lupte suprancordate pentru existen. Actualmente neurastenia se consider
una din formele fundamentale de nevroz. Ea apare mai frecvent la persoanele cu tip nervos echilibrat n urma suprancordrii proceselor nervoase fundamentale (excitaiei sau inhibiiei), provocate de excitani cu for exagerat

factorilor excitativi i celor inhibitori (ciocnirea proceselor de excitaie i inhibiie). Deoarece inhibiia activ intern este un proces mai fragil i mai vulnerabil, ea se afecteaz n primul rnd. n acest mod, esena patofiziologic a nevrozei astenice const n predominarea proceselor de exitaie asupra inhibiiei atenuate. Din aceast cauz tabloul clinic al maladiei se manifest prin excitabilitate exagerat, iritabilitate, irascibilitate. Neurastenia este provocat mai frecvent de situaii conflictuale persistente, ce duc la o suprasolicitare emotiv ndelungat, dei poate fi i consecina unui stres emotiv acut. Factorii, ce provoac boala sunt foarte diferii: situaii nefavorabile familiare sau profesionale, srcia material, ruinarea stereotipului vital, nencrederea n ziua de mine, emoiile negative etc. Baza clinic a sindromului neurastenic o costituie excitabilitatea exagerat i epuizare uoar, ce se manifest prin impulsivitate, hipersenzitivitate la durere, lumin, excitani tactili i auditivi, percepere acutizat a impulsaiei din esuturi i organe, care provoac parestezii sau sinestezii n cutia toracic, n abdomen sau n alte organe viscerale, fiind diagnosticate ca nevroze cardiace cardiovasculare, intestinale etc. Este caracteristic i cefaleea cu caracter constrictiv (simptomul de casc descris de Hipocrate), labilitatea emotiv i vegetativ, hiperreflexia, dermografism modificat, hiperestezie total, distragere, epuizare exagaret, scderea potenei sexuale, frigiditate i dismenoree. Nevroza isteric (isterio-neurastenia) este cunoscut din antichitate, termenul isterie aparinnd filozofului antic grec Platon.

sau la aciune ndelungat sau din cauza alternrii rapide a aciunii

84

I.Pavlov considera, c aceast form de nevroz apare la indivizii cu tip artistic i activitate cortical slab. Manifestrile isteriei pot fi apreciate ca o particularitate de refugiu n boal sau a un deeu involuntar aprut n starea agravat a bolnavului, stimulat de cei din jur prin comptimire i atenie exagerat. Persoanele cu isterie percep boala cu o plcere condiionat, i nu doresc s se trateze. Pe fundalul creterii labilitii emotive i vegetative sunt posibile diverse tulburri funcionale, ce pot imita forme de patologie organic. Bazndu-se pe cunotinele dobndite i pe comportrile altor bolnavi, istericii reproduc cu succes tabloul clinic al diverselor boli cu procese distructive n sistemul nervos i n alte organe i esuturi (marea simulant). Manifestrile isteriei survin att n urma consolidrii i amplificrii diverselor tulburri funcionale primare neisterice, ct i sub influena mecanismului de sugestie i autosugestie conform nchipuirilor bolnavului despre simptomele unei sau altei boli imitate de el. Bolnavii au o plcere i dorin condiionat. Caracterul acestor nchipuiri n limite mari poate condiiona o variabilitate neobinuit a tabloului clinic al neurozei. Cu toate acestea, isteria ce caracterizeaz i prin particulariti specifice: bolnavii se poatr demonstrativ i n acelai timp se creaz impresia c pentru ei manifestrile bolii sunt nensemnate. Ei se supun foarte uor autosugestiei, ce condiioneaz diversitatea tabloului clinic. Deseori e posibil i sugestia contient sau incontient ce vine de la medic sau de la cei ce-l nconjoar. Multitudinea manifestrilor clinice include dereglri vegetative, de motilitate, sensibilitate i ale activitii nervoase superioare. Accesele isterice se caracterizeaz printr-un

polimorfism deosebit i apar, de regul, n prezena apropriailor, medicilor i niciodat nu sunt precedate sau nsoite de traume eseniale, durata lor depinznd de comportamentul celor din jur. Caracterul acceselor este diferit i se asociaz frecvent cu reacii emotive fulgertoare i poze cu manierism. Tulburrile de motilitate se manifest prin diferite pareze, paralizii i contracturi isterice, imposibilitatea efecturii micrilor complicate, hiperkinezii i crizele isterice, ce apar n situaii emotive importante. Spre deosebire de accesul epileptic, n timpul accesului isteric bolnavul nu pierde cunotina i contactul cu mediul nconjurtor; nu-i muc limba, reaciile fotopupilare, reflexele conjunctivale i corneene se pstreaz, nu se constat reflexele patologice. Tulburrile de sensibilitate se manifest prin anestezie local sau prin hiperstezie; sunt multiforme dup caracter si localizare (durerea isteric, cefalee de tip cui btut, artralgii isterice, schiatic isteric etc.). Dereglrile isterice ale vzului se manifest deseori prin ngustarea concentric a cmpului vizual (scotomi, hemianopsie, amauroz total), n timp ce reaciile fotopupilare, acomodaia i convergena se pstreaz. O situaie analogic se observ i n cazul surditii isterice: bolnavul nu aude ceea ce i se vorbete, n schimb reacioneaz la un zgomot surprinztor. Deseori apare mutism isteric, blbial i afonie isteric, stare hipnogogic a contiinei, stupoare pseudocatatonic icteric. Tulburrile vegetative isterice se manifest prin senzaii de nod n gt, disfagie, vom, meteorism etc.

85

Spre deosebire de alte forme de nevroze, isteria se caracterizeaz prin amprenta major a particularitilor individuale ale bolnavului, care n mare msur determin specificul psihopatologic. Manifestrile isteriei ndelungate prevd o corelare deosebit a dereglrilor emoional-afective, fobiilor, asteniei i a strilor ipohondrice, ce determin, la rndul su, existena a trei variante ale isteriei: ipocondric, fobic i depresiv. Nevroza obsesiv (obsesivo-fobic) apare n situaii conflictuale la persoanele cu trsturi de caractre alarmant ipohondrice, la care gndirea logic predomin asupra sentimentelor. Bolnavii cu nevroz obsesiv nu sunt siguri de aciunile lor, fixeaz legturile dintre unele mprejurri inofensive pentru ei cu succesul sau insuccesul personal. Teama insuccesului i ndoielile servesc drept cauz a nesiguranei sale n deciziile luate, privind aciunile proprii. La aceti bolnavi pot aprea diferite fobii: algofobia (teama de durere), claustrofobia (teama de spaii nchise), agrofobia (teama de spaii deschise), hematofobia (teama de snge), cardiofobia (teama de patologie cardiac), cancerofobie (teama de cancer) etc. Mai rare, dar tipice pentru nevroza obsesiv sunt gndurile, amintirile, micrile obsesive, care n afar de caracterul su obsesiv, se mai caracterizeaz prin contientizarea efectului patogen i au o atitudine critic fa de acestea. O manifestare frecvent a obsesiilor sunt ritualurile - micri i aciuni obsesive, nsoite de ndoieli, team i spaim efectuate n contradicie cu raiunea, n sperana evitrii unor ntmplri nefericite.

29.9. Dereglrile licvorogenezei i licvorodinamicei Lichidul cefalorahidian (LCR) reprezint lichidul biologic coninut n spaiile anatomice formate n procesul ontogenezei a tubului neural primitiv (sistemul ventricular al encefalului i canalul ependimar spinal) i n spaiul subarahnoidian (spaiul format n leptomeninge). Cele dou zone anatomice menionate, care au primit denumirea de spaii lichidiene, comunic ntre ele la nivelul ventriculului IV. Se realizeaz astfel un sistem unic, care permite circulaia LCR ntr-un flux de scurgere direcionat din ventriculii cerebrali ctre spaiul subarahnoidian pericerebral. La acest nivel vilii arahnoidieni din apropierea sinusurilor venoase durale endocraniene realizeaz resorbia LCR. n SNC exist dou bariere morfologice i funcionale ale spaiilor lichidiene. Avnd unele particulariti specifice, LCR este separat de plasma sanguin printr-un sistem morfofuncional denumit bariera hematolichidian, care mpiedic ptrunderea n spaiile lichidiene a substanelor macromoleculare, ceea ce ridic un real obstacol n calea difuziunii acestora, permind ns o perfect difuziune a apei. Substratul morfologic al barierei hematolichidiene este reprezentat de epiteliul plexurilor coroide, de stratul meningoblastic extern al arahnoidei, de epiteliul vililor arahnoideni i de endoteliul vaselor care strbat spaiul subarahnoidian (SSA). La nivelul SNC comunicarea dintre spaiile lichidiene i spaiul interstiial, care formeaz astfel un sistem unic, se realizeaz prin bariera hematoencefalic. Practic, spaiile lichidiene i spaiul extracelular al SNC formeaz un sistem integru, separat de spaiul circulant intravascular prin bariera hematolichidian i hematoencefalic.

86

Mult timp LCR a fost considerat o soluie salin fiziologic, un dializant plasmatic, avnd doar rol n meninerea formei, poziiei i n protegarea mecanic a encefalului. Actualmente s-a stabilit rolul complex al LCR n crearea mediului biochimic perineuronal, indespensabil desfurrii activitii SNC. Pentru practica medical LCR are o deosebit importan, ntruct investigarea acestuia n clinic furnizeaz date, fr de care diagnosticul i tratamentul bolilor SNC sunt de neconceput. E necesar de menionat, c spaiile lichidiene joac rol determinant n modificarea presiunii intracraniene, reprezintnd totodat o cale de administrare a tratamentelor. Lichidul cefalorahidian se formeaz cu o rat de aproximativ 500 ml pe zi, dintre care dou treimi este format prin secreie de ctre plexurile coroide din cei 4 ventriculi i de membranele arahnoidei, iar o cantitate redus de lichid provine din substana cerebral prin spaiile perivasculare, care nconjoar vasele sanguine intracerebrale. Astfel, plexurile coroide ocup o poziie central, determinant n elaborarea LCR. n cazul n care plexurile coroide sunt anihilate anatomic (exerez) sau funcional, sarcina elaborrii LCR este preluat de esutul nervos (LCR de origine neurotisular are o compoziie practic identic cu cea a LCR de origine coroidian). Lichidul secretat n ventriculii laterali i n ventriculul III curge prin apeductul Sylvius n ventriculul IV, de unde prin trei orificii mici trece n cisterna magna (un spaiu mare plin cu lichid, care se afl posterior de bulbul rahidian, sub cerebel), iar mai apoi n spaiul subrahnoidian, care nconjoar ntregul sistem nervos central. Din spaiile subarahnoidiene cerebrale lichidul este resorbit de vilozitile arahnoidiene, care proemin n sinusul venos sagital

superior i alte sinusuri venoase, de unde se vars n circulaia sanguin venoas. LCR este supus unui continuu proces de rennoire, estimat la 0,20 0,37% din volumul total pe minut, aa nct practic ntreg volumul de lichid este total renprosptat n cca 6-12 ore. S-au evideniat dou tipuri de circulaie a LCR. circulaia longitudinal, corespunztoare fluxului circulant direcionat de la nivelul plexurilor coroide, sediul secreiei LCR, ctre vilii arahnoidieni, principalul sediu al rezorbiei; circulaia transversal, transependimal i transpial, prin care are loc un schimb continuu ntre spaiile lichidiene i spaiul extracelular al esutului nervos. Mecanismele de propulsare a LCR n circulaia sa longitudinal sunt multiple: fora compresiv a lichidului nou format, activitatea cililor din epiteliul coroidian i ependimar, pulsaiile plexurilor coroide i ale arterelor din cisternele bazale, gradientul de presiune dintre spaiile lichidiene i sinusurile venoase durale. Resorbia LCR se desfoar n ritm continuu, n perfect raport de echilibrul dinamic cu procesul activ de secreie a acestuia. Vilii arahnoidieni reprezint principalul sediu al resorbiei LCR, iar factorii care dirijeaz acest proces sunt diferena de presiune hidrostatic dintre LCR subarahnoidian i sngele venos din sinusurile durale i diferena de presiune oncotic dintre sngele circulant venos i lichidul cerebrospinal. Presiunea LCR n decubit (n absena factorilor gravitaionali) este de cca 80 200 mm ap, valoarea ei depinznd de factorii hidrostatici (postura, volumul relativ limitat al masei SNC n spaiul rapid al cutiei craniene i al canalului rahidian) i hidrodinamici,

87

dintre care important este presiunea venoas din teritoriul endocranian, care regleaz ritmul resorbiei LCR prin vilii arahnoideni. Presiunea lichidului cefalorahidian este reglat aproape n ntregime prin absorbia acestuia de ctre viloziti (explicaia const n faptul c rata formrii lichidului cerebrospinal este constant, astfel nct rareori poate reprezenta un factor de control al presiunii). Pe de alt parte, vilozitile funcioneaz ca nite valve care permit curgerea LCR ntr-un singur sens, respectiv din sinusuri n sngele venos. n mod normal, aceast activitate de valve permite fluxul lichidului cefalorahidian atunci cnd presiunea acestuia este cu numai 1,5 mm Hg mai mare dect presiunea sngelui din sinusuri). n situaii patologice, n unele boli cerebrale, vilii sunt obstruai de particule mai mari, prin procese de fibroz sau chiar de unele molecule proteice plasmatice care se gsesc n exces n LCR, ceea ce poate produce creterea marcat a presiunii lichidului cefalorahidian. Compoziia LCR. n linii generale e similar plasmei sanguine, dar se identific i substane specifice numai LCR, care i au originea n activitatea metabolic a SNC (de ex., produi metabolici a neuromediatorilor) . Remarcabil e i faptul, c n lichidul cefalorahidian lipsesc unele substane de origine plasmatic (fibrinogenul, protrombina, pigmenii biliari, unele lipide, hormonii estrogeni i androgeni, insulina, somatotropina etc.), apariia crora n LCR poart o semnificaie patologic. LCR n raport cu plasma sanguin este un mediu relativ hiperosmolar (gradientul de presiune osmotic LCR plasm este estimat la cca 180 mm Hg ), hipooxigenat i hipercarbonic.

Lipsa eritrocitelor i concentraia proteic sczut imprim echilibrului acido-bazic trsturi proprii (acidul lactic i bicarbonatul dein un rol determinant): pH-ul 7,3 (mai puin alcalin dect cel plasmatic), iar meninerea pH-lui este practic independent de sistemeletampon din snge. Sistemele-tampon ale LCR sunt mult reduse n raport cu cele plasmatice, limitndu-se la sistemul bicarbonat. Activitatea anhidrazei carbonice i a pompei de sodiu de la nivelul plexurilor coroide permite o continu remprosptare a bicarbonatului lichidian. Fiind o soluie extrem de diluat, care conine electrolii i non-electrolii ntr-o concentraie de cca 1% , LCR n general nu conine molecule de talie foarte mare (limita superioar a greutii moleculare nedepind 200.000 daltoni). Apa constituie 99% din masa lichidului cerebrosoinal; substanele solide, aflate n stare de soluie adevrat sau coloidal, se gsesc n marea lor majoritate n form ionizant i provin din plasma sanguin (prin intermediul lichidului extracelular al SNC). n majoritatea cazurilor, concentraiile substanelor din LCR sunt mai sczute dect cele sanguine, excepie fcnd sodiul, clorul, magneziul, lactatul, acidul ascorbic i folatul. Substanele minerale constituie cea mai mare parte din substanele dizolvate in lichidul cefalorahidizn, pe cnd cele organice dein o parte nensemnat (glucoza -0,50 g/L, proteinele totale - 0,15-0,50 g%, acizii grai totali -1-5 mg%, grsimile neutre -0,40mg%, ureea -10-40 mg%, lipidele totale- 1,25mg%, creatinina 1,2 mg%) Celulele prezente n LCR asigur aprarea imun a spaiilor lichidiene i SNC de agresiunile bacteriene i virale, fiind reprezentate de apte tipuri de baz : limfocite, monocite,

88

granulocite, celule ale structurilor anatomice ce delimiteaz spaiile lichidiene, celule tumorale, celule ajunse accidental n LCR (celule cutanate, adipocite, celule cartila-ginoase, celule ale mduvei osoase sau chiar a parenchimului nervos). LCR are rol biomecanic (meninerea, mpreun cu structurile meningiene, a formei i a consistenei anatomice speciale a SNC; aprarea formaiunilor sistemului nervos de efectul nociv al solicitrilor fizice; rolul antigravitaional al spaiului lichidian n care se afl SNC, ceea ce determin diminuarea efectului nedorit al acceleraiilor i al deceleraiilor), biodinamice (LCR servete n calitate de mediu n cadrul schimburilor metabolice a leptomeningelui, ependimului i a plexurilor coroide, rolul limfatic capacitatea de a colecta i elimina surplusul de lichid interstiial din SNC, rolul de canal al lichidului cerebrospinal capacitatea de a elimina metaboliii (aminoacizi, acid lactic, catabolii ai serotoninei, dopaminei, substane farmacodinamice etc.), rolul de meninere a homeostaziei mediului n care se desfoar activitatea SNC, rolul de transport al unor molecule hormonale (TRF,LRF) de la nivelulul unde are loc sinteza, n sistemul nervos, ctre celula efectoare. Semnificaie patologic o are prezena n LCR a limfocitelor transformate blastic, a plasmocitelor, a unui numr mare de granulocite neutrofile sau eozinofile, a macrofagilor lipofage, leucofage i muriforme, precum i a celulelor tumorale. Prezena celulelor mononucleare activate sau a eritrocitelor nu are ntotdeauna semnificaie patologic, fiind uneori consecin a punciei lombare. O semnificaie iatrogen o deine prezena in LCR a celulelor cutanate, a adipocitelor, celulelor cartilaginoase, din mduva osoas sau din esutul nervos.

Factorii ce provoac tulburri ale dinamicii i compoziiei LCR sunt multiple: - maladiile inflamatorii ale SNC i a meningelor (ependimita, meningitele, encefalitele); - traumele cranio-cerebrale (inclusiv cele operatorii); - hemoragiile intracerebrale (subarahnoidiene); - malformaiile congenitale (disgenezii ale apeductului Silvius, atrezia orificiilor Magendie i Luschka etc); - procesele expansive intracraniene. Hidrocefalia desemneaz o acumulare anormal de LCR n spaiile anatomice ale creierului asociat de simptomae specifice. Etiopatogenia hidrocefaliei include urmtoarele mecanisme: - supraproducia de LCR - absorbia defectuoas a LCR; - obstrucia n circulaia LCR. O cauz obinuit a hidrocefaliei este blocarea apeductului Sylvius, datorit unei atrezii (nchidere) nainte de natere la copii, sau din cauza unei tumori cerebrale aprut la orice alt vrst. Pe msura secreiei LCR de ctre plexurile coroide ale celor doi ventriculi laterali i ale ventriculului III, volumul acestora crete, ce determin compresiunea esutului nervos pe faa intern a craniului. La copii nou-nscui, presiunea crescut provoac umflarea capului n ntregime, deoarece oasele craniene nu sunt nc fuzionate . O alt cauz frecvent a hidrocefaliei este hemoragia subarahnoidian , care favorizeaz apariia unei pahimeningite reactive cu blocarea cilor periferice de scurgere a LCR spre ariile de rezorbie venoas.

89

Traumele cranio-cerebrale induc hidrocefalie constant, precoce i progresant. n acest caz dilatarea ventricular coreleaz pozitiv cu durata comei, cu gradul deficitelor neurologice i psihice. Hidrocefalia de origine infecioas sau inflamatorie survine datorit modificrii spaiului subarahnoidian prin formarea unei arahnoidite reactive sau fibroadezive cu blocarea cisternelor bazale i a orificiilor ventriculului al IV. Manifestrile, precum i intensitatea tulburrilor ce survin n acest caz sunt ntr-o dependen de localizarea procesului infecios n raport cu spaiile lichidiene (cele mai importante modificri apar n cazul n care inflamaia intereseaz esuturile care delimiteaz spaiile lichidiene - ependimul i leptomeningele), de natura agentului patogen, de reactivitatea individual a organismului supus agresiunii infecioase, intensitatea i modalitile rspunsului inflamator i a modificrilor compoziiei LCR, de gradul de interesare a barierelor hemato-encefalic i hemato-lichidian. Hidrocefalia, ca variant secundar, se poate instala n urma proceselor atrofice cerebrale de origine divers (encefalopatie dup stop cardiac, arteriit cerebral, encefalit, maladia Alzehimer, coreia Huntington etc). Factorul primordial patogenetic al hidrocefaliei obstructive este dezechilibrul ntre secreia i absorbia LCR, care provoac creterea volumului ventricular. Acest dezechilibru antreneaz o cretere a presiunii intracraniene, care este cu att mai important, cu ct obstrucia este mai brusc i mai central. La baza hidrocefaliei obstructive interne st un obstacol n calea circulaiei LCR, pe cnd la baza hidrocefaliei obstuctive externe este un obstacol n rezorbia LCR.

O mare importan n producerea hidrocefaliei o deine mrirea presiunii LCR (presiunea este un factor de resorbie a LCR, constituind gradientul de presiune dintre LCR i sistemul venos). Presiunea LCR ca sinonim convenional a presiunii intracraniene este esenial modificat n cursul evoluiei proceselor expansive intracraniene netumorale (hematoame, malformaii vasculare cerebrale, abcese etc.), precum i n boli extracerebrale. Tromboza, stenoza i atrezia sinusurilor venoase produc blocarea granulaiilor arahnoidiene, tulbur rezorbia LCR, crete presiunea venoas i intracranian i astefel conduce la hidrocefalie. Edemul cerebral reprezint o alt consecin mult mai grav a tulburrii circulaiei cerebrale sanguine i a lichidului cefalorahidian. Edemul cerebral reprezint o acumulare anormal de lichid la nivelul parenchimului cerebral, nsoit de o cretere n volum a acestuia, considerat fiind o reacie universal, nespecific a creierului la aciunea factorilor nocivi. Deoarece creierul se gsete n cutia cranian, care este solid i inextensibil, acumularea lichidului edemaios comprim vasele sanguine, scade debitul sanguin i altereaz esuturile creierului. Cauza cea mai frecvent a edemului cerebral este creterea marcat a presiunii capilare sau lezarea peretelui capilar. Drept cauz direct a presiunii capilare excesive este creterea rapid a presiunii sanguine n arterele cerebrale pn la valori prea mari, la care mecanismele de autoreglare nu rezist. Contuzia cerebral servete deseori ca cauz a edemului cerebral, n care traumatizarea esutului cerebral i a capilarelor joac rol de factor patogenetic, ce are drept consecin ieirea lichidului cerebrospinal din capilare n esutul lezat.

90

n funcie de mecanismele patogenice, se disting urmtoarele tipuri de edem cerebral: - vasogen (tumoare, inflamaie, ischemie cerebral) - are drept factor patogenetic principal modificarea permeabilitii peretelui vascular, deci afectarea barierei hematoencefalice; - citotoxic (anoxie, asfixie, hipercapnie, intoxicaii, sindromul Reye) - factorul patogenetic de baz este afectarea parenchimului cerebral, adic a neuronilor i a esutului glial i se datoreaz tulburrilor metabolismului celular, primordial fiind insuficiena pompei Na K cu acumularea intracelular a ionilor de sodiu i apei; interstiial (hidrocefalic)- rezult din creterea cantitii de sodiu i ap n substana alb periventricular prin transvazarea transependimar a LCR; hidrostatic se constat n hipertensiunea arterial sever, prin creterea presiunii intravasculare n capilarele cerebrale, ceea ce duce la extravazarea lichidului n spaiul extracelular; - hipoosmotic se constat n ntoxicaia cu ap (hiperhidratare hipoosmolar), care conduce la gradient osmotic crescut interstiial-intravascular, extravazarea apei n spaiul extracelular prin bariera hematoencefalic intact. Edemul traumatic are multiple componente, prezentnd att fenomene de producere vasogene, care domin n prima faz, ct i citotoxice, care domin ulterior. Hipertensiunea intracranian reprezint un complex simptomatic, care survine ca urmare a creterii volumului coninutului intracranian peste limitele de toleran ale cutiei craniene. Hipertensiunea intracranian (HIC) este un dezechilibru anatomofiziologic ntre coninutul intracranian i capacitatea

conintorului. Coninutul intracranian este format din trei elemente: parenchim cerebral, LCR, coninutul sanguin. Echilibrul dintre aceste trei componente, pe de o parte, i dintre acestea i conintor (neuro-craniu i dura mater) pe de alt parte, condiioneaz presiunea intracranian a crei valoare medie la adult este n clinostatism de 80-150 mm ap. n condiii patologice ia natere un cerc vicios, prin ruperea acestui echilibru intracranian, a crui urmare este sindromul de hipertensiune intracranian. Ea apare n general n procese expansive intracraniene, n deosebi n tumori cerebrale, precum i n cadrul evoluiei multiplelor afeciuni extrasau intracraniene, care produc o cretere a volumului encefalului ( sindromul pseudotumoral cerebral; hipertensiunea intracranian benign). Exist i posibilitatea aparaiei a HIC n cazul craniostenozelor, n care se produce un dezechilibru major ntre dezvoltarea encefalului i cutia cranian rmas practic cu structurile nchise. Mecanismele patogenetice ale sindromului de HIC sunt volumul procesului expansiv intracranian, tulburrile n circulaia lichidian, modificrile patului vascular cerebral i edemul cerebral. Volumul procesului expansiv intracranian acioneaz pe de o parte prin compresia i deplasarea substanei cerebrale, iar pe de alt parte prin reducerea treptat a capacitii de compensare a cutiei craniene. Rezult, c volumul procesului expansiv determin producerea HIC, dar momentul apariiei acestui sindrom depinde de o serie de particulariti, aa ca: localizarea procesului expansiv, evoluia acestuia, localizarea lui pe cile circulaiei LCR i venoase (blocajul lichidului cerebrospinal ca i staza venoas duc la apariia rapid a unei hipertensiuni intra-craniene intense).

91

Tulburrile n circulaia lichidian apar cel mai frecvent din cauza obstruciei pariale sau totale a cilor de scurgere a LCR. Ca urmare, se produce o distensie ventricular (hidrocefalie obstructiv), care genereaz condiiile mecanice necesare pentru creterea tensiunii intracraniene. Ceilali factori incriminai n apariia tulburrilor circulaiei lichidiane (hiperproducerea de LCR, insuficienta resorbiei a acestuia cu producerea unui blocaj cisternal, hemoragii meningiene repetate) dein un rol minor n instalarea sindromului de hipertensiune intracranian. Modificrile patului vascular cerebral pot fi produse de: -hipertensiunea arterial sistemic (aceasta poate provoca n cursul paroxismelor tensionale turgescena cerebral prin vasodilataie pasiv arteriocapilar; -hipercapnia, care indiferent de originea ei, provoac o intens vasodilataie cerebral activ; -obstruciile venoase profunde, care determin staza i vasodilataie pasiv. Factorii vasculari n general sunt responsabili de crearea i ntreinerea cercului vicios ce accentueaz progresiv HIC. Sindromul de hipertensiune intracranian se manifest prin simptome complexe care, n funcie de frecvena i de importana lor, pot fi principale i accesorii. Clasic, s-a considerat sindromul de HIC ca fiind reprezentat prin triada: cefalee, vom, edem papilar. Edemul cerebral Cefaleea, simptomul cel mai frecvent, domin constant simptomatologia HIC i are particulariti specifice: accentuarea matinal a durerii din cauza stazei venoase nocturne, agravarea acesteia la tuse, strnut, schimbri brute ale poziiei capului,

eforturi fizice, diminuarea ei dup vrsturi, dup administrarea de soluii hipertone, datorit deshidratrii parenchimului cerebral. Cefaleea din HIC nu se datoreaz creterii tensiunii intracraniene, ci se instaleaz ca urmare a traciunii, compresiunii i distorsiunii formaiunilor intracraniene (vasculare, nervoase) sensibile la durere. Voma este mai puin constant comparativ cu cefaleea i, n general, mai tardiv, avnd i unele particulariti: se manifest matinal pe stomacul gol, survine spontan, fr efort, este provocat uneori de schimbrile de poziie a capului. Frecvena i intensitatea ei este n strns corelaie cu creterea presiunii intracraniene, aceasta avnd tendin s se accentueze n somn, n funcie de ridicarea presiunii LCR. Edemul papilar constituie expresia oftalmoscopic a sindromului de HIC i este deosebit de frecvent n procesele expansive intracraniene. Patogenia edemului papilar se explic prin creterea presiunii LCR n spaiile subarahnoidiene, presiune care acioneaz asupra nervului optic i asupra venei centrale a retinei. Simptomele accesorii se manifest prin tulburri psihice, pareze de nervi oculomotorii, tulburri vestibulare, vegetative, endocrine, semne de iritaie meningian i crize comiiale. Cea mai uzitat clasificare a formelor clinice de HIC este cea etiologic: HIC din procesele expansive intracraniene - deosebit de frecvent n cazul tumorilor cerebrale, abceselor, tuberculoamelor, hematoamelor, parazitozelor cerebrale etc.; HIC n gliomele maligne i n metastaze - este frecvent, relativ precoce i intens, pe cnd n cele benigne i mai ales n meningioame creterea presiunii intracraniene apare mai puin frecvent, mai tardiv i evolueaz mai lent;

92

HIC pseudotumoral - reprezint o suferin cerebral, produs n absena unui proces expansiv intracranian, caracterizat prin creterea presiunii intra-craniene. n faza iniial de instalare a sindromului de HIC cea compensat mrirea de volum a coninutului neurocraniului poate fi atenuat printr-o aciune hemodinamic (evacuarea rezervelor venoase intracraniene). Ea dureaz n funcie de evoluia procesului expansiv. Cea de a doua faz a sindromului de HIC este caracterizat prin depirea capacitii de compensare, trecndu-se treptat n faza decompensat. Datorit cercului vicios creat (proces expansiv intracranian - presiune asupra vaselor cerebrale -ischemie cerebralanoxie- modificri de permeabilitate- edem cerebral- creterea volumului masei cerebrale etc.) pot surveni complicaii circulatorii i mecanice. Complicaiile circulatorii ale edemului cerebral sunt de natur ischemic, consecin a creterii presiunii intracraniene mai superior de presiunea din vasele cerebrale. Efectele asupra debitului sanguin cerebral apar n cazul, n care presiunea intracranian depete 450 mm ap. Presiunea arterial sistemic se mrete i menine un debit circulator apropiat de cel funcional, odat cu depirea acestui mecanism compensator apar fenomene de ischemie cerebral, care sunt o complicaie a sindromului de HIC, dar care particip n continuare la meninerea cercului vicios al acestuia. Complicaiile mecanice sunt reprezentate prin sindroamele de angajare denumite conurile de presiune sau herniile cerebrale. Ele rezult din presiunea ridicat, neuniform exercitat asupra parenchimului cerebral, de ctre un proces expansiv intracranian, n condiiile unui conintor craniodural inextensibil. Procesul expansiv

mpreun cu edemul cerebral produc mrirea volumului parenchimului cerebral, se creaz o presiune intracranian crescut, n condiii n care substana cerebral utilizeaz orice spaiu dural sau osos pentru a expansiona. Segmentele herniate ntr-o zon ocupat de alte formaiuni nervoase dezvolt asupra acestora conuri de presiune, cu repercusiuni deosebit de grave.

93
Reglarea secreiei GH se efecrtueaz prin multiple ci de ctre nerotransmitori, care la rndul lor moduleaz secreia hipotalamic a somatoliberinei (GH-releasing hormone, GHRH) i somatostatinei (SS). Dup separarea i clonarea receptorilor pentru GHRH i somatostatin a fost studiat n detalii fiziopatologia neuroreglrii secreiei GH. A fost stabilit, c GHRH se leag de receptorii specifici de pe membrana somatotropilor hipofizari i stimulesz secreia GH prin mecanisme intracelulare cAMP i Ca 2+ - dependente. Sopmatostatina se leag de o familie de receptori specifici (SS-receptori, SS-R) de pe membrana somatotropilor hipofizari, inhib adenilatciclaza cu reducerea influxului de calciu i secreiei (dar nu i sintezei) GH. SS-R sunt expresai nu numai n celulele somatotrope pituitare, dar i n celulele hipoptalamice, unde acetea moduleaz secreia SS i GHRH. Astfel, infuzia somatostatinei brbailor tineri micoreaz amplitudinea i frecvena paternului secretor al GH, ceea ce indic, c somatostatina inhib nu numai secreia GH, dar i cea a GHRH. Transportul somatoliberinei i a somatostainei din nucleele neuresecretoare ale hipotalamusului spre hipofiz se efectueaz prin sistemul portal hipofizar, capilarele cruia nconjoar celulele acidofile adenohipofizare, iar transportul GH spre structurile int periferice se efectueaz prin circulaia sanguin sistemic. Secreia GH este pulsatil, predominant n orele nocturne, din care cauz concentraia hormonului n snge ziua este joas. Metodele contemporane ultrasensibile de dozare (imunofluorimetrice i chemiluminescente) cu performana de 0.013 g/litru au descoperit un nivelul bazal jos de secreie a GH (cca 0.0200.05 g/litru) i caracterul pulsatil al secreiei dependent de sex. Diapazonul secreiei GH n timpul zilei la aduli i copii variaz n limitele de 125-250 ori. Din acese motive pentru depistarea insuficienei de GH se utilizeaz stimularea artificial (test de provocare) a secreiei hormonale. Primul test provocator propus a fost hipoglicemia insulinic (tolerana insulinic). Cu ajutorul acestui test poate fi estimat concomitent i funcia secretorie a axei ACTH adrenale. Din ali stimuli farmacologici fac parte L-DOPA, arginina, glucagonul, propanololul, clonidina. Un procedeu suplimentar pentru diferenierea insuficienei GH genuine i a retardrii constituionale a creterii i pubertii const n sensibilizarea organismului (priming) cu steroizi prin administrarea timp de cteva zile nainte de testul de provocare a estrogenelor sau androgenelor. La copii sntoi n perioada pubertaiei are loc o cretere considerabil a amplitudinei secreiei GH provocat direct de ctre creterea concentraiei steroizilor sexuali. Actualmente investigaiile neuroendocrinologice opereaz cu metode de identificare, dozare i cuantificare a amplitudinei, duratei i ariei pulsului secreiei GH. Profilul concentraiei GH n snge timp de 24 ore se caracterizeaz prin unde pulsatile scurte i iregulate. La creterea secreiei endogene de GHRH are loc secreia exploziv a GH. Investigaia probelor de snge fiecare 30 secunde n somn la oamenii tineri au descoperit o strns corelaie a paternului secretor episodic a GH cu nceputul somnului cu unde lente (slow-wave - stages III and IV). De menionat, c la persoanele cu dereglri renale i hepatice a fost depistat prelungirea perioadei de njumtire a GH n snge, iar n obezitate - scurtarea acesteia . Steroizii sexuali (estradiolul i testosteronul) amplific secreia pulsazil a GH i reduc regularitatea secreiei n perioada prepubertal. Pierderea regularitii secreiei GH este evident n acromegalie, n tumorile secretoare de ACTH. Secreia GH variaz pe parcursul vieii individului. n primele ore postnatale secreia GH este explozv i ntrece secreia calculat la unitate de suprafa la adli. Paternul de hipersecreie neonatal este tipic i pentru strile de GH-resisten (inaniie, afeciuni cronice hepatice i renale, diabetul zaharat tipul I, insuficien cardiac congestiv). n decada precedent pubertaiei secreia pulsatil a GH timp de 24 ore este stabil (200600 g/zi) i aproximativ egal cu cea la postpubertanii tineri. O dat cu nceputul manifestrilor biochimice i

30. FIZIOPATOLOGIA GLANDELOR ENDOCRINE 30.1. Fiziopatologia hipofizei 30.1.1. Hipo- i hipersecreia hormonului somatotrop
30.1.2. Hipo- i hipersecreia hormonului adrenocorticotrop 30.1.3. Hipo- i hipersecreia hormonului tireotrop 30.1.4. Hipo- i hipersecreia hormonilor gonadotropi 30.2. Fiziopatologia suprarenalelor 30.2.1. Hipo- i hipersecreia glucocorticosteroizilor. 30.2.2. Hipo- i hipersecreia mineralocorticosteroizilor. 30.2.3. Hipo- i hipersecreia androcorticosteroizilor. 30.3. Fiziopatologia tiroidei 30.3.1. Hiposecreia hormonilor tiroidieni. 30.3.2. Hipersecreia hormonilor tiroidieni. 30.4. Fiziopatologia gonadelor 30.5.1. Hiposecreia estrogenelor. 30.5.2. Hipersecreia estrogenelor. 30.5.3. Hiposecreia progesteronului. 30.5. Fiziopatologia pancreasului endocrin 30.6.1. Insuficieba insulinic. 30.6.2. Insulinirezistena 30.1. Fiziopatologia hipofizei 30.1.1. Hipo- i hipersecreia hormonului somatotrop
Hormonul somatotrop (growth hormone, GH, hormonul creterii, somatotropina) este un hormon de natur proteic secretat de ctre celulele acidofile ale adenohipofizei. Graie structurii proteice GH posed specificitate de specie, din care cauz hormonul extras din hipofiza animalelor nu este eficient pentru terapia substituitiv a insuficienei hormonale la om. Doar somatotropina uman sau cea obinut prin ingineria genic posed efect terapeutic la om. Astfel, pn n anul 1985 terapia insuficienei GH se efectua cu extract din hipofiza uman. Ulterior a devenit accesibil somatotropina derivat din ADN recombinant, surs limitat doar de preul nalt al preparatului. Terapia substituitiv cu GH nceput la copii este continuat pn la definitivarea creterii sau de comun acord ntre medic i familie, la momentul la care copilul a atins indici satisfctori antropometrici (statura).

94
clinicee a creterii secreiei steroizilor sexuali la bieii i fetiele pubertante are loc o cretere de 1,5-3 ori a secreiei GH. Nivelul maxim se nregistreaz n perioada tardiv a pubertaiei 1-1,8 mg / 24 ore. La aduli secreia de GH scade pn la 25-50% din secreia postpubertal i constituie 15-100 g pe zi. Cel mai jos nivel se nregistreaz la btrni i obezi, n hipotiroidism i diabet tip II. Declinul secreiei de GH paralel cu vrsta constituie cca 14% pe dacad, iar studiile recente atest, c la unii subieci btrni secreia de GH poate fi sistat completamente. mbtrnirea normal este asociat de modificri n compoziia corpului similare cu cele, care nsoesc deficiena de GH: reducerea masei oaselor, osteoporoz, reducerea funciilor cardiace i renale. Declinul secreiei GH i modificrile morfo-fiziologice la btrni sunt ntrunite ntr-un complex numit somatopauz. Mecanismul declinului progresiv al funciei axei hipothalamo-somatotrope la btrnii sntoi nu este cunoscut, ns similaritatea modificrilor n organism n caz de insuficien somatotropinic cu cele senile conduce la concluzia, c mbtrnirea este n relaie cu deficiena de GH.. Efectele biologice ale GH. Spre deosebire de ali hormoni hipofizari din grupul tropinelor (tireotropina, corticotropina, gonadotropinele), care acioneaz prin intermediul glandelor endocrine periferice, aciunea GH asupra celulelor-int periferice se efectuaez n mod direct, fr intermediul glandei endocrine periferice. Se consider, c efectele GH de stimulare a creterii se traduc prin stimularea de acesta a sintezei n ficat i n alte esuturi periferice a unor substane specifice asemntoare cu insulina i denumite somatomedine sau IGF (insuline-like growth factor). IGF este o peptid GH-dependent care mediaz majoritatea aciunilor metabolice i mitogene ale GH. Din celulele int periferice receptive la aciunea GH fac parte celulele dotate cu receptori specifici pentru acest hormon - n special hondroblatii i osteoblatii. Aciunea periferic a GH se manifest prin efcectele metabolice i efectele organogenetice. Aciunile metabolice ale GH sunt diverse i bivalente. Aciunea anabolic asupra metabolismului proteic se manifest prin stimularea transportului aminoacizilor din snge n celule, stimularea sintezei proteinelor din aminoacizi. Efectul catabolic al GH asigur substratul material i energetic pentru sinteza proteinelor i const n stimularea glicogenolizei cu hiperglicemie (efect antiinsulinic, diabetogen), stimularea lipogenezei cu hiperlipidemie de transport, stimularea cetogenezei cu hipercetonemie. Din efectele organogenetice face parte hondrogeneza, osteogeneza, miogeneza i viscerogeneza. Bolile primare ale hipotalamusului i hipofizei (de ex., tumorile n aceste regiuni) rezult secreia excesiv sau deficiena de GH i efectele periferice ale GH sau a insulin-like growth factor-I (IGF-I) asupra structurilor-int.

Hiposecreia hormonului somatotrop. Etiologia. Hiposecreia hormonului somatotrop are n calitate de factori etiologici diferite procese patologice la nivel hipotalamic i hipofizar: dereglri ale licvorodinamicei cu hidrocefalie, neuroinfecii, intoxicaii, traumatisme, procese tumorale, intervenii chirurgicale sau radioterapia regiuni hipotalamohipofizare. De menionat, c GH este primul hormon adenohipofizar, secreia cruia este dereglat n ictusul cerebral. Studiile clinice cu utilizarea metodelor ultrasensibile au demonstrat, c obezitatea visceral, vrsta i alte stri pot fi atribuite scderii secreiei de GH.

Manifestrile clinice i biochimice (metabolice i organogenetice) ale insuficienei secrteiei GH sunt specifice pentru vrsta, la care s-a instalat insufuciena. Deficiena GH la aduli i abolirea activitilor metabolice i organogenetice ale GH se traduc prin creterea masei esutului adipos n special distribuit n regiunea trunchiului (abolirea funciei lipolitice), hipoglicemie din cauza pierderii funciei glicogenolitice, intolerana glucozei i rezistena la insulin (GH stimuleaz utilizarea glucozei de ctre celule), modificarea lipidogramei (insuficiena acizilor grai neesterificai din cauza abolirii funiei de mobilizare a lipidelor din depozite), rezorbia i atrofierea oaselor osteopenia (abolirea funciei osteogenetice), hipotrofia organelor interne (abolirea funciei de viscerogenez), hipotrofia esutului conjunctiv, alterarea structurii i functiei cardiace, reducerea masei musculare i performanei fizice (abolirea funcieie miogenetice i viscerogenetice) i n sum reducerea calitii vieii. La rnd cu diversele manifestri metabolice lipsesc simptomele patognomonice pentru deficiena de GH, unicul test specific fiind estimarea secreiei hormonului. Timp de muli ani tolerana la insulin (insuline tolerance test, ITT) a fost standardul de aur n diagnosticul deficienei de GH. n prezent din numrul testelor de provocare existente (glucagon, arginin, ITT i hipoglicemia indus de tolbutamid) testul cu glucagon este considerat cel mai bun. Insuficiena GH la copii, la rnd cu dereglrile metabolice specifice pentru insuficiena GH, se manifest proeminent prin dereglarea hondroosteogenezei cu retardarea creterii nanismul hipofizar (microsomia hipofizar). Hipersecreia GH la aduli este mai frecvent n relaie cu adenomul hipofizar din celulele eozinofile secretoare de somatotropin i se manifest prin dereglri metabolice i morfogenetice. Din derglrile metabolice mediate de excesul de somatotropin fac parte intensificarea sintezei proteice prin stimularea incorporrii sulfailor n proteoglicanele cartilagjelor i oaseor i a timidinei n ADN, intensificarea sintezei ARN i a proteinelor simple. Concomitent are loc inhibiia proteolizei i instalarea bilanului pozitiv de azot.

95

Metabolismul glucidic se caracterizeaz prin intensificarea secreiei de glucagon i insulin paralel cu stimularea insulinazei hepatice, stimularea glicogenolizei concomitent cu frnarea utilizrii periferice a glucozei, cu hiperglicemie, glucozurie. Somatotropina mai posed i aciune permisiv pentru insulin i pentru glucocorticoizi. Din aceast cauz dozele mici de GH contribuie la anabolism, iar dozele mari la catabolism. n sum dereglrile metabolismului glucidic constituie tabloul diabetului insulinorezistent. Metabolismul lipidic se caracterfzeaz prin intensificarea lipolizei i hiperlipidemie de transport cu acizi grai neesterificai. Aciunea excesiv morfogenetic a GH se manifest la aduli prin acromegalie - cretere somatic deformant a scheletului extremitilor, care iau mai pstrat la aceast vrst potenialul de cretere (falangele degetelor, scheletul facial) i prin splanhnomegalie creterea n dimensiuni a organelor interne. Hipersecreia somatotropinei la copii se traduce prin gigantism creterea somatic excesiv, dar proporional, n asociaie cu manifestrile metabolice specifice pentru GH. 30.1.2. Hipo- i hipersecreia hormonului adrenocorticotrop
Hormonul adrenocorticotrop (ACTH) este un polipeptid (39 radicali de aminoacizi) secretat de celulele bazofile ale adenohipofizei. Aciunea principal a ACTH const n stimularea sintezei i secreiei glucocorticoizilor suprarenalieini i activarea proliferativ a stratului fasciculat i reticulat al cortexuluui adrenal. Sinteza i secreia ACTH este sub controlul direct al corticoliberinei (CRF - corticotropin releasing factor) secretat de ctre nucleele neurosecretoare ale hipotalamusului (n special hipoptalamusul bazal, eminena median) i sub retrocontrolul (feed-back) negativ al ACTH hipofizar i hidrocortizonului suprarenalian. La rnd cu aciunea corticotrop ACTH posed i aciune direct somatotrop contribuie la mobilizarea lipidelor din depozite i la oxidarea acestora, intensific cetogeneza, contribuie la glicogenoliza n ficat i depozitarea glicogenului n muchi i la incorporarea intracelular al aminoacizilor. ACTH mai intensific i degradarea steroizilor n ficat i stimuleaz melanoforii, contribuind la pigmentarea pielii.

sintezei melaninei cu hiperpigmentaia pielii, lipoliz, hiperlipidemie cu acizi grai neesterificai. Efectele ACTH mediate prin hiperscreia de glucocorticoizi (aciune transadrenalian) constu n inhibiia lipolizei, activizarea gluconeogenezei i lipogenezei. 30.1.3. Hipo- i hipersecreia hormonului tireostimulant
Hormonul tireostimulant (TSH, tirotropina) este o glicoprotein secretat de celulele bazofile ale adenohipofizei. Secreia TSH este controlat n mod direct de ctre tireoliberina secretat de celulele neurosecretoare ale hipotalamusului i prin feed-back de ctre concentraia plasmatic a hormonilor tiroidieini. n mod direct secreia TSH este stimulat sau inhibat respectiv de frig i cldur, de diferite tipuri de stres. TSH conduce la proliferarea celulelor foliculare ale glandei tiroide, intensific perfuzia sanguin a glandei, crete consumul oxigenului i glucozei, stimuleaz captarea iodului circulant de ctre tiroid, transformarea iodului molecular n iod atomar i asocierea iodului la tirozin, sporete biosinteza hormonilor tiroidieni, proteoliza tireoglobulinei i consecutiv secreia tiroxinei i triiodtironinei.

Hipersecreia TSH este consecin a adenomului bazofil hipofizar. TSH provoac hiperplazia i stimularea funciei tiroidei (hipertiroidism secundar). (De menionat, c hipersecreia primar a tiroidei cauzat de procese patologice localizate n tiroid de ex., tumoare - este asociat cu hiposecreia TSH). Hiposecreia TSH conduce la insuficiena secundar a tiroidei. (De menionat, c insuficiena primar a tiroidei cauzat de procese patologice localizate n tiroid este asociat cu hipersecreia TSH). 30.1.4. Hipo- i hipersecreia hormonuilor gonadotropi.
Hormonul foliculostimulant (FSH) secretat de celulele bazofile adenohipofizare este o glicoprotein cu masa molecular de cca 30.000. La femei stimuleaz maturauia foliculelor Graaf, iar la brbai stimuleaz spermatogeneza.

Insuficiena ACTH conduce la hipoplazia corticosuprarenalelor i insuficiena secretorie secundar a glucocorticoizilor. Hipersecreia de ACTH conduce la hiperplazia corticosuprarenalelor i hipersecreia secundar a glucocorticoizilor. Alte manifestri ale hipersecreiei de ACTH sunt n relaie cu efectele metabolice mediate direct de ACTH (aciune extraadrenal) - activizarea tirozinazei melanocitelor i intensificarea

Hiposecreia FSH la femei este asociat cu lipsa creterii i maturizrii foliculilor primordiali n ovare i consecutiv conduce la infertilitate. Administrarea FSH exogen conduce la maturizarea unui numr mare de foliculi ovarieni (hiperstimulare ovarian). Hiposecreia FSH la brbai conduce la inhibiia spermatogenezei i consecutiv la oligozoospermie cu sterilitate.
Hormonul luteinizant (LH) este o glicoprotein secretat de celulele bazofile adenohipofizare. La femei LH stimuleaz secreia estrogenelor, produce ruperea foliculului Graaf matur (ovulaia) i transformarea luteinic a foliculului dup ovulaie. La brbai LH stimuleaz secreia androgenelor de ctre celulele interstiiale Leydig i mai este denumit hormon stimulant al celulelor interstiiale (ICSH).

96

Hiposecreia LH la femei are efecte specifice n funcie de faza ciclului menstrual. Astfel, hiposecreia bazal a LH conduce la hipoestrogenie, iar lipsa secreiei eruptive de LH la mijlocul ciclului menstrual face imposibil ovulaia foliculului matur i de asemenea sterilitate. Hiposecreia LH la brbai are drept consecin hiposecreia testosteronului - hipoandrogenie cu toate consecinele specifice.
Hormonul lactotrop (LTH, hormonul lactogen, prolactina) este secretat de celulele eozinofile adenohipofizare i prezint o polipeptid constituit din 198 aminoacizi. LTH menine secreia progesteronului de ctre corpul galben gestaional. LTH influeneaz activitatea lactogen a glandei mamare pregtit n prealabil pentru lactaie de ctre estrogene. Funcia LTH la brbai nu este cunoscut cu certitudine. Se presupune rolul hormonului n creterea prostatei.

Hipersecreia LTH (hiperprolactinemia) este consecin a adenomului hipifizar i se manifest la femei prin lactoree, amenoree i sterilitate, iar la brbai mai evident prin hipoandrogenie, inhibiia spermatogenezei, ginecomastie. 30.2. Fiziopatologia suprarenalelor
Glandele suprarenale sunt alctuite din dou pri cortical i medular. Partea cortical este constituit din trei zone distincte: glomerular, fasciculat i reticulat care secret trei grupe de hormoni mineralocorticoizi, glucocorticoizi i steroizii sexuali. Celulele zonei glomerulare conin enzimele, care catalizeaz biosinteza mineralocorticoizilor (principalul hormon mineralocorticoid este aldosteronul) - 3-beta-dehidrogenaza, 11-hidroxilaza i 18oxigenaza. Celulele zonei fasciculate conin aceiai garnitur de enzime, ns 18-oxigenaza este nlocuit cu 17-hidroxilaza, care particip la sinteza glucocorticoizilor, principalul din care este cortizolul. Celulele zonei reticulate sintetizeaz hormoni sexuali - androgene, estrogene i progestine. Biosinteza hormonilor corticosuprarenalelor (CSR) este controlat de adenohipofiz prin ACTH. ACTH controleaz sinteza glucocorticoizilor, a hormonilor sexuali i parial secreia bazal (cca 30%) a mineralocorticosteroizilor. Materialul iniial pentru biosinteza hormonilor CSR este colesterolul prin transformarea succesiv a acestuia n pregnenolon, progesteron i ulterior n corticosteroizi. Molecula corticostreoizilor este reprezentat de structura ciclopentanperhidrofenantrenului. Din grupul corticosteroizilor fac parte: dezoxicorticosteronul, corticosteronul, dehidrocorticosteronul, cortizonul, hidrocortizonul, aldosteronul. Sinteza corticosteroizilor este catalizat de 11-beta- , 17-alfa- i 21hidroxilaz. ACTH activeaz fosforilaza (transform glicogenul n glucozo-6-fosfat), regnereaz NADPH, particip la formarea componentei intermediare pentru sinteza corticosteroizilor. Hormonii CSR apar legai de proteina transportoare transcortina i numai o parte mic exist n form liber. Metabolizarea hormonilor CSR are loc n ficat prin sulfo- i glucuronconjugare i prin hidrogenizare, mataboliii fiind ulterior eliminai cu urina sau bila. Mineralocorticoizii sunt reprezentai predominasnt de aldosteron. Aldosteronul secretat n snge este legat de o alfa-2-globulin i transportat spre rinichi, unde influeneaz reabsorbia sodiului n tubii contori distali. Concomitent cu ionii de sodiu sunt reabsorbii i ionii de clor i bicarbonat i amplificat secreia ionilor de potasiu i hidrogen. Acest efect se manifest i n glandele salivare i cele gastrice. Efectul

mineralocorticosteroizilor indirect se traduce i prin creterea tonusului arteriolelor cu efect hipertensiv. Degradarea excesului de aldosteron se efectuaz de ctre ficat prin conjugare cu formarea de compui glucuronici. Glucocorticoizii (GC) sunt sintetizai n zona fasciculat/reticular a cortexului adrenal i eliberai n circulaie ca rspuns la un ir mare de stimuli stresani (inaniia, durerea, intervenii chirurgicale, emoii, temperaturi extremale, leziuni celulare). Eliberarea este orchestrat de axa hipothalamic-pituitar-adrenal (HPA), unde CRH acioneaz asupra hipofizei cauznd eliberarea de ACTH, iar ACTH ulterior stimuleaz glanda adrenal n eliberarea de glucocorticoizi. Glucocorticoizii au funcii vitale, fr de care organismul nu poate supravieui. Glucocorticoizii (la om principalul este cortizolul, secreia zilnic a cruia constituie cca 12 mg; cortizonul ocup doar 15% din secreia total) controleaz metabolismul glucidic, protidic i lipidic: contribuie la absorbia glucidelor n intestin, stimuleaz glicogenogeneza n ficat, rinichi i muchii scheletului, inhib utilizarea periferic a glucozei provocnd hiperglicemie, intensific lipoliza i cetogeneza, dar concomitent contribuie la depozitarea grsimilor n regiunile selective ale stratului adipos subcutan, stimuleaz sinteza proteinelor n ficat i concomitent intensific proteoliza, provocnd citoliza i atrofierea (involuia) timusului, esutului limfoid i conjunctiv cu limfocitopenie, eozinopenie, imnosupresie i efect antiinflamator, moduleaz turnover-ul oaselor cu osteopenie (osteoporoz). Un efect proeminent al glucocorticoizilor este neoglucogeneza sinteza glucozei din aminoacizi. Datorit stimulrii sintezei catecolaminelor i efectului permisiv pentru catecolamine glucocorticoizii exercit efect cardiotrop pozitiv i particip la meninerea presiunii arteriale. Glucocorticoizii posed un ir de efecte, care se manifest n condiii de stres sau la aciune ndelungat: efectul antiinflamator tradus prin aciunea stabilizant asupra membranelor citoplasmatice i a organitelor celulare (n special a lizozomilor), inibiia eliberrii histaminei, serotoninei, inhibiia sintezei prostagalandinelor i kininelor, inhibiia adeziunii celulare i sistemului complementului, inhibiia emigrrii leucocitelor n focarul inflamator; efectul antialergic i imunosupresiv rezid pe efectul antiinflamator i involuia esutului limfoid i a timusului, limfocitoliz i limfocitopenie; efectul antiproliferativ asupra fibroblatilor, antifibrogenetic (inhib sinteza colagenului) i antiregenerativ, care poate reine reparaiaa defectelor tisulare; efectele peptice stimularea secreiei pepsinei i acidului clorhidric, care la rnd cu suprimarea altor efecte gastroprotective (inhibiia regenerrii mucoasei) poate contribui la ulcerogenez. Impoprtana GC n reglarea metabolismului se eideniaz n sindromul metabolic provocat, cel puin parial, de hipersensitivitatea la cortizol. Sindromul include o colecie de dereglri metabolice obezitatea i hiperlipidemia, hiperinsulinemia, rezistena insulinic i hipertensiunea arterial. Apoptoza celulelor imune de asemenea este un proces reglat de GC. Mai exist i efectul GC asupra SNC care este puin elucidat. GC au efect profund asupra dezvoltrii fetale, n special maturarea plmnilor fetali, i n parturiie. Zona reticulat sintetizeaz i secret hormoni androgeni (dehidroepiandrosteronul), cantiti vestigiale de estrogene i progestine. Hormonii androgeni influeneaz dezvoltarea caracterelor sexuale primare i secundare la brbai, posed efect anabolizant stimuleaz sinteza proteinelor n muchi.

Activitile biologice ale glucocorticosteroizilor se evideniaz cert n diferite perioade de dezvoltare ontogenetic i n diferite stri fiziologice. n aceste condiii capt o manifestare complet i efectele insuficienei sau excesului de glucocorticoizi.

97

Rolul suprarenalelor n ontogeneza antenatal. La primate i la om n ultimele 2/3 de gestaie glanda adrenal este disproporional de mare i demonstreaz o cretere i activitate steroidogenetic extraordinar ntr-o zon specializat denumit zona fetal. Dup natere zona fetal involuioneaz rapid chiar i n prezena corticotropinei, care este reglatorul fiziologic al secreiei steroizilor de ctre cortexul fetal. Probabil, zona fetal este reglat nu de corticotripina hipofizar, ci de corticotropina placentar i autoreglat de unii factori de cretere secretai local de suprarenalele fetale. n perioada antenatal importana vital a hormonilor steroizi produi de cortexul adrenal fetal const n reglarea homeostaziei hormonale intraurterine, maturaia sistemelor de organe ale ftului i pregtirea acestora pentru viaa postnatal, iniierea parturiiei, producia de gluco- i mineralocorticoizi ce asigur autonomia ftului dup separarea de placent. Monitorizarea gestaiei. Se cunoate antagonismul fiziologic al estrogenelor i progesteronului n aciunea asupra uterului. Astfel, progesteronul secretat iniial de corpul galben gestaional, iar ulterior de ctre placent, menine gestaia prin susinerea calmului, linitei uterului. Estrogenele, din contra, stimuleaz procesele necesare pentru parturiie, de ex., formarea jonciunilor miometriale, dilatarea canalului cervical, stimuleaz contraciile uterine. Astfel, gestaia este asigurat de concentraia mare de progestine i minim de estrogene, iar parturiia - de micorarea concentraiei progesteronului la finele gestaiei paralel cu stimularea secreiei i creterea concentraiei de estrogene n uter. Deoarece sinteza estrogenelor placentare necesare pentru parturiie este asigurat n conlucrare cu suprarenalele fetale, devine clar rolul decisiv al suprarenalelor fetale n procesul de parturiie. La mijlocul gestaiei zona fetal ocup 80-90% din volumul cortical total i produce 100-200 mg de steroid androgenic C19 (dehidroepiandrosteron sulfat), care cantitativ este principalul steroid al coretexulul ardrenalian fetal. (Cortexul fetal mai produce i cortizol, care promoveaz maturaia sistemelor de organe la ft, inclusiv plmnii, tiroida, intestinul). Steroidul C19 este sursa de sintez n placent a estrogenelor. S-a dovedit ns, c steroidul C19 este sintetizat n excluzivitate de zona fetal suprarenalian (placenta nu poate sintetiza steroidul C19 din pregnenolon sau din progesteron din cauza absenei enzimei, ns poate sintetiza estrogene din steroidul C19). n al treilea trimestru de gestaie cortexul

adrenal fetal expreseaz un nuvel nalt de enzim P450c17 i produce cantiti mari de streoizi. Combinaia a dou ci biosintetice n aceste dou organe cortexul adrenal, care sintetizeaz steroiudul C19 i placenta, care sintetizeaz estrogene din steroidul C19 - se completeaz reciproc i formez un sistem integral de sintez a estrogenelor. Or rolul cortexului fetal este de a asigura placenta cu substratul C19 pentru sinteza de estrogene, formnd sistemul unical feto-placentar. Sincronizarea maturaiei fatului i iniierii parturiiei este crucial pentru supravieuirea postnatal a ftului. S-a demonstrat, c creterea activitii axei fetale hipotalamus-hipofiz-adrenale nu numai d start (trigger) iniierii parturiiei, dar i concomitent stimuleaz maturaia orgenelor fetale pentru viaa extrauterin. La om creterea secreiei cortizoliului din adrenalele fetale n sptmna final a gestaiei iniiaza cascada de procese culminat de naterea neonatului. Cortizolul stimuleaz procesele asociate de pregtirea pentru viaa extrauterin a ftului producia surfactantului de plmnii fetali, activarea enzimelor n intestin, retin, pancreas, tiroid i creier, depozitarea glicogenului n ficat. Astfel supravieuirea postnatal depinde de maturaia suficient a organelor, ceea ce permite nou nscutului viaa extrauterin i independent de placent. Iniierea parturiiei. Spre finele gestaiei, n perioada de timp, n care cortexul adrenal fetal sporete sinteza de steroizi C19, placent v-a sintetiza n abunden estrogene. Concomitent involuia corpului galben conduce la diminuarea sintezei de progesteron. Creterea concentraiei estrogenelor paralel cu micorarea concentraiei progesteronului la finele gestaiei este indispenabil pentru determinarea momentului parturiiei la majoritatea speciilor biologice. Se consider, c CRH (corticotropine releasing hormone, corticoliberina) servete n calitate de ciasornic care particip la determinarea duratei gestaiei i momentului parturiiei, iar prin efectele sale directe i cele mediate de cortizol particip la nsi procesul de delivrare. Pe lng hipotalamus, corticoliberina mai este sintetizat i de placent. ncepnd cu sptmna a 28 de gestaie i pn la delivrare crete brusc concentraia de CRH n circulaia periferic fetal i maternal. S-a mai stabilit, c spre deosebire de feed-back-ul negativ hipotalamic asupra secreiei CRH, n placenta uman glucocorticoizii sporesc

98

secreia CRH (feed-back pozitiv). Astfel, n preajma parturiiei crete concentraia CRH n circulaia placentar ceea ce conduce la la creterea produciei glucocorticoizilor fetali, iar acetea conduc la delivrare. Datele despre prezena n miometriu i membranele fetale a receptorilor pentru CRH, stimularea de ctre CRH a eliberrii PGF2 din decidua i amnionul uman in vitro, potenarea de ctre CRH a PGF2 i oxitocinei in vitro i in vivo sprijin conceptul, conform cruia, la rnd cu cortizolul, singur CRH regleaz n mod direct parturiia uman prin mrirea contractibilitii miometrului n travaliu. Concentraia CRH n plasma maternal este predicativ pentru femeele care vor avea delivrare la timp, prematur sau postterm. Astfel, curba secreiei CRH la femeele care au nscut prematur are maximul n perioadele mai timpurii ale gestaiei, ceea ce coreleaz cu gradul de prematuritate observat la aceste femei. Din contra, la femeele care au nscut postterm secreia CRH are maximul n perioadele mai tardive ale gestaiei, ceea ce corespundea cu postmaturitatea observat. Dup naterea ftului rolul fiziologic major al cortexului adrenalian este asigurarea cu glucocorticoizi, care menin homeostazia metabolic i rspunsul la stres i cu mineralocorticoizi, care menin echilibrul hidric i electrolitic. De menionat, c dei aceste funcii n perioada fetal sunt efectuate de steroizii placentari, la primate axa fetal hipotalamus-hipofiza-suprarenale este apt s rspund la stres prin creterea produciei de cortizol asemntor cu rspunsul n perioada postnatal, iar n perioada trzie a gestaiei devine capabil s secrete i aldosteron. Rolul glucocorticoizilor n controlul rspunsului imun i inflamator. Glucocorticoizii (GC) i glucocorticoid-receptorii (GR) de mult timp sunt recunoscui ca modulatori eseniali pentru un ir mare de procese intracelulare i comunicarea intercelular. La mamifere rspunsul imun i inflamator este un proces fiziologic complex, care are importan crucial pentru homeostazia i supravieuirea organismului. Reglarea rspunsului imun i inflamator vizeaz asigurarea unei reacii adecvate i la timp, ns fr de hiperreacie, ceea ce ar putea prezenta pericol pentru organism. Se consider, c anume glucocorticooizii sunt

hormonii, care menine rspunsul inflamator i imun la nivelul optimal pentru organism. Dou ci de semnale celulare au fost identificate ca reglatori importani ai imunitii i inflamaiei factorul nuclear B (nuclear factor NF-B) i cascadele de semnale mediate de glucocorticoizi prin receptorii intracelulari glucocorticoizi(glucocorticoid-mediated signal transduction cascades). NF-B i receptorii glucocorticoizilor (GR) sunt factori inducibili de transcripie cu funcii diametral opuse n reglarea rspunsului imun i inflamator: NF-B mediaz activaia transcripional a diferitor citokine proinflamatoare i a genelor angajate n imunitate, iar GR funcioneaz ca supresori ai imunitii i inflamaiei inhib expresia majoritii citokinelor activate de NF-B. Factorul nuclear NF-B este recunoscut ca un factor intracelular ubicvitar ce poate fi activat n diferite tipuri de celule. n celulele nelimfocitare NF-B se afl n form de protein inactiv sechestrat n citoplasm. Activarea factorului NFB se efectueaz de numeroase semnale extracelulare proinflamatoare - virui i proteine virale, lipopolizaharidele bacteriale, citokinele proinflamatoare de tipul TNF - alfa, IL-1, IL-2, ageni ce altereaz ADN, stresorii oxidativi i a. n momentul, n care aceti stimuli extracelulari acioneaza asupra celulelor se activeaz calea de semnalare intracelular cu deplasarea NF-B activat spre nucleul celulei. Concomitent crete dramatic activitatea transcripional a NF-B activat. O dat activat NF-B se leag de sites-urile cromatinei i moduleaz expresia genelor. Mai multe varieti de gene reactive la NF-B se includ n rspunsul imun i inflamator provocat de semnalele proinflamatoare extracelulare. Este bine studiat rolul NF-B n sistemul imun (dezvoltarea limfocitelor, rspunsul inflamator, mecanismele protective), iar investigaiile recente implic NF-B ca un reglator important al apoptozei i dezvoltrii embrionare. n celulele imune NF-B regleaz n mod pozitiv expresia unui numr mare de gene angajate n imunitatea mamiferelor i rspunsul inflamator. Lista genelor transcripional reglate de NF-B este impuntoare: factorii de cetere, moleculele de adeziune celular, selectinele, citokinele IL-1,2,6,8, TNF, betainterferonul, limfotoxina, proteinele fazei acute (angiotensinogena, proteina

99

precursoarea amiloidului seric A), factorii complementului, imunoreceptorii, receptorii limfocitelor T i MHC clasa I i II, factorii antiapoptotici. Corticsteroizii acioneaz prin intermediul receptorilor specifici. Familia de receptori steroizi include receptorii specifici pentru glucocorticoizi (GR), mineralocorticoizi (MR), progesteron (PR), estrogene (ER). Toi membrii a acestei superfamilii de receptori nucleari funcioneaz printr-un mecanism comun similar, evolund n calitate de factor transcripional ligand-dependent ce se leag de ADN i funcioneaz prin interaciunea cu aparatul bazal transcripional. n absena glucocorticoizilor receptorii steroizi clasici sunt reinui n citoplasm n stare inactiv, fiind asociai cu proteinele reglatoare a ocului termic. Conformaia inactiv a GR demonstreaz o afinitate nalt pentru liganzii steroizi. Odat incorporai n celul glucocorticoizii se leag de receptorii citoplasmatici inactivi i produc activarea acestora, care const n modificarea conformaiei receptorilor, disocierea de la proteinele reglatoare de oc termic i hiperfosforilare. Receptorii activai sunt translocai rapid spre nucleul celular, unde se leag de secvena specific a ADN denumit glucocorticoid-reactiv. Aceasta induce sau crete transcripia genei int, prezumativ prin interaciunea cu aparatul transcripional bazal. Glucocorticoizi i receptorii glucocorticoizilor regleaz genele imunitii, genele metabolice, canale i transportori. Aciunea general a GC const n inducia inhibitorilor genelor proinflamatoare (gena IB, care inhib NF-B) i supresia genelor imunitii i a genelor proinflamatoare- expresia citokinelor proinflamatoare, care sunt cheie reglatoare a rspunsului imun i reaciei inflamatoare IL-1,2,3,4,6,8,10,12 din epiteliul pulmonar, limfocitele periferice etc., TNF i IFN din limfocitele periferice, E-selectina din epiteliul pulmonar, moleculele adezive (ICAM-1, ELAM-1) din epiteliul pulmonar i celulele endoteliale, ciclooxigenaza 2 (furnizoare de PG), inhibitorul NO-sintetazei din hepatocite. GC iduc mai multe gene metabolice tirozinaminotransferaza, glutaminsintetaza, glicogensintetaza, glucoza-6-fosfataza, glutaminaza, fibrinogenul, colesterol-7-hidrolaza, argininsuccinatsintetaza, arginaza din ficat, ob/leptin din adipocite, transportorul ileal al acizilor biliari, canalele de sodiu

din plmnii fetali, acvaporina 1 (eritroleucemia la oareci) endotelina din miocitele vasculare, beta-2-microglobulina din ficat. NF-B i GC sunt antagoniti fiziologici. NF-B este factorul transcripional cheie - proimun i proinflamator, iar GR activat de ligand sunt supresori puternici a imunitii i inflamaiei. Rolul glucocorticosteroizilor n reacia stres. Secreia GCs este rspunsul endocrin clasic la stres. n pofida acestui fapt rmne controversat rolul GCs n stres. Conform viziunii lui Hans Selye GCs este mediatorul stresului, care permite manifestarea sau stimuleaz stres - rspunsul. Din contra, un punct de vedere revizionist postuleaz, c GCs supreseaz stres rspunsul prevenind superactivitatea patologic (reaciile hiperergice). Aciunile GCs sunt proiectate asupra sistemului cardiovascular, volumului lichidelor, imunitii i inflamaiei, metabolismului, proceselor neurobiologice i reproduciei. n viziunea contemporan esena fiziologic a hipersecreiei GC induse de stres nu este protecia contra factorului stresogen, ci protecia organismului de efectul reaciilor de aprare activate de stres. GC ndeplinesc aceast funcie prin readucerea la adecvat a reaciilor de aprare exagerate, care singure amenin homeostazia. Alegoric stresul se prezint ca un incendiu, reaciile de aprare sunt apa utilizat n stingerea focului, iar GC au rolul de a preveni dauna eventual produs de ap. Reacia stres parcurge cteva faze (unde). Prima und a stresului apare n timp de secunde dup aciunea factorului stresogen i include: 1) creterea secreiei de catecolamine (CA) n SN simpatic; 2) cu 10 secunde mai trziu survine eliberarea CRH hipotalamic n circulaia portal; 3)scderea secreiei hipotalamice de gonadoliberine (GnRH) i n scurt timp dup aceasta scderea secreiei gonadotropinelor hipofizare; 4) secreia prolactinei (PRL) i a somatotropinei (STH); 5) secreia glucagonului. n caz de hemoragie prima und include de asemenea i secreia arginin-vasopresinei (AVP) i a reninei de ctre rinichi (la ali stresori are loc doar secreia moderat de AVP); acest rspuns este specific, deoarece pierderea fluidelor (cum se ntmpl n hemoragie) trebuie analizat ca o faet aparte a stresului.

100

Secreie rapid a hormonilor din unda 1 exercit majoritatea efectelor sale prin mesagerii secunzi intracelulari timp de la cteva secunde pn la cteva minute. A doua und, mai nceat, include secreia hormonii steroizi. n timp de minute secreia GC este stimulat, iar cea a steroizilor gonadali inhibat. Deoarece aciunea steroizilor este genomic aceasta se manifest doar peste o or de la nceputul reaciei stres, iar diminuarea nivelului steroizilor reproductivi apar doar peste cteva ore. Efectele din unda a doua mediate de steroizi sunt: 1) mobilizarea energiei spre muchii ce exercit efort (de ex., prin mobilizarea energiei stocate, inhibiia stocrii de mai departe a energiei, gluconeogenez); 2) creterea furnizrii substratului energetic spre muchi prin creterea perfuziei muchilor; 3) creterea perfuziei cerebrale i utilizrii locale de glucoz cu ameliorarea activitii cognitive; 4) stimularea funciei imune; 5) inhibiia funciilor reproductive i comportamentale (declinul rapid al comportamentului sexual proceptiv i receptiv la ambele sexe i pierderea ereciei la masculi); 6)inhibiia apetitului i consumului hrnii. n cazuri particulare (hemoragia cu pierderea de lichide) rspunsul include de asemenea retenia apei prin mecanisme renale i vasculare. Glucocorticoizii n funcie de concentraie i de faza stresului exercit aciuni diferite: aciune permisiv, stimulatoare, supresiv i preparativ. Aciunea permisiv a glucocorticoizilor este primul mecanism defensiv, prin care organismul se opune stresului i pare avantajoas pentru medierea rspunsului la stresor. Ea se caracterizeaz prin faptul, c GC n concentraii fiziologice (secreia bazal) amplific aciunea catecolaminelor, secretate n prima und a rspunsului sters; din contra, lipsa GC n perioada antrerioar stresului atenueaz rspunsul la stresor. Aciunea stimulatoare a glucocorticoizilor este de asemenea avantajoas n mediaia rspunsului la stresor i const n faptul, c nivelul de GC indus de stres stimuleaz (amplific) aciunea hormonilor din prima ind a rspunsului sters i reaciile fiziologice timpurii provocate de stresor; abolirea nivelului nalt de GC indus de stres atenueaz rspunsul fiziologic la stresor. Aciunea supresiv a glucocorticoizilor vizeaz evitarea stres-rspunsului exagerat (supraloviturii), care poate fi nociv pentru organism i const n faptul, c nivelul nalt de GC indus de stres inhib aciunea hormonilor n prima

und de stres-rspuns i modificrile fiziologice induse de aciunea stresorului; abolirea nivelului nalt de GC indus de stres amplific rspunsul fiziologic la stresor cu consecine eventual patologice. Aciunea preparativ a glucocorticoizilor modific calitatea stresrspunsului repatat i const n faptul, c nivelul nalt de GC indus de stres interacioneaz cu hormonii primei unde de rspuns a stresului ulterior (repetat) i modific rspunsul timpuriu la stresul repetat; abolirea nivelului nalt de GC indus de stres modific rspunsul fiziologic la aciunea repatat a stresorilor. Modularea poate fi mediatorie sau supresiv. Toate aciunile enumerate se manifest n ansamblu i sunt rare cazurile, n care aciunea GCs const doar dintr-un efect (de ex., permisiv, supresiv, stimulator sau preparative). Principial toate pot avea loc n funcie de concentraia GCs, curba doz-efect, de receptorii prin care se efectueaz aciunea. Deoarece efectele GCs se manifest din momentul ce hormonii se leag de receptorii si, perioada latenrt este de la cteva minute pn la cteva zile, iar aciunea hormonului dureaz de la cteva ore pn la zile i sptmni n dependen de durata vieii mARN i proteinelor ce transmit efectul. Durata aciunii hormonilor poate avea influen major asupra rspunsului. Excesul de GCs este beneficial sau fr consecine nocive timp de cteva zile, ns devine fatal n cazul, n care dureaz mai mult. Or GCs in aprarea primar a organismului prin evitarea superloviturii i reduc efectele potenial nocive ale primei aprri. Activitile biologice ale GC n stres. Majoritatea organismelor i sistemelor fiziologice sunt susceptibile la aciunea GCs. Cele mai bine studiate efecte ale GCs sunt urmtoarele: tonusul cardiovascular, volumul lichidelor i rspunsul la hemoragie, imunitatea i inflamaia, metabolismul, funciile neurale i comportamentul, reproducia. Effectele cardiovasculare a GCs constu n creterea presiunii arteriale, frecvenei cardiace i debitului cardiac cu redistribuirea sngelui pentru muchi prin constricia vaselor renale i mezenteriale i dilatarea vaselor muchilor scheletici. Aceste efecte ale GCs se datoreaz efectului inotrop pozitiv al GCs i aciunii lor permisive pentru catecolamine. Efectul permisiv al GCs pentru catecolamine se traduce prin creterea sintezei de catecolamine n structurilr

101

adrenergice (induc fenilalanin-N-metiltransferasa (PNMT), prelungesc aciunea CA n jonciunile neuromusculare prin inhibiia recaptrii catecolaminelor din fanta sinaptic i prin micorarea nivelului periferic de COMT (catecol-Ometiltransferasa) i MAO (monoaminoxidaza) enzime, care degradeaz catecolaminele, prin mrirea sensibilitii sistemului cardiovascular (mresc capacitatea de legare i afinitatea receptorilor adrenergici n muchii netezi vasculari, a receptorilor G cuplai cu proteinele i cresc sinteza de cAMP induse de CA. n mod indirec, prin inhibiia sintezei de PG, GCs blocheaz efectul vasodilatator al acestora. n majoritatea cazurilor GCs faciliteaz interaciunea simpatic, iar efectul fiziologic predominant este creterea permisiv a activaiei cardiovasculare n stres. Astfel prin aciunea sa permisiv GCs mediaz componenta cardiovsacular a stresului. Mobilizarea de ctre GCs a tonusului cardiovascular constituie adaptaia vital la stres. Diferii stresori demareaz activaia cardiovascular; acest efect este primordial mediat de SN simpatic, iar GCs amplific acest efect. nlturarea GCs abolete rspunsul cardiovacsular la stres. Hemoragia este un stresor special diferit de alte feluri de stres prin creterea secreiei argininvasopresinei (AVP) i reninei, cu vasoconstricie i reinerea apei. Crucial pentru hemoragie este hiperseceia (supralovitura) de AVP, care rezult vasoconstricie n circulaia hepatic i coronarian. Aceasta produce ischemie i ulterior insuficien coronarian i hipoglicemie profund (lipsa perfuziei hepatice minimalizeaz gluconeogeneza). GCs indirect inhib secreia AVP i astfel limiteaz rspunsul vasoactiv la hemoragie. Din punct de vedere al homeostaziei importana supresiei de ctre GCs a rspunsului la hemoragie const n protecia organismului de eventualele leziuni sau moartea provocat de mecanismele defensive proprii. Aciunea imunosupresiv i antiinflamatoare a GCs const n inhibiia sintezei, eliberrii i eficacitii citokinelor i a altor mediatori ce promoveaaz reacia inflamatoare i umun. Aceasta include IL-1,2,3,4,5,6,12, IFN-gama, mediatori i enzime inflamatoare aa ca histamina, eucosanoide, oxid nitric, colagenaze, elastaze, activatorul plasminogenului. GCs reduce sinteza eucosanoidelor prin inhibiia expresiei formelor inducibile de ciclooxigenaza-2. GC inhib sinteza de molecule de adeziune intercelular (ICAM-1), prezentaia antigenului i expresia proteinelor MHC de clasa II, reduc activarea i

proliferarea T i B celulelor, supreseaz chimiotactismul limfocitelor, monocitelor i granulocitelor cu reducerea acumulrii celulelor fagocitare n focarul inflamator. GCs de asemenea conduc la atrofia timusului i alte esuturi limfoide prin iniierea apoptozei n precursorii celulelor B i T i n celulele mature. Aciunile metabolice. n stres nivelul glicemiei se ridic rapid, parial prin mobilizarea din rezerve, prin inhibiia nmagazinrii, prin dezvoltarea rezistenei insulinice. Aceste modificri sunt induse de CA, glucagon i somatotropin. Efectul proeminent al aciunii GCs este hiperglicemia prin stimularea apetitului de ctre nivelul jos de GCs, stimularea glicogenolizei i neoglucogenezei prin intermediul glucagonului i CA, ceea ce constituie rspunsul imediat la stresor; stimularea gluconeogenezei i depozitrii glicogenului n ficat, inhibiia transportului i utilizrii periferice a glucozei, mobilizarea lipidelor prin lipoliz n adipocite i a aminoacizilor prin inhibiia sintezei de proteine i stimularea proteolizei n muchi. GCs i insulina au aciune opozit asupra glicemiei i de asemenea asupra apetitului, gluconeogenezei, transportului glucozei, atrofiei muchilor, sintezei de proteine, lipolizei, lipogenezei; totodat GCs i insulina sunt sinergiti n depozitarea glicogenului n ficat i lipogenez. Nivelul crescut de GCs mresc concentraia insulinei. Hipercortizolemia cronic (de ex., b. Cushing) provoac atrofie muscular pronunat, acumularea i redistribuirea grsimilor, are aciune diabetogen. Efecte neurobiologice. n cteva secunde stresul crete utilizarea glucozei de ctre creier. Factorii stresani faciliteaz formarea memoriei. Stresorul inhib comportamentului reproductiv. Aceasta include declinul concentraiei portale de GnRH i secreiei de gonadotropine hipofizare n primele minute. Ca consecin are loc atenuarea rapid a capacitii erectile i declinul proceptivitii i receptivitii sexuale la ambele sexe. n prima und hormonal acest efect este mediat central CRH inhib fiziologia i comportamentul reproductiv, iar administrarea antagonitilor CRH parial reverseaz supresia secreiei de LH indus de stres. Opiaii eliberai n stres de asemenea supreseaz reproducia i, la fel ca i CRH, inhib secreia GnRH. SN simpatic are proprieti antireproductive blocheaz erecia iniiat de stimularea parasimpatic. Or GCs dereglez fiziologia reproductiv prin micorarea secreiei GnRH i a LH, prin reducerea reactivitii gonadelor la LH

102

i micorarea concentraiei receptorilor LH. Probabil, aceste efecte nu sunt provocate de concentraiile bazale de GCs. Astfel, adrenalectomia la animalele nestresate nu ridic nivelul de testosteron, ceea ce indic c dozele bazale de GCs nu sunt suficiente pentru dereglarea reproduciei. Administrarea a 20-100 mkg/kg/zi de dexametazon timp de 5 zile nu micoreaz nivelul bazal de LH la masculi, n timp ce 500 mkg fac aceasta n mod dramatic. 30.2.1. Hipo- i hipersexcreia glucocorticoizilor. Cauzele hipersecreiei glucocorticoizilor, n afar de reacia stres, sunt procesele hipotalamice (hiperproducia de CRH) , hipofizare (hiperproducia de corticotropin) sau procesele din suprarenale cu sinteza excesiv de glucocorticoizi (respectiv hipercorticism teriar, secundar i primar). Manifestrile hipercorticismului reies din activitole biologice ale glucocorticoizilor i constu n: osteoporoz, obezitate specific, hipertensiune arterial, atrofia timusului i esutului limfoid, ulceraie sau recidivarea ulcerilor preexistente gastrice i duodenale, imunosupresie, rezisten sczut la infecii, hiperglicemie cu tolerana sczut la glucoz, limfocitopenia, eozinopenia, dereglri reproductive i sexuale. Cauzele hiposecreiei glucocorticoizilor pot fi procesele hipotalamice, hipofizare i suprarenaliene. Din afeciunile suprarenalelor mai frecvente sunt traumele, hemoragiile severe, hemoragia n organ (apoplexia), infecii grave (septicemia), tuerculoza, metastaze tumorale, intoxicaii, procese autoimune. Se manifest prin astenie nervoas i muscular, hipoptensiune arterial, colaps, insuficien cardiovascular, hiponatriemia i retenia potasiului, diaree, anorexie, pierderi ponderale, hipersecreia ACTH cu hiperpigmentaia pielii (n insuficiena primar; n insuficiena secundar i teriar nivelul ACTH este sczut), rezistena sczut la stres, infecii, predispoziia la boli alergice. 30.2.2. Hipo- i hipersexcreia aldosteronului Hiperaldosteronismul poate fi primar i secundar. Hipoaldosteronismul primar prezint tumoarea hormonsecretoare a suprarenalelor i se manifest prin fenomene renale (oliguria i ulterior poliuria) i neuromusculare (astenie muscular, parestezii, convulsii) i cardiovasculare. Dereglrile metabolismului hidrosalin constu n retenia sodiului (hipernatriemie) i pierderea potasiului. Aceasta conduce la ieirea din celul a potasiului cu intrarea n celule a sodiului,

ceea ce provoac hiperhidratare intracelular, inclusiv i a endoteliocitelor, ceea ce, la rnd cu sensibilizarea vaselor fa de catecolamine, conduce la ngustarea lumenului vaselor cu hipertensiune arterial. Activitatea cardiac se deregleaz consecutiv hipokalieimiei. Hiperaldosteronismul secundar este consecutiv hipovolemiilor sau ischemiei rinichilor cu activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, degradarea insuficient a aldosteronuli de ctre ficat i acumularea n exces a acestuia. Hipoaldosteronismul se ntlnete mai rar i este n relaie cu defecte enzimatice n suprarenale, adrenalectomie, dereglarea mecanismelor de activare a sistemului renin-angiotensin-aldosteron. Se manifest prin pierderi excesive de sodiu cu urina, hiponatriemie, reinerea potasiului ci hiperkaliemie, astenie muscular i nervoas, hipotensiune arterial, bradicardie, bloc atrioventricular. 30.2.3. Hipo- i hipersecreia corticosteroizilor sexuali. Forma congenital a hipersecreiei corticoizilor sexuali este cauzat de hiperplazia congenital a suprarenalelor i se manifest prin modificarea organelor sexuale la natere izosexual la biei i heterosexual la fete. La biei se manifest prin testicule mici, penis dezvoltat, pilozitate pronunat, oprire n cretere. La fete survine pseudohermafroditism, intersexualitate, hipertrofia clitorisului cu aspect de penis i a labiilor mari, pilozitate pubian androgen, voce ngroat, hirsutism. Alte forme de hipersecreie sunt cauzate de tumori ale corticosuprarenalelor, hipersecreia ectopic de corticosteroizi sexuali, insuficiena de 21-hidroxilaz cu scderea secreiei cortizolului, hipersecreie de ACTH i stimularea sintezei androgenelor. Se manifest la biei prin azoospermie (forma feminizant), atrofie testicular, iar la fetie prin atrofie utero-genital, lipsa dezvoltrii glandelor mamare, amenoree, inversiunea instinctului sexual, virilism, hirsutism. Sindroamele adrenogenitale sunt n relaie cu secreia de ctre suprarenale a androgenelor i estrogenelor. Manifestrile clinice depind de sex, vrst i de hormonii secretai n exces (androgene sau estrogene) i se manifest prin dou forme izosexual i heterosexual. La brbai secreia excesiv de androgene (androstendion i adrenosteron) provoac inhibiia secreiei hormonilor gonadotropi cu atrofierea ulterioar a glandelor sexuale. La femei are loc

103

atrofierea caracterelor sexaule primare, involuia caracterelor sexaule secundare, masculinizarea, musculatur viguroas (aciunea anabolic a androgenelor). La biei are loc pubertaia precoce, iar la brbai se evideniaz efectul anabolic. Hipersecreia estrogenelor provoac la fetie pubertaie precoce, la brbai involuia caracterelor sexuale secundare, feminizarea. 30.3. Fiziopatologia glandei tiroide
Hormonii tiroidieni. Sinteza hormonilor tiroidieini const din cteva procese. Iniial tireocitele capteaz din snge i concentreaz ionii de iod. Iodul alimentar provine din apa potabil, din sarea iodat i din pine (de ex., n SUA), din medicamente, din dezinfectantele ce conin iod, din preparatele de contrast radiologic. n genere aportul de iod este de cca 200-500 mcg pe zi. n regiunile geografice cu o caren sever de iod aportul zilnic poate constitui doar 10 mcg. Iodul alimentar este rapid absorbit din intestin n snge i mpreun cu iodul extras din tiroxin (T 4) la deiodinare constituie pool-ul extraglandular al iodului anorganic, echilibrat dinamic cu glanda tiroid i rinichii. Cantitatea de iod captat zilnic de tiroid din snge este de cca 100 mcg. Perioada de njumtire a iodizilol n plasma sanguin la persoanele fr afeciuni renale este de 2-5 ore. La subiecii normali care consum zilnic cca 150 micrograme de iod clearance-ul iodului este de 10-25 ml pe minut; clearance-ul renal este de 30 ml pe minut; acesta rezult predominant din filtraia glomerular, deoarece nu exist date despre secreia tubular sau transportul activ al iodului. Ionii de iod sunt incorporai n tiroid contra gradientului de concentraie. Aici ei sunt transferai n compui organici de ctre peroxidaza tiroidian i eliminai din celul n lumenul foliculului. Concomitent n reticulul endoplsmatic granular are loc sinteza polipeptidei tireoglobulina. Tireoglobulina este proteina matrice pe care se sintetizeaz hormonii tiroidieni n glanda tiroid. Tireoglobulina este o glicoprotein care incorporeaz i conine cca 110 radaicali ai tirozinei i are funcie de iodinare. Tireoglobulina sintetizat n reticulul endoplasmatic ulterior este de asemenea eliminat prin exocitoz prin partea apical a membranei citoplasmatice a tireocitului n lumenul foliculului. Tireoglobulina este locul de incorporare a iodului n tireoglobulin i de asambalre a iodtironinelor din iodtirozine cuplul din dou molecule de diiodtironin rezult tetraiodtironina (T4, tiroxina), iar cuplul diiodtironina i monoiodtironina rezult triiodtironina (T3). n tireocite proteazele cliveaz tireoglobulina n molecule de tetra- i triiodtironin, care sunt secretate n circulaia sanguin i limfatic. Sinteza hormonilor tiroidieini este reglat de hormonul tireotrop (TSH) (mecanismul extratiroidian) i de concentraia iodului n snge (mecanismul intratiroidian). Hormonul tireostimulant (TSH) este o glicoprotein secretat de celulele bazofile adenohipofizare. Secreia hormonului titeostimulant este reglat la nivel hipotalamic de ctre tiroliberin, iar la nivelul adenohipofizei de ctre hormonii tiroidieni (forma liber) prin mecanismul de retrocontrol negativ. Mecanismul intratiroidian const n urmtoarele. La aportul excesiv de iod acesta inhib incorporarea ionilor de iod n compuii organici i reduce sinteza hormonal (efectul Wolff-Chaikoff), iar n caz de caren de iod tireoglobulina este puin iodat, crete raportul MIT/DIT, este faforizat sinteza de T3 n raport cu sinteza de T4. Or exist un mecanism adaptaional destinat de a produce un hormon de activitate biologic mai mare - triiodtironina. TSH interacioneaz cu receptorii specifici de pe membrana tireocitelor, stimulnd prin intermediul mesagerilor secunzi intracelulari captarea i oxidarea iodului, incorporarea acestuia n tireoglobulin, proteiliza tireoglobulinei i formarea hormonilor tiroidieni T4 i T3. Aciune stimulatoare asupra secreiei

hormonilor tiroidieni au alimentele proteice, temperatura joas, ntunericul, gestaia, parturiia, lactaia; din contra temperatura nalt, lumina puternic inhib activitatea tiroidian. Hormonii tiroidieni tetraiodtironina (T4) i triiodtironina (T3) circul n snge sub form legat cu proteinele transportoare - TBG (thyroxine binding globulin) sau albumin; variaia formelor de transport modific bilanul hormonal. Astfel, n cazul n care TBG este crescut, crete i concentraia de T4 total paralel cu concentraia normal de T4 liber (de ex., n gestaie, la administrarea de hormoni estrogeni sau progestativi); dac nivelul de TBG este dimunuat scade de asemenea i concentraia de T 4 total n timp ce concentraia de T4 liber este normal (n sindromul nefrotic, ciroza hepatic). Metabolismul periferic al hormonilor tiroidieni este efectuat de trei enzime, care catalizeaz deiodinarea hormonilor tiroidieni n esuturi. Deiodinaza tip I este responabil de deiodinarea T 3 n T3; aceast enzim produce aproape n excluzivitate T3 circulant n snge. Deiodinaza tip II are aceiai aciune i este expresat n creier, hipofiz, esutul adipos i n placent. Deoarece activitatea deiodinazei tip II crete odat cu micorarea disponibilitii de T4, se consider, c activitatea acestei enzime reprezint mecanismul homeostatic de meninere a produciei de T3 n esuturile periferice, inclusiv i n placent la gravidele cu hipotiroidism, ceea ce asigur ftul cu cantitatea necesar de tiroxin necesar pentru organogenez. Placenta mai coine i deiodinaza tip III, care convertete T4 n T3, iar T3 n T2. Aciunea biologic a hormonilor tiroidieni. Triiodtironina este hormonul tiroidian primar, iar tetraiodtironina (tiroxina) servete n calitate de precursor pentru sinteza de T 3 prin deiodinare sub aciunea iodtironin deiodinazei. Conversia periferic a T4 n T3 servete la stabilizarea nivelului de T3 circulant. Nivelul seric de T4 joac rol suplimentar n homeostazia hormonilor tiroidieini. n strile caracterizate prin concentraia joas de T4 n ser din cauza deficienei de iod crete activitatea iodtironin-deiodinazei n creier, ceea ce rezult amplificarea conversiei T4 n T3 i compensarea parial a deficienei de hormon prin mrirea activitii acestuia. Interrelaiile T4-T3 capt o imnportan deosebit n perioada dezvoltrii antenatale a creierului. Creierul este deosebit de bogat n tipul II de iodtironin-deiodinaz. Creterea activitii acestei enzime la animalele hipotiroidiene n scopul meninerii nivelului intracelular de T3 sugereaz, c interaciunea T3 cu receptorii specifici nucleari este o etap critic n medierea aciunii acestui hormon asupra creierului. T3 este fixat de receptorii nucleari T3R cu o afinitate mai mare pentru T3 dect pentru T4, iar interaciunea hormonului cu receptorii iniiaz cascada de evenimente nucleare, care rezult amplificarea sau inhibiia expresiei acelor gene, de care s-a fixat complexul T3-T3R. Rolul hormonilor tiroidieni maternali n dezvoltarea creierului fetal este crucial. Studiile au demonstrat, c la embrionul uman cu hipotiteoidism transferul transplacentar maternal-fetal asigur cca 2550% din necesitile de T4 pentru dezvoltarea normal a ftului. Ca rspuns la scderea concentraiei de T4 crete activitatea tipului II de 5-deiodinaz n creierul fetal, ceea ce asigur meninerea nivelului normal sau aproape normal de T43n creier (dar nu i n alte esuturi). Deoarece dup natere dispare sursa maternal de T4 aceti copii pot avea un nivel normal de dezvoltare intelectual doar la un tratament prompt nceput chiar de la natere. Hormonii tiroidieni posed efecte metabolice, funcionale i morfogenetice. Efectele metabolice constu n intensificarea proceselor oxidative, creterea consumului oxigenului n muchi, miocard, ficat, piele, creterea termogenezei (efectul calorigen) prin deccuplarea oxidrii i fosforilrii. Hormonii tiroidieni intensific lipoliza i inhib lipogeneza, activeaz sinteza colesterolului concomitent cu intensificarea utilizrii i eliminrii din organism a acestuia. La fel ca i adrenalina hormonii tiroidieni intensific glicogenoliza, inhib glicogenogeneza, contibuie la proteoliz i neoglucogenez. Hormonii tiroidieini activeaz sistemele simpatoadrenal i cardio-vascular, stimuleaz eritropoieza, secreia glandelor digestive i apetitul.

104
Efectele morfogenetice constu n dezvoltarea somatic, formarea SNC n perioada embriogenezei i postanatal timpurie. Estimarea funciei glandei tiroide se efectueaz prin explorarea funciei bazale sau dinamice a tiroidei; captarea i distribuia intratiroidian a iodului radioactiv; efectele periferice ale hormonilor tiroidieni. Dozarea static include msurarea iodemiei sau ioduriei timp de 24 ore; analiza formelor libere T4 liber (normal 11-23 pmol la litru) i T3 liber (normal 3-8 pmol la litru). (De menionat, c n cazul prezenei anticorpilor anti- T3 se mrete artificial valoarea T3 liber.). Pentru practica cotidian este suficient dozarea T4 i TSH. Din alte probe fac parte: tireoglobulina, care este dozat pentru monitorizarea cancerului tiroidian i care este crescut i n unele forme de tiroidit, la fumtori, la gravide, la persoanele cu gu, n prezena anticorpilor anti-TG i sczut n tiretoxicoze. Calcitonina secretat de celulele C ale tiroidei poate fi dozat prin determinarea att a secreiei bazale, ct i celei stimulate prin administrarea pentagastrinei. Hipersecreia calcitoninei permite diagnosticarea hiperplaziei celulelor C, a carcinoamelor tiroidiene medulare; ea poate fi crescut n tiroidita cronic, insuficiena renal, n hipercalciemie, hipergastrinemie. Msurarea cheltuelilor totale de energie n condiii bazale (metabolismul bazal) prin calorimetria indirect este de asemenea un indiviu al secreiei tiroidiene. Teste dinamice. Administrarea intravenoas a 2OO g de TRH (Thyrotropin-Releasing-Hormone) rezult secreia de TSH cu maximumul peste 30 minute. Testul cu TRH apreciaz reactivitatea tireotropului adenohipofizar, care depinde de integritatea celulelor tireotrope, de nivelul hormonemiei excesul de hormoni tiroidieni endo- sau exogeni inhib rspunsul tireotrop. Rspunsul tireotrop permite diferenierea hipotiroidismului central hipofizar (secundar) de cel periferic (primar). Lipsa rspunsului la TRH n perioada tratamentului guei sau cancerului tiroidian cu hormoni tiroidieni mrturisete despre o inhibiie fiziologic tireotrop. Scintigrafia i curbele de fixaie. Captarea iodului radioactiv de ctre tiroid necesit injecia de iod radioactiv (I131 sau I123), se exprim n procente de iod captat n raport cu doza total administrat (normal 20% ctre ora a 6, 40% ctre 24 ore) i reflect secreia hormonal bazal, care este ridicat n caz de hipertiroidism. Aceast prob este contraindicat gravidelor i copiilor, n suprancrcarea organismului cu iod (medicamente iodate), Scintigrafia izotopic ofer o imagine a glandei i se efectueaz cu Tehneiu 99, ns doar scintigrafia cu iod radioactiv corespunde imaginei funcionale a glandei. Astfel se poate de studiat aspectul funcional al unui nodul, care poate fi fierbinte n caz de hiperfixaie sau rece n caz de hipofixaie. Dozarea autoanticorpilor anti-peroxidazici (anti-TRO) este informativ n 80% cazuri de tireoidit Hashimoto, anticorpii antireceptori TSH (IgTS) i antitireoglobulinici (anti-TG) se depisteaz n 80% de cazuri de boala Basedow. Tot oadat 10% de subieci normali posed anti-TG i anti-TPO fr patologie tiroidian.

Hipertiroidismul. Hipertiroidismul este un sindrom de hiperfuncie tiroidian cu excesul de hormoni tiroidieni sau cu efecte tiroidiene (gradul avansat se numete tioreotoxicoz). Se disting trei forme de hipertireoz: primar prin afecini primare ale tiroidei (adenom hormonal secretor), secundare prin afeciunea tireotropilor hipofizari (adenom hipofizar activ) i teriar prin afeciunea celulelor neurosecretoare de TRH ale hipotalamusului. Cea mai frecvent form este gua difuz toxic, patogenia creia const n elaborarea de anticorpi

tiroidstimulatori (reacie alergic tip V), care interacionnd cu receptorii TSH de pe membrana tireocitelor activeaz secreia hormonilor tiroidieni. Concomitent prin feed-back negativ hiperhormonemia inhib secreia TSH hipofizar. Hipertiroidismul reprezint o consecin a hiperfunciei totale sau a unei pri a glandei tiroide. Entitatea nozologic cea mai frecvent este boala Basedow, care prezint o hiperfuncie tiroidian autonom de natur autoimun. Patogenia const n stimularea excesiv de natur autoimun a tiroidei independent de adenohipofiz de ctre anticorpii anti-receptori membranari (receptorii pentru TSH). Consecinele hiperstimulrii tiroidiene sunt hiperplazia parenchimatoas cu infiltraie limfocitar i efectele periferice ale hipertiroidismului. Tireotoxicoza artificial i cea iatrogen poate fi indus de consumul excesiv de hormoni tiroidieni (deseori clandestin, n special cu scop de slbire). Hipertiroidismul de orice origine se manifest prin dereglri neurologice i psihice, metabolice, cardio-vacsulare. Dereglrile metabolismului energetic n hipertiroidism se manifest prin decuplarea oxidrii i fosforilrii n mitocondrii, diminuarea sintezei de ATP, creterea concentraiei de ADP i fosfor anorganic, intensificarea energogenezei i calorigenezei, creterea metabolismului bazal. Metabolismul glucidic se caracterizeaz prin activaia fosforilazei hepatice cu intensificarea glicogenolizei, depleia ficatului de glicogen, intensificarea utilizrii periferice a glucozei, activarea hexokinazei i intensificarea absorbiei glucozei din intestin, hiperglicemie. Activarea ciclului pentozofosforic de ctre hormonii tiroidieni conduce la sinteza de NADPH. Totodat se activizeaz i insulinaza hepatic, degradarea accelerat a insulinei i deficiena acestui hormon, ceea ce stimuleaz secreia insulinei, care fiind ndelungat poate epuiza funcional pancreasul endocrin. Dereglarea metaolismului proteic const n intensificarea catabolismului proteinelor, bilan negativ de azot, excreia intens de azot, potasiu i fosfor cu urina, hiperazotemie pe seama azotului rezidual, hiperaminoacidemie, atrofia muchilor striai, osteoporoz). Dereglarea metabolismului lipidic se manifest prin sensibilizarea fibrelor simpatice din esutul adipos cu lipoliz intens, accelerarea lipolizei n ficat, inhibiia lipogenezei din glucide, intensificarea cetogenezei, hipercetonemie, cetonurie.

105

Manifestrile neurogene se traduc prin creterea excitabilitii SNC, a sistemului vegetativ simpatic cu efectele specifice. Manifestri cardiovasculare constu n creterea concentraiei de betaadrenoreceptori n cord i hipersensibilizarea organului la aciunile adrenergice, degradarea hormonilor tiroidieini cu formarea de produi denumii pseudocatecolamine. Aciunea cardiotrop a hormonilor tiroidieni const din suma aciunii cardiotrope pozitive i a efectelor metabolice n miocard intensificarea proceselor oxidative, decuplarea oxidrii i fosforirii, depleia rezervelor de glicogen i creatinfosfat, crete coninutul de acid lactic. n rezultat survine hiperfuncia cardiac tahicardia, creterea excitabilitii, fibrilaie atrial, hipertrofia miocardului, iar tahicardia n asociaie cu dereglrile metabolice conduce la degenerescena miocardiocitelor (miocardiodistrofie), insuficiena circulatorie cardiogen. n hipertiroidism crete i tonusul arteriolelor cu hipertensiune arterial. Semnele clinice cardinale ale hipertiroidismului sunt slbirea rapid paradoxal alturi de apetitul pstrat sau chiar cu bulimie, slbirea predominant a muchilor proximali (de ex., m. quadriceps cu simptomul taburetei subiectul aezat pe scaun nu se poate ridica n picioare), miastenie; tahicardie constant n repaus cu ritmul sinuzal (100-130 pe minut), care se agraveaz la efort, dispnee la efort, gua difuz omogen cu implicarea ambilor lobi tiroidieni, privire strlucitoare, simptoame palpebro-retractile retracia pleoapei superioare cu apariia limbului cornean de sus, asinergia oculoparpebral la privirea n jos concomitent cu mrirea limbului cornean de sus, clipire rar; exoftalmie simpl (este prezent n 85% de cazuri fr a fi specific pentru b. Bazedow; n tiroidit Hashimoto incidena simptomului este de 10%). Exoftalmia se datoreaz unui edem a muchilor retrobulbari, care mping n afar globul ocular, fcnd apariia limbului cornean de sus i de jos. Din alte simptoame fac parte iritabilitatea, comportament instabil, tremor i gesturi stngace, oligohipomenoree, osteoporoz n special n menopauz, astenie sexual, impoten i ginecomastie la brbai, termofobie, sete. Este caracteristic mixedemul pretibial datorat infiltraiei edemaioase i inflamatorie a jambei la nivelul crestei tibiale.

Hipotireoidismul. Hipotireoidismul este starea caracterizat prin insuficiena hormonilor tiroidieni i(sau) prin diminuarea efectelor tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi primar (defecte congenitale n sinteza hormonilor, afeciuni primare ale tiroidei, procese inflamatoare, autoimune, tiroidectomia, radioterapia, carena de iod), secundar (afeciuni hipofizare cu insuficiena tireotropinei) sau teriar (afeciuni hipotalamice cu insuficiena TRH). Hipotiroidismul la copii se traduce prin cretinism tiroidian, iar la aduli prin mixedem. Hipotiroidismul se manifest prin dereglri ale metabolismului energetic (diminuarea proceselor oxidative, scderea metabolismului bazal), glucidic (diminuarea activitii fosforilazei cu acumularea de glicogen n ficat, diminuarea activitii hexokinazei cu dereglarea absorbiei glucidelor din intestin, diminuarea oxidrii glucidelor cu deficitul de oxaloacetat, a ciclului pentozofosforic cu deficitul de NAPH i n final cu intensificarea cetogenezei cu hipercetonemie, cetonurie, acidoz metabolic), lipidic (hipercolesterolemie i ateromatoz), proteic (diminuarea anabolismului proteic concomitent cu intensificarea catabolismului). Mixedemul congenital sporadic are drept cauz hipo- aplazia glandei tiroide i se manifest prin subdezvoltarea somatic i psihic cretinism tireopriv, idiotism. Cretinismul endemic este n relaie cu deficitul de iod n solul i apele anumitor regiuni geografice. La rnd cu dfeficitul de iod n patogenia cretinismului endemic mai au importan i unele substane exogene cu aciune tireostatic excrementele animalelor domestice, care conin substane tireostatice, substane sintetice tioureea, tiouracilul, tiocianurile, sulfanilamidele i a. Concentraia joas a hormonilor tiroidieni n snge conduce la hipersecreia TSH cu efectele specifice hiperplazia tiroidei (gua, aciune goitrogen, strumogen). Hipotiroidismului la aduli. Insuficiena tiroidian la aduli poate fi consecin a distruciei glandei tiroide, tiroidectomiei, medicamente ce inhib funcia sau proliferarea tiroidei, ingerarea iodului radioactiv, tiroidita autoimun, senescena cu scleroza tiroidian, dereglarea congenital a hormonogenezei, utilizarea antitiroidienelor, afeciuni hipofizare cu deficiena

106

de TSH, afeciuni suprahipofizare cu deficiena de TRH. Hormonemia tiroidian joas se poate ntlni n denutriie, deficit congenital de TBG, n prezena anticorpilor antihormonali. Hipotiroidismul periferic este mai frecvent de origine organic: congenital i achiziionat iatrogenie (iod radioactiv, tiroidectomie, radioterapie), autoimun (tireoidita Hashimoto), funcional congenital, care se manifest n perioada adult, suprancrcarea organismului cu iod, antitiroidienele de sintez, litiul. Patogenia manifestrilor hipotiroidismului ine de deficiena efectelor hormonilor tiroidieni. Manifestrile cutanate constu n infiltraie cutano-mucoas, mixedem, anasarca, piele uscat, rece mai ales n regiunea extremitilor, edem dur cu degete reci, figur umflat, edemaioas, rotungit, pleoape albe i edemaioase, buze violete cu pielea galben, macroglosie, unghii frmicioase, pr rar, alopeie, depilaie axilar i pubian, senzaie de frig i hipotermie. Manifestri cardio-vasculare sunt bradicardia, zgomote cardiace surde, cianoza buzelor, pericardit, megalocardie, microvoltaj cardiac i dereglarea repolarizrii miocitelor, aterome coronariene. Din manifestrile respiratorii fac parte dispnea, hipoventilaia alveolar, pleurezia. Dereglri neuro-psihice se manifest prin astenie intelectual, reacii ntrziate, pierderea memoriei, somnolen, micri lente, sedentarism, indiferen, pasivitate, depresie, psihoze halucinatorii, diminuarea sexualitii, parestezii, coma mixedematoas cu hipotermie. Din alte manifestri se nregistreaz crampe musculare, miopatie hipertrofic (mioedem), constipaii, balonare abdominal, ileus paralitic, ascit, menoragie, hiperprolactinemie i galactoree, extinderea eei turceti din cauza hiperplaziei celulelor tireotrope. n snge se depisteaz hipercolesterolemie, anemie microcitar, normocitar i deseori macrocitar, n caz de hipotiroidism periferic (primar) are loc creterea concentraiei plasmatice de TSH (> 6 mU/L), scderea T4 sau valori normale de T4 dar cu diminuarea raportului T4/T3 (insuficien tiroidian de rezerv), iar n hipotiroidismul central (secundar) scderea concomitent a T4 i TSH. Testul cu TRH permite diferenierea hipotiroidismului hipofizar de

cel suprahipofizar: reacia secretorie de STH a hipofizei la administrarea tiroliberinei denot hipotiroidism hipotalamic (teriar), iar lipsa reaciei hipotiroidism hipofizar (secundar). Gua simpl prezint mrirea n volum a corpului tiroidei fr de leziuni inflamatorii sau degenerative i fr dereglri secretorii. Etiologic gua se clasific n congenital, endemic, sporadic i experimental. Gua prin dereglri congenitale ale hormonogenezei este n relaie cu absena iodurilor, deficitul incorporrii iodului n compuii organici, absena dehalogenazei, anomalii ale tireoglobulinei. Gua endemic afecteaz cel puin 10% de populaie din regiunea deficitar de iod. (Se vorbete despre gua endemic doar n cazul, n care este afectat cel puin 10% de populaie). Aceste arealuri geografice nu sunt obligatorii regiunile muntoase. Factorii etiologici sunt numeroi: aportul zilnic de iod mai puin de 50 mcg; goitrogeni naturali care elibereaz tiocianuri (brassica, manioca), malnutriia i poluani, ereditatea, radiaia). Gua sporadic atac n special femeele adolescente, dezvoltarea fiind favorizat de diferite etape a vieii genitale. Gua experimental se instaleaz n tireoidectomia parial, tratamentul cu antitiroidiene de sintez, iod, litiu, pierderi urinare de proteine ce leag hormonii tiroidieni (sndromul nefrotic). Gua spontan sau cea experimental provocat de carena de iod sau prin administrarea antitiroidienelor de sintez reprezint rspunsul hipofizei la deficiena de hormoni tiroidieieni prin stimularea retroreglatorie a secreiei hormonului tireotrop. Acesta este un mecanism de compensare, care const n hiperplazia tiroidei sub aciunea tireotropului i permite meninerea eutiroidismului. Dereglarea secreiei tireocalcitoninei. Tireocalcitonina este secretat de ctre celulele C parafoliculare, care intr n componena sistemului APUD. Calcitonina are efect antagonist cu cel al parathormonului inhib osteoclatii contribuind la transformarea n osteoblati, frneaz rezorbia osului, are efect calciuretic, intensific formarrea de 1,25-dihidroxivitamin D i absorbia calciului din intestin.

107

30.4. Fiziopatolgia gonadelor 30.4.1. Fiziopatologia testiculelor. La majoritatea speciilor animale toate aspectele reproduciei sunt controlate de hormonii secretai de ovare i testicule. Aceste funcii includ: formarea genotipului sexual n perioada embriogenezei, formarea fenotipului sexual n perioada postnatal, care include maturaia sexual n perioada pubertaiei, diferite forme de comportament sexual tipic pentru fiecare sex, atracia sexual i potena. La om steroizii gonadali sunt responsabili de diferenierea fenotipic sexual, maturaia sexual, libidou i poten. Comportamentul sexual la om mai include i identitatea de sex, perceperea eu-lui masculin sau femenin, rolul comportamental conform sexului (sexul social sau identitatea social), diferite procese prin care identitatea sexual este demonstrat altor indivizi. Se consider, c conmportamentul sexual la om este mai complex, dect la alte specii i c identitatea sexual este determinat n mare msur i de factorii sociali i psihologici. Dezvoltarea sexual n ontogenez. Embrionii de ambele sexe se dezvolt ntr-o manier identic pna la apte sptmni de gestaie, dup ce dezvoltarea anatomic i psihologic diverge. Dezvoltarea sexual normal a embrionului depinde de trei procese succesive. Primul proces include determinarea sexului genetic n momentul conceperii (XX sau XY). Al doilea proces include formarea sexului gonadal sub influena informaiei codificate n cromozomii sexuali gonada iniial indiferent se difereniaz n ovare sau testicule. Procesul final include translaia sexului gonadal n sexul fenotipic. Feminizarea tractului genital se produce n prezena ovarelor sau n absena gonadei masculine funcionale n aceste condiii are loc dezvoltarea ductului mulerian mugurele tractului genital femenin i inhibiia ductului volfian mugurelui tractului genital masculin, iar n sum se dezvolt fenotipul sexual femenin. Masculinizarea tractului urogenital i a genitaliilor externe masculine necesit testiculele funcionale i secreia a trei hormoni cu trei aciuni succesive: hormonul antimulerian, testosteronul i dihidrotestosteronul (metabolitul 5redus al testosteronului). Hormoinul antimulerian sintetizat n testiculele fetale produce supresia ductului mulerian i astfel prevene dezvoltarea uterului i a trompelor uterine la brbai. Testosteronul sintetizat de testicule circul n

plasm i transform ductul volfian n epididim, vasa deferenia i veziculele seminale. Dihidrotestosteronul format predominant n celulele int din testosteron induce formarea uretrei masculine, prostatei i genitaliilor masculine externe. Dereglarea oricrui din aceste trei procese poate cauza dezvoltarea sexual anormal, care rezult dereglri a sexului cromozomial, gonadal sau fenotipic. Rolul hormonilor sexuali n controlul libido-ului i potenei la om. Din punct de vdere biologic steroizii exercit dou tipuri de efecte comportamentale: efecte organizaionale i activatoare. Efectul organizaional este exercitat de hormoni la etapa de organogenez i const n modificarea dezvoltrii anatomice a creierului n conformitate cu specia, ceea ce imprim ireversibil anumite modele stereotipe de comportament, care, fiind imprimate, se manifest i n lipsa hormonilor sexuali. Efectele activatoare constu n suscitarea anumitor activiti sexuale discrete (de ex., comportamentul copulativ) i necesit prezena perpetu a steroizilor pentru manifestarea deplin. Aceast delimitare este convenional. Astfel, efecterle organizaionale pot fi latente n absena hormonilor sexuali, iar efectele activatoare asociate pot persista i dup castraie. Libidoul sau dorina sexual este definit ca necesitatea biologic pentru activitatea sexual i repezint atracia sexual instinctiv, exprimat tipic prin cutare sexual (vntoare sexual). Intensitatea libidoului este variabil la diferii indivizi i chiar la unul i acelai individ n diferite perioade de timp. Bazele psihologice ale libidoului sunt puin cunoscute. Din factorii determinani fac parte activitatea sexual n trecut i prezent, anturajul psihosocial, receptorii dopaminergici ai creierului i mduvei spinrii, hormonii gonadali. Potena este abilitatea de a efectua un raport sexual complet. Ea include la brbai reacia specific la excitanii erogeni prin erecie penial suficient pentru penetraia vaginal, activitatea fricional de durat optimal i ejacularea. Aceste funcii sunt influenate de hormonii gonadali. Astfel, la brbai castraia prepubertal, nainte de secreia androgenelor, previne dezvoltarea atraciei sexuale, n timp ce castraia brbailor aduli produce un declin al comporatmentului sexual, ns doar ocazional un brbat castrat poate fi capabil de copulaie timp de 2 ani dup castraie. Tearpia substituitiv cu

108

androgene a brbailor hipogonadali restabilete rapid atracia sexual. Faptul, c administrarea inhibitorilor aromatazei la masculii maimuelor castrate afecteaz atracia sexual dovedete rolul crucial n atracia sexual a metaboliilor estrogenici ai testosteronului dar nu a nsi testosteronului. Evidena rolulului androgenelor n reglarea comportamentului sexual la om este sprijinit i de dependena libidoului de concentraia seric a testosteronului, ns aceasta este mai veridic la btrni, dar nu la tineri. Nivelul nalt de testosteron poate scurta perioada de laten a ereciei stimulat de factroii erogeni lafel ca i perioada de refracteritate, iar restabilirea nivelului de testosteron la brbaii hipogonadali restaureaz interesul sexual, scurteaz latena i refracteritatea, crete frecvena i magnitudinea ereciilor nocturne. Din contra, sistarea terapiei cu testosteron la brbaii hipogonadali conduce la declinul libidoului n 3-4 sptmni cu scderea ereciilor spontane. La femei anihilarea secreiei ovariene prin ovariectomie sau n menopauza natural nu are efect esenial asupra activitii sexuale. Explicaia const n faptul, c paternul sexual femenin odat fixat n ontogenez devine hormonal independent. Este posibil, c atracia sexual la femei este dependent de aceiai hormoni, ca i la brbai, adic de androgene. Deoarece ovariectomia nu influeneaz formarea androgenelor adrenaliene, aceasta nu afecteaz nici atracia sexual. Din contra, hipofizectomia sau adrenalectomia cu sistarea secreiei androgenelor la femeele castrate anterior diminueaz dorina sexual. Se consider, c androgenele adrenaliene la femei au efect direct asupra dorinei sexuale sau acioneaz ca prohormoni pentru sinteza n esuturile extraglandulare a altor hormoni steroidieni, care pot menine atracia sexual n lipsa hormonilor ovarieni. La brbaii castrai n esuturile extraglandulare din androgenele adrenaliene se formeaz cantiti considerabile de estrogene, dar foarte mici cantiri de testosteron, care doar la unii brbai aduli castrai pot fi suficieni pentru a menine libidoul i potena. Or steroizii gonadali joac un important rol n atracia sexual la masculii tuturor speciilor i controleaz atracia sexual la femele i posibil la femei. Identitatea sexual i rolul comportamental sexual la om este fundamental diferit la brbai i femei. Rolul comportamental sexual este influenat de

factorii culturali i sociali, ceea reiese din diferite activiti a ambelor sexe n diferite societi. Rolul hormonilor sexuali n erecia penial. Erecia penial este rspunsul final la multipli stimuli erogeni pshogeni i senzoriali din sursele imaginative, vizuale, auditive, olfactive, gustative, tactile i din sursele reflexogene genitale, care provoac cascade de fenomene neurologice i vasculare, care conduc la tumescena penil i rigiditate suficient pentru penetraia vaginal. Erecia este asociat cu modificri eseniale psihologice i fizice, inclusiv deteptarea sexual, tumescena testicular, dilatarea bulbului uretral, mrirea glandului i dimensiunilor circulare ale penisului, hiperemia pielii mai sus de epigastru, piept, fese, erecia mameloanelor, tahicardie, hipertensiune, hiperventilaie, miotonie general. Modificrile locale penile sunt consecin a vasodilataiei parasimpatice sub aciunea inpulsurilor din SNC sau sunt rezultatul aciunii reflexe ca rspuns la stimulaia aferent local a nucleelor parasimpatice sacrale. Se considera, c androgenele moduleaz reactivitatea centrilor nervoi la aciunea stimulilor erogeni. Datele noi atest implicarea androgenelor gonadale n modularea ereciei penile prin intermediul reglrii locale a secreiei de NO (monooxidul de azot este un viguros fsctor relaxant al musculaturii vaselor sanguine, ceea ce produce hiperemie arterial). Experimentele au demonstrat reducerea NO-sintetazei (NOS) n esuturile penile la castraie i restabilirea rezervelor de NOS la substituirea androgenelor. Aceasta a respins dogma veche despre faptul, c androgenele acioneaz doar prin modularea central a libidoului. Datele despre influena androgenelor asupra frecvenei ereciei reflexe, non-erotice de asemenea susin rolul aciunii periferice a androgenelor la om. Studiile recente pe obolani au demonstrat rolul dihidrotestosteronului i nu a testosteronului n modularea local a cii NO-cGMP. Faptul, c androgenele amplific tumescena penil nocturn (NPT), dar nu i erecia ca rspuns la stimulii erotici, sugereaz existena cilor centrale androgen-sensitive i androgen-insensitive pentru controlul ereciei. Erecia penial este n relaie cu scderea rezistenei n patul vascular al penisului i creterea ulterioar a afluxului arterial, ceea ce conduce la supraumplerea cu snge a corpilor cavernoi. Creterea dramatic a afluxului arterial penil de 25-60 ori conduce la tumescen. Astfel, presiunea

109

intracorporal n stare flaccid a penisului este de 10 - 15 mm Hg, n faza iniial a ciclului sexual presiunea intrapenil se modific modest i rmne la acest nivel pn la atingerea maximului circumferinei i volumului penisului. Cum numai penisul devine erect, presiunea n corpul penisului crete rapid pn la cca 90 mm Hg. Contracia muchilor perineali rezult creterea ulterioar a presiunii intrapenile mai sus de 120 mm Hg (presiune suprasistolic), care rezult rigiditate complet i elevaia penisului mai mult de 90 grade referitor la membrele inferioare. Dup ejaculare i orgasm presiunea n corpul penil declin rapid, iar volumul revine la starea flaccid. Androgenele serice pot juca rol i n reglarea tumescenei penile nocturne (nocturnal penile tumescence, NPT), care reprezint erecia spontan (cca 70% din rigiditatea total) ce apare n faza paradoxal a somnului (REM). Fenomenul apare n 4-5 reprize pe noapte cu interval de cca 90 min, iar fiecare episod dureaz cca 30-45 min; durata total este de 90-180 min pe noapte (20-25% din durata total a somnului. Numrul i durata episoadelor scade cu vrsta de la 6,8 - 4 la 13 ani pn la 3,5-1,7 episoade la 70 ani, iar timpul total de tumescen scade pn la 25% de cel de la 13 ani. Majoritatea viselor asociate la episoadele de tumescen penil au coloratur erotic. Erecia la deteptare este tumescena asociat la ultimul episod de tumescen dar nu este n relaie cu umplerea vezicei urinare. Administrarea substituitiv a androgenelor restabilete TPN la brbaii hipogonadali i la btrni. Antidepresantele i antihipertensivele influeneaz TPN. Trazodonul, antidepresantul cu aciune complex, inclusiv i cu inhibiia recaptrii serotoninei, prelungete durata TPN, iar amitriptilina (antidepresant triciclic) i mianserina scade amlitudinea i durata TPN. Promoia copulaiei prin testosteron pare a fi mediat de creterea eliberrii dopaminei n area medial preoptic, posibil prin sinteza de NO. Rolul activrii dopaminergice n stimularea comportamentului sexual la om este susinut de urmtorul fapt: administrarea apomorfinei, bromocriptinei (agoniti ai dopaminei), provoac erecie penil spontan; utilizarea precursorului dopaminei levodopa se asociaz cu creterea libidoului, revenirea ereciei spontane sau a emisiilor nocturne la 2030% de pacieni cu boala Parkinson tratai cu acest agent; utilizaarea agenilor antidopaminergici provoac scderea libidoului i disfuncii erectile n 50% de cazuri.

Ejacularea este controlat de inervaia simpatic a organelor genitale i apare ca resultat al activitii arcului reflex spinal. Ejacularea const din dou procese succesive: emisia i ejacularea propriu zis. Emisia const n depozitarea lichidului seminal n uretra posterioar prin contraciile simultane ale ampulei vas deferens, a veziculelor seminale i musculaturei netede a prostatei. Ejacularea adevrat este expulsia lichidului seminal fluid din uretra posterioar prin meatus. Influena androgenelor asupra actului de ejaculare const n amplificarea spematogenezei, secreiei seminale i prostatice, modificnd astfel volumul i compoziia ejaculatului. Orgasmul. La geneza orgasmului contribuie elementele fiziologice i psihogene. Stimulii affereni generai de actul sexual i transmii de la organele genitale prin nervul pudendal induc elementele fiziologice: contracia muchilor netezi a accesoriilor organelor sexuale; senzaia inevitabilitii ejaculrii, eliberarea presiunii n uretra posterioar, contracia bulbului uretrei i perineului, contracii ritmice ale planeului pelvic, emisia spermei i ejacularea, reversia tensiunii sexuale i modificrilor fiziologice generalizate. Neuronii senzoriali corticali percep aceste evenimente ca plcere. Factorii ce influeneaz subiectiv senzaia de plcere orgastic includ gradul excitaiei sexuale, noutatea activitii sexuale, imaginea psihosexual a individului. Detumescena. n aceast faz penisul revine la starea flaccid. Vasoconstricia arteriolelor i reversia evenimentelor n elementele contractile ndeprteaz sngele de la corpii cavernoi i permit creterea drenajului venos. Iniial viteza refluxului venos se mrete de cca 10 ori, ulterior atinge nivelul pretumescent. Activaia receptorilor adrenergici penili locali este cel mai important neuromecanism al detumescenei. Interferena cu aceast funcie prin blocada alfa-1 receptorilor poate conduce la priapism erecie ndelungat persisitent timp de 12 24 i mai multe ore. Perioada refractar este perioada de timp, n care stimulii erogeni nu pot provoca excitaie sexual i erecie penil. Durata fazei refractare depinde de vrst, starea fizic a individului, anturajul psihologic. De menionat, c viziunea tradiional despre aceea c orgasmul la brbai este urmat de detumescen i refracteritate a fost cltinat, cel puin parial, de observaiile, c

110

unii brbai sunt multiorgastici - orgasme repetate fr detumescen i refractaritate. Secreia androgen, funcia sexual i vrsta la brbai. Cu vrsta reactivitatea sexual la brbai scade, ceea ce se manifest prin prelungirea timpului necesar pentru atingerea ereciei totale la stimuli erogeni psihici i tactili. Faza platoului (excitarea sexual persistent) este de asemenea prelungit, iar meninerea ereciei necesit stimularea genital continu. Orgasmul i senzaia inevitabilitii ejaculrii devine mai puin intens. Detumescena survine mai rapid, iar perioada refractar devine mai lung. Volumul ejaculatului scade. Cu vrsta n vasele peniene scade numrul de fibre nervoase ce conin NOS (NO-sintaza), scade rspunsul erectil la srtimularea cu apomorfin, lafel scade i presiunea maximal intracavernoas. Cu vrsta scade i concentraia n ser a testosteronului biodisponibil, scade raportul dintre testosdteron i estradiol (pe ciontul scderii androgenelor i creterii estrogenelor), crete concentraia globulinelor ce leag hormonii sexuai, ceea ce conduce la creterea fixrii testosteronului circulant, scade clearance-ul i reduce acumularea n esuturile reproductive a steroizilor activi 5-redui. De la vrsta de 40 i pn la 70 ani concentraia testosteronului seric scade anual cu 1%. La persoanele hipogonadale are loc pierderea interesului sexual i activitii sexuale, scderea volumului emisiei seminale, diminuarea ereciei nocturne i matinale, scderea energiei i senzaiei de bunstare, iar administrarea substituitiv a testosteronului conduce la amplificarea libidoului, a potenei sexuale, mrirea ereciilor nocturne, ceea ce mrturisete faptul, c deficiena sever de testosteron este cauza primar a difunciilor sexuale n cazurile de hipogonadism i disfuncii erectile. Hipogonadismul reprezint diminuarea funciilor asociate de gonade i poart caracter specific n funcie de sex. Cauzele generale ale hipogonadismului (masculin i femenin) sunt de ordin congenital (anomalii cromozomiale, agenezia, disgenezia testiculelor) i de ordin dobndit (procese patologice n hipotalamus, hipofiz, testicule). Hipogonadismul masculin include hipofuncia epiteliului germinativ, ceea ce conduce la sterilitate masculin sau hiposecreia celulelor Lezdig, ceea ce conduce la hipoandrogenie.

Hipogonadismul prepubertal se manifest prin reinerea dezvoltrii sexuale somatice (subdezvoltarea organelor sexuale i organelor-anexe, lipsa caracterelor sexuale secundare) i lipsa manifestrilor comportamentului sexual masculin (diminuarea sau lipsa libidoului, ereciilor). Ansamblul de semne ntrunete sindromul de eunocoidism, caracterizat prin creterea excesiv n lungime a oaselor membrelor, retardarea osificrii a cartilajelor, microgenitalism, pilozitate scund n zonele specific masculine, subdezvoltarea muscular, adipozitate subcutan cu arhitectur femenin. Hipogonadismul postpubertal conduce la involuia caracterelor sexuale primare i secundare cu declinul progresiv al comportamentului sexual masculin. Hipogonadismul femenin (starea hipoovarian) se caracterizeaz prin dereglarea maturizrii foliculelor ovariene i(sau) a ovulaiei i dereglri ale secreiei estrogenelor i progestinelor. Hipoestrogenia se caracterizeaz prin reinerea pubertaiei, subdezvoltarea (sau involuia) organelor sexuale externe i a anexelor, atrofia endometriului, a epiteliului vaginal, hiposecreia glandelor vaginale, lipsa proceselor ciclice hormonale i n organele sexuale, sterilitate. Lipsesc de asemenea i caracterele sexuale secundare creterea excesiv a oaselor membrelor i retardarea osificrii cartilajelor, pilozitatea corpului cu patern femenin, subdezvoltarea glandelor mamare. Hipergonadismul prepubertal se manifest prin pubertaie precoce att la bii, ct i la fetie cu toate manifestrile specifice. 30.5. Fiziopatologia pancreasului endocrin
Pancreasul endocrin secret doi hormoni n cantiti apreciabile i cu activiti fiziologice distincte insulina i glucagonul. Insulina este sintetizat de celulele beta pancreatice. Expresia genei insulinei n celulele beta pancreatice este reglat de glucoz. Glucoza regleaz secreia insulinei prin intermediul sistemei sensibile la glucoz ale beta-celulelor. Glucoza stimuleaz transcripia i stabilizeaz mARN al insulinei, provoac eliberarea acesteia din granulele secretoare ale beta-celulelor. Secreia insulinei i C-peptidei este stimulat, n afar de glucoz, i de aminoacizi (n special de arginin i lizin), corpi cetonici i acizi grai i se efectueaz prin exocitoz. Perioada de njumtire a insulinei n circulaie este de cca 30 minute. Ficatul reine cca 60% de insulin, iar n rinichi se filtreaz cca 40% de insulin, care ilterior se reabsoarbe i este degradat n epiteliocitele canaliculelor proximale.

111
Insulina particip la reglarea metabolismului glucidelor, lipidelor i proteinelor, transportul transmembranar al ionilor i glucozei, replicaia i transcripia nuclear, diferenierea, proliferarea i transformarea celulelor. Insulina i glucagonul, hormonul principal contrainsular, menin homeostazia energetic a organismului echilibrul dintre oferta de energie i necesitile reale ale organismului, moduleaz metabolismul n cele dou stri ale organismului digestie (absorbia nutrienilor), care dureaz 10-15 ore din 24 ore) i inaniia (starea postabsobional), care dureaz respectiv 9-14 ore. Deoarece organismul consum energie perpetuu, iar ingerarea este discontinu, este important de a nmagazina surplusul de energie parvenit n perioada digestiei (n ficat, esutul adipos i muchi) pentru a o utilizaa ulterior n perioada de inaniie. Astfel regimul de stocare alterneaz cu regimul de mobilizare a nutrienilor. Consumul celular al glucozei de ctre celule se efectueaz cu concursul canalelor transmembranare hidrofile proteine transportoare (recetori) ai glucozei prin intermediul a dou mecanisme: transportul activ dependent de gradientul ionilor de sodiu i difuzia facilitat. Respectiv aceste dou mecanisme de transport sunt efectuate de dou tipuri de receptori pentru glucoz - receptorii dependeni de ionii de sodiu (rinichi i intestin) i receptorii difuziei facilitate (n restul organelor). Receptorii difuziei facilitate sunt de cinci tipuri, ns doar receptorii din muchii scheletici, miocard i adipocite (receptori de tip 4) sunt reglai de insulin (aceste esuturi se numesc insulindependente), n timp ce celelalte tipuri de receptori nu depind de insulin. (De menionat, c receptorii pentru glucoz din celulele beta pancreatice, care particip la reglarea secreiei insulinei, sunt insulinindependente). Receptorii insulinindependeni sunt localizai att pe membrana citoplasmatic, ct i citoplasm. Receptorii insulindependeni (de tip 4) n lipsa insulinei sunt localizai n excluzivitate n citoplasm n componena veziculelor citoplasmatice; stimularea celulelor cu insulin conduce la translocarea veziculelor cu receptori spre membrana citoplasmatic i incorporarea n membran, formnd canale transmembranare. n rezultat transportul transmembranar al glucozei n adipocite i miocite crete de 30-40 ori. La micorarea concentraiei insulinei receptorii se desprind de membrana citoplasmatic i revin n citoplasm. Transducia semnalului insulinic se efectueaz prin receptorul membranar, care reprezint o piruvatkinaz, prezente aproape n toate tipurile de celule, dar n special n hepatocite (cca 250.000 pe o celul), adipocite (cca 50.000 pe o celul). Interaciunea receptorilor cu insulina induce procesele de transcripie a genelor specifice metabolice. Principalii generatori de energie sunt glucidele i lipidele, mai puin importani proteinele i aminoacizii. Metabolismul decurge n funcie de starea organismului. Astfel, n perioada digestiei predomin procesele anabolice nmagazinarea glucozei n form de glicogen (glicogenogeneza), scindarea glucozei pn la alfa-glicerofosfat i acetil CoA, din care ulterior se sintetizeaz lipidele (lipogeneza). n inaniie predomin glicogenoliza cu scindarea glucozei n ciclul Krebs pn la produsele finale i generarea de energie, lipoliza cu eliberarea de acizi grai i oxidarea complet a acestora, proteoliza cu eliberarea de aminoacizi i sinteza glucozei (gluconeogeneza) i utilizarea ulterioar a glucozei neoformate. Alternarea strilor de digestie i inaniie (cel puin de dou ori n 24 ore) modific diameral direcia metabolismului. De menionat, c enzimele-cheie ale lanurilor metabolice sunt controlate de insulin, glucagon, adrenalin i cortizol. Semnalele primare pentru revesarea proceselor metabolice sunt concentraia glucozei n snge i modificrile echidirecionale ale insulinei i contradirecionale ale glucagonului. Efectele acestor hormoni sunt antagoniste: insulina activeaza glicogensintetaza i inhib glicogenfosforilaza, n timp ce glucagonul inhib glicogensintetazai activeaz glicogenfosforilaza. Insulina inhib neoglucogeneza stimulat de gucagon, ns nu influeneaza neoglucogeneza bazal. Insulina stimuleaz sinteza de glucozo-6-fosfat iar glucagonul defosforilarea glucozo-6-fosfatului; insulina stimuleaz scindarea glucozei pn la piruvat i ulterior sinteza acizilor grai din acetil CoA, iar glucagonul inhib aceast cale metabolic. La rnd cu cele menionate insulina n mod direct inhib secreia glucagonului. Insulina posed aciune anticatabolic asupra proteinelor (inhib gluconeogeneza din proteine i aminoacizi) i aciune direct anabolic contribuie la transportul transmembranar al aminoacizilor n celul i stimuleaz sinteza de ARN i proteosintaze. n hepatocite glucoza ptrunde prin receptorii pentru glucoz tip 2 independeni de insulin. Procesele metabolice ale glucozei n hepatocite includ formarea de glucozo-6-fosfat prin concursul glucokinazei (hexokinaza IV), care ulterior poate fi supus la trei procese: sinteza glicogenului, glicoliza sau ciclul pentozofoforic. Acetil CoA format din glucoz este utilizat pentru sinteza acizilor grai. Toate etapele metabolismului glucozei n hepatocite sunt reglate de insulin la nivel pretranslaional (sinteza mARN) sau posttranslaional (sinteza enzimelor respective). Din genele reglate de insulin fac parte: glucokinaza i ATP-citratliaza hepatocitelor, gliceroaldehiddehidrogenaza adipocitelor. Efectele glucagonului asupra acestor procese sunt antagoniste. Efectul metabolic sumar va depinde nu att de concentraia absolut a hormonilor, ct de raportul concentraiilor insulin/gluicagon.

30.5.1. Insuficiena insulinic Insuficiena insulinic constituie veriga principal a patogeniei diabetului zaharat insulindependent (DZID) sau diabetul tip I. Diabetul zaharat tip I este n relaie cu deficiena de insulin consecutiv reducerii populaiei de beta-celule pancreatice. Una din cauzele majore ale DZID este inflamaia cu alterarea autoimun a insulelor Langherhans (insulit) cu localizare specific excluziv n insulele formate din celulele beta, n timp ce n insulele formate din celule producente de glucagon inflamaia lipsete. Deficitul de insulin provoac multiple dereglri metabolice cu leziuni severe ale structurilor organismului. Dereglarea sintezei de glicogen i lipide este manifestarea metabolic primordial i esenial a deficienei de insulin. Acestea sunt n relaie cu micorarea indiciului insulin/glucagon. Consecina este incapacitatea ficatului i muchilor de a sintetiza glicogen i a adipocitelor de a sintetiza lipide din glucoz. n deficiena de insulin aceste organe chiar i n perioada digestiv absorbional funcioneaz n regim de inaniie cu inhibiia proceselor anabolice glicogenogenetice i lipogenetice i cu predominarea proceselor catabolice glicogenolitice i lipolitice. Concomitent se intensific i proteoliza cu neoglucogenez. Tolerana redus la glucoz i hiperglicemia, intensificarea catabolismului proteic, hiperlipidemia, angiopatiile i sindromul renal sunt semnele clinice cardinale ale diabetului tip I.

112

Patogenia hiperglicemiei const n faptul, c n lipsa insulinei receptorii pentru glucoz insulinodependeni de tip IV din hepatocite, miocite i adipocite rezid n citoplasm, nu sunt expui pe membrana celular, din care cauz glucoza nu poate fi asmilat de aceste celule pentru sinteza glicogenului i lipidelor. Tolerana redus fa de glucoz reflect incapacitatea celulelor de a asimila glucidele. Aceasta se explic prin faptul, c n deficitul de insulin glicogensintetaza ficatului rmne n stare fosforilat neactiv, iar n plus concentraia sporit de glucagon stimuleaz procesele de glicogenoliz. Din cauza strii inactive a enzimelor glicolitice i a piruvatdehidrogenazei este inhibat transformarea glucozei n acetil CoA i consecutiv sinteza de acizi grai (lipogeneza). La concentraii mici de insulin se activizeaz i neoglucogeneza din aminoacizi i glicerol. Insulina intensific procesele de proteoliz, rezultatul fiind hiperaminoacidemia, aminoaciduria, creterea concentraiei ureei i amoniacului n snge. Patogenia hiperlipidemiei (predominant pe seama lipoproteinelor cu densitate foarte mic i a acizilor grai neesterificai) se explic prin faptul, c n lipsa insulinei lipaza adipocitelor rmne fosforilat, neactiv, lipidele alimentare nu sunt incorporate n adipocite, iar acizii grai nesolicitai sunt transformai n ficat n lipoproteine cu densitate foarte mic. Creterea concenraiei n snge a acizilor grai neesterificai (hiperlipidemie de transport) este consecina mobilizrii intense a lipidelor din esutul adipos. Hipercetonemia i cetonuria se datorete concentraiei nalte de acizi grai n snge cu intensificarea beta-oxidrii i produciei abundente de acetil CoA, care n lipsa insulinei nu se utilizeaz pentru resinteza lipidelor, ci pentru sinteza corpilor cetonici aceton, acidul hidroxibutiric i acetilacetic. Sindromul renal n hipoinsulinism const din glucozurie, care se datorete hiperglicemiei nalte i concentraiei mari de glucoz n filtratul glomerular, care depete capacitatea funcional a glucokinazei epiteliului canalicular (pragul fiind de cca 180 mg/DL). Glucozuria antreneaz poliurie (diureza osmotic), iar poliuria consecutiv polidipsia. Dezvoltarea microangiopatiei cu nefropatie diabetic conduce la diminuarea progresiv a filtraiei glomerulare, ceterea permeabilitii filtrului renal cu albuminurie. Cetonuria este consecutiv hipercetonemiei.

Angiopatiile diabetice au n patogenie glicozilarea proteinelor - proces propriu DZID, care const n asocierea nefermentativ a glucozei la aminogrupele acizilor aminai cu formarea n peretele vascular a complecilor din glucoz i proteine (cetoaminproteine). Glicozilarea modific conformaia moleculei de protein, sarcina electric, modific funcia proteinelor, blocheaz centrul activ. Angiopatiile diabetice afecteaz att vasele mici, ct i cele mari. Patogenia general a angiopatiilor diabetice const n glicozilarea proteinelor i alterarea membranei bazale a vaselor, degradarea componenilor matricei intercelulare (colagen, fibronectine, proteoglicane, integrine). n sum rezult remodelarea cu ngroarea membranei bazale. Macroangiopatia n form de ateroscleroz cu afectarea predominant a intimei vasculare se observ n cord, creier, picioare. Succesiunea de procese nclude glicozilarea proteinelor, alterarea membranei bazale, eliberarea citokinelor, activarea endoteliocitelor, miocitelor vasculare, fibroblatilor, macrofagelor, infiltraia acestora cu lipoproteine, formarea plcilor ateromatoase. Acest proces este favorizat de concentraia nalt n snge a lipoproteinelor aterogene de densitate foarte mic, caracteristic pentru diabet. Alt mecanism patogenetic al macroangipatiilor diabetice const n glicozilarea i alterarea colagenului i elastinei din componena peretelui vascular, ceea ce modific proprietile mecanice ale vaselor. Microangiopatiile se ntlnesc la cca 1/3 din pacienii cu diabet zaharat, atac predominant capilarele glomerulare cu rezoluia n glomeruloscleroz. Componentul de baz a peretelui capilar n glomerulii renali o constituie membrana bazal, pe de o parte a creia sunt aranjate endoteliocitele, iar pe cea de a doua podocitele. Capilarele glomerulului sunt susinute de mezangiul arboriform constituit din celule mezangiale i matrice. n diabet are loc glicozilarea proteinelor, care ngroa membrana bazal i n ntregime peretele vascular cu reducerea perfuziei glomerulului i vitezei de filtrare, cresc permeabilitate capilarelor glomerulare cu albuminurie, hipertrofia matricei mezangiale, ceea ce n sum conduce la obturarea complet a vaselor, sclerozarea acestora glomeruloscleroza. n regiunea tubilor renali are loc fibroza tubulo-interstiial. De menionat, c angiopatiile diabetice sunt privite ca o dereglare a proceselor reparative, ndreptate spre reparaia leziunilor

113

membranei bazale i mezangiului provocate de factorii patogeni ai diabetului zaharat. Din alte forme de microangiopatii fac parte i retinopatiile. Diabetul zaharat poate conduce la come cetoacidotice n insuficiena absolut a insulinei, hiperosmolar n deficiena insulinic moderat i lactoacidotic cu hipoxie, septicemie, oc cardiogen. (Supradozarea insulinei poate conduce la coma hipoglicemic). Acidoza este i consecin a hiperlactacidemiei n rezultatul incapacitii ficatului de a resintetiza glicogenul din acidul lactic format n diferite organe. Cauza primar a comei cetoacidotice este insuficiena absolut a insulinei (n snge nu se depisteaz nici insulina, nici C-peptida). Se manifest prin hiperglicemie (20-30 mMol/L), glucozurie, acidoz metabolic decompensat prin acumularea n snge a corpilor cetonici (concentraia poate s creasc de 200 ori pn la 2 mMol/DL), lactatului, piruvatului; pH este mai jos de 7,0, survine deshidratarea cu deficitul total de ap pn la 10% i micorarea lichidului intravascular cu 25-30%, hipovolemie policitemic, hemoconcentraie, hipotensiune arterial, insuficien circulatorie. Dereglrile perfuziei conduc la hiponutriia i hipoxia miocardului cu insuficien cardiac. Dereglrile reologice ale sngelui pot conduce la hipercoagulare. Corecia patogenetic a homeostaziei n coma cetoacidotic urmrete lichidarea deficienei de insulin, rehidratarea i resalinizarea organismului, restabilirea echilibrului acido-bazic, restabilirea rezervelor de glicogen. 30.5.2. Insulinorezistena Diabetul zaharat tip II se caracterizeaz prin disfuncia beta-celulelor pancreatice i rezistena la insulin a majoritii esuturilor int perifeice: muchi scheletici, ficat, rinichi, esutul adipos. Cercetrile genetice au determinat, c la progenitura de la prinii cu diabet II se ntlnete primar ati rezistena la insulin, ct i disfuncia beta-celuleor. Deseori rezistena insulinic este sinonimizat cu incapacitatea depozitrii glucozei la stimularea cu insulin msurat prin intermediul testului hiperinsulinemie-euglicemie. (Crete tolerana la insulin, din care cauz este mrit i doza insulinei neesare pentru meninerea euglicemiei). Ulterior atenia investigatorilor a fost concentrat asupra insulinorezistenei organelor

responsabile de captarea glucozei (muchi, esutul adipos). n afar de aceasta se studiaz de asemena i lipoliza i producia de glucoz procese care sunt inhibate de insulin. Or n insulinorezisten captarea glucozei este inhibat, iar lipoliza i producia endogen de glucoz scap de sub controlul inslinei. Pe lng muchi i ficat, esutul adipos este a treia arie metabolic de aciune a insulinei. O implicaie major n metabolismul glucidic constituie reglarea de ctre insulin a lipolizei i delivrrii n circulaie a glicerolului i acizilor grai liberi (AGL). Glicerolul reprezint o surs pentru sinteza endogen de glucoz, iar concentraia sporit de AGL contribuie la dezvoltarea insulinoerezistenei muchilor. Or din rezistena esutului adipos la aciunea antilipolitic a insulinei rezult eliberarea n exces a AGL i glicerolului, ceea ce influeneaz nefavorabil homeostazia glucozei. n insulinorezisten (la persoanele cu diabet II) crete considerabil doza de insulin exogen, care stimuleaz captarea glucozei de ctre esuturi i inhib producia de glucoz endogen. Lipoliza este cel mai sensibil proces la insulin. La persoanele cu diabet II doza de insulin, care inhib lipoliza este de 2-3 ori mai mare dect la persoanele sntoase. Aceasta indic, c esutul adipos este la fel de sensibil fa de insulin ca i muchii sau ficatul. Or irul de procese aranjate n ordine descrescnd a sensibilitii lor fa de innsulin este urmtorul: lipoliza producia endogen de glucoz captarea glucozei. Patogenia insulinorezistenei. Insulinorezistena reflect defectul aciunii insulinei predominant n mucii scheletici i ficat. Cauzele majore ale insulinorezistenei muchilor n stadiul prediabetic sunt: predispoziia genetic, obezitatea i hipoactivitatea fizic. n insulinorezisten i diabet II au fost relevate defecte n lanul semnalizrii insulinice. La nivel celular semnalizarea insulinic ncepe cu fixarea insulinei pe receptorii celulari specifici, ceea ce stimuleaz autofosforilarea subunitii intracelulare a receptorului. Reducerea autoactivrii receptorilor insulinici de pe miocite i adipocite a fost depistat la paciienii cu diabet II. A fost demonstrat, c obezitatea este factorul major ce contribuie la instalarea activitii reduse a receptorilor insulinici, ceea ce sugereaz concluzia,

114

c reducerea activitii kinazice a receptorilor este secundar i consecutiv obezitii, hiperinsulinemiei i hiperglicemiei. Exist date convingtoare despre caracterul ereditar al diabetului II. Genele candidai sunt: gena ce cloneaz recptorii insulinici, subunitatea intracelular, proteinkinazele, glucokinaza hepatic, glicogensintaza, proteinfosfataza. Obezitatea i lipsa exerciiilor fizice sunt factorii majori ce contribuie la dezvoltarea insulinorezistenei. S-a stabilit, c exerciiile fizice cresc sensibilitatea la insulin independent de reducerea masei corporale i modificrile n compoziia corpului. Astfel, la copiii de la prini cu diabet II antrenamentul fizic timp de 6 sptmni mresc captarea glucozei i sinteza glicogenului ca urmare a creterii sensibilitii la insulin. AGL derivai din adipocite sunt implicai n patogenia insulinorezistenei. n insulinorezisten scade efectul antilipolitic al insulinei, care la rnd cu activarea sistemului simpatic provoac eliberarea AGL n snge. AGL contracareaz efectele insulinei prin inhibiia captrii i oxidrii glucozei n muchii scheletici i a creterii produciei de acetil-CoA. n patogenia insulinorezistenei are importan i leptina hormon derivat din adipocite. Leptina reduce masa corporal prin receptorii specifici hipotalamici ce regleaz cheltuielile energetice ale organismului i senzaia de saietate. Secreia leptinei este n relaie cu masa adipozitilor. Deficiena leptinei sau defectul receptorilor provoac la roztoare obezitate, hiperinsulinemie i hiperglicemie. La om mutaiile n sistemul leptin-receptori sunt extrem de rare. Rolul TNF-alfa n insulinorezistena dependent de obezitate. S-a constatat, c TNF este apt de a deregla lanul de semnalare insulinic.

31. FIZIOPATOLOGIA SISTEMULUI SANGUIN 31.1. Modificrile volumului total al sngelui 31.2. Procese patologice tipice i schimbrile reactive n sistemul eritrocitar 31.3. Procese patologice tipice i schimbrile reactive n sistemul leucocitar 31.4. Procese patologice tipice i schimbrile reactive n sistemul trombocitar Sngele ca un component structural al organismului reprezint un sistem integral complicat, rezultatul final al funcionrii cruia e realzarea principalelor procese fiziologice nutriia, respiraia, secreia i excreia. Sngele reprezint un esut lichid circulant constituit din compartimentul solid (elementele figurate ale sngelui eritrocitele, leucocitele, trombocitele) i cel lichid (plasm), substane organice i anorganice. Datorit faptului c n sngele periferic sunt prezeni anticorpi, antitoxine, material plastic i energetic, hormoni i substane biologice active, precum i dtorit proprietii fagocitare a leucocitelor sngele realizeaz de asemenea i funcia de protecie i de integrare a oganismului pe calea umoral. Sngele, realiznd multitudinea de fincii, reprezint unul din cele mai importante esuturi ce asigur meninerea homeostaziei organismului.

115

Prin urmare, cunoaterea proceselor patologice tipice i schimbrilor reactive (calitative i cantitative), aprute n organele hematopoietice i n sngele periferic, precum i studierea patogeniei acestor procese i modificri, n mare msur, vor contribuii la stabilirea diagnosticului corect i efectuarea tratamentului raional nu numai al bolilor sistemului sanguin dar i al altelor maladii. 31.1. Modificrile volumului sngelui circulant 31.1.1. Normovolemiile 31.1.2. Hipervolemiile 31.1.3. Hipovolemiile Volumul total de snge la omul sntos constituie la brbai aproximativ 5 5,5 litri, la femei 4 litri ( 7 - 8% din masa corporal). n circulaie se afl aproximativ 3,5 4 litri (snge circulant) i circa 1,5 litri este depozitat n ficat, plmni, vasele organelor cavitii peritoniale (snge depozitat). n diverse stri patologice volumul sngelui circulant poate fi normal, mrit sau micorat. Raportu dintre volumul elementelor figurate ale sngelui i volumul plasmei este denumit hematocrit, care la brbai este egal aproximativ cu 48%, iar la femei 42%. n funcie de corelaia dintre volumul elementelor figurate

ale sngelui i cel al plasmei se disting diverse forme patologice tipice ale volumului total al sngelui. Creterea sau scderea volumului total al sngelui circlant sunt respectiv desemnate ca hipervolemii i hipovolemii. Creterea sau micorarea volumul sngelui circulant se poate produce: a) concomitent pe seama numrului de elemente figurate i volumului plasmei. n asemenea circumstane e vorba de heper- sau hipovolemie simpl; b) numai pe seama elementelor figurate (hepervolemie policitemic, sau hipovolemie oligocitemic); c) numai pe seama plasmei (hepevolemie oligocitemic sau hipovolemie policitemic). Strile n care nu se constat modificarea volumului sngelui circulant, dar se micoreaz sau se mrete numrul de elemente figurate sunt denumite respectiv normovolemie oligocitemici normovolemie policitemic. 31.1.1. Normovolemiile Normovolemia oligocitemic - stare caracterizat prin prin valori normale ale volumului sngelui circulant concomitent cu hematocritul sczut mai jos de 36% i cu micorarea numrului de elemente figurate (n cpecial al eritrocitelor).

116

Cauzele normovolemiei oligocitemice sunt: deprimarea eritrocitopoiezei, liza exagerat a hematiilor sau pierderea acestora aprut ca rezultat al sngerrilor. Manifestrile normovolemiei oligocitemice sunt determinate de aciunea factorului nociv care a provocat micorarea numrului de hematii. De exemplu, normovolemia oligocitemic se instaleaz n faza de compensare hidric a hemoragiei, volumul sngelui circulant fiind conpensat pe seama deplasrii lichidului interstiial n copartimentul plasmatic, ceea la rndul ei condiioneaz micorarea vscozitii sngelui. Uneori concomitent se poate constata i micorarea numrului de leucocite ce conduce la diminuarea rezistenei organismului sau de trombocite cu soldarea hipocoagulabilitii i cu apariia sindromului hemoragic. Normovolemia policitemic - stare caracterizat prin valoarea normal a volumului sngelui circulant concomitent cu creterea numrului de elemente figurate, ceea ce duce la mrirea hematocritului mai mult de 48%. Cauzele. De regul, normovolemia policitemic poate s apar n urma transfuziei masei eritrocitare, leucocitare sau trombocitare. Manifestrile. Se caracterizeaz prin creterea vscozitii sngelui, ceea ce la rndul ei conduce la micorarea vitezei torentului sanguin, mai cu seam n

vasele microcirculatorii cu diminuarea intensitii schimbului transcapilar al substanelor nutritive. 31.1.2. Hipervolemiile Hipervolemia normocitemic (pletora simpl) stare caracterizat prin mrirea volumului sngelui circulant asociat cu valori normale ale hematocritului. Cauzele. De regul, poate s apar pe o perioad de timp foarte scurt n cazul n care se transfuzeaz neargumentat un volum mare de snge sau apare ca o reacie de compensare, de exemplu, la efectuarea unui efort fizic intens i ndelungat. Manifestrile. Se caracterizeaz printr-o intens ieire n patul vascular a sngelui depozitat. n experiment a fost demonstrat faptul c mrirea volumului total de snge cu 50 70% este uor suportat de animale, iar n cazul n care aceast hipervolemie depete 150 - 200%, ea poate conduce la apariia diverselor complicaii ca: decompensarea circulaiei sistemice, modificri reologice ale sngelui mai cu seam n vasele microcirculatorii cu asocierea hipercuagulabilitii, iar n unele circumstane se poate solda i cu urmri mai severe - extravazarea lichidului n cavitatea abdominal, pleural, perecardiac, formarea de microtrombi etc.

117

Hipervolemia oligocitemic (pletora hidremic) - stare caracterizat prin creterea volumului sngelui circulant pe seama volumului plasmei, hematocrutul fiind sczut. Cauzele. Hipervolemia oligocitemic apare n urma reinerii apei n patul vasular fie ca rezultat al mririi concentaiei adiuretinei, sau cauzat de perturbri ale finciei rinichilor nsoite de reinerea apei n organism. n unele cazuri poate s apar ca rezultat al aportului mrit de lichide n organism (administrarea neargumentat, n cantiti excesive a plasmei, constituienilor plasmei etc.), sau n urma tulburrii metabolismului hidric nsoit de hidremie. Manifestrile. n experiment reproducerea pletorei hidremice artificiale a demonstrat c administrarea intravenoas rapid a soluiei izotonice de NaCl se poate solda cu fenomene de tulburri generale ale circulaiei sanguine, cu staz n mica circulaie, hemoragii n diferite organe etc. Hipervolemia oligocitemic trebuie s fie deosebit de diversele forme de hidremii a cror particularitate const doar numai n diminuarea riziduului mineral, fr o cretere a volumului tolal al sngelui. Hipervolemia policitemic - stare caracterizat prin prin creterea volumului sngelui circulant n special pe seama mririi numrului de elemente figurate ale sngelui ceea ce duce la mrirea hematocritului mai mult de 48%.

Cauzele. Hipervolemia policitemic poate s apar ca o reacie de compensare aprut n urma hipoxiei cronice i caracterizat printr-o intensificare reactiv a hematopoiezei cu o diabaz pronunat a hematiilor n sngele periferic. O atare hipervolemie se constat n toate maladiile la baza crora st insuficiena de oxigen, de exemplu n bolile cronice ale aparatului respirator, n insuficiena cardiac, insuficiena circulatorie cronic, vicii cardiace etc. Hipervolemia policitemic primar, de exemplu n boala Waquez-Osler este determinat de hiperplazia predominant a seriei eritrocitare cu o proliferare pronunat a tuturor elementelor figurate ale sngelui, formate i maturizate n mduva roie a oaselor. n sngele periferic concomitent se constat mrirea cantitii de hemoglobin, creterea numrului de eritrocite, leucocite granulate i trombocite. Manifestrile. Hipervolemia policitemic se caracterizeaz prin hiperfuncia cordului cu creterea debitului cardiac i a presiunii arteriale, prin creterea vscozitii sngelui i micorarea vitezei torentului sanguin. Uneori se poate constata i o intens adeziune i agregare plachetar cu formarea de microtrombi mai cu seam n vasele microcirculatorii cu declanarea coagulrii intravasculare diseminate. Vezi i Eritremia. 31.1.3. Hipovolemiile

118

Hipovolemia normocitemic ( simpl ) - stare caracterizat prin scderea volumului sngelui circulant, raportul dintre eritrocite i plasm fiind normal. Cauzele. Hipovolemia normocitemic apare n primele ore dup o hemoragie acut cauzat de lezarea vaselor, de exemplu n ulcerul gastric, n tuberculoza pulmonar activ, sau poate s apar n urma traumelor mecanice asociate cu lezri de vase mari sanguine. Hipovolemia normocitemic poate s apar i ca rezultat al depozitrii unei cantiti mari de snge n ficat, splin, plexul subpapilar, ceea ce conduce la micorarea volumului sngelui circulant fr schimbarea volorii hematocritului (de exemplu, n ocul traumatic, colaps etc. ). Manifestrile vor depinde de caracterul cauzei care a provocat hemoragia. Hipovolemia oligocitemic - stare caracterizat prin prin scderea volumului sngelui circulant n special pe seama micorrii numrului de eritrocite. Hematocritul este sczut mai jos de 36%. Cauzele. Hipovolemia oligocitemic poate s apar n urma hemoragiei acute, mai cu seam n fazele n care mecanismele de compensare sunt nc insuficiente. Aceasta se explic prin faptul c n asemenea condiii volumul sngelui pierdut nu poate fi substituit fie pe seama afluxului de snge din depozitele sanguine, fie pe seama deplsrii lichidului tisular n vase. Poate s apar i ca rezultat al

reprimrii eritrocitopoiezei (de exemplu, n anemiile hipoi aregeneratoare), sau n urma hemolizei patologice. Hipovolemia policitemic (anhidremie) - stare caracterizat prin micorarea volumului sngelui circulant n special pe seama volumului de plasm, cu hematocritul mrit i cu o creterea pronunat a vscozitii sngelui. Cauzele. De regul, hipovolemia policitemic se constat n maladiile la baza crora st deshidratarea organismului (de exemplu, n dizenterie, holer, plasmoree, diaree, supranclzire, voma incoercibil la gravide etc.). 31.2. Procese patologice tipice i schimbrile reactive n sistemul eritrocitar 31.2.1. Dereglrile proceselor de difereniere i proliferare a seriei eritroblastice Echilibrul eritrocitar nemodificat este meninut de dou procese antagoniste eritrocitopoieza si eritrodiereza procese reglate n mod normal printr-un mecanism reglator n care eritropoietinei i revine rolul primordial. Hematopoieza - proces de formare i maturizare a elementelor figurate ale sngelui. Hematopoieza are loc n organele hematopoietice: mduva roie a oaselor, splin, timus i nodulii limfatici. n mduva osoas, celula stem

119

pluripotent (CSP) se diferenieaz n dou ditrecii: celule formtoare de colonii ale mielopoiezei (CFC-GEMM) i celulele formtoare de colonii ale limfopoiezei (CFC-Li B i T). Celulele pluripotente ale mielopoiezei (CFC-GEMM) n rezultatul diviziunii celulare, formeaz colonii de celule predecesoare ale granulocitelor i monocitelor (CFC-GM), colonii granulocitare ( CFC-G), monocitare ( CFC-M), megacariocitare ( CFC-Meg), precum i celule hematopoietice orientate n direcia formrii de colonii a eretrocitelor burst (CFC-EBburst), din care rezult coloniile de eritrocite eritropoietin-sensibile (CFC-Epo). Eritrocitopoieza - proces de formare i maturizare a eritrocitelor (hematiilor). Se deosebesc urmtoarele procese i etape succesive ale eritrocitopoiezei. Diferenierea - proces hematopoietic, caracterizat prin etape morfofunctionale care realizeaz transformarea celulei medulare nedifereniate n element eritropoietic. Etapele de difereniere a eritrocitelor sunt urmtoarele: Celula stem pluripotent (CSP) ------> celula pluripotent a mielopoiezei ((CFC-GEMM) ------>-celula formtoare de colonii eritrocitare burst (CFC-EBburst) -----> celula medular unipotent eritropoietin-sensibil (CFC-Epo) ---------> proeritroblastul.

Multiplicarea (proliferarea) - proces hematopoietic efectuat prin mitoz i prin intermediul cruia se realizeaz sporirea numarului de elemente hematopoietice. Etapele proliferrii: proeritroblast (I ciclu mitotic)------------> eritroblast bazofil (2 cicluri mitotice)---------> eritroblast policromatofil (1 ciclu mitotic). Maturizarea (maturaia) totalitatea de prosece morfologice, funcionale i biochimice pe care le sufer eritroblastul pentru a se transforma n eritrocit matur. Etapele de maturaie: eritroblast bazofil--->eritroblast policromatofil--> eritroblast oxifil-----> reticulocit medular---->reticulocit sanguin----> eritrocit. Eliberarea ( diabaza ) - proces fiziologic hematopoietic caracterizat prin eliberarea reticulocitelor din organul medular n circulaia sanguin. mportana acestor 4 procese ale eritrocitopoiezei nu este egal pe ntregul ei parcurs. n etapele iniiale predomin procesele de difereniere. Proliferarea se oprete n etapa denumit convenional eritroblast policromatofil. Maturaia ncepe n proeritroblast, dar continua n reticulocit nc - 2 zile dupa diabaz. Reglarea eritrocitopoiezei. Eritrocitopoieza este reglat printr-un dublu mecanism de conexiune invers (feedback), precum i prin diverse mecanisme, actualmente, puin studiate.

120

Este dovedit faptul c eritrocitopoieza poate fi stimulat sau inhibat in dependen de necesitile de oxigen ale esuturilor. Aceast reglare se realizeaz pe de o parte prin aciunea eritropoietinei, iar pe de alta parte, printr-un ansamblu de factori stimulatori sau inhibitori i de o mare diversitate de receptori specifici lor ataai pe membrana celulelor int respective ale eritrocitopoiezei. De exemplu: factorii reglatori sunt citochinele care acioneaz prin structura lor specific, iar uneori prin cooperarea cu ali factori. Factorii reglatori acioneaz prin legarea de receptori specifici, printr-o mulime de reacuii biochimice care, n sfrit, se termin cu activarea reglatorului intracelular - protein-kinaza C. Aceasta activeaz genele care produc un ARN i proteinele necesare iniierii fazei S a ciclului celular, a diferenierei celulare sau orice alt proces comandat de factorul reglator. Numrul acestor factori reglatori este mare i n continu cretere. Ctre aceti factori se atrn: eritropoietina, factorul stimulator al celulei stem, factorul stimulator al coloniilor granulomonocitare, factorul stimulator al coloniilor granulocitare i al coloniilor monocitare etc. Producerea eritropoietinei este declanat de hipoxia celular a aparatului juxtaglomerular, de hipoxia ficatului i splinei. Unii autori au prerea c hipoxia ar activa o enzim proteolitic tisular care, la rndul su, ar reaciona asupra eritropoietinogenului plasmatic, determinnd

formarea eritropoietinei active. O alt ipotez, presupune c hipoxia ar mpiedica formarea unui factor eritropoietininhibitor, n absena cruiaa eritropoietina rmne activ. Secreia eritropoietinei depinde att de presiunea parial a oxigenului n esuturi, ct i de corelaia dintre aport i consum al oxigenului la acest nivel. Aportul este determinat de masa eritrocitar activa, iar ea, la rndul ei, determin echilibrul dintre procesul de producere (eritrocitopoiez) i cel de distrugere a eritrocitelor (eritrodierez). Eritrocitopoieza n mduva roie a oaselor include 4 procese morfofiziologice succesive n timp. Acestea sunt diferenierea, multiplicarea (proliferarea), maturizarea (maturaia) si eliberarea (diabaza) hematiilor din mduva osoas n sngele periferic. Aceste procese sunt delimitate numai din punct de vedere didactic, n realitate, ele se desfoar concomitent i se completeaz reciproc. Este foarte dificil de a determina daca aciunea unui agent patogen se exercit asupra procesului de difereniere sau asupra multiplicrii elementelor seriei roii. n ambele cazuri rezultatul este acelai: apare hiperplazia sau hipoplazia acestei serii celulare din mduva osoas.

121

A. HIPERPLAZIA REPREZINT INTENSIFICAREA DIVIZIUNII CELULARE CU MRIREA NUMRULUI DE CELULE N ESUTUL RESPECTIV. HIPERPLAZIA N MDUVA OSOAS SE MANIFEST PRIN PROCESE HIPERPROLIFERATIVE PRIMARE I PROCESE HIPERPROLIFERATIVE SECUNDARE. I. Procesele hiperproliferative primare sunt determinate de leziuni primare la nivelul celulei medulare a mielopoiezei caracterizate prin intensificarea diviziunii celulare cu mrirea numrului de celule nedifereniate ale seriei eritroblastice sau celei mieloblastice. De regul procesele hiperproliferative primare aprute la nivelul seriei eritroblastice constituie veriga patogenetic principal a policitemiei adevrate. 2. Procesele hiperproliferative secundare mai frecvent apar ca rezultat al hipersecreiei de eritropoietin, dei pot fi i de origine neurogen i endocrin. Hipersecreia eritropoietinei cu intensificarea eritrocitopoiezei i instalarea eritrocitozei secundare absolute are la baza sa urmtoarele mecanisme: a) aportul sczut de oxigen (de ex., n insuficiena cronic a aparatului respirator, fibroze pulmonare, emfizem pulmonar, tuberculoza pulmonar, pleurezia bilateral etc., ceea ce determin intensificarea eritrocitopoiezei cu instalarea eritrocitozei secundare absolute .

b) insuficiena de transport al oxigenului de la plmni la esuturi ( de ex., n stenoza arterei pulmonare, insuficiena cardiac, n special a ventriculului drept, n afeciuni nsoite de scderea cantitii de hemoglobin circulant etc.), c) dereglarea utilizrii oxigenului la nivelul esuturilor (de ex., n intoxicaia cronic cu oxid de carbon, cu sruri de cobalt etc.). Din cele relatate rezult c procesul hiperproliferativ poate fi atestat ca proces primar (de ex., n eritromieloze, eritremii), pecum i ca proces hiperproliferativ secundar (de ex.,n sindroamele determinate de o hipersecreie a eritropoietinei. B. Hipoplazia n mduva osoas reprezint diminuarea capacitii de difereniere a esutului medular cu reducerea populaiei celulare i funciei proliferative. Hipoplazia poate aprea n cadrul unor afeciuni ale mduvei osoase prin mai multe mecanisme: 1. Prin nlocuirea esutului medular normal: a) cu esut tumoral, de ex., metastazele tumorale generalizate n leucemia acut, n limfoamele maligne avansate, metastazele sistemului osos, etc.; b) cu esut adipos ( de ex., n panmielopatia senil); c)cu esut conjunctiv fibros ( de exemplu, n mieloscleroza limfoid, metaplazia mieloid cu mieloscleroz etc.

122

2. Prin necroza medular - distrugerea esutului medular normal care poate fi determinat : a) de mecanismul toxic direct, de ex., aciunea toxic a hidrocarburilor aromatice benzenului, toluenului, xilenului, a srurilor de aur etc.; b) mecanismul alergic ( de exemplu, formarea de anticorpi anticelule stem sau antifactori reglatori ai hematopoiezei, formarea de anticorpi antieritrocitari i antileucocitari etc. ). 3. Prin afectarea selectiv a seriei eritroidei ( de exemplu, n anemia aplastic pur, nefrectomia bilateral, nefropatile cronice, etc). De menionat c att procesele hiperproliferative ct i cele hipoproliferative ale seriei erotroblastice sunt caracterizate prin modificri calitative i cantitative ale hematiilor. 31.2.2. Modificrile calitative n sistemul eritrocitar Modificrile calitative ale hematiilor se caracterizeaz prin abateri de la morfologia eritrocitar normal fiind sesizate sub urmtoarele 4 variaii patologice: a) variaii patologice de mrime a hematiilor, b) variaii patologice de form, c) variaii patologice de culoare i d) prezena diverselor incluzii eritrocitare.

a) Variaii patologice de mrime a hematiilor Macrocitele sunt eritrocite cu diametrul peste 9m. Macrocitoza fiziologic apare la nou-nscut n primele 2 sptmni de via. Macrocitoza patologic apare n toate strile nsoite de creteri importante ale numrului de reticulocite. De exemplu, macrocite se constat n anemiile hemolitice ereditare nesferocitare, anemii aplastice, anemii toxice ( cu benzol, aur, plumb, arsenic), n nefropatii cornice, n unele cancere ( gastric, pancreatic), n hemocromatoz, dup iradiere, dup tratarea ndelungat cu unele medicamente: citostatice, antivirale, etc. Prezena n frotiul sanguin a eritrocitelor cu dimensiuni diferite poart denumirea de anizocitoz. Microcitele sunt eritrocite cu dimensiuni sub valorile normale. Microcitoz poate fi considerat fiziologic n cazul n care microcitele nu depesc 20% din totalul eritrocitelor, iar dimensiunile lor nu scad mai mult de 1-1,5 m. n microcitoza patologic mai mult de 1/4 din totalul hematiilor au un diametru mai mic de 6 m i o suprafa de 100 m2 ( N=120/135 m). Coninutul de Hb este redus nu numai din cauza volumului sczut al hematiilor, dar i din cauza ncrcrii insuficiente a acestora cu acest pigment. Microcitul, observat pe frotiul sanguin, de regul, are o zon mai clar la mijloc, fiind numit eritrocit hipocrom sau anulocit. Microcitoza se constat n anemiile hipocrome, n unele talasemii i anemii hemolotice.

123

Megalocitele sunt eritrocite cu dimensiuni ce depesc cu mult pe cele normale (diametru - 12-15 m) cu semnificaie totdeauna patologic. Megalocitele sunt celule ale eritrocitopoiezei embrionare - cellule care la oamenii sntoi nu sunt depistate n sngele periferic. Apariia megaloblatilor i megalocitelor n sngele periferic denot tulburarea procesului de maturizare a celulelor seriei eritroblastice a mduvei osoase. Megalocitele pe frotiul sanguin sunt lipsite de zona central, ntuct ele au form eleptic, aprnd colorate omogen i mai intens dect eritrocitele normale. De menionat c ncrcarea megalocitelor cu hemoglobin constituie doar 1/3 din volumul eritrocitar, hipercromia fiind doar aparent. Megalocitele se constat n boala Biermer ca rezultat al mitozei atipice cu alterri profunde ale procesului de proliferare, difereniere i maturaie a hematiilor. Schizocitele sunt fragmente de eritrocite de form rotund sau neregulat cu diametru de 2 - 4 m. De regul schizocitele pot proveni prin fragmentarea mecanic sau n rezultatul fagocitrii pariale a eritrocitelor. Se constat n hemolizele traumatice, microangiopatice, n anemia feripriv i cea megaloblastic. b) Variaii patologice de form a hematiilor

Sferocitele sunt eritrocite al cror diametru longitudinal scade n favoarea celui transversal fiind nu mai mare de 6 m, mai intens colorate i lipsite de zona central clar. Serocitele au o suprafa redus cu 20-30% fa de cea a eritrocitelor normale. Aspectul sferic este determinat de diverse modificri structurale aprute la nivelul membranei eritrocitare (de ex., pierderea de substane din membrana eritrocitar, conduce la imposibilitatea hematiilor de a se lrgi sau ntinde, devenind sferice, cu plasticitate redus i mai fragile. n soliii hipotone se hemolizeaz mai rapid dect eritrocitele normale. Un numr mare de sferocite n sngele periferic este caracteristic bolii MinkowskiChauffard. Vezi i Membranopatiile. Drepanocitele sunt eritrocite n form de secer ntlnite n talasemia-S. Forma de secer sau coas este determinat de polimerizarea HbS cu aezarea moleculelor de hemoglobin patologic sub form de baghete. Aceste eritrocite sunt rigide, au aspect de lun nou, incapabile de a traversa capilarele nguste ale splinei, fiind stagnate la acest nivel i distruse. Acantocitele sunt eritrocite asemntoare frunzelor de acant. Forma este determinat de un defect genetic n structura fosfolipidelor din membran eritrocitar. Ovalocitele sau eliptocitele sunt eritrocite de form oval, diferena dintre cele dou diametre este variabil dar relativ constant. Forma oval e determinat de schimbarea

124

structurii conformaionale a proteinelor membranare. Ovalocitoza se poate constata n boala Biermer, n anemii feriprive, anemii careniale grave, n eliptocitoza ereditar. Eritrocitele n semn de tras la int sunt eritrocite patologice n care o mic cantitate de hemoglobina este reparizat la periferia celulei i alta n centrul lor. Asemenea eritrocite apar pe frotiul sangiun n talasemia major. Poikilocitele reprezint eritrocite patologice de cele mai diverse forme: form de virgul, stelu, corn, par, rachet etc. Poikilocitoza denot o regenerare intens i patologic a eritrocitopoiezei. Se constat n anemii hemolitice grave, anemii careniale severe, leucemii acute etc. c) Variaii patologice de culoare a hematiilor Eritrocitele policromatofile i bazofile sunt eritrocite tinere care n-au ajuns la maturizarea complet dup expulzarea nucleului. Culoarea lor pe frotiul colorat este roz-albstrie, roz-cenuie, sau roz-violet, fiind denumite policromatofile. Dac eritrocitele au culoare cu nuan albstruie, atunci e vorba de eritrocite bazofile. Un numr mare de policromatofile n sngele periferic denot fie un efort de regenerare intens, fie o tulburare a diabazei cu ieirea pronunat n sngele periferic a eritrocitelor imature. Eritrocitele hipercrome sunt, de regul, megalocitele constatate n boala Biermer. Creterea volumului

eritrocitului sau a grosimii acestuia face impresie fals pe frotiu c ar fi suprancrcat cu hemoglobin. Megalocitele avnd form eleptic, ele nu au zona clar central, fiind astfel colorate omogen, mai intens dect eritrocitele obinuite. De menionat c ncrcarea cu hemoglobin a megalocitului nu depete nici 1/3 din volumul eritrocitar, hipercromia fiind doar aparent. Eritrocitele hipocrome sunt eritrocite mai palide pe frotiul sanguin n comparaie cu cele normale. Hipocromia apare n anemiile feriprive, anemiile posthemoragice cronice, n talasemii, n anemii grave de alte cauze (leucemii acute, neoplasme etc.). Eritrocitele intens hipocrome sunt denumite anulocite, n care hemoglobina este concentrat la periferie, centrul celulei fiind decolorat i asemntor cu un inel. Anizocromia reprezint stare caracterizat prin prezena concomitent de eritrocite normocrome alturi de cele hipocrome, dtorit ncrcrii lor inegale cu hemoglobin. d) Incluziile eritrocitare Corpusculii Howell-Jolli reprezint resturi de cromatin nuclear rmas, n mod patologic, n cotoplasma eritrocitelor. Corpusculii Jolli n numr crescut se constat dup splenectomie, n atrofii sau aplazii splenice, talasemie, n toate anemiile grave, mai cu seam

125

n cea megaloblastic, constituind un semn important diagnostic. Iinelele Cabot sunt formaiuni filiforme ce apar pe frotiul sanguin sub form de cerc, cifra 8, reprezentnd resturi de membran nuclear care au rmas n cotoplasma eritrocitelor. Inelele Cabot par a fi provinite din proteinele fusului mitotic care au rmas neabsorbite dup terminarea telofazei. Se ntlnesc n toate regenerrile intense eritrocitare, n intoxicaiile cu plumb, anemiile megaloblastice, n leucemii, cancere etc., reprezentnd efectul tulburrii mitozei i metabolismului celular (eritrocitar). Corpii Heinz sunt agregate intraeritrocitare de hemoglobin denaturat oxidativ i repartizat neuniform sub form de granule. Corpii Heinz se ntlnesc n hemoglobinopatii cu Hb instabil, dup administrarea unor substane medicamentoase cu proprieti oxidative, n enzimopatii mai cu seam n deficiena de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, n care corpii Heinz, fiind ataai pe membrana eritrocitar, favorizeaz opsonizarea celulei pentru fagocitoz i lezarea acesteia. Granulaiile bazofile sunt punctaiile bozofile sub form de granule de culoare albastr, rspndite pe toat suprafaa eritrocitului. Granulaiile bazofile sunt alctuite din agregate ribozomale, bogate n ARN. Se constat n intoxicaiile cu

plumb i n toate strile patologice n care este dereglat sinteza hemoglobinei. Siderocite sunt eritrocitele ce conin granule de fier nehemoglobinic. De menonat c i numrul mrit de reticulocite n sngele periferic - reticulocitoza (mai mare de 20-25 reticulocite la o mie de eritrocite), la fel, reprezint o schimbare calitativ n sistemul eritrocitar, deoarece apariia reticulocitozei denot instalarea procesului hiperregenerativ n mduva osoas. De regul, schimbrile calitative ale eritrocitelor, depistate n sngele periferic denot att instalarea procesului regenerativ ct i celui degenerativ n sistemul eritrocitar. La omul sntos elementele figurate n sngele periferic cantitativ sunt perfect echilibrate. Unele celule mor, altele se formeaz. Multiplicarea celulelor hematopoietice necesit o cantitate adecvat de enzime, coenzime, acizi aminai, acid folic, vtamine B12 ,B6, cobalt, zinc, cupru etc. 29.2.3. Modificrile cantitative n sistemul eritrocitar Schimbrile cantitative n sistemul eritrocitar pot fi divizate n eritrocitoze, eritrocitopenii, i anemii. 31.2.3.1. Eritrocitozele

126

Eritrocitoza reprezint creterea numrului de eritrocite (hematii) ntr-o unitate volumetric de snge (1mm3). La femei numrul normal de hematii atinge cifra de 4 700 000/mm3 , iar la brbai variaz n jurul valorii de 5 500 000/mm3 . Deosebim: a) eritrocitoze primare i b) eritrocitoze secundare (fig.31.1).
ERITROCITOZELE PRIMARE S E C U N D A RE Eritrocitoza secundar absolut apare ca rezultat al sporirii sintezei eritropoietinei micorarea presunii pariale a O2, boli ale sistemului respirator, boli cronice ale sistemumului cardiac, hepatoma, mioma uterului, fumatul, ischemia local a rinichilor etc.
Fig. 31.1. Clasificarea eritrocitozelor

Eritrocitoza primar (Eritremia) apare ca rezultat al diferenierii dereglate i proliferrii nelimitate

Eritrocitoza secundar relativ apare ca rezultat al deshidratrii: combustii, voma diareea, poliuria sau al redistribuirii sngelui.

a)Eritrocitoza primar se constat n boala VaquezOsler, sin. policitemie adevrat, eritremie - afeciune primar a mduvei osoase (leucoz cronic), caracterizat prin hiperplazia total a seriei eritrocitare cu afectarea celulei formtoare de colonii mixte (CFC-GEMM), progenitoare a mielopoiezei cu o proliferarea patologic nelimetat a acestei celule, dar care si-a pstrat capacitatea de a se diferenia n toate cele 4 serii: granulocitar, monocitar, megacariocitar, cu preponderen n cea eritrocitar. Este caracteristic polimorfismul celular n sngele periferic cu creterea numrului de eritrocite, granulocite, trombocite, monocite i cantitii de hemoglobin .
Factorii etiologicii: - deshidratarea - combustii - diareea - voma - poliuria Factorii etiologicii: - micorarea presiunii pariale a O2 - boli cronice ale sistemului respirator - boli cronice ale sistemului cardiac - hepatoma, mioma uterului, fumatul - ischemia local a rinichilor etc.

Micorarea volumului plasmei

Sporirea sintezei eritropoietinei

Eritrocitoza secundar relativ

Policitemia

Eritrocitoza secundar absolut

Proliferarea nelimitat

Eritrocitoza primar (Eritremia)

Difereierea dereglat

Fig. 31.2. Verigile patogenetice ale policitemiei

127

Etiologia i patogenia. Cauzele apariiei eritremiei pot fi diveri factori biologici, chimici, fizici, cancerigeni, etc. care -i pot realiza aciunea sa blastomogen prin intermediul suprimrii activitii mecanismelor protective antimutaionale cu dereglarea diferenierii celulei medulare progenitoare mielopoiezei ( fig.31.2). Intensificarea procesului mieloproliferativ pate fi constatat nu numai n mduva osoas dar i n splin i n ficat, aceste organe hematopoietice fiind invadate cu celule predecesosre ale mielopoiezei. Manifestrile. Cu toate c n mduva osoas are loc intensificarea vitezei de utilizare a fierului, sinteza hemoglobinei ntrzie n comparaie cu viteza proliferrii celulare, ceea ce explic hipocromia eritrocitelor.

Proliferarea intens este asociat i de o difereniere defectuoas a celulelor seriei eritrocitare cu producerea de celule cu rezisten mic ceea ce explic liza pronunat a acestora chiar n faza diferenierii eritrobatilor. n punctatul sternal se constat un numr mrit moderat de celule ale seriei eritroide cu diferit grad de maturaie. Faza manifest a eritremiei se caracterizeaz prin metaplazia mieloid a splinei, pletora moderat, splenomegalie i hepatomegalie n sngele periferic se constat un polimorfism celular: eritricitoza primar, granulocitoz (neutrofilie, bazofilie, eozinofilie), trombocitoza i monocitoz, ceea ce denot antrenarea n procesul de hiperplazie i a celorlalte serii ale mduvei osoase (fig.31.3).
Eritremia - hipervolemia policitemic Eritrocitoz Reticulocitoz Leucocitoz Creterea hematocritului Leucocitoz eozinofil Trombocitoz Creterea cantitii de Hb Leicocitoz neutrofil

Leucocitoz bazofil

Fig. 31.3. Manifestrile hematologice ale sngelui periferic n eritremie

128

Durata de via a eritrocitelor poate fi normal, dar poate fi scurt n cazul n care are loc sechestrarea acestora n splin. Uneori n stadiile tardive ale eritremiei se poate constata procesul de mielofibroza posteritremic ce conduce la apariia anemiei asociate de trombocitopenie. n eritremie se constat creterea vscozitii sngelui i ncetinirea circulaiei sanguine, tulburri funcionale ale diferitelor organe i sisteme, mai cu seam a celui cardiovascular. Hipertensiunea arterial aprut n eritremie, pe de o parte este rezultatul hipervolemiei policitemice cu mrirea volumului sistolic, iar pe de alt parte se dtorete creterii rezistenei periferice a vaselor ca rezultat al activrii sistemului renin-angiotenzinaldosteron. Activarea acestui sistem se poate produce de tulburri ale circulaiei sanguine n rinichi. b) Eritrocitozele secundare reprezint simptome ale diferitelor stri patologice sau ale unor boli i caracterizate prin mrirea numrului de eritrocite ntr-o unitate volumetric de snge. La nlturarea cauzelor care au provocat aceste stri patologice, numrul de eritrocite revine la valorile normale. Eritrocitozele secundare se clasific n absolute i relative.

Eritrocitoza secundar absolut - stare caracterizat prin creterea numrului de eritrocite ntr-o unitate volumetric de snge aprut ca rezultat al intensificrii eritrocitopoiezei cu o ieire exagerat a hematiilor din mduva osoas n sngele periferic. Etiologia i patogenia. Cauza eritrocitozei secundare absolute e intensificarea eritrocitopoiezei determinat de sinteza sporit a eritropoietinei. La sporirea sintezei eritropoietinei conduce: a) aportul sczut de oxigen (de exemplu, n insuficiena cronic a aparatului respirator, fibroze pulmonare, emfizem pulmonar, tuberculoza pulmonar, pleurezia bilateral, boala de altitudine, n care se constat i procesul hiperproliferativ secundar n mduva osoas cu intensificarea eritrocitopoiezei). b) insuficiena de transport al oxigenului de la plmni la esuturi ( de exemplu, n stenoza arterei pulmonare, insuficiena cardiac, n special a ventriculului drept, afeciuni nsoite de scderea cantitii de hemoglobin circulant etc.), c) ischemia rinichilor, splinei, sau ficatului; d) creterea blastomatoas n rinichi, ficat i alte organe hipernefroma, hepatoma, tumoare a stratului medular sau cortical al suprarenalelor, cancer al uterului etc.

129

Prin urmare, eritrocitoza secundar absolut apare secundar, are caracter adaptativ sau compensator, denumit i eritrocitoz compensatorie simptomatic. n sngele periferic se constat creterea numrului de eritrocite, reticulocite (mai mult de 12 reticulocite la 1000 eritrocite). Spre deosebire de eritrocitoza primar se poate atesta doar o tendin spre leucocitoz, fr trombocitoz, o hipervolemie policitemic moderat cu creterea vscozitii sngelui. Eritrocitoza secundar relativ prin hemoconcentraie stare caracterizat prin creterea numrului de eritrocite ntr-o unitate volumetric de snge (fr intensificarea eritrocitopoiezei), aprut ca rezultat al micorrii volumului de plasm. De regul, reprezint un simptom n toate afeciunile nsoite de deshidratarea organismului cu hemoconcentraie (de exemplu, n dizenterie, holer, plasmoree, diaree, supranclzire, voma incoercibil la gravide etc.). Eritrocitoza secundar relativ prin redistribuire stare caracterizat prin creterea numrului de eritrocite ntr-o unitate volumetric de snge ca rezultat al redistribuirii eritrocitelor n diverse regiuni ale patului vascular, fr a fi stimulat proliferarea celulelor eritronului. O atare eritrocitoz se atest n hipercatecolaminemie, stres, n primele ore de dezvoltare a hemoragiei acute, avnd un caracter compensator i

instalat n urma eliberrii sporite (diabazei) a eritrocitelor n sngele circulant din depozite (ficat, splin, mduva osoas), determinat de aciunea adrenalinei i noradrenalinei. Eritrocitopenia - stare caracterizat prin micorarea numrului de eritrocite ntr-o unitate volumetric de snge (mai jos de 3 500 000/ mm3 snge). DE REGUL ERITROCITOPENIA ESTE NSOIT CONCOMITENT I DE MICORAREA CANTITII DE HEMOGLOBIN N SNGELE PERIFERIC, STAREA PATOLOGIC FIIND DENUMIT A N E M I E.

130

31.2.3.2. ANEMIILE ANEMIE REPREZINT SIMPTOM, STARE PATOLOGIC SAU BOAL CARE SE CARACTERIZEAZ PRIN MICORAREA NUMRULUI DE ERITROCITE I /SAU CANTITII DE HEMOGLOBIN NTR-O 3 UNITATE VOLUMETRIC (1MM ) DE SNGE. 31.2.3.2.1. CLASIFICAREA ANEMIILOR DUP PATOGENIE, ANEMIILE SE CLASIFIC N: I. ANEMII PRIN DEREGLAREA DIFERENIERII I PROLIFERRII CELULARE N MDUVA OSOAS CONSECUTIVE HIPOPLAZIEI. II. Anemii prin dereglarea procesului de maturizare a hematiilor. III. Anemii prin dereglri ale hemolizei. IV. Anemii prin dereglri consecutive pierderilor de eritrocite. I. ANEMII PRIN DEREGLAREA DIFERENIERII I PROLIFERRII CELULARE N MDUVA OSOAS CONSECUTIVE HIPOPLAZIEI Anemia hipo- i aplastic constituie un sindrom caracterizat prin lezarea primar a celulelor meduare

pluripotente ale mielopoiezei (CFS-GEMM) ceea ce conduce la suprimarea pronunat a hematopoiezei, manifestat prin tulburarea diferenierii i proliferrii tuturor celulelor mduvei osoase mai cu seam ale seriei eritroblastice. Anemia aplasic poate fi primar i secundar. Anemia aplasic primar (ereditar), descris de Fanconi reprezint o anemie transmis autosomal recesiv i caracterizat prin aplazia selectiv a seriei eritroblastice cu antrenarea n proces a seriilor granulo- i trombocitar. La baza anemiei aplastice ereditare st disfuncia proceselor reparative intranucleare ale AND-lui. Defectul ereditar, caracterizat prin mutaii somatice uor fixate pe clonele celulare medulare pot provoca n ele aberaii cromozomiale determinnd repimarea sever a hematopoiezei. Anemia hipo- aplastic secundar poate s apar n rezultatul aciunii diverilor factori: a) fizici - radiaiile ionizante; b) chimici - fosforul i aurul radioactiv, colorani pe baz de anilin, diverse substane medicamentoase levomicetina, butadionul, aminazina, citostaticele, etc. c) biologici - viruii hepatitei, mononucleoza infecioas etc. Patogenia. n rezultatul aciunii factorilor etiologici endogeni i exogeni se produce inhibiia acivitiei proliferative i reprimarea diferenierii clonelor celulare

131

predecesoare mielopoiezei mai cu seam ale eritrocitopoiezei. Aplazia medular poate fi determinat i de perturbri enzimatice n metabolismul acidului folic care particip n sinteza bazelor purinice i pirimidinice responsabile de structura normal a acizilor nucleici. n aceste circumstane, sinteza acizilor nucleici, la fel, este suprimat. Astfel procesul aplazic se poate extinde pn la nivelul celulelor stem, reducnd activitatea proliferativ a acestora. Sunt evedeniate urmtorele mecanisme prin intermediul crora se poate instala anemia hipo- i aplastic : - micorarea numrului de celule stem sau apariia de celule stem cu defecte structurale; - modificarea micromediului hematopoietic n care se afl celulele stem cu schimbarea ulterioar a funciei celulelor medulare; - perturbri ale funciei celulei stem, determinate de mecanisme imune etc. De menionat c noiunea de anemie aplastic poate fi folosit numai n cazul n care se constat micorarea concomitent n sngele periferic a numrului de eritrocite (eritrocitopenie), leucocite granulate (agranulocitoz ) i trombocite (trombocitopenie) fig 31.4.

Anemia hipo- i aplastic Eritrocitopenie Reticulocitopenie Leucocitopenie Creterea coninutului de fier n serul sanguin Eozinofilopenie Trombocitopenie Micorarea cantitii de Hb n snge

Bazofilopenie

Neutrofilopenie

Agranulocitoza micorarea considerabil sau lipsa leucocitelor granulate n sngele periferic Fig. 31.4. Manifestrile hematologice ale sngelui n anemia hipo- i aplastic

n mduva osoas se constat micorarea numrului de celule ale seriei eritroblastice. Mai mult ca att, are loc inhibiia procesului de difereniere i dispariia megacariociilor. n sngele periferic se constat o anemie sever, reticulocitopenie, agranulocitoz, trombocitopenie cu instalarea sindromului hemoragic. II. Anemii prin dereglarea procesului de maturizare a hematiilor

132

Procesul de maturizare (maturaia) a hematiilor reprezint o totalitate de procese i modificri biochimice care au loc n proeritroblast pentru a deveni eritrocit matur celul specializat funcional. n procesul de maturizare hematia adult este lipsit de organitele celulare: nucleu, reticul endoplasmatic, mitocondrii, precum i de diverse proteine funcionale legate de aceste structuri. Maturizarea proces fiziologic care asigur eritrocitului o compoziie biochimic strict orientat n vederea asigurrii principalului proces - transportului de oxigen. Celelalte componente biochimice eritrocitare sunt subordonate sarcinii funcionale principale - de a apara hemoglobina de efectele perturbante i de ai menine intact capacitatea funcional. De menionat c maturaia normal prevede realizarea integral a proceselor biochimice efectuate de hematiile adulte, adic o perfect coordonare a unor procese care intereseaz practic toate structurile celulare i n primul rnd a acelora care asigur sinteza proteinelor. Mai mult ca att, ea prevede i un aport suficient cantitativ al elementelor care particip la biosinteza proteic n general i la cea a hemoglobinei, n special: aminoacizi, porfirine, fier etc. Prin urmare, tulburarile mecanismelor ce regleaz i dirijeaz proteinosinteza, precum i lipsa sau aportul insuficient de biocatalizatori i materiale necesare pot declana diverse tulburri de maturaie ale hematiilor.

Procesul de maturaie eritrocitar poate fi dereglat prin diferite mecanisme. A. Prin defecte ereditare ale structurii membranei eritrocitare ( membranopatii ); B. Prin defecte ereditate ale structurii i activitii enzimelor eritrocitare ( enzimopatii ); C. Prin defecte ereditare ale structurii lanurilor polipeptidice ale hemoglobinei ( hemoglobinopatii ); D. Prin tulburri ale sintezei acizilor nucleici (carena de cobalamine i acid folic); E. Prin tulburri datorate carenei de elemente necesare procesului de biosintez a hemoglobinei de ex., carena de fier etc. De menionat c n sindroamele hemolitice cum sunt membranopatiile, enzimopatiile i hemoglobinopatiile procesul de hemoliz nu este afectat, dar este intensificat. Liza hematiilor n aceste sindroame se produce ca rezultat al unor modificri structurale ale componentelor eritrocitare, ceea ce duce la dereglri ale procesului de maturaie. Din punct de vedere logic i didactic, descrierea acestor sindroame este inclus n dereglarile eritrocitopoiezei, dar nu n cele ale hemolizei. Dereglri ale maturaiei hematiilor prin ereditare ale structurii membranei eritrocitare defecte

133

Membranopatiile grup de anemii hemolitice la baza crora st defectul genetic n structura membranei eritrocitare cu schimbarea formei si pierderea elasticitii hematiilor. Microsferocitoza - ( boala Minkowsky-Chauffard) se caracterizeaz prin anomalii ale formei i volumului eritrocitelor avnd la baz defect ereditar n structura proteic a membranei acestora. Patogenia. Forma biconcav a eritrocitelor este determinat de o anumit cantitate de ATP n acestea. n cazul n care nivelul de ATP n hematii e de 50% i mai mult n comparaie cu cel normal, hematiile -i pstreaz forma discoid. Dac n eritrocite cantitatea de ATP scade mai jos de 10% fa de cea normal, hematiile -i pierd ionii de K+, iar ionii de Na+ din spaiul extracelular ptrund mpreun cu apa n eritrocite. Principala perturbare biochimic n microsferocitoz e schimbarea structurii primare a spectrinei - protein fibrilar cu caliti contractile. Aceast protein n sferocitoz este structural afectat. Acest defect structural al proteinelor memranare conduce la o permeabilitate crescut a membranei eritrocitare, cu pasajul ionilor de Na+ mpreun cu apa n eritrocite. Ca urmare eritrocitele capt forma sferic microsferocite, are loc reducerea diametrului i suprafeei acestora, mai mult, aceste hematii modificate -i pierd plasticitatea, sunt mici, aspre i foarte fragile.

Aadar, modificrile de membran, indiferent de forma pe care a luat-o hematia determin stagnarea circulaiei prin capilarele splenice, apariia unei susceptibiliti crescute la hemoliz n condiiile de stagnare, activarea sistemului macrofagal i distrugerea hematiilor la acest nivel. La bolnavii cu sferocitoz se constat icter hemolitic, hepatosplenomegalie, exces de bilirubin liber n sngele periferic. Excesul de bilirubin liber este rezultatul degradrii crescute a hemoglobinei n sistemul reticulohistocitar. Investigaiile de laborator evidenieaz o anemie moderat, numrul de hematii ntr-o unitate volumetric, fiind de 2 000 0003 000 000/mm3, reticulocitoz i policromatofilie. Ovalocitoza i stomatocitoza sunt variante de membranopatii proteindependente ce apar n urma unui defect genetic autosomal dominant i caracterizate prin schimbarea structurii conformaionale a proteinelor membranare cu apariia n sngele periferic a hematiilor de diverse forme (eritrocite ovale - ovalocite, eritrocite n centrul crora exist o poriune necolorat asemntoare cu forma gurii - stomatocite etc. ). Acantocitoza este o membranopatie lipidodependent, transmis autosomal recesiv i determinat de un defect genetic n structura fosfolipidelor i acizilor grai din

134

membrana eritrocitar. n special, are loc inversarea raportului normal (3/2) dintre lecitine i sfingomieline, determinnd diverse schimbri morfologice ale hematiilor, atribuindu-le o form zimat ca frunzele de acant. Se manifest prin anemie hemolitic, retinit pigmentar etc. Dereglri ale maturaiei hematiilor ereditare ale structurii i activitii enzimelor eritrocitare prin defecte

Enzimopatiile eritrocitare sunt determinate genetic de defecte ale structurii i insuficienei activitii enzimelor necesare pentru realizarea proceselor energetice n eritrocite. Hematiile sunt cele mai simple celule din organism cu metabolism propriu i orientat n 2 direcii principale: a) formarea compuilor macroergici (ATP) sursa principal de energie produs n eritrocit prin procesul de glicoliz anaerob i necesar pentru activitatea acestuia. Desfurarea normal a glicolizei este condiionat de activitatea enzimatic a diverselor enzime: piruvatkinazei, hexokinazei, triozofosfatizomerazei etc. b) meninerea activitii antioxidative (de protecie) fa de aciunea oxigenului ce se conine n oxihemoglobin. Pentru asigurarea potenialului reductor este necesar formarea n cantitate suficient a glutationului redus ce

depinde de desfurarea normal a untului hexozomonofosfat. Acest sistem metabolic include enzimele: glucozo-6fosfatdehidrogenaza, glutationreductaza, glutationsintetaza etc. Insuficiena enzimatic a acestor enzime duce la alterarea hematiilor i la scurtarea duratei lor de via. Cele mai frecvente sunt enzimopatiile cu defecte ereditare ale activitii enzimelor ce particip n: a) procesul de glicoliz, b) ciclul pentozofosfat i c) sistemul reductor. Enzimopatii cu deficit de formare al ATP. La baza acestei enzmopatii st deficitul ereditar de piruvatkinaz ce se transmite recesiv autosomal. n eritrocite unica cale de resintez a ATP-ului e glicoliza, mai mult ca att, majoritatea energiei este folosit n hematii pentru transportul de ioni. Astfel, insuficiena de energie condiioneaz tulburarea transportului transmembranar de ioni, manifestat printr-un disbilan dintre raportul de ioni extra- i intraeritrocitar cu un flux mrit de ioni n hematii, ceea ce conduce la o hiperhidratare celular cu formare de sferocite, iar ca consecin liza acestora. Apare sindromul hemolitic nsoit de icter i splenomegalie. n snge se constat uneori macrocitoz, alteori sferocitoz moderat.

135

Anomaliile ereditare asociate cu scderea potentialului reductor i nsoite de liza hematiilor sunt: deficitul ereditar n glucozo-6-fosfatdehidrogenaz i n glutation redus. Enzimopatii cu deficitul ereditar n glucozo-6-fosfat dehidrogenaz i n glutation redus. Rolul glucozo-6-fosfatdehidrogenazei e meninerea glutationului n forma redus. Formarea glutationului redus implic integritatea cii metabolice a pentozofozofosfailor. Prima treapt a acestei ci necesit glucozo-6-fosfatdehidrogenaz care transform glucozo-6fosfatul n 6-fosfogluconat cu reducerea NADP n NADPH2. Acesta din urm este disponibil pentru transformarea (reducerea) glutationului oxidat n cel redus. Hidrogenul din gruprile sulfhidrilice ale glutationului redus mpreun cu peroxidazele asigur neutralizarea peroxizilor organici i neorganici, ceea ce face imposibil includerea lipidelor din membrana eritrocitelor n procesul de peroxidare lipidic i astfel, prentmpin att lezarea complexelor lipoproteice ale membranei eritrocitare, ct i creterea permeabilitii acesteia. Deficitul ereditar al glucozo-6-fosfatdehidrogenazei conduce la tulburarea transformrii glucozo-6-fosfatului n 6-fosfogluconat, ceea ce la rndul su determin tulburarea procesului de reducere a NADP n NADPH2 cu diminuarea formrii glutationului redus - principalului component al

sistemului antioxidant al eritrocitelor. Reducerea formrii glutationului redus favorizeaz oxidarea peroxidic a hemoglobinei i lipidelor membranare eritrocitare, creterea permeabilitii membranei, fluxul crescut de ioni n hematii, micorarea rezistenei osmotice a eritrocitelor i hemoliza intravascular a acestora (fig.5.).

Deficitul ereditar n glucozo-6-fosfatdehidrogenaz Dereglarea transformrii glucozo-6-fosfatului n 6fosfogluconat

Tulburarea procesului de reducere a NADP n NADPH2 cu diminuarea formrii glutationului redus

Contactul eritrocitelor (cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz) cu substane ce posed aciune oxidant (de exemplu, peroxizii aciunea oxidativ a unor medicamente - kininei, acidului acetilsalicilic, subsanelor antimalarice, folosirea n hran a Vicium favum conduce la:

Stimularea oxidrii peroxidice a hemoglobinei i lipidelor membranare eritrocitare

Oxidarea glutationului redus cu formarea de complexe disulfide ntre glutation i hemoglobin

Creterea permeabilitii membranei, fluxului crescut de ioni n hematii, micorarea rezistenei osmotice a eritrocitelor Hemoliza intravascular

Denaturarea oxidativ a hemoglobinei i methemoglobinei cu precipetarea i formarea n eritrocite a corpilor Heinz Plasticitate redus a hematiilor Sechestrarea i hemoliza intracelular

Fig.31.5. Patogenia hemolizei n deficitul ereditar al glucozo-6fosfatdehidrogenazei

136

Se presupune c contactul eritrocitelor (cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz) cu substane ce posed aciune oxidant (de exemplu, aciunea oxidativ a unor medicamente - kininei, acidului acetilsalicilic, fenacetinei, substanelor medicamentoase antimalarice, vitaminei K etc, sau folosirea n hran a Vicium favum - favism) exercit, fie direct, fie prin intermediul peroxizilor, oxidarea glutationului redus cu formarea de complexe disulfide ntre glutation i hemoglobin, ceea ce conduce la denaturarea oxidativ a hemoglobinei i methemoglobinei cu precipetarea i formarea n eritrocite a aa-numiilor corpi Heinz (fig.6). Membrana acestor eritrocite devine aspr, cu o plasticitate redus ceea ce face ca aceste eritrocite s fie sechestrate i distruse la nivelul splinei. Deficitul n glutation redus poate fi determinat i de defectul ereditar al glutationsintetazei, transmis autosomal recesiv. Trebuie de avut n vedere si posibilitatea apariiei secundare a deficitului de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz, constatat mai cu seam n hepatite, leucoze etc. C. Dereglri ale maturaiei hematiilor prin defecte ereditare ale structurii lanurilor polipeptidice ale hemoglobinei

137

Hemoglobinopatiile (hemoglobinoze) - denumire generic a unor boli ereditare, determinate de tulburarea sintezei sau structurii hemoglobinei. Molecula de hemoglobina este format din hem i globin. Hemul contine fier, reprezentnd partea activ a hemoglobinei, datorit proprietii sale de a se combina cu O2.. Globina reprezint partea proteica format din patru lanuri polipeptidice, doua cte dou fiind identice. Sinteza diverselor lanuri polipeptidice ce intr n componena globinei se desfoar dup schema general de sintez a proteinelor. Mesajul genetic cuprins n secvena nucleotidic a ADN-lui cromosomial este transmis prin intermediul ARN-lui la nivel ribozomal i redat n secvena aminoacidic a lanului polipeptidic. Fiecare lan polipeptidic ce intr n componena hemoglobinelor fiziologice este reprezentat la nivelul ADN-lui cromozomial printr-o gen specific, notat cu numele lanului respectiv. n structura moleculei de hemoglobin se disting 5 tipuri de lanuri polipeptidice ( , , , , ). Aceste cinci tipuri de lanturi formeaz tot attea hemoglobine normale, care se nlocuiesc una pe alta de la faza embrionar pn la cea extrauterin . a) hemoglobina embrionar se atest n prima lun a vieii embrionare, denumit i Gower I, este format din patru lanuri , ( 4).

b) hemoglobina embrionar Gower II, se atest dup prima lun i persist pn la a 3-ea lun de via intrauterin ( 2, 2 ); c) hemoglobina fetal (HB F) apare din a 2 lun de via intrauterin. De la 3 la 6 luni de via intrauterin prezint singurul pigment respirator eritroicitar, persistnd pn la primele luni de via extrauterin; d) hemoglobina A (de adult) apare din luna a 6a a vieii intrauterine. Dup natere reprezint 98% din totalul de hemoglobina, nlocuind progresiv hemoglobina F (fetal). e) hemoglobina A2 de adult, constitute 2% din hemoglobina total a adultului. Orice lan polipeptidic al hemoglobinei este determinat genetic de catre o gen separat. Exist genele , , , , i . In procesul dezvoltrii sunt active numai genele care determin tipul de hemoglobin caracteristic unei etape date, celelalte fiind inactive. Se tie c un defect mutaional al unei gene nu se soldeaz obligator cu schimbri n celelalte gene: de exemplu, o mutaie n gena are ca efect sinteza unui lan cu defect, care se gsete alturi de lanurile normale sau . Hemogiobinopatiile calitative reprezint boli ereditare caracterizate prin schimbarea structurii oricrui lan polipeptidic al hemoglobinei normale.

138

Drepanocitoza, hemoglobinoza S sau siclimia reprezint o hemoglobinopatie calitativ n care tulburarea de baz este reprezentat de prezena n eritrocite a HbS. Boala se caracterizeaz prin anemie hemolitic ereditar cronic la baza creia st anomalia genei structurale i ca urmare rezult nlocuirea acidului glutamic cu valin n lanurile ale hemoglobinei. Etiologia i patogenia. Drepanocitoza este cauzat de o mutaie genetic intervenit la nivelul genelor care controleaz sinteza Hb i se transmite autosomal nelegat de sex. Formele oxigenate ale HbA i HbS au aceeai solubilitate. n timpul trecerii de la forma oxigenat la forma redus, solubilitatea HbA scade la jumtate, n timp ce aceea a HbS se reduce de aproximativ 50 de ori, lund aspectul unui gel semisolid cu formarea unor cristale alungite, filamentoase, numite tactoizi" care schimb forma eritrocitului (eritrocitul devine alungit n form de secer, fenomenul fiind denumit siclizarea hematiilor, formarea de drepanocite). Formarea de tactoide depinde de concentraia HbS n hematii i de presiunea parial a O2 n snge. De exemplu, dac concentraia de HbS n hematii e mai mare de 45% atunci aceste hematii au o afinitate sczut fa de O2, ceea ce favorizeaz siclizarea la o presiune parial a O2 egal cu 60mmHg. Dac concentraia de HbS n hematii e mai mic de 45% din totalul Hb, atunci modificri eritrocitare nu se

petrec det n condiii cnd presiunea parial a O2 n snge scade pn la 20-10mmHg. Modificrile n structura Hb i proprietile fizicochimice ale HbS stau la baza fenomenului de siclizare i totodat explic fiziopatologia celor dou sindroame importante din drepanocitoz: apariia hemolizei i trombozelor vasculare. Eritrocitele siclizate (drepanocitele) au o rigiditate crescut, care nu le permite trecerea prin capilarele splenice i hepatice fiind sechestrate i supuse hemolizei. Fenomenul de siclizare este urmat i de creterea vscozitii sngelui, care duce la ncetinirea vitezei de circulaie cu apariia stazei i acidozei. Apare astfel un adevrat cerc vicios: staza i acidoza----->stimularea dezoxigenrii Hb---> favorizarea siclizrii eritrocitelor----->creterea vscozitii sngelui--->ncetinirea vitezei de circulaie------>staza i acidoza (fig6.).
Staza i acidoza Stimularea dezoxigenrii Hb

Favorizarea siclizrii eritrocitelor ncetinirea circulaiei sanguine

Creterea vscozitii sngelui

Fig . 31.6. Cercul vicios n drepanocitoz

139

Un fenomen mai grav, aprut n drepanocitoz (mai cu seam la copii), e apariia crizei aplazice, caracterizat prin deprimarea funcional, temporar a eritrocitopoiezei. n unele cazuri crizele aplazice pot fi nsoite i de o eritrocitopoiez de tip megaloblastic. Consecinele principale ale drepanocitozei sunt: obturarea sinusurilor hepatice cu drepanocite, iar aceasta la rndul su duce la hipoxie n perenchimul ficatului cu declanarea procesului de substituire a celulelor hepatice cu esut conjunctiv i apariia cirozei ficatului. n condiii de hipoxie sau dup stresuri fizice mari pot aprea crize de tromboze vasculare cu infarcte n diverse organe. n caz de apariie a microtrombilor n vasele oaselor tubulare poate s apar inflamaia aseptic a esutului osos cu deformarea oaselor. Prin urmare, volumul, localizarea, durata i gradul perturbrilor vasculare pe deplin explic diversitatea manifestrilor clinice aprute n drepanocitoz. Hemoglobinopatiile cantitative reprezint perturbri n care hemoglobina, avnd o structur normal a lanurilor polipeptidice, se caracterizeaz prin blocarea parial sau total a ratei de sintez a unuia din lanurile globinice

sau ), rezultnd diminuarea cantitii hemoglobinei normale. Hemoglobinopatiile cantitative sunt denumite i sindroame talazemice. n dependen de lanurile globinice blocate ( sau ) se disting dou grupe de talasemii: - talasemia i talasemia. - Talasemia se caracterizeaz prin lipsa total sau parial a genei responsabile de sinteza lanului globinic care este comun pentru toate hemoglobinele normale. Insuficiena de sintez a lanurilor produce perturbri n sinteza hemoglobinelor Gower-2, F, A, i A2. n perioada embrionar, insuficiena sintezei lanurilor este compensat prin sinteza lanurilor , care formeaz tetrameri ( 4 ) i ca rezultat se formeaz aa-numita Hb Bart,s. Dup natere, insuficiena lanurilor este compensat printr-o sinteza lanurilor , care la fel formeaz tetrameri ( 4). Hemoglobina ce conine 4 lanuri este denumit HbH. Astfel, Hb Bart,s i HbH sunt marcherii talasemiei. Dup gradul de diminuarea a sintezei lanurilor i dup gravitatea manifestrilor clinice se dicting 4 forme de - talasemii.

140

1. Talasemia major se caracterizeaz prin lipsa total a lanurilor n molecula hemoglobinei. n aceste situaii nou-nscutul moare n perioada perinatal. . 2. Talasemia intermedia, numit i hemoglobinoza H reprezint o afeciune de gravitate medie. n perioada postembrionar mpreun cu HbH se determin i Hb Bart,s 40%. 3. Talasemia minor se caracterizeaz printr-un deficit moderat al lanurilor . n eritrocitele copiilor nscui cu o atare talasemie se constat doar 5-6% Hb Bart,s. 4. Talasemia minima sau talasemia surd se caracterizeaz printr-un deficit de lanuri . Acest form de talasemie nu este nsoit de anemie. Patogenia. Veriga principal n mecanismul patogenetic al -talasemiei este hipoxia care apare n rezultatul afinitii crescute a Hb Bart,s i HbH ctre O2 . Hemoglobina H uor se oxideaz i pe msura mbtrnirii eritrocitelor ea uor se supune procesului de precipitare, ceea ce influeneaz negativ asupra plasticitii membranei eritrocitare cu sechestrarea acestor eritrocite n teritoriul splenic. Prin urmare, eritrocitele cu HbH au un ciclu scurt de via. Anemia este determinat de o distrugere pronunat a hematiilor cu instalarea splenomegaliei.

-Talasemia se caracterizeaz prin tulburarea sintezei lanurilor din hemoglobina A. Patogenia. La baza manifestrilor clinice aprute n toate formele de talasemii st hipoxia, care apare ca rezultat al anemiei. Starea anemic n -talasemie este cauzat de dou procese patologice: eritropoieza inefectiv i hiperhemoliz. Sinteza diminuat a lanurilor sau lipsa acestora, de regul, este nsoit de o acumulare n exces a lanurilor cu formare de precipitate intracelulare i cu deformarea membranei hematiilor. Alterrile de membran a hematiilor sunt detectate la nivelul circulaiei splenice, unde incluziile unor eritrocite sunt reinute, iar eritrocitele sunt rentoarse n circulaie cu deteriorri ale membranei, ceea ce explic scurtarea duratei de via a acestor hematii i hemoliza cronic fenomen persistent n -talasemie. Micorarea numrului de eritrocite n sngele periferic conduce la apariia hopoxiei. Se declaneaz un ir de lanuri cauz-efect, de exemplu: Liza eritrocitelor i tulburarea sintezei hemoglobinei-----> apariia hipoxiei------> stimularea eritrocitopoiezei. Deficitul de lanuri ,-----> compensarea cu producerea n exces de lanuri i ,------> mrirea cantitii de HbF i Hb A2.

141

De menionat c raportul normal al lanurilor : ( + + ) este egal cu 1. n -talasemie acest raport este ntotdeauna supraunitar: 2:1 sau 3:1.Creterea sintezei compensatorii a lanurilor nu este uniform n toate eritrocitele ceea ce duce la distribuiia neuniform a HbF n eritrocite: unele eritrocite conin mai mult HbF, altele numai urme; exist i eritrocite care deloc nu conin HbF. Dtorit faptului c HbF posed o mare afinitate ctre O2, acesta din urm cu greu este cedat esuturilor. Hemoglobina fetal (HbF), fiind chiar n cantiti mari, nu poate nltura hipoxia. Aceasta din urm sporete i mai mult sinteza de eritropoietin. De reinut c n -talasemie au fost izolate eritrocite de talie mic, cu foarte puin HbF, cu multe incluzii celulare i mari deteriorri morfologice. Anume aceast categorie de eritrocitele cu posibiliti reduse de a compensa formarea de HbF i cu mari alterri provocate de excesul de lanuri sunt distruse intramedular, ceea ce explic instalarea eritropoiezei inefictive i cantitatea mare de produi rezultai din degradarea hemului. Excesul de lanuri conduce la precipitarea Fe++ din lanurile i la tulburarea utilizrii fierului cu depunerea lui n eritrocite n form de hemosiderin. Mai mult ca att, are loc creterea considerabil a cantitii de fier n plasm

iar ca consecin apare hemosideroza organelor interne cu tulburarea funciilor acestora. Hiperhemoliza n splin duce la mrirea ei n volum (splenomegalie). n sngele periferic apar eritrocite n semn de tras la int i rmie de eritrocite distruse (schizocite). D. Dereglri ale maturaiei hematiilor prin tulburri ale sintezei acizilor nucleici Att proliferarea ct i maturizarea hematiilor este posibil numai n condiiile unui metabolism perfect, asigurat de o diversitate de factori necesari eritrocitopoiezei. Deficitul unor factori metabolici determin dereglarea maturizrii i apariia de anemii adeseori foarte severe. Cele mai cunoscute sunt anemiile provocate de tulburarea metabolismului ciancobalaminei, fierului, i acidului folic. Metabolismul ciancobalaminei (vitaminei B12) Vitamina B12 nu poate fi sintetizat n organism. Acoperirea necesitilor vitale depinde de aportul alimentar i mai ales de absorbia intestinal. Castle a dedus c factorul extrinsec antipernicios din alimente se absoarbe prin intermediul altui factor intrinsec din sucul gastric. Factorul alimentar extrinsec a fost apoi izolat din ficat, i sa stabilit formula chimic de ctre Hodgkin i denumit vitamin B12 sau ciancobalamin. Sursa de vitamina B12 este exclusiv alimentar. n cantiti suficiente se afl n carne, mai ales n ficat. n

142

sursele alimentare vegetale cantitile de vitamina B12 sunt foarte reduse. Ea este sintetizat i de ctre flora bacterian din colon, dar aceast form nu poate fi absorbit n intestin. Rezervele hepatice de vitamina B12 la un adult sntos sunt de 2000 micrograme, iar necesitdtile zilnice nu depesc 1-5 micrograme. Absorbia vitaminei B12 incepe prin extragerea din alimente sub aciunea pepsinei gastrice. Odata eliberat din substanele alimentare se unete labil cu factorul intrinsec din sucul gastric. Acest factor este o glicoproteina cu masa moleculara peste 200.000, secretat exclusiv de celulele parietale gastrice. Dupa administrarea de histamin se constat creterea simultan a cantitii de factor intrinsec, de acid clorhidric i de pepsin. Factorul intrinsec se unete cu vitamina B12 din alimente i o transport pin la nivelul ileonului, unde o pred unui receptor proteinic enteral specific, produs de celulele mucoasei ileale. Receptorul mucoasei transmite mai departe vitamina B12 la proteinele plasmatice transportoare, denumite transcobalamine. Vitamina B12 este apoi repartizat n toate celulele, iar surplusul ei este stocat sub forma de rezerve n ficat, splina i alte organe. Anemia prin carena vitaminei B12

La baza acestei anemii st maturizarea defectuoas a nucleilor eritroblatilor, aprut ca rezultat al tulburrii sintezei acizilor nucleici determinat de carena n vitamina B12 i acid folic (fig.31.7.).

Anemia prin carena de vitamin B12 i acid folic E t Dereglarea absorbiei iologie (Etiologie, patogenie, manifestri) Consumul exagerat Hipoi viaminei B12 i acidului al viaminei B12 i avitamino-zele Carena folic alimentare acidului folic de. n perioada lactaiei vitamin a B12 i acid n perioada II- a a sarcinei folic
Defilobotrioza Rezecia gastric Enterite

Lipsa gastromucoproteinei

Instalarea eritrocitopo iezei inefective Anemi Manifestri Leuc e i Hb Ht o Hemati trombo Mega Anizofoarte mrit Macropoikilocite i hiper-locicitoz diminuat 1 3,citoz gigan crome citopen toz 1,4 te ie Fig. 31. 7. Etiologia, patogenia i manifestrile hematologice n anemia megaloblastic Dereglarea sintezei ADN -lui n eritronormoblati

Patogenie

Reprimarea maturaiei eritronormoblatil oror

Instalarea eritrocitop oiezei megaloblas tice

143

EtioIogia. Cauzele comune pentru anemia prin carena vitaminei B12 i acidului folic sunt : a) carena vitaminei B12 i acidului folic n alimente; b) carena factorului intrinsec" Castle mucoproteid secretat de celulele parietale gastrice (de exemplu, n caz de

lezare a mucoasei gastrice, rezecia stomacului, distrugere a mucoproteidei de catre autoanticorpi etc.; c) malabsorbia vitaminei B12 i acidului foloc n intestinul subire (de exemplu, n rezecia jejunului, n enterite, diverticuloz, alcoolism etc.); d) consumul excesiv al vitaminei B12 i acidului folic ( de exemplu, n sarcin, difiloborioz etc); e) depozitarea insuficient a vitaminei B12, de exemplu, n afeciunile difuze ale ficatulu - hepatit, ciroz etc. Dei a fost demonstrat cu certitudine rolul vitaminei B12 ca factor antianemic, totui nu poate fi negat i rolul factorului intrinsec. Astfel, la o serie de bolnavi sau putut pune n eviden, att n ser de vitamina Bsucul gastric, anticorpi ct i n Deficitul antifactor-intrinsec i anticorpi anticelule parietale gastriice. n baza de 5acestor probe, anemia pernicioas sau Dedicit Dedicit de metilcobalamin dezoxiadenilcobalamin boala Addison Biermer poate fi connsiderat i ca o boal autoimun. Sunt cunoscute anemii megaloblastice i n Dereglarea transformrii acidului Dereglarea transformrii tetrahidrofolic n acid 5,10cazul unei tulburri acid proteinosintezei cu modificarea aci-lui malonic n ale metiltetrahidrofolic calitativ succiniccantitativ a proteinelor plasmatice care i transportTulburarea sintezei mielinei Pot s apar uneori anemii vitamina B12. Dereglarea n timidinmacrocitare sau chiar megaloblastice sintezei hepatopatiile monofosfatului, acidului glutaLezarea neuronilor corticali mic, fiind determinate de cronice, mai alesposterioare i hepatic, complexelor purinice i n ciroza cordoanelor piramidinice laterale cu apariia mielozei diminuarea rezervelor hepatice n vitamina B12. funiculare cu instalarea
1 2

sindromului neurologic manifestat prin: - mers instabil - amorire - parestezie - senzaii dureroase - tulburri auditive i - oculare

Dereglarea sintezei i sructurii ADN-ului Mitoza atipic cu instalarea

Fig. 31.8. Verigile patogenetice ale deficitului de vitamin B12

sindromului gastrointestinal, eritropoiezei megaloblastice

144

P a t o g e n i a. E tiut faptul c structura normal a acizilor nucleici este responsabil de proliferarea i maturizarea celulelor epiteliale ale tractului gastrointestinal precum i de eritrocitopoieza normoblastic. Carena n vitamina B12 i acid folic conduce la dereglri n structura acizilor nucleici cu apariia urmtoarelor procese patologice: a) sindromul anemic, b) sindromul gastrointestinal, c) sindromul neurologic (fig.31.8) Sindromul anemic este determinat, pe de o parte, de tulburarea eritrocitopoiezei normoblastice, fiind nlocuit cu cea megaloblastic, ca urmare a carenei de vitamina B12 i acid folic, pe de alt parte de mecanismul autoimun cu formarea de autoanticorpi antifactor intrinsec i anticorpi anticelule parietale gastriice ceea ce conduce la distrugerea hematiilor mature. Medulograma prezint modificri caracteristice. Mduva osoas este hiperplazic, de tip megaloblastic. nlocuirea eritrocitopoiezei normoblasice cu cea megaloblastic (embrionar) se caracterizeaz prin modificarea maturizrii hematiilor cu raportul nucleocitoplasmatic n favoarea citoplasmei i apariia megaloblastozei. De menionat c megaloblatii i megalocitele n anemia deficitar B12, numai dup forma lor sunt asemntoare cu cele ale embrionului, dar din punct de vedere funcional

145

sunt de calitate inferioar cu un ritm mitotic trziat i cu o distrugere pronunat a megaloblatilor n mduva osoas (are loc instalarea eritrocitopoiezei inefective). n medulogram sunt prezeni megaloblatii bazofili, policromatofili i mai ales celor oxifili. ntr-un numr redus sunt i eritroblati cu maturaie nuclear normal din care rezult hematii normale. Examenul sngelui periferic denot o anemie foarte pronunat de tip megaloblastic cu un numr de hematii sub 1.000.000/mm3 . n sngele periferic se constat multe celule ale regenerrii patologice - megalocite care sunt intens colorate (hipercrome), cu dimensiuni mari (macrocite). Indicele cromatic e mai mare de 1 (1,4-1,8), determinat de prezena n snge a megaloblatilor i megalocitelor celulelor cu volum mare, de form eleptic, lipsite de zona clar central, fiind astfel colorate omogen, mai intens dect eritrocitele obinuite, hipercromia fiind doar aparent. n frotiul sanguin sunt prezente multe eritrocite cu punctaie bazofil, cu corpusculi Jolly, inele Cabot, poichilocitoza i anizocitoza (fig.31.9).

Sngele periferic n anemia megaloblastic Prezena megaloblatilor i megalociilor Eritrocitopenia Hipercromia eritrocitelor Trombocitopenie moderat

Punctaie bazofil n eritrocite

Poikilocitoz Hipercromia eritrocitelor Eozinofilie moderat

Corpusuli Jilli i inele Cabot

Anizocitoz

Macrocitoz

Neutrofile gigante, polisegmentate

Fig. 31.9. Manifestrile hematologice n anemia megaloblastic

146

Are loc o diminuare a celulelor tinere ale seriei eritrocitare - reticulocitelor i policromatofilelor. Rezistena osmotic a hematiilor este sczut, durata lor de via nu depete 4050 zile. Numarul total de leucocite este moderat diminuat (3000 - 4000 mm3). n frotiul sanguin se atest neutrofile gigante i polisegmentate, o moderat eozinofilie i o limfocitoz relativ. Trombocitele ating limita valorilor inferioare (100.000 120.000mm3) a numarului lor normal fr s prezinte anomalii funcionale semnificative. De menionat c examenul sngelui periferic poate s argumenteze doar cu aproximaie apariia modificrilor mai sus enumerate, deaceea este obligatorie efectuarea punciei sternale. Sindromul gastrointestinal. Vitamina B12 mpreun cu acidul folic intervine n sinteza acidului metilmalonic - un precursor al bazelor purinice i pirimidinice, a timinei i timidinei constituieni necesari ai structurii ARN-ului i AND-ului. Carena acetor constituieni n structura acizilor nucleici conduc la apariia mitozei atipice n celulele cu ritm

rapid de multiplicare cum sunt: hematiile, celulele epiteliale ale tractului gastrointestinal, limbii i glandelor salivare etc., determinnd astfel apariia sindromului gastrointestinal. Acest sindrom se manifest prin focare inflamatoratrofice ale mucoasei linguale cu depapilarea acesteia, realiznd aa-numita glosita Hunter. Se produc atrofii ale mucoasei gastrice, esofagului, cavitii bucale, intestinului subire, asociate cu dereglri secretorii, tulburri ale absorbiei intestinale, ceea ce contribuie, n sfrit, la agravarea deficitului vitaminic (apare cerc vicios). Sindromul neurologic. O alt form metabolic activ a vitaminei B12, denumit 5-dezoxiadenozilcobalamin, regleaz sinteza acizilor grai, cataliznd sinteza acidului succinic din acidul metilmalonic Deficitul de 5-dezoxiadenozilcobalamin conduce la mrirea concentraiei de acid metilmalonic care, pe de o parte, tulbur sinteza mielinei, iar pe de alt parte posed aciune lezant direct asupra axonului. Se declaneaz procesul demielinezant al nervilor periferici, se produce lezarea neuronilor corticali i celor spinali mai cu seam a cordoanelor posterioare i laterale ale mduvei spinrii cu declanarea sindromului neurologic, manifestat prin modificri ale sensibilitii, ataxii i semne ale mielozei funiculare.

147

Mieloza funicular se caracterizeaz la rndul su prin halucinaii, mers instabil, parestezii, amoreli, senzaii dureroase, tulburri auditive, oculare i motorii. Anemia prin carena de acid folic Carena de acid folic apare, de regul, n asociaie cu carena de vitamina B i vitamina C. Metabolismul acidului folic. Aacidul folic este constituiit din trei compusi organici: pterin, acid paraaminbenzoic i acid glutamic. Funciile metabolice nu sunt realizate de acidul folic dar de derivaii si. Astfel, indeosebi la nivelul ficatului, acidul folic se transform n acid dihidrofolic, apoi n acid tetrahidrofolic i, n sfrit, n acid tetrahidrofolihidroximetilat - donator de grupri metilice. La toate aceste transformri particip vitamina B12 i vitamina C. Derivaii activi ai acidului folic, prin furnizarea de grupri metil, au un rol deosebit n sinteza pirimidinelor mai cu seam n transformarea uracilului n timina i apoi n transformarea timinei n timidin. Acidul folic intervine, prin derivaii si activi, n metabolismul acizilor nucleici, contribuiind la efectuarea normala a mitozelor, n sinteza complexelor pirimidinice, iar mpreun cu vitamina B12 - n sinteza timidinfosfatului i uridinfosfatului precum i n sinteza complexelor purinice,

histidinei, acidului glutamic i a altor compusi organici vitali. Spre deosebire de vitamina B12, intervenia acidului folic n metabolismul fosfolipidelor este mult mai redus. Sursele alimentare de acid folic sunt plantele verzi i organele animale (ficatul, rinichii). De menionat c acidul folic, sintetizat de bacteriile enterale, n intestin nu se absorbe. Necesitile zilnice n acid folic pentru un adult sunt n medie de 50 micrograme. Rezervele organismului n acid folic sunt foarte reduse i alctuiesc o valoarea aproximativ a 100 de raii zilnice, depozitate mai ales n ficat. Absorbia acidului folic are loc n jejun i ileon, fiind independent de secreia gastric acid i fr intervenia vre-unui factor proteinic analog factorului intrinsec. Cea mai uor absorbit este forma libera a acidului folic, eliberat din compuii organici alimentari n urma aciunii enzimatice a conjugazelor, produse de enterocite. E t i o l o g i a. Cauzele anemia prin carena de acid folic sunt tulburrile de absorbie, aprute n enteropatiile cronice cu sindrom de malabsorbie, stenozele jejunale sau ileale, infestare cu lamblii etc. La instalarea carenei acidului folic n organism poate s contribuie i necesitile crescute n acid folic pentru metabolismul celular, cantitatea redusa a rezervelor din

148

ficat, precum i suprimarea procesului de sintez a acidului folic. Chiar dac enterocitele -i menin funciile de absorbie, carena n acid folic poate s apar n rezultatul consumului competitiv de ctre flora microbian patologic. Se poate constata carena de acid folic i n sarcin, mai cu seam n cazul n care consumul exagerat al acestuia este asociat cu diminuarea rezervelor hepatice. Alturi de dereglarea funciei de absorbie a enterocitelor, n anemia prin carena de acid folic mai intervine i deficitul enzimatic cu scderea conjugazelor, ce elibereaza acidul folic din compuii organici alimentari precum i n cazul unei tulburari a transformrii acidului folic n derivaii activi (acid folinic, acid tetrahidrofolic). Modificrile morfologice consecutive tulburrii metabolismului acidului folic sunt, n general, asemntoare cu cele aprute n anemia prin carena vitaminei B12 cu unele variante, determinate de factorii etiologici i de cei patogenetici. De exemplu, n carena de acid folic lipsete gastropatia atrofic i fenomenele neurologice. n schimb, leziunile glosofaringiene i esofagiene sunt mult mai exprimate. Modificrile n sngele periferic, aprute n anemiile megaloblastice prin deficit de acid folic, sunt asemntoare sau chiar identice cu cele din anemia

pernicioasa; se constat macrocitoz, anemie hipercrom, anizocitoz, micorarea numrului de reticulocite, trombocitopenie i leucocitopenie. n mduva osoas megaloblastoz. Ca aspecte mai specifice, uneori pe frotiul sanguin se observ eritroblati oxifili - situaie neobinuit n anemiile megaloblastice prin deficit de vitamina B12. Prin urmare, carena de acid folic trebuie suspicionat n toate anemiile severe ntlnite la bolnavi cu sindrom de malabsorbie sau n hepatopatii cronice, la gravide etc., mai ales n cazul n care se constat sindromul gastrointestinal, modificri glosofaringiene i esofagiene exprimate. E. Dereglri ale maturaiei hematiilor datorate carenei de elemente necesare procesului de biosintez a htmoglobinei Anemiile prin carena de fier sunt determinate de carena n fier - element absolut necesar procesului de biosintez a hemoglobinei i eritrocitopoiezei. Metabolismul fierului a fost detaliat studiat cu ajutorul fierului marcat (Fe59). Studierea pistei parcurse n organism de fierul radioactiv a dat posibilitate de a preciza mecanismul absorbiei, transportului plasmatic, depozitrii, utilizrii i eliminrii fierului n condiii normale i patologice (fig. 31.10, 31.11,31.12 ).

149

n organismul uman cantitatea total de fier este n jur de 4 4,5g. Dintre acestea 69% revine fierului bivalent din hemoglobin,28% - fierului depozitat, iar 3% intr n compoziia mioglobinei i enzimelor heminice (citocromi, catalaze, peroxidaze cu fier trivalent). Fierul depozitat (28%) se afl: n mduv osoas (10%), splin i muchi (10%), ficat (8%). Ferul depozitat n ficat, splin i muchi este nglobat n feritin i hemosiderin. Hemosiderina reprezint feritin deproteinezat i denaturat ce se conine n macrofage i celulele Kupfer. Necesitile zilnice de fier constituie 10mg pentru brbai i 20mg pentru femei . n stomac, prin aciunea acidului clorhidric i pepsinei fierul anorganic (hidroxid feric) sau organic (combinat cu proteine) este eliberat din alimente. n mediul acid i sub aciunea substanelor reductoare (acid ascorbic, acid citric etc.) fierul trivalent este transformat n fier bivalent. Absorbia fierului ncepe n duoden i n partea Fierul Fierul n componena mioproximal aFierul jejunului. n enterocit, fierul bivalent (Fe++) hemoglobinic depozitat globinei i enzimelor (citostimuleaz sinteza unei 28% proteinecromi, apoferitina, care se - catalaze, peroxidaze) 69% combin labil cu fierul i se transform n 3% feritin.
n mduva osoas 10% Hemosiderin este captat de macrofage i de celulele Kupfer n splin i muchi 10% Fe++ nglobat n hemosiderin n ficat 8%

Fe++ nglobat n feritin

Moleculele de feritin se deplaseaz spre polul vascular al celulei epiteliale, unde predau fierul unei betalipoproteine plasmatice transportoare, numita transferin. Aceasta este sintetizat n ficat, are masa moleculara 90.000 i nu trece filtrul renal. Transferina transport 85% din fier la mduva roie a oaselor i 15% la depozite: ficat, splin, muchi i la toate celulele organismului. n mduva roie, transferina cedeaz fierul celulelor reticulare macrofage, unde fierul este preluat labil, ca i n

Fig. 31.10. Repartizarea fierului n organism

150

enterocite, de o apoferitin i combinndu-se cu ea devine feritin. Celulele reticulare transmit fierul eritroblatilor. Astfel, fierul ajuns la eritroblati, printr-un ir de reacii enzimatice este integrat n molecula de hemoglobin.

n stomac Fe+++ este eliberat din alimente i transformat n Fe++

n duoden i jejun Fe++ este absorbit n enrerocit stimulnd sinteza apoferitinei + Fe++ se transfom n feritin

Deplasarea feritinei spre polul vascular al enterocitului

Transferina transport 15% de Fe++ n depozite ( ficat, splin, muchi, etc. ) Transferina transport 85% de Fe++ la mduva osoas cu cedarea acestuia celulelor reticulare (macrofagelor), unde Fe++ + apoferitina celulelor reticulare se transform din nou n feritin , care cedeaz Fe++ eritroblatilor pentru sinteza hemoglobinei Fig. 31.11. Circuitul ferului exgen n organism

n snge Predarea Fe++ din feritin -lipoproteinei plasmatice transferinei (tracporttoare de Fe++ )

n organism exist dou circulaii ale fierului, una pornit de la absorbia enteral a fierului exogen, iar alta e (circulaia fierului turnover") exclusiv intern, destinat reutilizrii fierului endogen (schema la p. ). Aceast circulaie este deosebit de intens. Zilnic sunt vehiculate peste 3040 mg ntre diversele sectoare, cu treceri de la starea ionic la cea combinat organic cu feritina, transferina, hemoglobina, mioglobina, citocromii. Circuitul fierului este aproape inchis, excreia fiind echivalent cu absorbia. Excreia de fier se produce prin bil, prin descuamarea enterocitelor, celulelor pielii, prin transpiraie, iar la femei i prin hemoragii menstruale. Reglarea absorbiei de fier depinde de gastroferin, de gradul activitii eritropoietice i mai ales de rezervele de fier sub form de feritin.

151

Aportul mai mare de fier conduce la o sintez rapid i crescut de apoferitin, absoarbindu-se mai mult fier. n cazul n care necesitile de fier ale orgamsmului sunt satisfcute,toat apoferitina din celulele mucoasei intestinale este ncrcat cu fier. Aadar, n cazul n care exist o cantitate crescut de feritin intracelular, nu mai are loc sinteza de apoferitin i absorbia de fier nceteaz. Se produce un blocaj al mucoaseiintestinale. Dac ulterior apar din nou necesiti de fier n organism, se produce deblocarea celulelor Zilnic i fierul din feritin este mucoasei sunt vehiculate ntre diversele sectoarefier endogen ionic intestinale 30-40 mg de cu treceri de la starea eliberat i la cea combinat organic cu feritina, preluat de transferina din snge. transferina, hemoglobina,
mioglobina, citocromii (reutilizarea fierului endogen circulaa fierului turnover") Absorbia = Excreia

Prin bil

Hemoragii menstruale

Transpiraie

Descuamarea enterocitelor

Reglarea absorbiei de fier depinde de gastroferin i de rezervele de fier sub form de feritin. Aportul mare de fier Sintez rapid i crescut de apoeritin Absorbia crescut a fierului

Surplus de apoferitin enterocitar ncrcat cu Fe++ ( blocaj al mucoasei intestinale ) Diminuarea sintezei apoeritinei Diminuarea absorbiei Fe++

Dac ulterior apar din nou necesiti de fier n organism, se produce deblocarea celulelor mucoasei intestinale i Fe++ din feritin este eliberat i preluat de transferina din snge.

Fig. 31. 12. Cirulaia fierului endogen n organism

152

E t i o l o g i a. Cauzele ce pot provoca anemiile feriprive pot fi foarte variate ( 1. Aportul sczut, de exemplu alimentaia srac n fier. 2. Pierderi de fier, de exemplu n sngerri cronice repetate, ulcer, cancer gastric, hemoroizi etc.). 3. Absorbia dereglat a fierului bivalent n tractul gastrointectinal. Tulburarea acestui proces se atest n gastrite cronice, enterocolite cronice, rezecii de stomac i duoden etc. 4. Necesitatea crescut a organismului n fier cu consum exagerat al acestuia, de exemplu la prematuri, sugari, la adolesceni, n sarcin, n perioada de alptare. 5. Diminuarea sintezei transferazei (n hepatite cronice) cu depunerea fierului n esuturi, ceea ce conduce la un transpot insuficient al acestuia la mduva osoas. 6. Tulburarea depozitrii fierului (n hepatite, ciroza ficatului). 7. Tulburarea utilizrii fierului din rezerve (n boli inflamatorii cronice sau infecii cronice, n cazul n care fierul este captat de ctre celulele sistemului macrofagal). 8. ncorporarea defectuoas a fierului n molecula de hemoglobin, aparut ca rezultat al insuficienei hemsintetazei, ceea ce tulbur cuplarea fierului cu protoporfirina n sinteza hemului. Anemiile aprute n asemenea condiii sunt denumite sideroacrestice i,de

regul, constatate n intoxicaii cu plumb, oxid de carbon, cianuri, fluor, carenele de piridoxin i n alte situaii n care are loc inhibiia activitii hemsintetazei.
A n e m i a p r i n c a r e n a de Fe+
+

Etiologie
Sngerri cronice

(Etiologie, patogenie, manifestri) Dereglarea includerii Fe++ n hem

Dereglarea absorbiei Fe++

Consumul exagerat de Fe++

Hemoroizi

Fibromiom uterin

Pubertatea

Aclorhidria

Enterite

Sarcin

Lactaia

Intoxicie cu plumb

Ulcer stomacal

Rezecia gastric

Patogenie
Hemoglobinizarea insuficient a eritronormoblatilor

Dereglarea sintezei hemoglobinei Reprimarea maturaiei hematiilor eritronormoblatilor Instalarea inefective eritrocitopoiezei

Manifestri
Hb foarte diminuat Ht diminuat 0,6-0,4 Hematii hipocrome Anizocitoz Sideropenie C-tea crescut de fier n plasm n plasm
mrit

Microcitoz

Poikilocitoz

Fif. 31.13. Etiologia, patogenia i manifestrile hematologice n anemia feripriv

Deficit ereditar enzime

de

153

P a t o g e n i a. Deficitul de fier n plasm i n celulele organismului conduce la micorarea cantitii fierului n mitocondrii eritrocariocitelor din mduva osoas. Aceasta la rndul su inhib sinteza hemului, precum i combinarea acestuia cu globina, ceea ce conduce la diminuarea sintezei hemoglobinei. Mai mult ca att, deficitul de fier tulbur i sinteza unor enzime: catalazei, glutationperoxidazei din eritrocite, precum i citocromilor i mioglobinei din celulele organelor parenchimatoase. Insuficiena acestor enzime, mai cu seam, n eritrocite conduce la apariia hipoxiei hemice i tisulare cu declanarea proceselor atrofice i distrofice, exprimate prin atrofii ale celulelor epiteliale ale tractului digestiv, prin parestezii gustative, fisuri ale comisurii gurii, dureri i arsuri n gt. Sinteza insuficient de enzime antiperoxidante: catalazelor, peroxidazelor, glutationperoxidazelor duce la micorarea rezistenei hematiilor la aciunea peroxizilor cu

declanarea hemolizei i cu scurtarea duratei de via a acestora. n anemia feripriv se mai constat i alte simptome: paloare, pr friabil, unghiile devin plate, concave i se rup uor, determinate de procesele atrofice i de cele distrofice (fig.31.14.). n mduva roie se constat o hiperplazie eritroblastic moderat cu predominana eritroblatilor bazofili i policromatofili. Se mrete numrul de eritrocite bazofile i policromatofile. Un semn caracteristic n mduva roie pentru anemia feripriv e micorarea numrului de sideroblati eritrocariocite ce conin n citoplasm granule de fier, repartizate difuz. n norm 20-40% din sideroblati conin granule unitare, iar n anemiile feriprive aceste granule practic nu sunt depistate. Seria granulocitar este uneori moderat deviat spre stnga. Hemograma. Numarul total de eritrocite este totdeauna sub 4.000.000/mm3, mai frecvent n jur de 3.000.000/mm3.
Deficitul de Fe++ n plasm i celulele organismului

Inhibiia sintezei hemului i combinarea lui cu globina

Deficitul de Fe++ n mitocondri eritroblatilor mduvei osoase

Inhibiia sinte-zei catalazei, peroxidazei, mioglobinei Micorarea activitii sistemului antioxidant

Inhibiia sintezei hemoglobinei

Acumularea de peroxizi

Anemia feripriv

Leziuni celulare i tisulare

Fig.31.14. Patogenia leziunilor celulare i tisulare n anemiei prin deficit de fier

154

Micorarea numrului de eritrocite se poate explica, pe de o parte, prin micorarea activitii proliferative a mduvei osoase, iar pe de alt parte prin intensificarea eriptopoiezei inefective. De menionat c mecanismul patogenetic primordial n anemiile feriprive este tulburarea sintezei hemogobinei. Cantitatea de hemoglobin scade mai pronunat (sub 60g/l) n comparaie cu numrul sczut de eritrocite care au un aspect caracteristic - inelar (anulocite), determinat de extinderea zonei centrale clare a acestora. Indicele cromatic subunitar (0,5- 0,7) indic anemie hipocrom, iar diametru redus al hematiilor (5 - 6 microni) anemie microcitar (fig.31.15.). n sngele periferic
Eritrocitopenie moderat Poikilocitoz Anizocitoz

Din cauza microcitozei hematocritul este sczut, chiar dac numarul de hematii este aproape de valorile normale. Coninutul de reticulocite n anemiile feriprive poate fi n limitele valorilor normale ( 2%0), iar uneori mrit ( n cazul n care bolnavii au fost supui tratamentului specific cu preparate de fier). Mrirea numrului de reticulocite poate fi constatat i n sngerri. O astfel de mrire a numrului de reticulocite (reticulocitoz) e considerat ca o reacie compensatorie.

III. Anemii prin dereglri ale hemolizei

Sideropenie

Microcitoz

Hiporcromia eritrocitelor

Fig. 31.15. Manifestrile hematologice n anemia prin caren de fier

155

Durata de via a hematiilor este de circa 120 de zile. n condiii normale, pocesul de eritrocitopoiez este perfect echilibrat cu procesul de hemoliz fiziologic. Hemoliza fiziologic. Membrana eritrocitar reprezint principala structur celular de care depinde intergritatea eritrocitului. Ea este format dintr-un dublu strat lipoproteic, dispune de o bogat compoziie biochimic i de un strict aranjament al componentelor moleculare. Aceste proprieti biochimice i structurale i asigur eritrocitului forma specific de disc biconcav i capacitatea de a fi flexsibil, rezistent la solicitrile mecanice i suficient de elastic. n cele 120 zile de supravieuire, eritrocitele din circulaie sunt supuse diverselor aciuni fizice i chimice. n decursul celor 4 luni de existen, eritrocitele de circa 500 000 de ori traverseaz circulaia sanguin i parcurg o distan de circa 150200 km din care aproape jumtate prin capilare cu un diametru mai mic dect diametrul propriu. Realiznd aceste traversri, eritrocitul normal este supus unor deformri structurale reversibile ale integritii membranei sale. Aceasta se ntmpl, de exemplu, n splin, unde eritrocitele traverseaz fenestraiile nguste care separ cordoanele de sinusurile splenice. Mai mult ca att, n splin hemaiile circul extrem de lent.

Eritrocitele btrne, traversnd prin aceste fenesraii nguste, -i pierd o parte din suprafaa sa, sunt lipsite de capacitatea de a-i rennoi forma, structura, factorii necesari proceselor metabolice intraeritrocitare, devin fragile cu elasticitate i flexibilitate redus. Astfel eritrocitele mbtrnite -i pierd valoarea funcional, devin inutile i sunt reinute n splin i supuse unui stres metabolic insuportabil. Antigenicitatea determin un rspuns autoimun cu formarea de autoanticorpi care nvlesc eritrocitele i influeneaz fixarea lor pe receptorii macrofagelor splenice cu fagocitarea hematiilor mbtrnite de ctre macrofage, procesul fiind denumit hemoliz fiziologic intracelular (extravascular). De menionat c hemoliza fiziologic a eritrocitelor mbtrnite este efectuat prin eritrofagocitoz i de ctre macrofagele circulante (monocite), precum i de ctre granulocite (neutrofile i eozinofile). Macrofagele se gsesc pretutindeni n organism, astfel c eritrofagocitoza i catabolismul hemoglobinei au loc la orice nivel, dar mai cu seam n zonele de staz sau circulaie ncetinit, n care macrofagele se gsesc n numr mai mare (de ex., n sinusoidele medulare, n cele splenice, hepatice etc.). La nivelul splinei sunt reinute i distruse att eritrocitele cu diverse defecte intracelulare: resturi nucleare (corpi Howell-Jolly), cu Hb denaturat intraeritrocitar (corpi

156

Heinz), granulaii de fier (siderocite), ct i un numr variat de eritrocite cu defecte de form (poikilocite, acantocite, sferocite, ovalocite, schizocite, etc.). n condiii normale, rolul splinei este secundar n eliminarea eritrocitelor mbtrnite, rolul ficatului fiind, mult mai amplu, ntruct debitul sanguin este de multe ori mai mare dect al splinei. Prin ficat traverseaz 55% din sngele debitat de inima i numai 5% prin filtrul splenic. Totui, trebuie de menionat faptul c n ficat sunt reinute numai eritrocitele foarte deformate. n circulaia sanguin circa 5-10% dintre eritrocite mbtrnite cu deformri pronunate mai cu seam cele ce au rezisten globular mic pot fi supuse procesului de distrugere n mod normal chiar la traversarea acestora prin capilare, sau la aciunea forelor hidrodinamice asupra acestor hematii fragile. O alt legitate care trebuie s fie memorizat e faptul c n condiii fiziologice, pierderile de hematii mbtrnite sunt nlocuite de o producie egal de reticulocite n mduva osoas, meninndu-se astfel numrul normal de hematii n circulaia sanguin. n condiii patologice locul de distrugere este n mare msur influenat de gradul alterrilor hematiilor. De exemplu, n alterri memranare eritrocitare uoare i moderate distrugerea are loc n splina, la o alterare de un grad mai mare la procesul de distrucie particip alturi de

splin i ficatul, iar cnd agresiunea este foarte sever hemoliza este intravascular difuz. Hemoliza patologic Spre deosebire de hemoliza fiziologic, care se rsfrnge numai asupra unui lot redus de eritrocite i se limiteaz numai la eritrocitele ce au atins limita lor de existen (~120 de zile),. hemoliza patologic reprezint o distrugere a unui numr supranormal de hematii pe unitate de timp i se rsfrnge fr deosebire asupra tuturor eritrocitelor existente n circulaie i mduva osoas, provocnd distrugerea prematur i scurtarea duratei de via a hematiilor. Rspunsul promt al organismului la o asemenea distrugere de hematii pate fi compensat de o regenerare medular cu meninerea numrului normal de hematii procesul fiind denumit hemoliz compensat. Dac capacitatea mduvei osoase de a acoperi pierderile de eritrocite este depit e vorba de o hemoliz necompensat denumit i hemoliz patologic, hiperhemoliz. Se instaleaz aa-numita anemie hemolitic.

Clasificarea anemiilor hemolitice Dup etiologie deosebim:

157

- anemii hemolitice endoeritrocitare, cauzate de factori endoeritrocitari i anemii hemolitice exoeritrocitare, provocate de factori exoeritrocitari (fig.31.16.).
Factorii endoeritrocitari : defecte ereditare ale structurii membranei eritrocitare, ezimelor i hemoglobinei Factorii exoeritrocitari : factorii chimici, fizici, substanele toxice, auto-, izoanticorpii etc.

Anemii hemolitice ereditare ( Membranopatiile ) (face excepie Hb-uria paroxistic nocturn) ( Enzimopatiile ) ( Hemoglobinopatiile )

Anemii hemolitice dobndite Prin anticorpi - alloanticorpi - autoanticorpi cu excepia AHAI idiopatice Prin ageni chimici Prin ageni fizici Prin ageni infecioi Prin factori traumatici Prin medicamente

Hemoliza se produce prepondederent intraceluar, fiind mediat de macrofagele splenice.

Hemoliza se produce prepon derent intravascular i intracelular fiind mediat de complement .

Fig. 31.16. Clasificarea etiopatogenetic a hiperhemolizei

Anemiile hemolitice endoeritrocitare sunt cele cu dereglarea eritrocitopoiezei, cu producerea unor eritrocite cu defecte sructurale determinate de factorii endoeritrocitari i n totalitate sunt anemii hemolitice ereditare (cu excepia hemoglobinuriei paroxistice nocturne, n care alterarea structural a membranei se produce n cursul vieii). Anemiile hemolitice exoeritrocitare sunt dobndite n cursul vieii i determinate de alterri ale mediului de via a eritrocitelor (plasmei sau vaselor) i de aciunea factorilor mediului ambient - ageni chimici fizici infecioi, factori traumatici etc,. fiind n totalmente anemii hemolitice dobndite cu excepia anemiei hemolitice autoimune idiopatice, care apare n circumstane etiopatogenetice evocatoare. Anemiile hemolitice ereditare (endoeritrocitare) De menonat c anemiile hemolitice ereditare (membranopatiile, hemoglobinopatiile i enzimopatiile), provocate de factori endoeritrocitari, au fost descrise i parial explicate n subcapitolul Tulburrile maturaiei hematiilor. Am inut cont de fapul c hiperhemoliza patologic intracelular, cauzat de factorii endoeritrocitari

158

i constatat n aceste maladii ereditare apare secundar ca rezultat al dereglrii maturaiei eritrocitelor, primar fiind dereglat eritrocitopoieza. Prin urmare procesul de hiperhemoliz apare ca un sindrom secundar, ca un efect determinat de cauza primar dereglarea matutaiei hematiilor. Etiologia i patogenia. Orice anemie hemolitic, indiferent c este de cauz endoeritrocitar, ct i cele de cauz exoeritrocitar, totdeauna sunt nsoite de o alterare a membranei eritrocitare, iar ca consecin se modific forma, plasticitatea, flexibilitatea hematiilor cu instalarea hiperhemolizei. Hemoliza provocat de factori endoeritrocitari se produce preponderent intraceluar, fiind implicate mai multe mecanisme etoipatogenetice Factorii etiologici: endo- sau exoeritrocitari (fig.31.17).
Mrirea permeabilitii membranei eritrocitare pentru cationi Pierderea ionilor de K+ , fosfai, i enzime cu acumularea n interiorul eritrocitelor a ionilor de Na+ , Ca 2+ , compuilor organici i apei. Hiperhidratarea i tumifiierea hematiilor cu modificarea formei hematiei (sferocitoza ) Apaiia de hematii hiperhidratate sau cu defecte brutale ale membranei eritrocitare cu ruperea ei Hemoliza intravascular

Apariia de hematii cu variaii de form, mrime i cu flexibilitate redus Sechestraea hematiilor n splin i supuse hemolizei intracelulare

A. Defectele asociate cu membrana eritrocitar care la rndul lor includ: a) ataarea unor proteine serice la membrana eritrocitar, de ex., molecule de anticorpi (IgG), molecule de complement (fraciunea C3b) sau ambele. Macrofagele recunosc" i rein eritrocitele pe care sunt fixate aceste proteine. Hemoliza intracelular mediat de IgG. Anticorpii IgG se leag pe antigenele eritrocitare prin segmentul Fab, iar extremitile Fc ale moleculelor de IgG rmn libere i pot fi ataate pe receptorii fagocitelor

Fig.31.17. Mecanismele hemolizei prin defect de membran

159

respective (granulocitelor neutrofile i monocitelor din circulaie i macrofagelor din unele esuturi si organe). De menionat c nu toate eritrocitele care ader la macrofage sunt fagocitate. Aceasta se explic prin faptul c macrofagul poate ngloba un anumit numr de eritrocite, celelate fiind disprinse de pe macrofag. Unele dintre hematii, care rmn nemodificate, vor pstra o durat normal de via. Altele pot fi supuse fagocitozei pariale cu pierderea unei suprafee limitate din membran, ceea ce determin modificarea mrimei i formei hematiei. Ele devin microsferocite rigidizate, care vor fi reinute n splin i supuse din nou hemolizei intracelulare. Hemoliza intracelular mediat de C3b IgM sunt anticorpii capabili s fixeze cnmplementul pe eritrocite. Structura lor de stea cu 5 brae permite, fixarea moleculelor de C1q. Anticorpii (IgM) posed capacitatea maxim de cuplare cu antigenele specifice la temperatur sczut, fiind numii anticorpi la rece". IgM, fixate pe eritrocite, capteaz incontinuu moleculele de Clq din plasm. Ajunse n acest mod pe eritrocite moleculele de Clq se activeaz i iniiaz cascada reaciilor cii clasice de activare a complementului. Principala etap pentru hemoliz este ataarea componentului C3 pe eritrocit. Acesta din urm, este scindat de convertaza C4b2a" n fragmentele C3a (care trec n plasm) i n fragmentele C3b (care rmn pe eritrocit).

Formarea compusului C3b joac rolul primordial n soarta eritrocitului, ntruct el se poate complexa cu convertaza cii clasice pentru a forma un compus enzimatic trimolecular - C4b2a3b, care activeaz componentul C5, deschiznd astfel calea formrii unitii finale de citoliz (complexul de atac al membranei"- C56789 ). Vezi i Sistemul complimentului Vol.1. p.180. ncorporarea eritrocitelor n macrofage i procesele intracelulare ce urmeaz dup aceast ncorporare determin mai nti de toate alterarea membranei eritrocitare, urmat de precipitarea intracelular a hemoglobinei, de catabolizarea eritrocitelor fagocitate i a hemoglobinei cu descompunerea hemului i globinei etc., care, n ansambu, explic apariia unor simptome clinice i biochimice caracteristice hemolizei intracelulare: mrirea n volum a splinei (splenomegalia), creterea cantitii de bilirubin indirect n snge (hiperbilirubiemia indirect), creterea cantitii de stercobilin eliminat cu materiile fecale, creterea cantitii de urobilinoizi eliminai cu urina etc. b) alterri de form i de plasticitate ale hematiilor care pot s apar la traversarea acestora prin vasele sanguine cu diametru mult mai mic dect propriul diametru, ceea ce le supun unor modificri de form cu sechestrarea

160

hematiilor n splin i distrugerea lor prin hemoliza intracelularl. c) modificri ale permeabilitii membranei pentru cationi care pot s apar la scderea proceselor generatoare de energie, de exemplu la diminuarea ATP-lui, ceea ce va conduce la o diminuare a expulzrii active a ionilor de Na+ din eritrocit cu acumularea pasiv a ionilor de Na+ i apei n interiorul eritrocitului. Aceasta va contribuii la modificarea formei eritrocitului cu tendina celulei de lua forma sferic i scderea plasticitii hematiilor, favoriznd sechestrarea i distrugerea lor intracelular. n cazul n care modificrile permiabilitii membranei sunt mai severe, are loc mrirea volumului eritrocitelor, scderea rezistenei membranei eritrocitare umflarea i distrugerea hematiilor in interiorul vaselor (hiperhemoliza intravascular). d) modificri ale proprietilor chimice ale membranei eritrocitare la fel pot determina scderea rezistenei membranei eritrocitare. De exemplu, blocarea sau oxidarea gruprilor sufhidrilice din membrana eritrocitar deregleaz transportul i metabolismul glucozei, precum i permeabilitatea membranei pentru cationi. Mai mult ca att, substanele care reacioneaz cu gruprilre sufhidrilice din membrana eritrocitar au proprietatea de a reaciona i cu gruprile SH ale globinei. Oxidarea gruprilor SH duce la apariia corpusculilor Heinz pin precipitarea hemoglobinei, favoriznd sechestrarea acestor hematii

fragile n splin i distrugerea lor intracelular. Vezi i Dereglri ale maturaiei hematiilor. Membranopatiile. B. Anomalii ale enzimelor eritrocitare. De exemplu, insuficiena enzimatic a glucozo-6fosfatdehidrogenazei, glutationreductazei, glutationsintetazei etc.(responsabile de realizarea proceselor energetice n eritrocite) duce la alterarea hematiilor i la scurtarea duratei lor de via. Vezi i subcapitolul Dereglri ale maturaiei hematiilor Enzimopatiile. C. Anomaliile hemoglobinei pot determina scderea elasticitii i rezistenei globulare prin: a) prezena hemoglobinei S, care mrete vscozitatea coninutului hematic, modific forma, elasticitatea i flexibilitatea hematiilor, ceea ce conduce la sechestraea i liza intracelular a hematiilor. b) prezena corpusculilor Heinz, care reduc de asemenea plasticitatea hematiei cu reinerea ei n splin i dictrugerea intracelular. Vezi i subcapitolul Dereglri ale maturaiei hematiilor Hemoglobinopatiile. Anemiile hemolitice dobndite Anemiile hemolitice dobndite sunt anemiile declanate n cursul vieii de factori care pot produce hemoliza intravascular i se gsesc n afara eritrocitelor.

161

Etiologia i patogenia. Factorii cauzali pot fi de diferit origine: fizici, mecanici, chimici infecioi etc (fig. 31.18.).

Etiologie

Anemiile hemolitice
(Etiologie, patogenie, manifestri)

Anemii ereditare
Hemoglobinopatiile

hemolitice
Eritrocitopatiile

Anemii hemoli tIce te

dobndi

Fenil hidra zina

Patogeniee Scurtarea duratei vieii hematiilor deformate Scurtarea duratei vieii hematiilor cu metabolism dereglat

Venin ul de arpe otravi tor

Manifest ri Hb i Ht diminua t moderat

Scurtarea duratei vieii hematiilor aprut ca rezultat al leziunii membranei eritrocitare

R-ia Cooms +++ Hb uria Policromatofelie Reti culocitoz Anizo, poikilocitoz

Hematii normo i hipocrome

R-ia Cooms ---

Biliru binem f.liber

Fig. 31.18. Etiologia, patogenia i manifestrile hemtologice n anemii hemolitice

a) Factorii mecanici. Semnalul prezenei unei hemolize, provocate de factori mecanici, este apariia eritrocitelor fragmentate (schizocite, selenocite, hematii triunghiulare, n forma de coaja de ou" etc.), care i-au pierdut fie o parte din suprafaa membranei, fie o poriune de citoplasm. Uniori hematiile pot fi supuse la traume n interiorul vaselor, de exemplu, n hemoglobinuria de mar distrugerea hematiilor apare n urma stazei i a comprimrii violente a vaselor prin contraciile musculare. Prin efect mecanic se explic i sindromul hemolitic ntlnit n anemia hemolitic trombotic microangiopatic, purpura trombotic trombocitopenic", n care apar modificri ale endoteliului, care devine rugos. Hematiile din torentul circulator sunt lezate mecanic, cu apariia de hematii fragmentate. La fel poate fi explicat i liza hematiilor ce apare dup interveniile chirurgicale pe vase (implantri de proteze vasculare, comisurotomii etc.).

Factori infecio i

Septicemia (enterococ)

AutoBoli autoimun anticor pi e

Factori mecanici

Talasemia

Membranopatiile

Seclimia

Enziimopatiile

Valvulopatii (valvul artif)

Boala hemolitic anounscutului

Izoanticorpi

Factori biologici

Factori chimici

162

n aceste circumstane, fenomenele de turbulen ale coloanei de snge, determinate de vrtejurile torentului sanguin, n mod mecanic pot contribui la fragmentarea hematiilor. Dac fragmentarea este sever, distrugerea hematiilor se produce intravascular. n cazul n care are loc micorarea suprafaei eritrocitare, dar este meninut volumul hematiei, are drept consecin o crestere a sfericitii celulei. Acest fenomen repetat, conduce la sechestrare splenic a hematiilor cu instalarea hemolizei intracelulare; b) Factorii chimici i medicamentoi pot aciona asupra eritrocitelor prin mai multe mecanisme. Unele substane chimice toxice au aciune direct asupra constituienilor membranei eritrocitare, hemoliza fiind direct proporional cu doza i durata expunerii toxicelor respective. De exemplu, cloroformul, benzenul, toluenul posed aciune lezant asupra gruprilor polare ale lanurilor lipidice; tetra-decil-sulfatul (detergent) se fixeaz pe cefaline; veninul de arpe (cobra) transform lecitina n lizolecitin; fenilhidrazina, precum i dirivaii anilinici pot produce hemolize prin oxidarea hemoglobinei n methemoglobin. Un alt grup de substane chimice toxice suprasolicit mecanizme enzimatice celulare. De exemplu, drogurile oxidante conduc la epuizarea mecanismelor de meninere a hemoglobinei n starea redus

ceea ce determin formarea methemoglobimei i corpilor Heinz. Cuprul anorganic, acumulat n eritrocite provoac inactivarea unor enzime ale cilor glicolitice, oxidarea hemoglobinei i alterarea membranei eritrocitare. Plumbul afecteaz sinteza hemoglobinei la toate trei niveluri ale acesteia: inhib sinteza hemului, cuplarea fierului cu protoporfirina i sinteza globinei. c) Factorii nfecioi n producerea hemolizei pot fi luai n coniderare mai ales n malarie. Hemoliza din malarie este mixt: intravacular i intracelular . Liza intravascular este produs de ctre parazii care sparg eritrocitul dup desvrirea ciclului intraeritrocitar. Hemoliza intracelular are loc n splin, unde sunt reinute eritrocitele nglobate cu parazii. O parte din aceste eritrocite sunt fagocitate. Asupra altora influineaz un mecanism de extragere a paraziilor din aceste hematii, dar care rmn cu defecte ale membranei (eritrocitele devin rigide, se sfericizeaz -i pierd plasticitatea). La rentoarcerea lor n splin, aceste hematii sunt reinute i supuse hemolizei intracelulare. Factori infecioi care port produce hemoliza prin aciune direct asupra eritrocitelor sunt stafilococii, leishmaniile, clostridium welchii etc. Germenii elibereaz o toxin (lecitina C), care, cuplndu-se cu lipidele din

163

membran, formeaz lizolecitine cu aciune hemolitic. Infeciile virale provoac hemoliza prin mecanisme imune. Mecanismele hiperhemolizei intravasulare. Hemoliza intravascular (HIV) este mediat de sistemul complement care produce liza eritrocitelor direct n vasele sanguine. Una din condiiile principale n desfurarea etapelor activrii complementului este prezena n numr mare a fraciunilor acestuia pe eritrocit. S-a stabilit c sunt necesare aproximativ 60 000 de molecule de C3 i 25 000 de molecule de C5 pentru a se forma 25 000 de molecule de C5-C9. Activarea complementului este mediat de IgM sau (mai rar) de IgG. Ataarea moleculelor de anticorpi pe eritrocite determin formarea complexelor de atac ale membranei eritrocitare cu destabilizarea stratului bilipidic al membranei, formarea de multiple perforaii n membran. Prin aceste perforaii ale membranei din interiorul eritrocitului ies n afar ionii de K+ i hemoglobin iar n eritrocit ptrund ionii de Na+ i apa cu tumifierea i liza celulei. Distrugerea intravasular a eritrocitelor conduce la eliberarea n plasm a hemoglobinei (hemoglobinemia) care disociaz imediat n dimeri . Dimerii liberi strbat filtrul glomerular, fiind resorbii de celulele epiteliale ale tubilor proximali ai nefronului. n aceste cellule epiteliale dimerii liberi vor fi degradai, dar

numai n condiiile n care fierul posed particularitatea de a rmne depozitat n citoplasma acestor celule sub form de hemociderin. Astfel, celulele epiteliale, ncrcate cu hemosiderin, n rezultatul descuamrii lor n lumenul tubilor proximali, ajung n urina final - n sedimentul urinar, hemosiderina fiind determinat n urin ( testul de hemosiderin urinar). Prin urmare, hiperbilirubinemia indirect i urobilinuria sunt markeri ai hemolizei intracelulare i celei intavasculare, n timp ce hemociderinuria este specific numai hemolizei intravasculare. Importan diagnostic au i 3 proteine din plasm care pot fixa dimerii de Hb: haptoglobina, ataat specific pe globin, hemopexina i serumalbumina, ataate pe hem. Haptoglobina este prima protein care leag dimerii . Hemopexin capteaz moleculele libere de methem i le transport la ficat unde vor fi metabolizate. Methemii ne captai de hemopexin sunt preluai de surumalbumin cu care formeaz complexe met-hem-albumin. Aadar, reducerea titrului haptoglobinei i hemosiderinuria reprezint cei mai adevrai indicatori ai hemolizei intravasculare moderate cu apariia n snge a hemoglobinei (hemoglobinemiei), n timp ce

164

hemoglobinuria este semnalul unei hemolize intravasculare severe. Anemii hemolitice prin mecanisme imune Anemiile hemolitice imune sunt boli n care se constat anticorpi contra antigenelor, ataate pe membrama eritrocitelor proprii. Anemii hemolitice imune pot fi: izoimune i autoimune. Anemia hemolitic izoimun apare ca rezultat al perfuzrii eritrocitelor incompatibile, hemoliza acestora fiind determinat de ctre anticorpii recipientului contra antigenelor ataate pe eritrocitele donatorului. Boala hemolitic a nou-nscutului reprezint anemie hemolitic nnscut, la baza creia st conflictul imunologic dintre ft i mam aprut din cauza incompatibilitii antigenelor eritrocitare ale ftului i ale mamei. Etiologia. Factorii principali lezani sunt anticorpii antieritrocitari. n eritrocitele omului sunt cunoscute mai mult de 100 de antigene (izoantigene) unite n mai multe grupe. Deosebim 4 variante de anticorpi (Act) anti-Rh : a) anticorpi complei (aglutinani) sunt IgM care aglutineaz eritrocitele n ser fiziologic;

b) anticorpi incomplei (neaglutinani) sunt IgG care glutineaz eritrocitele n soluii macromoleculare (coloidale); c) anticorpi incomplei evedeniai cu ajutorul testului Coombs dup prepararea eritrocitelor cu tripsin;, d) anticorpi incomplei evedeniai dup prepararea eritrocitelor cu papain. Patogenia. n majoritatea cazurilor anicorpii ani-Rh ptruni la ft sunt anticorpii incomplei , determinai cu ajutorul testului Coombs direct. n cazul n care aciunea anticorpilor antieritrocitari este de scurt durat, distrugerea eritrocitelor este mediat de sistemul complement cu fragmentarea lor, fagocitarea fragmentelor i hemoliza lor intracelular n splin. Dac aciunea anticorpilor antieritrocitari este de lung durat, anticorpii antieritrocitari incomplei, ataai pe suprafaa eritrocitelor conduc la schimbri severe ale permeabilitii membranei eritrocitare cu modificarea metabolismului n eritrocite. Are loc inhibiia sistemelor enzimatice eritrocitare glucozo-6-fosfatdehidrogenazei i piruvatkinazei, micorarea concentraiei ATP-lui, micorarea pH? Ph-lui? a mediului intraeritrocitar ca rezultat al acumulrii de acid piruvic, acid lactic etc. Aceste modificri biochimice conuc la mrirea osmolaritii intraeritrocitare, tumefierea i liaza intravascular a eritrocitelor. Se instaleaz aa-numita form clinic

165

edemaioas a boli hemolitice a nou-nscutului, caracterizat prin hiperhemoliz intravascular, hemoglobinemie i hemosideroz n celulele epiteliale ale ficatului i rinichilor. n patogenia formei adematoase a boli hemolitice rolul primordial aparine hipersensibilitii celulare, determinat de interaciunea limfocitelor T sensibilizate ale mamei cu alergenele eritrocitare ale ftului. (vezi i Reacii alergice tip IV Vol.1. p. 230 ). n boala hemolitic a nou-nscutuli are loc o intens hemoliz cu acumularea n snge a unei mari cantiti de bilirubin neconjugat (fracia indirect). Anemiile hemolitice autoimune Anemiile hemolitice autuimune reprezint o grup de afeciuni n care elementele figurate din snge sau din mduva osoas sunt distruse de ctre anticorpi sau de ctre limfocitele sensibilizate n urma interaciunii acetora cu antigenele proprii neschimbate ale organismului. n patogenia acestor anemii intervine ca element comun existena unui strat de imunoglobulin pe membrana eritrocitului, mai mult ca att acest eritrocit poate fi uor supus complementului activat de complexul imun, ceea ce duce la modificarea plasticitii, la declanarea sechestrrii i hemolizei intracelulare.

Uneori, hematiile nu sunt antrenate n reactiile anticorpantigene straine, ns o molecul din structura eritrocitului capt proprieti antigenice. Acest tip de reactie este numit autoimun, iar anticorpii autoanticorpi. Anemiile hemolitice autoimune dobndite, n conformitate cu principiile imunoserologice pot fi: a) anemii autoimune dobdite cu aglutinine incomplete la cald, b) anemii autoimune dobdite cu hemolizine la cald i c) anemii autoimune dobdite cu aglutinine complete la rece. a) Anemii autoimune dobdite cu aglutinine incomplete la cald. Aglutininele incomplete la cald reprezint cea mai frecvent variant de anticorpi capabili s produc dezvoltarea anemiilor hemolitice autoimune. Aceti anticorpi sunt de clas IgG, mai rar de clas IgM i IgA. Pentru fixarea acetor anticorpi pe membrana eritrocitelor nu este obligatorie prezena fraciilor C3 i C4 ale complementului. Aciunea direct a autoanicorpilor asupra structurii membranei eritrocitare conduce la apariia de perforri n membran cu tulburri selective a pasajilui ionilor de Na+ i K+, iar ca rezultat se schimb forma hematiei, se modific coraportul dintre volum i suprafa a acestora, ceea ce conduce la micorarea elasticitii, plasticitii hematiilor,

166

reinerea acestora n splin, declanarea procesului de fagocitoz i hemoliza intracelular.. b) Anemii autoimune dobdite cu hemolizine la cald. Hemolizinele la cald reprezint imunoglobuline (IgG) care reacioneaz cu antigenele la temperatura corpului (37oC). Hemolizinele la cald produc att hemoliza eritrocitelor donatorului ct i cele ale recipientului (bolnavului). Reactia dintre autoantigenele eritrocitare i hemolizine rezult cu distrugerea (hemoliza) intravascular a hematiilor, cu hemoglobinemie i hemoglobinurie, cu hiperbilirubinemie (fracia liber) i hemosiderinurie. De menionat c anticorpii (Atc) de tip G sunt evideniai cu ajutorul testului Coombs direct, care denot prezena pe suprafaa eritrocitelor a autoanticorpilor antieritrocitari. Anticorpii aflai liber n ser se pot evedenia cu ajutorul testului Coombs indirect dupa fixarea anticorpilor pe eritrocitele strine. Aceti anticorpi sunt activi la temperatura corpului, nu produc direct hemoliza, ntruct nu fixeaza complementul, fiind numii i anticorpi incomplei sau blocani. Anemiile hemolitice din acest grup pot s nsoeasc diferite afeciuni autoimune (de exemplu, colagenozele, periarteriita nodoas, lupusul eritematos diseminat, etc.), diferite forme de cancer, infecii cronice (broniectazii, hepatite cronice) etc.

c) Anemii autoimune dobdite cu aglutinine complete la rece. n dependen de tipul, specificitatea i modul de aciune a autoanticorpilor care provoac aceste anemii deosebim dou entiti: boala cu aglutinine la rece i hemoglobinuria paroxistic a frigore. Boala cu aglutinine la rece este provocat de autoanticorpi de clas IgM. Anticorpii activi la rece se comport in vitro i in vivo ca aglutinine i acioneaz n limite termice situate sub temperatura corpului (32C). Ei sunt anticorpi dotai cu proprietatea de a fixa i a activa complementul pe suprafaa eritrocitului. Activarea se oprete la etapa C3b, care determin o hemoliz intacelular prin ataarea i fagocitarea eritrocitelor la nivelul macrofagelor hepatice - celulele Kupffer. Hemoglobinuria paroxistic a frigore este provocat de auto-Atc bifazici Donath-Landsteiner , reprezentnd Atc de clas IgG, care se ataeaz pe antigenele (Atg) eritrocitare la temperaturi sczute mpreun cu complimentul. Acesta se activeaz pe suprafaa eritrocitelor pn la etapa final cu formarea componentelor C5-C9 , provocnd in vitro i in vivo hemoliza intravascular. d) Sindromul hemolitic n hipersplenomegalie Sindromul hemolitic este frecvent present la bolnavii cu hipersplenomegalie.

167

Hipersplenismul se caracterizeaz prin prezena splenomegaliei (mrirea n volum a splinei), nsoit, pe de o parte, de hiperplazie medular, iar pe de alt parte de hemocitopenie periferic, selectiv sau global. Hipersplenisrnul reprezint un sindrom caracterizat patogenetic prin hiper- i mai ales prin disfuncia splinei. De aceea el nu poate fi considerat ca o entitate nozologic anatomo-clinic. Noiunea de hipersplenism este neles diferit. De exemplu unii chirurgi consider c hipersplenisrnul este sinonim cu hipertensiunea portal, argumennd aceasta prin aglomerarea elementelor figurate sanguine n vena port. Ali cercettori echivaleaz hipersplenismul cu exagerarea finciei de sechestrare a splinei, excluznd din aceast noiune hiperfuncia splenic indus de tulburrile eritropoiezei, ct i citopeniile cauzate de mecanisme imune. Din punct de vedere patogenetic, mai corect ar fi concepia integrativ, care cuprinde att variantele manifestrii clinice ct si disfunciile splenice. Splina funcioneaz ca un filtru selectiv, care identific eritrocitele cu defecte calitative ale maturaiei, eritrocite alterate n circulaie sau mbtrnite. n strile patologice funcia de selectare a splinei poate fi perturbat, ceea ce conduce la pierderea capacitii de a recunoate eritrocitele alterate, sechestrnd la nivelul splinei i pe cele normale.

Se tie c eritrocitele ncrcate cu anticorpi incomplei nefixatori de complement sunt sechestrate n splin, iar anticorpii fixatori de coniplement i aglutinilele reci, favorizeaz captarea hematiilor n ficat. Microsferocitele sunt reinute n splin, drepanocitele n ficat, iar hemoliza eritrocitelor cu defecte severe ale membranei se petrece ntravascular. Prin urmare, aciunea splinei asupra eritrocitelor este realizat de funciile ei manifestate prin hiper- i dissplenism. De exemplu hemoliza exagerat din anemiile hemolitice favorizeaz nmulirea i hiperactivitatea elementelor reticulo-histiocitare care, la rndul lor, promoveaz selectarea si sechestrarea eritrocitelor. Alteori, tulburarea primar aparine mezenchimului splenic, care sintetizeaz imunoglobuline i anticorpi. Aceti factori acioneaz asupra elementelor figurate din circulaie, pregtind eritrocitele pentru distrucia prematur. Astfel de sindroame hemolitice se ntlnesc n splenomegaliile din mieloleucoza cronic, hipertensiunea portala, sarcoidoza splenic etc. IV. Anemii prin dereglri consecutive pierderilor de eritrocite

168

Hemoragia reprezint extravazarea unei cantiti mari de snge, aprut n urma lezrii integritii pereilor vaselor sanguine i care se caracterizeaz, pe de o parte, printr-un complex de reacii patologice i prin reacii compensatorii ale organismului pe de alt parte. Cauzele care pot provoca hemoragia sunt diverse: a) lezarea integritii vaselor sanguine ca rezultat al traumelor, interveniilor chirurgicale etc., b) mrirea permeabilitii vaselor microcirculatorii, de ex., n hipoavitaminoza vitaminei C, boala actinic, c) micorarea cogulabilitii sngelui etc. Patogenia perturbrii funciilor organismului n hemoragie, mai cu seam n cea acut, cuprinde diverse verigi i factori patogenetici legai n lan de tip cauz efect, declannd o constelaie de simptome clinice intercalate cu diverse procese patologice i reacii compensatorii. Dup o hemoragie acut cu pierderi mari de snge are loc scderea brusc a presiunii arteriale - colapsul, care la rndul su include un ir de procese patologice cu mult mai importate dect pierderea numrului de eritrocite (anemia). La nceput, la fiecare unitate volumetric de snge pierdut, nu se constat devieri pronunate n sngele periferic, deoarece n rezultatul hipovolemiei i hopoxiei mixte, aprute n hemoragia acut, organismul rspunde cu un ir de reacii compensatorii.

Compensare cardiovascular ncepe chiar n primele secunde dup hemoragie prin includerea reaciilor compensatorii cardiovasculare orientate spre intensificarea activitii cardiace i schimbarea tonusului i calibrului arteriolelor. Stimularea activitii cardiace este declanat de hipoxia mixt, care duce la activarea sistemului simpaticoadrenal ceea ce determin apariia tahicardiei, creterea volumului sistolic i debitului cardiac. Scderea presiunii pariale a oxigenului n snge excit centrul respirator, provocnd respiraia profund i accelerat. Acumularea n surplus a metaboliilor vasoactivi cum ar fi adenozina, prostaciclina, kininele conduc la dilatarea vaselor microcirculatorii (arteriolelor) n organele de importan vital creier i cord, astfel mrind n aceste organe afluxul de snge. Concomitent are loc i constricia vaselor arteriale din esutul celular subcutanat, rinichi, organelle cavitii peritoniale i muchi ceea ce determin o concordan adecvat dintre volumul sngelui circulant i volumul spaiului arborului vascular, meninnd astfel nivelul necesar al hemodimamicii centrale n faza incipient a hemoragiei. Compensare hidric. Micorarea volumului sngelui circulant conduce la hidropenie, iar aceasta, la rndul su, determin hiperosmoza cu excitarea osmoreceptorilor hipotalamici i stimularea secreiei de ADH, urmat de

169

efecte antidiuretice compensatoare, n vederea restabilirii volemiei. Compensarea volemiei poate fi explicat n felul urmtor. E tiut faptul c hormonul antidiuretic (ADH) face economie de H2O, iar aldosteronul de Na+ pentru organism prin mai multe mecanisme: a) ADH intensific reabsorbia H2O din tubii distali i colectori prin mrirea permeabilitii membranei apicale a celulelor tubulare. Mecanismul deplasrii apei din lumenul tubilor distali n spaiul interstiial se dtorete aciunei ADH cu participarea adenilciclazei i a AMP-ciclic n stimularea sintezei unei proteine responsabile de formarea canalelor pentru ap (aquaporinei-2) n membrana apical a celulelor tubulare. b) ADH constrict lumenul arteriolei aferene cu micorarea filtraiei glomerulare; c) De menionat faptul c hipovolemia determin i scderea fluxului arterial renal, urmat de ischemie care conduce la activarea sistemului renin-angiotenzinaldosteron, realiznd la rndul su reabsorbia activ a ionilor de Na+ din urina primar cu instalarea hiperosmolaritii plasmei ceea ce, la rndul ei, stimuleaz secreia de ADH. Astfel, lanul patogenetic al compensrii hidrice n hemoragia acut (la a 23 zi dup hemoragie) se soldeaz cu restabilirea volumului sngelui circulant, instalndu-se o normovolemie oligicitemic.

Compensarea proteic. n faza compensrii hidrice volumul sngelui circulant este restabilit pe seama lichidului interstiial, cantitatea de proteine n sngele periferic fiind diminuat ceea ce conduce la sporirea proteinsintezei n ficat . Compensarea medular. Hipoxia mixt aprut n hemoragia acut coduce la stimularea sintezei eritropoietinei care are loc n diferite celule ale nefronului, n ficat i splin cu sporirea proliferrii i maturizrii celulelor hematopoietice, mai cu seam ale eritrocitopoiezaei. Anemia posthemoragic acut apare n urama pierderii unei cantiti mari de snge ca rezultat al traumaelor, interveniilor chirurgicale nsoite de tulburrii ale integritii pereilor vaselor sanguine. Se caracterizeaz printr-un complex interdependent de reacii patologice i compensatoare ale organismului. n primele 24 ore dup o anemie posthemoragic acut se instaleaz o hipovolemiei normocitemic, indicele de culoare i nivelul hemoglobinei (Hb) ntr-o unitate volumetric de snge fiind n limitele volorilor normale, ntruct se produce o pierdee proporional att a plasmei ct i a elementelor figurate ale sngelui. La a 23 zi dup sngerarea acut se constat micorarea numrului de eritrocite ntr-o unitate volumetric de snge, Hb i hematocritului (Ht), dar

170

indicele de culoare rmne neschimbat, deoarece n sngele periferic circul eritrocitele mature, eliberate din depozite. Hipovolemia conduce la micorarea presiunii arteriale, iar pierderea de hematii - la apariia hipoxiei anemice, care la rndul su conduce la includera reaciilor compensatori (vezi. Hemoragia). Volumul sngelui circulant este restabilit prin mecanismul compensator - ptrunderea lichidului din esuturi n vasele sanguine, ceea ce contribuie la nlocuirea hipovolemiei normocitemice cu cea oligocitemic. La a 4-5zi dup sngerarea acut se constat eritrocitopenie, micorarea nivelului de Hb, hematocritului, indicelui de culoare (mai jos de 0,85) i eritrocite hipocrome (hipocromia), ceea ce reflect prevalarea procesului de proliferae a hematiilor fa de cel al sintezei hemoglobinei. La a 6-a zi dup sngerare n sngele periferic se constat creterea numrului de eritrocite policromatofile, reticulocite (reticulocitoza), metamielocii i leucocite nesegmentate, ceea ce denot instalarea compensaiei medulare. Se presupune c numrul de hematii pierdute poate fi restabilit de mduva osoas n timp de 30-35 zile. Principiile patogenetice de corecie a anemiei posthemoragice acute const n: a) oprirea sngerrii, b) restabilirea volumului sngelui circulant, c) restabilirea masei eritrocitare. Anemia posthemoragic cronic

Anemia posthemoragic cronic este rezultatul unor sngerri nensemnate i repetate. Se atest n ulceraii gastrice sau duodenale, ntr-un ir de afeciuni ca: polipii intestinali, dismenoree, hemoroizi, etc. In aeeste situaii organismul pierde cantiti de fier mai mari fa de cele ce pot fi restabilite cu hrana. La nceput anemia este compensat, iar ulterior dac ea persist timp ndelungat rezervele de fier n organism sunt epuiezate ceea ce duce la apariia anemiei fierodeficitare cu hipocromie i microcitoz eritrocitar, cu hipoplazia sau aplazia mduvei osoase. Deficitul de fier duce nu numai la dereglarea sintezei hemoglobinei, dar i la dereglarea sintezei unor fermeni respiratori, iar ca consecin la micorarea formrii de energie. n sngele periferic se constat eritrocite cu dimensiuni mici (microcitoz). Micorarea cantitii de hemoglobin n eritrocite determin apariia eritrocitelor hipocrome. Prin urmare, veriga principal n patogenia anemiei posthemoragice cornice e dereglarea sintezei hemoglobinei aprut ca rezultat al carenei fierului n organism (Vezi i Anemia prin carena de fier).

171

31.3. PROCESELE PATOLOGICE I SCHIMBRILE REACTIVE N SISTEMUL LEUCOCITAR Leucocitele sunt elementele figurate ale sngelui implicate n aprarea organismului. La aduli numrul normal de leucocite n sngele periferic atinge cifra de 6 000 8 000 leucocite/mm3 , n sngele nou-nscuilor 12 000 - 20 000 leucocite/mm3, iar la sugari 9 00012 000/mm3 . Generaliti. Din punct de vedere morfofuncional leucocitele prezint o populaie de celule foarte variat. Dup morfoligia lor leucocitele pot fi divizate n dou grupe: a) leucocitele a caror citoplasma conine granulaii sunt denumite granulocite, iar acesea dup aspectul nucleului leucocote nesegmentate i leucocite segmentate; b) leucocitele n citoplasm crora granulaia lipsete sunt denumite agranulocite, iar dup aspectul nucleului se mai numesc leucocite mononucleare. Granulocitele constituie 67,5%, iar agranulocitele 32,5% din totalul leucocitclor. Leucocitele granulate, dup particularitile granulaiei, se clasific n: leucocite neutrofile (60-62%), eozinofile (2-4%) i bazofile (0,5-1%) .

Leucocitele agranulate, la rndul lor, sunt reprezentate respectiv de limfocite (25-35%) i de monocite (5-7%). Reprezentarea procentual a tuturor formelor de leucocite poarta denumirea de formul leucocitar. Granulocitopoieza reprezint procesul de formare i maturizare a granulocitelor. Etapele de difereniere i proliferare a granulocitelor sunt urmtoarele: celula medular stem------> celula formtoare de colonii a granulocitelor i monocitelor (CFCGM)----->celula formtoare de colonii a granulocitelor (CFC-G)-----> mieloblastul. Maturaia granulocitelor: Acest proces ncepe de la mieloblast, traversnd prin etapele: promielocit, mielocit, metamielocit, granulocit nesegmentat i granulocit matur cu nucleu segmentat i granulaii n citoplasm. Reglarea granulocitopoiezei. Granulocitopoieza este efectuat prin mai multe mecanisme: - mecanismele umorale locale desfurate prin intermediul: a) granulopoietinei tisulare (cu aciune similar erotropoietinei); b) sistemului de factori inhibitori i factori stimulatori. Factorii inhibitori blocheaz sunteza AND-lui i mitoza la nivelul mielociilor, iar factorii stimulatori accelereaz

172

eliberarea n circulaie a leucocitelor medulare stocate ( metamielociilor i grnulocitelor nesegmentate); c) sistemului chalon-antichalon. Chalonul blocheaz att granulocitopoieza ct i dezvoltarea altor serii leucocitare, iar antichalonul stimuleaz specific sinteza AND-ului mielocitar; mecanisme neuro-endocrine: componenta mecanismului reglator nervos este reprezentat de centrii simpatici ai granulocitopoiezei din hipotalamus. Gr. Benetato a demonstrat c stimularea acetor centri cu unde ultrascurte conduce la creterea numrului de leucocite circulante i n acelai timp stimuleaz fagocitoza. Stimularea secreiei de factor eliberator (CRF) hipotalamic determin secreia de corticotropin din hipofiza anterioar care stimuleaz creterea secreiei de glucocorticoizi. Glucocorticoizii, exercitnd efecte inhibitorii la nivelul mduvei osoase, conduce la apariia eozinopeniei i limfopeniei. Totodat hipofiza, prin intemediul hormonilor somatotrop i prolactinei, stimuleaz granulocitopoieza . Hormonili tiroideni i androgeni la fel stimuleaz granulocitopoieza. Splina poate stimula granulocitopoieza (prin secreia factorului stimulator splenic), fiind totodat i locul de distrugere a tuturor elementelor figurate ale sngelui.

Limfocitopoieza proces de formare i maturizare al limfocitelor. Acest proces se desfur n: a) mduva roie a oaselor, unde are loc diferenierea celulelor formtoare de colonii limfocitare (CFC-Li B+T) n limfocite pre-B si apoi n limfocite B; b) timus, unde limfocitopoieza depinde doar de vitalitatea celulelor stem; ) ganglionii limfatici i splin, unde limfocitopoieza este antigen determinant. Celula medular pluripotent este orientat n dou direcii: una reprezentat de celula fofmtoare de colonii mixte (CFC-GEMM) i alta de celula fofmtoare de colonii limfocitare (CFC-Li T+B). Limfocitele din sngele periferic provin din maturaia acestora fie n timus, fie n alte esuturi limfatice. Se admit n mod convenional urmtoarele etape ale maturizrii limfocitelor: a) etapa progenitorilor limfocitari, b) precursorilor leucocitari, c) limfocitelor mature, vergine sau de repaus, c) limfocitelor mature activate de antigen i d) etapa diferenierii terminale cu exprimare funcional a limfocitelor. Procesul de difereniere i maturaie a limfocitelor B este efectuat n dou direcii : o direcie e transformarea limfocitelor-B n plasmocite cu via scurt ce genereaz efectori-B. O alt direcie asigur formarea limfocitelor-B cu memorie, care se menin timp ndelungat n organism.

173

Populaia de celule B n mduva osoas este considerat ca limfocite B premature. Din mduva osoas aceste celule migreaz n ganglionii limfatici i splin, unde sunt maturizate n limfocite B, care sintetizeaz IgM i IgD, mai apoi maturizndu-se n limfocite B ce produc IgG i IgA. S-a dovedit c limfocitele B au pe suprafaa lor receptori (Ig) , specifici pentru determinantele antigenice, ceea ce le fac s se deosebeasc de celelalte celule. Limfocitele T (timocitele) au 3 stadii de maturizare: 1) timocite timpurii T0 , timocite corticale T1 i timocite medulare T2. O parte din celule formtoare de colonii migreaz din mduva osoas n timus unde sub aciunea hormonului timozin se transform n limfocite T (imunocompetente) celule recirculatoare. Un numr de celule T, formate n substana cortical a timusului, migreaz din timus. Limfocitele T (att corticale ct i cele medulare) la contactul cu antigenul i programate pentru al recunoate se activeaz i se diferenieaz, formnd generaii de celule cu diverse funcii: - limfocite citotoxice ( Killer) recunosc i distrug celulele infectate cu virus; - limfocite Th ajuttoare, reglatoare (helper) moduleaz rspunsul imun ajutnd activarea efectorilor B i T, produc mediatori ai inflamaiei (interleukine) i factori mitogeni (limfokine);

- limfocite Tc supresoare - induc supresia (inhib rspunsul imun); - limfocite T cu memorie, rmase n ganglionii limfatici i activate, prolifereaz cu formarea de limfocite citotoxice -Tk . n splin i timus exist un numr nu mare de limfocite T mature care nu recirculeaz, fiind responsabile de multiplicarea populaiei limfocitare T , denumite limfocite T amplificatoare. De menionat c la omul sntos n sngele periferic se constat 64% de limfocitele T i 36% de limfocite B. Limfocitele au proprieti foarte specifice caracteristice numai lor. De exemplu, limfocitele se pot transforma: n monocite, celule epitelioide, limfoblati, fibroblati, pot deveni celule formtoare de colonii, pot pri torentul circulator i pot reveni din nou n snge. Prin urmare, principalii mediatori ai imunitii sunt limfocitele. Aceste celule, dotate cu specificitate funcional, asigur protecia organismului de numeroi ageni patogeni. Durata de via a limfocitelor e foarte variat de la cteva zile pn la 10 ani. Numrul de limfocite n esuturile organismului aproximativ e de 40 ori mai mare dect n sngele periferic. Asupra numrului de limfocite o influen deosebit are iradierea. Sa dovedit c dup iradiere numrul

174

de lmfocitele B poate fi restabilit n cteva luni, n timp ce limfocitele T, doar numai peste 35 ani. Monocitopoieza proces de formare a monocitelor. Celule mononucleare produse n mduva osoas din celule stem specifice, dup care, trec pentru puin timp n snge (12 ore). Dup aceasta trec n esuturi, devin funcional active i se transform m macrofage tisulare cu capacitatea de a fagocita. Monocitele la fel ca i neutrofilele sunt repartizate n poolul parietal i cel circulant, schimbndu-se unul cu altul. De ex, la administrarea epinefrinei are loc redistribuirea celulelor din poolul parietal n cel circulant. Macrofagele totdeauna se afl n esuturile i cavitile organismulu asigurnd recunoaterea agenilor stini, secret substane biologic active, influieneaz migrarea neutrofilelor, stimuleaz proliferarea celulelor mononucleare, iau parte n prezentarea antigenelor limfocitelor-T, elimin un ir de mediatori ca: prostaglandine, bradikinin etc. De menionat faptul c macrofagele n focarul inflamator vin la nceput ca monocite iar mai apoi se transform n celule mari cu capacitatea de a sinteza astfel de enzime ca: hidrolaze lizozomale, elastaza, colagenaza, plasmina etc. Capacitatea bactericid a monocitelor e cu mult mai mic dect a macrofagelor. Trebuie de menionat c monocitele i macrofagele sunt stadii funcionale ale aceluiai tip celular din sistemul

reticulohistocitar. Monocitele particip n rspunsul imun, n fazele precoce, fiind ntr-un numr crescut i n unele boli infecioase ca: malaria, tuberculoza, sifilisul .a. Tulburarea leococitopoiezei poate fi exprimat prin sporirea sau prin reprimarea leucocitopoiezei. Leucocitopoieza sporit poate fi indus att prin intermediul intensificrii procesului de proliferare reactiv temporar cu o producere mrit de leucocite normale, ct i prin hiperplazia tumoral, caracterizat prin creterea numrului de leucocite patologic modificate. Sporirea leucopoiezei cu caracter reactiv apare la aciunea agenilor infecioi, complexului antigen-anticorp, unor substane chimice. Leucocitopoiza poate fi sporit i de surplusul factorilor stimulatori ai leucopoiezei leucopoietinelor (neutrofilo-, limfocito-, monocitopoietinelor), precum i de micorarea elaborrii inhibitorilor acetor factori. n asemenea circumstane se constat proliferarea celulelor leucopoietinsensibile ale maduvei osoase cu accelerarea diferenierii lor ulterioare n leucocite mature. n funcie de aciunea factorului etiologic, depinde care anume celule ale seriei leucocitare vor fi supuse hiperplaziei. S-a dovedit c endotoxinele bacteriene ale strepto- i stafilococilor provoac intenificarea elaborrii, mai cu seam a neutrofilopoietinelor, ceea ce condiioneaz

175

hiperplazia celulelor seriei granulocitare cu accelerarea diferenierii predecesorilor granulocitopoiezei, maturizrii i ieirii (diabazei) granulocitelor neutrofile din mduva osoas n sngele periferic. O modificare asemntoare a leucopoiezei se constat n intoxicaii de origine endogen cu produsele descompunerii tisulare (de exemplu, n hemoliza acut, hipoxie, infarct miocardic, tumori maligne etc.). Pentru maladiile cu caracter alergic e caracteristic intensificarea producerii granulocitelor eozinofile i accelerarea diabazei acestora din mduva osoas n snge. Aceste modificri pot fi explicate prin capacitatea limfocitelor (dupa stimularea antigenic) de a elimina n surplus factorii stimuleni ai eozinofilocitopoiezei cu sporirea formrii de granulocite eozinofile. Se presupune, c sub aciunea unor virusuri i a microorganismelor se poate amplifica elaborarea stimulenilor de limfocitopoiez, cu micorarea concomitent de inhibitori specifici ai proliferrii limfocitelor. n afar de aceasta, are importan histamina i alte substane biologic active, care sunt eliberate n reaciile antigen-anticorp, stimulnd ieirea granulocitelor eozinofile din mduva oaselor n snge. Asemntor e i mecanismul de sporire a monocitopoiezei sub aciunea monocitopoietinelor,

formarea carora e stimulat de virui, microorganisme, protozoare etc. Sporirea leucocitopoiezei cu caracter reactiv sau de origine tumoral conduce la apariia modificrilor calitative i cantitative ale leucocitelor din sngele periferic. 31.3.1. Modificrile calitative ale leucocitelor n sngele periferic se pot constata urmtoarele modificri calitative: - prezena n sngele periferic a celulelor imature din etapele de difereniere i proliferare care n norm nu le depistm n frotiul sanguin, de exemplu, mieloblati, promielocii, mielocii, limfoblati, monocitoblati i alte forme intermediare ale procesului de maturizare; - vacuolezarea citoplasmei i (mai rar) a nucleului leucocitelor neutrofile - semn caracteristic al degenerrii severe a celulei, ce apare n septicemie, boala actinic, abcese etc; - granulaia toxic a neutrofilelor, determinat de coagularea proteinelor leucocitare i constatat n frotiul sanguin n caz de infecii i intoxicaii; - apariia de neutrofile gigante cu hipersegmentarea nucleelor leucocitelor prezint la fel un semn caracteristic al procesului degenerativ depistat n frotiul sanguin n anemia pernicioas, boala actinic etc.;

176

- hipocromatoz - pierderea capacitii nucleelor de a se colora normal; - prezena neutrofilelor lipsite de filamente intersegmentare i cu nuclee picnotice; prezena neutrofilelor cu picnoz accentuat a nucleelor- semn degenarativ caracterizat prin condensarea structurii cromatinei nucleelor i cu micorarea n dimensiune a subsanei nucleare sau chiar a celulei; prezena neutrofilelor cu granulaie bazofil n citoplasm; anizocitoza leucocitar caracteristic mai cu seam pentru neutrofile i depistate n frotiul sanguin n toxicoza grav, septicemie, tuberculoz, anemia pernicioas etc; Se mai pot depista n frotiul sanguin i diverse anomalii constituionale leucocitare : - anomalia Alder, caracterizat prin prezena de granulaii azurofile mari i numeroase n neutrofile, n eozinofile i bazofile; - anomalia nuclear Pelgher, caracterizat prin prezena de neutrofile adulte dar nesegmentate, nucleul avnd forma de bob, elips, haltere etc. O astfel de hiposegmentare rezult ca urmare a unui defect genetic enzimatic responsabil de desfurarea normal a diferenierii nucleului leucocitar;

- prezena aa-numitului fenomen LE (cells), care include a) corpii hematoxilinici, b) aa- numitele rozete i c) celule-LE. - Celulele-LE nu sunt altceva dect un fagocit, mai frecvent neutrofil, mai rar eozinofil sau monocit, iar uneori un macrofag de natur limfocitar ce conine un corp hemotoxilinic omogen. - Corpii hematoxilinici reprezint formaiune nuclear rotund, avnd dimensiunea unui leucocit cu consisten omogen. - Aa-numita rozet reprezint un cerc format din leucocite ataat pe corpul hematoxilinic. Toate acestea sunt semne caracteristice pentru unele afeciuni de natur autoimun (lupusul erythematos, sclerodermia, dermatomiozitele, artritele reumatoide, hepatitele agresive, ciroza etc.). 31.3.2. Modificrile cantitative ale leucocitelor Modificrile cantitative ale leucocitelor sunt exprimate prin leucocitoze i leucopenii. 31.3.2.1. Leucocitozele Leucocitozele - reprezint creterea numrului de leucocite ntr-o unitate volumetric de snge peste limita maxim normal ( 9.000 leucocite/mm3 ). Leucocitoza apare ca o reacie temporar a sistemului hematopoietic la aciunea diverilor factori etiologici: fizici,

177

chimici, biologici. Deosebim leococitoze fiziologice i patologice. Leucocitozele fiziologice se constat n condiii fiziologice de exemplu, la nou-nscui, gravide, dup efort fizic mare etc. Leucocitozele patologice pot fi de origine infecioas (de exemplu, aprut n meningit, scarlatin, pneumonie etc.), inflamatorie n diverse boli inflamatorii, toxic exogen - n intoxicaii cu benzol, anilin), toxic endogen n uremie, coma diabetic etc., posthemoragic aprut dup sngerrile acute. Patogenia. Leucocitoza se poate instala prin urmtoarele mecanisme: a) leucocitoza prin intensificarea leucocitopoiezei cu ieirea leucocitelor n patul vascular, ca rezultat al activrii granulopoietinei tisulare, factorilor inductori care ar accelera eliberarea n circulaie a leucocitelor medulare sau ca urmare a micorrii sintezei unor factori inhibitori care ar bloca mitozele la nivelul mielociilor. n aceste situaii are loc creterea att a numrului de celule proliferative ct i numrului de celule difereniate, leucocitoz fiind numit leucocitoz regeneratorie sau absolut. b) leucocitoza prin activarea blastomatoas a leucopoiezei se instaleaz n cazul n care are loc aciunea factorilor cancerigeni cu declanarea leucozei, leucocitoza

fiind doar ca o urmare a creterii att a numrului de leucocite care se multiplic normal ct i celor blaste cu ieirea lor din mduva osoas n sngele periferic. c) leucocitoza prin redistribuirea leucocitelor n patul vascular are caracter temporar i nu este nsoit de intensificarea leucopoiezei i de mrirea numrului de leucocite tinere. Se atest creterea numrului de leucocite local, de exemplu, n vasele microcirculatorii ale plmnilor, intestinului, ficatuli, n caz de oc traumatic i anafilactic. d) leucocitoza prin hemoconcentraie reprezint o consecin a deshidratrii organismului de exemplu, n diaree, voma incoercibil, poliurie etc. n dependen de faptul pe seama cror leucocite are loc creterea preponderent a numrului acestora se disting: leucocitoze neutrofile, eozinofile, bazofile, limfocitoze i monocitoza (fig.17. ). Leucocitozele neutrofile (neutrofilia) - creterea numrului de neutrofile n sngele periferic n cifre absolute peste limita valorilor normale ( 6 000 6 500 leucocite/mm3), atestnd n hemogram peste 65% din numrul total al leucocitclor. Neutrofilia se constat n: intoxicaii de origine endogen, procese inflamatorii acute, hipoxie, infarct miocardic, pneumonie, scarlatin, difterie etc.

178

Mecanismul de producere a neutrofiliei se explic prin aciunea diverilor factori etiologici care provoac intenificarea elaborarii leucopoietinelor, iar ca urmare rezult hiperplazia reactiv a celulelor seriei granulocitare cu accelerarea proceselor de difereniere i maturizare a celulelor granulocitare i ieirea mai cu seam a granulocitelor neutrofile din depozitele osomedulare n sngele periferic. Proiferarea intens duce la mrirea numrului de metamielocii i neutrofile nesegmentate n sngele periferic. n legtur cu acesta o deosebit importan au aa- numitele devieri nucleare spre stnga i spre dreapta caracteristice leucocitozei neutrofil Fig. 17. Clasificarea leucocitozelor Creterea numrului de neutrofile intermediare imature (a mielociilor, metamielociilor i neutrofilelor nesegmentate) e considerat ca deviere nuclear spre stnga i invers, mrirea numrului de neutrofile segmentate i celor polisegmentate poart denumirea de deviere nuclear spre dreapta. Leucocitoza neutrofil cu deviere nuclear spre stnga moderat tip hiporegenerativ se caracterizeaz print-o neutrofilie moderat ( 9000 - 10000 leucocite/mm3), concomitent cu creterea n formula leucocitar a neutrofilelor nesegmentate (peste 5- 6%). Se atest, de exemplu, n inflamaie.

Leucocitoza neutrofil cu deviere nuclear spre stnga pronunat tip regenerativ se caracterizeaz print-o neutrofilie pronunt ( 13 000 15 000 leucocite/mm3), prin creterea n formula leucocitar a neutrofilelor nesegmentate (peste 6- 8%) i a metamielociilor (peste 2- 4%). Se constat n procese purulente. Leucocitoza neutrofil cu deviere nuclear spre stnga foarte pronunat tip hiperregenerativ se caracterieaz prin creterea exagerat a numrului total de leucocite (30 000 40 000 leucocite/mm3). n formula leucocitar se constat neutrofile nesegmentate (peste 68%), metamielocii (peste 2- 4%) i 2% de mielocii; mai mult ca att n frotiul sanguin se observ granulaia toxic a citoplasmei neutrofilelor. O astfel de leucocitoz poart denumirea de reacie leucemoid a rndului mieloid. Reaciile leucemoide sunt caracterizate att prin creterea considerabil a numrului total de leucocite, ct i prin creterrea numrului de neutrofile intermediare imature (promielociilor, mielociilor), asemntoare cu cele aprute n leucoze, dar care dispar din snge la nlturarea factorului etiologic. Etiologia. Reacia leucemoid a rndului mielod apare la aciunea virusurilor, microorganismelor, substanelor biologic active eliberate n reaciile imune sau alergice. Mai frecvent se poate instala n bolile infecioase i parazitare,

179

septicemie, reumatism, intoxicaii severe, reprezentnd doar un simptom hematologic al acestor afeciuni. Mecanismul de producere poate fi explicat prin apariia unui focar de hiperplazie reactiv n esutul leucopoietic cu stimularea leucocitopoiezei fie prin intermediul stimulrii sintezei leucopoietinei, fie prin intermediul micorrii nivelului de factori inhibitori ai proliferrii. Se disting mai multe tipuri de reacii leucemoide. Reacia leucemoid a rndului granulocitar se ntlnete mai frecvent n septicemie, tuberculoz, scarlatin, difterie, pneumonie, procese purulente, colagenoze etc. Dup tipul de celule ce invadeaz sngele periferic se disting reacii leucemoide promielocitare, mielocitare i limfocitare. Uneori n sngele periferic se observ i mieloblati. Reacia leucemoid tip eozinofil se constat n bolile alergice, n ascaridoz, psoriaz, bolile imune i autoimune situaii n care n sngele periferic se constat cantiti mari de histamin, substane biologic active seea ce duce la amplificarea elaborrii stimulenilor eozinofilopoiezei. Reacia leucemoid tip monocitar se observ n bolile cronice: tuberculoz, sifilis, pielonefrit etc. Reacia leucemoid tip limfocitar se atest n mononucleoza infecioas, hepatita cronic agresiv, colagenoze.

De menionat faptul, c reaciile leucemoide nu sunt supuse unui tratament special, ntruct modificrile aprute n sistemul hematopoietic dispar ndat dup tratamentul bolii respective. Leucocitoza neutrofil cu devierea nuclear spre stnga tip regenerativ-degenerativ se caracterizeaz prin creterea moderat a numrului de neutrofilele nesegmentate, metamielociilor i prezena mielociilor. Numrul total de leucocite este mrit, iar numrul de neutrofile mature - diminuat. n frotiul sanguin se atest neutrofile cu picnoz a nucleelor, vacoalizarea citoplasmei, granulaia toxic. O astfel de leucocitoz se constat n intoxicaii severe. Leucocitoza neutrofil cu devierea nuclear spre dreaptatip degenerativ se caracterizeaz prin lipsa sau reducerea considerabil n formula leucocitar a neutrofilelor tinere (metamielociilor i neutrofilelor nesegmentate), asociat cu prezena n frotiul sanguin a neutrofilelor gigante. n neutrofile se constat vacuolizarea citoplasmei i hipersegmentarea nucleelor (5-6 i mai multe segmente), ceea ce denot suprimarea activitii mduvei osoase, fiind totoodat i un semn hematologic caracteristic pentru anemia pernicioas, boala actinic i pentru alte afeciuni cu caracter degenerativ.

180

Prin urmare, leucocitozele neutrofile reflect originea microbian a altereiei, iar n intoxicaii grave denot gradul distructiv al procesului patologic respectiv. Leucocitoza eozinofil (eozinofilia) reprezint o cretere a numrului de eozinofile peste 700 eozinofile/mm3. Eozinofilia este o reacie specific a organismului la ptrunderea proteinelor heterogene, limitnd leziunile de complexele imune. De exemplu histaminaza eliberat din eozinofil inhib histamina, fosfolipaza D inhib factorul trombocitactivator, arilsulfataza B inhib substana de aciune lent a anafilaxiei. Factorii cei mai activi chimiotaxici pentru eozinofil sunt complexele antigen-anticorp. Aciunea chimiotactic au i enzimele proteolitice, fibrina i histamina. Eozinofilele acioneaza la fel ca i neutrofilele la stimularea chimiotactic produs de C5, C6, C7 precum i de IgG1. Prin urmare, eozinofilia denot o hiperreactivitate alergic, fiind atestat, de regul, n boli alergice, infestri parazitare, dermatoze, astm bronic, urticarie, colagenoze, insuficiena suprarenalelor, infarct miocardic (perioada de nsntoire), alergia alimentar, leucoza mieloid cronic, la administrarea de antibiotice, sulfanilamide, etc. Leucocitoza bazofil (bazofilia) reprezint creterea numrului de bazofile din snge peste 150 /mm3 . Bazofilia nsoete de obicei nivelurile crescute de IgE; se ntlnete

n leucoza mieloid cronic, policitemie, anemia pernicioas, hipotireoz, diabet zaharat, hepatita acut (perioada icteric) etc. Scderea numrului de bazofile n sngele periferic se observ n strile de stres, hipertiroidii, la administrarea de corticosteroizi. Limfocitoza reprezint creterea numrului de limfocite peste limitele valorilor maxime 3 200 limfocite/mm3 , fiind denumit i limfocitoz absolut. Limfocitoza absolut primar cu valori maxime a numrului de limfocite este ntlnit constant n leziunile neoplazice ale seriei limfatice - leucoza limfoid cronic, limfoamele nonHodgkiniene i Hodkiniene, n care alturi de modificri numerice ale limfocitelor se constat i atipismul celular al acestora. Limfocitoza absolut secundar (reactiv) se poate constata n infecii virale (de ex., n mononucleoza infecioas, tusa convulsiv), n care limfocitoza este asociat cu monocitoza. O limfocitoz reactiv moderat se observ i n alte boli infecioase acute (de ex., n parotidita epidemic, varicel, rubeol, rujeol etc.), n bolile infecioase cronice (tuberculoz, toxoplasmoz, bruceloz sifilis, i a.), n unele tulburri de metabolism ( rahitism, hipertiroidie). Limfocitoza relativ sau fals o numim n cazul n care numrul total de leucocite este micorat sub valorile

181

normale, n timp ce valoarea procentual a linmfocitelor n formula leucocitar crete pe seama micorrii valorii procentuale, a altor leucocite de exemplu, a neutrofilelor. Numrul absolut de limfocite nu depete 3000 3 limfocite/mm . Limfocitoza relativ se constat n afeciunile nsoite de neutropenie, agranulocitoz, n bolile virotice, febra tifoid .a., reflectnd o suprimare a granulocitopoiezei. Monocitoza reprezint creterea numrului absolut de monocite peste 800/mm3. Monocitoza este ntlnit frecvent n diverse neoplazii specifce (leucemiile monocitare i mielomonocitare), n bolile mieloproliferative cronice (trombocitemia esenial, policitemia vera, metaplazia mieloid etc.). Monocitoza, de regul, reflect diferitele mecanisme, prin care poate fi stimulat producia medular de monocite. De ex., endotoxinele, antigenele tumorale i complexe imune pot stimula limfocitele T i/sau macrofagele cu producerea de factori stimulatori de colonii (FSC), care favorizeaz diferenierea monocitelor din precursorii medulari. Un astfel de mecanism explic monocitoza, care se asociaz cu bolile infecioase. Dintre bolile infecioase, n care se constat monocitoz sunt infeciile granulomatoase (tuberculoza i histoplasmoza), listerioza, febr tifoid i paratifoid,

luesul, infeciile cu fungi i protozoare etc., n care monocitele sunt implicate n procesul de fagocitoz. O monocitoz moderat se constat la pacienii cu lupus eritematos diseminat, precum i n unele boli ale tractului gasrointestinal i ficatului (colita ulceroas, enterita regional, colita granulomatoas, ciroza etc.). Monocitoza poate fi ntlnit i n convalescena infeciilor acute, n neutropeniile cronice, fiind interpretat ca un semn de vindecare, de ex., n agranulocitoz. Se constat monocitoza i n anemiile hemolitice autoimune, n care eritrocitele nvelite cu anticorpi sunt distruse de macrofagele splenice, n snge fiind observate monocite cu eritrofagocitoz. 31.3.2.2. Leucopeniile Leucocitopenia reprezint micorarea numrului de leucocite mai jos de valorile minime normale 3000 4 000 leucocite/mm3 snge. Leuccocitopoieza poate fi reprimat din cauza elaborrii insuficiente a leucopoietinei sau din cauza carenei de factori plastici, necesari leucocitopoiezei (carena proteic, insuficiena cianocobalaminei i acidului folic etc.). O reprimare a leucocitopoiezei se observ la aciunea radiaiei ionizante, n metastaze tumorale, n alergia medicamentoas etc.

182

Rerimarea leucopoiezei ca i intensificarea ei n anumite condiii poate cuprinde toate seriile de leucocite, sau, selectiv, una din aceste serii. De exemplu, sub aciunea radiaiei ionizante are loc distrugerea tuturor leucocitelor din esutul hematopoietic, n timp ce la administrarea ndelungat a unor preparate medicamentoase mai cu seam din grupul acidului salicilic (brufen, ibobrufen, amidopirinei etc.) agranulocitoza apare ca rezultat al lezrii selective a seriei granulocitare. Cea mai frecvent e neutropenia micorarea numrului absolut de neutrofile n sngele periferic mai jos de 2000 neutrofile/mm3snge. n cazul n care aceast diminuare atinge cifrele 200-300/mm3 , concomitent cu lipsa eozimofilelor i bazofilelor, e vorba de o instalare a agranulocitozei. Neutropeniile pot surveni ca rezultat al: reprimrii granulocitopoiezei, lizei neutrofilelor n patul vascular i redistribuiei neutrofilelor n diferite sectoare ale organismului cu stocarea lor n depozite. Neutropenia cauzat de reprimarea granulopoiezei. Declanarea acestei neutropenii este legat de tulburarea proliferrii, diferenierii i maturizrii celulelor "stem. Poate aprea n cancer cu metastaze n mduva osoas sau la aciunea mielotoxic a unor ageni fizici, chimici (de exemplu, doze mari de radiaii ionizante, benzenul i

citostaticele produc hipo- sau aplazie medular). Neutropeniile condiionate de reprimarea granulopoiezei se constat i n intoxicaii cu arsenic, mercur, aur etc. n unele circumstane, neutropenia este cauzat de carena unor factori necesari proceselor de proliferare i difereniere ( de exemplu, carena de proteine, acizi aminai, vitamina B12, acidul folic etc.). n cazurile grave (de ex., n anemia aplastic), neutropenia se poate asocia cu trombocitopenie i eritrocitopenie sever. Neutropenia condiionat de liza neutrofilelor poate fi constatat n diferite afeciuni nsoite de hiperslenism (de ex., n ciroza ficatului, anemii hemolitice intracelulare), la aciunea unor factori toxici infecioi, la aciunea complexelor imune, anticorpilor antileucocitari etc. Neutropenia de redistribuire se poate atesta n ocul traumatic, fiind temporar i uor se poate schimba cu leucocitoz. Eozinopenia micorarea numrului absolut de eozinofile n sngele periferic mai jos de valorile minime 80-100/mm3 . Eozinopenia poate fi constata n strile de hiperactivitate adrenocorticosteroid din cursul interveniilor operatorii, traumatismelor, eforturilor fizice mari precum i dup administrarea ndelungat a glucocorticoizilor care au capacitatea de a inhiba maturizarea eozinofilelor n mduva osoas. Micorarea numrului de eozinofile n sngele periferic se ntlnete i

183

n peroada precoce a bolilor infecioase, n procesele inflamatoare, n pneumonia acut, infarct miocardic etc. n asemenea circumstane restabilirea numrului de eozinofile denot apariia perioadei reconvalescente a bolii i nceputul nsntoirii. Agranulocitoza reprezint un sindrom hematologic caracterizat prin micorarea considerabil sau lipsa leucocitelor granulate n sngele periferic. Poate fi primar de exemplu, n anemia aplasic, sau poate aprea secundar la aciunea mielotoxic a unor preparate medicamentoase citostaticele i antibioticele, care oprim activitatea proliferativ n seria granulocitar cu apariia unei granulocitopenii grave, uneori, asociate cu trombocitopenie i anemie. n apariia agranulocitozei pot interveni i unele mecanisme imune cu formarea de anticorpi antileucocitari (aglutinine, lizine ). Unele medicamente formeaz complexe antigen-anticorp pe membrana leucocitelor cu distugerea acestora. Monocitopenia reprezint micorarea numrului de monocite mai jos de valorile minime 270 monocite/mm3 snge. Monocite <150/mm3 snge se ntlneste n aplazia medular, n unele leucemii, precum i la pacienii tratai cu glucocorticoizi. Monocitopenia contribuie la creterea sensibilitii organismului fa de infeciile cu fungi, mycobacteria i unele microorganisme (fa de care

monocitele au rol de protecie), reprezentnd o diminuare a rspunsului monocitar. 31.3.2.3. Hemoblastozele Hemoblastozele reprezint un grup de tumori aprute din celulele hematopoietice. La baza apariiei hemoblastozelor st tulburarea maturizrii leucocitelor provocat de blocarea diferenierii acestora. Tulburarea maturizrii cu sporirea leucocitopoiezei de origine tumoral are loc sub aciunea factorilor cancerogeni care pot provoca dereglri severe n procesul de multiplicare i difereniere a celulelor hematopoietice, ceea ce duce la o nmulire nelimitat a celulelor atipice cu capacitatea sczut de maturizare. Ieirea leucocitelor imature din mduva osoas n sngele perieric se explic prin modificarea permeabilitii barierei osomedulare. Hemoblastozele n care mduva osoas pretutindeni e invadat cu celule tumorale provenite din esutul hematopoietic i care determin lezarea difuz a mduvei osoase sunt denumite l e u c o z e. 31.3.2.4. Leucozele Leucoze reprezint afeciuni de origine tumoral generalizat a sistemului hematopoietic, avnd n calitate de

184

manifestri proliferarea abundent a esutului hematopoietic (hiperplazie), pierderea capacitii de difereniere i maturizare a celulelor hematopoietice (analazie) i invadarea organelor nehematopoietice cu celule tumorale (metaplazie). n sursele literare s-a nrdcinat termenul nvechit leucemie considerat ca sinonim al leucozei, avnd la baz doar invadarea sngelui cu leucocite blastomatoase. Utilizarea acestui termen, dup prerea lui . este incorect ntruct la leucoze aparin i tumorile constituite nu numai din leucocite, dar i din eritrocariocite, megacariocite, mai mult ca att invadarea sngelui periferic cu leucocite nu este un criteriu obligator n leucoze. 31.3.2.4.1. Etiologia leucozelor ca i a altor tumori este multelateral studiat dar defenitiv nu e stabilit. Actualmente exist mai multe teorii referitor la apariia leucozelor. Rolul radiaiei ionizante. n condiii experimentale, pe animale de laborator se poate provoca leucoza prin intermediul radiaiei ionizante. Sunt date care demonsreaz creterea numrului de bolnavi cu leucoz dup tratamentul efectuat cu raze Roentgen i cu izotopi radioactivi, considerai ca ageni leucemogeni. S-a dovedit la fel c radiaia ionizant posed aciune lezant specific asupra cromozomilor din celulele tumorale.

Rolul factorilor chimici. n experiment sa demonstrat posibilitatea de a provoca leucoza la animale prin administrarea unor substane cancerigene cum sunt: metilcolantrenul i dimetilbenzantracenul. Se poate de stimulat leucozogeneza cu metaboliii triptofanului i tirozinei. Este dovedit c leucoza poate aprea mai frecvent la lucrtorii care au contact direct cu benzolul i ali solveni organici etc. Rolul virusurilor. Exist date experimentale convingtoare ce dovedete originea virotic n apariia leucozelor. n rezultatul cercetrilor tiinifice experimentale au fost descoperii viruii oncogeni gene care instalndu-se n genom, pot influena proliferarea incontinu a celulei. n ceea ce privete originea virotic a leucozelor la oameni, actualmente se pune n discuie cu toate c este constatat originea virotica a limfomului Burkitt (virusul Epstain Barr, ce conine ADN). La oamenii bolnavi de unele forme de leucoza s-a evedeniat n celulele leucemice enzima transcriptaza invers (ADN -polimeraza ARN dependent) indicele indirect ce argumenteaz postulatul c leucoza poate fi provocat de virusul oncogen, care conine ARN. Totodat a fost dovedit faptul c proliferaia crescut a celulelor limfoide n limfomul Burkitt este determinat de mutabilitatea crescut a celulelor cu apariia de mutaii

185

specifice, ceea ce dovedete originea mutaional, dar nu infecioas a acestei tumori. Rolul eriditii. n apariia leucozei poate avea importan i particularitile ereditare ale hematopoiezei. De exemplu sunt constatate cazuri de apariie a leucozei n familiile unde sau mai nregistrat mbolnviri cu asemenea forme de leucoze. S-a constatat o frecven de mbolnviri de leucoz cu mult mai mare la bolnavii cu anomalii cromozomiale (boala Down, sindromul Klinefelter, Turner), la bolnavii cu defecte ereditare ale sistemului imun etc. A. , analiznd rolul factorilor etiologici n apariia leucozelor face concluzie c orice form concret de leucoz poate fi condiionat fie de factorii exogeni, fie de predispoziia endogen, sau de combinarea acetor factori. Mai mult ca att aceti factori de sine stttor nu provoc leucoza, dar determin mutabilitatea crescut a celulelor, ceea ce conduce la producerea de mutaii specifice i formarea de noi clone mutante. 31.3.2.4.2. Patogenia leucozelor Patogenia leucozelor include elucidarea urmtoarelor fenomene i procese patologice: A. Atipismul tumoral; B. Originea clonala in producerea leucozelor; C. Progresia tumorala a leucozelor.

A. Atipismul tumoral. Prima particularitate in patogenia leucozelor e transformarea programei genetice normale a celulei in programa atipismului tumoral determinat de schimbarile aparute in genom sub aciunea factorilor cancerigeni. n leucoze celulele normale din esutul hematopoietic sunt nlocuite cu celule leucozice. Aceste celule sunt doar numai asemntoare celor normale, avnd structur cromozomial modificat ceea ce le confer capaciti maligne. Particularitile eseniale ale atipismului tumoral include: atipismul de cretere, structural, biochimic, funcional etc. Atipismul de cretere se caracterizeaz prin faptul c n mduva osoas se produce o ntinerire patologic a celulelor hematopoietice, cauzat de o cretere difuz a numrului de celule blaste leucozice atipice, alturi de cele normale. Celulele atipice blaste n leucoze sunt doar numai asemntoare celor normale. Ele se deosebesc printr-o activitate proliferativ foarte mare, concomitent cu reprimarea sau chiar blocarea procesului de maturizare. Mduva osoas examinat prin puncie arat c peste 20% din celulele medulare sunt celule leucemice blastice". n ele se constat o disociere dintre maturizarea nucleului i organitelor citoplasmatice. Se atest prezena de corpusculi Auer, o bazofilie pronunat a citoplasmei, o intens

186

granulaie azurofil, n timp ce diferenierea granulelor secundare este tulburat. Sngele periferic se caracterizeaz printr-un complex de modificri: 1. Invadarea cu cu celule blaste a sngelui periferic aprut ca rezultat al sporirii proliferrii celulelor atipice leucozice. Este sporit diabaza (eliminarea celulelor din mduva osoas) ca rezultat al permeabilitii mrite a barierei histohematice. Apariia celulelor leucemice (blaste) n sngele periferic denot cu certitudine instalarea leucozei, iar n cazul n care are loc invadarea sngelui cu celule blaste reflect instalarea formei acute a leucozei. n dependen de numrul total de leucocite precum i de numrul de celule blaste n sngele periferic deosebim urmtoarele forme de leucoze: leucoza leucemic, caracterizat prin mrirea numrului de leucocite peste 100.000/mm3 , asociat cu un numr foarte mare de celule blaste n sngele periferic; leucoza subleucemic, caracterizat prin mrirea numrului de leucocite pn la 80.000/mm3 asociat cu un numr mare de celule blaste n sngele periferic; leucoza leucocitopenic, caracterizat prin micorarea numrului de leucocite mai jos de 5 000/mm3 , asociat cu prezena de celule blaste n sngele periferic;

leucoza aleucemic, caracterizat prin numrul normal de leucocite 5000 - 6000/ mm3 , nu se depisteaz celule blaste n sngele periferic, n schimb se mrete numrul de leucocite atipice i de celule blaste n mduva osoas. 2. Apariia aa-numitului Hiatus leucemicussimptom hematologic n leucoza mieloblast acut, caracterizat prin invadarea sngelui periferic cu celule blaste alturi de celule mature, iar cele intermediare lipsesc (de exemplu, sunt prezeni mieloblati i neutrofile segmentate, iar promielociii i mielociii lipsesc), ceea ce denot tulburarea diferenierii celulelor leucozice cu blocarea maturaiei acestora. 3. Apariia aa-numitei asociaii eozino-bazofile simptom hematologic n leucoza mieloid cronic, caracterizat prin creterea concomitent a numrului de leucocite eozinofile i bazofile n sngele periferic, ceea ce denot maturizarea i diferenierea celulelor atipice blaste ale seriei mieloide angajate n direcia eozinofilelor i bazofilelor. 4. Apariia aa-numitelor amprente Botkin - Gumpreht pete specifice (rmi nuclear de cromatin), aprute n frotiile sanguine la bolnavii cu leucoza limfoid cronic ca rezultat a labilitiei sporite a membranei nucleelor celulelor limfoblaste la aciunea factorilor mecanici. 5. Apariia granulaiei azurofile i corpusculilor Auergranulaii azurofile mari i numeroase n citoplasma

187

neutrofilelor i formaiuni, avnd form de bastonae asemntoare cu cristale. Reprezint un simptom hematologic caracteristic al leucozei acute mieloblaste. Atipismul structural prevede pe de o parte schimbrile ce au loc la nivelul celulei - forma celulei, mrimea ei i a nucleului, coraportul dintre mrimea nucleului i cea a citoplasmei (atipism celular), pe de alt parte schimbrile coraportului cantitativ, adic a numrului de celule leucozice i alte celule hematopoietice existente n leucoza respectiv (atipism tisular ). De exemplu, n leucoza acut mieloblast se poate determina 3 populaii patologice de neutrofile circulante: neutrofile care conin numai granulaie azurofil, dar nu se formeaz granulaia specific secundar; neutrofile care conin numai granulaie specific secundar, dar nu se formeaz cea azurofil; neutrofile cu granulaie specific secundar i cea azurofil, dar aceast granulaie nu conine peroxidaz. Toate acestea confirm faptul, c n leucoza acut mieloblast are loc tulburarea diferenierii normale a neutrofilelor. Atipismul structural poate fi determinat de schimbri aprute la nivelul genomului cu dereglri ale sintezei acizilor nucleici, proteinelor, lipidelor i ai altor constituieni necesari n procesele plastice. De exemplu, n mieloblati (pn la terminarea fazei S a ciclului mitotic),

este ntrerupt sinteza de ADN - semn caracteristic pentru leucoza mieloblast acut i cea cronic . Atipismul biochimic n leucoza mieloblast acut se caracterizeaz prin dereglarea sintezei unor enzime, de exemplu, a fosfatazei acide, mieloperoxidazei cu perturbarea proceselor metabolice n care aceste enzime iau parte. n limfoleucoz limfocitele-B atipice pot sintetiza umunoglobuline anomale (lipsite de legturi bisulfidice), structura i componena crora se deosebesc de cele normale (paraproteinemia). n leucoze se constat disproteinemia - modificarea coraportului dintre albumine i globuline cu supraproducerea (de ctre celulele leucozice) a imunoglobulinelor. Toate aceste modificri pot fi explicate prin schimbarea informaiei genetice n limfocitele atipice cu mutaia i expresia unei gene mutante responsabile de sinteza moleculelor proteice calitativ modificate, ceea ce conduce la diverse tulburri de metabolism. Atipismul funcional n leucoze reprezint o disfuncie a celulelor leucozice care -i pierd activitatea sa funcional, manifestat prin diminuarea activitii fagocitare, dereglarea mecanismelor de realizare a imunitii umorale i celulare cu instalarea la asemenea bolnavi a strilor imunodeficitare, nsoite de o micorarea pronunat a rezistenei anticancerigene i antiinfecioase.

188

Disfuncia celulelor leucozice este rezultatul perturbrii procesului de maturaie a leucocitelor reflectnd totodat i atipismul diferenierii blastomatoase caracterizat att prin diminuarea activitii i schimbarea structurii enzimelor leucocitare (enzimopatii), ct i prin modificri n structura memebranei celulare (membranopatii). Mai mult ca att, totalitatea de schimbri determinate de atipismul tumoral condiionez i apariia diverselor manfestri nespecifice aprute n leucoz. De exemplu, inflamaia la bolnavii de leucoze evolueaz cu predominarea reaciilor alterative, exsudative, uneori ulcerative sau chiar necrotice. O asemenea evaluare a inflamaiei n leucoze poate fi explicat prin reprimarea pronunat a mecanismelor imune, suprimarea sintezei anticorpilor, mrirea permeabilitii vaselor, etc. aprute ca rezultat al formarii de focare extramedulare ale hematopoiezei. Febra aprut n leucoze poate fi explicat prin eliberarea pirogenului secundar interleukinei-1, ca rezultat al lizei intense a leucocitelor atipice, sau/i ca rezultat al existenei mai ndelungate a infeciilor respiratorii i urinare, ulceraiilor bucale etc. Sindromul hemoragic n leucoze este determinat de trombocitopenie, iar uneori poate s apar n urma metastazrii intramurale, ceea ce face ca vasele s devin poroase cu declanarea sngerrii.

Anemia i trombocitopenia are mecanism asemntor, fiind determinate de suprimarea hematopoiezei normale, aceasta din urm fiind explicat prin urmtoarele mecanisme: - utilizarea intens de ctre celulele blaste leucozice a substanelor necesare eritrocitopoiezei (de ex., a acidului folic, vitaminei B12 etc); - micorarea activitii proliferative a celulelor eritroide (celulele leucozice blaste inhib eritrocitopoieza); - instalarea hemolizei (celulele leucozice stimuleaz formarea de anticorpi antieritrocitari i de limfocite Tkiller). n leucoze se poate constata i hipocuagulabilitatea sngelui, determinat de trombocitopenie, anemie i de dereglri ale capacitilor plachetare hemostatice, induse de celulele leucozice blaste. B. Originea clonal n producerea leucozelor reprezint a doua paricularitate important n mecanismul de producere a leucozelor care presupune c celulele leucozice reprezint anumite clone adic colonii de celule provenite dintr-o celul mutant cu caractere specifice ale acesteea. Mai mult ca att ele au provenen din celula stem, uor ptrund n sngele periferic i pot forma colonii pretutindeni n esutul hematopoietic.

189

Formarea de colonii determin metastazarea chiar de la nceputul instalrii procesului tumoral, ceea ce nu se observ de exemplu, n caz de cancer sau sarcom, metastazarea avnd loc doar n fazele tardive ale acestora. Exist date convingtoare c la baza leucozelor nu st perturbarea activitii sistemului hematopoietic, nici dereglarea maturizrii celulelor normale, dar apariia la nceput a unei celule mutante, iar mai apoi a mulimei de celule tumorale, adic a unei clone leucozice. C . Progresia tumoral este a treia particularitate necesar n patogenia leucozelor. La baza progresiei tumorale st variabilitatea crescut cromozomial a celulelor leucozice, cecea ce duce la apariia de noi clone mutante n clona tumoral primara, determinnd astfel variabilitatea capacitilor tumorii respective. Este dovedit faptul c din momentul leziunii primare a celulei pn la transformarea urmailor ei n celule tumorale trebuie s aib loc un ir repetat de shimbri n aparatul genetic al celulei. Prin urmare, progresia tumoral n esena sa reprezint un mecanism de cretere, de amplificare a intensitii de malignizare a procesului tumoral. Hemoblastozele, de regul, n dezvoltarea lor parcurg 2 faze: a) monoclonal, numit forma

benign (forma uoar) a leucozei i b) policlonal forma malign (forma sever). Deosebim urmtoarele legiti ale progresiei tumorale: 1) transformarea leucozei monoclonale n cea policlonal; 2) transformarea leucozei aleucemice n cea leucemic; 3) metastazarea hematoblasozelor extramedulare n mduva osoas; 4) metastazarea celulelor leucozice n organele la distan de cele hematopoietice i n esuturile extrmedulare ; 5) reprimarea hematopoiezei normale cu apariia anemiei, trombocitopeniei i leucocitopeniei; 6) nlocuirea celulelor difereniate cu celule blaste denot trasformarea leucozei aleucemice n cea leucemic; 7) pierderea specificitii citochimice a celulelor blaste ceea ce le fac s devin neidentificate prin reacii citochimice; 8) modificarea formei nucleelor celulelor blaste de la cea rotund la o form neregulat cu o suprafa mult mai mare; 9) metastazarea extramedular a hemoblastozelor denot apariia unei noi clone de celule leucozice;

190

10) creterea rezistenei leucozei la tratamentul citostatic denot trecerea (transformarea) formei monoclonale n cea policlonal; apare o etap calitativ nou (mai sever, mai malign) n dezvoltarea acestei tumori. Aadar, progresia tumoral reprezint schimbrile calitative aprute n structura celulelor leucozice ca rezultat al variabilitii crescute a aparatului genetic ce duce la instalarea formei tumorale policlonale cu apariia i selecia de noi clone mutante. Prin urmare, datele citogenetice care au confirmat schimbrile cromozomiale n celulele leucozice i cele experimentele ce au demonstrat transmiterea AND-lui din celula leucozic n celula normal cu transformarea acesteia n celul leucozic, precum i n conformitate cu legitile progresiei tumorale se poate conchide c n patogenia leucozelor rolul primordial i revine originei genetice mutaionale. Este vorba despre mutaiile specifice (caracteristice pentru fiecare form de leucoz aparte), responsabile pe de o parte de proliferarea celulelor, iar pe de alt parte de etapele de difereniere a esutului hematopoietic. Astfel de mutaii specifice pot s apar numai n cazul n care are loc mutabilitatea crescut a celulelor normale sub aciunea nespecific fie a radiaiei

ionizante, fie a factorilor chimici, virusurilor sau chiar a defectelor genetice ale celulelor hematopoietice. La rndul su instabilitatea tumoral a genotipului caracterizat prin apariia de celule mutante tumorale duce la mutaii repetate cu selectarea de noi clone ce posed noi caliti. Apare mai nti proliferarea monoclonal ceea ce reprezint dezvoltarea leucozei benigne. Mai apoi, n celulele leucozice apar din nou mutaii specifice repetate cu selectatrea de noi clone mutante autonome - subclone cu declanarea proliferrii policlonale, instalarea progresiei tumorale i leucozei maligne. 31.3.2.4..2. Clasificarea leucozelor Unii savani clasific hemoblastozele n: a) leucoze i b) hematosarcome. La baza acestei clasificri st porvenena leucozei din celulele hematopoietice ale mduvei osoase, iar hematosarcomele sunt provenite din celulele hematopoietice extramedulare. n afar de aceasta, hematosarcomele se caracterizeaz printr-o cretere tumoral local, celulele ne fiind rspdite prin sistemul hematopoietic pn la apariia metastazelor. ntruct originea neoplazic e unic pentru ambele grupe, ali autori consider c ambele forme fot figura sub denumirea de leucoz.

191

La baza clasificrii contemporane a leucozelor st mai multe criterii de tipizare. Actualmente, o clasificare unic a leucozelor nc nu exist. Totui, se poate de enumerat urmtorele crirerii: a) morfologia tipului de celule ce constituie masa celular tumoral, b) gradul de tulburare a procesului de difereniere a celulelor leucozice att structural (structura nucleelor, coraportul nucleocitoplasmatic), ct i citochimic (reaciile citochimice specifice, n baza crora se pot diferenia celulele seriei mieloide de cele ale seriei limfoide); c) numrul de celule blaste n mduva osoas i n sngele periferic, fenotupul umunologic i particularitile genetice ale acestor celulle; d) evoluia i gradul de exprimare a progresiei tumorale a leucozelor. De menionat c la baza clasificrii leucozelor n forme acute i cronice pe prim plan st gradul de tulburare a procesului de difereniere a celulelor n mduva osoas i modificrile calitativ morfologice ale celulelor aprute n sngele periferic, dar nu evoluia bolii. A. Leucozele acute Leucozele acute sunt foarte severe (maligne) cu predominarea n mduva osoas a celulelor blaste atipice. Dup denumirea celulelor blaste care predomin n mduva

osoas i n sngele periferic, precum i dup particularitile citochimice ale acestora, leucozele acute se pot subdiviza n: a) leucoze acute mieloblaste, b) leucoze acute limfoblaste, c) leucoza acut promielocitar, d) leucoza acut monoblast, e) leucoza acut eritromieloblast i f) leucoze acute nedifereniate morfologic i citochimic etc (fig.18) . a) Leucoza acut mieloblast e form cea mai frecvent ntlnit la aduli. Frecvena acestei forme variaz de la 30 pn la 50% din numrul bolnavilor de leucoz. De menionat faptul c n aceast form de leucoz procesul de difereniere a seriei granulocitare este tulburat la nivelul celulelor mieloblaste fiind caracterizat prinpr-un dezechilibru dintre maturizarea nucleului i organitele citoplasmatice a acestor celule. Simptomul principal n leucoza acut mieloblast e invadarea sngelui periferic cu celule blaste (80-90%). Nucleele celulelor blaste conin multe nucleole. Citoplasma lor conine granulaie azurofil i corpusculi Auer. Reacia la mieloperoxidaz i lipide e pozitiv. n mduva osoas numrul de celule hematopoietice normale evident e micorat, n schimb predomin infiltrarea cu celule leucozice. n sngele periferic se constat anemie, granulocitoz pronunat i trombocitopenie simptome hematologice ce

192

reflect perturbarea hematocitopoiezei normale n mduva osoas. n aceast form de leucoz se constat granulocite foarte tinere (mieloblati), alturi de cele mature (segmentate), ntre ele neexistnd celule intermediare (promielocii, mielocii, metamielocii), fenomenul fiind denumit hiatus leucemicus. b) Leucoza acut limfoblast se caracterizeaz printr-o proliferare necontrolat a celulelor progenitoare i celor precursoare a seriei limfoide, nsoit de limfadenopatie, osalgie, mrirea nodulilor limfatici i splinei. De regul se atest la copii. Se deosebesc trei forme morfologice de limfoleucoz acut: - leucoza microlimfoblast acut cu celule (L1) - celule n care raportul nucleuocitoplasmatic al maturaiei este mrit. Nucleul are forma normal i conine nucleole puin vizibile. Limfoblatii au un diametru mic, numrul de nucleole este redus, vacuolizarea citoplasmei e puin pronunat, celulele blaste conin polizaharide i fosfataza acid. Aceast form se constat la copii. Fig.18. Manifestrile hematologice i clinice n leucoze oriz. - leucoza limfoblast acut cu celule (L2) - celule n care raportul nucleuocitoplasmatic al maturaiei nu este mrit. Celulele se caracterizez prin dimensiuni mari cu

nucleu secionat i nucleole clar vizibile. La coloraia frotiilor cu sudan, lipidele n citoplasma celulelor nu sunt identificate. La fel sunt negative i reaciile citochimice la peroxidaz i esteraz. Glicogenul este repartizat n citoplasm n form de granule. Aceast form se constat la aduli. - leucoza macrolimfoblast acut cu celule (L3) - celule cu dimensiuni mari, cu nucleu oval i nucleole pronunate. n celule se constat vacuolizarea citoplasmei. Aceast form se constat la copii i la aduli. Studierea marcherilor T i B de pe suprafaa celulelor blaste a fcut posibil clasificarea leucozei acute limfoblaste n urmtoarele forme: a) forma tipic - reacionarea pozitiv la antiserul specific pentru leucoz limfoblast acut; b) forma celular T - are marcheri pe suprafaa lifocitelor T; c) forma celular B - are Ig pe suprafaa limfocitelor B; d) forma celular (0) - limfocite cu nucleotidtransferaza terminal. Particularitile specifice histochimice ale leucozei acute limfoblaste const n faptul c n celulele blaste nu se determin peroxidaza, fosfolipaza, n schimb este caracteristic reacia pozitiv la glicogen, ataat n citoplasm sub form de granule n jurul nucleului. Este strict negativ reacia la mieloperoxidaz i lipide. n snge

193

se constat anemie normocrom, crete viteza de sediementare a eritrocitelor. c) Leucoza acut promielocitar. n mduva osoas se constat celule blaste atipice i foarte muli promielocii i mielocii atipici. Citoplasma acestor celule e bogat n granulaie de culoare violet-brun, situat i pe nuclee. Granulaia conine mucopolizaharide acide. Celulele acestei forme de leucoz conin un numr mare de lizozomi. Citochimic se determin prin reacia pozitiv la peroxidaz, fosfataza acid, lipide, esteraza nespecific. Glicogenul n citoplasm e rspndit difuz. d) Leucoza acut monoblast. Se ntlnete rar, foarte puin se deosebete de leucoza mieloblast. n sngele periferic la bolnavii cu aceast leucoz se constat un numr mare de granulocite tinere. Celulele blaste au forma de bob cu multe nucleole n nucleu. Citochimic se determin prin reacia pozitiv la peroxidaz, fosfataza acid, esteraza nespecific. e) Leucoza acut eritromieloblast. Se caracterizeaz prin hiperplazia celulelor seriei eritriode fr semne evidente de hemoliz. Celulele blaste provin din celula predecesoare mielopoiezei. Prin aceasta se explic transformarea eritromielozei acute n cea mieloblast, iar mai rar, i n cea mielomonoblast. n sngele periferic se constat o anemie normo- sau hipercrom, fr

reticulocitoz, n scimb n leucocitopenie i trombocitopenie.

snge

se

depisteaz

B. Leucozele cronice Au o evoluie relativ mai benign, masa celular fiind constituit din celule difereniate din toate etapele de maturaie, dar cu o ntrziere parial a maturaiei. Acumularea de celule cu grad diferit de maturaie, denot persistarea mai ndelungat a fazei monoclonale. Dup tipul de celule blaste depistate n sngele periferic se deosebesc: a) leucoza cronic mieloid, b) leucoza cronic limfoid, c) leucoz cronic monocitar, d) leucoz cronic megacariocitar, e) eritromieloza cronic, f) eritremia .a. (fig.18.). a) Leucoza cronic mieloid se caracterizeaz printr-un proces tumoral care afecteaz toate seriile mduvei osoase: granulocitar, monocitar, i eritrocitar. Procesul poate fi rspndit n ficat, splin iar n fazele avansate - n orice esut. De menionat c n mduva osoas are loc infiltraia difuz a esutului gras cu elemente mieloide, uneori se constat focare vaste de necroze, n splin i nodulii limfatici se constat atrofia esutului limfatic, permanent are loc resorbia esutului osos. n sngele periferic se constat o leucocitoz neutrofil pronunat (10 000, 50 000, 100 000 leucocite/mm3 . n fazele avansate leucoza mieloid cronic capt semne

194

maligne: febra nalt istovitoare, starea caectic progresiv, dureri n oase, stare anemic pronunat i slbiciune. De regul se constat mrirea n volum a splinei, mai rar a ficatului, sangerri, determinate de micorarea numrului de plachete n snge. Cu toate c granulocitele se maturizeaz pn la neutrofile segmentate, defectul aparatului cromozomial (scurtarea cromozomului n perechea 22 cu translocarea mai frecvent n perechea 9) conduce la micorarea capacitii fagocitare a leucocitelor, la schimbarea coraportului enzimelor n granulocite. Un semn important n leucoza cronic mieloid e prezena n formula leucocitar a ntregului rnd mieloid, ncepnd cu celulele mieloblaste i terminnd cu cele segmentate, procesul de maturaie a granulocitelor fiind mai puin dereglat n comparaie cu cel din leucoza acut. n sngele periferic frecvent se constat creterea numrului de eozinofile i bazofile aa-numita asociaie eozinobazofil. Pentru leucoza cronic mieloid este caracteristic nestabilitatea aparatului cromozomial al celulelor leucozice care conduce la apariia de celule noi, din clone noi, mai maligne. n fazele avansate are loc transformarea formei monoclonale n cea policlonal.

b)Leucoza cronic limfoid are la baz proliferarea neoplazic a celulelor limfoide din grupul limfocitelor B. Astfel, n leucoza cronic limfoid, celule-B -i pierd capacitatea de a se diferenia n celule plasmatice, ceea ce conduce la reprimarea funciei de sintez a imunoglobulinelor. Mai mult ca att, are loc i creterea masei limfocitare totale (acumularea de limfocite leucemice n snge, mduva ocoas, ganglionii limfatici, splin cu mrirea n volum a acestor organe), ceea ce determin criteriile morfofuncionale de baz ale leucozei limfoide cronice. Atipismul procesului limfoproiferativ poate fi explicat prin faptul c aceste limfocite leucozice funcional se deosebesc mult de limfocitele normale, aparinnd unei singure colonii" celulare. Aceast populaie monoclonal de celule leucozice intr n conflict cu populaia normal de limfocite, care duce la scderea numrului de limfocite normale, ceea ce determin diversitatea de dereglri severe ale mecanismelor imune, din care cauz imunitatea umoral e reprimat considerabil, ceea ce explic apariia diverselor complicaii. Infiltrarea maduvei osoase cu limfocite leucozice i dezvoltarea reaciilor autoimune, determina apariia insuficienei medulare (anemie, granulocitopenie i trombocitopenie). n cazuri grave esutul mieloid din

195

mduva osoas poate fi substituit complect cu infiltrat leucemic limfocitar (metaplazia) . n sngele periferic se constat un numr mare de limfocite, fiind prezente i prolimfocite unitare, uneori i limfoblati. Foarte frecvent se atest n frotiu aa-numitele umbre Gumpreht, care nu sunt altceva dect amprentele nucleelor limfocitelor distruse la pregtirea frotiului. Mduva osoas din punct de vedere histologic se caracterizeaz printr-o cretere difuz sau focar de limfocite. n faza manifest a leucozei poate s apar citoliza autoimun, mai cu seam a eritrocitelor i trombocitelor cu dispariia reticulocitelor din sngele periferic i cu un procent foarte mic de eritrocariocite n mduva osoas. Deci, leucoza cronic limfoid poate fi diagnosticat n baza numrului mrit de limfocite n sngele periferic i instalrii procesului limfoproliferativ n mduva osoas. Dac are loc proliferarea masiv a celulelor limfoide care produc imunoglobuline M patologice cu infiltrarea acestora n mduva osoas, splin i ganglioni limfatici, atunci e vorba de apariia aa-numitei macroglobulinemiei primare Waldenstrom, caracterizat prin sindromul vscos, ncetinirea torentului sanguin, staza din vasele mici i sindromul hemoragic. Ultimul este cauzat de micorarea coagulabilitii aprut ca rezultat al funciei insuficiente a

plachetelor, inhibate de macroglobulina format de limfocitele leucozice. Leucoz cronic monocitar se caracterizeaz printr-un proces tumoral cu numrul foarte mrit de celule monocitare n mduva osoas i sngele periferic. n frotiul sngelui periferic alturi de monocitele mature se constat eritrocariocite i promonocite solitare. Semnul caracteristic al acestei forme e nivelul crescut al concentraiei de lizozim n snge i urin, precum i reacia pozitiv la esteraza nespecific. Leucoza cronic eritromieloid se caracterizeaz printr-un proces tumoral cu hiperplazia mduvei roii a oaselor, prezena n sngele periferic a eritocariocitelor, uneori i a promielociilor, mielociilor, eritroblatilor i mieloblatilor. Apare o anemie normocrom cu o cretere moderat a numrului de reticulocite n sngele periferic. n punctatul splinei se constat semne de metaplazie, un mare numr de eritrocariocite. Pentru leucoza cronic eritromieloid este caracteristic reacia pozitiv la fosfataza acid. Leucoza cronic megacariocitar reprezint un proces tumoral predominant al seriei megacariocitare. n sngele periferic se constat o hipertrombocitoz (800 000 1 000 000 trombocite/mm3), bazofilie i trombocite deformate.Uneori n ficat se poate constata infiltraia mieloid i megacariocitar.

196

Leucoze cronice mieloide neidentificate. Alturi de formele clasice ale leucozelor cronice exist i un grup de leucoze cronice care nu pot fi identificate specific. n aceste forme de leucoze se constat o hiperplazie mieloid polimorfocelular n mduva osoas i o bazofilie cu un mecanism nc necunoscut. 31.3.2.5. Limfoamele Limfoamele reprezint un grup de tumori caracterizate prin proliferarea blastomatoas local a esutului imfoid. Deosebim limfoame Hodgkiniene i limfoame nonHodgkiniene A. Limfoamele Hodgkiniene denumite i boala Hodgkin (Limfogranulomatoza) se caracterizeaz printr-o proliferarea granulomatoas cu prezena n infiltratele celulare din ganglionii limfatici a celulelor Shternberg celule gigante cu semne de diviziune a nucleelor. n celulele Shternberg se constat nuclee (n numr de 23), ncongurate de o zon de cromtin lucid. La baza limfoamelor Hodgkiniene st disfuncia limfocitelor T, aprut ca o reacie autoimun la stimularea oncogen (virusul), iar dezvoltarea reaciei de hipersensibilitate tardiv apare secundar. Mrirea n volum a ganglionilor limfatici cervicali este una din primele manifestri clinice ale limfogranulomatozei.

n faza 2-a a bolii, n procesul prolifetativ sunt antrenai ganglioni limfatici ataai pe de o parte a diafragmului. n faza 3-ea pe ambele pri ale diafragmuli, iar n faza 4-a are loc rspndirea metastazelor i n organele nelimfoide. B.Limfoamele nonHodgkiniene reprezint tumorile de origine limfoid i nelimfoid precum i tumorile ganglionilor limfatici. Prezentm 2 forme mai frecvent ntlnite. Limfocitoamele sunt tumori, constituite din limfocite mature i prolimfocite, provenite din populaiile celulare B i T. Tumoarea are o structura identic cu cea a ganglionilor limfatici. Limfocitoamele sunt considerate ca tumori benigne. Limfosarcoamele - sunt tumori maligne, constituite din celule blaste ale seriei limfoide (limfobati i prolimfoblati). S-a dovedit c sistemul imun are importan i n dezvoltarea limfoamelor nonHodgkiniene, ntruct aceste limfoame se pot constata la indivizii care timt ndelungat au fost supui stimulrii imunologice sau tratamentului imunodepresiv. 31.4. Procese patologice tipice i schimbrile reactive n sistemul tromocitar

197

Modificrile cantitative i calitative ale trombocitelor pot reflecta diverse devieri funcionale sau pot fi ca consecin a leziunilor sistemice n organele hematopoietice. Schimbrile reactive n sistemul tromocitar sunt nsoite de multiple perturbri ale activitii vitale ale organismului fiind reprezentate fie prin trombocitoz, fie prin trombocitopenie sau prin schimarea particularitilor funcionale ale plachetelor (trombocitopatii). Uniori toate acestea variante patologice tipice pot fi asociate. Trombocitul reprezint element figurat (anucleat) al sngelui cu un grad nalt de difereniere, avnd un rol important n hemostaz. Trombocitopoieza include mai multe etape n cursul carora celula stem medular multipotent se transform n megacariocit matur. Maturaia megacariocitului cuprinde urmtoarele procese evolutive: poliploidizarea nucleului, maturai citoplasmatic i eliberarea trombocitelor din citoplasma megacariocitului. Poliploidizarea nucleului, proces caracterizat prin endoreplicarea AND-lui nuclear. Procesul de poliploidizare reprezint creterea, lobularea i segmentarea masei nucleare pn la aspectul caracteristic seriei megacariocitare. Procesul de maturaie nuclear ia sfrit

odat cu dispariia nucleolului, fenomen care demonstreaz tranziia de la megacarioblast la promegacariocit. Maturai citoplasmatic, ncepe cu separarea de uniti pretrombocitare prin intermediul unui sistem de membrane provenite din invaginarea membranei citoplasmatice. n afar de formarea i demarcarea unitilor pretrombocitare, procesul de maturaie citoplasmatic se caracterizeaz i prin apariia n granulele plachetare . depozite de glicogen. Eliberarea trombocitelor din citoplasma megacariocitului se produce atunci, cnd maturaia citoplasmei a atins stadiul final. Procesul de maturaie i eliminare trombocitar se desfur ciclic, sub controlul trombopoietinei - factor molecular cu aciune asemntoare eritropoietinei. Exist i factorul molecular splenic dotat cu activitate inhibitoare asupra trombopoietinei. Acest factor splenic reprim sau acioneaz antagonist si competitiv asupra eritrocitopoiezei. Dup eliberare, trombocitele tinere ajung n circulaia sanguin unde, dup 12 zile de via, capt caracterele morfologice i funcionale ale elementelor mature (plachete circulante). Circa 1/3 din trombocitele tinere sunt reinute n sinusurile splenice ntrun pool stagnant nainte de a fi eliberate n circulaia general (plachete stagnante). O alt parte dintre trombocitele endovasculare sunt aderate la

198

stomele endoteliului vascular (plachete marginate, necirculante). S t r u c t u r . Placheta este dotat cu o membran lipoproteic, pe suprafaa crei pot fi ataai diveri receptori: glicoziltransferaza receptor pentru colagen, receptori pentru ADP, serotonin, adrenalin etc. Stratul pufos", al membranei plachetare este format din glicoproteine i mucopolizaharide, pe care sunt adsorbite aminele biogene, factorii plasmatici ai coagulrii (fibrinogenul, factorii V, VIII, IX, XI, XII), activatorii si inhibitorii fibrinolizei etc., care alctuiesc aa-numita atmosfera plasmatic periplachetar. n citoplasma plachetei deosebim dou zone: a) zona central dens granular - - granulomerul, i b) zon periferic agranular - hialomerul. Granulele citoplasmice ale plachetelor reprezint organite celulare individualizate: granulele , conin fibrinogen, fosfolipide, enzime hidrolitice, corpii deni, conin factorul 4 trombocitar, factorul 5 trombocitar (serotonina ), ATP, ADP i catecolamine; granulele , conin enzimele care asigur glicoliza, i metabolismul energetic; reprezentnd echivalentul mitocondriilor; granulele , sunt echivalentul vacuolelor;

granulele , sunt echivalentul ribozomilor; granulele , sunt rezervele de glicogen plachetar. n zona periferic a citoplasmei, o sistem de microtubuli joac rol de schelet plachetar. Microfilamentele rspndite n citoplasm reprezint expresia morfologic a trombosteninei - protein cu proprieti contractile, asemntoare actomiozinei. Citoplasma trombocitului delimitat de invaginri ale membranei, comunic cu suprafaa celulei, realiznd captarea din mediu a unor factori, de exemplu, a serotoninei i eliminarea altora n cursul reaciei de eliberare a hemostazei primare. R o l u l f i z i o l o g i c al trombocitelor const n: a) asigurarea hemostazei primare cu formarea trombului alb parietal; b) participarea n hemostaza secundar (la timpul plasmatic) prin intermediul celor 9 factori plachetari; n afar de hemostaz, trombocitele mai posed urmtoarele funcii: c) de protecie a endoteliului vascular (plachetele ncorporate n stomatele endoteliului posed caracter protector ); d) de transport a substanelor vasoactive (serotonina sanguin n ntregime este transportat de trombocite); e) de eliberare a factorilor chemotactici, bactericizi i de permeabilitate (de ex., n reacia inflamatorie).

199

31.4.1. Trombocitozele Trombocitoz reprezint o stare caracterizat prin creterea numrului de trombocite n snge peste limita normal ( 350 000 /mm3 ). Trombocitozele pot fi divizate n reactive i sistemice. Trombocitozele reactive pot fi atestate ca fenomene fiziologice n perioada premenstrual, postopertorie (de exemplu, dup extirparea splinei), n perioada de metastazare a tumorilor la oase, n sngerri etc. Trombocitozele reactive nu se menin timp ndelungat i, de regul, sunt moderate. De menionat c trombocitoza poate fi mai pronunat i atinge cifre mari dup extirparea splinei. n astfel de condiii, trombocitoza poate fi periculoas ntruct poate favoriza instalarea trombozei. Trombocitozele sistemice pot s apar ca urmare a leziunilor sistemice ale organelor hematopoietice. Mai frecvent pot fi constatate n osteomieloscleroze, eritremie, leucoza mieloid cronic i mielofibroz. Cu toate c n aceste afeciuni numrul de trombocite este foarte mare (uneori atinge cteva milioane/mm3), totui sngerrile aprute sunt legate de funcia inefectiv a trombocitelor leucemice. 31.4.2. Trombocitopeniile

Trombocitopenie reprezint micorarea numrului de trombocite mai jos de 100 000 - 150 000/mm3. Etologia i patogenia. Trombocitopenia poate s apar ca rezultat al urmtoarelor procese: a) reprimrii trombocitopoiezei, b) distrugerei intense (lizei) a trombocitelor, c) consumului exagerat de plachete sau d) depozitrii abundente a plachetelor n splin. (a) Reprimarea trobocitopoiezei conduce la apariia unei trobmocitopenii absolute, determinat de perturbri ale maturaiei megacariocitelor. Dereglarea maturaiei poate fi cauzat de radiaia ionizant, de deficitul vitaminei B12 , sau acudului folic, de aciunea unor preparate medicamentoase (de ex., a diureticelor tiazidice, de deficitul de factor stimulator al coloniilor megacariocitare etc. (b) Distrugerea intens de plachete poate s reflecte un conflict autoimun, de ex., sindromul autoimun Werlghoff. n aceste mprejurri, la bolnavi n sngele periferic se poate depista anticorpi antitrombocitari. Trombocitopenia poate fi atestat i n intoxicaii, infecii, precum i la la nou-nscui n cazul n care autoanticorpii ptruni prin placent de la mam produce aa-numita trombocitopeniea nounscuilor.

200

(c) Consumul exagerat de plachete cu instalarea trombocitopeniei de consum se constat n prima faz a sindromului de coagulare intravascular desiminat. (d) Depozitarea abundent de plachete n splin se atest n diverse stri patologice asociate cu splenomegalia (de ex., n ciroza ficatului, hipertensiunea portal etc). Mai frecvent tromocitopenia reprezint o expresie a tulburrii funciei aparatului megacariocitar (reinerea procesului de fragmentare a trombocitelor), constatat n purpura trombocitopenic - boala Werlghoff. n aceast boal numrul de trombocite scade foarte pronunat (60 000/mm3 i mai jos), avnd un caracter stabil i progresiv. Trombocitele sunt mari n dimensiuni, au o form atipic, citoplasma bazofil i srac n granulaia specific. Din punct de vedere funcional trombocitele n boala Werlghoff nu sunt modificate ceea ce determin lipsa sngerrii la bolnavii cu aceast maladie. Este dovedit faptul c punctul critic de instalare a sngerrii la aceti bolnavi e scderea numrului de trombocite mai jos de 30 000/mm3. Micorarea numrului de trombocite n sngele periferic conduce la tulburarea coagulabilitii sngelui, exprimat prin mrirea timpului sngerrii i tulburarea retraciei chiagului. Trombocitopeniile sunt caracteristice i pentru strile hipo i aplazice n mduva osoas, aprute n formele

grave ale leucozelor cronice mieloide i limfoide mai cu seam la bolnavii tratai cu preparate citostatice. 31.4.3.Ttrombocitopatiile Trombocitopatie reprezint o stare caracterizat prin dereglarea capacitilor de adeziune, agregare i coagulare ale plachetelor. La baza trombocitopatiilor stau defecte stabile structurale i biochimice ale plachetelor. Unul din aceste defecte e dereglarea eliberrii din plachete a ADP-ului, tromboplastinei (FP3,) i serotoninei plachetare (FP5). Un alt defect const n lipsa rspunsului plachetar la ADP. Micorarea capacitii de agregare poate fi cauzat i de patologia organitelor plachetare (granulelor alfa, corpilor deni plachetari etc). Astfel se micoreaz capacitatea de adeziune i agregare plachetar. Vezi i Sindroamele hemoragice n capitolul Fiziopatologia echilibrului fluidocoagulant. 32. FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI FLUIDOCOAGULANT 32. Fiziopatologia echilibrului fluidocoagulant 32.1 Hipercoagularea. Sindromul trombotic 32.1.1. Tromboza

201

32.1.2. Sindromul trombotic 32.2. Hipocoagularea. Sindroamele hemoragice 32.2.1. Sindroame hemoragice de natur vascular. 32.2.2. Sindroame hemoragice de natur trombocitar. 32.2.3. Sindroame hemoragice de natur plasmatic. 32.2.4. Sindroame hemoragice determinate de activarea 32.2.5. Sindroame hemoragice datorite activrii exagerate a sistemului fibrinolitic. 32.2.6. Coagulopatii determinate de consumul exagerat al unor factori ai coagulrii. 32.2.6.1. Principiile terapiei coagulrii intravasculare diseminate (CID) 32.2.6.2. Teste obligatorii pentru depistarea sindromului CID Echilibrul fluidocoagulant reprezint o integralitate de procese fiziologice, care pe de o parte asigur fluiditatea sngelui (funcia de autoconservare), iar pe de alt parte prentmpin sau chiar stopeaz sngerarea din arborelul vascular n caz de lezare a acestuia.

Echilibrul fluidocoagulant este asigurat de o diversitate de procese fiziologice i biochimice foarte complicate, dar mai cu seam de funcionarea armonioas a hemostazei fiziologice, sistemului anticoagulant i celui fibrinolitic. Hemostaza fiziologica reprezint o complixitate de fenomene interdependente suprapuse n timp (adeziunea, agregarea reversibil, agregarea ireversibil, metamorfoza vscoas i coagularea propriu-zis) ce realizeaz formarea chiagului cu sistarea sngerrii. Sistemul anticoagulant. Coagularea declanat, fiind un proces fermentativ ar trebuii s asigure trasformarea ntregii cantiti de fibrinigen n fibrin. Totui, aseasta nu se ntmpl datorit faptului c exist sistemul anticoagulant cu inhibitorii si reprezentai de antitrombochinaze care mpiedic formarea trombinei i antitrombine care, dup formarea chiagului, adsoarbe restul de trombin, totodat tronsformnd-o n forma neactiv, ceea ce mpiedic procesul de formare a chiagului n afara zonei leziunii vasului. Sistemul fibrinolitic reprezint o totalitatea de reacii care particip la dizolvarea surplusului de cheag (polimerului insolubil de fibrina), devenit inutil dupa oprirea hemoragiei. De menionat c sistemul fibrinolitc nu limiteaz realizarea hemostazei n locul leziunii integritii vaselor ( n acest loc fibrinoliza este blocat), mai mult ca att, odat cu finisarea procesului de coagulare are loc

202

dizolvarea surplusului de fibrin, limitnd astfel rspndirea formrii chiagului n ntreaga circulaie sanguin. Aceste procese biochimice, reprezintnd cascade enzimatice" antagoniste cu participarea diverilor factori celulari, tisulari si moleculari, specifici si nespecifici cu aciune catalizatorie, activatorie i inhibitorie, se desfor n mod continuu, la un nivel cantitativ perfect echilibrat, realiznd echilibrul fluidocoagulant. De menionat c hemostaza si fibrinoliza n condiii fiziologice au caracter protector. Temporar poate predomina unul dintre aceste 2 procese, pentru ca ulterior s predomine cellalt cu reechilibrarea raportului normal dintre ele. De ex., rspunsul hemostatic la un traumatism vascular sau cel trombolitic la formarea unui microtrombus. Hemostaza fiziologic include hemostaza primar, la care iau parte vasele i trombocitele, realiznd oprirea temporar a sngerrii prin intermediul formrii trombusului plachetar parietal ireversibil i hemostaza secundar sau coagularea propriu-zis, efectuat de factorii plasmatici ai coagulrii. Hemostaza primar reprezint prima etap n procesul trombogenezei. Cauzele principale sunt : lezarea integritii peretelui vascular, modificrile fizico-chimice ale sngelui i ncetinirea curentului sanguin.

Aceast etap dinamic include aa-numutul mecanism sau timpul vasculoplachetar care realizeaz stoparea sngerrii din vasele microcirculatorii. Mecanismul vascular ncepe cu leziunea aprut la nivelul peretelui capilar, care produce n mod reflex spasmarea acestuia, mediat de mediatorii vasoactivi (serotonin, adrenalin, noradrenalin) cu ncetinirea circulaiei n aceast zon secionat, fapt ce favorizeaz reducerea lumenului vascular cu diminuarea debitului sanguin i ncetinirea curculaiei sanguine - condiii necesare pentru oprimarea sngerrii. Imediat dupa spasmul vascular se include mecanismul plachetar cu declanarea adeziunei trombocitelor la colagenul descoperit n locul leziunii peretelui capilar. ntruct ambele mecanisme sunt succinte i intercalate, n unele surse literare se descriu ca un singur mecanism - mecanismul vasculoplachetar, caracterizat prin adeziunea i agregarea plachetar. A d e z i u n e a capacitatea plachetelor de a se alipi la suprafee strine (la colagen). n primul rnd aceasta se datorete faptului c n locul leziunii colagenul -i schimb potenialul electric, n al doilea rnd, glicoziltransferaza de pe suprafaa membranei plachetare se unete cu grupele glicozile nesturate a colagenului (se instaleaz mecanismul biochimic al adeziunei plachetare). De menionat faptul c adeziunea plachetar poate fi efectiv numai n prezena factorului Willebrand ( o parte din molecula proteic

203

complex a f.VIII plasmatic). n rezultatul adeziunei are loc creterea activitii fosfolipazei plachetare care produce eliberarea acidului arahidonic din fosfolipidele membranei trombocitare. Prin intermediul ciclooxigenazelor plachetare acidul arahidonic se transform n endoperoxizii PGG2 i PGH2, care, la rndul lor formeaz prostaglandinele PGE2 , PGD2 , prostaciclina (PGI2 ) i tromboxanii TxA i TxB. PGG2 excit elementul contrctil al plachetei (trombostenina). n rezultatul contracii trombosteninei se produce prima ieire plachetar cu eliberarea din plachete a PGG2, corpilor deni ce conin ADP, factotului plachetar (Fp4 ) etc., care, la rndul lor, iniiaz procesul de agregare plachetar. A g r e g a r e a. Sub aciunea ADP, PGG2, PGF2, tromboxanei A2, Fp4 i Fp5 treptat trombocitele se alipesc ntre ele formnd un chiag plachetar parietal, procesul fiind denumit agregare primar reversibil. n rezultatul agregrii primare are loc o serie de modificari fizico-chimice ale trombocitelor, cunoscute sub denumirea de metamorfoz vscoas plachetar, caracterizat prin formare de pseudopode, prin dezintegrri, agregri i formri de conglomerate ale trombocitelor, la care particip i o mic cantitate de trombin format pe calea extrinsec, procesul fiind denumit agregare secundar cu formarea de tromb alb parietal ireversibil. Mai mult ca att, metamorfoz vscoas conduce i la

mrire foarte pronunat a permiabilitii membranei plachetare cu ptrunderea excesiv a Ca++ plasmatic n plachete ceea ce conduce la activarea ATP-zei cu scindarea ATP-lui i formarea de energie. Toate acestea mpreun induc o contracie puternic a trombosteninei, n urma creea are loc expulzarea din plachet a ntregului cromomer cu ieirea tuturor factorilor plachetari: Fp1, Fp2, Fp3, Fp6, Fp7, Fp8, Fp9, procesul fiind denumir a doua ieire plachetar. Aceasta din urm constituie atmosfera plachetar factor necesar pentru declanarea urmtoarei etape a hemostazei coagulrii propriu-zise sau timpului plasmatic, denumit i hemostaza secundar. Hemostaza secundar ( mecanismul plasmatic) sau coagularea fermentativ propriu zis include urmtoarele faze: a) activarea tromboplastinei, b) transformarea protrombinei n trombin sub aciunea tromboplastinei, c) transformarea fibrinogenului n fibrin sub aciunea trombinei. Activarea tromboplastinei (a) i transformarea protrombinei n trombin (b) sub aciunea tromboplastinei se realizeaz pe doua ci: c a l e a e x t r i n s e c - calea mai rapid de activare a tromboplastinei care dureaz (30 40 secunde). Ea cuprinde urmtorele procese enzimatice:

204

1) f.III + f.VII + cefalina + ionii de Ca++ = PI-1 (produsul intermediar - I), 2) PI-1---->f.X = f. Xa, 3) f.Xa + cefalina = PI-2 (produsul intermediar 2), 4) PI-2 + f.V = Tpomboplastina activ. 5) Tromboplastina activ transform protrombina n trombin. Astfel, complexul format din factorul Xa, V, + cefalina + Ca++ nu-i altceva dect o cantitate redus de tromboplastin activ (protrombinaz), generat pe aceast cale. Sub aciunea acestei cantiti reduse de tromboplastin activ din protrombin se formeaz i o mic cantitate de trombim n zona leziunii vasculare, determinnd astfel metamorfoza vscoas a trombocitelor cu formarea trombului alb parietal ireversibil. Aadar, trebuie de menionat c trombina format pe calea extrinsec practic nu ia parte la transformarea fibrinogenului n fibrin, ultima fiind realizat pe calea intrinsec. - c a l e a i n t r i n s e c - calea de activare a tromboplastinei care decurge cu mult mai ncet (5-10 minute), ntruct ea reprezint o suit de procese enzimatice catalizate n cascad. Mecanismul de activare a factorului X i formarea tromboplastinei active pe aceast cale se

realizeaz cu participarea factorilor plasmatici XII, XI, IX, VIII, , V, F3p i ionii de Ca++. Ea cuprinde urmtorele procese enzimatice: 1) f. XIIa + f.XI + F3p + f. Fletcher + f. Fitzerald = PAC(produsul activrii de contact) 2) PAC ----> f.IX = f.IXa, 3) f.IXa + f.VIII = PI-1 (produsul intermediar - I), 4) PI-1--- >f.X = f.Xa, 5) f.Xa + F3p = PI-2 (produsul intermediar - 2), 6) PI-2 + f.V = Trombopastina activ (protrombinaza). Pe calea intrinsec, tromboplastina activ acionnd asupra protrombinei o transform n 4 molecule de trombin, pe cnd pe calea extrinsec se formeaz numai 2 molecule de trombin. c) Transformarea fibrinogenului n fibrin sub aciunea trombinei. Procesul cuprinde urmtoarele etape: - formarea monomerilor de fibrin, - polimerzarea monomerilor de fibrin, - stabilizarea polimerului de fibrina, - sinereza i - retracia chiagului. Formarea monomerilor de fibrin este catalizat de trombin cu eliminarea a patru fragmente peptidice (fibrinopeptizii A si B).

205

Polimerizarea se realizeaza la nceput longitudinal, iar mai apoi transversal cu participarea F5p (serotoninei plachetare). Rezultatul final al polimerizrii monomerilor de fibrin const n formarea polimerului de fibrin solubil n soluia de uree 5M, fiind denumit fibrina s. Stabilizarea polimerului de fibrin are loc sub aciunea factorul XIIIa, care face ca polimerul de fibrina s devin mai rezistent la diverse aciuni mecanice, ntruct n urma procesului de stabilizare are loc formarea fibrinei i ( fibrina insolibil n soluia de uree 5M). Sinereza este urmtoarea etap, care include procesul de condensare a fibrinei prin eliminarea treptat a apei din spaiile intermoleculare ale gelului. n urma acestui proces, chiagul fibrinos se micoreaz n volum, n schimb devine mai omogen i mai rezistent. Retracia reprezint etapa final n formarea cheagului de fibrin caracterizat prin eliminarea nu numai a apei, dar i a serului cuprins ntre fibrele fibrinei. n procesul de retracie o importan deosebit are trombostenina plachetar care asigur scurtarea i apropierea fibrelor de fibrin, atribuiind cheagului o cretere pronunat a rezistenei la aciuni mecanice chimice i chiar la cele enzimatice - proprieti ce determin o hemostaz eficace i stabil. Astfel, coagularea declanat, fiind un proces fermentativ ar trebuii s asigure trasformarea ntregii

cantiti de fibrinogen n fibrin. Totui, aseasta nu se nmpl datorit faptului c exzist sistemul anticoagulant i cel fibrinolitc care mai nti de toate nu limiteaz realizarea hemostazei n locul leziunii integritii vaselor ( n acest loc sistemul fibrinolitic este blocat), mai mult ca att, odat cu finisarea procesului de coagulare are loc dizolvarea surplusului de fibrin, limitnd astfel rspndirea formrii chiagului n ntreaga circulaie sanguin. Sistemul anticoagulant cuprinde anticoagulanii primari i un ir de inhibitori ai procesul de coagulare. A) Anticoagulanii primari sau circulani sunt: antiprotrombinaza i antitrombinele. Antiprotrombinaza este unic n snge i acioneaz specific doar asupra tromboplastinei active, iar antitrombine sunt 4. 1. A n t i t r o m b i n a I (AT I) reprezint fibrina propriu-zis care, dup formarea chiagului, adsoarbe restul de trombin, tronsformnd-o n forma neactiv, ceea ce mpiedic formarea trombusului n afara zonei afectate a vasului. 2. A n t i t r o m b i n a II (AT II) reprezint o protein plasmatic care formeaz un complex ireversibil cu trombina, inactivnd aciunea acesteea. AT II constituie aproximativ 25% din toat aciunea antitrombinic a plasmei). 3. A n t i t r o m b i n a III (AT III) reprezint principala protein plasmatic n mecanismul de inactivare

206

a trombinei. Ea constituie 75% din toat aciunea antitrombinic a plasmei. Inactivarea trombinei se produce n prezena fibrinogenului. n cazul n care AT III acioneaz de sine stttor, procesul de inactivare a trombinei se produce ncet, iar n prezena heparinei procesul de inactivare e practic momentan, deaceea AT III este denumit i cofactor al heparinei. Mecanismul de inactivare a trombinei prin intermediul AT III const n formarea unui complex ireversibil dintre molecula de trombin i cea a AT III. Acest proces ireversibil este datorat legturii chimice ntre centrul activ al trombinei - serin i centrul activ al AT III - arginin, activat de heparin . De menionat, c heparina, posed i aciune inhibitoare asupra procesului de adeziune a plachetelor prin intermediul mririi potenialul negativ al acestora, ceea ce conduce la o ntrziere, la o ncetinire a hemostazei vasculoplachetare. AT III posed aciune inhibitorie i asupra foctorilor plasmatici ai hemostazei: VII, IX, X, XI, XII, kalicreinei i plasminei. 4. A n t i t r o m b i n a IV (AT IV) corespunde produilor degradrii fibrinei (PDF) - mono- i dipeptizii, formai n urma activrii sistemei fibrinolitice care, acionnd asupra monomerilor de fibrin, conduc la blocarea polimerizrii acesteea, mpiedicnd transformarea fibrinogenului n fibrin.

B) Antifactorii reprezint inhibitori patologici, formai ca rezultat al mecanismelor imune. De ex., antifactorul VIII i antifactorul IX constatai respectiv n hemofilia A i B. Aceti antifactori se pot forma n urma transfuziilor repetate, ndelungate de concentrate plasmatice cu F VIII sau IX. Antifactorii pot fi i: - inhibitorii activrii protrombinazei ( antifactorii XII, XI, IX, VIII, VII,), - inhibitorii activrii protrombinei ( antifactorii V, X,), - inhibitorii transformrii fibrinogenului n fibrin etc. Sunt determinai i antifactori la tromboplastin, la F III, F IX, XII, XIII etc. Aciune anticoagulant posed i aa-numita proteina-C care deprim activitatea factorilor plasmatici ( F.V i F.VIII ). Sistemul fibrinolitic. Fibrinoliza poate fi fiziologic i patologic. Fibrinoliza fiziologic este un proces fiziologic, declansat de fibrinogeneza fiziologic strict localizat cu disoluia chiagului i degradarea enzimatic a surplusului de fibrin, finaliznd astfel procesul de hemostaz fiziologic. Fibrinoliza patologica reprezint o generalizare a reaciei fibrinolitice aprut n urma indadrii organismului cu activatori, n condiiile n care mecanismele inhibitoare

207

devin insuficiente att cantitativ ct i calitativ. Astfel, plasmina circulant -i exercit foarte pronunat activitatea enzimatica, determinnd apariia unui sindrom proteolitic deosebit de grav. Componentul principal al sistemului fibrinolitic este plasmina (fibrinolizina), dotat cu o puternica aciune de hidrolizare asupra fibrinogenului i fibrinei, factorilor de coagulare V, VIII, IX i protrombinei. Plasmina se formeaz din precursorul inactiv al plasminei (plasminogenul) sub aciunea activatorilor tisulari i celor plasmatici. Activatori plasmatici pot fi: f.XIIa, urochinaza, streptochinaza i C1q. Activatorii tisulari ai sistemului fibrinolitic sunt prezeni n toate esuturile, dar ntr-o cantitate mai mare se constat n uter, rinichi, prostat, plmni, ganglionii limfatici. Sursa principal de fibrinochinaze este endoteliul vascular. Inhibitorii procesului de fibrinoliz sunt antifibrinokinazele, inhibitorii proteazelor (contricalul), precum i complexul heparin-antitrombin. Procesul fibrinolizei cuprinde doua etape: a) activarea plasminogenului cu conversiunea lui n plasmina activ i b) degradarea proteolitic a fibrinei. a) Activarea plasminogenului cu declanarea procesului de fibrinoliz poate fi cauzat de: stresul fizic i psihic,

hipoxia i necroza celular i tisular, staza venoas, traumatismele vasculare, toate strile nsoite de o hipersecreie de catecolamine, mediatori chimici, amine biogene etc. b) Degradarea fibrinei are loc prin intermediul actiunii plasminei asupra moleculei de fibrin sau de fibrinogen degradnd-o ntr-o serie de polipeptizi, denumii produii de degradare ai fibrinei (PDF). Procesul de dezintegrare a fibrinei parcurge n 3 etape. n prima etap de la fibrin se desprind dou segmente mici din lanul i dou segmente din lanul . Rmne un segment mare denumit fragmentul X. n etapa II-a de la fragmentul X se disprinde fragmentul D i rmne fragmentul Y. n etapa III-ea de la fragmentul Y se disprind fragmentele E i D. Astfel, dintr-o molecul de fibrinogen consecutiv se formeaz cinci fragmente (X, Y, E, 2D), denumite produii de degradare ai fibrinei (PDF). Este dovedit faptul c activarea moderat a sistemului fibrinolitic totdeauna este nsoit de o intensificare a procesului de coagulare. Dac ns are loc o activare pronunat i de lung durat a activitii fibrinolitice, aceasta din urm, din potriv, produce o hipocoagulare pronunat. Acest mecanism este foarte complicat i se refer la toate fazele procesului de coagulare.

208

De ex., produsul de dezintegrare a fibrinei din prima etap (fragmentul X) mpiedic formarea protrombinazei, iar plasmina distruge factorii plasmatici V i VIII, ceea ce duce la blocarea formrii trombinei. Produsul de dezintegrare a fibrinei din etapa II-a (fragmentul Y) inhib transformarea fibrinogenului n fibrin. Produii de dezintegrare a fibrinei din etapa III-a fragmentele D inhib polimerizarea monomerilor de fibrin, fragmentul E inhib agregarea plachetar, iar plasmina are aciune litic i asupra fibrinogenulu, ceea ce n ansamblu mpiedic toate fazele trombogenezei. De menionat c fragmentele X i Y sunt mai active dect D i E. n condiii patologice sub aciunea diverselor cauze se pot constata urmtoarele dezechilibre ntre procesele de fibrinoformare i fibrinoliz: a) declanarea procesului de hipercoagulare, sindromului trombotic, cu formarea sporit de fibrin (trombusul se formeaz i n vasele nelezate), b) declanarea sindroamelor hemoragice, aprute ca rezultat al procesului de hipocoagulare (trombusul nu se formeaz i sngerarea nu se oprete ), sau ca rezultat al fibrinolizei secundare (trombul format uor este distrus i sngerarea se restabilete). c) asocierea paradoxal a trombozelor i hemoragiilor cu declanarea sindromului trombohemoragic, denumit i

coagulopatie prin consum, sau coagularea intravascular diseminat (CID). 32.1 Hipercoagularea. Sindromul trombotic Starea de hipercoagulabilitate este determinat de mai multe mecanisme: a) creterea concentraiei de procoagulani n snge (de ex., se atest n diverse patologii nsoite de concentraii mari n snge a catecolaminelor i glucocorticoizilor care, la rndul lor, pot conduce la sporirea sintezei de fibrinogen i protrombin. Se constat i n septicemie, n sindromul comprimrii ndelungate a esuturilor moi, combustii masive cu ieirea abundent a tromboplastinei tisulare, sau n strile nsoite de hemoconcentraie cu creterea numrului de trombocite i ieirea din acestea a factorilor plachetari; b) surplusul de activatori ai factorilor coagulrii, aprut de ex., n caz de oc, septicemie, combustii etc.; c) micorarea concentraiei sau oprimarea activitii anticoagulanilor (de ex., deficitul antitrombinei III, proteinei C i S, aprut n insuficiena hepatic, deficitul de heparin n hiperlipoproteinemii etc.); d) micorarea concentraiei sau oprimarea activitii factorilor fibrinolitici (de ex., deficitul de plasminogen, sau surplusul de antiplasmine care inhib procesul fibrinolitic).

209

E tiut faptul c n condiii fiziologice exist un echilibru foarte fin intre sistemul hemostatic pe de o pate i cel fibrinolitic i anticoagulant pe de alt parte. Dezechilibrul ntre aceste procese duce la: instalarea trombozei (sindromul trombotic), sau la apariia diverselor sindroame hemoragice. 32.1.1. Tromboza Tromboza reprezint un proces fiziologic, caracterizat prin formarea n timpul vieii pe pereii vaselor sanguine i ai cordului a unui conglomerat solid din elementele figurate ale sngelui i din fibrina stabil i orientat n vederea sistrii hemoragiei i restabilirii integritii pereilor vasculari. Permanent n organism are loc formarea de microtrombi ca un proces compensator orientat, spre stoparea hemoragiei din vasele microcirculatorii fr a obtura lumenul asectora. Dac, ns, formarea local de trombi este excesiv, atunci tromboza poart caracter patologic, manifestat prin obturarea cu trombi a vaselor din zona respectiv. Nu trebuie de confundat noiunea de tromb cu chiagul sanguin. n primul rnd, trombul repezint o formaiune mai solid i este foarte bine fixat pe peretele vasului, fiind rezultatul hemostazei primare i celei secundare. Chiagul sanguin, n comparaie cu trombul, e slab fixat pe pereii

vaselor sau se mic liber n vase, fiind rezultatul numai al hemostazei secundare. n al doilea rnd, trombul se formeaz numai n timpul vieii i numai n vasele sanguine, iar chiagul se formeaz i n caviti, i post-mortem, i in vivo, i in vitro. Etiologia i patogenia. Factorii cauzali ai trombozei sunt descrii nc n secolul trecut sub aa-numita triada lui Virhow. 1) Leziunea endoteliului vascular. Se produce sub aciunea agenilor fizici (trauma mecanic, curentul electric), chimici (clorura de sodium, de fier, de mercur etc.) i biologici (endotoxinele microorganismelor cu leziunea de origine inflamatorie sau metabolic). Leziunea endoteluilui vascular este considerat ca factor primordial n declanarea trombozei, penrtu c ea iniiaz activarea local a factorilor de contact", condiioneaz creterea adeziunii plachetare, aprut ca rezultat al dezgolirii fibrelor de colagen n zona leziunii, contribuie la ieirea tromboplastinei tisulare care, n mod accelerat, pe calea extrinsec, n prezena factorilor VII, V i X., este convertit n tromboplastina activ. n zona lezat a vasului protrombina, sub aciunea tromboplastinei active, este transformat n trombin care ntreine agregarea ireversibil a plachetelor. Totui, trebuie de subliniat c sub noiunea de lezare a peretelui vascular se are n vedere nu numai lezarea mecanic a acestuia dar

210

chiar i activarea endoteliului vasular, de ex., n septicemie i diferite forme de oc, factorul necrozei tumorale poate activiza trombogeneza i coagularea fr alterarea vaselor. Aceasta se explic prin faptul c n asemenea condiii are loc micorarea rezistenei trombocitare i inducia vscoas la nivelul endoteleocitelor i trombocitelor. Mai mult ca att, se presupune c alterarea vasului poate provoca tromboza i fr ceilali factori ai triadei lui Virhow. , 1989 a demonstrat c, n cazul n care are loc predominarea factorilor hemostatici, alturai de o staz sanguin ndelungat, formarea chiagului se produce i fr lezarea vasului. Este clar c n astfel de circumstane sunt incluse mecanismele coagulrii, dar nu ale trombogenezei. 2) ncetinirea curentului sanguin ( staza venoas) este un factor secundar al trombogenezei care favorizeaz procesul de coagulare prin intermediul hipoxiei, produilor intermediari, acidozei locale, agregrii trombocitare i eritrocitare etc. Acest factor este mai important n apariia trombozelor postoperatorii n venele membrelor inferioare. 3) Factorii sanguini plasmatici i celulari sunt la fel factori secundari ai trombogenezei care, prin creterea concentraiei lor n snge, pot determina hipercoagularea. Deosebim tromb alb, rou i mixt. Tombul alb parietal este format n urma procesului de adeziune i agregare a trombocitelor i leucocitelor, mai frecvent ntlnit n artere, conine o cantitate minim de

fibrin i nu conine eritrocite, este predestinat pentru stoparea hemoragiei din vasele microcirculatorii. Trombul rou este constituit din eritrocite cuprinse n filamentele de fibrin, format n cantiti mai mari n faza hemostazei secundare, se formeaz mai repede i mai frecvent n vene, este predestinat pentru oprirea hemoragiei din vene i artere. Trombul mixt rezult n cazul n care procesul de formare a trombului a fost ntrerupt de mai multe ori cu alternarea hemostazei primare i celei secundare, trombii fiind constituiii din straturi albe i roii. E tiut faptul c formarea de trombi n vene se constat mai frecvent dect n artere i se explic aceasta prin fapul c circulaia sanguin n vene e mai nceat, ceea ce favorizeaz procesele fermentative ale hemostazei. . (1996) consider c una din cauzele incidenei mrite a trombogenezei n vene const i n faptul c venele sunt lipsite de receptori pentru endorfine reglatori endogeni contrapui diverilor factori cu aciune trombogen asupra vaselor. Consecinele trombozei. Gradul de obturare a lumenului vasului n mare msur va determina severitatea perturbrilor aprute n tromboz. Obturarea arterelor va conduce la formarea trombului n artere i apariia ischemiei cu toate consecinele ei. De

211

exemplu, la obturarea rapid a arterelor are loc apariia infarctului. n cazul n care ischemia se disfur mai ndelungat are loc dezvoltarea circulaiei colaterale, ceea ce mpiedic apariia proceselor distrofice. Obturarea venelor va conduce la formarea trombului n vene i la instalarea stazei venoase. Dac vena este inflamat, iar trombul este intravenos i aderent la vas e vorba de aa- numita tromboflebit . Dac, ns, vena este neinflamat, atunci trombul ader parial la vas, prosesul fiind denumirt flebotromboz n care trombul format are o marcat tendin emboligen. Rezoluia trombusului. Trombusul se poate solda cu urmtoarele consecine: 1. Organizarea trombusului, caracterizat prin substituirea trombusului cu esut conjunctiv i trainic fixat n vas. Gradul de dereglare a circulaiei sanguine va depinde de diametrul trombusului i al vasului i de locul unde el a fost format. 2.Transformarea trombusului n embol. Trombusul desprins de la vas este trasportat cu curentul sanguin n alte regiuni unde poate obtura vasele respective i produce tulburri locale ale circulaiei sanguine. 3. Canalizarea trombusului. n cazul n care trombusul e poros, iar presiunea sngelui n vas e mare, sngele poate forma canal n trombus cu restabilirea parial a circulaiei sanguine.

4. Ramolismentul purulent al trombusului. Infectarea trombusului poate declana inflamaia purulent. De la trom se vor desprinde particule mici cu trasformarea acestora n tromboemboli care pot obtura vasele cu diametru mic, mai mult ca att, ei vor contribuii la diseminarea microorganismelor n diverse organe i esuturi. 5. Resorbia trombusului duce la restabilirea circulaiei sanguine. 32.1.2. Sindromul trombotic reprezint o hipercoagulabilitate sever cu extinderea procesului hemostatic din zona lezrii vasculare locale, provocat fie de un exces al mecanismelor hemostatice, fie de o deficien a mecanismelor fibrinolitice i anticoagulante. Starea de hipercoagulabilitate se constat la mrirea concentraiei de trombin, tromboplastin, de fibrinogen, factorilor XII, XI, VIII, V etc., la fel ca i n cazul n care are loc creterea numrului de trombocite peste 400.000/mm3 snge. Mai frecvent o astfel de hipercoagulabilitate se poate instala n toate procesele patologice nsoite de hemoconcentraie. Hipercoagularea poate fi declanat i la administrarea ndelungat de preparate medicamentoase, de exemplu, a catecolaminelor, prostaglandinelor F2 , E2, care stimuleaz agregarea plachetar.

212

Uneori hipercoagulabilitatea se poate instala chiar la tratarea trombozelor. De exemplu tratarea fectuat timp ndelungat cu heparin duce la micorarea cantitatii de antitrombin III, iar tratarea ndelungat cu preparate fibinolitice, determin micorarea cantitatii de plasminogen. n aceste situaii hipercoagulabilitatea apare ca rezultat al insuficienei sistemului anticoagulant i celui fibrinolitic, situaie ntlnit frecvent n ateroscleroz, boala hipertonic, infarct miocardic, stres ndelungat etc. Astfel, trauma operatorie, complicaiile respiratorii i hemodinamice, aprute n timpul interveniilor chirurgicale, pot fi considerate ca factori de risc n instalarea strii de pretromboz. Indicii caracteristici pentru starea de pretromboz: - scurtarea timpului de coagulare, - scurtarea timpului de recalcifiere (timpul Howell) - crererea toleranei plasmei la heparin, - creterea concenraiei de fibrinogen n snge - mrirea indexului protrombinic, - micorarea activitii fibrinolitice a sngelui etc. 32.2. HIPOCOAGULAREA. SINDROAMELE HEMORAGICE Starea de hipocoagulabilitate poate fi determinat de mai muli factori prin diverse mecanisme: micorarea concentraiei n snge a procoagulanilor, sinteza

insuficient sau calitativ modificat a procoagulanilor, activarea exagerat a sistemului anticoagulant sau(i) activarea exagerat a sistemului fibrinolitic. Hipocoagulabilitatea determinat de aceste mecanisme se manifest prin tendina ctre sngerri repetate care pot s apar n urma unor leziuni nensemnate ( nepturi, teturi, lovituri etc.), fenomenul fiind denumit sindrom hemoragic. n cazul n care aceste sngerri se repet foarte fregvent procesul poart denumirea de diateze hemoragice. n dependen de etapele principale ale procesului de hemostaz, sindroamele hcmoragice se pot clasifica n 5 grupe mari: 1. Sindroamele hemoragice determinate de alterri structurale i perturbri funcionale ale vaselor din sectorul microcirculaiei, denumite vasculopatii sau purpure vasculare. 2. Sindroame hemoragice determinate de micorarea numarului de plachete sau de modificri calitative ale acestora, respectiv denumite trombocitopenii i trombocitopatii. 3. Sindroame hemoragice aprute ca rezultal al carenei de factori ai coagulrii denumite coagulopatii. 4. Sindroame hemoragice determinate de un exces n circulaie a anicoagulanilor. 5. Sindroame hemoragice datorite unei activiti fibrinolitice excesive denumite sindroame fibrinolitice.

213

n dependen de etapele principale ale procesului de hemostaz, sindroamele hemoragice pot fi de origine vasculoplachetar i plasmatic. Primele dou grupe de sindroame hemoragice (vasculopatiile, sau purpurele vasculare, trombocito-peniile i trombocitopatiile) formeaz aa numitele sindroame hemoragice de origine vasculoplachetar, iar gupele 3, 4, 5 sindroame hemoragice de origine plasmatic. Foarte rar sindroamele hemoragice apar ca rezultat al deficienei unui singur factor (de ex., defectul peretelui vascular n purpura Henoch-Schonlein). De cele mai multe ori sindroamele hemoragice sunt determinate de o deficien a mai multor factori (de ex., insuficiena de factori ai coagularii, trombocitopenia i creterea fragilitii vasculare determin sindroamele hemoragice din bolile cronice hepatice).

factorilor ereditari, fie a altor factori nocivi produc tulburari trofice la nivelul peretelui vascular, de obicei, ale capilarelor, determinnd creterea permeabilitii acestora, cu instalarea sindromului hemoragic. 32.2.2. Sindroame hemoragice de natur trombocitar. Trombocitopeniile reprezint sindroame hemoragice, aprute prin deficit de plachete fie ca rezultat al trombocitopoiezei insuficiente, fie ca rezultat al distruciei sau al consumului mrit al acestora. Trombocitopenia poate s fie de origine primar caracterizat prin formarea insuficient de plachete ca rezultat al tulburrii funciei aparatului megacariocitar al mduvei osoase de ex., n hipo- sau aplazia medular cu cauze concret determinate ca: aciunea radiaiilor ionizante, invaziei leucemice (de ex., n leucemii), aciunea izotopilor radioactivi, virusurilor etc. n unele circumstane trombocitopoieza insuficient poate s apar i ca rezultat al deficitului de factori necesari n maturaia celular ( de ex., deficitul de vitamin B12, acid folic etc.) cu formarea insuficient nu numai a plachetelor dar i a celulelor celorlalte serii celulare din mduva osoas. Trombocitopenia poate s fie de origine periferic caracterizat prin micorarea numrului de plachete n

32.2.1. Sindroame hemoragice de natur vascular. Vasculopatiile sau purpurele vasculare reprezint sindroame hemoragice determinate de alterri structurale i perturbri funcionale ale peretelui vascular, factorii plachetari i cei plasmatici fiind, de regul, nemodificai. Etiologia i patogenia. Vasculopatiile dup etiologie pot fi ereditare sau dobndite. Aciunea patogen fie a

214

sngele periferic i aprut ca rezultat al distrugerii exagerate a plachetelor fie prin mecanism imunologic, fie prin sechestrarea plachetelor i distrugerea acestora la nivelul splinei cu instalarea hipersplenismului. n alte cazuru, trombocitopenia poate s apar ca rezultat al unui consum exagerat de plachete (de ex., n sindromul de coagulare intravascular diseminat), sau n urma pierderii trombocitelor (de ex., n hemoragii severe). De regul, mecanismul imun se constat n trombocitopenia primitiv (boala Werlhov), caracterizat prin distrugerea plachetelor la nivelul splinei de autoanticorpii antitrombocitari (IgG). Trombocitopenia poate fi determinat i de o hipersensibilizare aprut la aciunea unor substane medicamentoase (de ex., sedativelor, sulfamidelor, chinidinei, chininei, tetraciclinei, preparatelor antihistaminice etc.) care, acionnd ca haptene, mpreun cu unele proteine plachetare formeaz autoantigene. Astfel, anticorpii n prezena haptenei acioneaz asupra complexului trombocit-medicament cu distrugerea plachetelor. Trombocitopenia se ntlnete i n disfuncii splenice cu reinerea plachetelor normale i distrugerea asectora la nivelul splinei (de ex., n hepatita cronic, ciroza hepatic splenomegalic etc.). Mai mult ca att, n diverse boli, nsoite de hipertensiunea portal, are loc stagnarea sngelui

portal ceea ce conduce la activarea sistemului macrofagal cu elaborarea de macrofage i cu distrugerea intens a plachetelor. Ttrombocitopatiile reprezint sindroame hemoragice determinate de modificrile calitative ale plachetelor. La baza trombocitopatiilor stau dou defecte plachetare principale. Prumul defect const n dereglarea reaciei de elibereare din plachete a ADP i tromboplastinei plachetare (FP3,). A doua anomalie const n lipsa rspunsului plachetar la ADP, fenomenul fiind denumit trombastenie. Deci, n trombocitopatii i trombastenii apar att tulburri ale formrii i acumulrii de factori trombocitari, ct i tulburri fizico-chimice ale membranelor plachetare. Ca rezultat se micoreaz capacitatea trombocitelor de a adera la suprafaa vasului lezat i de a forma agregate, mai mult ca att, aderarea plachetelor este posiil i la suprafaa necolagen a endoteliului. n unele cazuri plachetele funcional normale nu ader la collagen din cauza defectului ereditar al receptorilor de pe membrana plachetar ( de ex., defectul ereditar al receptorilor pentru factorul Willebrand determin insuficiena procesului de adeziune). n alte cazuri insuficiena procesului de adeziune se constat fr tulburarea procesului de agregare, fiind

215

determinat genetic numai de deficitul factorului Willebrand. Micorarea capacitii de agregare poate fi cauzat i de tulburarea procesului de eliberare din plachete a serotoninei (FP5), de patologia granulelor alfa din plachete, precum i de deficitul corpilor deni plachetari. 32.2.3. Sindroame hemoragice de natur plasmatic. Coagulopatiile reprezint sindroame hemoragice aprute ca rezultat al deficitului ereditar sau dobndit al factorilor plasmatici ai coagularii. In functie de faza predominant afectat a procesului de coagulare deosebim urmtoarele coagulopatii: A. Coagulopatii cu afectarea etapei de formare a tromboplastinei (profaza). B. Coagulopatii cu afectarea etapei de formare a trombinei (faza I). C. Coagulopatii cu afectarea etapei de formare a fibrinei (faza a II-a). A. Coagulopatii cu afectatarea etapei de formare a tromboplastinei (profaza) include hemofiliile A, B, C. Hemofiliile reprezint boli ereditare, aparute la biei, dar transmise de ctre femei clinic sntoase. Hemofiliile sunt determinate de sinteza insuficient sau lipsa complet a unor factori plasmatici i se caracterizeaz prin hemoragii

abundente, provocate de cele mai mici traumatisme. n dependen de natura factorului care lipsete deosebim: hemofilia clasic A, hemofilia B i hemofilia C. Hemofilia clasic A este cea mai frecvent (80-90%) din numrul de hemofilii ntlnite. La baza acestei hemofilii st defectul ereditar n sinteza globulinei antihemofilice (FVIII), boala fiind manifestat n dependen de gradul deficitului FVIII. n cazul n care deficitul constituie mai puin de 50% manifestrile clinice, de regul, lipsesc. Numai lipsa FVIII poate conduce la instalarea unor hemoragii spontane repetate cu tendin la recidive. Hemofilia clasic A se manifest prin hematoame la nivelul esutului cutanat, muscular, articulaiilor precum i prin hemoragii care apar dupa mici manipulaii dentare de ex., dup extirparea unui dinte etc. Boala se transmite recesiv, legat de cromozomul sexual X, cea ce face ca boala s se manifeste la sexul masculin. La fetie hemofilia se ntlnete numai n cazul n care tata e hemofil iar mama e transmitoare. Hemofilia B are la baz deficitul F IX. Hemofilia C este determinat de deficitul F XI. Sunt descrise i cazuri cu deficit ereditar ai fctorilor plasmatici I, II, V, VII, etc. B. Coagulopatii cu afectarea etapei de formare a

216

trombinei (faza I) apar n caz de leziuni hepatice, nsoite de dereglarea sintezei protrombinei (f.II) i a factorilor plasmatici (f.VII, f.IX, f.X) dependeni de vitamina K, care are rol de coferment al unei enzime carboxilante hepatice. C. Coagulopatii cu afectarea etapei de formare a fibrinei (faza a II-a). n fazele avansate ale tulburrii funciilor hepatice se poate constata i hipofbrinogenemia sau chiar afibrinogenemia. Hemoragiile apar n cazul n care nivelul de fibrinogen este sub 1,5% i devin deosebit de periculoase dup traumatisme sau n cursul interveniilor chirurgicale. Sunt descrise i aa-numitele fibrinogenastenii, boli n care cantitatea de fibrinogen nu este modificat ns este dereglat procesul de transformare a fibrinogenului n fibrin. Aceasta se explic prin formarea de anticorpi antifibrinogen. Dac are loc sinteza de fibrinogen cu structur modificat, fenomenul este denumit disfibrinogenemie. De menionat c hemoragiile pot aprea doar n cazurile n care nivelul de fibrinogen scade sub 80mg%. Acest grup de coagulopatii include anomalii care deregleaz procesul de polimerizare a fibrinogenului sau procesul de stabilizare a polimerului primar de fibrin la fel ca i deficitul de factor XIII ( f.stabilazator al fibrinei) ce

conduce la instalarea sindromului hemoragic caracterizat prin cicatrizarea defectuoas a plgilor. 32.2.4. Sindroame hemoragice determinate de activarea exagerat a sistemului anticoagulant. Exist sindroame hemoragice determinate de un surplus n circulaie a anicoagulanilor. De ex., activarea exagerat a sistemului anticoagulant apare n unele leucoze, boala actinic, ocul anafilactic, boli autoimune nsoite de o sintez sporit de heparin i de metabolismul proteic dereglat cu formarea de proteine calitativ modificate, dar cu aciune marcat anticoagulant. O activitate mrit a antitromboplasminelor se atest n hepatitele cronice, n endocardita bacterian subacut, ciroza hepatic, tuberculoz etc., ceea ce determin starea de hipocoagulabilitate n aceste maladii. Este descris i surplusul dobndit de factori anticoagulani care inhib, n special, activitatea f.VIII, constatat de ex., la bolnavii cu hemofilia A. O situaie asemntoare se atest i la supradozarea protaminsulfatului folosit n scop de profilaxie i tratament al trombozelor i strilor de hipercoagulabilitate. Este cunoscut faptul c starea de hipocoagulabilitate poate aprea prin deficitul de aport, de absorbie i de

217

utilizare a vitaminei K, necesare n sinteza hepatic protrombin, proconvertin i factor StewartPrower.

de

procesele fibrinolitice se produc intravascular, cu distrugerea excesiv a factorilor coagulrii i apariia sindroamelor hemoragice severe. 32.2.6. Coagulopatii determinate de consumul exagerat al unor factori ai coagulrii. Coagularea intravascular diseminat (CID) reprezint o asociere parodoxal a formrii de trombi n vasele microcirculatorii (cu scderea ulterioar a numarului de plachete i factorilor coagulrii) i activrii ulterioare a proceselelor fibrinolitice secundare (cu instalarea hemoragiilor severe), tabloul clinic fiind determinat de procesul care predomin. Etiologia. Exist mai multe grupe de factori etiologici ce pot conduce la declanarea sindromuli CID: ptrunderea n snge n cantiti masive a tromboplastinei tisulare sau a activatorilor acesteia din organele bogate n aceste substane (de ex., din uter, prostat, plmni, pancreas etc.), tulburarea proprietilor reologice ale sngelui i microcirculaiei (de ex.,n ocul traumatic, sindromul hemoragic), lezarea pereilor vasculari cu eliberarea de factori declanatori din endoteliu, plachete, eritrocite i alte

32.2.5. Sindroame hemoragice datorite activrii exagerate a sistemului fibrinolitic. Sindroame fibrinolitice. Sindroamele hemoragice datorite unei activiti fibrinolitce excesive sunt denumite i sindroame fibrinolitice. Este cunoscut faptul c instalarea unei stri de hipercoagulabilitate concomitent conduce i la stimularea sistemului fibrinolitic cu liza surplusului de chiag sanguin i restabilirea microcirculaiei. Cauza nemijlocit ce conduce la apariia fibrinolizei excesive este dezechilibrul dintre procesul de coagulare i cel fibrinolitic cu predominarea fibrinolizei. Deci, sindromul fibrinolitic se caracterizeaz printr-o eliminare pronunat de activatori tisulari i vasculari ai plasminogenului, cu o formare n exces de plasmin, contribuiind astfel nu numai la scindarea fibrinei, dar i a factorilor plasmatici V, VIII etc. Activarea exagerat a sistemului fibrinolitic rezult fie din eliberarea de activatori ai fibrinolizei din esuturile lezate direct sau indirect de agentul patogen, fie din deficitul inhibitorilor fibrinolizei. Uneori fibrinoliza exagerat e localizat la nivelul cheagului sanguin, cea ce duce la liza prematur a acestuia, cu hemoragie secundar. Alteori

218

esuturi cu accelerarea procesului coagulrii (de ex., n caz de capilaropatii, septicemii, richetsioze etc.), extinderea unei agregri masive de plachete n microcirculaie ( de ex., n reaciile umune i autoimune, acumularea de metabolii i substane biologic active (SBA) cu accelerarea procesului coagulrii etc.). Patogenia. Sindromul CID include urmtorele faze: a) faza de hipercoagulabilitate; b) faza de hipocoagulabilitate sau coagulopatie prin consum, care la rndul ei include aa-numita faza de tranziie sau hipoafibrinogenemie; c) faza final. Independent de factorul care a provocat sindromul CID prima e faza de hipercoagulabilitate, caracterizat prin formarea de trombi n sistemul microcirculator cu o evoluie mai grav dac formarea de chiaguri are loc n plmni rinichi i ficat. Dac procesul CID decurge generalizat i sistemul fibrinolitic nu e n stare s scindeze aceste agregate de fibrin, ncepe o epuizare a tuturor sistemelor: coagulant, anticoagulant i fibrinolitic - se instaleaz a doua faz denumit faza de hipocoagulabilitate sau faza de coagulopatie prin consum. Faza de tranziie se caracterizeaz prin istovirea sistemului coagulant i celui aticoagulant. n aceast faz are loc diminuarea numrului de plachete, i cantitii de fibrinogen, antitrombin III, plasminogen i plasmin. n

schimb, factorii anticoagulani secundari formai n procesul coagulrii - fragmentele peptidice A si B i produii de degradare ai fibrinei X, Y, E, 2D sunt n snge n exces ceea ce determin instalarea sindroamelor hemoragice grave. Faza final poate s se dezvolte n dou variante: absolut nefavorabil i relativ nefavorabil. Ultima variant se constat n cazul n care se efectueaz o corecie reuit a indicilor hemostziei, dar i n acest caz pot s apar manifestri legate de consecinele trombozei n arborelul microcirculator. Aadar, sindromul CID se constat n traumatisme, n caz de decolare prematur a placentei, n moartea intrauterin a ftului, n oc, adenom al prostatei, leucemii mieloide i limfoide, adenocarcinom, ciroza hepatic, n interveniile pe cord efectuate cu circulaie extracorporal, etc., adic n afeciunile n care se instaleaz o eliberare marcat de factori tromboplastinici i activatori ai fibrinolizei. La instalarea CID este necesar de a lua n consideraie i antrenarea n acest proces a aa-numiilor factori nsoitori n procesul de hemostaz cum sunt: kininele, leucocitele, sistemul complementului etc. Funcia de integrare a acestor factori nsoitori este realizat de FXII. Activarea FXII are aciune stimulant nu numai asupra procesului de coagulare dar i asupra sistemului fibrinolitic

219

i a celui chininoformator. Mai mult ca att, proteazele tisulare i plasmina activeaz componentele C1 i C2 ale complementului cea ce conduc la lezarea membranelor celulare cu o ieire i mai pronunat a proteazelor . Prin intermediul complementului i factorilor plachetari n acest proces sunt implicate i leucocitele activarea crora duc la o sintez i secreie suplimentar de mediatori ( leucotriene, factorul activator al plachetelor) i enzime proteolitice. Substanele biologice active, n afar de posibilitatea de a activa procesul de coagulare, mai posed i aciunea de a realiza reacii cu caracter local sau generalizat asupra musculaturii netede a vaseleor, broniolelor, i intestinului ( de ex., leucotrienele conduc la spasmarea broniolelor, vaselor pulmonare, cerebrale, atrerelor coronariene). Astfel, n organismul bolnavilor cu CID se acumuleaz o cantitate foarte mare de catabolii proteici i SBA cu marcate capaciti toxice. Se produce o explozie proteazic ceea ce impune o terapie patogenetic raional nlturarea din snge a acestor proteaze precum i micorarea formrii acestora (prin intermediul administrrii inhibitorilor proteazici). Unii autori (.. i .. , 1989 ) consider c coagularea intravascular poate avea caracter local cu formarea de trombi n sistemul microcirculator, spre deosebire de tromboz n care formarea de trombi are

loc n vasele mari, dei n ambele cazuri factorii declanatori sunt unici. Mai mult ca att s-a constatat c sindromul CID nu totdeauna parcurge cele 4 faze. Uneori el finiseaz la faza de hipercoagulabilitate. n alte condiii are loc i activarea procesului fibrinolitic combinndu-se cu hipercoagulabilitatea n diferite proporii. De ex., n procesele tumorale coagularea intravascular local se constat n vasele microcirculatorii ale tumorii primare, n vasele organelor afectate de tumoare etc. n patogenia CID persist mecanisme care cu greu pot fi explicate. De ex., la declanarea CID n unele organe vasele microcirculatorii totalmente sunt antrenate n proces, n alte organe - parial, iar n a 3-ea variant - organele rmn intacte. La fel nelmurit rmne i mecanismul declanrii coagulrii intravasculare predominant locale - n unele cazuri i celei predominant generalizate - n alte cazuri. Prin urmare, aceste fenomene i variante ale coagulrii n sistemul microcirculator (fie localizate sau diseminate) trebuie s fie studiate i analizate nu izolat unul de altul, dar ca un proces unic (unitar) foarte complicat denumit echilibrul fluidocoagulant al sngelui, care include pe de o parte hemostaza primar i secundar, iar pe de alt parte sistemul anticoagulant i cel fibrinolitic.

220

32.2.6.1. Principiile terapiei coagulrii intravasculare diseminate (CID) Terapia patogenetic a coagulrii intravasculare diseminate (CID) include: terapia etiotrop - include nlturarea factorului nociv care a provocat CID; terapia patogenetic prevede corecia patogenetic a principalelor verigi dereglate ale hemostaziei cum ar fi: restabilirea volumului sngelui circulant n cazul n care hemoragia continu; normalizarea proprietilor coagulante, anticoagulante i fibrinolitice ale sngelui, care include n faza iniial oprimarea procesului de coagulare prin administrarea heparinei, innd cont mai nti de faptul c eficacitatea acesteea va depinde de prezena obligtorie n snge a antitrombinei III. n al doilea rnd, heparina se va administra n doze mici pentru a nu intensifica hemoragia, restabilirea factorilor consumai prevede, din punct de vedere patogenetic, transfuzia plasmei native care conine cantiti necesare de antitrombin III, fibrinogen, plasminogen i ali factori necesari. De menionat faptul c transfuzia sngelui conservat de mult timp este contraindicat, ntruct el conine un numr mare de plachete i eritrocite deacum agregate, mai mult ca att, n acest snge nu se pstreaz n starea activ muli factori ai sistemului coagulant.

lichidarea consecinelor CID se efectueaz paralel cu corecia acidozei metabolice, hipoxiei, dismetabolismelor pentru a prentmpina instalarea insuficienei renale, hepatice, respiratorii etc. 32.2.6.1. Teste obligatorii pentru depistarea sindromului CID A.. propune urmtorele teste obligatorii: 1. Dac sngele bolnavului se coaguleaz n eprubet n timp de 8-10 minute sindromul CID lipsete. 2. Dac sngele bolnavului se coaguleaz n eprubet n timp de 1-2 minute - se poate de presupus instalarea primei faze a sindromului CID. 3. Dac sngele bolnavulu nu se coaguleaz n eprubet i trombul strin se dizolv, aceasta denot oprimarea coagulabilitii, dar procesul de fibrinoliz continu ( i poate s se intensifice). 4. Dac sngele bolnavulu nu se coaguleaz n eprubet i trombul strin nu se dizolv, aceasta denot epuizarea tuturor sistemelor plasmatice ale hemostaziei. 5. Dac sngele bolnavului (3ml) adaugat ntr-o eprubet cu trombin se coaguleaz ndat, aceasta denot c sngele bolnavului conine cantitatea necesar de fibrinogen. 6. Dac sngele bolnavului (3ml) adaugat ntr-o eprubet cu trombin se coaguleaz n 10 minute, atunci

221

acest snge conine doar 50% de fibrinogen n comparaie cu valorile lui normale.

33. FIZIOPATOLOGIA SISTEMULUI CARDIOVASCULAR 33.1. Insuficiena cardiac. 3.1.1.Insuficiena cardiac prin alterri ale miocardului 33.1.2.Insuficiena cardiac prin perturbri ale umplerii diastolice 33.1.3.Dereglarea circulaiei coronariene. Insufuiciena cardiac coronarogen 33.1.3.2. Mecanismele de alterare a miocardului n insuficiena coronarian 33.1.3.3. Efectele reperfuziei postocluzionale ale miocardului 33.1.3.4. Insuficiena circulatorie cardiac coronarogen 33.1.4.Insuficiena cardiac prin suprasolocitarea funcional a cordului 33.1.4.1. Suprasolicitarea funcional a cordului 33.1.4.2. Mecanismele de compensare ale deficitului funcional cardiac 33.1.5.Factorii patogenetici de baz ale insuficienei cardiace 33.1.5.1 Tulburarea aprovizionri cu energie a cardiomiocitelor 33.1.5.2 Alterarea aparatului membranar i a sistemelor enzimatice ale cardiomiocitelor 33.1.5.3. Dezechilibrul hidroelectrolitic n cardiomiocite 33.1.5.4.Tulburarea reglrii neuroumorale a funciei cordului 33.2.1 Insuficiena mitral 33.2.2 Stenoza mitral . 33.2.3 Insuficiena aortic. 33.2.4 Stenoza aortic . 33.2.5 Insuficiena tricuspidian 3.2.6 Stenoza tricuspidian

33.2.7.Viciile cardiace congenitale 33.3.1. Aritmiii datorate dereglrii automatismului nodulului sinusal 33.3.2.Aritmii datorate dereglrilor excitabilitii miocardului. Extrasistoliile 33.3.3. Aritmiile datorate tulburrilor de conductibilitate 3.5.Procese patologice n vasele sanguine. Tulburri circulatorii ca urmare a insuficienei vasculare 33.5.1. Hipertensiunea arterial (HTA) sistemic 33.5.1.1. Hipertensiunea arterial esenial ( HTAE) 33.5.1.2. Hipertensiunile arteriale secundare (simptomatice). 33.5.2. Hipertensiunea n circulaia mic. 33.5.3. Hipotensiunea arterial 33.5.3.1. Hipotensiunea arterial patologic Sistemul cardiovascular asigur irigarea optimal cu snge a organelor i esuturilor conform necesitilor curente (suficiena circulatorie). Nivelul circulaiei sanguine este determinat de mai muli factori: funciile cordului, tonusul vascular, volumul sngelui circulant i proprietile reologice ale sngelui. Pentru aprecierea cantitativ a suficienei circulaiei sistemice i regionale este utilizat un ir de indici fiziologici, obinui prin investigaii instrumentale sau determinai prin calcule (tabelul 1). Tabelul 33.1. Indicii de baz ce caracterizeaz funcia aparatului cardiovascular Indicii Tensiunea arteruial diastolic, mm Hg Tensiunea arteruial sistolic, mm Hg Debitul sistolic (n repaus), ml Valoarea 65-85 110-120 60-75

222

Debitul cardiac, litri Viteza circulaiei sanguine n arterele mari, m /sec Viteza circulaiei sanguine n capilare, m /s ec Viteza circulaiei sanguine n venele cave, m /sec Timpul de circulaie a sngelui, sec

4,0-5,0 0,5-0,6 0,5-10 0,2 20-23

Tulburrile funciilor cordului, a tonusului vascular, modificrile n sistemul sanguin pot conduce la perfuzia insuficient a organelor inferior necesitilor curente i la dezvoltarea insufucienei circulatorii Insuficiena circulatorie prezint o astfel de situaie, n care sistemul cardiovascular nu asigur nivelul necesar al irigaiei cu snge a organelor i esuturilor, nu asigur deci transportul spre ele cu snge a oxigenului i substraturilor nutritive precum i nlturarea din esuturi a bioxidului de carbon i altor metabolii. n funcie de factorul patogenetic principal se disting urmtoarele tipuri de tulbirri circulatorii: tulburri circulatorii ca urmare a insuficienei cardiace; tulburri circulatorii ca urmare a insuficienei vasculare; tulburri circulatorii ca urmare a diminurii returului de snge spre inim; tulburri circulatorii ca urmare a modificrii volumului sngelui circulnt i a proprietilor reologice ale sngelui. Insuficiena cardiac. Insuficiena cardiac este o forma tipic a patologiei determinat de incapacitatea cordului de a asigura debitul sanguin necesar acoperirii cerinelor metabolice curente ale organismului. Insuficiena cardiac prezint una din cele mai frecvente cauze de pierdere a capacittii de munc, invaliditii i decesului pacienilor cu maladii ale sistemului cardiovascular.

Etiologia general a insuficienei cardiace. Multitudinea de factori cauzali ce provoac tulburri ale funciei cordului i insuficiena cardiac, pot fi mprii n dou grupe mari : a) factori cardiaci -procese patologice n miocard i consecinele acestora (hipertrofie compensatorie, inflamaie, distrofie, ischemie, infarct, sclerozare); - procese patologice n endocard i consecinele acestora (defecte congenitale, inflamaie, sclerozare, tromogenez, stenozarea orificiilor, deformarea i insuficiena velvelor); - procese patologice n pericard i consecinele acestora (pericardit, tamponada, sclerozarea, calcificarea); - procese patologice n vasele coronariene (ateroscleroz, sclerozare, stenozare, dereglrile tonusului vascular, tromboz, embolie); - procese patologice n miocardul conductor i consecinele acestora (inflamaie, distrofie, ischemie, infarct, sclerozare); b) factorii extracardiaci: - procese patologice n sistemul nervos central (emoii negative frecvente, suprasolicitarea i epuizarea sistemului nervos); - procese patologice n glandele endocrine (hiper- sau hiposecreia tiroidian, suprarenalian); - procese patologice n sistemul sanguin (modificrile volumului, compoziiei i proprietilor reologice ale sngelui); - procese patologice n aparatul respirator (inflamaie, emfizem pulmonar, pneumoscleroz). Patogenia general a insuficienei cardiace. n funcie de mecanismele de aciune, multitudenea de factori cauzali ai insuficienei cardiace pot fi grupai n trei categorii: 1) factorii ce lezeaz nemijlocit miocardul i provoac scderea contractilittii i /sau eficienei contraciei; 2) factorii ce lezeaz nemijlocit cordul i provoac perturbri ale diastolei i umplerii diastolice; 3) factorii ce provoac suprasolicitarea funcional a miocardului (suprasolicitarea pompei cardiace prin rezistena crescut sau prin volum crescut);

223

Leziunile nemijlocite ale miocardului cu dereglarea funciei de contractilitate pot fi provocate de patru grupe de factori: fizici (trauma miocardului, aciunea curentului electric etc); b) chimici, inclusiv biochimici (concentraii crescute de substane biologic active: adrenalin, tiroxin; doze exagerate de substane medicamentoase i nemedicamentoase; substane ce provoac decuplarea oxidrii i fosforilrii, inhibitorii enzimelor sau inhibitoirii transportului transmembranar al ionilor 2+ de Ca la nivelul cardiomiocitelor; simpaticomimeticele, blocanii transportului electronilor n lanul respirator al enzimelor mitocondriale etc); c)biologici (microorganisme i/sau toxinele lor, paraziii). d)insuficiena sau lipsa factorilor necesari funcionrii normale a cordului: oxigenului, substraturilor metabolice, enzimelor, vitaminelor; n majoritatea cazurilor aceast lips este consecina insuficienei coronariene. Insuficiena cardiac, care se dezvolt n rezultatul alterrilor nemijlocite ale cordului se numete dismetabolic. Leziunile nemijlocite ale cordului cu dereglarea umplerii diasolice au loc n procese patologice localizate n miocard (boli infiltrative, fibroz cardiac, amiloidoz cardiac, hemocromatoz, hipertrofie cardiac), endocard (fibroelastoz) sau pericard cu scderea complianei miocardului, n stenoze atrioventriculare sau a orificiilor venelor cave. n toate aceste cazuri insuficiena cardiac se produce din cauza scderii complianei cordului i disfunciei predominant diastolice, funcia sistolic fiind mai puin perturbat. Umplerea diastolic deficitar poate s apar i n tahicardii severe cu scurtarea diastolei. Exist i forme mixte, n care alterrile miocardului (de ex., miocardita) se asociaz cu suprancaracrea funcional a cordului (de ex., insuficien valvular). 3.1.1.Insuficiena cardiac prin alterri ale miocardului Insuficiena cardiac poate fi consecin a proceselor patologice ce afecteaz nemijlocit miocardul. Aceste pot fi procese inflamatorii, distrofice, necrobiotice, sclerozarea, defecte ereditare, procese imunopatologice, dishomeostazii elctrolitice, dismetabolisme etc.

Factorii lezionali iniiaz procese patologice tipice la nivelul membranei celulare, nucleului, mitocondriilor, lizozomilor, ribozomilor, avnd ca consecin tulburarea funciei membranelor celulare, penurie energetic, dezechilibrri hidroelectrolitice, procese distrofice, necrobioz i necroz celular. O astfel de insuficiena cardiac se caracterizeaz prin diminuarea primar a tensiunii parietale a miocardului, ceea ce se manifest prin scderea forei i vitezei de contracie n sistol si relaxrii n diastol. Ca urmare a deficitului de contractilitate cantitatea de snge ejectat in fiecare sistol (debitil sistolic) v-a scdea, iar volumul endsistolic (volumul de snge restant, care nu este preluat n sistol si rmne n ventricul) v-a crete. Cantitatea de snge, care se acumuleaz n ventriculi la sfritul diastolei ulterioare crete ceea ce v-a conduce la o dilatare exagerat a inimii (dilatare miogen). Debitul cardiac nu mai poate fi meninut i se dezvolt insuficiena circulatorie ca urmare a insuficienei cardiace dismetabolice Insuficiena cardiac prin perturbri ale umplerii diastolice Umplerea deficitar n diastol (de origine cardiac) prezint un mecanism particular de genez al insuficienei cardiace. Perturbri ale umplerii cordului n diastol au loc n alterri ale miocardului care conduc la scderea compleanei miocardului ( hemacromatoz, amiloidoz , fibroz, hipertrofie), endocardului (fibroelastoz) sau ale pericardului (fibroz). Umplere deficitar poate s apar si n stenoze atrioventriculare sau a orificiilor venelor cave. n toate aceste cazuri funcia sistolic este mai puin compromis. Insuficiena cardiac se produce din cauza scderii compleanei cardiace i disfunciei predominant diastolice. Din cauza umplerii diastolice deficitare scade volumul enddiastolic, distensia fibrelor musculare este minimal, i secundar, fora contraciilor cardiace scade (se tulbur realizarea mecanismului Frank-Starling). Ambele aceste mecanisme conduc la micorarea considerabil a volumului btaie i a debitului sistolic, avnd ca consecin tulburri hemodinamice. Se instaleaz tulburri circulatorii ca urmare a insuficienei cardiace diastolice .

224

Patogenie. Aceast form de insuficien cardiac apare n legtur cu creterea rigiditii pereilor ventriculilor i tulburarea relaxrii lor. n urma reducerii vitezei de relaxare a ventriculilor are loc micorarea umplerii cu snge a lor n faza iniial a diastolei. Volumul enddiastolic sczut determin scderea volumului btaie i a debitului cardiac, avnd ca consecin tulburarea circulaiei sanguine. Creterea rigiditii la rndul su conduce la majorarea presiunii enddiastolice. Aceasta mrete sarcina atriilor n sistol. Presiunea n atrii crete, ceea ce determin dilatarea lor, creterea retrograd a presiunii i staza sanguin n venele pulmonare. Insuficiena cardiac diastolic este nsoit de tulburri metabolice n miocard. Se tulbur asigurarea cu energie a structurilor contractile ale miocardului. Din cauza deficitului de energie, transportul activ transmembranar al electroliilor aste compromis, n special al ionilor de Ca2+. Rentoarcerea Ca2+ n cisternele reticulului endoplasmatic devine dificil, din care cauz relaxarea ventriculelor scade i mai mult. Funcia contractil a miocardului la fel este compromis. Contractilitatea miocardului scade n urma reducerii coninutului de ATP-ze, modificrilor izoformelor de miozin i a proteinelor reglatoare. Creterea rigiditii miocardului ntr-un mod anumit este determinat i de coninutul sporit de colagen n miocard. n tahicardii severe cu scurtarea diastolei, n revrsri lichidiene pericardiace, umplerea diastolic la fel este insuficient, deoarece inima nu reuete sau nu poate s primeasc volumul necesar de snge. Spre deosebire de miocardiopatii, n astfel de caziuri n miocard nu se constat modificri organice, iar umplerea diastolic deficitar este funcional i nu organic. Umplerea deficitar poate fi i de origine extracardiac (hipovolemie de orice origine, vasodilataie generalizat, pneumotorax cu supap etc). n aceste cazuri se produce insuficiena circulatorie, dar nu insuficiena cardiac. Dereglarea circulaiei coronariene. Insufuiciena cardiac coronarogen Inima este un organ cu activitate continu ceea ce face adaptibilitatea miocardului la hipoxie foarte limitat. Din aceast cauz miocardul necesit un echilibru strict dintre aportul de oxigen i substrate metabolice i necesitile metabolice curente. Acest echlibru este asigurat prin funcionarea

mecanismelor de autoreglare a tonusului arterelor i debitului circuitului coronarian. Necesitile de oxigen n miocard sunt funcie linear a urmtorilor factori: - frecvena cardiac - funcia contractil - tensiunea parietal sistolic Odat crescui, aceti indici majoreaz cerinele miocardului n oxigen i substrate metabolice. Aportul de oxigen la miocard este determinat de fluxul coronar. Rezult deci, c ischemia miocardic poate s se produc fie prin reducerea fluxului sanguin coronar, fie prin cerine excesive n oxigen a miocardului, fie prin combinarea acestor dou mecanisme. Aportul de oxigen poate s se tulbure i n cazurile, n care scade capacitana oxigenic a sngelui ( anemie, methemoglobinemie etc) Insuficiena coronarian este o form tipic a patologiei cardiace, ce se caracterizeaz prin dezechilubrul dintre necesitile n oxigen i substrate metabolice n miocard i aportul lor cu fluxul coronar, precum i prin eliminarea inadecvat din miocard a metaboliilor, ionilor, cubstanelor biologic active. Convenional, toate varietile de insuficien coronarian pot fi mprite n dou grupe: - reversibile ( tranzitorii) - ireversibile Tulburerile reversibile ale circulaiei coronariene se manifest prin diferite variante ale anginei pectorele cu evoluie clinic stabil sau instabil. E important de menionat, c episoadele repetate de insuficien coronarian (chiar de scurt durat pn la 3-8 min) determin apariia n miocard a focarelor de necroz i dezvoltarea ulterioar a cardiosclerozei micronodulare. Stoparea ireversibil sau reducerea brutal de lung durat a aportului sanguin prin artera coronar, ntr-o oarecare regiune a inimii, de regul se soldeaz cu mortificarea esutului respectiv infarct. n cazul n care pacientul supravieuiete, poriunea necrotizat se substituie cu esut conjunctiv. Se dezvolt cardioscleroza macrofocal.

225

33.1.3.1. Etiologia i patogenia insuficienei coronariene. Factorii cauzsli ale insuficienei coronariene pot fi grupai n dou cetegorii: 1) factori ce determin dezvoltarea aa zisei insuficienei coronariene absolute ( adic determinat de aportul insuficient al sngelui spre miocard). Aceti factori provoac ngustarea sau obturarea complet a lumenului arterelor coronare, i implicit, o reducere considerabil a afluxului sngelui arterial spre miocard. Aceti factori mai poart denumirea de coronarigeni 2) factori ce determin dezvoltarea insuficienei coronariene relative. Aceti factori provoac creterea considerabil a cerinelor i a utilizrii n miocard a oxigenului i substratelor metabolice, care depesc aportul acestor ingrediente prin coronare. Aceti factori se numesc necoronarigeni. . O astfel de insuficien coronarian poate s se dezvolte att n cazurile arterelor caronare modificate ct i nemodificate. Insuficiena coronarian de acest fel poate s se dezvolte pe fundalul unui aflux coronorian normal sau chiar crescut. Insuficiena coronarian absolut pote fi determinat de mai muli factori. Mai frecvent acetea sunt: 1) Leziuni ateroscleroase ale pereilor arterelor coronare 2) Agregarea elementelor figurate ale sngelui ( n special ale hematiilor i ale plachetelor sanguine) i formarea trombilor n arterele coronare. 3) Spasmul arterelor coronare la stimularea alfa-adrenoreceptorilor. 4) Dereglarea raportului dintre factorili endoteliali vasoconstrictori (endotelina-1) i vasodilatatori (oxidul nitric, adenozina, prostaciclina). 4) Scderea presiunii de perfuzie coronarian (n tahicardii i bradicardii severe, fibrilaii atriale i ventriculare, insuficiena valvular aortic, colaps, compresia coronarelor cu o tumoare, cicatrice, corp strin). Insuficiena coronarian relativ. Creterea semnificativ a consumului de oxigen i a substratelor metabolice poate condiiona dezvoltarea insuficienei coronariene i n cazul n care arterele coronare nu sunt modificate, precum i pe fundalul unui aflux coronar normal, sau chiar crescut. Cel mai frecvent aceasta are loc la aciunea factorilor urmtori: 1) Creterea excesiv a lucrului inimii. Aceasta poate aprea n efort fizic exagerat, tahicardie de lung durat, crize hipertensive, hemoconcentraii severe, hipervolemii. De menionat, c creterea excesiv a lucrului inimii, la fel

i cauzele ce o produc, de regul determin i activarea sistemului simpatoadrenal. 2) Creterea nivelului de catecolamine n snge i miocard ( n stres, feocromocitom hormonal activ etc). Excesul de catecolamine ( n special adrenalinei) n miocard determin dezvoltarea efectului cardiotoxic, care se produce consecutiv efectelor urmtoare: consumului exagerat de oxigen i substrat metabolic i creterea semnificativ a lucrului inimii;
Factorii suprasolicitani Creterea presarcinii Hipervolemia Insuficiena valvelor cardiace Creterea postsarcinii Hipertensiunile arteriale Stenoze aortice, arterei pul monare

Policitemia

Hemoconcentraia Stenozele orificiilor cardiace

Fig. 33.1. Factorii de baz ale suprasolicitgrii funcionale a cordului

b)scderei randamentului proceselor de energogenez i n legtur cu aceasta, consumul neproductiv a oxigenului i a substratelor metabolice; c)scderea fluxului coronar din cauza micorrii timpului diastolei n tahicardie. 33.1.3.2. coronarian Mecanismele de alterare a miocardului n insuficiena

226

Inima prezint un organ, cerinele metabolice ale cruia aproape integral sunt acoperite de procesele aerobiotice, din care cauz este foarte vulnerabil la hipoxie. Aciunea oricror factori patogeni antreneaz mecanisme tipice universale de alterare a cardiomiocitelor: tulburarea proceselor de asigurare cu energie a cardiomiocitelor; generarea de radicali liberi i alterarea aparatului membranar i al sistemelor enzimatice ale cardiomiocitelor; dezechilibrul hidroelectrolitic; tulburrile mecanismelor de reglare neuroendocrin a funciei unimii. (Aceste mecanisme vor fi analizate n detalii mai jos). Tulburarea aprovizionrii cu energie a cardiomiocitelor prezint factorul incipient i unul din mecanismele lezionale principale n insuficiena coronarian. n cadrul insufucienei coronariene se tulbur reaciile de baz, care asigur cardiomiocitele cu energie: resinteza macrofosfoergilor, transportul lor din locul de sintez (hioloplasm i mitocondrii) spre structurile efectoare (miofibrile, reticulul sarcoplasmatic, pompele ionice etc) i utilizarea lor. n condiiile de ischemie foarte curnd se epuizeaz rezervele de oxigen, ceea ce determin reducerea concentraiei de ATP i fosfocreatinei. n insuficiena coronarian se tulbur nu numai energogeneza, dar i transportul ei spre locurile de utilizare ( structurile efectoare). Una din cauzele acestui fenomen poate fi pierderea de ctre cardiomiocite a izoenzimelor creatinfosfatkinazei. Pentru compensarea deficitului de ATP sunt mobilizate cile anaerobe de producere a energiei (glicoliza anaerob), eficiena cror este mult mai redus i nu compenseaz deficitul energetic. Ca urmare a intensificrii glicolizei anaerobe n miocard cretere coninutul de lactat i ali metabolii intermediari se dezvolt acidoza metabolic. Acidoza intra- i extracelular determin modificri eseniale ale permeabilitii membranelor pentru metabolii i ioni, inhibiia enzimelor care asigur energogeneza, tulburarea sintezei structurilor celulare, deteriorarea transportului ionilor i a substratelor metabolice. Al doilea mecanism de alterare a cardiomiocitelor n insuficien coronarian este alterarea membranelor i sistemelor enzimatice celulare. Mecanismele principale de alterare a membranelor i enzimelor cardiomiocitelor sunt urmtoarele:

1) intensificarea excesiv a proceselor de peroxidare a lipidelor membranare i aciunea cardiotoxic a peroxizilor; 2)activarea excesiv a hidrolazelor cardiomiocitelor (proteazelor, lipazelor, fosfolipazelor) i incorporarea n membranele cardiomiocitelor a produselor rezultate din hidroliza substratelor (acizilor grai hidroperoxizilor lipidici); 3) inhibiia proceselor de reparaie a componentelor proteice i lipidice membranare denaturate, precum i a sintezei lor de novo. 4) modificarea conformaiei moleculelor proteice i lipidice, care se produc ca urmare a deficitului aprovizionrii cu energie a cardiomiocitelor; 5) tumefierea cardiomiocitelor cu extinderea excesiv i microalterarea sarcolemei i a membranelor organitelor celulare n ansamblu, alterarea membranelor i enzimelor de ctre factorii indicai prezint veriga principal, deseori iniial a patogeniei insuficienei cardiace. Modificrile fizico-chimice i conformaionale ale moleculelor proteice (structurale i enzimatice), lipidice, fosfolipidice i lipoproteice determin tulburri eseniale, deseori ireversibile, ale structurii i funciei membranelor i enzimelor, inclusiv, a mitocondriilor, reticulului sarcoplasmatic, miofibrilelor, sarcolemei i altor structuri ce asigur realizarea funciei contractile a inimii. Dezechilibrul hidroelectrolitic n cardiomiocite este al treilea mecanism patogenetic n insufuciena coronarian. Insuficiena coronarian se caracterizeaz prin modificri eseniale hidroelectrolitice n miocard: se tulburar coninutul i raportul dintre diferii ioni extra- i intracelulari, repartiia intracelular a lor. De regul dizionia se dezvolt consecutiv sau concomitent cu perturbrile reaciilor de asigurare cu energie a cardiomiocitelor, precum i la alterarea membranelor i enzimelor lor. Dezechilibrul ionic la rndul su constituie temelia tulburrilor excitabilitii, cuplarii electromecanice, contractilitii i relaxrii, ritmogenezei ( procese fundamentale ce se petrec n miocard, tulburrile cror sunt foarte caracterictice pentru insuficiena coronarian). Baza modificrilor menionate o constituie efluxul ionilor de potasiu din cardiomiocitele ischemiate, acumularea n ele a ionilor de sodiu i calciu, hiperhidratarea lor. Tulburrile mecanismelor de reglare ale funciei cordului reprezint de

227

asemenea un mecanism patogenetic al insuficienei coronariene n cadrul insuficienei coronariene modificrile funciei cordului n ansamblu i gradul de alterare a cardiomiocitelor depind nu numai de aciunea lezional a factorilor patogeni ai ischemiei. n mare msur ele sunt condiionate i de tulburrile mecanismelor ce regleaz activitatea cordului. n cadrul insuficienei coronariene activitatea mecanismelor reglatoare, n special celor simpatice i parasimpatice, sufer modificri eseniale, ns neuniforme. La etapele iniiale ale ischemiei miocardului de regul ( dei nu n toate cazurile) se constat activarea funciei sistemului simpatoadrenal. Aceasta se asociaz cu creterea n miocard a coninutului de noradrenalin, i n msur mai mare de adrenalin. n consecin se dezvolt tahicardia, crete debitul cardiac, care de regul, scade imediat dup instalarea episodului de insuficien coronarian. Dezvoltarea insuficienei cardiace se caracterizeaz prin scderea concentraiei neuromediatorului sistemului nervos simpatic ( noradrenalinei) n esuturile inimii. Aceasta este determinat, n special, de doi factori: n primul rnd, scade sinteza noradrenalinei n neuronii sistemului nervos simpatic (n norm circa 80% noradrenalin, care se gsete n miocard, se sintetizeaz n neuronii sistemului nervos simpatic), n rndul al doilea - se tulbur recaptarea de ctre terminaiunile nervoase a noradrenalinei din fisura sinaptic. Paralel cu aceasta pot s se activeze i influenele parasimpatice. ns, lund n consideraie c la etapele iniiale ale insuficienei coronariene proprietile colinergice i adrenergice ale miocardului sufer modificri relativ identice, efectele influenelor simpatice predomin. La etapele mai avansate ale insuficienei coronariene deseori se constat reducerea n miocard a coninutului de noradrenalin i meninerea nuvelului crescut de acetilcolin. Totodat se constat bradicardia, scderea debitului cardiac, diminuarea vitezei de contracie i relaxare a miocardului. Or, tulburrile proceselor de asigurare energetic a cardiomiocitelor, alterarea aparatului membranar i al sistemelor lor enzimatice, dezechilibrul hidroelectrolitic, perturbrile reglrii neuroumorale a funciei inimii, determin, n ultima instan, scderea considerabil a forei i vitezei de contracie i relaxare a cordului. 33.1.3.3. Efectele reperfuziei postocluzionale ale miocardului

In ultimile decenii pe o scar tot mai larg sunt folosite diferite metode chirurgicale i medicamentoase de lichidare a stenozelor sau a ocluziilor ramurilor magistrale ale coronarelor. Restabilirea fluxului sanvin prezint unul din cale mai eficace procedee de ntrerupere a aciunii factorilor patogeni ce provoac ischemie i lichidarea consecinelor negative, consecutive aciunii lor asupra cordului. La etapele iniiale ale reperfuziei postocluzionale a miocardului deseori survin tulburri eseniale ale ritmului cardiac (inclusiv fibrilaie ventricular), destabilizarea tranzitorie a indicilor circulaiei sistemice i regionale, modificarea multor parametri biochimici i electrofiziologici. Efectele patogene se datoresc alterrilor suplimentare, induse de factorii reperfuziei i reoxigenrii. Printre mecanismele principale de alterare suplimentar a cardiomiocitelor din zonele reperfuzate pot fi menionate urmtoarele: Aprofundarea ( agravarea ) tulburrilor asigurrii cu energie a celulelor miocardului reperfuzat la etapele resintezei, tpansportului i utilizrii energiei ATP. Supresiunea ( reprimarea) proceselor de resintez a ATP se produce, n special, din cauza hiperhidratrii, tumefirerii i distrugerii mitocondriilor din celulele miocardului reperfuzat. Aceasta din urm se produc din cauza edemului osmotic al organitelor, extinderilor excesive i ruperii membranelor lor n legtur cu acumularea excesiv n ele a ionilor (n special al calciului) i a lichidului. Creterea coninutului de calciu n mitocondrii este determinat de: -intensificarea transportului postischemic de electroni consecutiv reoxigenrii mitocondriilor (energia de transport a electronilor n acest caz este folosit pentru pomparea Ca2+ n mitocondrii); -creterea n mitocondrii a coninutului de fosfor anorganic, care n mod activ fixeaz Ca2+; -funcionarea mecanismului H + - Ca2+ antiport. Ionii de calciu nu numai c sunt hidrofili, dar i decupleaz oxidarea i fosforilarea. n afar de aceasta, procesul de resintez a ATP scade i din cauza efluxului de ADP, AMP i altor compui purinici din mitocondrii i cardiomiocite n lichidul interstiial. Mecanismul de transport al ATP se tulbur din cauza pierderilor enzimelor care asigur transportul ATP din mitocondrii spre structurile efectoare ale cardiomiocitelor. Mecanismele de utilizare ale

228

energiei se tulbur din cauza reducerii ATP-azelor din cardiomiocite. 2)Majorarea gradului de alterare a membranelor i a enzimelor cardiomiocitelor. Acessta prezint o consecin a: -intensificrii, consecutiv reperfuziei, a proceselor oxigendependente de peroxidare a lipidelor; -activrii de ctre Ca2+ a proteazelor, lipazelor, fosfolipazelor i altor hidrolaze; -edemului osmotic i ruperii membranelor cardiomiocitelor i organitelor lor. 3) Agravarea dezechilibrului hidroelectrolitic. Tulburrile reperfuzionale ale proceselor de asigurare cu energie, alterarea membranelor i enzimelor contribuie la acumularea n cardiomiocite a ionilor de sodiu i calciu, i implicit a lichidului. 4) Scderea eficacitii influienelor neuroumorale de reglare a funciilor cardiomiocitelor. Deci, la etapele iniiale ale reperfuziei, se face posibil prelungirea i chiar aprofundarea (amplificarea) alterrilor n zonele miocardice supuse reperfuziei. 33.1.3.4. Insuficiena circulatorie cardiac coronarogen Insuficiena circulaiei coronariane i ischemia miocardic consecutiv are ca consecin o serie de tulburri metabolice i srtucturale cu repercursiuni serioase asupra performanelor funcionale cardiace. n ischemia miocardic se tulbur att funcia diastolic, ct i cea sistolic. Funcia diastolic. Consecutiv carenei de energie scade activitatea pompelor ionice i ntrzie repomparea ionilor de calciu din hialoplasm n reticulul sarcoplasmatic i n afara celulei. Acumularea excesiv a Ca2+ n hialoplasm prelungete contracia muscular, mpiedicnd, astfel, dilataia diastolic. Scderea compleanei ventriculare i creterea rezistenei la umplerea ventricular contribuie la creterea presiunii enddiastolice. Ca urmare scade volumul enddiastolic ceea ce conduce la reducerea volumul btaie i a debitului cardiac, contribuind astfel, la dezvoltarea insufucienei circulatorii. Funcia sistolic. n ischemia miocardic se produce scderea funciei contractile a miocardului. Scderea contractilitii sistolice are la baz deficitul de ATP, acumularea ionilor H+ cu acidoz intracelular, care blocheaz

combinarea Ca2+ eliberat din reticulul sarcoplasmatic cu tropamina, mpedicnd astfel cuplarea actinei cu miozina. Ca urmare a scderii contractilitii inimii scade volumul sistolic i debitul cardiac, ceea ce poate avea ca consecin insuficiena circulatorie. Unul din mecanismele de compensare, orientat spre meninerea debitului cardiac, este tahicardia. ns tahicardia, prin scurtarea duratei diastolei, agraveaz deficitul fluxului coronar. 33.1.4. Insuficiena cardiac cordului prin suprasolocitarea funcional a

33.1.4.1. Suprasolicitarea funcional a cordului Suprasolicitarea funcional a cordului poate fi prin rezisten i volum. Suprasolicitarea funcional a cordului prin rezisten poate fi de origine cardiac organic (de exemplu stenoza aortic sau a trunchiului pulmonar, stenoza cilor de circulaie intracardiac a sngelui) i funcional (de exemplu n cardiomiopatia hipertrofic obstructiv are loc obstrucia funcional a cilor de circulaie intracardiac a sngelui). Suprasolicitarea funcional a cordului prin rezisten de origine extracardiac are loc la creterea rezistenei perifrice totale, opuse la flux (n hipertensiuni sistemice i pulmonare primitive sau secundare). n aceast categorie se include i hipervscozitea sanguin. n toate aceste situaii cordul asigur circulaia cu preul dezvoltrii unei presiuni mult mai crescute, care s permit depirea obstacolului. Suprasolicitarea funciuonal a cordului prin volum de origine cardiac se produce n insuficiene valvulare, defecte septale. Cauzele extracardiace de suprasolicitare cu volum cuprind toate situaiile cu hipervolemie sau ntoarcere venoas crescut ( unturi arteriovenoase, hipertiroidie, etc). Insuficiena cardiac care se dezvolt n rezultatul suprasolicitrii funcionale a pompei cardiace se numete hemodinamic Astfel, suprasolicitarea funcional a cordului apare prin creterea rezistenei pe care trebuie s o nving pompa (postsarcinii), sau creterea volumului sngelui pe care trebuie sl pun n circulaie (presarcinii). n ambele aceste cazuri cel puin n faza iniial contractilitatea miocardic este

229

normal, dar sarcina la care este supus cordul depete posibilitile sale funcionale .

n suprasolicitri acute (de exemplu n embolia pulmonar multipl) mecanismele compensatorii nu reuesc s se dezvolte sau sunt puin eficiente, din care cauz insuficiena cardiac se produce subit i respectiv se instaleaz insuficiena circulatorie. Deoarece n suprasolicitri nu are loc o leziune primar a miocardului, excluderea cauzei duce, teoretic, la dispariia insuficienei cardiace . 33.1.4.2. Mecanismele de compensare ale deficitului funcional cardiac n leziunile cardiace se includ mecanizme de compensare orientate spre meninerea debitului cardiac i asigurarea optim a esuturilor cu oxigen . Se disting trei grupe de mecanisme compensatorii. 1)Mecanisme compensatorii cardiace imediate - hiperfuncia predominant hetero- i homeometric - tahicardia b) tardive - hipertrofia miocardului 2) Mecanisme compensatorii extracardiace a) imediate -redistribuia debitului cardiac i centralizarea circulaiei -creterea desaturrii hemoglobinei - hiperventilaia pulmonar b) tardive - intensificarea eritropoiezei - retenia hidrosalin 3) Mecanisme compensatorii neuroendocrine, care asigur integrarea mecanismelor cardiace i extracardiace. Mecanisme compensatorii cardiace Mecanismele compensatorii cardiace asigur compensarea de urgen (imediad) sau tardiv a deficitului funcional cardiac. Principalul mecanism compensator cardiac este hiperfuncia cordului - hiperfuncia predominant heterometric i hiperfuncia predominant homeometric. Hiperfuncia predominant heterometric. O astfel de hiperfuncie se constat la suprasolicitarea cordului prin volum (de exemplu, n insuficiena valvelor semilunare aortice i ale trunchiului pulmonar, n insuficiena valvelor

Factorii suprasolicitani Creterea presarcinii Hipervolemia Creterea postsarcinii Hipertensiunile arteriale Stenoze aortice, arterei pul monare

Policitemia

Insuficiena valvelor cardiace

Hemoconcentraia Stenozele orificiilor cardiace

Fig.33.2. Factorii de baz ale suprasolicitrii funcionale a cordului n suprasolicitri cronice se includ mecanisme care compenseaz deficitul funcional cardiac, asigurnd nivelul circulaiei catre corespunde cerinelor metabolice. n astfel de cazuri leziunea cardiac este compensat i insuficiena circulatorie nu se instaleaz. Numai la depirea mecanismelor compensatorii se instaleaz insuficiena cardiac i, secundar, insuficiena circulatorie. Odat cu instalarea insuficienei circilatorii i aportului de oxigen insuficient, sunt mobilizate mecanisme de compensare extracardiace (periferice), orientate, n special, la asigurarea esuturilor cu oxigen.

230

bicuspidiene sau tricuspidiene). n astfel de vicii crete umplerea i presiunea diastolic n ventriculi cu dilataia acestora. Creterea presiunii diastolice n cavitile cordului v-a conduce la extinderea excesiv a miofibrilelor, declanarea mecanismului Frank-Starling, avnd ca consecin o contracie mai puternic - dilataie tonogen. Ca urmare crete volumul btaie i debitul cardiac total. Compensarea are loc pe seama creterii, n special, a amplitudinii contraciilor cardiace, fr modificri eseniale ale tensiunii parietale. Se tie, c n condiii fiziologice volumul enddiastolic (volumul de snge acumulat n ventricul la sfritul diastolei) constituie 110-120 ml. Dup ejecie, la sfritul sistolei, volumul ventricular se reduce aproximativ cu 70% . Volumul de snge restant (volumul endsistolic) n fiecare ventricul este egal aproximativ cu 40-50 ml. Cnd inima se contract mai puternic este ejectat o cantitate mai mare de snge, din care cauz volumul endsistolic se reduce pn la 10 - 20 ml iar fracia de ejecie crete. n cazul umplerii diastolice mari la o inim normal volumul enddiastolic poate crete pn la 160-180ml. Prin mbinarea acestor efecte volumul btaie poate crete la dublu, fa de valoarea obinuit. Astfel se realizeaz compensarea. Acest mecanism este limitat de lungimea optim ( 2,22,3 m) a sarcomerilor. Dac alungirea lor nu depete 25% din valoarea iniial se observ o funcie liniar dintre cantitatea de snge ce vine spre ventricul i fora contraciilor cardiace. La depirea lungimii optime a sarcomerilor are loc decuplarea filamentelor de actin i miozin cu scderea forei de contracie. Hiperfuncia predominant heterometric i dilataia tonogen prezint un mecanism compensator central imediat la suprasolicitarea cordului cu volum. Hiperfuncia predominant homeometric. Un alt mecanism compensator al cordului este hiperfuncia predominant homeometric, care reprezint creterea forei contraciilor cardiace ca rezultat al creterii tensiunii parietale ns fr modificarea substanial a lungimii miofibrilelor (mecanism homeometric de compensare). n astfel de cazuri se alungete timpul de interaciune a filamentelor de actin cu moiozina. Acest mecanism de compensare se include la suprasolicitri funcionale prin rezisten (stenozarea orificiilor aortei, trunchiului pulmonar, orificiilor atrioventriculare, hipertensiune arterial etc). n aceste cazuri n timpul sistolii

lungimea miofibrilelor crete nensemnat, ns crete esenial presiunea intraventricular i tensiunea parietal la sfritul sistolei. Compensarea volumului btaie are loc cu preul creterii forei contraciilor cardiace. Dei n msur mai mic n hiperfuncia predominant homeometric se include i mecanismul Frank-Starling. Astfel, n boala hipertensiv presiunea n aort n timpul diastolei rmne crescut. Ca urmare, sistola obinuit a ventricululului stng nu va ejecta volumul btaie normal, ceea ce va conduce la creterea volumului endsistolic. Deoarece rentoarcerea venoas rmne aceeai, volumul enddiastolic evident v-a crete cu fiecare sistol ulterioar. Astfel adaptarea la suprasolicitri prin rezisten se realizeaz i pe seama mecanismului Frank-Starling. Aa dar, n astfel de hiperfuncii, compensarea se asigur nu numai cu preul creterii presiunii enddiastolice i a tensiunii parietale (suficiente pentru nvingerea rezistenei, opuse ejeciei, i meninerea debitului cardiac), dar i, parial, prin mecanismul Frank-Starling. ns spre deosebire de suprasolicitri prin volum, n cazul de fa o alungire mai mare a fibrelor cardiace v-a conduce la o contracie mult mai puternic. Din punct de vedere al consumului de energie mecanismele heterometric i homeometric de compensare nu sunt echivalente. La acelai volum de lucru inima consum mult mai mult oxign n cazul n care sngele este ejectat mpotriva rezistenei crescute, dect la ejectarea unui volum crescut i rezisten sczut. Aa de exemplu dac volumul de lucru s-a dublat ca urmare a creterii duble a volumului enddiastolic, utilizarea oxigenului n miocard crete cu 25%. Dac volumul de lucru s-a dublat ca urmare a creterii duble a rezistenei opuse ejeciei, utilizarea oxigenului n miocard crete cu 200%. Aceasta se lmurete prin faptul c n cadrul mecanismului homeometric de compensare, pentru a depi rezistena opus ejciei, se cere o cretere considerabil a presiunii sistolice, care poate fi obinut cu preul creterii gradului i vitezei de dezvoltare a tensiunii miofibrilelor. Anume faza contraciei homeometrice, care este cea mai costisitoare n ceea ce privete consumul de energie, i prezint factorul primordial ce determin consumul de ATP i utilizarea de oxigen n miocard. Reiese, deci, c mecanismul heterometric de compensare este mai econom, comparativ cu cel homeometric. Posibil prin aceasta se lmurete

231

evoluia mai favorabil a maladiilor cardiace, n care se include mecanismul Frank-Starling, de exemplu insuficienele valvulare, comparativ cu stenozele orificiilor. Tahicardia. Tahicardia este al treilea mecanism compensator cardiac (central) de utilizare imediat. Tahicardia apare n mod reflex n urma stimulrii baroreceptorilor din venele cave i la creterea presiunii n atrii (reflexul Bainbridge) i ca urmare a activrii simpatice n insuficiena cardiac. Tahicardia este un mecanism care se include mai repede ca oricare altul pentru compensarea scderii volumului sistolic i meninerea optim a minutvolumului. n astfel de cazuri debitul sistolic este sczut, ns debitul cardiac, n rezultatul creterii frecvenei contraciilor cardiace, se menine la valori normale. Astfel se realizeaz compensarea i insuficiena circulatorie nu se produce. Tahicardia este un mijloc de compensare puin eficient i energetic foarte costisitor, deoarece n tahicardie consumul de oxigen n miocard crete considerabil, iar randamentul metabolismului scade (crete procentul energiei transformat n cldur). n plus, tahicardia se produce pe contul scurtrrii diastolei, adic acelui interval de timp n care au loc irigarea cu snge a muchiului cardiac Astfel, se creaz circumstane, n care aprovizionarea cu O 2 i energie a miocardului funcional suprasolicitat este compromis. n tahicardii severe ( peste 150 bti pe minut) odat cu scurtarea diastolei scade i umplerea diastolic a compartimentelor cordului (volumul enddiastolic). Aceasta conduce la reducerea extinderii fibrelor musculare n diastol, din care cauz eficiena sistolii scade. Respectiv se micoreaz i volumul btaie, iar consecutiv i minut-volumul. Echilibrul hemodinamic nu mai poate fi meninut - survine decompensarea i tulburarea circulaiei sanguine. Deci, tahicardia, care n anumite limite menine debitul cardiac, este un mecanism de compensare pentru inim nefavorabil, neeconomic, cu eficien limitat. n cazul n care solicitrile fizice depesc mecanismele compensatorii survine insuficiena acut a cordului. Insuficiena acut a cordului se produce n fibrilaia ventricular, tahicardie paroxistic, infarct miocardic, miocardit , embolia arterei pulmonare, tamponada inimii.

n astfel de cazuri se tulbur procesele de contracie i relaxare a miofibrilelor ceea ce conduce la diminuarea forei i vitezei de contracie a miocardului, creterea treptat a volumului restant i a volumului enddiastolic survine dilataia miogen. Dilataia miogen, spre deosebire de dilataia tonogen, nu este nsoit de creterea volumului btaie i a minut-volumului. n cardiomiocite la rnd cu perturbrile metabolice pot surveni i modificri structurale, din care cauz chiar dac suprasolicitarea fizic este nlturat, activitatea cardiac poate s nu se redreseze. Insuficiena acut a inimii este nsoit de modificri eseniale ale circulaiei scade volumul sistolic i debitul cardiac, crete presiunea venoas, hipoperfuzia organelor, hipoxia esuturilor. Hipertrofia miocardului. La suprancrcri repetate sau de lung durat a inimii prin volum sau rezisten, n miocard se produc modificri structurale, n urma crora masa muscular a inimii crete survine hipertrofia. Hipertrofia miocardului se produce pe seama mririi volumului fibrelor cu creterea numrului de uniti funcionale n fiecare fibr, ns numrul total al cardiomiocitelor ramne acelai. n dinamica modificrtilor funcionale metabolice i sructurale ale miocardului, n cadrul hipertrofiei compensatorii a inimii se evideniaz trei faze principale (.Mee). 1. Faza accidental se dezvolt imediat, consecutiv creterii sarcinii. n aceast perioad intensitatea funcionrii structurilor miocardului ( IFS) crete deoarece are loc hiperfuncia inimii nc nehipertrofiate. Ca urmare a creterii IFS se intensific energogeneza, se activeaz aparatul genetic al celulei, cu intensificarea sintezei de ARN i, respectiv, a sintezei proteice. Crete volumul de oxigen utilizat de o unitate a masei miocardice, crete fosforilarea oxidativ, adic resinteza de ATP pe cale aerob. ns aceast resintez crescut de ATP nu acoper cerinele, deoarece energia se cheltuie att pentru asigurarea funciei crescute, ct i pentru asigurarea sintezei proteice intensificate. Se mobilizeaz cile anaerobe de resintez a energiei. n miocardiocite dispare glicogenul, scade nivelul creatinfosfatului, cantitatea de potasiu intracelular scade, iar n celul se acumuleaz sodiu. Ca urmare a activrii glicolizei, n miocard se acumuleaz lactatul. Consecina nemijlocit a activrii sintezei proteice este

232

mrirea rapid, n timp de cteva sptmni, a masei cordului i funcia crescut este distribuit unei mase mai mari a structurilor efectoare, din care cauz IFS treptat se rentoarce la nivelul ei normal. Hipertrofia miocardului conduce la diminuarea sarcini funcionale raportat la o unitate de mas muscular a miocardului pn la valoarea ei normal. Intensitatea funcionrii structurilor se normalizeaz, avnd ca consecin normalizarea proceselor metabolice n miocard. 2. Faza hipertrofiei ncheiate i hiperfunciei relativ stabile. n aceast faz procesul de hipertrofiere este finisat. Masa miocardului e mrit cu 100-120% i mai mult nu crete. IFS s-a normalizat. Schimbri patologice n metabolismul i structura miocardului nu se constat, consumul de oxigen, energogeneza, coninutul compuilor macroergici nu se deosebesc de cele normale. Indicii hemodinamici s-au normalizat. Normalizarea IFS face ca inima hipertrofiat s se adapteze la solicitri crescute i timp ndelungat s le compenseze fr manifestri de epuizare ( de exemplu n vicii cardiace compensate). Inima hipertrofiat se deosebete de cea normal printr-un ir de particulariti metabolice, funcionale i structurale, care, pe de o parte ofer miocardului hipertrofiat posibiliti de a se isprvi cu suprasolicitrile de lung durat, pe de alt parte creaz premize pentru apariia modificrilor patologice n miocardul hipertrofiat. Creterea diferitor structuri morfofuncionale n inima hipertrofiat este dezechilibrat. n cadrul dezvoltrii hipertrofiei miocardului n mod inevitabil este angajat i aparatul nervos al cordului. Se constat funcionarea amplificat a elementelor nervoase intra- i extracardiace, ns creterea terminaiunilor nervoase rmne n urma creterii masei miocardului contractil. Influienele trofice se deregleaz, scade coninutul de noradrenalin n miocard, ceea ce conduce la nrutirea proprietilor contractile ale acestuia - mobilizarea rezervelor cordului devine deficil. Creterea masei fibrelor musculare nu este nsoit de o cretere adecvat a reelei capilare coronariene. Hipertrofia face ca masa miocardic tributar fiecrui capilar s creasc, din care cauz n miocardul hipertrofiat se instaleaz

o insuficien coronarian relativ i, respectiv, hipoxia relativ - rezerva coronarian la efort scade. ( s se dea schema). Creterea masei inimii are loc ca urmare a mririi volumului fiecrei fibre musculare ceea ce se asociaz cu modificri ale corelaiilor structurilor intracelulare. Volumul celulei crete proporional cubului dimensiunilor liniare, iar suprafaa crete proporianal patratului lor (crete volumul fibrei raportat la suprafa), ce conduce la micorarea suprafeei celulare, raportat la o unitate de mas a celulei. Lund n consideraie, c n sarcolem sunt localizai receptorii proteici, enzimele ce asigur transportul transmembranar al cationilor i al substratelor metabolice, modificrile indicate contribuie la instalarea dezechilibrului ionic, tulburarea metabolismului i funciei cardiomiocitelor. Membrana celular are o deosebit importan n propagarea excitaiei, cuplarea proceselor excitaiei i contraciei, realizat prin sistemul tubular i reticulul sarcoplasmatic. Deoarece creterea acestor formaiuni n hipertrofia fibrelor musculare de asemenea retardeaz, se creaz premize pentru tulburarea proceselor de contracie i relaxare a cardiomiocitelor: ca urmare a reducerii ieirii Ca2+ n mioplasm se compromite contracia, ca urmare a dificultilor recaptrii Ca2+ n reticulum sarcoplasmatic - se tulbur relaxarea. Uneori pot aprea contracturi locale ale unor cardiomiocite. n procesul de dezvoltare a hipertrofiei, in faza iniial, masa mitocondriilor se mrete mai repede comparativ cu masa proteinelor contractile. Astfel se creaz condiii pentru aprovizionarea energetic suficient a cordului funcional suprasolicitat. ns ulterior, pe msura agravrii procesului, mrirea masei mitocondriilor rmne n urm de creterea masei citoplasmei. Mitocondriile ncep a funciona cu suprancrcare maximal, in ele se produc modificri distructive, eficacitatea funcional a lor scade, se tulbur fosforilarea oxidativ. Aceasta conduce la nrutirea aprovizionrii cu energie a celulei hipertrofiate. Ca urmare a micorrii relative a numrului de mitocondrii, a suprafeei celulelor, reelei capilare i, implicit, a deficitului de energie i a substratelor, necesare pentru biosinteza structurilor celulare, se tulbura asigurarea plastic a cardiamiocotelor ( Vezi i cap. Procese patologice tipice celulare)

233

Inima hipertrofiat posed un aparat contractil crescut i, la etapele iniiale, energetic bine asigurat. Aceasta d posibilitate de a ndeplini timp ndelungat un lucru mult mai mare, metabolismul n miocard fiind normal. ns capacitatea de a se adapta la suprasolicitri, diapazonul posibilitilor adaptative, la cordul hipertrofiat, sunt limitate. Structurile intracelulare i tisulare dezechilibrate fac inima hipertrofiat mai vulnerabil n condiii nefavorabile. Toate aceste devieri n cordul hipertrofiat, n cele din urm contribuie la micorarea forei contraciilor cardiace i a vitezei procesului contractil adic la dezvoltarea insuficienei cardiace. Aa dar, hipertrofia miocardului n suprasolicitri funcionale prezint, pe de o parte, un mecanism destul de perfect de adaptare att n condiii fiziologice ct i patologice, pe de alt parte particularitile metabolice, structurale i funcionale, n miocardul hipertrofiat prezint o premiz a dezvoltrii patologiei cardiace. 3. Faza de epuizare treptat i cardiosclerozei progresive. Se caracterizeaz prin schimbri metabolice i structurale profunde care treptat se acumuleaz n elementele contractile i energogeneratoare ale cardiomiocitelor. Cum a fost menionat, masa muscular tributat fiecrui capilar crete, la fel crete i distana de la capilar pn la elementele utiliztoare de oxigen, crete consumul de oxigen n condiiile unei reele coronariene nemodificate, din care cauz n miocardul hipertrofiat se instaleaz o hipoxie relativ. Hipoxia relativ prezint unul din factorii principali ce determin modificrile metabolice i structurale, caracteristice acestei perioade. n cardiomiocite se dezvolt procese distrofice, necrobiotice i necroz. O parte din fibrele musculare pier i sunt nlocuite cu esut conjunctiv, ceea ce constituie mecanismul de baz al cardiosclerozei Ca urmare a cardiosclerozei masa elementelor contractile scade, din care cauz IFS din nou crete, ceea ce iari v-a stimula hipertrofia elementelor funcionale ale cardiomiocitelor nesclerozate. Se tulbur aparatul reglator al cordului. Epuizarea progresiv a rezervelor compensatorii conduce la apariia insuficienei cardiace cronice i insuficienei circulaiei sanguine.

Hipertrofia compensatorie a cordului Creterea neechilibrat a structurilor miocardului i consecinele lor Retardarea dezvoltrii microvaselor comparativ cu creterea masei cordului

Retardarea creterii mitocondriilor comparativ cu creterea masei miofibrilelor

Retardarea creterii activitii ATP-azei miozinelor comparativ cu necesarul

C o n s e c i n e -insuficiena coronarian relativ -dereglarea asigurrii cardiomiocitelor cu ATP -scderea contractilitii miocardului

Intensitatea sintezei structurilor cardiomiocitelor nu asigur cerinele curente

234

-tulburarea proceselor plastice, -miocardioscleroza Fig.33.3 Mecanismele de baz ale decompensrii inimii hipertrofiate Mecanisme extracardiace de compensare ( periferice) n cazul n care mecanismele de compensare cardiace sunt depite i nu pot s asigure meninerea debituluii cardiac, sunt utilizate mecanisme de compensare extracardiace. Redistribuirea debitului cardiac i centralizarea circulaiei. n insuficiena cardiac debitul cardiac i presiunea arterial scade, ceea ce prin intermediul baroreceptorilor stimuleaz activitatea simpatic. Deoarece vasele ce alimenteaz muchii, viscerele, pielea posed o inervaie simpatic bogat, cu abunden de 1-adrenoreceptori, stimularea simpatic antreneaz constricia vaselor acestor teritorii i redistribuirea debitului cardiac cu irigarea preferenial a organelor de importan vital dotate predominant cu adrenoreceptori (creier, inim). Fluxul sanguin crescut n organele vitale asigur cerinele lor metabolice n aceste condiii. Creterea desaturrii hemoglobinei cu oxigen. Ca urmare a scderii debitului cardiac se produc tulburri circulatorii cu instalarea hipoxiei de tip circulator. Carena de oxigen n esuturi conduce la tulburri metabolice i creteea concentraiei H+, ceea ce majoreaz disocierea oxihemoglobinei i utilizarea mai eficace n esuturi a oxigenului disponibil. Hiperventilaia pulmonar. Ca urmare a insuficienei cardiace n organism se produce hipoxie de tip circulator, avnd ca consecin creterea concentraiei CO2 i ionilor de hidrogen. Aceti factori stimuleaz direct i n mod reflex centrul respirator cu efect de hiperventilaie pulmonar. Astfel este asigurat restabilirea echlibrului dintre nivelul metabolismului i aportul de oxigen. Constricia arteriolelor pulmonare. Acest mecanism se include n insuficiena ventricular stnga, i este unul din mecanismele principale orientate spre prentmpinarea dezvoltrii edemului pulmonar n astfel de situaii. Ca urmare a creterii presiunii n atriul stng i venele pulmonare are loc stimularea baroreceptorilor de la aceste nivele i generarea reflexelor

vasoconctrictorii, adresate arteriolelor pulmonare. Ca urmare a constriciei reflexe a arteriolelor pulmonare, cantitatea de snge ce vine spre inima stng scade scade presarcina inimii funcional slbit (reflexul . ). Astfel inima cu rezerve funcionale reduse se isprvete cu sarcina fiziologic. ns acest reflex majoreaz presiunea n artera pulmonar i astfel provoac o suprasolicitare a ventriculului drept. Intensificarea eritropoiezei prezint unul din mecanismele compensatorii periferice de utilizare tardiv. Hipoxia esuturilor n insuficiena cardiac crete sinteza de eritropoietine ( 80-90 % de eritropoietine se elaboraez n rinichi), iar acetea la rndul lor cresc producerea de eritrocite. n consecin, capacitana oxigenic a sngelui crete, coninutul de oxigen n sngele arterial crete, asigurnd compensarea hipoxiei circulatorii. ns i acest mecanism este numai relativ util. Cu creterea numrului de eritrocite crete i hematocritul i vscozitatea sngelui, ceea ce prezint o suprancrcare suplimentar a inimii. Intensificarea eritropoiezei i repunerea n circulaie a eritrocitelor depozitate, la rnd cu retenia hidrosalin, prezint factorii de baz ce conduc la creterea volumului sngelui curculant n insuficiena cardiac . Retenia hidrosalin este un alt mecanism extracardiac de utilizare tardiv. Scderea debitului cardiac n insuficiena cardiac este apreciat de ctre volumoreceptorii sistemului arterial ca o scdere a volemiei, ceea ce antreneaz o serie de mecanisme, care determin retenia de ap i sare. Astfel la stimularea volumoreceptorilor, prin mecanisme reflexe, crete sinteza i eliminrile de aldosteron. La rnd cu aceasta n insuficiena cardiac, ca urmare a hipoperfuziei rinichilor se activeaz sistemul juxtaglomerular renal cu descrcri crescute de renin i creterea formrii de angiotensin II, care nemijlocit stimuleaz celulele din zona glomerular a corticosuprarenalelor cu creterea secreiei de aldosteron. Sub influiena aldosteronului crete reabsorbia sodiului n canaliculii renali distali, creterea consecutiv a presiunii osmotice a sngelui i lichidului extracelalur. Aceasta din urm stimuleaz osmoreceptorii hipotalamici, care declaneaz eliminri crescute de hormon antidiuretic cu scderea diurezei, retenie hidric i creterea volemiei. Aceasta agraveaz i mai mult situaia, deoarece volumul crescut al plasmei majoreaz presarcina inimii funcional insuficiente.

235

Un alt macanism compensator renal de utulizare tardiv are la baz creterea eliminrilor de atriopeptin( factorul natriouretic atrial). Acest factor este elaborat de miocardul atrial ca rspuns la tahicardie i dilatarea excesiv a atriilor. Precum reiese din denumire, acest factor sporete eliminrile renale ale sodiului. Atriopeptina inhib secreia reninei i eliminrile de adiuretin, ceea ce contribue la eliminri crescute ale sodiului i apei cu urina. Astfel cantitatea de lichid n organism se micoreaz, scade presarcina i, implicit, se amelioreaz lucrul inimii. Mecanismele compensatorii de reglare neuroendocrin Reglarea neuroendocrin asigur desfurareaa coordonarea tuturor mecanismelor compensatorii, att cardiace, ct i extracardiace. Activarea neuroendocrin are loc ca urmare a modificrilor hemodinamice, n special, modificrile de presiune n diferite sectoare ale sistemului circulator (creterea presiunii n atrii, venele cave, venele pulmonare, receptate de baroreceptori); modificri metabolice, survenite secundar tulburrilor circulatorii, detectate de chemoreceptori etc. Aa de exemplu stimularea baroreceptorilor vasculari i a chemoreceptorilor (stimulai de hipoxia tisular) declaneaz activarea simpatic. Ca urmare a stimulrii simpatice se produc urmtoarele efecte: tahicardia, creterea forei i vitezei de contractare i relaxare a cordului, vasoconstricie periferic i redistribuirea debitului cardiac cu irigaie preferenial a organelor de importan vital, stimularea secreiei de renin etc). Activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron are loc ca urmare a stimulrii barorecptorilor, scderii concentraiei ionilor de sodiu la nivelul macula densa, activrii simpatice. 33.1.5.Factorii patogenetici de baz ale insuficienei cardiace Insuficiena cardiac, aprut primar n urma leziunilor nemijlocite ale miocardullui se caracterizeaz prin micorarea tensiunii, pe care o dezvolt miocardul, scderea forei i vitezei de contractare i relaxare. Insuficiena cardiaca, aprut secundar suprasolicitrilor funcionale ale miocardului se produce consecutiv cardiosclerozei, i n n cele din urm la fel prin scderea forei i vitezei de contractare i relaxare a miocardului. Deci scderea forei i vitezei de contracie i relaxare a miocardului prezint o consecin a insuficienei cardiace indiferent de factorii care o

provoac. Acest fenomen ofer posibilitatea de a formula urmtoarea concluzie: n pofida diversitii cauzelor i unor particulariti ale etapelor iniiale ale patogeniei insuficienei cardiace, mecanismele finale ale ei la nivel celular i molecular - sunt identice. Printre ele, ca mecanisme de baz, se menioneaz: 1)tulburrile aprovizionrii (asigurrii) cu energie a cardiomiocitelor 2)alterarea aparatului membranar i a sistemelor enzimatice ale cardiomiocitelor 3)dezechilibrarea hidroelectrolitic n cardiomiocite 4)tulburarea reglrii neuroumorale a funciei cordului.

Leziuni nemijlocite ale inimii inimii

Tulburarea asigurrii cu energie a cerdiomiocitelor Alterarea membranelor i a enzimelor cardiomoicitelor

Suprasolicitrea inimii

Dezechilibrul hidroelectrolitic n cardiomiocite Tulburarea reglrii neuroendocrone a funciei inimii

Scderea forei i vitezei de contractare i relaxare a miocardului

Insuficiena cardiac

Mecanisme compensatorii intra-i extracardiace

236

Fig.33.4 Verigile principale ale patogeniei insuficienei cardiace. 1.5.1 Tulburarea aprovizionri cu energie a cardiomiocitelor Dereglrile aprovizionrii cu energie a proceselor de baz ce au loc la nivelul cardiomiocitelor ( n special a proceselor de contractie i relaxare) se produc consecutiv alterrilor mecanismelor de resintez a ATP, transportului energiei spre structurile efectoare ale cardiomiocitelor, i utilizrii energiei compuilor macroergici fosfai n aceste strusturi. Reducerea sintezei ATP n fond se produce ca urmare a inhibiiei proceselor de oxidare aerob a substratelor. Acest fenomen are loc din cauza c la aciunea majoritii factorilor patogeni, mai nti de toate i ntr-o msur mai mare sunt alterate mitocondriile. n norm, n condiii aerobiotice, sursa principal de energie pentru miocard o constitue acizii grai superiori (AGS). Aa de exemplu, la oxidarea unei molecule de acid palmitic, care conine 16 atomi de carbon se formreaz 130( ! ) molecule de ATP. Ca urmare a alterrii miocardului, sau la suprasolicitri ndelungate ale lui, oxidarea AGS n mitocondrii se tulbur i sinteza de ATP scade. Sursa principal de ATP n aceste condiii devine calea glicolitic (anaerob) de scindare a glucozei, eficacitatea creea este aproximativ de 18 ori mai joas, comparativ cu oxidarea ei mitocondrial i nu poate compensa deficitul compuilor macroergici fosfai. Totodat au fost semnalate dovezi, conform cror, insuficiena cardiac poate s se dezvolte i n cazurile, n care nivelul de ATP este normal, sau acest nivel scade neesenial. Aceasta are loc din cauza c se deregleaz sistemul de transport al energiei din locul de producere a ei spre structurile efectoare, utiliztoare de energie, n special spre miofibrile i reticulul sarcoplasmatic Transportul energiei spre structurile efectoare este asigurat de ctre sistemul de transport cu ajutorul creatinfosfatului cu concursul enzimelor: 1)ATP-ADP-translocazei (care realizeaz transportul energiei ATP din matricea mitocondriilor prin membrana intern a lor) i

2)creatinfosfatkinazei mitoicondriale, localizat la nivelul suprafeei exterioare a membranei interne a mitocondriilor ( care asigur transportul legturilir fosfomacroergice spre creatin cu formarea creatinfosfatului). Ulterior creatinfosfatul trece n citosol. Prezena creatinfosfatkinazei n miofibrile i alte structuri efectoare, asigur utilizarea efectiv a creatinfosfatului pentru meninerea concentraiei necesare de ATP Sistemul de transport al energiei n cardiomiocite se altereaz esenial de ctre factorii lezionali, ce determin dezvoltarea insufucienei cardiace. La aciunea factorilor patogeni, ce provoac insuficiena cardiac, n cardiomiocite mai nti i ntr-o mai mare msur scade nivelul creatinfosfatului, i apoi, ntr-o msur mai mic i a ATP. n afar de aceasta, dezvoltarea insuficienei cardiace este nsoit de pierderi masive a creatinfosfatkinazei cardiomiocitelor. O dovad a acestui fenomen este creterea activitii izoenzimei cardiace a acestui ferment n serul sanguin. Lund n consideraie c circa 90% din cantitatea total de energie este utilizat n reaciile ce asigur procesul contractil ( circa 70 % se utilizeaz la contracia miocardului, 15% - pentru transportul ionilor de calciu n reticulul sarcoplasmatic i schimbul cationilor n mitocondrii, 5% - pentru transferul activ al ionilor de sodiu prin sarcolem), alterarea mecanismelor de asigurare cu ATP a aparatului efector al cardiomiocitelor, contribuie la scdarea rapid i marcat a proprietilor contractile ale miocardului. Insuficiena cardiac ca rezultat al dereglrilor aprovizionrii cu energie a miocardului poate s se dezvolte i n condiiile, n care producerea i transportul de energie sunt suficiente. Aceasta poate avea loc ca urmare a alterrii mecanismelor enzimatice de utilizare a energiei la nivelul cardiomiocitelor, n special pe seama scderii activitii ATP-azelor. Aceasta mai nti intereseaz ATP-aza miozinei, ATP-aza K+-Na+ -dependent din sarcolem, ATP-aza Mg2+ - dependent ale pompei de calciu a reticulului sarcoplasmatic. Ca urmare, energia ATP nu poate fi utilizat de ctre aparatul efector al cardiomiocitelor. Aa dar, tulburarea asigurrii cu energie a cardiomiocitelor la etapele de producere, transport i utilizare a ei poate fi att un moment declanator al

237

scderii funciei contractile a miocardului, precum i un factor esenial, ce agraveaza depresiunea contractilitii. 33.1.5.2 Alterarea aparatului membranar i a sistemelor enzimatice ale cardiomiocitelor Mecanismele principale de alterare ale membranelor i enzimelor cardiomiocitelor sunt urmtoarele: 1) Intensificarea excesiv a proceselor de oxidare peroxidic a lipidelor membranare cu formarea de radicali liberi i aciunea cardiotoxic a produselor, rezultate din acest proces. Factorii principali ce contibuie la intensificarea reaciilor de peroxidare a lipidelor n miocard sunt: creterea n miocard a coninutului de factori preoxidani ( produselor hidrolizei ATP, catecolaminelor, formelor reduse a metaboliilor i coenzimelor, metalelor cu valen variabil, n special a fierului mioglobinic); b) scderea activitii i / sau a coninutului factorilor de protecie antioxidant a cardiomiocitelor att de origine enzimatic ct i neenzimatic (catalazei, glutationperoxidazei, superoxiddismutazei, tocoferolului, compuilor seleniului, acidului ascorbic etc); c) excesul de substrat al oxidrii peroxidice cu radicali liberi ( acizilor grai superiori, fosfolipidelor, aminoacizilor). 2) Activarea excesiv a hidrolazelor cardiomiocitelor ca urmare a: acumulrii n ele a ionilor de hidrogen (ionii de hidrogen contribuie la eliberarea i activarea hidrolazelor lizozomale); acumulrii ionilor de calciu (Ca2+ activeaz lipazele, fosfolipazele, proteazele libere i cele fixate pe membran); excesului de catecolamine, acizilor grai superiori, produselor, rezultate din oxidarea peroxidic cu radicali liberi, care activeaz fosfolipazele. 3) Aciunea detergent a produselor, rezultate din oxidrea peroxidic cu radicali liberi i hidrolizei lipidelor. Produsele rezultate din aceste reacii se incorporeaz n membrane, provocnd n ele modificri conformaionale i contribuie la expulzarea din membran att a proteinelor integrale ct i celor periferice (deproteinizarea membranelor), lipidelor (delipidizarea

membranelor), la fel i la formarea canalelor-clasterelor de permeabilitate transmembranar. 4) inhibiia proceselor de resintez a moleculelor proteice i lipidice membranare denaturate, precum i sinteza lor de novo. 5) Modificarea conformaiei moleculelor proteice i lipidice, care se produc consecutiv deficitului aprovizionrii cu energie a cardiomiocitelor 6)Extinderea excesiv i microalterarea sarcolemei i a membranelor organitelor miocardiocitelor, care se produce ca urmare a creterii presiunii oncotice i osmotice intracelulare, determinat de excesul cationilor hidrofili ( Na+ Ca2+ ) , compuilor organici (lactatului, piruvatului, glucozei, adenilnucleotidelor etc). n ansamblu, alterarea membranelor i enzimelor de ctre factorii indicai prezint veriga principal, deseori iniial a patogeniei insuficienei cardiace. Modificrile fizico-chimice i conformaionale ale moleculelor proteice (structurale i enzimatice), lipidice, fosfolipidice i lipoproteice determin tulburri eseniale, deseori ireversibile, ale structurii i funciei membranelor i enzimelor, inclusiv, a mitocondriilor, reticulului sarcoplasmatic, miofibrilelor, sarcolemei i altor structuri ce asigur realizarea funciei contractile a inimii. 33.1.5.3. Dezechilibrul hidroelectrolitic n cardiomiocite Dezechlibrul ionic se caracterizeaz prin tulburarea raportului dintre unii ioni n hialoplasm i organitele celulare (mitocondrii, reticulul carcoplasmatic, miofibrile), n hialoplasm ca atare, i n sectoarele de pe ambele pi ale sarcolemei cardiomiocitelor. Diferii factori, care provoac insuficiena cardiac, tulbur aprovizionarea cu energie i altereaz membrana cardiomiocitelor. Ca urmare, permeabilitatea membranar pentru diferii ioni se modific esenial. Totodat se modific i activitatea enzimelor ce asigur transportul transmembranar al cationilor. Ca rezultat se tulbur echilibrul i concentraia ionilor. n special aceasta se refer la transportul ionilor de sodiu, potasiu, calciu, magneziu, adic anume a acelor ioni, care, n fond, determin realizarea a astfel de procese cum ar fi excitarea, cuplarea electrochimic, contractarea i relaxarea miocardului. n insuficiena cardiac scade activitatea ATP-azei K+-Na+ -dependente,

238

ceea ce conduce la pierderea din hialoplasm a ionilor de potasiu i acumularea n cardiomiocite a ionilor de sodiu . Creterea concentraiei intracelulare de Na+ determin reinerea n mioplasm a Ca2+. Acest fenomen se datorete tulburrii funcionrii mecanismului schimburilor ionice a sodiului i calciului. Acest mecanism asigur schimbul a doi ioni de sodiu, care intr n celul, pe un ion de calciu, care iese din celul i se realizeaz graie existenei unui cru transmembranar comun pentru ionii de Na+ i Ca2+. Creterea concentraiei sodiului intracelular, care concureaz cu calciu pentru naveta comun, mpiedic ieirea Ca2+, contribuind astfel la acumularea ionilor de Ca2+ n celul. Mai mult chiar, n variantele principale ale insuficienei cardiace creterea coninutului de calciu intracelular este facilitat i de ali factori: creterea permeabilitii sarcolemei, care n norm mpiedic influxul n celul a ionilor de Ca2+ dup gradientul de concentraie ; diminuarea activitii pompei de calciu n reticulul sarcoplasmatic, care acumuleaz Ca2+; diminuarea capacitii mecanismelor energodependente, responsabile pentru nlturarea Ca2+ din sarcolem. (Vezi i cap. Leziuni celulare) Acumularea excesiv a Ca2+ n hialoplasm, la rndul su, are cteva consecine importante: se tulbur relaxarea miofibrilelor, ce se manifest prin creterea presiunii enddiastolice sau chiar stop cardiac n sistol ( contractura ireversibil a miocardului) ; crete captarea de ctre mitocondrii a ionilor de Ca2+ , avnd ca consecin decuplarea fosforilrii oxidative i scderea coninutului de ATP, ceea ce i mai mult agraveaz alterrile determinate de deficitul energetic. n condiiile deficitului de energie se intensific glicoliza i ca urmare are loc acumularea ionilor de hidrogen. Excesul de protoni nu numai expulzeaz Ca2+ din reticulul sarcoplasmatic, dar i concureaz cu Ca2+ pentru situsurile de fixare cu protamina. Toate acestea determin o scdere considerabil a funciei contractile a inimii; activeaz proteazele i lipazele Ca2+ -dependente, care, cum a fost menionat, agraveaz alterarea aparatului membranar i al sistemelor enzimatice ale cardiomiocitelor. Acumularea n cardiomiocite a ionilor de sodiu i calciu contribuie la hiperhidratarea hialoplasmei i organitelor cardiomiocitelor. n consecin are

loc destinderea excesiv a membranelor, nrutirea aprovizionrii celulelor cu energie (n legtur cu intumiscena mitocondriilor, ruperea membranelor lor dereglrilor suplimentare ale mecanismelor de transport i utilizare a ATP), ceea ce sporete i mai mult alterarea membranelor. n rezultatul hiperhidratrii crete volumul celulelor i a organitelor intracelulare. 33.1.5.4.Tulburarea reglrii neuroumorale a funciei cordului Influienele reglatoare nervoase i umorale n mare msur modific procesele ce au loc n celulele miocardului. n situaii fiziologice ele asigur mobilizarea i realizarea reaciilor adaptative, ajustarea imediat i tardiv a funciei cordului la nevoile organismului. n cadrul insuficienei cardiace, n formarea att a reaciilor adaptative ct i celor patologice, un rol primordial se atribuie mecanismelor influienelor nervoase asupra cordului (simpatice i parasimpatice) Dezvoltarea insuficienei cardiace se caracterizeaz prin scderea concentraiei neuromediatorului sistemului nervos simpatic ( noradrenalinei) n esuturile inimii. Aceasta este determinat, n special, de doi factori: n primul rnd, scade sinteza noradrenalinei n neuronii sistemului nervos simpatic (n norm circa 80% noradrenalin, care se gsete n miocard, se sintetizeaz n neuronii sistemului nervos simpatic), n rndul al doilea - se tulbur recaptarea de ctre terminaiunile nervoase a noradrenalinei din fisura sinaptic. Una din cauzele fundamentale ale reprimrii biosintezei neuromediatorului este scderea activitii tirozinhidroxilazei, enzimei, implicate n procesul de conversie a tirozinei i biosintezei catecolaminelor. Diminuarea recaptrii neuromediatorului de ctre terminaiunile axonilor sistemului nervos simpatic se datorete, n special, deficitului de ATP (procesul recaptrii neuromediatorului este energodependent), perturbrilor biochimice n miocard (acidoz, creterea coninutului de potasiu extracelular), precum i consecina alterrii membranelor terminaiunilor nervoase ale neuronilor simpatici. Insuficiena cardiac este nsoit i de diminuarea efectelor cardiace, mediate de noradrenalin, ceea ce denot scderea proprietilor adrenreactive ale inimii. Una din consecinele principale ce rezuilt din diminuarea eficacitii

239

influienelor simpatice asupra miocardului este micorarea gradului flexibilitii i eficienei reglrii inimii. Aceasta se manifest, mai inti de toate, prin scderea performanelor cardiace n diferite reacii adaptative, n special, n situaii extremale. Coninutul de acetilcolin neuromediadorului sistemului nervos parasimpatic, precum i proprietile colinreactive ale inimii, n diferite etape de dezvoltare a insuficienei cardiace, nu difer esenial de cele normale, sau cresc nesemnificativ. Consecinele insuficienei cardiace. n cazul diminurii contractilitii ventricului stng (insuficiena cardiac stng) crete presiunea de umplere n ventriculul stng ceea ce va conduce la creterea retrograd a presiunii n atriul stng, venele pulmonare i staza pulmonar. Ca urmare a stazei pulmonare poate aprea congestia pulmonar, iar n cazuri grave - edem pulmonar. Ca rezultat al congestiei pulmonare se produc tulburri ale difuziei gazelor la nivelul alveolelor ( se lungete calea pentru difuzia gazelor) cu instalarea hipoxemiei i hipoxiei. Ca urmare a insuficienei cardiace i diminurii debitului sistolic scade debitul cardiac (minut-volumul) i se instaleaz insuficiena circulatorie i n consecin - hipoxia circulatorie. Hipoxia la rndul su antreneaz un ir de reacii compensatorii, orientate spre asigurarea organismului cu oxigen: crete volumul sngelui circulant (pe seama intensificrii eritropoiezei i repunerii n circulaie a eritrocitelor depozitate), se produce constricia vaselor periferice i redistribuirea debitului cardiac cu irigarea preferenial a organelor de importana vital, dispneea etc. Scderea debitului cardiac poate duce la insuficiena funcional a unor organe (rinichi, ficat, creier). n cazul deficitului contractil al ventriculului drept (insuficiena cardiac dreapt) crete presiunea de umplere a ventriculului drept ceea ce v-a conduce la creterea retrograd a presiunii n atriul drept, venele cave i staza venoas n marea circulaie ficat, alte organe ale cavitii abdominale, membrele inferioare.

Insuficiena ventricular dreapta survine, de regul, secundar unor afeciuni ce produc creterea rezistenei periferice n mica circulaie (emfizem pulmonar, pneumoscleroz etc). Consecutiv stazei venoase n ficat se produce hipoxie hepatic i proliferarea reactiv a esutului conjunctiv cu evoluie spre ciroz hepatica. La rndul su ciroza hepatic va conduce la hipertensiune portal i staza venoas n sistemul portal, inclusiv n intestinul subire, avnd ca consecin malabsorbia intestinal. Staza venoas n ficat se asociaz cu tulburri funcionale ale ficatului ( se tulbur metabolismul glucidic, proteic, lipidic, pigmenilor biliari, funcia de barier a ficatului). Staza venoas n membrele inferioare prezint unul din factorii primordiali, implicai n producerea edemelor cardiace (vezi cap.Edemele cardiace ) . 3.2. Procese patologice n endocard. Dereglarea hemodinamicii intrcardiace. Dereglrile hemodinamicii intracardiace se produc n valvulopatii congenitale sau dobndite (vicii cardiace dobndite, defecte septale ventriculare i atriale, persistena canalului arterial, persistena foramen ovale i altor cardiopatii congenitale). Etiologie general. Leziunile aparatului valvular al inimii apar de cele mai multe ori ca urmare a proceselor inflamatorii ale endocardului. n urma fenomenelor inflamatorii, mobilitatea valvelor scade, are loc proliferarea esutului conjunctiv, care duce la organizarea procesului inflamator, sclerozarea i insuficiena valvelor, sau la simfiza marginilor acestora i stenozarea consecutiv a orificiilor Leziunile valvulare prezint uneori un caracter distrofic, de exemplu n alterri ateroscleroase a lor. n unele cazuri insuficiena valvelor se produce ca urmare a lrgirii excesive a inelului atrioventricular (de ex., la dilataia excesiv a ventriculilor), prin afectarea muchilor papilari, prin afectarea cordajelor tendinoase. Cardiopatiile congenitale n majoritatea cazurilor sunt rezultatul tulburrii embriogenezei sub influiena factorilor nocivi de mediu.

240

De cele mai multe ori sunt afectate valvele inimii stngi. Leziunile valvelor inimii drepte se constat mult mai rar. 33.2.1 Insuficiena mitral Insuficiena mitral prezint regurgitarea sngelui n timpul sistolei din ventriculul stng n atriul stng. Aceasta este cea mai frecvent patologie a aparatului valvular al inimii i provoac tulburarea circulaiei sanguine. n insuficiena mitral n timpul sistolei ventriculare o parte de snge din ventriculul stng refluiez n atriul stng. Deoarece rentoarcerea venoas aste normal, cantitatea de snge care se acumuleaz n atriul stng este mai mare (sngele venit din venele pulmonare + fracia de snge suplimentar, refluiat din ventriculul stng). Volumul crescut de snge n atriul stng conduce la dilataia lui i creterea forei de contracie. n timpul diastolei ulterioare n ventriculul stng ptrunde un volum mai mare de snge. Se produce o suprasolicitare prin volum a ventriculului stng, dilataia lui tonogen cu includerea mecanismului Frank-Starling de compensare. n timpul sistolei ulterioare a ventriculului stng, datorit mobilizrii mecanismului FrankStarling, o cantitate mai mare de snge este preluat i ejectat ( o parte refluieaz n atriul stng, iar o fracie mai mare n aort), astfel realizndu-se compensarea. n insuficiena mitral n urma regurgitrii sngelui n atriul stng scade att tensiunea endsistolic n ventriculului stng, ct i raza acestuia. Conform legii Laplace tensiunea parietal miocardic este produsul dintre presiunea intraventricular i raza ventriculului. Deci tensiunea parietal a ventriculului stng n insuficiena mitral scade, scade i cantitatea de energie necesar pentru susinerea tensiunii parietale, ceea ce permite ca o mai mare parte din energia contractil s fie cheltuit pentru scurtarea fibrelor miocardice. Datorit reducerii tensiunii parietale a ventriculului stng, consumul de oxigen este minimal. Astfel reducerea tensiunii parietale a venriculuilui stng permite acestuia o susinere ndelungat a debitului cardiac i compensarea perfect a echilibrului hemodinamic Suprasolicitarea de lung durat a ventriculului stng i atriului stng contribuie la hipertrofia compensatorie a lor. Ulterior ce produce cardioscleroza i epuizarea ventriculului stng i insuficeina cardiac stng. Tulburrile

indicilor hemodinamici sunt similare celor din insuficiena cardiac survenit la suprasolicitarea inimii prin volum. Creterea volumului de snge n atriul stng, are ca consecin creterea presiunii n atriul stng, care se transmite retrograd n venele pulmonare. Ca urmare a creterii presiunii n venele pulmonare se produce congestia pulmonar, iar n cazurile n care presiunea n venele pulmonare depete presiunea coloidoosmotic ( mai mult de 25 mm Hg) lichidul extravazeaz, formnd edem pulmonar. Unul din mecanismele principale, orientate spre prentmpinarea dezvoltrii edemului pulmonar n astfel de situaii, este constricia reflex a arteriolelor pulmonare (reflexul K). Datorit acestei vasoconstricii rentoarcerea venoas spre inima stng se micoreaz, astfel ventriculul stng, funcional slbit, reuete s se isprveasc cu sarcina fiziologic, ceea ce contribuie la micorarea presiunii n venele pulmonare i reducerea pericolului dezvoltrii edemului pulmonar. Creterea presiunii n venele pulmonare, la rnd cu spasmul arteriolelor pulmonare, opune o rezisten suplimentar circulaiei n arborele trunchiului pulmonar, din care cauz se produce o suprasolicitare prin rezisten a ventriculului drept. Suprasolicitarea funcional de lung durat a ventriculului drept are ca consecin hipertrofia acestuia. Deoarece rezervele funcionale ale ventriculului drept sunt mult mai reduse comparativ cu cel stng, ventruculul drept cedeaz foarte curnd, contribuind astfel la dezvoltarea insuficienei cardiace globale i la tulburri hemodinamice dramatice. 33.2.2 Stenoza mitral . Prezint leziuni ale valvelor mitrale, n care se produce un obstacol la trecerea liber a sngelui din atriul stng n ventriculul stng. n majoritatea cazurilor se produce ca urmare a proceselor inflamatorii la nivelul valvelor bicuspidale i deseori este asociat cu insuficiena mitral. Ca urmare a procesului inflamator are loc sudura comisurilor valvulare i strmtorarea orificiului mitral. Stenoza mitral produce un obstacol n trecerea sngelui din atriul stng n ventriculul stng. Astfel are loc o suprasolicitare prin rezisten a atriului stng cu includerea mecanismului homeometric de compensare. Hiperfuncia compensatorie a atriului stng antreneaz hipertrofia compensatorie a lui. n

241

stenozele moderate, datorit hipertrofiei, atriul stng reuete s nving rezistena opus i umplerea diastolic a ventriculului stng este normal. Mai trziu ns, se dezvolt insuficiena atriului stng, presiunea diastolic n atriul stng crete i se produce dilataia lui. Ca urmare a creterii presiunii n atriul stng conduce consecutiv la creterea presiunii n venele i capilarele pulmonare, vasoconctricia reflex a arteriolelor pulmonare (Reflexul ), hipertensiune arterial pulmonar. Hipertensiunea arterial pulmonar opune rezisten ventriculului drept fenomen care impune hiperdinamia ventriculului drept i, ulterior, hipertrofia i dilatarea cavitii lui. n cele din urm poate surveni insuficiena ventriculului drept cu instalarea insuficienei cardiace globale. n stenoze mitrale severe volumul de snge propulsat n ventriculul stng scade, din care cauz umplerea diastolic, deci i extinderea miofibrilelor ventriculului stng sunt insuficiente. n astfel de condiii mecanismul FrankStarling este compromis i fora contraciilor cardiace scade. Volumul btaie scade i implicit scade i debitul cardiac, ceea ce determin scderea tensiunii arteriale sistemice i tulburri circulatorii n astfel de patologii. Totodat, dup cum a fost menionat, suprasolicitarea prin rezisten a ventriculului drept, n cele din urm determin epuizarea funcional a acestuia, i instalarea insuficienei cardiace globale 33.2.3 Insuficiena aortic. Prezint nchiderea incomplet a orificiului aortic.Ca urmare a nchiderii incomplete a orificiului aortic, n timpul diastolei are loc regurgitarea sngelui din aort n ventriculul stng. Volumul sngelui regurgitat din aort n ventriculul stng n timpul diastolei este determinat de urmtorii factorii : mrimea orificiului, prin care se produce regurgitarea; rezistena vascular periferic i presiunea diastolic n aort (rezistena crescut majoreaz regurgitarea, iar cea sczut diminueaz regutgitarea); frecvena cardiac ( n bradicardie timpul diastolei crete, deci crete i volumul de snge regurgitat n acest timp, n tahicardie volumul sngelui regurgitat scade prin reducerea timpului diastolei; proprietile diastolice ale ventriculului stng (n insuficiena aortic cronic ventriculul se dilat treptat i se hipertrofiaz, compliana diastolic

crete, ceea ce permite acceptarea unui volum crescut fr creterea presiunii diastolice; n insuficiena aortic acut ventriculul stng, n lipsa hipertrofiei i dilataiei, va primi un volum de snge mai mic). n insuficiena aortic ventriculul stng n fiecare diastol primete nu numai sngele din atriul stng, ci i din aort. n consecin crete umplarea diastolic a ventriculului stng, survine dilatarea lui tonogen i suprasolicitarea prin volum. n astfel de situaii se include mecanismul heterometric de compensare, hiperfuncia i ca rezultat, hipertrofia compensatorie ceea ce face posibil meninerea echilibrului hemodinamic. Hipertrofia cordului conduce succesiv la dezvoltarea cardiosclerozei cu reducerea ejeciei sistolice, micorarea volumului btaie, creterea volumul restant (endsistolic). Aceasta conduce la dilatarea miogen a ventriculului stng cu scderea considerabil a performanelor sale. Se dezvolt insuficiena circulatorie ca urmare a insuficienei cardiace stnga. n insuficiena aortic consecutiv scderii presiunii diastolice n poriunea iniial a aortei are loc scderea fluxului coronarian, ischemia miocardic, contribuind astfel la producerea insuficienei cardiace i a insuficienei circulatorii. Dilatarea excesiv a ventriculului stng i a orificiului mitral conduce la apariia insuficienei mitrale relative cu toate consecinele specifice. 33.2.4 Stenoza aortic . Prezint un obstacol n calea ejeciei sngelui din ventriculul stng n aort. Graie creterii rezistenei opuse ejeciei se produce suprasolicitarea ventriculului stng prin rezisten cu includerea mecanismului homeometric de compensare. Presiunea intraventricular i tensiunea parietal a ventriculului stng cresc. Durata perioadei de ejecie crete, iar viteza contraciei i a ejeciei se mresc. Hiperfuncia compensatorie predominant homeometric antreneaz hipertrofia compensatorie a cordului. Cordul hipertrofiat dezvolt o for de contracie mai mare, ceea ce face posibil nvingerea rezistenei i meninerea debitului normal prin orificiul stenozat, prentmpinnd, astfel, dezvoltrea insuficienei circulatorii un timp ndelungat. n faza final a hipertrofii n miocard se creaz condiii ce determin dezvoltarea cardiosclerozei. Ca rezultat funcia sistolic scade i se dezvolt insuficiena ventricular stnga. n urma scderii ejeciei sistolice scade debitul

242

cardiac ceea ce determin scderea presiunii arteriale. Irigaia cu snge a diferitor organe este compromis ceea ce determin tulburri funcionale ale encefalului, rinichilor, ficatului etc. Scderea apreciabil a presiunii n aort determin reducerea fluxului coronarian i ischemia miocardului, ceea ce clinic se poate manifesta prin episoade de stenocardie. n rezultatul nsuficienei contractile ale ventriculului stng crete volumul sngelui restant, ceea ce va conduce la creterea presiunii i volumului enddiastolic i dilatarea lui. Aceasta determin creterea retrograd a presiunii n atriul stng i n venele pulmonare. Ulterior crete i presiunea n artera pulmonar. Aceasta din urm determin hiperfuncia i hipertrofia ventriculului drept, care fiind mult mai slab ca ventriculul stng, repede cedeaz, favoriznd dezvoltarea insuficienei cardiace globale. 33.2.5 Insuficiena tricuspidian Prezint nchiderea incomplet a valvei tricuspide n timpul sistolei ventriculului drept, ceea ce permite trecerea sngelui din ventriculul drept n atriul drept Ca urmare a insuficienei tricuspidiane n timpul sistolei o parte de snge refluieaz din ventriculul drept n atriul drept. Umplerea diastolic a atriului drept va crete (sngele venit din venele cave + sngele refluiat din ventriculul drept). n diastola ulterioar se produce o suprancrcare cu volum i hiperfuncia predominant heterometric a ventriculului drept. Hiperfuncia ventriculului drept antreneaz hipertrofiea acestuia. Rezervele funcionale ale ventriculului drept sunt mult mai reduse comparativ cu cele a ventriculului stng, deaceia n caz de suprasolicitri el cedeaz mult mai repede. Survine insuficiena ventricular dreapt i o dilataie ventricular suplimentar, care dilat i mai mult inelul tricuspidian, agravnd astfel insuficiena tricuspidian deacum existent. Creterea presiunii n ventriculul i atriul drept se reflect retrograd n sistemul venei cave prin staza venoas n marea circulaie. n organe i esuturi se produce hipoxie circulatorie, care la rndul su conduce la tulburri metabolice i tulburarea funciei. Astfel, staza venoas n ficat conduce la hipoxia parenchimului hepatic, procese distrofice i proliferarea reactiv a esutului conjunctiv cu dezvoltarea cirozei hepatice cardiogene. Ciroza

hepatic, la rndul su, determin hipertensiune portal, extravazarea i acumularea lichidului n cavitatea peritonial ascita. Staza venoas n marea circulaie contribuie la dezvoltarea edemelor periferice. La regurgitaia tricuspidian moderat volumul de snge propulsat n artera pulmonar este suficient. n cazurile n care presiunea n circulaia pulmonar este crescut, volumul de snge propulsat n artera pulmonar scade simitor i crete volumul de snge regurgitat n atriul drept. Aceasta se petrece din cauza c n astfel de situaii ventriculul drept se va goli mai uor n atriul drept dect n artera pulmonar, avnd ca consecin tulburri hemodinamice serioase n ambele circulaii. 3.2.6 Stenoza tricuspidian Stenoza tricuspidian prezint un obstacol n calea fluxului sanguin din atriul drept n ventriculul drept. Ca urmare are loc creterea presiunii n atriul drept i dilaterea acestuia. Creterea presiunii n atriul drept se reflect retrograd asupra venelor cave, din care cauz se produce staza venoas n viscere cu repercusiuni serioase asupra funciei acestora. Scderea fluxului sanguin prin orificiul atrioventricular drept are ca consecin scderea minutvolumului ventriculului drept deci i a fluxului sanguin spre inima stng. Aceasta antreneaz neangajarea funcional suficient a compartimentelor inimii stngi i tulburri hemodinamice serioase ( scade umplerea diastolic a ventriculului drept ceea ce determin scderea volumului btaie i a debitului cardiac, scderea presiunii arteriale. Se tulbur irigarea cu snge a viscerelor, ceea ce determin tulburri funcionale ale acestora. Staza venoas n marea circulaie determin hipoxia esuturilor i tulburri metabolice n esuturi 33.2.7.Viciile cardiace congenitale Genaraliti. La ft schimbul de CO2 i O2 se realizeaz la nivelul placentei. Plmnii nu funcioneaz ca un organ specializat, din care cauz la ft circulaia sanguin este unic cea sistemic. De la placent sngele prin vasele cordonului ombilical nimerete n v. cava inferioar, atriul drept i de aici, prin foramen ovale, o parte din snge trece n atriul stng, ventriculul stng, aort. O alt parte de snge din atriul drept trece n ventriculul drept i mai departe n

243

artera pulmonar. Din artera pulmonar fracia major de snge prin canalul arterial (Batolli) trece n aort i doar o cantitate mic de snge trece prin plmni. (Sngele parvenit n atriul drept prin v.cava superioar urmeaz acelai traseu). Din aort prin arterele ombilicale sngele nimerete n placent, unde se realizeaz schimbul de gaze. Dup natere canalul arterial i foramen ovale se nchid. Circulaia placentar este deconectat prin separarea placentei. Astfel n perioada postnatal se instaleaz cele dou circulaii independente n serie. Etiologie general. n etiologia cardiopatiilor congenitale sunt implicai att factorii de mediu ct i cei ereditari n majoritatea cazurilor cardiopatiile congenitale sunt rezultatul tulburrii embriogenezei sub influiena factorilor de mediu. Cea mai vulnerabil perioad n aceast privin sunt primele 6-8 sptmni de sarcin. Factorii de mediu ce tulbur embriogeneza pot fi fizici ( aciunea razelor ionizante), chimici, inclusiv medicamente (citostatice, antibiotice, progesteron), intoxicaie alcoolic la gravide, carena de vitamine sau microelemente, diabet zaharat la gravide, factori biologici (infecii virale la gravide rubeola, herpes). n aproximativ 10% din cazuri cardiopatiile congenitale prezint anomalii ereditare i se produc ca rezultat al mutaiilor genice sau anomaliilor cromozomiale. Aa de exemplu n sindromul Down se constat defecte septale (atriale i ventriculare), persistena canalului arterial, tetralogia Fallot; n sindromul Turner se constat coarctaia aortic, defecte septale ventriculare etc. Deseori exist o asociere a factorilor de mediu cu cei ereditari Patogenie general. n comunicrile intercavitare prin foramen ovale, canalul arterial sau defectele septale se constat unturi stnga - dreapta sau dreapta - stnga. Direcia unui unt este determinat de urmtorii factori: Diferena de presiune de o parte i cealalt a comunicrii; Rezistena opus expulzrii sngelui din cavitile comunicante; Mrimea comunicrii. n unturile cu flux sanguin stnga dreapta ( unt arterio-venos) tulburrile hemodinamice sunt determinate, n special, de suprasolicitarea prin volum a ventriculului drept

(de exemplu n defecte septale atriale), a ventriculului stng (de exemplu la persistena canalului arterial) sau suprasolicitarea poate fi a ambilor ventriculi ( cum se constat n defectele septale ventriculare). n astfel de situaii, consecutiv suprasolicitrilor, se produce hipertrofia compartimentelor cardiace respective cu evoluie spre cardioscleroz i insuficien cardiac. n unturile cu flux sanguin dreapta stnga ( unt veno-arterial) patogenia este dominat de hipoxemie. Hipoxemia se produce din cauza c n astfel de unturi are loc amestecarea sngelui venos cu cel arterial. Pe de alt parte hipoxemia aste determinat i de fluxul pulmonar sczut care se constat n astfel de unturi. O parte din sngele venos nu trece prin plmni i schimbul de gaze nu se efectueaz, ceea ce i mai mult accentueaz hopoxemia. Ca urmare a hipoxemiei se instaleaz hipoxia esuturilor, care determin tulburri metabolice, acidoz metabolic, dispnee, eritrocitoz absolut secundar. Dereglrile ritmului cardiac. Dereglrile de ritm sunt condiionate de perturbarea separat sau combinat a principalelor fincii ale inimii: automatismului, excitabilitatii, conductibilitii. Nodulul sinusal, situat n atriul drept, este pacemaker de gradul I (dominant), care n mod normal genereaz 60-80 impulsuri pe minut. Automatismul nodulului atrioventricular (pacemaker gr II) este de 40-60 impulsuri pe minut, iar cel al fibrelor Purkinje (pacemaker gr III) - 15-40 imp/min. La normal impulsul generat de nodulul sinusal se transmite atriilor i ventriculilor, producnd excitaia i contracia acestora i pe parcurs descrcnd pacemakerii de gr. II i III. Nodulul sinusal este numit pacemaker nomotopic, iar orice pacemaker localizat n afara nodului sinusal este numit ectopic. Ritmurile generate de aceti pacemakeri sunt numite respectiv nomotopic i ectopic. Rspndirea normal a impulsului din nodulul sinusal i excitaia atriilor i ventriculilor nregistreaz pe electrocardiogram (ECG) unde P, QRS i T obinuite. 33.3.1. Aritmiii datorate dereglrii automatismului nodulului sinusal Tahicardia sinusal.

244

Tahicardia sinusal se caracterizeaz prin creterea frecvenei contraciilor cardiace. Cauze. Poate fi provocat de urmtorii factori: 1) activaia influienelor simpatice asupra inimii (n efort fizic, stres emoional, hipotensiunea arterial acut, creterea presiunii n atriul drept, hipertermie, febr etc.); 2) diminuarea influienelor sistemului nervos parasimpatic asupra inimii (la alterarea nucleelor subcorticale, nucleelor bulbului rahidian, a cilor de conducere, a ganglionilor parasimpatici, n rezultatul scderii proprietilor colinoreactive ale miocardului); 3) afectarea nodulului sinusal n procese inflamatorii, ischemie, necroz, la aciunea direct a diferitor factori infecioi, toxici asupra nodulului sinusal). Patogenie. Fenomenele electrofiziologice de baz ale tahicardiei sinusale sunt scderea gradului de repolarizare, accelerarea proceselor de depolarizare spontan diastolic lent i scderea potenialului prag a celulelor nodulului sinusal. n aceste cazuri funcia de pacemaker e realizat la fel de nodulul sinusal, ns frecvena cardiac e mai mare de 80/min. Propagarea impulsului prin atrii i ventriculi nu e modificat, deaceea pe ECG se nregistreaz unde P, QRS i T obinuite. Intervalul R - R e micorat dar egal. Consecine. n tahicardii moderate crete minut - volumul, tensiunea arterial i viteza circulaiei sanguine ceea ce contribuie la aprovizionarea optim cu oxigen i substraturi metabolice a esuturilor i prezint un mecanism adaptativ important n efort fizic, insuficien cardiac, hipotensiune arterial acut etc. Totui din cauza scurtrii diastolei i creterii exagerate a consumului de oxigen utilitatea tahicardiei ca mecanism de compensare este doar relativ. n tahicardii severe umplerea diastolic a ventriculilor este insuficient, din care cauz nu tot sngele care vine spre ventriculi este pompat n circulaie i prin consecin scde presiunea arterial sistemic. Cosecutiv crete presiunea n atriul stng, care se transmite retrograd n venele pulmonare, determinnd, vasoconstricia reflex a arteriolelor pulmonare i creterea rezistenei pulmonare. n urma scderii tensiunii arteriale i a debitului cardiac se produce hipoperfuzia tuturor organelor i tulburarea funciei acestora. Astfel,

hipoperfuzia renal conduce la scderea diurezei i activarea aparatului juxtaglomerular cu descrcri crescute de renin; diminuarea fluxului sanguin cerebral duce la tulburarea funciei encefalului etc. n tahicardii severe scurtarea diastolei diminueaz fluxul sanguin coronar, din care cauz se produce ischemia miocardic cu episoade de stenocardie i scderea performanelor cardiace. Bradicardia sinusal. Se manifest prin scderea frecvenei contraciilor cardiace mai jos de 60 bti/minut (dar nu mai puin de 30 bti /min), cu intervale egale. Funcia de pacemaker o ndeplinete nodulul sinusal. n bradicardie scderea frecvenei cardiace se datoreaz n special alungirii diastolei, n timpul ce durata sistolei sufer modificri nensemnate. Etiologie. Bradicardia sinusal poate fi privocat de urmtorii factori: 1)activarea influienelor vagale asupra inimii la excitarea nucleilor sau a terminaiunilor nervoase a nervului vag ca urmare a creterii presiunii intracraniene n meningite, encefalite, hemoragii intracraniene, tumori i comoii cerebrale, creterea presiunii intraventriculare i a tonusului miocardului ( reflexul Bezold-Jarisch), la compresia globilor oculari ( reflexul DagniniAschner), compresia zonei bifurcaiei carotidelor ( reflexul Hering), plexului solar etc.; 2)diminuarea influenelor simpatice asupra inimii (afeciunile hipotalamusului, a cilor eferente, ganglionilor i terminaiunilor nervoase ale sistemului nervos simpatic, scderea proprietilor adrenoreactive ale inimii; 3)aciunea nemijlocit a factorilor nocivi asupra celulelor nodulului sinusal (trauma mecanic, hemoragii, necroz, factori toxici, substane medicamentoase - chinina, digitalicele, colinomimeticele, opiaceele, diferii metabolii bilirubina liber, acizii biliari). Patogenie. Sistemul nervos parasimpatic prin mediatorul su acetilcolina reduce frecvena contraciilor cardiace prin prelungirea duratei de depolarizare diastolic i prin creterea valorii potenialului diastolic maxim i n sum scade excitabilitatea nodulului sinusal. La o aciune exagerat sau de lung durat factorii etiologici enumerai pot s produc nu numai bradicardie sinusal dar chiar stoparea tranzitorie a generrii impulsurilor n nodulul sinusal. O astfel de situaie poart denumirea de refuzul nodulului sinusal, sinus arrest. Pe ECG

245

se nregistreaz o pauz lung (lipsa PQRST izolinie), care depete dou intervale R - R normale. Consecine. Bradicardia sinusal, n cazul n care frecvena cardiac scade sub 40 contracii pe minut, poate determina scderea debitului cardiac, i implicit, insuficien circulatorie. n bradicardii severe tulburrile hemodinamice sunt similare celor din insuficiena cardiac - crete presiunea n atrii care se transmite retrograd n venele pulmonare, ceea ce determin vasoconstricie pulmonar i hipertensiune n mica circulaie. Ca urmare a scderii debitului cardiac se produc tulburri circulatorii n diferite organe i sisteme, determinnd dereglri funcionale n ele. Aritmia sinusal. Se caracterizeaz prin generarea neuniform a impulsurilor n nodulul sinusal i intervale neuniforme dintre contraciile succesive ale inimii. Aritmia sinusal respiratorie apare ca urmare a schimbrilor tonusului vagal n diferite faze ale respiraiei - n inspir frecvena crete iar n expir frecvena contraciilor cardiace scade. Aceast aritmie dispare la reinerea respiraiei, efort fizic. E caracteristic, n special, persoanelor tinere, din care cauz astfel de aritmie se numete aritmie respiratorie juvenil. Aritmia sinusal nerespiratorie de obicei e determinat de afectarea nodulului sinusal (n cardiopatie ischemic, miocardite, intoxicaie digitalic etc.). Pe ECG se nregistreaz intervalele R - R variate, diferena dintre cel mai scurt i cel mai lung interval depind 10% din intervalul R - R mediu. Aritmiile sinusale nu au repercursiuni asupra hemodinamicii sistemice 33.3.2.Aritmii datorate dereglrilor excitabilitii miocardului. Extrasistoliile Extrasistola prezint o contracie prematur a cordului sau a unor pri ale lui, suscitat de un impuls venit din focar ectopic. Cauzele apariiei focarelor ectopice pot fi: procese inflamatorii n miocard(miocardite), ischemia miocardului, dishomeostazii electrolitice (hiperkaliemia), acidoza, intoxicaii (nicotinice, alcoolice), tulburri endocrine( hipertiroidism). Efect aritmogen au i unele medicamente (digitalicele, cofeina , tiroxina) la supradozarea lor.

Patogenie. Unul din mecanismele patogenetice ale extrasistoliilor poate fi urmtorul. Automatismul propriu al segmentelor subiacente ale sistemului conductor cardiac (pacemakeri poteniali) se manufest la creterea capacitii de generare a impulsurilor acestor zone ale miocardului. Aceasta se face posibil la formarea diferenei de potenial ntre miocitele vecine din cauza finisrii nesimultane a repolarizrii n ele, ceea ce poate s provoace excitaia n fibrele, care au ieit deja din faza refractar. Acest fenomen se constat n ischemia local a miocardului, la intoxicaii cu glicozide cardiace etc. Conform legii inexcitabilitii periodice a cordului, muchiul cardiac nu rspunde la numeroi stimuli de origine extranodal parvenii n perioada refractar absolut. n cazul n care aceti stimuli parvin n perioada de excitabilitate normal, dar naintea impulsului generat de nodulul sinusal, ei pot provoca o depolarizare precoce i o sistol prematur a cordului. Dup aceast extrasistol survine perioada refractar, proprie extrasistolei, care va mpiedica rspunsul cardiac la stimulul ordinar de origine nodal. Din aceast cauz extrasistola de regul este urmat de o pauz compensatorie, care poate fi complet sau incomplet . n dependen de localizarea focarului ectopic, din care pornete impulsul extraordinar se deosebesc cteva tipuri de extrasistole: atrial, atrio-ventricular i ventricular. Extrasistolele atriale i atrioventriculare se numesc supraventriculare. Extrasistolele pot fi monotope dintr-un singur focar, sau politope din mai multe focare ectopice; solitare sau n grup, unice sau multiple (mai frecvente de 5/ min). n cazul n care extrasistolele alterneaz n mod regulat cu complexele normale se vorbete de aloritmie. Aloritmia poate s se produc n urma asocierilor complexelor normale cu extrasistole atriale, atrio-ventriculare sau ventriculare. n patologia cardiac la om mai frecvent se nregistreaz trei variante de aloritmii: bigeminia extrasistolia dupa fiecare complex normal; trigeminia extrasistolia dupa fiecare dou complexe normale; cvadrigeminiaextrasistolia dupa fiecare trei complexe normale. Mai frecvent se constat bigeminia.

246

ntruct unda de excitaie, aprut n locul neobinuit, se propag n direcie schimbat (neobinuit), aceasta se reflect asupra structurii cmpului electric al cordului i se manifest pe electrocardiogram. Fiecare tip de extrasistole are un tablou electrocardiografic propriu, care permite de a determina localizarea focarului ectopic de excitaie. Extrasistola atrial. Extrasistola atrial apare la un impuls ectopic din atrii, ns traseul acestuia prin atrii este neobinuit. n cazul n care impulsul e generat n partea superioar a atriilor, propagarea lui prin atrii nu e modificat substanial i pe ECG se nregistreaz und P pozitiv; la un impuls din partea de mijloc und P este bifazic sau aplatizat ; la un impuls din partea inferioar a atriilor und P este negativ (din cauza propagrii retrograde a excitaiei ). Deoarece mersul impulsului prin jonciunea AV i ventriculi nu e modificat, celelalte componente ale complexului nu sunt schimbate. Extrasistoliile atriale se caracterizeaz printr-o oarecare alungire a intervalului diastolic T-P dup extrasistol, ceea ce are loc din cauza c transmiterea retrograd a excitaiei descarc nainte de timp impulsul sinusal normal. Urmtorul impuls atrial, ce apare peste un interval normal ntructva rmne n urma de momentul terminrii excitaiei ventriculelor - pauza compensatorie incomplet. Extrasistolele joncionale ( atrioventriculare). Se produc ca urmare a apariiei unui focar ectopic de excitaie localizat n jonciunea atrioventricular. Prezentarea electrocardiografic implic trei variante de extrasistole joncionale: 1)extrasistole joncionale superioare - focarul ectopic este localizat n partea superioar a jonciunii atrioventriculare. Deoarece excitaia suplimentar se rspndete n atrii retrograd unda P este negativ i precedeaz complexul QRS, ultimul avnd configuraie normal; 2)extrasistole joncionale medii - focarul ectopic este localizat n partea medie a jonciunii atrioventriculare, din care cauz impulsul ajunge concomitent la atrii i ventriculi. Unda P extrasistolic se contopete cu complexul QRS, nregistrndu-se doar complexul QRS i und T nemodificate;

3)extrasistole joncionale inferioare - focarul ectopic este localizat n partea inferioar a jonciunii atrioventriculare. Din cauz c impulsul ajunge mai nti la ventriculi, apoi la atrii complexul QRS nemodificat este urmat de unda P negativ. Extrasistoliile supraventriculare de regul sunt urmate de pauz compensatorie incomplet. Extrasistola ventricular. Focarul ectopic este situat n unul din ventriculi. Acest umpuls depolarizeaz iniial ventriculul, n care a aprut, apoi se rspndete spre cellalt. Pentru extrasistolele ventriculare este caracteristic lipsa undei P (deoarece n acest timp nodulul atrioventricular se afl n perioada refractar absolut, impulsul extrasistolic este blocat i nu se rspndete spre atrii), pauz compensatorie de obicei complet i complexul QRS deformat. Consecine. Gradul tulburrii circulaiei sanguine, provocate de extrasistolie, variaz n funcie de localizarea focarului ce produce extrasistolia i de durata manifestrilor acestuia. De exemplu n extrasistolia ventricular contraciile ventriculilor pot coincide cu sistolele atriilor. n astfel de situaii sistola atrial nu poate nvinge rezistena, opus de presiunea creat de sistola ventricular. Deschiderea valvelor atrioventriculare devine imposibil ( se produce ocluzia atriilor). Are loc creterea presiunii n atrii, dilataia lor excesiv i refluerea sngelui din atrii n venele pulmonare. Tahicardia paroxistic reprezint extrasistole consecutive de nalt frecven aprute n grup. n acest caz ritmul normal instantaneu este ntrerupt de un acces de contracii cu frecvena de la 140 pn la 250 pe minut. Durata accesului poate fi diferit de la cteva secunde pn la cteve minute, ore, zile sau chiar sptmni, dup ce tot aa de subit nceteaz i se restabilete ritmul normal La fel ca i extrasistolia, tahicardia paroxistic poate fi supraventricular i ventricular. Segmentele distale ale sistemului conductor nu sunt capabile de a reproduce frecvena nalt a impulsaiei provenite din poriunile proximale, din care cauz n tahicardia paroxistic atrial majoritatea impulsurilor nu poate fi propagat de nodulul atrioventricular. ECG n tahicadria paroxistic atrial are aspectul unui ir de extrasistole din poriunea respectiv a atriilor, adic cu und

247

P pozitiv, bifazic, aplatizat, negativ, urmat de un coplex QRS i und T nemodificate. Fluterul atrial Fluterul atrial este o tahiaritmie atriala regulat cu frecvena de 220-350 pe minut (mai frecvent 280-300 pe min.). Ritmul ventricular poate fi regulat sau neregulat. Mai frecvent ritmul ventricular este regulat cu frecvena aproximativ de 150/min. n fluterul atrial fiecare und de excitaie cuprinde ntreg atriul. Cauze. Mai frecvent apare n afeciuni organice ale cordului: cardiopatie ischemic cronic, focare necrotice n miocard, valvulopatii, procese inflamatorii n pericard, tulburri endocrine (hipertiroidism), intoxicaii alcoolice cronice, supradozri digitalice. Patogenie Mecanismele principale ce stau la baza producerii fluterului atrial pot fi urmtoarele: micarea circular a unui impuls; reintrarea impulsului pe ci multiple; unul sau mai multe focare ectopice de excitaie. n rezultatul excitrilor frecvente i ritmice ale atriilor n fluterul atrial pe ECG se nregistreaz unde frecvente (de la 200 pn la 400 pe minut) i ritmice - unde F de fluter atrial. Aceste unde sunt asemntoare ntre ele cu aspectul dinilor de ferestrui nu sunt separate de o linie izoelectric. Rspndirea impulsului prin ventriculi e obinuit, deci complexul QRS i unda T sunt nemodificate. Frecvena complexelor ventriculare QRS n fluterul atrial este ntotdeauna mai mic comparativ cu frecvena undelor atriale F. n majoritatea cazurilor spre ventriculi este condus fiecare al 2-lea, al 3-lea, al 4-lea impuls. Consecine. n tahiaritmii cu frecven nalt ( mai mult de 160-180 bti /min) performanele cardiace scad considerabil din cauza reducedrii duratei diastolii, consumului exagerat de oxigen paralel cu reducerea fluxului coronar. Aceasta poate s rezulte insuficiena cardiac cu scderea debitului cardiac, scderea tensiunii arteriale i tulburri hemodinamice severe. Fibrilaia atrial. Prezint o dereglare de ritm, n care excitarea i contracia atriilor ca un tot ntreg este nlocuit cu contracii frecvente neregulate i necoordonate ale diferitelor fascicule musculare ale atriilor sub influiena impulsurilor ectopice cu frecvena de 350-700/min. Spre nodulul atrioventricular, ntr-o unitate de timp, sosete un numr diferit de impulsuri din atrii. O parte din aceste impulsuri, fiind foarte slabe, nu ajung pn la jonciunea atrioventricular i ventriculi, iar

o alt parte ajunge la nodulul atrioventricular n faza refractar. Din aceast cauz numai o parte din impulsuri este transmis la ventriculi, provocnd excitaia i contracia haotic a lor. Deoarece n fibrilaia atrial nu exist excitaia atriilor ca un tot ntreg, pe ECG lipsete unda P iar n locul ei apar undele f de fibrilaie, ce reflect excitaiile solitare ale fibrelor atriale. Excitarea ventriculilor are loc neregulat, ns n succesiune obinuit, deaceea pe ECG se nregistreaz complexele QRS i unde T nemodificate, ns cu intervale R-R diferite. Fibrilaia atrial poate fi permanent i paroxistic, apare preponderent la afectarea atriului stng i duce la scderea dramatic a debitului cardiac (pn la 30% din iniial) i tulburri hemodinamice severe, mai pronunate comparativ cu cele dun fluterul atrial. Fluterul ventricular prezint o aritmie grav a ventrticulilor su frecvena 150-300 pe minut cu ritm regulat. Dei neeficiente din punct de vedere hemodinamic, aceste contracii pot menine pe un timp scurt circulaia minimal. Pe ECG se nregistreaz complexe QRS i unde T care confluieaz formnd unde mari sinusoidale mai mult sau mai puin regulate. Fibrilaia ventricular repreprezint contracii fibrilatorii haotice, rapide, neregulate cu frecven 150-500 pe minut i este expresia unei depolarizri ventriculare anarhice. Miocardul este funcional fragmentat n zone cu grade variate de depolarizare i repolarizare. Contracia eficient a ventriculilor e imposibil. Debitul cardiac este complet redus, tensiunea arterial scade la zero i nu mai poate fi msurat. Din punct de vedere hemodinamic fibrilaia ventricular se echivaleaz cu stopul cardiac. Pe ECG se nregistreaz unde haotice, neregulate, cu amplitudine joas i form diferit. Aceste dereglri de ritm survin n perioada terminal n cardiopatii ischemice, infarct miocardic acut, miocardite. Pot surveni i n embolia arterei pulmonare, traume electrice, dishomeostazii electrolitice, crize tirotoxice etc. Patogenia general a extrasistoliilor, tahicardiilor paroxistice, fluterului i fibrilaiei atriale i ventriculare include dou tipuri de mecanisme electrofiziologice: reentry (reintrarea repetat a impulsului), circulaia excitaiei; formarea focarelor ectopice de automatism.

248

Reintrarea prezint un mecanism general de producere a aritmiilor cardiace. Mecanismul principal al reintrrii este micarea circular a excitaiei, care const n urmtoarele. n condiii normale impulsul sinusal se rspndete n toate direciile, excit ntreg miocardul ventricular i se stinge, n momentul n care toat masa ventricular se afl n stare depolarizat, refractar. n diverse stri patologice ale cordului se modific proprietile locale ale miocardului i propagarea impulsului ntr-o oarecare direcie se oprete, adic undele de depolarizare se transmit n jurul cordului ntr-o singur direcie. Aceste condiii sunt urmtoarele: 1) lungimea mare a cii circulare - n acest caz impulsul revine n punctul de pornire iniial peste un timp mai ndelungat i muchiul stimulat anterior nu mai este refractar, din care cauz impulsul va repeta fr ntrerupere deplasarea sa circular; 2) viteza mic de conducere a impulsului - n acest caz impulsul se va ntoarce n punctul iniial de pornire peste un interval de timp mai mare, muchiul stimulat anterior poate fi n afara perioadei refractare i impulsul poate continua s circule fr ntrerupere; 3) perioada refractar scurt a muchiului - n acest caz la fel se face posibil reintrarea impulsului n teritoriul anterior excitat. Macanismele de formare a focarelor ectopice la fel sunt diferite. Mai eseniale sunt: fluctuaiile potenialului transmembranar; potenialul vestigial; curentul electric lezional local Fluctuaiile potenialului transmembranar de repaus al celulei pot surveni n urma aciunii diferitor factori (hipoxia, hipokaliemia, extensiunea mecanic, hipoosmolaritatea, intoxicaiile etc). n cazul n care valoarea potenialului atinge nivelul pragal, se produce depolarizarea rapid a celulei i generarea unui impuls ectopic de excitaie. Potenialul vestigial la fel poate declana formarea focarului ectopic de generare a impulsului, n cazul n care acesta va atinge valoarea pragal de excitare a cardiomiocitului.

Curentul electric lezional local apare n zonele miocardului cu leziuni celulare. n aa mod ntre celulele vecine intacte i cele lezate se formeaz potenial regional - focar ectopic de excitare . n tahicardii paroxistice, fluter i fibrilaii atriale i /sau ventriculare n miocard au loc tulburrile fizico-chimice i metabolice. O importan primordial se atribuie excesului de K+ n spaiul extracelular, provenit din cardiomiocitele lezate, acumularii de Ca2+ n spaiul intracelular, acidozei, acumulrii n cardiomiocite a acizilor grai liberi i AMP-ciclic. Cauzele principale ale perturbrilor electrolitice sunt tulburrile funciei pompelor ionice dependente de energie a membranelor cardiomiocitelor i a organitelor lor. Creterea coninutului de lactat n miocard, la fel prezint un factor important al aritmogenezei. Concomitent cu creterea coninutului de lactat n miocard se constat micorarea potenialului de repaus, reducerea duratei potenialului de aciune i micorarea amplitudinii lui, accelerarea fazei de depolarizare. Un rol important n aritmogenez se incrimineaz acumulrii de acizi grai liberi n cardiomiocite. Creterea coninutului de acizi grai liberi n miocardul ischemiat se datorete n special activaiei lipolizei sub influiena catecolaminelor, captrii acizilor grai liberi de ctre cardiomiocite din plasma sanguin, hidrolizei fosfolipidelor membranare. Baza efectului aritmogen al acizilor grai liberi o constituie reducerea valorii potenialului de aciune. 33.3.3. Aritmiile datorate tulburrilor de conductibilitate Proprietatea de a propaga impulsul o posed toate celulele miocardului, ns n cea mai mare msur aceast proprietate o posed celulele sistemului de conducere a inimii. Etiologie general. Modificrile funcionale sau organice n sistemul conductor cu dereglri de conductibilitate se pot produce n rezultatul aciunii factorilor urmtori: 1)activrii influienelor parasimpatice asupra inimii i (sau) modificrii proprietilor colinoreactive ale cordului ( efectul dromotrop negativ al acetilcolinei);

249

2) leziunilor nemijlocite ale celulelor sistemului conductor al inimii (necroza, hemoragii, traum chirurgical, tumori, cicatrice, extindere excesiv a muchiului cardiac, intoxicaicaii cu alcool, nicotin, digitalice, chinidin, betaadrenoblocatori, toxine bacteriene, infecii virale, hiperkaliemie). Tulburrile conductibilitii sinoatriale (blocul sinoatrial) Blocul sinoatrial prezint o astfel de tulburare a conductibilitii, n care impulsurile nu pot fi propagate din nodulul sinusal spre atrii. Se deosebesc blocuri sinoatriale de gradul I,II i III (respectiv ncetinirea propagrii impulsului de la nodulul sinusal spre miocardul atrial, propagarea parial a impulsurilor i blocul complet cu reinerea tuturor impulsurilor generate n nodulul sinusal). n ultimul caz activitatea electric i mecanic a inimii nu poate fi declanat apare asistolia electric urmat de asistolia mecanic. n absena influienelor sinusale (n majoritatea cazurilor) funcia de pacemaker e preluat de nodulul atrioventricular, impunnd un ritm joncional de supleere. Tulburrile conductibilitii intraatriale ( blocul intraatrial) . n astfel de bloc se deregleaz propagarea impulsului pe cile conductorii ale atriilor. Deoarece nodulul sinusal e situat n atriul drept, excitarea atriului drept n norm se produce ceva mai degrab, dect al atriului stng. Creterea heterocroniei excitaiei n situaii patologice va determina grade variabile de tulburare a conductibilitii intraatriale, lrgirea i croetarea undei P. Tulburrile conductibilitii atrioventriculare ( blocul atrioventricular) Tulburrile conductibilitii atrioventriculare se caracterizeaz prin ntrzierea sau stoparea propagrii impulsurilor de la atrii spre ventriculi. Tulburrile conductibilitii atrioventriculare se mpart n dou grupe mari: blocul atrioventricular complet i incomplet. Blocul atrioventricular incomplet la rndul su poate fi de gradul I i II. n blocul atrioventricular de gradul 1 conducerea impulsului este ntrziat, dar toate impulsurile sunt conduse. Pe ECG acest bloc se manifest prin alungirea constant a intervalului P-Q. Rspndirea impulsurilor prin ventriculi este obinuit, deci complexul QRS i unda T sunt normale. Blocul atrioventricular gradul II poate fi de mai multe tipuri: tip Mobitz I ( cu perioade Wenckebach), tip Mobitz II, bloc atrioventricular 2:1, bloc atrioventricular avansat.

Blocul atrioventricular gadul II tip Mobitz I se caracterizeaz prin nrutirea progresiv a conductibilitii prin jonciunea atrioventricular pn la blocarea complet a impulsului cu decderea unei contracii ventriculare. n timpul pauzei ndelungate conductibilitatea atrioventricular se restabilete i nodulul atrioventricular conduce cu uurin impulsul spre ventriculi. Ulterior conductibilitatea atrioventricular iari se nrutete i se ncepe un ciclu similar. Pe ECG nrutirea treptat a conductibilitii atrioventriculare se manifest prin alungirea progresiv a intervalului PQ de la un complex la altul. n momentul n care trecerea impulsului de la atrii spre ventriculi este complet blocat, unda P nu este urmat de complexul QRS i se nregistreaz o pauz lung. Dup pauz se constat cel mai scurt interval PQ i ciclul se repet. Perioadele de alungire treptat a intervalelor PQ i decderea complexului ordinar QRS poart denumirea de perioade Wenckebach. Deoarece trecerea impulsului prin ventriculi nu e modificat, complexul QRS i T au un aspect obinuit. Blocul atrioventricular gradul II tip Mobitz II. Pentru astfel de bloc la fel e caracteristic nrutirea conductibilitii atrioventriculare cu raportul blocrii conducerii atrioventriculare 4:3, 3:2 , 4:3, 5:4 sau neregulat. Spre deosebire de tipul Mobitz I pe ECG decderea complexului QRS nu este precedat de alungirea progresuv a intervalului PQ. Intervalul PQ este constant (normal sau alungit). Blocul atrioventricular gradul II 2:1 se caracteriozeaz prin blocarea fiecrui al doilea impuls sinusal i decderea a fiecrei a doua contracie a ventriculilor. Pe ECG fiecare a doua und P nu este urmat de complexul QRS i unda T. Blocul atrioventricular gradul II avansat. n astfel de bloc conductibilitatea prin jonciunea atrioventricular se tulbur n aa msur, nct spre ventriculi nu sunt conduse dou sau mai multe impulsuri sinusale consecutive, din care cauz decad dou sau mai multe contracii ventriculare. Pe ECG un complex PQRS normal poate fi urmat de dou sau mai multe unde P consecutive, la care revine un singur complex QRST. Blocul atrioventricular gradul III, sau complet. Se caracterizeaz prin ntreruperea complet tranzitorie sau permanent (ireversibil) a trecerii

250

impulsurilor sinusale spre ventriculi prin jonciunea atrioventricular, trunchiul fasciculului Hiss rdcina ramificaiei acestuia. n astfel de situaii activitatea ventricular sub influiena impulsurilor provenii din nodulul sinusal nu este posibil i intr n funcie pacemakerii de gr.II sau III, care preiau activitatea ventrucular. n aa bloc atriile sunt excitate de impulsurile provenite din nodulul sinusal, iar ventriculii sunt excitai de impulsurile provenite din centrele de automatism de gr.II sau III. Astfel atriile i ventriculii funcioneaz independent, fiecare n ritmul propriu, frecvena contraciilor atriale fiind mai mare. Pe ECG se nregistreaz unde P independente de complexele QRS. Intervalele P-P i R-R sunt egale ntre ele, constante, ns intervalul P-P ntotdeauna e mai mic comparativ cu R-R. Consecine. n blocul atrioventricular nsoit de scderea considerabil a frecvenei cardiace se constat tulburri hemodinamice severe. Astfel n bradicardii ventriculare cu frecvena mai mic de 40 bti /minut debitul cardiac scade n aa msur, nct tulburrile hemodinamice din organism sunt asemntoare cu cele din insuficiena cardiac: crete presiunea n atriul stng i retrograd n venele pulmonare, crete rezistena periferic n circulaia sistemic i n cea pulmonar. Din cauza scderii considerabile a debitului cardiac se produce hipoperfuzia rinichilor, encefalului. O importan deosebit are momentul de trecere al blocului incomplet n cel complet. Centrii de automatism subsideari intr n funcie abea peste un timp oarecare dup ncetarea ptrunderii n ventriculi a impulsurilor din nodulul sinusal. Aceast perioad poart denumirea de pauz preautomatic, n decursul creia se observ asistolia ventricular. Din cauza ncetrii fluxului sanguin spre encefal, apare hipoxia encefalului cu pierderea cunotinei, convulsii (sindromul Morgagni-Adams-Stokes). Este posibil moartea, ns de obicei, la restabilirea contraciilor ventriculare sub aciunea impulsurilor provenite din centrele de gr.II sau III, fenomenele indicate dispar. Fenomenul se poate repeta de mai multe ori. Tulburrile de conductibilitate intraventricular. Aceste blocuri reprezint ntrzierea sau oprirea propagrii excitaiei prin una din ramurile fasciculului Hiss, ramificrile lor i fibrele Purkinje. Mai frecvent se constat tulburarea propagrii impulsului n unul din ramurile fasciculului Hiss, din care cauz astfel de blocuri se numesc bloc de ramur.

n cazul blocului complet n una din ramurile fasciculului Hiss ( bloc monofascicular), excitaia se propag prin celelalte dou ramuri rmase intacte. Aa de exemplu, n blocul complet de ramur dreapt, impulsul excit mai nti ventruculul stng, dup care excitaia se propag prin ramificrile terminale ale ramului drept, rmase intacte, i se rspndete n ventriculul drept. Propragarea impulsului prin ventriculul drept se face m mod neobinuit, deaceea este ncetinit. Tulburrile de conducere localizate n ramurile fasciculului Hiss de regul nu au repercursiuni negative asupra hemodinamicii. 33.4. Insuficiena circulatorie ca urmare a diminurii afluxului de snge spre inim Acest tip de insuficien circulatorie apare n cazurile n care spre inim vine mai puin snge (hipovolemii serioase de orice genez, colaps arterial), sau n situaiile, n care inima nu poate s primeasc tot returul venos (creterea presiunii n cavitatea pericardic, reducerea proprietilor elastice ale pericardului). Prima situaie poate fi n hipovolemii serioase de orice genez ( hemoragii acute, pierderi lichidiene severe) sau la dilataia brusc a vaselor (colaps). A doua - la creterea presiunii n cavitatea pericardiac (acumulri de lichid). n norm presiunea intrapericardic variaz n timpul respiraiei ntre - 5 i + 5 cm H2O. Cel mai mult scade presiunea intrapericardiac n timpul sistolei ventriculare. n cazul n care presiunea intrapericardic este egal cu zero sau negativ se creaz o presiune transmural eficient, care facilitaez distensia ventricular i mobilizarea mecanismului Frank-Starling. Creterea presiunii intrapericardice majoreaz presiunea diastolic predominant n ventriculul drept. Pericardul, practic nu influineaz funcia sistolic. ns n situaii patologice, n cazul n care se produce o dilataie acut a inimii, efectul de constrngere se manifest, n special, la nivelul ventricului drept. Acumularea lichidului n cavitatea pericardic poate fi rapid i treptat. Acumularea rapid de lichid n pericard apare n hemopericard traumatic, sau n evoluii acute ale pericarditelor. Din cauza dinstensibilitii reduse a

251

pericardului, crete presiunea n cavitatea pericardiac, ceea ce mpiedic distensibilitatea inimii n diastol cu scderea complianei, din care cauz umplerea diastolic a inimii scade. Scaderea volumului enddiastolic este asociat cu creterea presiunii enddiastolice. Creterea presiunii enddiastolice antreneaz presiuni crescute n atrii, venele cave i n venele pulmonare. Din cauza diminurii volumelor cardiace, scade mult volumul btaie, deci i debitul cardiac. Debitul cardiac scade i din cauza dispariiei mecanismului Frank-Starling, care n condiii de scdere pronunat a volumului enddiastolic nu poate fi mobiluzat. Ca urmare al reducerii debitului cardiac, scade presiunea arterial sistolic, cea diastolic fiind normal, sau chiar uor ridicat. Meninerea presiunii diastolice se datorete activrii sistemului renin-angiotensin-aldosteron, care, la rndul su, se produce consecutiv hipoperfuziei renale. Includerea mecanismelor de compensare, n astfel de situaii, se realizeaz n mod reflex cu participarea semnalelor ce pornesc de la urmtoarelor arii receptorii: 1) orificiilor venelor cave i pulmonare prin presiuni crescute la acest nivel; 2) aortei i sinusului carotidian prin scderea presiunii n cile refluxului, cu diminuarea efectului depresor; 3)pericardului prin stimulri intense de ctre presiunea intrapericardac crescut. La secionarea nervilor vag i celor depresori, precum i la excluderea ariilor receptorii prin administrarea novocainei, mecanismele adaptative nu sunt antrenate i dereglrile circulatorii evolueaz mult mai grav. La creterea rapid a presiunii intrapericardiace ( tamponada cardiac) mobilizarea mecanismelor efective de compensare, care contribuie la majorarea forei contractile a miocardului (mecanismele homeo-i heterometrice, efectul inotrop al catecolaminelor) este puin eficace sau imposibil. Funcioneaz numai mecanismul relativ slab i energetic risipitor de compensare i meninere a presiunii arteriale tahicardia, la care, ulterior, se adaoga constricia vaselor periferice. n cazul acumulrii treptate a lichidului n cavitatea pericardic, funcionarea mecanismelor de compensare este mai perfect, din care cauz

tulburrile circulatorii survin mult mai trziu, intrapericardice mult mai severe.

i la revrsri lichidiene

3.5.Procese patologice n vasele sanguine. Tulburri circulatorii ca urmare a insuficienei vasculare Din punct de vedere morfofiziologic vasele sanguine se clasific n: vase de compensare, rezistive, metabolice i de capacitan. Vasele de compensare sunt reprezentate de aort i arterele de tip elastic i mioelastuc. n sistol structurile elastice i colagenice ale acestor vase se extind, acumulnd energie potenial, iar n diastol, graie elasticitii lor, revin la forma iniial, comunicnd torentului sanguin energie cinetic suplimentar. n aa mod vasele de compensare atenuezz oscilaiile presiunii arteriale i transform propulsarea pulsativ a sngelui ntr-un torent mai uniform. Este important faptul, c meninerea tensiunii funcionale permanente de ctre aceste structuri nu cere consum de energie. Vasele rezistive sau vasele de rezisten sunt arterele terminale, arteriolele (ntr-o mai mic msur capilarele i venulele). Anume arterele terminale i arteriolele, localizate n regiunile precapilare ale patului vascular opun cea mai mare rezisten torentului sanguin. Rezistena opus torentului sanguin n vasele rezistive se realizeaz datorit particularitilor structurale ale acestora ( perei relativ groi comparativ cu lumenul lor i musculatur neted dezvoltat) precum i capacitii structurilor musculare parietale de a se afla n stare de tonus continuu i de a schimba activ lumenul vascular sub aciunea influienelor neuroumorale. Prin aceasta se asigur ajustarea lumenului vaselor rezistive volumului sngelui din ele, precum i irigarea constant i adecvat cu snge a organelor. Conform concepiilor contemporane, tonusul vaselor este determinat de tonusul bazal i cel vasomotor. Tonusul vascular bazal este determinat de capsula dur a vasului, format din fibre colagenice i de factorul miogen acea parte de contracie a pereilor vasculari, ce apare ca rspuns la aciunea intravascular a sngelui.

252

Tonusul vasomotor al vaselor depinde de inervaia simpatic vasoconstrictoare i reprezint acea parte de contracie a pereilor vasculari, care este determinat de efectul - adrenergic al catecolaminelor. ntre aceste dou componente ale tonusului vascular exist dependen direct - creterea componentului bazal cauzeaz i creterea celui vasomotor. Vasele metabolice capilarele i venulele, prezint principala zon de schimb bidirecional ntre snge i lichidul interstiial a apei, gazelor, electroliilor, substanelor nutritive i metaboliilor. Vasele de capacitan sunt reprezentate n special de vene. Datorit distensibilitii lor pronunate venele sunt capabile de a internaliza sau expulza volume mari de snge. n legtur cu aceasta ele pot juca rolul depozitelor de snge. Circa 75-80% de snge se afl anume n aceste vase. n sistemul vascular nchis modificrile capacitanei oarecrui component n mod obligatoriu sunt nsoite de redistribuirea volumului sngelui. Din aceast cauz modificrile capacitanei venelor, care survin n urma contraciei musculaturii netede a lor, influieneaz distribuirea sngelui n tot sistemul circulator i, implicit, direct sau indirect influieneaz parametrii generali ai circulaiei. Venele sunt capabile de a depozita cantiti mari de snge, pe care-l pot disponibiliza n cazul n care situaia o cere. Aceast capacitate este deosebit de mare la venele hepatice, venele mari ale teritoriului splanchnic, venele plexului subpapilar cutanat. Venele pulmonare la fel sunt capabile de a depozita ( pe timp scurt) i repune n circulaie cantiti mari de snge. Mobilizarea sngelui din vasele de capacitan are loc att prin contraciile active ale fibrelor musculare, ct i datorit reculului elastic pasiv. O astfel de clasificare a vaseler determin specificul patologiei lor. Astfel, ateroscleroza afecteaz predominant arterele de tip elastic i mioelastic, hipo- i hipertensiunea arterial pot fi referite predominant la patologia vaselor de tip rezistiv, iar tulburarea permeabilitii pereilor vasculari - la manifestrile caracteristice patologiei vaselor metabolice. Factorii determinani ai presiunii arteriale sunt: debitul cardiac (viteza volumetric a sngelui) i rezistena periferic total opus la flux de vasele rezistive.

Conform datelor OMS valorile normale ale tensiunii arteriale sistolice n aort i arterele mari variaz ntre 110-130 mmHg iar ale celei diastolice - 65-85 mmHg. Toate variantele dereglrilor presiunii arteriale sistemice se mpart n dou categorii: hipertensiune arterial i hipotensiune arterial.

Hipertensiunea arterial

n funcie de veriga patogenetic incipient

n funcie de modificrile debitului cardiac

Endocrine Hemice Neurogene Metabolice (hipoxice) Mixte n funcie de creterea

Hiperkinetice Eukinetice

Hipokinetice n funcie de evoluia clinic

Benigne predominant a TA Fig. 33.5. Tipurile hipertensiunii arteriale Sistolice Diastolice Maligne

Mixte

253

33.5.1. Hipertensiunea arterial (HTA) sistemic

Fig. 33.5 Tipurile hipertensiunii arteriale Hipertensiunea arterial prezint creterea persistent a presiunii sistolice peste 140 i diastolice peste 90 mm Hg. Hipertensiunea arterial ( TA) se clasific n baza mai multor criterii: origine, mecanismul incipient de dezvoltare, valoarea debitului cardiac, tipul creterii tensiunii arteriale, evoluia clinic. n funcie de origine se distinge (hipertensine primar (esenial) i hipertensine secundar (simptomatic). Ultima n funcie de veriga patogenetic incipient se clasific n hipertensine endocrin, hemic, neurogen, metabolic ( hipoxic) i mixt.

33.5.1.1. Hipertensiunea arterial esenial ( HTAE) n cazul n care se constat creterea valorii tensiunii arteriale n lipsa unor cauze evidente se vorbete despre hipertensiunea arterial esenial (HTAE) sau primar. Hipertensiunea arterial esenial este patologia vaselor de tip rezistiv cu o rspndire larg (75-90% din totalul hipertensiunilor arteriale). Etiologia. Dei foarte frecvent (afecteaz aproximativ 10% din populaia general), etiologia hipertensiunii arteriale eseniale nu este clar. Cauzele posibile ale hipertensiunii arteriale eseniale pot fi:

suprasolicitri psihoemoionale cronice, emoii repetate cu colorit negativ; defecte genetice ale membranelor celulare i ale pompelor ionice membranare; defecte genetice ale structurilor sistemului nervos vegetativ, implicate n reglarea presiunii arteriale. Dezvoltarea HTAE este facilitat de factorii de risc: masa supraponderal (la circa 1/3 de obezi se constat hipertensiune arterial) 2) diabetul zaharat (30-40% cazuri de diabet zaharat la vrstnici se asociaz cu hipertensiune arterial. 3)consumul excesiv de sare. 4) suprasolicitare psihoemoional, situaii stresante puternice n calamiti sociale seism, inundaii, incendii etc. 5)Hipodinamia (sedentarismul). 6)Abuzul de alcool i de cafea . Patogenia HTAE este foarte complicat i insuficient elucidat. n mecanismele de iniiere, meninere i progresiune HTAE sunt implicai mai muli factori patogenetici: hemodinamici, neurogeni, genetici, endocrini i umorali, reactivitatea vascular. Factorii hemodinamici. Cum a mai fost menionat factorii determinani ai TA sunt: debitul cardiac, volumul sngelui circulant i rezistena vascular total (RVT). Deci, hipertensiunea arterial (HTA) apare n cazul n care crete simultan debitul cardiac (prin creterea volumului sistolic i frecvenei cardiace), volumul sngelui circulant i rezistena vascular total sau fiecare parametru n parte. Din factorii enumerai o deosebit importan n creterea TA se atribuie rezistenei vasculare totale. Creterea rezistenei vasculare totale n HTA este determinat de mai muli factori: stimularea simpatico-adrenal, activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, creterea sensibilitii vaselor la aciunea vasoconstrictorilor, modificrile structurale ale arteriolelor. Astfel debitul cardiac crescut pe de o parte i RTV crescut pe de alt parte determin tensiune arterial crescut stabil. Factorii neurogeni. Sistemul nervos central (SNC) i n cpecial poriunea vegetativ a lui sunt antrenai nemijlocit n reglarea TA. n condiii

254

experimentale HTA poate fi iniiat de leziuni ale poriunii anteromediale hipotalamice, a nucleului tractusului solitar i altor formaiuni. Stresul emoional de lung durat conduce la hiperactivitatea centrilor nervoi simpatici superiori (localizai n hipotalamus), ceea ce prin stimularea alfa-1 adrenoreceptorilor fibrei musculare a vaselor produce constricia arteriolelor i creterea rezistenei vasculare totale. Concomitent prin stimularea beta-1 receptorilor cardiaci are loc creterea frecvenei i forei de contracie a cordului i implicit a debitului cardiac. Constricia vaselor de capacitan conduce la creterea ntoarcerii venoase, deci, i a debitului cardiac. Constricia de lung durat a musculaturii netede ale vaselor de tip rezistiv conduce la hipertrofia lor, ngroarea pereilor vasculari i reducerea lumenului vaselor, ceea ce i mai mult crete rezistena vascular total. n cazul, n care se reduce i lumenului arteriolelor aferente ale nefronilor, n patogenia hipertensiunii arteriale sunt antrenai i factorii nefrogeni. Sistemul renin-angiotensin aldosteron are o deosebit importan n reglarea tensiunii arteriale i a echilibrului electrolitic, n special al Na+ i K+. Stimularea beta-receptorilor adrenergici renali antreneaz hipersecreia de renin n aparatul juxtaglomerular renal, care transform angiotensinogena n angiotensin II (Ag-II). Angiotensina II posed dou efecte biologice principale: aciune vasoconstrictoare, urmat de creterea rezistenei vasculare totale i stimularea secreiei de aldosteron. Aldosteronul favorizeaz reabsorbia renal a Na+ i apei, ceea ce conduce la creterea volemiei precum i la creterea sensibilitii vaselor la aciunea agenilor vasoconstrictori, accentund astfel HTA. Pe lng aceste dou efecte principale Ag II mai are i alte aciuni: stimuleaz receptorii simpatici centrali i majoreaz secreia de catecolamine, stimuleaz hipertrofia miocitelor (inclusiv celor vasculare), activeaz secreia de vasopresin, contracareaz aciunea factorului natriiuretic atrial, provoac constricia arteriolei aferente, contribuind astfel la reglarea filtrrii glomerulare. Factorii genetici. n ultimii ani au fost descrise anomalii genetice ale mecanismelor transportului transmembranar al electroliilor, n primul rnd al Na+ . Acumularea de sodiu intracelular i apoi a Ca2+ conduce la hiperhidratarea celulelor musculare netede, ngustarea lumenului vaselor i creterea RVT,

precum i la hiperreactivitatea vaselor la stimuli presori att umorali ct i neurogeni. Ca urmare a alterrii sistemelor de transport transmembranar al Ca2+ concentraia intracelular a acestui ion crete, ceea ce determin vasoconstricie i creterea RVT, deci i HTA. n patogenia HTAE factorii genetici se pot realiza i prin expresia patologic a genomului endoteliocitelor, n rezultatul creia se micoreaz elaborarea vasodilatatorilor endogeni, produi de endoteliocite (monoxidului de azot, prostaciclinei, prostaglandinelor vasodilatatoare etc). Un rol important n patogenia HTA are hiperreactivitatea vascular reacie vasoconstrictorie exagerat la aciunea stimulilor normali neurogeni sau umorali. Aceasta depinde de starea membranei miocitelor vasculare, concentrauia Ca2+ n hialoloplasm, interaciunea dintre agoniti i receptorii vasculari. Mai importante sunt anomaliile membranare, determinate genetic, cu alterarea pompelor ionice, din care cauz se tulbur transportul activ al Na + , K+ , Ca2+. Astfel, creterea pe o perioad prelungit a concentraiei citoplasmatice a Ca2+ .altereaz ciclul fiziologic contracie-relaxare cu reducerea relaxrii i creterea tonusului vascular, ceea ce i determin scderea concentraiei prag de substan vasoactiv, necesar pentru iniierea vasoconstriciei. Creterea reactivitii vasculare poate fi i la diminuarea rspunsului beta-receptorilor la stimulare cu agoniti i (sau) creterea rspunsului alfa-receptorilor vasculari la aciunea substanelor vasoconstrictoare. n HTA se produc modificri eseniale la nivelul arterelor i arteriolelor. La nivelul arterelor de calibru mediu i a arteriolelor are loc remodelarea muscular hipertensiv. Aceasta se manifest prin hipertrofia musculaturii netede, determinate att de creterea tensiunii arteriale, ct i de intensificarea activitii simpatice i creterea topic i n circulaie a concentraiei de adrenalin i noradrenalin. Angiotensina II deasemenea stimuleaz creterea fibrelor musculare netede vasculare. La ora actual se consider c Ag II se unete cu un receptor AgII tip I n vas i ca rezultat are loc declanarea unei cascade de reacii biochimice care n cele din urm activeaz expresia genelor, sinteza de proteine, mitogeneza i hipertrofia. n celula muscular neted a vaselor Ag II activeaz FGF (fibroblast growth factor), PDGF( platelet derived growth factor) cu aciune mitogen

255

precum i TGF-Bi (transforming growth factor Bi), care stimuleaz hipertrofia celular i moduleaz aciunea mitogen a FGF i PDGF. Remodelarea hipertensiv a vaselor include i hiperplazia intimii, ceea ce reduce lumenul vascular, accentund astfel creterea rezistenei periferice. Endoteliul vascular sintetizeaz un ir de substane biologic active endogene vasoactive, procoagulante i anticoagulante, promotori ai creterii celulare i inhibitorii lor. Substanele vasoactive elaborate de endoteliul normal (prostaciclina, monoxidul de azot (NO), heparinsulfatul) inhib creterea celular i contribuie la meninerea structurii vasculare. Leziunile minimale endoteliale conduc la pierderea proprietii endoteliocitelor de a sintetiza inhibitori ai creterii celulare. Astfel de leziuni i disfuncii endoteliale se produc n HTA, din care cauz n absena inhibitorilor creterii celulare, Ag II exercit efecte directe de cretere a musculaturii netede vasculare. Consecinele HTA. n HTA crete rezistena opus ejeciei sanguine, ceea ce determin suprasolicitarea prin rezisten a ventriculului stng - hiperfuncia predominant homeometric. HTA favorizeaz aterogeneza att la nivelul vaselor mari elastice, ct i la nivelul vaselor coronare, cerebrale i renale. Leziunile vasculare la nivelul rinichilor determin ischemia renal care conduce la alterarea progresiv a structurilor i funciei renale cu instalarea insuficienei renale. Ca urmare a creterii TA n vasele cerebrale poate surveni ruperea vaselor i hemoragie intracerebral. Valori presionale crescute pot determina apariia edemului cerebral difuz i dezvoltarea encefalopatiei hipertensive. 33.5.1.2. Hipertensiunile arteriale secundare (simptomatice). Hipertensiunile simptomatice sunt consecinele leziunilor primare ale unor organe sau sisteme fiziologice, implicate n meninerea nivelului tensiunii arteriale sistemice. Cele mai rspndite HTA secundare sunt cele nefrogene (circa 14-20% din totalul HTA), endocrine (circa 3%), neurogene (circa 2%). HTA secundare pot s se dezvolte i ca urmare a aportului excesiv alimentar de sare, administrarea preparatelor medicamentoase cu efect hipertensiv (adrenomimetice, hormoni tiroidieni, vasopresin, analogii sintetici ai mineralocorticoizilor). Hipertensiunea arterial nefrogen .

Se disting dou forme de HTA nefrogene: Hipertensiunea renovascular (n ischemia renal) Hipertensiunea renopriv. HTA renovascular Etiologie. Cauza acestei HT este hipoperfuzia renal de orice genez: compresia arterelor renale de ctre o tumoare, cicatrice sau a ramurelor arterelor renale n glomerulonerite, ngustarea sau obturarea vaselor renale de factori endovasculari. Patogenie. Mecanismul de dezvoltare a HTA renovasculare n mod schematic poate fi prezentat n felul urmtor. Sub aciunea a mai multor factori (diminuarea volumului fluxului sanguin renal, recepionat de volumoreceptorii celulelor aparatului juxtaglomerular, scderea presiunii de perfuzie n arteriola aferent a glomerulului renal sub 100 mmHg, scderea vitezei de circulaie a lichidului la nivelul zonei macula densa, diminuarea distinderii celulelor granulare - baroreceptorilor intrarenali, activarea simpatic n celulele aparatului juxtaglomerular crete simitor ) producerea reninei. (Sistemul nervos simpatic prin activarea betaadrenoreceptorilor celulelelor granulare renale nemijlocit stimuleaz sercreia reninei). Renina prezint o enzim care scindeaz angiotensinogenul (alfa2 globulin seric, sintetizat n hepatocite) cu formarea decapeptidului angiotensina I (Ag I), care nu are efecte vasogene. Sub influiena enzimei de conversie Ag I este scindat cu formarea octapeptidului, numit angiotensina II ( Ag II). Procesul de conversie a Ag I n Ag II are loc predominant n plmni (circa 50% de Ag II), n plasma sanguin i interstiiul renal (circa 10-20% de Ag II). Angiotensina II este cea mai puternic substan vasoconstrictoare cunoscut n prezent. Efectul vasoconstrictor al ei depete de pn la 40-100 ori efectul noradrenalinei. Angiotensina II este inactivat de angiotenzinaze. Efectul vasoconstrictor (hipertensiv) al Ag II se realizeaz prin mai multe mecanisme: constricia musculaturii netede la nivelul arteriolelor n teritoriul precapilar, activarea eliberrilor de catecolamine din terminaiunile simpatice, creterea sensibilitii vaselor sanguine la catecolamine i alte substane cu efect vasopresor.

256

La metabolizarea Ag II se formeaz angiotensina III (AG III) cu efect cronotrop pronunat ceea ce conduce la creterea frecvenei cardiace, a debitului cardiac i nivelului TA. Pe lng efectele enumerate Ag II stimuleaz elaborarea i eliminarea aldosteronului, care poteneaz reabsorbia din urin primar a Na+ - proces realizat prin activarea enzimei succinatdehidrogenaza. Creterea concentraiei sodiului n snge mrete presiunea osmotic a sngelui cu excitarea osmoreceptorilor hipotalamici i elaborarea i descrcri crescute n snge a hormonului antidiuretic de ctre nucleele supraoptice hipotalamice. Hormonul antidiuretic crete reabsorba apei i conduce la creterea volumului de lichid n patul vascular, ceea ce contribuie la creterea TA sistolice, adic se dezvolt hipertensiunea arterial. Concentraiile crescute de aldosteron crete sensibilitatea vaselor la aciunea agenilor vasoconstrictori. Astfel aldosteronul prezint veriga efectoare final al cascadei sistemului funcional integru renin-angiotensin-aldosteron. Hipertensiunea arterial renopriv
Rinichii secret o serie de substane cu proprieti vasodilatatoare, componente ale sistemului hipotensiv (depresor) al organismului, insuficiena crora conduc la instalarea hipertensiunii arteriale.

Scderea presiunii i a fluxului sanguin renal

Stimularea sintezei reninei i eliminrile ei n snge

Angiotensinogen-angiotensin I

Enzima de conversie

Contracia miocitelor arteriolelor

Angiotensin II

Creterea funciei contractile a cordului

Hipersensibilitatea arteiolelor la aciunea vasoconstrictorilor constrictorilor

Activarea eliberrilor de: a)catecolamine b)endoteline

Stimularea producerii de aldosteron

Realizarea efectelor renale i extrarenale ale aldosteronului Creterea: - rezistenei periferice totale - volumului sngelui circulant - debitului cardiac Hipertensiunea arterial

257

Patogenia. Mecanismul de dezvoltare a HTA renoprive const n reducerea sintezei i descrcrilor n snge a factorilor cu efect antihipertensiv prostaglandinelor i kininogenelor. Prostaglandinele se elaboreaz n celulele interstiiale ale stratului medular, situate n regiunea sistemului contracurent multiplicator a rinichiului. Din cele dou grupe de prostaglandine renale - PGA i PGE, ultima este imediat degradat, din care cauz aceasta este implicat, n special, n reglarea hemodinamicii intrarenale. PGA, avnd o perioad de njumtire ndelungat, sunt implicate n reglarea TA sistemice. n ansamblu, componentele prostaglandinice i kininice ale sistemului renal hipotensiv sunt apreciate ca antagoniti fiziologici ai sistemului renin-angiotensin-aldosteron. Diminuarea efectului hipotensiv concomitent cu activarea sistemului vasopresor renal (R-Ag-Al), determin prevalena sistemelor hipertensive i dezvoltarea HTA nefrogene persistente.

Fig. 33.6. Verigile patogenetice principale ale HTA nefrogene vasorenale Etiologia. Cauza HTA renoprive este reducerea parenchimului renal i secreiei substanelor cu efect hipotensiv. Reducerea parenchimului renal poate fi o consecin a extirprii unei poriuni de rinichi, renectomiei unilaterale, necrozei rinichilor, nefrosclerozei difuze, hidronefrozei, polichistozei renale etc.

258

Reducerea parenchimului renal Deficitul kininelor

Deficitul prostaglandinelor vasodilatatoare

Micorarea deitului sanguin renal Activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron

Creterea reassorbiei ionilor de Na+

TA n hipertensiuni arteriale de alt origine, inclusiv, HTAE. n HTA cu evoluie cronic ambele mecanisme se realizeaz de regul n ansamblu. HTA n endocrinopatii ale suprarenalelor Suprarenalele prezint organul endocrin principal, care asigur reglarea nivelului tensiunii arteriale sistemice. Toi hormonii glandelor suprarenale ntr-o msur mai mare sau mai mic particip la reglarea TA, iar n patologie sunt implicai n formarea i stabilizarea HTA. Variantele principale ale HTA suprarenalice sunt cele corticosteroidiene i cele catecolaminice.

Hipernatriemia Hipervolemia

Creterea: -rezistenee vascular periferic totale -volemiei -debutului cardiac

Hiperproducerea hormonilor cu efect hipertensiv: -catecolaminelor -vasopresinei -adrenocorticotropinei -mineralocorticoizilor -hormonilor tiroidieni -endotelinei

Creterea sensibilitii cordului i a vaselor fa de hormonii cu efect hipertensiv

Hipertensiunea arterial

Gig.33.7 Verigile patogenetice principale ale HTA nefrogen renoprive Hipertensiunile arteriale endocrine Hipertensiunile arteriale endocrine (endocrinogene, hormonal dependente) n principiu se dezvolt prin participarea a dou mecanisme. Primul mecanism se realizeaz prin creterea elaborrii, increiei i (sau) a aciunei hormonilor cu efect hipertensiv. Al doilea - prin creterea sensibilitii vaselor i cordului la aciunea acestor hormoni. Primul mecanism conduce la formarea HTA, iar al doilea - la conservarea, stabilizarea nivelului crescut al

Creterea: -rezistenei vsaculare periferice totale -volemiei -debitului cardiac

Hipertensiunea arterial

Fig.33.8. Mecanismele patogenetice generale ale HTA endocrine

259

Grupul de HTA corticosteroidiene include hipertensiunile provocate de hiperproducerea hormonilor mineralocorticosteroizi i cele provocate de hiperproducerea hormonilor glucocorticosteroizi. HTA mineralocorticoidiene sunt determinate n special de hiperproducerea aldosteronului. Etiologie. Hiperaldosteronismul primar n majoritatea cazurilor se datoraez unei tumoari hormonal active cu localizare n zona glomerular a corticosuprarenalelor sau hiperplazia acesteia (sindromul Conn). Hiperaldosteronismul secundar este rezultatul activrii secundare a sistemului renin-angiotensin-aldosteron (de ex. n insuficiena cardiac, renal) sau a degradrii insuficiente a aldosteronului cu acumularea acestuia (de ex., n insuficiena hepatic). Patogenie. Creterea TA n hiperaldosteronism are loc predominant prin efectul renal al aldosteronului, care const n final n hipervolemie, creterea debitului cardiac i HTA. HTA prin exces de glucocorticoizi. Etiologie. Cauza hipersecreiei corticosteroizilor n majoritatea cazurilor prezint hiperplazia sau tumoare hormonal activ a corticosuprarenalelor ( n zona fascicular) - corticosterom. Patogenia. Mecanismul de dezvoltare a HTA n hipersecreiei corticosteroizilor poate fi pus n legtur cu dou efecte biologice ale glucorticoizilor. Glucorticoizii activeaz sistemul nervos simpatic i cresc reactivitatea vascular la aciunea agenilor vasopresori. n plus, cortizolul stimuleaz sinteza hepatic a angiotensinogenului, avnd ca consecin hiperactivitatea sistemului renin -angiotensin- aldosteron. Gglucocorticoizii posed i efecte aldosteronice, ceea ce determin retenia hidrosalin, creterea volemiei i a debitului cardiac, contribuind astfel la creterea TA. HTA catecolaminice se dezvolt n rezultatul creterii persistente de catecolamine n snge ( adrenalina, noradrenalina),. Etiologie. Cauzele creterii excesive a catecolaminelor n snge de regul sunt tumorile situate n medulosuprarenal (feocromocitom).

Patogenie. Noradrenalina stimuleaz n special alfa-adrenoreceptorii i mai puin beta-adrenoreceptori i conduce la creterea TA prin vasoconstricie arteriolar i creterea rezistenei periferice totale. Adrenalina stimuleaz att alfa- ct i beta-adrenoreceptorii, din care cauz se produce att vasoconstricie, ct i creterea lucrului inimii (pe seama efectelor cronotrop i inotrop pozitiv) cu creterea debitului cardiac. Aceasta i determin HTA. Rezult deci c, n cazul n care n organism crete n special nivelul adrenalinei, HTA este predominant sistolic asociat cu tahicardie. Dac nivelul crescut al catecolaminelor este determinat n special de noradrenalin, HTA este sistolic-diastolic, dar cu tahicardie mai puin pronunat . Catecolaminele, provocnd constricia arteriolelor aferente glomerulare determin (induc) scderea presiunii de perfuzie n ele, i, implicit, activarea sistemului R-Ag-Al. Includerea acestui mecanism poteneaz HTA, contribuind la dezvoltarea HTA persistente. HTA n hipertiroidii Etiologia. Cauza dezvoltrii strilor hipertiroidiene i consecutiv a HTA este hiperplazia sau o tumoare a tiroidei, nsoit de hiperproducerea i eliberarea n snge a excesului de hormoni tiroidieni iodai. Patogenie. Baza dezvoltrii HTA n hipertiroidii o constituie efectul cardiotonic al tiroxinei (T4) i triiodtironinei (T3), care se manifest prin creterea marcat a debitului cardiac. Creterea debitului cardiac se realizeaz prin tahicardia pronunat (datorit efectului cronotrop pozitiv al T4 i T3 ), care deseori ating 120-160 contracii pe minut, precum i prin majorarea volumului btaie (datorit efectului inotrop pozitiv al hormonilor tiroidieni). n legtur cu aceasta HTA n hipertiroidii poart un caracter hiperkinetic. Hipertensiunea arterial n modificrile compoziiei sngelui Modificrile compoziiei sngelui (creterea masei i vscozitii) la fel pot determina dezvoltarea HTA. Aa de exemplu n boala Vaquez, n eritrocitoze secundare, hiperproteinemii i alte situaii similare nu rareori (25-50% din cazuri) se constat o cretere persistent a TA. Cauzele HTA n aceste cazuri prezint creterea masei sngelui circulant (ceea ce determin creterea rentoarcerii sanguine spre inim i n consecin majorarea debitului cardiac) precum i vscozitatea mrit a sngelui. Vscozitatea crescut a sngelui

260

exercit o rezisten suplimentar fluxului sanguin. Aceasta stimuleaz funcia contractil a miocardului, contribuind, astfel, la creterea debitului cardiac ceea ce, posibil, poteneaz dezvoltarea HTA. Integral, analiza rezultatelor cercetrilor, consacrate problemei etiologiei i patogeniei hipertensiunilor arteriale permit trasarea unor concluzii generale. 1. n pofida multitudinii factorilor cauzali i complexitii patogeniei, pot fi evideniate cteva mecanisme generale de formare a hipertensiunilor arteriale: neurogen (central i reflexogen), endocrin, nefrogen i hemic. 2.Variantele clinice particulare ale hipertensiunii arteriale foarte rar se dezvolt cu includerea numai a unui singur mecanism de cretere a tensiunii arteriale. Dac factorul etiologic nu este nlturat la timp, n mecanismul de dezvoltare a HTA de regul sunt antrenai i ali factori patogenetici, care contribuie la stabilizarea hipertensiunii. 3. n procesul de dezvoltare a HTA, la rnd cu tulburarea mecanismelor fiziologice de reglare a circulaiei i valorilor presionale, se constat i angajarea n proces a factorilor patogenetici. Primul fenomen se constat de regul la etapele iniiale ale HTA, al doilea la etapele de stabilizare a TA la nivel crescut, hipertensiv. Din aceste mecanisme fac parte, n special, formarea situaiei hiperactive (dominanei de excitaie) la diferite etaje de reglare a TA sistemice, creterea sintezei i eliminrilor n snge a factorilor cu aciune hipertensiv la rnd cu reducerea celor cu efect hipotensiv, diminuarea pn la epuizare a sistemelor hipotensive de reglare a presiunii arteriale, creterea excesiv a sensibilitii pereilor vasculari la aciunea factorilor hipertensivi. n mecanismul de instalare a hipertensiunilor arteriale o importan esenial are nu numai activarea sistemelor presorii sau a factorilor cu efect hipertensiv, dar i reducerea activitii sistemelor i aciunii agenilor depresori. Mai frecvent rolul incipient n dezvoltarea HTA se atribuie prevalenei mecanismelor hipertensive. 33.5.2. Hipertensiunea n circulaia mic. Circulaia pulmonar se deosebete de circulaia sistemic prin presiunea mai joas a sngelui. n situaii fiziologice presiunea sistolic n artera pulmonar constituie 20-25 mmHg, iar presiunea medie - 10-17mm Hg, ceea ce

constituie doar 1/6 din presiunea arterial sistemic. Deoarece debitul sanguin pulmonar este egal cu debitul sanguin din circulaia sistemic, rezistena total din circulaia pulmonar este de aproximativ 6-8 ori mai mic dect rezistena din circulaia sistemic. Respectiv i lucrul mecanic al ventriculului drept este mai mic, comparativ cu lucrul ventriculului stng, deacea musculatura ventriculul drept este mai puin dezvoltat. n circulaia pulmonar se difereniaz presiunea sanguin n arborele trunchiului pulmonar (precapilar) i presiunea sanguin n venele pulmonare (postcapilar). Hipertensiunea pulmonar prezint creterea presiunii sanguine n trunchiul pulmonar (presiunea precapilar) peste 30 mm Hg, iar a presiunii medii peste 20 mm Hg. n majoritatea cazurilor hipertensiunea pulmonar este secundar unor afeciuni difuze ale plmnilor. Etiologie. Factorii cauzali care provoac hipertensiunea pulmonar pot fi: scderea presiunii pariale a oxigenului n alveole, embolia ramurilor arterei pulmonare sau obturarea capilarelor pulmonare, creterea presiunii n capilarele venei pulmonare, procese patologice n parenchimul pulmonar (fibroza pulmonar), creterea excesiv a debitului sanguin pulmonar. Factorul principal care determin hipertensiunea arterial pulmonar este creterea rezistenei opuse ejeciei sanguine din ventriculul drept. Acest fenomen se produce prin mai multe mecanisme: 1)vasoconstricia pulmonar reflex; 2) reducerea anatomic a patului vascular pulmonar; 3) obstrucia vaselor prin factori endovasculari; 4) creterea debitului pulmonar; 5) scderea elasticitii vaselor pulmonare; 6) compresia vaselor pulmonare prin factori extravasculari. Spasmul reflex al vaselor trunchiului pulmonar survine n suprasolicitri emoionale, stres, embolia unei ramuri a arterei pulmonare, n hipoxie alveolar ( reflexul Euler-Liljestrand). Prin includerea acestui reflex se explic hipertensiunea pulmonar la persoanele ce locuiesc la altitudini. La etapele iniiale hipertensiunea pulmonar provocat de hipoxie se dezvolt ca urmare a spasmului reflex al vaselor. Ulterior, pe msura dezvoltrii mecanismelor compensatorii de lung durat la hipoxie, se includ ali factori patogenetici, orientai spre creterea presiunii n vasele pulmonare: hipertrofia

261

musculaturii ventriculului drept, ca urmare a creterii ndelungate a tonusului vaselor se dezvolt hipertrofia tunicii musculare a vaselor pulmonare, policitemia absolut cu creterea vscozitii sngelui. Efectul vasoconstrictor al hipoxiei hipobarice poate fi potenat de temperatura sczut a aerului la altitudini prin activarea sistemului simpato-adrenal. Constricia reflex a arteriolelor pulmonare ( reflexul ) se produce n toate cazurile de staz venoas i cretere a presiunii n venele pulmonare ( hipertensiune postcapilar) n compresia a venelor pulmonare de o tumoare, n stenoza sau insufisien mitral, insuficien ventricular stnga de orice etiologie. Acest reflex, orientat spre micorarea rentoarcerii venoase spre inima stng i prentmpinarea dezvoltrii edemului pulmonar, totodat mrete rezistena opus circulaiei n artera pulmonar, contribuind la instalarea hipertensiunii pulmonare. Reducerea anatomic a patului vascular pulmonar se produce n afeciunele parenchimului pulmonar (fibroz pulmonar, emfizem, silicoz, tuberculoz). n toate aceste cazuri scade capacitatea total a arborelui trunchiului pulmonar, elasticitatea vaselor, ceea ce face imposibil mobilizarea de noi teritorii vasculare n caz de cretere a debitului pulmonar ( de exemplu la efort fizic), din care cauz tensiunea n artera pulmonar crete. Creterea rezistenei opuse ejeciei sistolice are loc i la obstrucia vaselor pulmonare prin factori endovasculari ( trombembolism pulmonar). n trombembolismul pulmonar are loc creterea brusc a presiunii sanguine n trunchiul pulmonar. Aceasta provoac excitarea baroreceptorilor vaselor pulmonare i includerea reflexului Schwiegk-, pentru care este caracteristic: scderea presiunii arteriale sistemice, bradicardie, repleiune sanguin splenic cu splenomegalie i vasodilataie n muchii scheletici. Acest reflex protectiv, orientat spre diminuarea fluxului sanguin n mica circulaie i prentmpinarea dezvoltrii edemului pulmonar, n unele cazuri ( n care reflexul este foarte manifest) poate conduce la stop cardiac i moarte. Hipertensiunea n mica circulaie poate s se dezvolte i la creterea debitului pulmonar. Se tie c distensibilitatea vaselor pulmonare este foarte mare, din care cauz creterile considerabile ale debitului pulmonar sunt atenuate i nu produc

hipertensiuni arteriale n mica circulaie. Hipertensiunea pulmonar de debit se dezvolt numai n cazul, n care debitul pilmonar n repaus depete cel normal cel puin de trei ori i aceast condiie este de lung durat. Astfel de situaii se constat n cardiopatii congenitale, nsoite de unt important stnga-dreapta ( de exemplu n defecte septale, persistena canalului arterial etc.) Consecine. Creterea de lung durat a presiunii n circulaia pulmonar are ca urmare hipertrofia i dilatarea ventriculului drept, cardioscleroza consecutiv ceea ce definete cordul pulmonar Hipertrofia i dilatarea ventriculului drept provoac deplasarea n timpul sistolei a septului interventricular spre ventriculul stng, din care cauz se tulbur funcia diastolic a ventriculului stng. n urma dilatrii excesive a ventriculului drept inelul fibros tricuspidian se lrgete, din care cauz apare insuficiena tricuspidian funcional. Diminuarea debitului ventriculului drept antreneaz tulburri metabolice n tesuturi cu hipoxie, hipercapnie i acidoz metabolic. 33.5.3. Hipotensiunea arterial Hipotensiunea arterial prezint o scdere persistenz a tensiunii arteriale sub valorile 110/65 mm Hg. n hipotensiune arterial vasogen scderea persistent a tensiunii arteriale este determinat predominant de micorarea tonusului vaselor de tip rezistiv. n prezent se distinge hipotensiune arterial fiziologic i patoligic. Hipotensiunea arterial fiziologic nu se asociaz cu alte devieri de la norm i este apreciat ca o variant individual normal a tensiunii arteriale. Se consider c n hipotensiune arterial fiziologic reglarea tensiunii arteriale se realizeaz la nivel mai jos comparativ cu cel obinuit. Astfel de hipotensiune mai frecvent se constat la indivizi cu fenotipia constituional astenic. Hipotensiunea arterial fiziologic de asemenea se constat la sportivii, care practic antrenamente permanente, locuitorii regiunilor alpine, tropicale, transpolare. 33.5.3.1. Hipotensiunea arterial patologic Hipotensiunea arterial patologic poate fi acut i cronic.

262

Hipotensiunea arterial patologic acut se constat n insuficiena vascular acut, n hipovolemii severe, la reducerea brutal a debitului cardiac. Insuficiena vascular acut se caracterizeaz prin prbuirea tensiunii arteriale i venoase. Etiologie. Insuficiena vascular acut nu este o entitate nozologic. Ea poate aparea brusc, fiind o complicaie n cadrul evoluiei nefavorabile a proceselor morbide deacum existente. Scderea rezistenei vasculare totale poate aprea la aciunea asupra vaselor rezistive i de capacitan a diferitor ageni patogeni: intoxicaiile infecioase i neinfecioase, remediile medicamentoase, utilizate neadecvat (adrenoblocatori i adrenolitice), excesul substanelor biologic active ( histaminei, adenozinei,serotoninei, razele ionizante, radicalii liberi, hipoxia, tulburrile endocrine (insuficiena suprarenalelor) etc. Scderea brusc a rezistenei periferice totale poate aprea i n legtur cu stimularea excesiv a zonelor reflexogene depresorii i creterii influienelor parasimpatice asupra vaselor, sau n legtura cu inhibiia neuronilor presori ale centrului cardiovasomotor. n cadrul insuficienei vasculare acute, din cauza incompetenei vaselor, scderea dramatic a tensiunii arteriale nu poate fi compensat prin vasoconstricie regional. Patogenie. n insuficiena vascular n urma dilataiei reflexe rapide a patului vascular se tulbur corelaia dintre capacitana patului vascular i debitul cardiac ceea ce, la rnd cu scderea tonusului vascular, i mai mult contribiue la scderea tensiunii arteriale. Agenii cauzali micoreaz rezistena periferic total a vaselor prin diminuarea tonusului neurogen i miogen a lor, la fel i prin scderea reactivitii vaselor la aciunea agenilor presori. De meionat, c n insuficiena vascular acut tulburrile echilibrului hemodinamic se datoresc nu numai pierderii tonusului vascular, dar i tulburrilor funciei inimii att sistolice ct i diastolice. Manifestri. Insuficiena circulatorie cauzat de disfuncie vascular se caracterizeaz prin: -scderea presiunii arteriale, att sistolice, ct i diastolice; -scderea volumului btaie i a minut-volumului; -scderea presiunii venoase (fr staz venoas);

-micorarea vitezei circulaiei sngelui; -scderea volumului sngelui circulant ca urmare a depozitrii sngelui i extravazrii lichidului. Insuficiena vascular acut constituie mecanismul patogenetic de baz al ocului i colapsului vasogen. Colapsul. Colapsul, la rnd cu ocul i coma, prezint o situaie extremal, care amenin direct viaa i impune msuri terapeutice de urgen n medicina practic mai utilizat este clasificarea colapsului n baza factorului etiologic care l provoac. Dat fiind, c tensiunea arterial este determinat de rezistena vascular total, de volumul sngelui circulant i debitul cardiac, colapsul poate s se dezvolte i prin urmtoarele mecanisme patogenetice: scderea brusc a rezistenei vasculare totale, de reducerea volumului sngelui circilant i de scderea brutal a debitului cardiac. Astfel se deosebesc: colapsul vasogen, hemoragic, cardiogen, infecios, toxic, actinic, hipertermic, pancreatic, ortostatic, endocrin etc. Scderea rezistenei vasculare totale este consecina insuficienei vasculare acute. Scderea absolut a volemiei poate fi determinat de pierderi de snge n hemoragii, plasmoragii ( n combustii), deshidratarea organismului de orice origine (aport hidric insuficient, diaree, hiperhidroz, vom incoercibil, poliurie masiv) Reducerea primar a debitului cardiac poate fi o consecin a insuficienei cardiace acute n infarct miocardic, tamponade, n unele aritmii, infecii i intoxicaii grave i alte situaii patologice, care conduc la scderea funciei contractile a cordului, sau la diminuarea ntoarcerii venoase i respectiv la scderea volumului sistolic. n acest caz colapsul prezint o manifestare a insuficienei cardiace acute. Tulburarea funciilor fiziologice n insuficiena vascular Insuficiena circulatorie acut de regul survine brusc, cu tulburri grave ale circulaiei centrale i periferice, cu redistribuirea sngelui. Sngele se acumuleaz la periferie i n depozitele de snge. Cum a fost menionat mai sus, n insuficiena vascusar se produc tulburri grave ale circulaiei sistemice, caracterizate prin micorarea volumului sngelui circulant i a vitezei circulaiei sanguine, creterea depozitrii sngelui, diminuarea rentoarcerii venoase spre

263

inim, prbuirea tonusului arteriolelor i venelor, scderea brusc a rezistenei periferice totale a vaselor. Scderea general a tonusului vascular nu poate fi compensat prin constricia vaselor ntr-o anumit regiune a organisnmului din cauza areactivitii vaselor la influiene vasopresorii. Tahicardia, care se instaleaz ca o reacie de compensare a hipoxiei, agraveaz i mai mult situaia, deoarece n tahicardie timpul umplerii diastolice se reduce, ceea ce i mai mult scade volumul enddiastolic. Consecutiv scderii presiunii de perfuzie, circulaia sanguin la nivelul patului microcirculator ncetinete, i sngele stagneaz n capilare. n astfel de situaii apare hipoxia de tip circulator, avnd ca consecin tulburri metabolice, creterea permeabilitii membranelor vasculare i extravazarea lichidului cu acumularea lui n spaiile interstiiale. Pierderile considerabile ale lichidului intravascular agraveaz i mai mult hipovolemia. Hemoconcentraia, care se produce consecutiv extravazrii lichidului, i nrutirea proprietilor reologice ale sngelui pot s contribuie la agregarea hematiilor i a plachetelor sanguine, cu dezvoltarea ulterioar a stazei i apariia microtrombilor, sindromului de coagulare intravascular desiminat (CID). n rezultatul hipotensiunii arteriale pronunate scade presiunea de filtrare n rinichi, apare oliguria sau chiar anuria, cu instalarea insuficienei renale acute de origin extrarenal. n insuficiena vascular acut are loc depozitarea sngelui n vasele de capacitan, din care cauz volumul sngelui circulant scade, scade rentoarcerea venoas spre inim i umplerea diastolic a cordului. Ca urmare a scderii volumului enddiastolic extinderea miofibrilelor n diastol este insuficient, ceea ce conduce la scderea forei de contracie a inimii. Diminuarea proprietilor contractile ale miocardului se produc i din cauza insuficienei circulaiei coronariene, care se datorete scderii considerabile a presiunii n aort n timpul diastolei. Toate asestea conduc la scderea volumului btaie i a debitului cardiac i, implicit, la insufiiciena circulatorie. n urma hiopoperfuziei cerebrale, n colaps se constat tulburri ale funciei sistemului nervos central : stare de inhibiie general, slbiciune, slbirea vederii, vjiituri n urechi, dilatarea pupilelor, uneori greuri, vom, convulsii. n unele cazuri se pierde conotina.

Hipotensiunea arterial patologic cronic Hipotensiunea arterial cronic patologic poate fi primar distonie neurocirculatorie de tip hipotensiv i secundar (simptomatic). Mai frecvent se ntlnete hipotensiunea arterial simptomatic. Etiologie. Hipotensiunea arterial simptomatic prezint o consecin a afeciunilor cardiace (vicii, miocardite, infarct miocardic), encefalice (contuzii), pulmonare (pneumonie crupoas), hepatice ( hepatit, icter mecanic), endocrine (Boala Addison), precum i a intoxicaiilor endo- sau exogene. Patogenie. innd cont c tensiunea arterial depinde de debitul cardiac, volumul sngelui circulant i tonusul vaselor rezistive, n plan patogenetic sunt posibile trei variante hemodinamice principale de producere a hipotensiunii arteriale: prin insuficiena contractilitii cardiace; prin reducerea volumului de snge circulant; prin scderea tonusului vaselor rezistive. n cazuri concrete patogenia hipotensiunii arteriale secundare prezint particulariti specifice, n care unul sau civa din aceti factori patogenetici joac un rol primordial. Originea hipotensiunii arteriale neurocirculatorii (primare) este nc puin elucidat. Se consider c factorul patogenetic al acestei forme de hipotensiuni prezint suprasolicitarea proceselor nervoase corticale principale ( excitaiei i inhibiiei), dizechilibrarea lor cu prevalena inhibiiei. Aceast inhibiie se rspndete i asupra formaiunilor subcorticale (vegetative), inclusiv i asupra centrului vasomotor. Diminuarea influenelor vasoconstrictorii, determinate de prevalarea proceselor inhibitoare n centrul vasomotor, prezint cauza nemijlocit a scderii tonusului vaselor de tip rezistiv, scderii rezistenei periferice i a tensiunii arteriale . Fundalul constituional leptosom ( astenic), pentru care este caracteristic predominarea influenelor colinergice, prezint terenul dezvoltrii hipotensiunii arteriale primare. O variant clinic a hipotensiunii arteriale prezint hipotensiunea ortostatic, caracterizat prin scderea brusc a tensiunii arteriale la schimbarea poziiei corpului din clinostatism n ortostatism.

264

Patogenia hipotensiunii arteriale cronice patologice. Alterarea mecanismelor, care regleaz tonusul vascular conduc la scderea tonusului arteriolelor, lrgirea lumenului lor, scderea rezistenei vasculare periferice i scderea tensiunii arteriale. Datorit scderii tonusului arteriolelor o mare parte de snge stagneaz n jumtatea inferioar a corpului, n special n capilarele teritoriului splanchnic i a membrelor, din care cauz are loc micorarea rentoarcerii venoase spre inim. Ca urmare a depozitrii sngelui n aceste teritorii, scade volumul sngelui circulant minus decompensare circulatorie. Datorit micorrii ntoarcerii venoase umplerea diastolic a ventriculilor devine insuficient, ceea ce conduce la reducerea volumului btae. Scderea tensiunii arteriale sub limitele normale, prin intermediul baroreceptorilor, activeaz centrii cardiovasculari din bulb, stimulnd astfel sistemul nervos simpatic. Aceasta conduce la tahicardie i vasoconstricie periferic, care vizeaz irigarea suficient a organelor de importan vital. Datorit tahicardiei, n majotitatea cazurilor, hipotensiunea arterial cronic este nsoit de creterea debitului cardiac. ns toate aceste msuri nu sunt suficiente pentru redresarea tensiunii arteriale. Ca urmare a scderii tensiunii arteriale are loc reducerea irigaiei cerebrale, diminuarea presiunii hidrostatice n glomerulii renali i presiunii efective de filtrare, avnd ca consecin oligurie, iar n cazuri serioase anurie cu evoluie spre insuficien renal

34.1.1.1.Procese patologice integrale i modificarea compoziiei sngelui. 34.1.1.2. Procese patologice n arcul reflex respirator 34.1.1.3.Procese patologice n cutia toracic. Restricia pulmonar extraparenchimal. 34.1.1.4.Procese patologice n parenchimul pulmonar. Restricia pulmonar intraparenchimal. 34.1.1.5. Obstrucia cilor aeroconductoare superioare. 34.1.1.6. Obstrucia cilor aeroconductoare inferioare. 34.1.2.Manifestrile i consecinele dereglrii ventilaiei pulmonare. 34.2. Dereglrile difuziei gazelor n plmni 34.2.1. Etiologia i patogenia general a dereglrilor difuziei alveolocapilare. 34.3. dereglrile perfuziei sanguine a plmnilor 34.3.1. Etiologia i patogenia general a dereglrilor perfuziei pulmonare. 34.4. Dereglrile transportului gazelor 34.4.1.Etiologia i patogenia general a dereglrilor tansportului oxigenului i a dioxidului de carbon.

34. FIZIOPATOLOGIA RESPIRAIEI EXTERNE 34.1. Dereglrile ventilaiei pulmonare. 34.1.1. Etiologia i patogenia general a dereglrilor ventilaiei pulmonare.

Sistemul respirator reprezint totalitatea de structuri anatomice cu funcie integral de asigurare a organismuli cu oxigen i eliminarea din organism a dioxidului de carbon. Sistemul respirator include: aparatul nervos (receptorii nervoi, cile aferente, centrul respirator, cile eferente), muchii respiratori (intercostali interni i externi, diafargmul, muchii auxiliari), cutia toracic (vertebre, coaste, stern), pleura, plmnii (cile aeroconductoare, parenchimul pulmonar), circulaia sanguin pulmonar. Funcia de baz a sistemului respirator este respiraia extern, realizat prin cteva procese: ventilaia pulmonar, schimbul de gaze alveolo-capilar, perfuzia plmnilor cu snge i transportul gazelor spre / de la esuturi. Utilizarea

265

oxigenului n procesele celulare se numete respiraia intern (respiraia celular). Respiraia extern poate fi alterat de diferite procese patologice tipice extrapulmonare i pulmonare. Procesele patologice extrapulmonare includ procesele patologice integrale (dismetabolismele, dishomeostaziile hidrice, electrolitice, acido-bazice, dizoxiile, distermiile) i procesele patologice tipice localizate n sistemele organismului - sistemul nervos central (traumatisme, hipertensiune intracranian, edem cerebral, ictus, tumoare, inflamaie, congestie, ischemie, anoxie, modificarea excitabilitii centrului respirator), sistemul glandelor endocrine (hiper- i hipotireoidism, hiper- i hipocorticism, hiper- i hipoinsulinism), sistemul cardio-vascular (insuficiena circulatorie n circulaia mic i mare, hipoperfuzia pulmonar, hipertensiunea pulmonar), rinichi (insuficiena renal), ficatul (insuficiena hepatic), sistemul

Procese patologice integrale: coma Dereglri reactive ale ventil cerebral, endocrinopatii, insuficiena dispnee, hiperventilaie, hipove circulatorie, hepatic, renal, dismetabolisme, respiratorie, hipercapnie, respi dishomeostazii electrolitice, hidrice, acido- apneebazice, distermii, dizoxii Insuficien respiratorie ce Procese patologice n arcul reflex Dereglri centrale ale ventil respirator ntreruperea transmiterii dispnee, hipoventilaie, hipox impulsurilor la nivelul receptorilor, cilor hipercapnie, respiraie periodic, aferente, centrului respirator, cilor eferente insuficien respiratorie cen bulbo-spinale, nervilor intercostali i diafragmali Procese patologice n jonciunile neuromusculare, pareze i paralizii, contracturi ale muchilor intercostali i diafragm

Procese patologice n scheletul cutiei Dereglri restrictive a toracice: deformaii, osificarea cartilajelor, pulmonare: anchiloz, rigiditate, reducerea elasticitii i hipoventilaie, hipoxie complianei hipercapnie, acidoz respiratorie, insuficien respiratorie res Procese patologice n pleur: efuzie pleural, aderene pleurale, dezermetizarea cavitii pleurale, hipertensiune intrapleural

Procese patologice n circulaia mic: hipoperfuzia pulmonar, hipertensiunea Tabelul pulmonar 34.1. Procese patologice n sistemul sanguin: Procesele patologice tipice i manifestrile specifice respiratorii hemoglobinopatii, enzimopatii, anemii Procese patologice pulmonare Procese patologice tipice Manifestri specifice n aparatul respirator Procese patologice extrapulmonare

Dereglrile perfuziei pulmo dereglarea transportului gaze hipoxie circulatorie Dereglrile transportului ga hipoxie anemic

266

ventilaia pulmonar, difuzia alveolo-capilar, perfuzia pulmonar i transportul Procese patologice n cile Dereglri obstructive aeroconductoare superioare: inflamaie, pulmonare: hipoventilaie, hipoxie gazelor i manifestrile respiratorii ale acestor procese . respiratorie, DEREGLRILE VENTILAIEI PULMONARE. cicatrizare, obstruare, stenozare, compresie asfixie Ventilaia pulmonar reprezint schimbul de aer dintre atmosfer i spaiul insuficien respiratorie obstructiv alveolar i include procesul de inspiraie i expiraie. Ventilaia asigur Procese patologice n cile vehicularea convecional a aerului din atmosfer n alveole i n sens opus - din aeroconductoare inferioare: inflamaie, spasm, alveole n atmosfer. stenozare, obstruare Inspiraia const dintr-un lan de procese: excitarea centrului inspirator, Procese patologice n parenchimul Dereglarea difuziei alveolo-capilare: contracia muchilor inspiratori, expansia cutiei toracice, tranzitul aerului pulmonar: inflamaie, sclerozare, distrucie, Hipopxie respiratorie fr hipercapnie atmosferic prin cile aeroconductoare, umplerea i extinderea alveolelor edem, imbibiie, emfizem, atelectazie, reducerea Insuficien respiratorie restrictiv pulmonare. Expiraia se efectueaz n mod pasiv sau activ. suprafeei alveolare Respiraia extern este regllat de centrul respirator. Centrul respirator const din centrul pontin pneumotactic, centrul inspirator i centrul expirator, sanguin (hemoglobinopatii, anemii), aparatul musculo-scheletal ultimii situai n bulbul rahidian. O capacitate remarcabil a neuronilor centrului (contractura i paralizia musculaturii respiratorii), pleura (hipertensiune respirator este caracterul spontan (automat) de generare ritmic a impulsurilor intrapleural, efuzie pleural, aderene, pneumo-, hidro- i hemotorax). De nervoase n lipsa excitanilor din mediul ambiant sau cel intern.. Succesiunea menionat, c procesele patologice extrapulmonare conduc la dereglarea proceselor inspiraie-expiraie este asigurat de relaiile reciproc antagoniste respiraiei externe n condiiile pstrrii plmnilor n stare intact. dintre neuronii inspiratori i cei expiratori - excitaia inspiratorilor inhib Procesele patologice pulmonare includ afeciunile cilor respiratorii expiraia i vice versa. Impulsurile parvenite de la receptorii periferici superioare (inflamaie, tumoare, corpi strini, compresie, stenozare, obstruare, (hemoreceptorii patului vascular, interoreceptorii musculari i scheletici) i cicatrizare), cilor respiratorii inferioare (inflamaie, spasm, edem, stenozare), aciunea direct asupra centrului respiraor ale excitanilor chimici doar parenchimului pulmonar (inflamaie, congestie,edem, sclerozare, imbibiie, moduleaz excitabilitatea centrului respirator, modificnd frecvena i infarct, distres respirator, distrucie cu reducerea suprafeei totale de difuzie). amplitudinea respiraiei. Manifestrile specifice ale proceselor patologice extrapulmonare i Impulsurile nervoase generate de neuronii inspiratori transmise prin pulmonare includ modificri ale respiraiei externe cu genez central (n cile eferente medulo-spinale predominant spre motoneuronii spinali segmentari afeciunile aparatului nervos), reactiv (rspuns la dishomeostaziile generale i cervicali C4, (inerveaz diafragmul) i cei toracali T1-T12 (inerveaz muschii procesele patologice exrapulmonare), restrictiv (n procesele patologice intercostali externi) iniiaz inspiraia. Jonciunea neuro-muscular este localizate n cutia toracic, muchii respiratori, pleur, parenchimul pulmonar), colinergic. Contracia musculaturii inspiratorii rezult excursia (expansia) obstructiv (n procesele patologice localizate n cile aeroconductoare), cutiei toracice n toate direciile: sagital (ndepartarea sternului de coloana perfuzional i de transport al gazelor. vertebral), frontal (ridicarea unghiurilor costale n poziie orizontal) i Procesele patologice tipice i manifestrile specifice respiratorii sunt longitudinal (aplatisarea diafragmului). Rezultanta expansiei cutiei toracice sumarizate n tabelul 1. este mrirea n volum a acesteia. Plmnii nu contacteaza direct cu pereii cutiei Patogenia general a proceselor patologice tipice este expus n toracice, fiind separai de acetea printr-o cavitate virtual (cavitatea pleural) compartimentele respective din Fiziopatologia general. n compartimentul un spaiu capilar umplut cu o cantitate mic (cca 1 ml) de lichid lubrifiant, care prezent vor fi expuse n ordine succesiv procesele patologice care altereaz

267

asigur o alunecare uoara a foielor pleurei. Presiunea n cavitatea ermetic intrapleural este permanent mai sczut (negativ) dect cea atmosferic cu deviaii n diferite faze ale respiraiei: la inspiraie diferena constituiee 6-8 cm a coloanei de ap, iar la expiraie - 3-5 cm de ap. Din cauza presiunii negative create n cavitatea pleural la inspiraie plmnii vor urma excursiile cutiei toracice, spaiile alveolare se lrgesc crend o presiune negativ n alveole comparativ cu cea atmosferic. Gradientul de presiune dintre atmosfer i alveolele pulmonare (cu un exces de presiune n atmosfer) antreneaz ptrunderea aerului atmosferic n alveole pn la egalarea presiunii intraalveolare cu cea atmosferic. Paralel cu umplerea alveolelor cu aer are loc extinderea pereilor alveolari cu excitarea mecanoreceptorilor situai aici. Impulsurile nervoase generate de mecanorceptori prin feed-back inhib centrul inspirator, ceea ce ntrerupe inspiraia. Expiraia se poate efectua att n mod pasiv, ct i n mod activ. La persoanele sntoase n repaus expiraia se efectueaz n mod pasiv. Forele, care asigur expiraia pasiv sunt multiple. Lichidul pleural posed o tensiune superficial orientat spre centrul cutiei toracice (fora centripet), care mpreun cu fora de gravitaie (greutatea toracelui ridicat la inspiraie), elasticitatea muchilor, cartilajelor i reculul elastic al alveolelor pulmonare rentorc cutia toracic la configuraia i volumul din repaus, comprimnd plmnii i formnd un gradient de presiune dintre alveole i atmosfer cu un exces de presiune n alveole. Aceasta duce la ieirea aerului alveolar n atmosfer - astfel se efectueaz expiraia pasiv.

Tabelul 34.2. Indicii statici i dinamici ai rtespiraieiexterne Indicii statici ai respiraiei externe Capacitatea totala a plmnilor Capacitatea vital Volumul respirator Rezerva inspiratorie Rezerva expiratorie Volumul rezidual Indicii dinamici ai respiraiei externe Frecvena respiraiei n repaus Torentul expirator maximal Viteza maximal inspiratorie Capacitatea maximal respiratorie Minut-volumul ventilaiei alveolare n repaus Minut-volumul ventilaiei spaiului mort anatomic 16 micri / minurt 500 litri / minut 300 litri /minut 130 litri /minut 4,9 litri m/inut 2,1 litri / minut Valorile indicilor respiraiei 5,97 litri 4,78 litri O,5 litri 3,28 litri 0,98 litri 1,19 litri

Expiraia activ (voluntar sau n hipoxemie) se efectueaz prin contracia muchilor expiratori (intercostali interni i muchii peretelui abdominal). Contracia mucilor intercostali interni exercit fore antagoniste muchilor intercostali externi, ceea ce duce la retracia n volum a cutiei toracice. Contracia muchilor peretelui abdominal mrete presiunea intraabdominal, ceea ce deplaseaz splanhniile i diafragmul n interiorul cutiei toracice. Ambele efecte mresc presiunea intratoracal, asigurnd gradientul pozitiv de presiune i ieirea forat a aerului alveolar n atmosfer. Dup expiraie urmeaz pauza respiratorie (apnee), cu care se ncheie ciclul respiraiei externe. Ventilaia pulmonar este caracterizat de doi parametri: amplitudinea (profunzimea) i frecvena respiraiei. Capacitile ventilatorii ale plmnilor sunt determinate de particularitile anatomice ale aparatului respirator i sunt estimate printr-o serie de parametri: indicii statici i indicii dinamici.

268

Indicii statici i dinamici ai respiraiei la brbaii tineri sntoi (valori medii) sunt prezentai n tabelul 2. 34.1.1. Etiologia i patogenia general a dereglrilor ventilaiei pulmonare. Cauzele generale ale dereglrilor ventilaiei pulmonare sunt diferirte procese patologice tipice localizate att n nsi plmnii (procese patologice pulmonare), ct i extrapulmonar. Din procesele patologice extrapulmonare fac parte procesele ce afecteaz componenii aparatului respirator i procesele patologice integrale. 34.1.1.1.Procese patologice integrale i modificarea compoziiei sngelui. Din parametrii biochimici ai sngelui, care sunt monitorizai de respiraia extern face parte presiunea oxigenului n sngele arterial (PaO2), presiunea dioxidului de carbon n sngele arterial (PaCO2) i concentraia ionilor de hidrogen (pH). La rndul lor aceti parametri biochimici ai sngelui vor influena prin retroreglarea cibernetic (feed-back) respiraia extern n vederea meninerii homeostaziei mediului intern. La nivelul mrii presiunea parial a oxigenului n aerul atmosferic este de circa 155 mm Hg, n aerul alveolar i sngele arterial - de cca 100 mm Hg, iar n sngele venos - doar 40 mm Hg. Meninerea presiunii sczute a oxigenului n aerul alveolar i snge comparativ cu atmosfera este o msur de protecie contra aciunii toxice a oxigenului n concentraii mari asupra celulelor organismului. Coninutul dioxidului de carbon n aerul atmosferic constituie 0,03%, iar presiunea parial - doar 0,22 mm Hg. n acelai timp presiunea dioxidului de carbon n aerul alveolar i sngele arterial este egal cu 40 mm Hg, iar n sngele venos cu 46 mm Hg. Astfel, presiunea dioxidului de carbon n aerul alveolar depeste de aproximativ 200 ori pe cea atmosferic. Concentraia mrit a dioxidului de carbon n snge asigur meninerea bilanului acido-bazic la valoarea pH mediului intern egal cu circa 7,36 i constituie un parametru de o importan vital mai superioar dect concentraia de oxigen. Se poate considera, c ventilaia pulmonar menine n mod activ concentraia constant mrit de dioxid de carbon n alveole i respectiv n snge. Deviaiile concentraiei dioxidului de carbon n aerul alveolar (i consecutiv n sngele

arterial) caracterizeaz starea ventilaiei pulmonare: 40 mm Hg normoventilaie, > 41 mm Hg hipoventilaie, < 39 mm Hg - hiperventilaie. Concentraia ionilor de hidrogen n snge este exprimat prin logaritmul zecimal negativ pH, care n norm este egal cu cca 7,36 (n celule 6,9). Respiraia extern are rol extrem de important n reglarea prompt a echilibrului acido-bazic prin intensificarea ventilaiei i eliminarea surplusului de dioxid de carbon n strile acidotice sau prin atenuarea ventilaiei i reinerea n organism a didoxidului de carbon n alcaloz. La rndu-i dereglrile primare ale ventilaiei pulmonare conduc la acidoz i alcaloz respiratorie. Parametrii biochimici ai sngelui monitorizai de respiraia extern PaO2, PaCO2, pH - sunt recepionai de chimioreceptorii patului vascular concentrai predominant n corpusculul carotidian i corpusculul aortic. Chimioreceptorii carotidieni i cei aortici rspund la micorarea PaO2, i pH sau la mrirea PaCO2 prin intensificarea impulsaiei nervoase, pe care o transmit prin caile aferente (fibrele nervului vag) n centrul respirator. Corpusculul carotidian este de 7 ori mai sensibil dect cel aortic, iar excitaia lui iniiaz concomitent mrirea frecvenei i aprofundarea ventilaiei pulmonare, n timp ce excitaia corpusculului aortic provoac doar accelerarea respiraiei externe. La rnd cu chimioreceptorii periferici exist de asemenea i receptori situai nemijlocit n creier - chimioreceptori centrali. Destinaia receptorilor centrali i periferici este diferit. Astfel, prin receptorii periferici se realizeaz preponderent influena hipoxemiei asupra respiraiei externe, n timp ce hipercapnia i acidoza acioneaz preponderent prin receptorii centrali, care percep compoziia chimic a lichidului interstiial al nevraxului. n acest context rolul receptorilor periferici const n meninerea reflexelor respiratorii n condiiile hipoxiei acute severe, atunci cnd centrele nervoase se inhib din cauza penuriei de energie i devin areactive la excitaia direct. Or receptorii periferici pot fi privii ca ultima structur a reflexului respirator ce mai continu s funcioneze n hipoxie grav. Faptul, c chimioreceptorii periferici nu reacioneaz la modificrile nensemnate ale pO2 n snge sugereaz concluzia, c aceste structuri nu servesc pentru reglarea respiraiei externe n repaus sau la efort fizic, ci doar n codiiile hipoxiei severe sau la dereglarea mecanismelor centrale ale respiraiei.

269

Din procesele patologice integrale care pot influena respiraia extern fac parte dereglrile severe ale activitii nervoase (coma cerebral), endocrinopatiile (hipotireoidismul, hipocorticismul, hiper- i hipoinsulinismul), insuficiena renal, hepatic, circulatorie, anemiile severe, dismetabolismele (hipoglicemia, hipercetonemia), dishomeostaziile hidrice (exicoza, edemul cerebral), electrolitice (hiponatriemia, hiperkaliemia), osmotice (hiperosmia, hipoonchia), acido-bazice (acidoza, alcaloza), distermiile (hipo- i hipertermia). Cauz exogen a dereglrii ventilaiei pulmonare este modificarea compoziiei atmosferei hipoxia i hipercapnia atmosferic. Numitorul comun dishomeostatic al proceselor patologice integrale enumerate mai sus este hipoxemia, hipercapnia, hiper-H-ionia, iar efectul final paralizia centrului respirator, sistarea respiraiei externe (apneea).

carbogenului - melanjului de gaze constituit din 94% oxigen i 6% dioxid de carbon.

Hipercapnia reprezint presiunea crescut de dioxid de carbon n sngele arterial (mai sus de 46 mm Hg). Ghipercapnia este rezultatul intensificrii produciei de bioxid de carbon sau a reducerii elimunrii din organism a acestuia. Hipercapnia este cel mai puternic excitant al centrului respirator: hipercapnia antreneaz hiperventilaia, iar hipocapnia - hipoventilaie pn chiar i la oprirea respiraiei - apnee. Astfel, creterea presiunii dioxidului de carbon n sngele arterial de la 40 la 60 mm Hg mrete volumul ventilaiei pulmonare respectiv de la 7 L/min pn la 65 L/min, iar presiunea dioxidului de carbon n snge egal cu 70 mm Hg este maximal suportabil i mrete ventilaia pulmonar pn la 75 L/min. Concentraia mai mare de 70 mm Hg provoac paralizia centrului respirator i oprirea respiraiei. Din contra, micorarea presiunii dioxidului de carbon n snge antreneaz diminuarea reactivitii centrului respirator i pentru ali excitani (inclusiv i pentru hipoxie) pn la paralizia centrului respirator i sistarea ventilaiei pulmonare. H+ - hiperionia (acidoza) reprezint creterea concentraiei de ioni de hidrogen n snge. (V. cap.22 Fiziopatologia medical , vol.1). Constana concentraiei ionilor de hidrogen n snge este meninut de diferite mecanisme homeostatice, unul dintre care este ventilaia pulmonar ce asigur eliminarea surplusului de dioxid de carbon. Centrul respirator este extrem de sensibil la devierile pH - micorarea acestui parametru doar co 0,1 uniti excit centrul respirator i intensific ventilaia pulmonar cu 2 l/min, n timp ce mrirea pH conduce la inhibiia centrului respirator i hipoventilaie. De menionat, c paralel cu aciunea direct ionii de hidrogen influeneaz centrul respirator i prin eliminarea dioxidului de carbon din bicarbonaii plasmei sanguine, ceea ce rezult hipercapnie i hiperventilaie. Hipoxemia, hipercapnia, aciodoza de orice origine conduc la modificri reactive ale respiraiei externe: dispnee, respiraie profund i accelerat, respiraie periodic, apnee, hipoventilaia pulmonar cu hipoxemie pur sau n asociaie cu hipercapnia, hiperventilaia pulmonar cu hipocapnie. Modificrile respiraiei externe ca rspuns la modificrile compoziiei biochimice ale sngelui iniial poart caracter adecvat i vizeaz meninerea homeostaziei prin ajustarea respiraiei externe la necesitile actuale ale

Hipoxemia reprezint micorarea presiunii oxigenului n sngele arterial mai jos de 50 mm Hg. (V. cap.23 Fiziopatologia medical , vol.1). Hipoxemia intensific ventilaia pulmonar, dei ntr-o msur mai mic dect hipercapnia pur sau hipercapnia n combinaie cu hipoxia. Hipoxemia grav persistent conduce la inhibiia centrului respirator i la stop respirator apnee. Din cauza sensibilitii mai mari a centrului respirator fa de dioxidul de carbon comparativ cu sensibilitatea fa de oxigen exhalarea excesiv a dioxidului de carbon i instalarea hipocapniei micoreaz excitabilitatea centrului respirator, inhib ventilaia pulmonar sau chiar provoc apnee. Aceasta se ntmpl n hipoxia asociat cu hipocapnie, n hiperoxemie (mrirea presiunii oxigenului n snge), la inhalarea bolnavilor oxigenului pur ceea ce provoac hiperoxemie i concomitent sracete sngele de dioxid de carbon. Asociaia hiperoxiei cu hipocapnie micoreaz i mai mult reactivitatea centrului respirator i poate conduce ciar la inhibiia acestuiaa. n aceste cazuri pentru meninerea excitabilitii centrului respirator se recomand inhalarea

270

organismului. De menionat ns, c chiar i reaciile adaptative sau compensatorii ale ventilaiei pulmonare pot conduce la diferite dishomeostazii alcaloz respiratorie cu mrirea permeabilitaii vaselor sanguine cerebrale, hipertensiune intracranian i edem cerebral. Modificrile debordante ale compoziiei sngelui conduc la apnee moartea clinic. 34.1.1.2. Procese patologice n arcul reflex respirator Receptorii periferici sunt surs de excitaie aferent, care asigur activitatea ritmic a centrului respirator. Deficitul impulsurilor aferente se ntlnete la noinscuii prematuri i se traduce prin asfixie. n aceste cazuri este necesar aferentaia suplimentar, de exemplu, prin excitarea mecanic a feselor, picioruelor. Surplusul de impulsuri aferente rezult respiraia frecvent, dar superficial cu mrirea ventilaiei spaiului mort anatomic i micorarea ventilaiei alveolare efective. Surs de aferentaie excesiv pot servi procesele patologice localizate peritoneu, plmni, piele. Centrul respirator se caracterizeaz prin activitate de pacemaker proprietatea de a genera spontan ritmic impulsuri nervoase eferente, sub aciunea crora are loc suscitarea respiraiei externe inspiraiei i expiraiei. Frecvena impulsurilor generate de centrul respirator este modulat de neuroreceptorii periferici chimioreceptorii, care recepioneaz parametrii biochimici ai sngelui (presiunea oxigenului, bioxidului de carbon, concentraia ionilopr de hidrogen) i mecanoreceptorii muchilor respiratori, cilor aeroconductoare, pleurei. n aa mod activitatea centrului respirator este ajustat la necesitile actuale ale organismului n vederea meninerii homeostaziei parametrilor biochimici. Dereglarea activitii centrului respirator poate fi cauzat de procese patologice localizate pe tot traseul reflexului respirator : neuroreceptorii, cile aferente, centrii nervoi, cile eferente. Cauzele nemijlocite ale dereglrii activitii centrului respirator sunt leziunile directe ale acestuia (n encefalit, hipertensiuine intracranian, traume craniocerebrale, hipoxii severe, oc, coma, hiperdozarea somniferelor, sedativelor, narcozei, drogurilor). Din dereglrile activitii centrului respirator face parte micorarea sau mrirea excitabilitii, paralizia.

Dereglrile activitii centrului respirator se manifest prin hipoventilaie primar, apnee nocturn, apneizie, respiraie periodic, stop respirator. De menionat, c afeciunile primare ale centrului respirator conduc la dereglri ale ventilaiei pulmonare cu pstrarea potenialului funcional al aparatului respirator (muchilor respiratori, cutiei toracice, pleurei, cilor aeroconductoare i parenchimului pulmonar), ns acest potenial nu este solicitat. Aparatul neuro-muscular respirator (pompa respiratorie, pompa vital) include nervii i muchii intercostali, nervul frenic i diafragmul i poate fi afectat la nivelul sistemului nervos central i periferic, la nivelul jonciunilor neuromusculare sau nemijlocit a muchilor respiratori. Paralizia diafragmului. Diafragmul este muchiul respirator major i de cea mai mare importan vital n corpul uman (dup cord). Diafragmul este inervat de nervul frenic originar din C4 (parial din C3 i mai rar din C5). Disfunciile diafragmului sunt consecin a dereglrilor neurogene (ntreruperea transmiterii impulsurilor din SNC) - trauma mduvei spinrii, siringomielie, poliomielit, afeciuni pe traseul nervului frenic - trauma, chirurgia toracal i cardiac, radioterapie, tumori (30% de cazuri), neuroinfecii, anevrismul aortei, pleurezie, gua substernal, herpes, uremia, infecii, diabet zaharat. Dereglrile funciei diafragmului mai pot fi cauzate i de defecte anatomice congenitale (hernie diafragmal cu deplasarea organelor abdominale n torace). Toate afeciunile enumerate pot interesa ntreg organul (paralizie bilateral) sau doar o jumtate (paralizie unilateral). Din procesele patologice ce afecteaz jonciunile neuro-mnusculare ale diafragmului i muchilor intercostali fac parte intoxicaiile cu anticolinesterazice, curare, toxin botulinic, nevritele, miozita. Orice dereglare a funciei diafragmului i muchilor intercostali antreneaz disfuncii ventilatorii prin reducerea excursiilor cutiei toracice i incapacitatea de a crea o presiune negativ intratoracic suficient pentru efectuarea inspiraiei. Incompetena muchilor intercostali poate fi compensat de diafragm, n timp ce atenuarea sau lipsa contraciilor diafragmului sunt irecuperabile. Caracterul decompensat al dereglrilor ventilaiei n afeciunile diafragmului rezult din faptul, c n timpul inspiraiei suscitate de contracia muchilor inspiratori intercostali are loc deplasarea diafragmului paralizat i a splanhniilor n cutia toracic ceea ce anihileaz efortul respirator. Organismul

271

uman nu posed alte mecanisme eficiente pentru compensarea respiraiei compromise de afeciunile diafragmului n cazul, n care excursiile diafragmului sunt diminuate sau lipsesc. Astfel paralizia bilateral a diafragmului antreneaz dereglri severe ale respiraiei insuficiena ventilatoare restrictiv cu micorarea capacitii vitale i totale ale plmnilor pn la 50%, asfixie. Paralizia unilateral a diafragmului decurge deseori asimptomatic.

34.1.1.3.Procese patologice n cutia toracic. Restricia pulmonar extraparenchimal. Capacitatea remarcabil a aparatului respirator este compliana (distensibilitatea, capacitatea de extindere), care permite dilatarea cutiei toracice i primirea aerului atmosferic n inspir. Compliana total a sistemului respirator intact este suma algebric a complianei cutiei toracice i cea a plmnilor. Compliana total este influenat de orice modificri n cutia toracic, pleur i plmni. Deoarece volumul de aer inspirat este funcie direct a gradului de complian a sistemului respirator reducerea complianei antreneaz insuficiena respieatorie restrictiv. Restricia pulmonar este reducerea complianei totale a aparatului respirator pe seama reducerii predominante a complianei cutiei toracice (restricie pulmonar extraparenchimal) sau a plmnilor (restricie pulmonar intraparenchimal). Restricia pulmonar de orice origine este asociat de reduceea expansiei plmnilor i a indicilor respiraptorii statici i dinamici. Restricia pulmonar extraparenchimal este provocat de factori extrinseci - afeciunile cutiei toracice, aparatului neuro-muscular, pleurei. n dereglrile restrictive este micorat compliana total a sistemului respirator, ceea ce reduce volumele pulmonare. Afeciunile cutiei toracice care conduc mai frecvent la dereglri ventilatorii sunt kifoscolioza, obezitatea, spondilita anchilozant, toracoplastica. Afeciunile pleurei. Pleura (foia visceral i parietal) formeaz o cavitate nchis ermetic, care prin deviaiile presiunii intrapleurale asigur excursiile

plmnilor. Afeciunile pleurei provoac deermetizarea cavitii pleurale sau hipertensiunea intrapleural. n ambele cazuri are loc compresia sau chiar colabarea plmnului, restricia excursiilor cu dererglri ventilatorii. Din cele mai frecvente forme de afeciuni pleurale fac parte efuzia pleural, pneumotoraxul, hemotoraxul, tumorile. Efuzia pleural. Normal spaiul pleural conine cca 1 ml de lichid, formarea cruia rezult din echilibrul dintre forele filtrante (presiunea hidrostatic n vasele sanguine ale pleurei viscerale i parietale) i forele rezorbtive ( presiunea oncotic n vasele sanguine i presiunea lichidului interstiial dependent de drenajul limatic). Efuzia pleural prezint dizechilibrul acestor fore cu predominarea filtraiei plasmei sanguine asupra rezorbiei filtratului i drenajului limfatic. Efuzia pleural este prezentat prin transsudat i exsudat. Transsudatul reprezint ultrafiltratul plasmei n cavitatea pleural cauzat de afeciuni cardiace congestive, ciroz hepatic, atelectazie, sindrom nefrotic, dializa peritoneal, mixedemul, pericardita constrictiv. Transsudatul se caracterizeaz prin proprietile fizico-chimice (transparent sau opalescent, vscozitatea mic), coninutul de proteine pn la 3%, puine celule, caracter aseptic. Exsudatul are origine inflamatorie: pleurite de orice etiologie, parapneumonie, tumori maligne, embolism pulmonar, afeciuni colagenice vasculare, tuberculoza, sarcoidoza asbestoza, pancreatita, trauma, perforaia esofagului, pleurita radiaional, medicamente. Diferenierea exsudatului de transsudat se bazeaz pe determinarea proprietilor fizico-chimice, biochimice i biologice i are importan diagnostic. Astfel exsudatul se caracterizeaz prin concentraia absolut a proteinelor mai mare de 3%, iar coninutul proteinelor serice n exsudat depete 50% din coninutul proteinelor n serul sanguin. Activitatea lactatdehidrogenazei n exsudat constituie mai mult de 60% din activitatea seric a enzimei, coninutul colesterolului este mai mare de 45 mg/dL. Exsudatul se caracterizeaz prin coninut sporit de celule (leucocite) i este de regul septic (contaminat cu germenele patogen, care a produs inflamaia). Exsudtul confirmat necesit examen citologic difereniat, coloraia Gram, cultura bacteriologic, ceea ce furnizeaz informaie suplimentar referitor la etiologia procesului inflamator.

272

Pneumotoaxul reprezint prezena aerului n cavitatea pleural ptruns prin defectul peretelui cutiei toracice sau prin bronhul lezat ce comunic cu cavitatea pleural. Comunicarea spaiului pleural cu atmosfera anihileaz gradientul de peresiune dintre alveole i atmosfer i reduce sau face imposibil inspirul (n pneumotoraxul bilateral). Prezena lichidului (transsudat, exsudat, snge) sau a aerului n cavitatea pleural reduce excursia plmnilor i micoreaz indicii statici i dinamici ai respiraiei externe (volumul respirator, rezerva inspiratorie, minut-volumul respiraiei) i conduce n final la insuficien respiratorie. Concluzie. n afeciunile primare ale aparatuli neuro-muscular, a cutiei toracice i pleurei are loc diminuarea eficacitii efortului respirator, reducerea complianei i elasticitii structurilor sistemului respirator i n final reducerea ventilaiei pulmonare. n aceste cazuri iniial este pstrat funcia centrului respirator (ulterior odat cu instalarea dishomeostaziei gazoase i acido-bazice a sngelui consecutiv se deregleaz i funcia centrului respirator, care aprofundeaz fenomenele disventilatorii), conductibilitatea cilor respiratorii, funcia de difuzie alveolo-capilar i perfuzia pulmonar. Ulterior ns sunt afectate i aceste funcii (vasospasmul n alveolele slab ventilate conduc la hipoperfuzie alveolar, modificarea structurii pereilor alveolari deregleaz difuzia, asocierea proceselor inflamatorii la afeciunile restrictive obstrueaz cile aeronductorii). n aa mod n final se instaleaz stri complexe cu dereglri mixte restrictive, obstructive, difuzionale i perfuzionale. 34.1.1.4.Procese patologice n parenchimul pulmonar. Restricia pulmonar intraparenchimal. Spaiul terminal al ventilaiei pulmonare sunt alveolele - unitatea difuzional a aparatului respirator. Numrul total de alveole crete de la circa 10 mln la naterea copilului pn la circa 300 mln la aduli. Paralel cu vrsta are loc i mrirea n volum a alveolelor existente. Asociaia alveolelor pulmonare cu diametrul mediu egal cu 0,25 mm i a capilarelor circulaiei mici formeaz o suprafat total de contact de circa 80 metri patrai. Alveolele, la fel ca i toate structurile cutiei toracice, posed dou caliti eseniale compliana i elasticitatea.

Compliana (distensibilitatea) este capacitatea de a se exstinde sub aciunea forei aplicate, ceea ce permite lrgirea volumului i umplerea cu aer atmosferic a plmnilor n inspiraie. Dimunuarea complianei reduce extensibilitatea i respectiv excursiile plmnilor survine restricia pulmonar, care conduce la dereglri restrictive ale ventilaiei.

A doua proprietate esenial a alveolelor este elasticitatea capacitatea de a reveni la forma iniial dup ce au fost supuse deformaiei n timpul expansiei pulmonare i umplerii cu aer. Elasticitatea alveolelor este constituit din elasticitatea propriu zis a alveolelor i din tensiunea superficial a lichidului ce le acopere. Datorit prezenei n lichidul de pe pereii alveolari a surfactantului (substana de natur fosfolipidic ce micoreaz tensiunea superficial) elasticitatea alveolelor este valoare variabil. Astfel, la extinderea alveolelor suprafaa lor se mrete, iar concentraia surfactantului se micoreaz (cantitatea constant de surfactant este repartizat pe o suprafat alveolar mai mare). Aceasta mrete tensiunea superficial i fora de elasticitate, ceea ce mpiedic extinderea excesiv a alveolelor i le atribuie for de recul elastic. La expiraie procesele decurg n sens opus: eliberarea alveolelor de aer duce la micorarea volumului i a suprafeei acestora, iar concentraia surfactantului se marete (cantitatea total de surfactant este repartizat pe suprafaa alveolar micorat). Paralel se micoreaz tensiunea superficial i fora elastic a alveolelor, ceea ce mpiedic colabarea i adeziunea acestora. Graie acestui mecanism chiar i la expiraia maximal pereii alveolelor nu se lipesc unul de altul, iar n aleveole se pstreaz o cantitate de aer numit rezidual.
Restricia pulmonar intraparenchimal este reducerea complianei totale a aparatului respirator pe seama reducerii complianei i elasticitii plmnilor. Se ntlnete n afeciunile difuze pulmonare i este rezultatul creterii excesive

273

a forei elastice a plmnilor neechilibrate de fora centrifug a cutiei toracice, ceea ce conduce la reducerea tuturor volumelor pulmonare. Or restricia pulmonar a ventilaiei rezult din micorarea reversibil sau durabil a elasticitii i complianei parenchimului pulmonar. Cauzele proceselor restrictive pulmonare sunt: bolile sistemice (colagenozele - sclerodermia, polimiozita, dermatomiozie, lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoid, spondilita anchilozant), medicamente (nitrofurane, aurul, ciclofosfamida, metotrexatul), radioterapia, bolile primare pulmonare (sarcoidoza, vasculita pulmonar, proteinoza alveolar, pneumonia eozinofilic, bronhiolita obliterant, organizarea pneumoniei), afeciunile cu prafuri anorganice (silicoza, asbestoza, pneumoconioza, berilioza), fibroza pulmonar provocat de metale grele, prafuri organice, fibroza pulmonar idiopatic, pneumonia interstiial acut, pneumonia interstiial limfocitar, pneumonitele.

Consecin a proceselor restrictive este reducerea volumului respirator proporional cu reducerea volumului plmnilor, dizechilibrul ventilaieperfuzie, untul intrapulmonar, dereglarea difuziei oxigenului, hipoxemia moderat n repaus i hipoxemie sever la efort fizic. Ca rspuns la hipoxemie survine hiperventilaia pulmonar, care urmrete meninerea minut volumului respiraiei n condiiile umplerii reduse a plmnilor prin accelerarea frecvenei. Consecinele mai tardive sunt inflamaia i fibrozarea parenchimului, reducerea vasculaturii cu mrirea rezistenei periferice n circulaia mic, hipertensiunea pulmonar, cordul pulmonar.Restricia plmnilor de orice genez conduce la insuficien respiratorie restrictiv. Procesele restrictive se prezint n mod comun prin reducerea indiciului numit capacitatea (volumul) rezidual funcional (FRC, engl., functional rezidual capacity) - volumul de aer n plmni n pauza respiratorie, atunci cnd muchii respiratori sunt complectamente relaxai iar torentul de aer este oprit. Valoarea FRC este determinat de echilibrul dintre fora elastic centripet a plmnilor i fora elastic centrifug a cutiei toracice. Afeciunile restrictive ale plmnilor se caracterizeaz prin reducerea FRC i a altor volume pulmonare ulterior afeciunilor plmnilor, pleurei sau a structurilor cutiei toracice.

Restricia pulmonar conduce la micorarea umplerii plmnilor cu aer i concomitent la reducerea suprafeei alveolare ventilate i perfuzate disponibile pentru schimbul de gaze. Dereglrile restrictive se identific cu reducerea volumului total, a capacitii vitale, a volumului respirator i volumului rezidual funcional al plmnilor cu pstrarea rezistenei normale a cilor aeroconductoare. n final se micoreaz capacitatea total de difuzie a plmnilor i se mrete rezistenta vascular, respiraia devine frecvent i superficial. n cazul, n care dereglrile restrictive sunt cauzate de alterarea parenchimului pulmonar paralel este dereglat i procesul transferului transseptal al gazelor, ceea ce clinic se manifest prin desaturaia sngelui cu oxigen, n special la efort fizic. Pneumoscleroza este procesul patologic tipic caracterizat prin creterea abundent de esut conjuntiv n interstiiul pulmonar septurile interalveolare i structurile adiacente, inclusiv i vasele sanguine. )V. cap.14 din Fiziopatologia medical, vol.1). Cauzele pneumosclerozei sunt procesele inflamatorii n parenchuimul pulmonar (pneumoniile), dereglri hemo- i limfocirculatorii (hiperemie venoas de lung durat, staza sanguin sau limfostaza), infarctul plamnilor, imbibiia cu xenobioni antracoza, silicoza, asbestoza, distresul respirator acut, inflamaiile alergice i a. n patogenia pneumosclerozei (fibrozei) particip mai muli factori, dintre care cel mai frecvent este inflamaia parenchimului pulmonar (pneumonite, alveolite). Celulele participante la inflamaie (limfocitele, macrofagii, neutrofilele) secret citokine care activeatz prliferarea fibroblatilor cu hiperproducia de fibre colagenice. Pneumoscleroza altereaz toate funciile aparatului respirator ventilaia, difuzia, perfuzia. Astfel, creterea abundent a esutului conjunctiv reduce att compliana, ct i elasticitatea parenchimului pulmonar cu micorarea volumuluii respirator, hipoventilaie, creterea volumului rezidual. Concomitent scade i capacitatea de difuzie a barierei alveolo-capilare fibrozate, se reduce suprafaa total de difuzie. Ulterior, o dat cu antrenarea n proces i a bronhiilor, are loc obstrucia acestora i dereglri ventilatorii obstructive. Fibrozarea vaselor sanguine conduce la reducerea secuinii transversale totale a

274

vasculaturii circuitului mic cu instalarea hipertensiunii pulmonare, iar ulterior i a cordului pulmonar. Emfizemul pulmonar. Emfizemul pulmonar este o dilatare excesiv permanent a spaiilor aeriene pulmonare distal de bronhiolele terminale. n emfizemul pulmnonar are loc distrucia carcasului fibrilar a pereilor alveolari cu destinderea excesiv a acestora, distrucia i micorarea numrului total de alveole, reducerea suprafeei totale de difuzie, distensia capilarelor circulaiei mici. n prezent n patogenia emfizemului pulmonar este recunoscut ipoteza dizechilibrului proteinaze / antiproteinaze. Cauza primar a dizechilibrului potenialului protazic i antiproteazic n plmni este deficiena ereditar sau achiziionat a antienzimelor proteazice sau creterea activitii proteazice n alveole. n contextul acestei ipoteze distrucia parenchimului pulmonar este rezultanta efectului reducerii proteciei antiproteinazice a plmnilor, a excesului de proteinaze eliberate n plmni, sau a combinaiei ambilor factori. Astfel emfizemul se prezinta ca rezultanta dizechilibrului dintre proteinaze i antiproteinaze n favoarea proteinazelor. n mod normal n snge circul o anumit cantitate de enzime, inclusiv i proteinaze, provenite din glandele digestive exocrine (predominant din pancreas). Aceste enzime circulante difuzionez din snge i se acumuleaz n parenchimul pulmonar. O alt surs de enzime pentru parenchimul pulmonar servesc celulele fagocitare (n special leucocitele polimorfonucleare), numrul crora crete considerabil n procesele inflamatoare n plmni. Astfel n parenchimul pulmonar se creaz un potenial proteazic reprezentat de proteazele provenite din circulaia sistemic i colagenaza, elastaza i alte proteinaze provenite din neutrofile i fagocitele mononucleare, care distrug matricea extracelular a plmnilor (fibrele elastice i colagenice, substana fundamental), micoreaz elasticitatea alveolelor i provoac emfizemul. Potenialul proteinazic din parenchimul pulmonar este direct proporional cu intensitatea procesului inflamator i este amplificat de agenii proinflamatori (de exemplu, fumul de igar). Aciunea nociv a enzimelor proteolitice din plmni este contracarat de sistemul antiproteinazic, reprezentat prin diferite antienzime, care inhib activitatea proteolitic i astfel menine integritatea parenchimului alveolar.

Funcia principal const n inactivarea proteazelor originare din neutrofile (tripsina, elastaza, proteinaza 3, catepsina G) i eliberate n interstiiul pulmonar n procesele inflamatorii. Elastaza neutrofilelor reprezint proteaza principal responsabil de distrucia alveolar. Activitatea antiproteazic total a alveolelor este reprezentat aproape n excluzivitate (cca 95%) de alfa1-antitripsin (AAT). AAT este sintetizat predominant n hepatocite; dup eliberarea din ficat ea circul neasociat n snge pn la difuzia n lichidul interstiial i alveolar. Deficiena de AAT poate fi ereditar i achiziionat. Deficiena ereditar a alfa1-antitripsinei este una din cele mai rspndite afeciuni motenite la reprezentanii rasei albe, care se ntlnete la 1 persoan din 3-5 mii de indivizi. (De menionat, c printre defectele genetice letale deficitul AAT este primul, al doilea i al treilea fiind respectiv fibroza cistic i boala Down.). Defectul genetic conduce la incapacitatea ficatului de a sintetiza AAT, nivelul seric sczut de AAT iar consecutiv i coninutul sczut al acesteia n alveole. S-a constatat, c nivelul seric al AAT mai jos de 20-53 mmol/L predispune la elastoliz cu emfizem panacinar timpuriu, iar riscul determinant al emfizemului apare la nivelul AAT n ser mai jos de 1 mmol/L. Cauza major a deficienei achiziionate de AAT este fumatul. Aciunea nociv a fumului de igar const n declanarea proceselor inflamatorii n parenchimul pulmonar cu emigrarea leucocitelor secretoare de enzime proteolitice, n inhibiia direct a AAT, alterarea cililor epiteliului bronhial, hiperplazia i hipersecreia glandelor bronhiale. Fumul de igar este singurul factor exogen cu risc stabilit pentru emfizemul pulmonar. La fumtori riscul dezvoltrii emfizemului este de 2,8 ori mai mare dect la non-fumtori. Creterea mortalitii din cauza emfizemului a fost stabilit cu certitudine la fumtorii cu stagiu mai mare de 20 ani. Din alte cauze exogene a emfizemului pulmonar fac parte: infuzii intravenoase de medicamente ce conin fibre de bumbac, celuloz, talc (de ex., metadon, metilfenidat), cocaina, heroina, imunodeficienele de diferit origine, nfeciile cronice, SIDA, vasculitele, bolile esutului conjunctiv. n lipsa AAT n alveole se creaz un dizechilibru dintre proteaze i antiproteaze cu dezintegrarea pereilor alveolari, ceea ce diminueaz suportul mecanic i capacitatea elastic a alveolelor. Diminuarea reculului elastic face

275

imposibil revenirea alveolelor n expir la volumul iniial are loc hiperinflaia alveolelor, mrirea volumului rezidual pe seaama aerului care nu poate fi expulzat din alveole nici chiar la expiraia maximal forat. Respectiv, proporional cu creterea volumului rezidual, se micoreaz volumul respirator i capacitatea vital astfel se instaleaz emfizemul pulmonar. Emfizemul pulmonar se divide n centracinar, panacinar i paraseptal. Emfizemul pulmonar centracinar ncepe n broniolele respiratorii i se rspndete distal. Numit de asemenea i emfizem pulmonar centrilobular acesta este n relaie cu fumatul i se dezvolt predominant n regiunile superioare ale plmnilor. Emfizemul pulmonar panacinar distruge uniform alveolele n ntregime i este localizat predominant n regiunile inferioare ale plmnilor. Se observ la pacienii homozigoi cu deficien de alfa-1- antitripsin. n emfizemul pulmonar paraseptal (acinar distal) sunt alterate predominant cile aeroconductoare distale, ducturile i sacii alveolari. Procesul este localizat n jurul septurilor plmnilor sau pleurei. Dei debitul aerian este pstrat bulele emfizematice apicale pot conduce la pneumotorax spontan. Emfizemul pulmonar este asociat de regul cu bronita cronic, din care cauz modificrile patologice apar nu numai n parenchimul pulmonilor, ci i n broniile mari i medii. Bronita cronica se caracterizeaz prin mrirea n volum i hipersecreia glandelor mucozale, prin focare de metaplazie scuamoas a mucoasei bronhiilor, prin inflamie i ngroarea pereilor, abnormaliti ciliare (hipo- sau achinezia cililor), hiperplazia musculaturii netede bronhiale. Broniolele respiratorii, afectate la rnd cu bronhiile mai mari, demonstreaz inflamaie mononuclear, ocluzia lumenului cu dopuri de mucus, metaplazie celular, hiperplazia musculaturii netede, fibroz i deformaii. Astfel, emfizemul pulmonar i inflamaia cilor mici se ntlnesc n asociaie permanent. Aceasta, la rnd cu pierderea suportului alveolar, provoac limitarea torentului de aer. Emfizemul pulmonar se caracterizeaz prin mrirea volumului rezidual al plmnilor, micorarea rezervelor respiratorii pe seama reducerii primordiale a rezervei expiratorii, expiraie forat (dispnee expiratorie). n emfizem mai intervine i mecanismul obturativ de supap - la inspiraie dopul de mucus prezent n bronhiole este aspirat n alveole, iar n expiraie este rentors n

bronhiole, mpiedicnd expirul. n cazurile cronice durabile emfizemul pulmonar devine ireversibil, ceea ce antreneaz modificri morfologice n plmni, pn chiar i pneumoscleroza. n emfizem moderat sau sever limitarea ventilaiei este n relaie mai mult cu pierderea elasticitii dect cu inflamaia. Din contra, n emfizem mai avansat limitarea ventilaiei este mai mult n relaie cu abnormalitile bronhiolare. n emfizemul pulmonar concomitent cu distrucia alveolelor se dezvolt i modificrile vasculare. Astfel n intima arterelor i arteriolelor apar fibre musculare longitudinale anormale cu ngroarea stratului muscular i fibroza intimei. Lrgirea venelor bronhiale poate cauza untarea venelor circulaiei mari cu atriul stng. Corecia patogenetic a dizechilibrului proteaze / antiproteaze const n atenuarea aciunilor proinflamatoare generatoare de proteaze n alveole (dezicerea de fumat - nu exist un remediu mai eficient pentru supravieuirea acestor pacieni!), tratamentul astmului, prevenirea i combaterea infeciilor respiratorii, sporirea produciei sau substituia AAT n ser. n prezent pentru tratamentul deficitului de AAT este propus terapia substituitiv cu enzime, de exemplu infuzii intravenoase sptmnale de Prolastin, care conine proteine plasmatice umane, inclusiv i fracia antiproteazelor. Atelectazia. Atelectazie (gr., ateles i ektasis desfacere incomplet) diminuarea volumului, colabarea i sistarea ventilaiei a unei pri sau a ntregului plmn. n funcie de etiologie atelactazia se mparte n obstructiv i nonobstructiv. Atelactazia obstructiv rezult din obstrucia bronhiilor lobari sau segmentari (respectiv atelectazie lobar sau segmenar). Ulterior obstrucia bronhiilor sisteaz ventilaia poriunii respective a plmnului, gazele din alveole sunt absorbite n snge, alveolele se colabeaz. La nceput perfuzia acestor regiuni colabate continu, ns din lipsa ventilaiei totui survine hipoxemia regional cu vasoconstricia reflex a vaselor regiunilor neventilate, care diminueaz la minim perfuzia regiunii colabate. Atelectazia nonobstructiv poate fi cauzat de mai muli factori: a) pierderea contactului dintre pleura visceral i parietal, prezena n cavitatea pleural a aerului, exsudatului, transsudatului, sngelui (atelectazia pasiv); b) mrirea presiunii intrapleurale, compresia plmnului (atelectazia compresiv);

276

c) lipsa surfactantului, distresul respirator acut, pneumonita radiaional, traumele plmnilor, pneumoscleroza i afeciunile infiltrative ale plmnilor, care mresc tensiunea superficial a alveolelor, reduc compliana i provoac colabarea acestora (atelectazia adeziv). Din cauza deconectrii din ventilaie a unor regiuni pulmonare se micoreaz volumul respirator i concomitent crete volumul spaiului mort funcional astfel se instaleaz hipoventilaia cu toate consecinele hipoxemie, hipercapnie. n regiunile neventilate vasele sanguine se contract (vasoconstricia reflex), ceea ce rezult dereglarea echilibrului ventilaieperfuzie i hipoxemie suplimentar. n plus vasoconstricia n circulaia mic conduce la hipertensiune pulmonar i ulterior la cordul pulmonar. Reducerea parenchimului pulmonar are loc n pnemectomii, procese distructive n plmni i de asemenea conduce la dereglri restrictive ale ventilaiei pulmonare. Edemul pulmonar. Edemul pulmonar reprezint acumularea excesiv a lichidului de origine vasogen n interstiiul pulmonar sau n cavitatea alveolar. Fiziologic exist un echilibru dinamic dintre procesul de extravazare a lichidelor i drenajul limfei. Edemul reprezint dizechilibrul acestor procese cu predominarea relativ a extravazrii fie prin mrirea primar a acesteia fie prin reducerea drenajului limfatic. Iniial surplusul de lichid se acumuleaz n septurile interalveolare (edem pulmonar interstiial) iar ulterior i n alveole (edem pulmonar alveolar). Ambele procese deregleaz i reduc volumul alveolar i capacitatea total de difuzie pulmonar. Cauzele edemului pulmonar sunt diferii factori nocivi: a) factorii ce provoac mrirea presiunii hidrostatice a sngelui n capilarele circulaiei mici (factorul congestiv, edem pulmonar cardiogen); b) factorii ce mresc permeabilitatea peretelui vascular (factorul membranogen, edem pulmonar toxic) - inhalarea oxizilor de azot, fosgenului, n hiperoxie, aspiraia apei sau a sucului gastric, endotoxinele, razele ionizante. n aceste cazuri edemul pulmonar interstiial survine la presiune normal intracapilar; c) creterea presiunii onco-osmotice n lichidul interstiial sau scderea presiunii oncotice n plasma sanguin (factorul osmotic); d) blocul drenajului limfatic (factorul limfogen). (V. cap. 18 din Fiziopatologia medical, vol.1). n toate variantele patogenia edemului pulmonar depinde de factorul cauzal.

Ca rspuns la dezvoltarea edemului se includ diferite mecanisme antiedem. Astfel permeabilitatea mai mic a epiteliului alveolar comparativ cu permeabilitatea endoteliului vascular reine lichidul edemaios n spaiile interalveolare i mpiedic ieirea acestuia n alveole. Formarea edemului interstiial reprezint un factor ce frneaz evoluia acestuia n edem alveolar i prin mrirea presiunii hidrostatice a lichidului interstiial, ceea ce sporete rezorbia (intravazarea) lichidului edemaios, iar diluia proteinelor cu micorarea presiunii oncotice n spsiul interstiial conduce la osmoza lichidului n direcia patului vascular. Un mecanism compensator esenial n edemul pulmonar este intensificarea drenajului limfatic i nlturarea surplusului de lichid din spaiile intercelulare. Edemul pulmonar influeneaz ventilaia pulmonar prin reducerea spaiului alveolar, iar diluarea surfactantului reduce elasticitatea parenchimului alveolar. Totodat prezena lichidului edemaios n alveole mpiedic difuzia alveolo-capilar a gazelor, ndeosebi a oxigenului. Congestia pulmonar. Congestia pulmonar (hiperemia arterial i venoas) are n calitate de verig patogenetic principal mrirea presiunii sngelui n venele i capilarele pulmonare cu dereglri circulatorii n circulaia mic i n vasele bronhiale din circulaia mare. Creterea presiunii sngelui n bazinul arterei pulmonare, n capilarele i venele pulmonare intensific filtraia lichidului vascular n interstiiu i alveole (transsudaie, edem interstiial i alveolar). Edemul la rndu-i micoreaz compliana alveolelor, mrete rezistena difuziei gazelor, mrete spaiul mort alveolar (alveole, n care nu se efectueaz difuzia), mrete adausul venos cu hipoxemie i hipercapnie arterial. n cazurile cronice are loc degenerescena vaselor sanguine i a alveolelor - pneumoscleroza, concreterea vaselor cu esut conjunctiv, micorarea capacitii circulaiei mici, hipertensiune n circulaia mic, hiperfuncia, hipertrofia i incompetena ventriculului drept. Congestia n venele bronhiale duce la tumefierea mucoasei bronhiilor, ngustarea lumenului i mrirea rezistenei aerodinamice. Un caz aparte de congestie pulmonar i edem pulmonar este insuficiena acut a ventriculului drept - astmul cardiac. Congestia pulmonar se traduce prin dispnee, hiperventilaie, dereglri respiratorii restrictive i obstructive, dereglarea difuziei gazelor.

277

Distresul respirator acut la aduli. Distresul respirator acut (pulmon de oc, boala peliculelor hialinice) reprezint un sindrom care include inflamaia i infiltraia parenchimului pulmonar, mrirea permeabilitii barierei alveolocapilare, edem pulmonar alveolar, formarea de pelicule proteice ce acoper suprafaa alveolar. Letalitatea de pe urma sindromului este de cca 50%. Cauze a distresului respirator acut sunt sindromul coagulrii diseminate intravasculare, combustiile, traumatismele masive, ocul hemoragic, cardiogen, anafilactic, traumatic, aspiraia lichidelor (de ex., la innec), pneumoniile totale, transfuzii masivele, microemboliile masive, agregarea uintravascuar a celulelor sanguine, inactivarea surfactantului alveolar. Rezultatul aciunii acestor cauze este creterea considerabil a permeabilitii membranelor biologice, inclusiv a barierei alveolo-capilare, transvazarea abundent i inundarea alveolelor cu lichid intravacsular bogat n proteine serice inclusiv i fibrinogen. Coagularea ulterioar a proteinelor extravazate formeaz pelicule hialinice, care acoper alveolele i geneaz difuzia gazelor cu instalarea hipoxemiei grave ce nu cedeaz nici chiar la inhalarea oxigenului pur. Induraia pereilor alveolari reduce compliana plmnului, iar inactivarea surfactantului conduce la colabarea lui i formarea de microatelectaze numeroase. Distresul respirator acut la copiii nou-nscui. Distresul respirator acut la nou-nscui are la baz doi factori patogenetici majori: ischemia parenchimului pulmonar i insuficiena produciei surfactantului alveolar. Ischemia parenchimului alveolar cu hipoxie conduce la creterea permeabilitii membranelor buologice i transvazarea abundent a lichidului intravascular n spaiile interstiiale i alveole. Proteinele ce se conin n transvazat, inclusiv i firinogenul, formeaz pelicule hialinice ce acoper suprafaa alveolar. Surfavctantul alveolar ncepe s se sintetizeze ncepnd cu sptmna a 20 antenatal, ns mai activ dup sptmna a 35-36. Aceasta explica incidena mare a distresului respirator acut la prematuri. Pn la natere volumul plmnilor copilului constituie cca 40 ml, iar la demararea respiraiei externe cca 200 ml. Primul inspir necesit nvingerea forelor de coeziune a alveolelor alipipte i forelor centripete ale tensiunii superficiale a lichidului intraalveolar. Primul inspir se efectueaz fr de concursul surfactantului i necesit o presiune transpulmonal de cca 40 mm Hg. Dup dezlipirea alveolelor produs

de primul inspir intervine aciunea surfactantului alveolar care micoreaz tensiunea superficial a alveolelor, micoreaz efortul respirator necesar pentru destinderea alveolelor i astfel faciliteaz micrile respiratorii ulterioare. n insuficiena surfactantului tensiunea superficial a alveolelor este mare, rezistena alveolelor la extindere este lafel mare, ceea ce necesit un efortul respirator considerabil. La aceti copii dup primul inspir amplitudinea respiraiei discrete progresiv n pofida contraciilor viguroase ale musculaturii respiratorii. Se pare c muchii nu sunt n stare s desfac plmnii rigizi. n funcie de gravitate procesul dureaz 4-5 zile, iar letalitatea maxim se observ pe parcursul a primelor 2 zile. Fopmarea de pelicule hialinice pe suprafaa alveolelor deregleaz difuzia alveolo-capilar provocnd hipoxemie. Concluzie. Consecin a afeciunilor primare ale parenchimului pulmonar este restricia pulmonar intraparenchimal - reducerea volumului respirator proporional cu reducerea volumului plmnilor, dizechilibrul ventilaieperfuzie, untul intrapulmonar, dereglarea difuziei oxigenului, hipoxemia moderat n repaus i hipoxemie sever la efort fizic, insuficien respiratorie restrictiv. Ca rspuns la hipoxemie survine hiperventilaia pulmonar, care urmrete meninerea minut volumului respiraiei n condiiile umplerii reduse a plmnilor prin accelerarea frecvenei. Consecinele mai tardive sunt inflamaia i fibrozarea parenchimului, reducerea vasculaturii cu mrirea rezistenei periferice n circulaia mic, hipertensiunea pulmonar, cordul pulmonar. Restricia plmnilor de orice genez conduce la insuficien respiratorie restrictiv. Procesele restrictive se prezint n mod comun prin reducerea indiciului numit capacitatea rezidual funcional (FRC, engl., functional rezidual capacity) - volumul de aer n plmni n pauza respiratorie, atunci cnd muchii respiratori sunt complectamente relaxai iar torentul de aer este oprit. Valoarea FRC este determinat de echilibrul dintre fora elastic centripet a plmnilor i fora elastic centrifug a cutiei toracice. Afeciunile restrictive ale plmnilor se caracterizeaz prin reducerea FRC i a altor volume pulmonare: volumului total, capacitii vitale, volumului respirator i volumului rezidual funcional al plmnilor cu pstrarea rezistenei normale a cilor

278

aeroconductoare. n final se micoreaz i capacitatea total de difuzie a plmnilor, se mrete rezistenta vascular. Clinic insuficiena restrictiv se manifest prin desaturaia sngelui cu oxigen, n special la efort fizic, cu toate consecinele. 34.1.1.5. Obstrucia cilor aeroconductoare superioare. Cile aeroconductoare servesc pentru pasajul aerului atmosferic pn la alveole i constituie sistemul aeroconductor (doar n bronhiolele respiratorii are loc parial schimbul de gaze). Cile aeroconductoare constau din trahee, bronhii principali, lobari, segmentari, bronhiole terminale i parial din bronhiolele respiratorii. Ultimile se ramific n 2-11 ducturi alveolare, care formeaz sacii alveolari, constituii din alveole - unitile funcionale ale schimbului de gaze. Cile aeroconductoare sunt protejate de colabare de carcasul cartilajinos prezent n bronhiile cu calibrul de pn la circa 1 mm. Toate structurile sistemului aeroconductor pn la ducturile alveolare contin muchi netezi i doar alveolele nu posed contractibilitate. Bronhiolele terminale i cele respiratorii sunt dotate cu muchi netezi, ns sunt lipsite de suportul mecanic cartilajinos, ceea ce face posibil spasmarea lor complet, aa cum se ntmpl n astmul bronic. Cile aeroconductoare posed rezisten mecanic aerodinamic. Lund n consideraie faptul, c micarea aerului prin cile aeroconductoare poart un caracter predominant laminar (doar n locurile ramificaiilor, a ngustrilor sau lrgirilor micarea devine turbulent) ea poate fi descris prin ecuaia Hagen Poiseuille : P R= --- , Q unde P este diferena dintre presiunea atmosferic i cea intraalveolar, Q - viteza volumetric a aerului inspirat, R - rezistenta aerodinamic. Rezistenta aerodinamic mai depinde nc i de densitatea aerului inspirat: de exemplu, aerul comprimat are o densitate mai mare i din aceat cauz opune o rezisten mai mare dect cea a aerului la presiunea atmosferic normal. Or rezisten aerodinamic a cilor respiratorii este un indice variabil, care depinde de diametrul cilor respiratorii (crete la ngustarea bronhiilor), de densitatea aerului (crete paralel cu presiunea), de caracterul

micrii aerului (crete la trecerea de la micarea laminar la cea turbulent), de viteza volumetric a aerului (crete proportional cu mrirea vitezei). Toate acestea determin faptul, c la respiraia linitit rezistena aerodinamic a cilor respiratorii este mai mic dect fora elastic a plmnilor, din care cauz expiraia se efectueaz n mod pasiv. La respiraia energic i accelerat rezistena aerodinamic depaete fora elastic a plmnilor, ceea ce necesit energie suplimentar pentru efectuarea expiraiei forate. Rezistena aerodinamic la rnd cu rezistena elastic a alveolelor i rezistena neelastic a esuturilor toracelui determin efortul respirator - lucrul mecanic efectuat de musculatura respiratorie. Forma malor a dereglrilor funciei cilor respiratorii este obstrucia. Obstrucie se numete mrirea rezistenei cilor aeroconductoare, care mpiedic sau face imposibil ventilaia pulmonar survine insuficiena respiratorie obstructiv. Obstrucia cilor respiratorii se clasific n funcie de localizarea anatomic i gradul ngustrii (stenozei) i n funcie de biomecanica respiratorie: 1) obstrucia ce deregleaz concomitent inspiraia i expiraia: a) strictura sau compresia cilor respiratorii suoperioare extra- i intratoracice; b)spasmul cu obstrucia cilor respiratorii mici (bronita obstructiv cronic, astmul bronic); obstrucie labil care depinde de faza i particularitile respiraiei (inspiraia sau expiraia energic): obstrucie predominant inspiratorie (paralizia coardelor vocale, traheomalaceea n partea extratoracic; obstrucie predominant expiratorie (colapsul traheei n traheomalacea intratoracic, colapsul bronhial sau bronhiolar n emfizemul pulmonar). n obstrucia cilor aeroconductoare are loc creterea rezistenei torentului de aer ceea ce necesit un efort respirator mrit. Astfel, la micorarea razei bronhiei de 2 ori rezistena crete de 16 ori. Din aceast cauz chiar i o reducere neesenial a lumenului cilor aeroconductoare antreneaz o cretere substanial a rezistenei. n acest context un pericol deosebit prezint cile

279

aeroconductoare proximal de bifurcaia traheei, pe seama crora revine cca 80% din rezistena total a arborelui bronhial. Obstrucia laringelui sau traheei (corpi strini, tumori, edem) antreneaz dereglri letale de ventilaie asfixia. Asfixia reprezint insuficiena respiratorie acut caracterizat prin dereglarea aportului de oxigen (hipoxemie) i a eliminrii dioxidului de carbon (hipercapnie). n evoluia asfixiei se evideniaz cteva perioade. Prima perioad se manifest prin respiraie accelerat i profund cu prevalarea inspirului dispnee inspiratorie. Perioada a doua se caracterizeaz prin micorarea progresiv a a frecvenei respiraiei cu pstrarea amplitudinei maximale i prevalarea expirului dispnee expiratorie. n perioada a treia la rnd cu scderea frecvenei diminueaz i amplitudinea respiraiei; aceast perioad conduce consecvent la stopul respirator (pauza terminal), urmat de restabilirea de scurt durat a respiraiei (respiraie agonal, terminal, gasping) dup care se finalizeaz cu sistarea definitiv a respiraiei moartea clinic. n obstrucia bronhiilor mari (de ex., la creterea endobronhial a tumorii) ventilaia regiunii respective a plmnului (lob, segment) este ntrerupt, aerul sechestrat se rezorbe i plmnul colabeaz - survine atelectazia obstructiv. 34.1.1.5. Obstrucia cilor aeroconductoare inferioare. Obstrucia bronhiolelor este veriga patogenetic principal a astmului bronic i bronitei cronice obstructive. Se caracterizeaz prin ngustarea cilor respiratorii mici (bronhii subsegmentari i bronhiolele terminale) provocat de spasmul acestora, de acumularea mucusului i de tumefierea mucoaselor. n plus expiraia este nsoit de o obstrucie suplimentar, patogenia creia const n faptul, c cile aeroconductoare mici sunt lipsite de suportul cartilajinos, din care cauz presiunea excesiv, care se creaz n plmni n timpul expiraiei le compreseaz pn la gradul de colaps total. Acelai rol l joac i pictura de mucus situat n orificiul bronhiolei, care se comport ca o supap - n timpul inspiraiei este deplasat n direcia alveolelor ceea ce nu geneaz inspirul, iar n timpul expiraiei este retras n bronhiol, pe care o obstrueaz mpiedicnd expirul. Orice dereglare cronic a expiraiei duce la hiperinflaia plmnilor i mrirea volumului de aer rezidual - emfizem pulmonar.

Rezumativ insuficiena obstructiv a respiraiei se caracterizeaz prin mrirea rezistenei cilor aeroconductoare la inspiraie sau expiraie, dispnee inspiratorie sau expiratorie, micorarea rezervelor respiratorii, mrirea capacitii reziduale funcionale, hiperventilaie alveolar, compresia regiunilor pulmonare hipoventilate, vasoconstricie i creterea rezistenei vasculare n regiunile neventilate. Astmul bronic sau hiperreactivitatea cilor aeroconductoare reprezint un proces inflamator cronic a cilor aeroconductoare cu rolul patogenetic predominant al celulelor - mastocite, eozinofile, T-limfocite, macrofagi, neutrofile i celule epiteliale. La persoanele susceptibile inflamaia cauzeaz episoade recurente de dispnee, respiraie genat, tuse, n special noaptea sau dimineaa. Patogenia astmului este complex i include 3 componente: inflamaia cilor aeroconductoare, obstrucia intermitent i hipersensibilitatea bronhial. Inflamaia cilor aeroconductoare n astmul bronic poate fi acut, subacut sau cronic, iar prezena edemului sau mucusului contribuie la obstrucie i hiperreactivitatea bronhiilor. Principalele celule identificate n inflamaia cilor aeroconductoare care elimin mediatori inflamatori i alergici sunt mastocitele i eozinofilele (secret histamina, factori chimiotactici, leucotriene, prostaglandine, proteine cationice), macrofagii, T-limfocitele activate, care menin procesul inflamator prin eliminarea de citokine, fibroblatii, epioteliocitele, celulele endoteliale, care contribuie la cronicizarea procesului. Aa factori ca moleculele adeziunii (selectinele, integrinele) au rol n direcionarea procesului inflamator n cile aeroconductoare. n sum are loc infiltraia peretelui bronhiolelor cu celule mononucleare i eozinofile, hipertonusul musculaturii netede bronhiale, hipersecreia de mucus, descuamarea epiteliului, hiperplazia muchilor netezi i remodelarea cilor aeroconductoare. Obstrucia cilor aeroconductoare n astmul bronic este cauzat de bronhoconstricie, edem, formarea de dopuri mucoase, remodelarea (deformarea, ngustarea) cilor aeroconductoare. Gradul reversibilitii obstruciei este funcie a modoficrilor structurale n cile respiratorii provocate de inflamaie.

280

Hiperreactivitatea cilor aeroconductoare rezult rspunsul spasmatic exagerat nespecific al bronhiilor la numeroi stimuli (temperatura i umiditatea aerului inspirat, poluani atmosferici, efort fizic, psihogenii). De regul severitatea clinic a astmului coreleaz cu gradul de hipersensibilitate a bronhiilor. Exist de asemenea i astmul (mai corect bronhospasmul) de efort, patogenia cruia este controversat. Astmul de efort este condiionat de exerciii sau activitate fizic viguroas. n acest caz efortul fizic servete n calitate de trigger pentru spasmul acut al bronhiilor cu reactivitatea crescut. Se ntlnete la persoanele cu astm dar i la cei cu atopie, rinit alergic, cistit fibrotic i chiar la persoanele sntoase. Aceast form de astm este deseori ignorat de clinicieni. Boala este probabil mediat de pierderea de ap i cldur din cile respiraorii. Astel, cile respiratorii superioare suport temperatura aerului inspirat egal cu 37C i umiditatea de 100%. n hiperventilaia evocat de efort fizic (sau n hiperventilaia emotiv) nasul nu este n stare s asigure tranzitul necesar de aer, din care cauz persoanele respir prin gur, ceea ce nu umezete i nu nclzete destul aerul inspirat i provoc bronhospasmul. Lavajul bronhoalveolar n aceste cazuri nu demonstreaz creterea mediatorilor inflamatori. Or n afeciunile obstructive iniial este pstrat ntreg potenialul funcional al sistemului respirator (suscitarea i realizarea efortului respirator, compliana i elasticitatea structurilor) cu excepia capacitii aeroconductoare a plmnilor are loc mrirea reziistenei cilor aeroconductoare. Ulterior consecutiv instalrii dishomeostaziilor gazoase i acido-bazice se deregleaz funcia centrului respirator cu escalarea proceselor patologice pn la inhibiia centrului i stopul respirator. O consecin comun pentru obstrucia cilor aeroconductoare superioare i inferioare este insuficiena respiratorie obstructiv. Manifestrile i consecinele dereglrii ventilaiei pulmonare. Dereglarea ventilaiei pulmonare se manifest funcional prin modificri stereotipe, principalele fiind hipoventilaia alveolar central, hipoventilaia secundar, hiperventilaia, apneea nocturn, apneizia, respiraia periodic,

dizechilibrul ventilaie / perfuzie, hiperventilaia spaiului mort, dispneele, alcaloza i acidoza respiratorie, insuficiena respiratorie. Apneea nocturn include dou noiuni: apnea obstructiv i apneea central. Apneea obstructiv este cauzat de obstrucia la nivelul faringelui (colaps faringeal), iar apnea central survine prin slbirea controlului nervos al respiraiei. Obstrucia recurent a cilor respiratorii superioare n somn reprezint o interaciune complex a mecanismelor anatomice, fiziologice i neuromusculare faringele mic i compliant, presiunea transmural de colabare generat de presiunea subatmosferic intralumenal mai mic dect presiunea extralumenal, obezitatea, craniul brahicefalic, polipi, deviaii septale, tumori, traume, stenoz. Se caracterizeaz prin episoade repetitive de apnee (mai mult de 10 sec, ns rareori mai mult de 2 min) n asociaie cu desaturaia sngelui cu oxigen, hipoxie, trezire din somn, sforit, hipersomnolen ziua. Patogenia apneei centrale nu este cunoscut. Se tie doar c n apneea obstructiv se fac eforturi ventilatoare, iar n cea central efortul ventilator lipsete. Hipoventilaia pulmonar central poate avea caracter idiopatic sau este n relaie cu afeciunile centrului respirator i ridicarea pragului de excitaie a acestuia. Sindromul hipoventilator secundar se ntlnete la obezi (hipoventilaia de zi), iar sindromul hipoventilator primar (sindromul Piquic) se observ la persoanele fr obezitate. Apneizie se numete respiraia cu inspir prelungit, convulsiv i cu ntrzierea expirului. Patogenia acestei forme de dereglare a ventilaiei pulmonare const n discordana interrelaiilor antagoniste a centului inspirator i celui expirator i a activitii centului pneumotactic, iar rezultatul este inhibiia tardiv a inspirului.

281

Respiraia periodic se caracterizeaz prin ntreruperea repetat, periodic de scurt durat (cca 20 sec) a respiraiei. n mod normal la concentraia constant de oxigen n snge volumul respirator i frecvena respiraiei n stare de veghe variaz n limite mici cu modificri ale presiunii oxigenului n snge ce nu depesc 2-3 mm Hg. n somn sau la sedaie respiraia devine mai atenuat i iregular - au loc modificri periodice ale amplitudinei i frecvenei respiraiei determinate de micorarea sensibilitii centrului respirator la stimulii fiziologici, mrirea pragului de excitaie a acestuia, ceea ce necesit un grad mai elevat de hipoxemie i hipercapnie i, respectiv, o perioada mai lung pentru atingerea valorilor pragale. Acest fenomen de iregularitate a respiraiei devine i mai pronunat n cazul dezechilibrului dintre perfuzie i ventilaie (de ex., la pacienii cu emfizem pulmonar sau obstrucia bronhilor), hipoxemie arterial i se manifest n repaus, dar mai ales n somn sau la sedaie. n aceste cazuri survine respiraia periodic, caracterizat prin intermitena respiraiei cu perioade de apnee mai lungi dect intervaluzl dintre dou cicluri respiratorii n repaus. Respiraia periodic Kussmaul n forma de respiraie adnca i regulat (ritmic) reprezint hiperventilaia compensatorie n cazul acidozei metabolice de ex., n coma cetodiabetic, insuficiena renala cu uremie. Respiraia periodic Cheyne-Stokes se caracterizeaz prin grupuri de micri respiratorii cu variaii regulate ale profunzimii respiraiei de la minimum la maximum ntrerupte de perioade de apnee. Aceasta este o form de hiperventilaie i se observ n cazurile, n care excitabilitatea centrului respirator este micorat, retroreglarea (feed-back-ul) centrului respirator ntarzie i este necesar o cantitate mai mare de impulsuri nervoase de la receptori (i respectiv un grad mai mare de hipoxemie sau hipercapnie) pentru a suscita inspiratia, ceea ce explic perioadele de apnee. Dereglarea raportului ventilaie/ perfuzie este o manifestare general a restriciei i obstruciei pulmonare. Schimbul efectiv de gaze dintre sngele circulaiei mici i aerul alveolar necesit dou condiii asociate: ventilaia alveolelor i perfuzia capilarelor alveolare. Chiar i n respiraia normal nu toate alveolele sunt ventilate n aceiai msur. Lafel i perfuzia sanguina a plmnilor nu este uniform pentru toate regiunile anatomice ale plmnilor. De ex., la persoanele sntoase n repaus lobii inferiori ai plmnilor sunt mai bine

ventilai dect cei apicali, n schimb lobii apicali sunt mai bine perfuzai. Din aceast cauz raportul dintre ventilaie i perfuzie nu este egal cu 1 pentru toate regiunile plmnilor dup cum reiese din calcule teoretice pentru ambii plmni (minut volumul ventilaiei alveolare egal cu 5,1 litri/min raportat la debitul sanguin al circulaiei mici egal cu circa 5 litri/min). n realitate la barbaii aduli raportul total ventilaie / perfuzie pentru ambii plmni este egal n mediu cu 0,85 n repaus. O explicaie parial a coeficientului micorat este faptul, c n repaus nu toate alveolele pulmonare sunt perfuzate. La efort fizic, n hipoxie ventilaia alveolar crete n proporie mai mare dect perfuzia, cee ce rezult mrirea coeficientului; din contra, n hipoventilaie coeficientul se micoreaz. n patologia sistemului respirator se instaleaz diferite variante de dereglri a raportului ventilaie/perfuzie. Procesele patologice cu staionarea aerului alveolar (de ex., obstrucia bronhiilor i atelectazia obstructiv) conduc la instalarea n alveolele neventilate a echilibrului difuzional staionar la nivelul valorii compoziiei gzoase a sngelui venos (40 mm Hg de oxigen i 46 mm Hg de dioxid de carbon) or sngele nu se arterializeaz. n procesele patologice cu staionarea hemocirculaiei n circulaia mic (de ex., embolia unei ramuri a arterei pulmonare) difuzia se echilibreaz staionar la nivelul valorilor sngelui arterial (95 mm Hg de oxigen i 40 mm Hg de dioxid de carbon), ns sngele arterializat nu parvine n circulaia mare. Astfel schimbul de gaze nu se petrece n alveolele neventilate, dar perfuzate, n alveolele ventilate, dar neperfuzate i n alveolele neventilate i neperfuzate. Totalitatea alveolelor enumerate constituie spaiul mort funcional, care mpreuna cu spaiul mort anatomic formeaz spaiul mort total. Efectul final al dereglrii raportului ventilaie / perfuzie este hipoxemia arterial. n condiii patologice disbalana dintre ventilaie i perfuzie poate avea dou aspecte cu acelai rezultat final: ventilaia srac (sau zero) n plmnii perfuzai (de ex., n atelectazie) i perfuzie srac (sau zero) n plmnii ventilai (de ex., n suntul arterio-venos dreapta- stnga). Modificrile ventilaiei i perfuziei pot aprea i n regiuni discrete ale plmnilor (lobi, segmeni, lobuli .a.), formnd patru variante principale: a) ventilaie normal / perfuzie normal; b)ventilaie normal / perfuzie srac; c)ventilaie srac / perfuzie normal i d) ventilaie srac / perfuzie srac.

282

Cea mai frecvent cauz a raportului patologic ventilaie / perfuzie este mrirea rezistenei cilor respiratorii cu emfizem delimitat (alveolele hiperumflate nu pot expira) i micorarea complianei (extensibilitii) alveolelor (de ex., compresia din direcia pleurei, fibroza parenchimului pulmonar) - alveolele colabate nu pot inspira. Prezena n vecintate a alveolelor hipo- i hiper ventilate cauzeaz scderea concentraiei oxigenului n snge, ns puin influeneaz concentraia dioxidului de carbon. Aceasta se explic prin faptul, c hiperventilaia declanat de hipercapnie asigur eliminarea efectiv a dioxidului de carbon, nsa nu compenseaz deficitul de oxigen. De menionat, c hipoventilaia alveolelor induce prin intermediul reflexului alveolo-capilar spasmul vaselor alveolare i micorarea perfuziei n aceleai alveole neventilate. Consecinele ventilaiei i perfuziei neuniforme sunt: 1) hipoxemia arterial alturi de normocapnie (la efort fizic hipoxemia scade); 2) dereglarea regional a perfuziei plmnilor cauzat de reflexul alveolocapilar n alveolele neventilate; 3) mrirea spaiului mort funcional; 4) micorarea complianei dinamice i mrirea frecvenei respiraiei; 5) hipoxemia arterial care crete n somn (n respiraia atenuat distribuia gazelor n diferite regiuni pulmonare devine i mai neuniform). Hiperventilaia spaiului mort. Volumul total al sistemului aeroconductor, ncepnd cu traheea i terminnd cu bronhiolele terminale, constituie spaiul mort anatomic, deoarece aici nu se efectueaz schimbul alveolo-capilar de gaze. Valoarea absolut a spaiului anatomic mort este egal la aduli cu circa 150 ml i reprezint o mrime constant pentru diferite regimuri de respiraie (profund, superficial, frecvent, rar). O importan fiziologic mai mare are valoarea relativ a acestui spaiu n raport cu volumul respirator variabil. Astfel, n repaus la o respiraie cu o amplitudine normal i cu volumul respirator egal cu 500 ml spaiul mort anatomic egal cu 150 ml constituie aproximativ 30% din volumul respirator. La o respiraie profund cu volumul respirator egal cu 3000 ml acelai spaiu mort de 150 ml va constitui doar 5%, iar la o respiraie superficial cu volumul respirator egal cu 150 ml acelai spaiu mort va

constitui deja 100%. n ultimul caz este ventilat doar spaiul mort, ceea ce echivaleaz cu asfixia. La rnd cu spaiul mort anatomic exist i noiunea de spaiu mort funcional, care cuprinde totalitatea de alveole neventilate/neperfuzate, neventilate/perfuzate, ventilate/neperfuzate, n care de asemenea nu se petrece schimbul de gaze. Spaiul mort funcional calculat prin pCO2 n snge este egal n repaus cu 35% din volumul respirator, iar la efort fizic viguros - cu 20%. Hiperventilaia spaiului mort survine fie la dereglarea primar a ventilaiei pulmonare fie la dereglarea primar a perfuziei pulmonare. Cauzele principale ale hiperventilaiei spaiului mort sunt urmtoarele: torentul inegal de aer n regiunile adiacente hipo- i hiperventilate cu redistribuirea torentului n direcia poriunilor hiperventilate; n rezultat regiunile hipoventilate sunt i mai mult srcite de aer; ventilaia alveolelor neperfuzate sau ventilaia alveolelor cu o rezisten mare difuzional, n care schimbul de gaze este blocat; ulterior n mod reflex i prin aciuni locale a serotoninei, histaminei survine bronhoconstricia aleveolelor neperfuzate cu micorarea ventilaiei n aa mod aceste alveole devin nu numai neperfuzate, ci i neventilate; atelectazie perfuzia alveolelor neventilate; ulterior, la micorarea presiunii oxigenului n alveole mai jos de 60 mm Hg, n mod reflex survine spasmul vaselor n alveolele neventilate cu micorarea ulterioar a perfuziei n aa mod aceste alveole devin nu numai neventilate, ci i neperfuzate; lrgirea i ventilaia predominant a zonelor de tranzit aerian (alveolele respiratorii i ducturile alveolare), cu hipoventilaia alveolelor (de ex., n emfizemul centrolobular). Efectul lrgirii i hiperventilaiei spaiului mort funcional const n micorarea proporional a ventilaiei spaiului efectiv, n care se efectueaz schimbul de gaze. La rndul su hipoventilaia spaiului efectiv micoreaz capacitatea total de difuzie a plmnilor, ceea ce antreneaz hipoxemie i hipercapnie arterial. Dispneea. Dispnea este modificarea ritmului, aplitudinei i frecvenei respiraiei externe, cu mrirea efortului musculaturii respiratorii; dispneea este nsoit de senzaia subiectiv a insuficienei de aer (lipsa satisfaciei de la

283

respiraie). Dispnea poate fi permanent, inclusiv i n repaus sau doar la efort fizic. n funcie de cauzele declanatoare dispneea poate fi central, pulmonar, extrapulmonar (cardiac i extracardiac). Dispneea central este rezultatul modificrii excitabilitii centrului respirator i a interrelaiilor dintre centrul inspirator, expirator i pneumotactic. Factorii patogenetici ai dispneei pulmonare sunt mrirea rezistenei cilor aeroconductoare (obstrucia), micorarea complianei pulmonare (restricia), hiperventilaia spaiului mort, hiperventilaia n caz de hipoxemie pulmonar. Patogenia dispneei cardiace rezid pe insuficiena debitului cardiac (absolut n repaus sau relativ n raport cu necesitile metabolice crescute), hipoxemie sever n caz de unt dreapta-stanga i a. Factorii patogenetici ai dispneei extracardiace sunt hipoxiile de orice origine (n afar de cea cardiac), anemiile i acidoza metabolic. Pentru toate formele de dispnee sunt caracteristice devierile compoziiei gazoase a sngelui (hipoxemie, hipercapnie, acidoz). Caracteristicele eseniale ale dispneei sunt specifice pentru fiecare form concret. Astfel, specifice pentru dispneea pulmonar sunt modificrile rezistenei aerodinamice, a complianei plmnilor, modificarea capacitii totale i volumurilor plmnilor. Dispnea extracardiac (de ex., n anemii de diferit etiologie) se caracterizeaz prin micorarea concentraiei de hemoglobin, a presiunii oxigenului n sngele arterial, mrirea coninutului de hemoglobin redus, micorarea pH, micorarea bicarbonatului standard. Dispnea cardiac este asociat de micorarea debitului cardiac i a diferenei arterio-venoase de oxigen i dioxid de carbon. Dispneile evolueaz n form de respiraie frecvent i profund, frecvent i superficial, profund i rar. Respiraia profund i accelerat (hiperpneea) este rezultatul creterii excitabilitii centrului respirator n hipoxemie, hipercapnie, acidoz nerespiratorie. Se ntlnete la efort fizic, hipoxie de orice origine, stres psihoemoional. Hiperpneea are caracter adaptativ sau compensator determinat de hiperventilaia alveolar, creterea volumului respirator i a minut-volumului respiraiei, ameliorarea hemodinamicei n circulaia mic. Hiperpneea poate conduce i la modificri dishomeostatice (hipocapnie, alcaloz respiratorie).

Respiraia frecvent superficial (polipneea) are la baz inhibiia prematur prin feed-back a inspirului. Se ntlnete n atelectazie pulmonar, hipertensiune intrapleural, reducia capacitii vitale a plmnilor, prezena n alveole a lichidelor, pneumonie. n polipnee se instaleaz hipoventilaia alveolar scade volumul respirator concomitent cu creterea relativ a volumului spaiului mort anatomic, se micoreaz minut-volumul respiraiei ceea ce conduce la hipoxemie. La rnd cu aceasta diminueaz presiunea negativ intrapleural, ceea ce nu favorizeaz returul venos spre cord. n plus dezavantajul repiraiei accelerate i superficiale este majorarea efortului respirator cu scderea randamentului, consumul ineficient de energie i n final aprofundarea hipoxiei. Respiraia rar i profund (bradipneea) este rezultanta creterii excitabilitii centrului respirator n combinaie cu inhibiia tardiv prin feedback a inspirului. Poate aprea la mrirea rezistenei cilor aeroconductoare (stenoza), n hipoxia grav i durabil. Respiraia rar i profund are caracter compensator (creterea volumului respirator menine minut volumul respiraiei rare). Avantajul respiraiei profunde i rare este randamentul sporit al efortului respirator. O dat cu micorarea amplitudinei bradipneea conduce la micorarea ventilaiei pulmonare i insuficien respiratorie. n dispnei se stabilete un raport modificat dintre fazele ciclului respirator cu predominarea inspirului (dispnee inspiratorie, de ex., n stenoza cilor aeroconductoare superioare) sau a expirului (dispnee expiratorie, de ex., n astmul bronic). Un simptom caracteristic subaprovizionarii organismului cu oxigen, care nsoete dispneea este cianoza. Cianoza este coloraia albstrie a pielii i mucoaselor (buzelor, urechilor, unghiilor) indus de mrirea concentraiei de hemoglobin redus (neoxigenat) n sngele capilar (mai mare de 45 g/litru, ceea ce constituie cca 25% din toat hemoglobina disponibil). De menionat, c gradul cianozei mai depinde i de coninutul sngelui n reeaua de capilare subpapilare. Astfel, n hipoxemia arterial asociat de eritrocitoz compensatorie cianoza este mai pronunat, n timp ce n anemii i hemoragii cianoza este mai puin pronunat. Cauzele cele mai frecvente ale cianozei la copii sunt malformaiunile cardio-vasculare, iar la aduli - bronita obstructiv i emfizemul pulmonar. Hipoventilaia alveolar.

284

Un undice cantitativ al ventilaiei pulmonare este concentraia de dioxid de carbon n aerul alveolar. Dioxidul de carbon format n metabolismul acizilor grai i a carbohidrailor este ehalat de plmni n mod homeostatic cu meninerea presiunii acestui gaz n snele arterial i aerul alveolar la valoarea de 39-41 mm Hg, ceea ce corespunde cu normoventilaia. Respectiv micorarea sau creterea valorii acestui indiciu este interpretat ca hipeventilaie i hipoventilaie. Hipoventilaia alveolar este micorarea minut-volumului respiraiei ulterior micorrii amplitudinei, frecvenei respiraiei sau a ambilor indici concomitent. Se caracterizeaz prin creterea presiunii pariale a dioxidului de carbon n arul alveolar mai sus de 41 mm Hg. Deficitul ventilaiei n raport cu necesitile actuale ale organismului conduce la mrirea concentraiei de dioxid de carbon i micorarea concentraiei de oxigen n sngele arterial (hipercapnie i hipoxemie) i n aerul alveolar. n funcie de patogenie hipoventilaia este de tip restrictiv i obstructiv. n clinic se evideniaz mai multe forme de hipoventilaie central primar i secundar, restrictiv, obstructiv. n hipoventilaia alveolar central primar, patogenia creia nu este cunoscut, SNC nu integreaz semnalele de la cimioreceptorii periferici care funcioneaz normal, n schimb aceste persoane pot n mod voluntar s provoace hiperventilaia i s normalizeze presiunea oxigenului i a dioxidului de carbon n aerul alveolar i n snge. Cauze a hipoventilaiei centrale secundare pot fi depresia reglrii centrale (droguri, substane pentru narcoz, benzodiazepine, barbiturice), afeciuni cerebrale (encefalita, traume, dereglri n nevrax). Frecvente sun cazurile de hipoventilaie restrictiv provocat de afeciunile restricia pulmonar extraparenchimal i intraparenchimal. n dereglrile neuro-musculare este redus capacitatea vital i rezerva expiratorie ulterior slbiciunii muchilor respiratori. Volumul rezidual se pstreaz. n deformaiile cutiei toracice hipoventilaia apare secundar micorrii complianei cutiei toracice cu reducerea inspiraiei. Spaiul mort alveolar nu este mrit, ns raia volum mort-volum respirator este mrit datorit reducerii volumului inspiraor.

O form particular i frecvent ntlnit a hipoventialiei este obezitatea. Sa stabilit, c pacienii obezi manifest o inciden sporit de defecte ventilatorii restrictive - capacitatea total a plmnilor este redus cu 20%, iar ventilaia maximal cu 40%, efortul respirator este mrit, producia sporit de dioxid de carbon, compliana pulmonar sczut. i totui, n pofida particularitilor expuse, cel mai important factor patogenetic al hipoventilaiei la obezi este, se pare, defectul n controlul central al respiriei i anume reactivitatea sczut la dioxidul de carbon i hipoxie. n bolile obstructive cronice hipoventilaia alveolar obstructiv este secundar mai multor mecanisme: micorrii volumului expirator forat mai jos de 1L pe secund, micorrii reactivitii receptorilor la hipoxie i hipercapnie, micorrii volumului inspirator, disfunciei diafragmului, fatigibilitii musculare, hipeinflaiei. Consecinele principale ale hipoventilaiei alveolare sunt determinate patogenetic de doi factori: hipoxia alveolar i hipercapnia alveolar. Hipoxia alveolar antreneaz hipoxemia arterial. Hipoxemia cronic duce la stimularea secreiei de ctre rinichi a eritropoetinelor i intensificarea eritropoezei, mrirea masei de eritrocite circulante, hipervolemie policitemic, hemoconcentraie, mrirea hematocritului i a vscozitii sngelui, dereglri microcirculatorii, pericolul trombozei i emboliei. Odat cu micorarea presiunii oxigenului n alveole se declaneaz refexul alveolo-vascular, care contract vasele sanguine, mrete rezistenta vascular pulmonar i conduce la hipertensiune n circulaia mic chiar i n cazul debitului cardiac normal. Ulterior hipertensiunea n circulaia mic poate fi cauza cordului pulmonal (hiperfuncia, hipertrofia i, eventual, insuficiena ventriculului drept). Mrirea concentraiei de dioxid de carbon n alveole conduce la hipercapnie arterial, ceea ce antreneaz dilatarea vaselor cerebrale i mrirea debitului sanguin cerebral. Irigarea abundent a creierului duce la hiperproducia lichidului cefalo-rahidian cu mrirea volumului i presiunii intracraniene. De menionat, c n acest fenomen rolul patogenetic i aparine anume hipercapniei, deoarece restabilirea normoxemiei prin inhalarea oxigenului nu restabilete tensiunea intracranian pn cnd nu este restabilit concentraia dioxidului de carbon. Din cauz, c hipoxemia provoac o uoar mrire a debitului coronarian, hipoventilaia alveolar rareori duce la insuficiena coronarian.

285

Hipercapnia este sinonimul acidozei respiratorii. n cazurile cronice ea este parial compensat de bicarbonatul standard. Mrirea capacitii sistemelor tampon rezult din modificarea raportului natriu / clor n favoarea natriului. De menionat, ca n condiiile de hipoventilaie alveolar sensibilitatea centrului respirator la aciunea dioxidului de carbon i ionilor de hidrogen este sczut. n aceste condiii mai important devine reglarea respiraiei prin aciunea oxigenului asupra corpusculilor carotidieni. Din aceast cauz, inhalarea oxigenului curat n hipoventilaia alveolar cronic lichideaz hipoxemia i poate aboli reglarea respiraiei prin corpusculii carotidieni, ceea ce reduce i mai mult ventilaia alveolar pn la apnee, amplific hipercapnia i acidoza respiratorie. Acelai efect are i administrarea sedativelor, substanelor narcotizante, care chiar i n doze terapeutice pot duce la supresia respiraiei. Din aceast cauz administrarea sedativelor i oxigenoterapia hipoventilaiei alveolare necesit monitoringul perpetuu al respiraiei. Hipoventilaia alveolar este de regul asociat de dereglri al ventilaiei / perfuziei, din care cauz hipoxemia poate fi mai sever dect hipercapnia. Acidoza respiratorie este un proces patologic integral provocat de hipoventilaia alveolar. Din cauz, c producia de dioxid de carbon se petrece intens, hipoventilaia pulmonar conduce la ridicarea prompt a presiunii lui n sngele arterial (hipercapnia). Surplusul de dioxid de carbon conduce la micorarea raportului HCO3 i PaCO2 (presiunea dioxidului de carbon n sngele arterial) i scderea pH. Hipercapnia i acidoza respiratorie survine n cazul, n care ventilaia pulmonar i eliminarea dioxidului de carbon din plmni este mai puin intens dect producia acestuia n esuturi. Acidoza respiratorie poate fi acut i cronic. Acidoza respiratorie acut apare la dereglri severe ale ventilaiei i este provocat de depresia centrului respirator n boli i intoxicaii, dereglri neuromusculare (miastenia gravis, scleroza lateral amiotrofic, miodistrofie), de obstrucia cilor aeroconductoare (astm bronioc, afeciuni pulmonare cronice obstructive n faza de exacerbaie). n acidoza respiratorie acut presiunea dioxidului de carbon n sngele arterial (PaCO2) este mai mare de 47 mm Hg (hipercapnia), iar pH mai mic de 7,35 (acidemia). n acidoza respiratorie acut compensarea apare n 2 etape: iniial (timp de 1 or) are loc compensarea prin sistemele tampon celulare, ceea ce mrete bicarbonatul seric (HCO3-) doar cu 1 mEq L pentru fiecare 10 mm Hg

de PaCO2 . Etapa a 2, care apare n 3-5 ore dup instalarea acidozei, reprezint compensarea renal prin excreia crescut a acidului carbonic i reabsorbia mrit de bicarbonat. n aceast perioad bicarbonatul plasmei crete cu 3,5 mEq L pentru fiecare 10 mm Hg de PaCO2. Acidoza respiratorie cronic este secundar afeciunilor pulmonare cronice obstructive. n acest caz hipoventilaia include mai multe mecanisme, inclusiv i scderea reactivitii la hipoxie i hipercapnie, mrirea coeficientului ventilaieperfuzie prin lrgirea spaiului mort, micorarea funciei diafragmului, obezitate, defecte ventilatoare restrictive (fibroza interstiial, deformaiile cutiei toracvice). n acidoza respiratorie cronic are loc hipercapnia cu pH aproape normal compensat de rinichi, dar cu mrirea bicarbonatului seric (HCO3- ). Manifestrile clinice ale acidozei respiratorii nu sunt specifice i constu din cianoz (hipoxemia), depresie mental, edemul retinei (papiledem). Compoziia gazoas a sngelui: acidemia, pH mai mic de 7,35, PaCO 2 >47 mm Hg, hipoxemia, mrirea bicarbonailor serici, policitemie. Hiperventilaia pulmonar Hiperventilaia reprezint mrirea minut-volumului respiraiei. Deosebim hiperventilaie alveolar i hiperventilaia spaiului mort. La valori egale a minut-volumului hiperventeliia spaiului mort echivaleaz cu hipoventilaie alveolar efectiv. n hipoxemii hipervantilaia are caracter adaptativ sau compensator n aceste cazuri hiperventilaia este adecvat necesitilor crescute ale organismului n schimbul de gaze. Exist ns cazuri, cnd hipervantilaia decurge pe fondalul normoxemiei, are caracter excesiv i depete necesitile organismului n schimbul de gaze (de ex., hiperventilaia la excitaia direct a SNC). Hiperventilaia alveolar conduce la micorarea presiunii dioxidului de carbon n alveole i ulterior n sngele arterial, mai jos de 39 mm Hg. Scderea presiunii dioxidului de carbon n sngele arterial reprezint alcaloza respiratorie. Din aceast cauz hiperventilaia i alcaloza respiratorie sunt dou fenomene inseparabile. Hiperventilaia alveolar, hipocapnia i alcaloza respiratorie survin n cazul, n care ventilaia pulmonar i eliminarea dioxidului de carbon din plmni este mai intens dect producia acestuia n esuturi.

286

Cauzele hipoventilaiei alveolare i alcalozei respiratorii sunt afeciunile directe ale SNC (sindromul algic, anxietatea, psihoze, febra, accidente cerebrovasculare, meningita, encefalita, tumoare, trauma), hipoxemia cu hiperventilaie compensatorie, medicamente (progesteron, salicilai, catecolamine, nicotina), endocrinopatii (gestaia, hipertiroidismul), stimularea receptorilor din regiunea toracelui (pneumotorax, pneumonie, edem pulmonar, embolism pulmonar). Consecinele hiperventilaiei pulmonare sunt urmtoarele: alcaloza respiratorie cu hipocapnie i micorarea n plasm a fosfailor anorganici i a clorului, reducerea bicarbonatului standard i mrirea concentraiei de lactat; hipocalciemie cu hiperexcitabilitatea neuro-muscular pn la spasmul tetanic; dereglri de sensibilitate parestezii; micorarea fluxului sanguin cerebral, coronarian, n piele (acrocianoz); micorarea volumului plasmei i hemoconcentraia; tahicardie; mrirea rezistenei cilor respiratorii, n special la pacienii cu astm bronic. Alcaloza respiratorie. Alcaloza respiratorie este provocat de hiperventilaia pulmonar, care conduce la micorarea PaCO2 (hipocapnia) i mrirea raportului HCO3-/PaCO2 cu mrirea pH (alcaloz). Hipocania se dezvolt n cazul, n care plmnii elimin mai mult dioxid de carbon dect se produce n esuturi. Alcaloza respiratorie poate fi acut i cronic. n alcaloza respiratorie cronic PaCO2 este sub limitele normale, ns pH este aproape normal datorit compensrii renale. Patogenia alcalozei respiratorii const n urmtoarele. n norm PaCO2 n sngele arterial este meninut n limitele 39-41 mm Hg. Hiperventilaia persistent provocat de diferii stimuli, conduce la hipocapnie i alcaloz. Hipocapnia acut reduce nivelul potasiului i fosfailor n plasm prin acumularea acestor elemente n celule. Datorit asocierii calciului ionic la albuminele serice nivelul calciului liber de asemenea scade; poate aprea i hiponatriemia cu hipocloremie. Majoritatea manifestrilor alcalozei respiratorii este condiionat de hipocalciemie. Investigaiile de laborator depisteaz

alcalemia (pH >7.44) i hipocapnie (PaCO2 <36 mm Hg). Alcaloza respiratorie determin majoritatea manifestrilor hiperventilaiei alveolare i hipocapniei. Insuficiena respiratorie. Insuficien respiratorie se numete sindromul aprut la om n repaus i la respiraia spontan cu aer la presiunea normal atmosferic caracterizat prin presiunea oxigenului n sngele arterial mai mic de 60 mm Hg i a dioxidului de carbon mai mare de 46 mm Hg. n funcie de etiologie i patogenie insuficiena respiratorie se divide n insuficien respiratorie central, restrictiv i insuficien respiratorie obstructiv. Insuficiena respiratorie central survine la afeciuni directe ale SNC. Insuficien respiratorie restrictiv survine la restricia ventilaiei ca consecin a proceselor patologice localizate n aparatul neuro-muscular, cutia toracic, pleur, parenchimul pulmonar. Insuficiena respiratorie obstructiv este rezultatul obstruciei cilor aeroconductoare superioare sau inferioare. n funcie de compoziia gazoas a sngelui insuficiena respiratorie se divide n insuficien respiratorie hipoxemic (tip I) i insuficien respiratorie hipoxemic / hipercapnic (tip II). Insuficiena respiratorie tip I (hipoxemic) este rezultatul dereglrii aportului de oxigen cu pstrarea capacitii aparatului respirator de eliminare a dioxidului de carbon i se caracterizeaz prin hipoxemie, aportul redus de oxigen spre periferie, consumul redus de oxigen i hipoxie celular. Hipoxemia n insuficiena respiratorie se caracterizeaz prin presiunea oxigenului n sngele arterial mai mic de 60 mm Hg (normal cca 95 mm Hg) i este consecin direct a arterializrii insuficiente a sngelui n circulaia mic. Aportul total de oxigen spre periferia circulaiei mari se determin prin produsul debitului cardiac i a coninutului de oxigen n sngele arterial. Ca urmare a micorrii coninutului de oxigen chiar i n condiiile hiperfunciei cordului i creterii debituluii cardiac aportul de oxigen este redus. Consumul oxigenului se determin prin produsul debitului cardiac i diferenei arterio-venoase de oxigen i este micorat din cauza micorrii aportului de oxigen. Hipoxia celular consecutiv micorrii aportului de oxigen conduce la leziuni celulare proporionale cu penuria de oxigen i consecinele tipice

287

(leziuni ale membranei citoplasmatice, organitelor celulare, apoptoz, necdroz). Insuficiena respiratorie tip II (hipoxemic / hipercapnic) se caracterizeaz prin dereglarea nu numai a aportului de oxigen, ci i a eliminrii dioxidului de carbon. Insuficiena respiratorie tip II se caracterizeaz prin hipoxemie, aportul redus de oxigen spre periferie, consumul redus de oxigen, hipoxie celular i n plus prin hipercapnie cu presiunea dioxidzului de carbon n sngele arterial mai mare de 45 mm Hg. Acumularea dioxidului de carbon conduce la acidoz respiratorie. n acest tip de insuficien respiratorie leziunile celulare sunt consecin a hipoxiei i acidozei celulare. 34.2. DEREGLRILE DIFUZIEI GAZELOR N PLMNI Alveolele pulmonare sunt structurile, prin care se efectueaz schimbul de gaze dintre aerul alveolar i sngele circulalaiei mici. Compoziia aerului alveolar difer de cel atmosferic, din care cauz mai corect este denumirea acestuia de melanj gazos alveolar. Presiunea gazelor n aerul atmosferic, melanjul alveolar, sngele arterial i venos este prezentat n tabelul 3. Tabelul 34.3. Presiunea gazelor n diferite medii Oxigen (mm Hg ) Hg) Aerul atmosferic Melanjul alveolar Sngele venos Sngele arterial 158 100 40 95 0,22 40 46 40

Ventilaia alveolar este procesul ce menine constana compoziiei gzoase a organismului n stare de echilibru dinamic. Unitatea funcional a schimbului de gaze este complexul histologic format din bronhiolele respiratorii, ducturile alveolare i sacii alveolari mpreun cu vasele sanguine i limfatice asociate. Ventilaia alveolar se efectueaza nu att prin extinderea pereilor alveolari (suprafaa acestora crete doar putin la inspiraie), ct prin descreirea cutelor alveolare, asemntoare cu un sac de hrtie cu diametrul de 100-200 mcm. Timpul necesar pentru difuzia gazelor prin pereii alveolari este extrem de scurt - doar 2-4 msec. Caracteristicele eseniale ale complexului alveolelo-capilar din plmni sunt prezentate n tabelul 4. Tabelul 34.4. Caracteristica general a complexului alveolo-capilar Parametrul Alveole Caracteristica Numrul total Diametrul total Aria total Grosimea medie a peretelui Lungimea medie Volumul total Aria total n repaus La efort fizic Valoarea

300 x 10 6 280 mcm 70 metri patra 0,36-2,5 mcm

Dioxid de carbon

Capilare (mm Tranzitul sanguin

10,3 mcm 140 ml 70 metri patra 0,75 sec 0,34 sec

Consumul perpetuu de oxigen constituie circa 250 ml/min/om adult n repaus, iar delivrarea de dioxid de carbon constituie circa 200 ml/min/om adult.

Fora motric ce asigur difuzia gazelor din alveole n snge i n sens opus este gradientul de presiune n aceste dou compartimente, care poate fi calculat n baza diferenei alveolo-capilare. Gradientul presiunii oxigenului constituie cca 45 mm Hg, iar al dioxidului de carbon - 6 mm Hg.. Vectorul difuziei este

288

ndreptat n direcia gradientului: din alveole - n capilar pentru oxigen i din capilar - n alveole pentru dioxidul de carbon. Aspectele cantitative ale difuziei se elucideaza prin legea lui Fick, care stipuleaz, c torentul difuzional - cantitatea de substan ce trece printr-o barier (m) este direct proporional cu aria barierei ( A ), cu gradientul de concentraie ( Ca - Cv ) i cu coeficientul de difuzie (D, care pentru dioxidul de carbon coeficientul de difuzie este de 25 ori mai mare dect pentru oxigen) i invers proportional cu grosimea barierei difuzionale (L) conform formulei: A m= D ( Ca - Cv ). L Bariera alveolo-capilar este constituit din stratul de surfactant, epiteliul alveolar cu membrana bazal, endoteliul capilar cu membrana bazal, stratul de plasm sanguin dintre endoteliu i eritrocit, membrana eritrocitului. Citoplasma celular a eritrocitului reprezint o parte a barierei difuzionale cu grosimea maximal egal cu 1/3 din grosimea eritrocitului. Posibilitatea de a asigura adecvat organismul cu oxigen depinde n mod direct de capacitile difuzionale ale plmnilor i de compoziia aerului inspirat. Capacitatea difuzional se msoar prin cantitatea total de gaz trecut prin membrana alveolo-capilar n ambele direcii pe minut pentru gradientul de presiune de 1 mm Hg i este egal n repaus cu 250 ml de oxigen pe minut. (Mrimea invers a capacitaii difuzionale este rezistena difuzional). Semiperioada de fixare a oxigenului de ctre eritrocite este de 0,07 sec. Din cauza c oxigenul este fixat de ctre hemoglobin timpul perfuziei include i timpul necesar pentru asocierea lui la hemoglobin. Din aceast cauz ntrzierea asociaiei la rnd cu mrirea vitezei circulaiei sngelui (i respectiv reducerea timpului de contact dintre eritrocit i alveole) are acelai efect ca i reducerea suprafeei de difuzie sau mrirea rezistenei difuziei. Fiecare din factorii difuzionali enumerai devine factor patogenetic, care eventual poate micora capacitatea de difuzie a plmnilor i n final afecteaz schimbul de gaze.

Rezistena opus difuziei gazelor depinde de rezistena sumar a membranei alveolo-capilare membranei eritrocitului i de rezistena reaciei oxigenului cu hemoglobina. Din factorii care influeneaz difuzia gazelor fac parte: a) parametrii fizici ai corpului capacitatea de difuzie crete proporional cu creterea maqsei corporale, nlimei i suprafeei corpului; b) vrsta i sexul capacitatea maxim la 20 ani, la brbai cu 10% mai mare; c) crete direct proporional cu volumul plmnilor; d) crete la efort fizic. n condiii normale gradientul alveolar end-capilar (diferena de presiune a gazelor dintre aerul alveolar i poriunea distal a capilarelor alveolare) dup svrirea schimbului de gaze constituie pentru oxigen i dioxid de carbon doar 1-2 mm Hg, ceea ce marturisete despre echilibrarea aproape complet a presiunii gazelor din ambele pari a barierei difuzionale. (De menionat, c dei gradientul alveolo-capilar de presiune a oxigenului constituie cca 60 mm, iar a dioxidului de carbon doar 6 mm Hg , din cauza c coeficientul de difuzie i viteza de difuzie a dioxidului de carbon este mai mare dect cel al oxigenului, procesele decurg complet pentru ambele gaze). n caz de mrire a rezistenei difuziei gradientul de presiune end-capilar se mrete, ceea ce denot incapacitatea plmnilor de a arterializa sngele venos. Din cauza coeficientului de difuzie diferit pentru oxigen i dioxid de carbon mrirea rezistenei difuziei afecteaz n primul rnd oxigenul, ceea ce se traduce prin hipoxemie cu normocapnie. 34.2.1. Etiologia i patogenia general a dereglrilor difuziei alveolocapilare. Din punct de vedere al etiologiei i patogeniei pot fi evideniate urmtoarele tipuri de dereglri ale difuziei pulmonare: prin ngroarea membranei difuzionale, prin reducerea suprafeei alveolo-capilare i prin combinarea acestor mecanisme. Din afeciunile plmnilor, care reduc capacitatea de difuzie fac parte: a) boala obstructiv cronic a plmnilor (bronita cronic, emfizemul pulmonar); b) afeciuni pulmonare restrictive extraparenchimale i intraparenchimale; c) edemul pulmonar; e) afeciunile vaselor pulmonare (embolia, tromboza, vasculita, obliterarea).

289

ngroarea barierei alveolo-capilare. Dereglarea difuziei la ngroarea barierei alveolo-capilare cu pstrarea suprafeei totale de difuzie se observ n intoxicaii inhalatoare cu afeciunea primar a parenchimului pulmonar, edem pulmonar interstiial i alveolar, distresul respirator acut, n stadiile timpurii ale fibrozei pulmonare difuze, n pneumoconioz (silicoz, asbestoz, antracoz), pneumonite, n senilitate. n aceste cazuri se pstreaz valoarea normal a capacitii totale i vitale a plmnilor i rezistena vascular pulmonar normal. Reducerea suprafeei totale alveolo-capilare. Dereglrile difuziei pulmonare sunt condiionate de micorarea suprafeei de difuzie, mrirea rezistenei difuziei, reducerea capacitii totale de difuzie a plmnilor. Consecine ale dereglrilor difuziei este mrirea gradientului alveolar endcapilar de oxigen (diferena de concentraie a oxigenului n aerul alveolar i n poriunea distal venoas a capilarelor circulaiei pulmonare), ceea ce denot difuzia insuficient a oxigenului i mrirea adausului venos la sngele arterializat, care vine de la alveolele neefective, hipoxemia arterial, care se agraveaz la efort fizic. n caz de fibroz difuz a plmnilor sufer ntr-o msur anumit ntregul parenchim pulmonar. Bariera alveolo-capilar este substituit cu esut conjunctiv, ceea ce duce la reducerea complianei plmnilor i capacitii de difuzie. Restricia micoreaz de asemenea i capacitatea total a patului vascular (concreterea fibroas a capilarelor), ceea ce conduce la hipertensiune n circulaia mic i cord pulmonal cronic. Parenchimul pulmonar posed rezerve structurale i funcionale eseniale, din care cauz abolirea chiar i a 2/3 de parenchim pulmonar n caz de pneumonectomie puin deregleaz capacitatea de difuzie n repaus, iar hipoxemia apare doar la efort fizic. Din cauzele mai frecvente ale afectrii barierei alveolo-capilare fac parte edemul pulmonar i congestia pulmonar. Or dereglrile difuziei alveolo-capilare au loc la afeciunea primar a parenchimului pulmonar cu pstrarea n faza iniial a capacitilor ventilatorii i aeroconductoare ale sistemului respirator. Ulterior la dereglrile difuzionale se asociaz dishomeostaziile generale gazoase i acido-bazice care n mod secundar afecteaz ventilaia iniiind cercuri vicioase.

Manifestrile dereglrilor difuziei alveolo-capilare: hipoxie respiratorie, hipercapnie, acidoz respiratorie, dispnee, hiperventilaie pulmonar compensatorie. Manifestrile dereglrilor difuziei alveolo-capilare sunt hipoxemia, hipercapnia, acidoza respieratorie, dispnee, asfixie, hiperventilaie. 34.3. DEREGLRILE PERFUZIEI SANGUINE A PLMNILOR Perfuzia circuitului mic asigur transportul convecional al gazelor mpreun cu sngele din circuitul mic n circuitul mare i se efectueaz datorit gradientului de presiune sanguin n ventriculul drept i atriul stng, Valorile hemodinamicii n circuitul mic sunt prezentate n tabelul 5. Tabelul 34.5. Parametrii circulaiei pulmonare Parametrii Presiunea n atriul drept Presiunea sistolic n ventriculul drept Presiunea end-diastolic n ventriculul drept Presiunea sistolic n artera pulmonar Presiunea diastolic n artera pulmonar Presiunea medie n artera pulmonar Presiunea n capilarele pulmonare Presiunea n venele pulmonare Valorile, mm Hg 5-8 15-28 0-8 10-25 5-16 10-19 5-15 9-15

Debitul sanguin prin plmni (circulaia mic) este egal cu cel din circulaia mare i constituie aproximativ 5 litri/min n repaus. Rezistena vascular n plmni este mai mic dect n alte regiuni ale patului vascular, ceea ce depinde de diametrul mai mare i de tonusul mai mic al vaselor circulaiei mici comparativ cu microvasele circulaiei mari. Mai muli factori mresc tonusul vascular (i respectiv mresc rezistena vascular micornd debitul sanguin): stimularea hemoreceptorilor carotidieni, activizarea ortosimpatica, histamina,

290

serotonina, angiotenzina. La efort fizic, febr i n unele afeciuni extrapulmonare are loc dilatarea vaselor pulmonare. Spre deosebire de creier, unde hipoxia, hipercapnia i acidoza provoac dilatarea vaselor sanguine, n plmni aceiai stimuli provoac constricia precapilarelor, posibil prin eliberarea local de histamin, serotonin sau prin intermediul ionilor de calciu. Pasajul eritrocitului prin capilarele pulmonare ocup circa 0,75 sec, iar pentru difuzia gazelor sunt suficiente doar 0,001 sec. La omul sntos schimbul de gaze se efectueaz prin reeaua capilar pulmonar cu lungimea total de 2 x 106 metri, cu grosimea peretelui mai mic de 1 mcm i cu aria total de cca 70 m2. Vasele circulaiei pulmonare conin 140 ml de snge. Reeaua capilar pulmonar este nconjurat de 2 litri de aer (volumul rezidual funcional). 34.3.1. Etiologia i patogenia general a dereglrilor perfuziei pulmonare. Dereglrile tipice ale perfuziei pulmonare sunt hipoperfuzia i hiperperfuzia. Din cele mai importante cauze ale hipoperfuziei pulmonare fac parte hipovolemia, insuficiena cardiac cu diminuarea debitului cardiac, stenozarea sau obstruarea arterelor pulmonare, untul dreapta-stnga. Hipovolemia reducerea volumului total de snge circulant, se ntlnete n hemoragii i deshidratri generale i conduce la hipoperfuzie n ambele circulaii sanguine. Un caz extrem de hipoperfuzie este ocul. Reducerea debitului cardiac cu pstrarea funciilor ventilatorii i difuzionale se ntlnete n insuficiena cardiac de orice origine ceea ce rezult hipoxemie arterial i hiperventilaie pulmonar. Dereglrile obturative ale perfuziei pulmonare sunt cauzate de stenoza sau ocluzia ramurilor mari ale arterei pulmonare sau de embolismul masiv al vaselor mici pulmonare. Embolia pulmonar. Embolia pulmonar reprezint obturarea vaselor circulaiei mici cu emboli de diferit origine. Embolii pulmonari reprezint mai frecvent trombi originari din venele profunde ale picioarelor, ns rareori i din venele pelvice, renale, membrele superioare, cordul drept. Parvenind n plmni trombii masivi se rein n bifurcaia trunchiului arterei pulmonare, n arterele pulmonare principale sau n ramurile lobare dereglnd hemocirculaia. Trombii

mai mici continu migrarea distal ocluzionnd vasele minuscule la periferia plmnilor. Patogenia insuficienei respiratorii n embolismul pulmonar const n mrirea spaiului mort alveolar pe seaama aleveolelor neperfuzate, ceea ce duce la dereglarea schimbului de gaze cu hipoxemie i hipercapnie arterial. n aceste cazuri ncetarea perfuziei duce la reducerea capacitii totale de difuzie alveolar. Proeminente sunt dereglrile hemodinamice, exprimate prin mrirea rezistenei vasculare pulmonare, hipertensiunea circulaiei mici, hiperfuncia i uneori insuficiena ventriculului drept (cord pulmonar acut), micorarea debitului cardiac primordial n circulaia mic, mrirea fluxului sanguin prin anastamozele arterio-venoase pulmonare (untarea hemocirculaiei), mrirea adausului venos, hipoxemia i hipercapnia arterial, hipoxia esuturilor. Capacitile ventilatorii ale plmnilor, inclusiv i volumul respirator, rmn neschimbate. n calitate de reacii compensatorii survine hiperventilaia pulmonar att a alveolelor perfuzate ct i a celor neperfuzate. Ulterior din cauza vasoconstriciei n regiunile neperfuzate survine contracia bronhiilor cu hipoventilai obstructiv, n special la efort fizic. Tahicardia este o manifestare stabil a hipoperfuziei. n cazurile cronice mai puin severe ns de durat mai lung survine hipertrofia ventriculului drept depistat prin ECG i radiologie (cordul pulmonar cronic). Consecinele respiratorii ale emboliei pulmonare acute includ mrirea spaiului mort, pneumoconstricia, hipoxemia i hiperventilaia. Mai trziu se asociaz nc 2 consecine: pierderea surfactantului de pe suprafaa alveolelor neperfuzate i infarctul plmnului. (Infarctul nu este o consecin frecvent deoarece arterele bronhiale menin circulaia colateral.). Hipoxemia arterial ine de dereglarea echilibrului ventilaie-perfuzie, de untul intrapulmonar, reducerea debitului cardiac prin ferestruica oval deschis. Consecinele hemodinamice ale emboliei pulmonare sunt reducerea ariei transversale a patului vascular pulmonar, mrirea rezistenei pulmonare, mrirea postsarcinei ventriculului drept. n cazurile n care postsarcina crete sever poate surveni insuficiena ventriculului drept. n plus mecanismele umorale i reflexe contribuie la constricia vaselor pulmonare, ceea ce mrete i mai mult rezistena periferic n circuitul pulmonar. Statutul cardiopulmonar atenuat n prealabil este un factor important care conduce la colaps

291

hemodinamic. Dup terapia anticoagulant rezoluia emboliei survine timp de 2 sptmni. Cele mai importante cauze ale hiperperfuziei pulmonare sunt cele,care provoac untul stnga-dreapta. n condiii fiziologice presiunea sngelui n toate compartimentele stngi ale cordului este mai mare comparativ cu compartimentele drepte. Din aceast cauz orice comunicare intercompartimental conduce la untul stnga-dreapta cu predominarea debitului pulmonar fa de cel sistemic. Cauzele suntului stnga-dreapta sunt malformaiunile cardiace - defectele septului interatrial i interventricular, persistena ductului arterial. Defectul septului interatrial face comunicare direct dintre ambele atrii. Din cauza c diferena de presiune n atrii constituie doar civa milimetri ai coloanei de mercur, chiar i n cazul defectelor masive regurgitaia sngelui din atriul stng n cel drept nu depaete 60-80% din volumul end-diastolic al atriului stng. Calculele demonstreaz, ca n acest caz debitul pulmonar crete pn la 16 l/min, iar cel sistemic scade doar pn la 4 l/min, ceea ce este suficient pentru ntreinerea vieii. Mrirea de lung durat a hiperperfuziei pulmonare, care n caz de defecte ale septului atrial poate ntrece de trei ori perfuzia n repaus, puin modific respiraia. untul stnga-dreapta conduce la coninutul excesiv de snge n vasele pulmonare i n cavitile cardiace. Capacitile i volumele plmnilor se modific puin. Defectul septului interventricular este mult mai grav dect defectul septului atrial. Din cauza diferenei mari de presiune sistoloc n ambele ventricule (n ventriculul stng presiunea este egal cu cca 140 mm Hg, n cel drept nu depete 40 mm Hg) chiar i defectele moderate conduc la suprancrcarea circulaiei mici pn la un grad incompatibil cu viaa. Comunicarea aortei cu artera pulmonar n caz de persistena ductului arterial conduce la untul stnga - dreapta. Deoarece n aort att presiunea sistolic ct i cea diastolic este mai mare dect n artera pulmonar, regurgitaia sngelui are loc pe tot parcursul ciclului cardiac - nu numai n sistol ci i n diastol. Din aceast cauz pe lng mrirea debitului n circulaia mic, persistena ductului arterial mai provoac i reducerea considerabil a presiunii diastolice n aort (i mrirea respectiv a presiunii pulsative).

Hipertensiunea pulmonar mrirea presiunii sanguine n circulaia mic este o caracteristic permanent a hiperperfuziei pulmonare. La rnd cu aceasta se ntlnete i hipertensiunea pulmonar fr de hiperperfuzie. Hipertensiunea pulmonar primar este consecin a proceselor n vasele sanguine i se mparte n hipertensiune precapilar i hipertensiune postcapilar. Hipertensiunea primar precapilar are drept cauze obturarea, obliterarea sau spasmul arterelor i arteriolelor circulaiei mici n embolie, pneumoscleroz sau spasm arterial. Hipertensiunea primar postcapilar reprezint propriu zis hiperemia venoas n circulaia mic cauzat de insuficiena ventriculului stng, stenoza mitral. n aceste cazuri hiperemia venoas n mod reflex (reflexul Kitaev) conduce la spasmul arteriolelor cu instalarea i a hipertensiunii pulmonare primare precapilare. Hipertensiunea pulmonar secundar este ridicarea presiunii sistoloce n artera pulmonar mai sus de 30 mm Hg sau a presiunii medii mai sus de 20 mm Hg ca consecin a dereglrilor pulmonare sau cardiace. Creterea presiunii sanguine n artera pulmonar este consecin a creterii debitului cardiac pulmonar, a mririi rezistenei n patul vascular pulmonar sau a mririi presiunii venoase pulmonare. Afeciunile cardiace produc hipertensiune pulmonar secundar prin suprasolicitarea cu volum sau presiune (rezisten), ns proliferarea ulterioar a intimei vaselor pulmonare rezistive adaug i elementul obliterant. Cele mai frecvente cauze ale hipertensiunii pulmonare secundare sunt afeciunile pulmonare. Modificrile perivasculare mezenchimale mpreun cu vasoconstricia pulmonar este mecanismul hipertensiunii n pneumoscleroz. Terapia hipertensiunii pulmonare secundare este ndreptat asupra cauzei i efectelor secundare din sistemul cardiovascular. Trei mecanisme fiziopatologice de baz constituie patogenia hipertensiunii pulmonare secundare: vasoconstricia hipoxic, reducerea ariei patului vascular pulmonar i suprasolicitarea cordului cu volum sau presiune. Vasoconstricia hipoxic se ntlnete n bolile obstructive cronice, hipoventilaie alveolar, apnee n somn, afeciuni pulmonare interstiiale, reedina la altitudine, obliterarea vasculaturii pulmonare, hipertensiunea portal, istosomiaz, anemia falciform, suprasolicitarea cordului cu volum sau presiune, defecte septale intracardiace, disfuncia valvei mitrale. Vasoconstricia hipoxic apare prin diferite aciuni asupra endoteliului arterei pulmonare i

292

miocitelor vasculare, inclusiv i n lipsa sintazei de monoxid de azot i reducerea produciei subunitilor alfa a canalelor de potasiu voltaj-dependente. Obliteraia vasculaturii pulmonare este provocat de diferite cauze care micoreaz aria transversal a patului vascular pulmonar. La acestea se refer n primul rnd afeciunile primare ale parenchimului pulmonar cu pierderea a mai mult de 60% din vasculatura pulmonar total. Pacienii cu afeciuni vasculare colagenice manifest o inciden sporit de hipertensiune pulmonar secundar, n special cei cu sclerodermie sistemic, calcinoz, fenomenul Raynaud, sclerodactilie. Creterea moderat a presiunii arteriale pulmonare apare secundar i n embolismul pulmonar. n hipertensiunea pulmonar excesul maxim al presiunii arteriale pulmonare nu depete 50 mm Hg i ced terapiei. Embolismul pulmonar cronic rezult o hipertensiune progresant. Dereglrile n ventriculul stng (suprasolicitarea cu volum sau presiune) pot cauza hipertensiune pulmonar secundar. Creterea debitului sanguin pulmonar este cauzat de untul intracardiac stnga-dreapta la pacienii cu defecte septale atriale sau ventriculare. Hipertensiunea n atriul stng cauzeaz creterea pasiv a presiunii arteriale pulmonare sistolice care vizeaz meninerea forei de propulsare prin vasculatur. Totodat hipertensiunea pulmonar persistent conduce la vasculopatii. Aceasta poate antrena disfuncii secundare ale ventriculului stng, dereglri ale valvei mitrale, pericardita constrictiv, stenoza aortic i miocardiopatie. Obstrucia pulmonar venoas este o cauz rar a hipertensiunii pulmonare secundare. Or afeciunile primare ale cordului i vaselor circulaiei mici deregleaz perfuzia pulmonar n condiiile pstrrii funciilor ventilatorii ale aparatului respirator. Ulterior survin i dereglri ventilatorii (bronhospasmul n regiunile neperfuzate), ventilaia spaiului mort funcional, ngroarea pereilor alveolari cu dereglri difuzionale, dishomeostazii generale. Mrirea adausului venos. Dei destinaia circulaiei mici este arterializarea sngelui venos, o parte din sngele venos parvenit prin trunchiul arterei pulmonare ocolete capilarele alveolare i se vars direct n venele pulmonare, rmnnd nearterializat. Acest volum de snge constituie aa numitul adaus venos la sngele arterial. n norm volumul sngelui arterializat constituie 95%,

iar volumul adausului venos (cantitatea de snge venos care se amestec la sngele arterializat n circulaia mic) - cca 5% din debitul cardiac n repaus. Creterea adausului venos prezint o stare patologic cu micorarea debitului sanguin pulmonar, micorarea coninutului de oxihemoglobin n sngele arterial - hipoxemie (n norm cca 96% din hemoglobina sngelui arterial este n form de oxihemoglobin). Creterea adausului venos este cauzat de factori extrapulmonari i intrapulmonari. Din cauzele extrapulmonare fac parte malformaiunile congenitale cardiace i ale vaselor mari cu untul dreapta-stnga - revrsarea sngelui din sistemul venelor circulaiei mici sau din artera pulmonar direct n sistemul venelor pulmonare sau chiar n atriul stang. Un exemplu tipic de unt dreapta-stanga este coneciunea unei vene cave la atriul stng. Aceasta conduce la amestecul sngelui venos parvenit prin vena cav cu sngele arterial parvenit n atriul stng din circulaia mic, iar debitul pulmonar este mai mic dect cel sistemic. O alt cauz a mririi amestecului de snge venos sunt fistulele mari congenitale arterio-venoase pulmonare, atunci cnd sngele venos din arterele pulmonare se revars direct n venele pulmonare cu snge arterial. Din cauzele intrapulmonare fac parte unturile congenitale arterio-venoase intrapulmonare, creterea fluxului sanguin bronhial, care n mod direct mrete adausul venos. Adausul venos crete practic n toate afeciunile pulmonare din cauza dereglrii ventilaiei n alveolele perfuzate (alveole perfuzate dar neventilate), n dereglrile perfuziei din cauza suntului direct arterio-venos (alveole ventilate dar neperfuzate). n toate aceste cazuri are loc mrirea spaiului mort funcional. Din afeciunile concrete fac parte atelectazia i infiltraia plmnilor, care mresc amestecul venos din cauza perfuziei alveolelor cu capacitate difuzional sczut care nu asigur schimbul de gaze. Spre deosebire de unturile extrapulmonare, care induc hipoxemie grav, mrirea amestecului venos prin unturile relativ mici intrapulmonare induc doar o hipoxemie moderat, care se poate agrava numai la asocierea defectelor serioase ale ventilaiei sau difuziei. n amestecul sngelui venos la cel arterial raportul dintre oxihemoglobin i hemoglobina redus din sngele arterial este determinat nu numai de gradul afeciunii, ci i de coninutul de oxihemoglobin n sngele venos din circulaia mare. Astfel, la efort fizic sau la micorarea debitului cardiac, atunci, cnd are

293

loc extragerea sporit a oxigenului de ctre esuturi, adausul venos mrete hipoxemia arterial. De menionat, c mrirea adausului venos se ntlnete att la micorarea perfuziei totale a plmnilor, ct i la micorarea doar a perfuziei alveolare. Manifestrile dereglrilor perfuziei plmnilor sunt hipoxemia, hipoxia, hipercapnia, acidoza. 34.4. DEREGLRILE TRANSPORTULUI GAZELOR Oxigenul difuzionat din aerul alveolar n sngele circulaiei mici urmeaz a fi vehiculat pe cale convectiv pn la celulele - consumatoare, iar dioxidul de carbon pe aceeai cale este vehiculat de la organe spre plmni. Ambele gaze pot fi transportate n dou forme: dizolvate n snge i n form de compui chimici. n condiiile obinuite (temperatura egal cu 37C, presiunea parial a oxigenului ]n alveole - cu 100 mm Hg) cantitatea de oxigen dizolvat n snge este de circa 0,3 ml oxigen/100 ml snge sau 15 ml n debitul cardiac de minut, n timp ce organismul necesit 250 ml oxigen/min n repaus. Or practic unica cale de asigurare a esuturilor cu oxigen este transportul n form de compui chimici n asociere cu hemoglobina. Dioxidul de carbon este transportat n form dizolvat, n form de carbohemoglobin i bicarbonai. Oxigenul este transportat din plmni n circulaia mare n form de compus chimic cu hemoglobina pe cale convectiv - perfuzia sanguin a circulaiei mari. Hemoglobina reprezint o performan a evoluiei transportului oxigenului prin urmtoarele proprieti: solubilitatea n ap, fixarea oxigenului molecular la presiunea de 100 mm Hg (condiiile n plmni), cedarea cvazicomplet la presiunea oxigenului de 40 mm Hg (condiiile n esuturile circulaiei mari), capacitatea de a svri un mare numar de cicluri asociere disociere pe parcursul vieii eritrocitului (circa 4 luni). Hemoglobina este o cromoproteid, care const din tetramerul proteic - globina ataat la protoporfirina ce conine ionul de fier bivalent, de care se fixseaz oxigenul sau dioxidul de carbon. La aduli hemoglobina este reprezantat de hemoglobina adult HbA (engl., adult hemoglobin), care constituie 95% din toat hemoglobina circulant. Molecula HbA const din 2 lanuri polipeptidice alfa i dou - beta. La ft hemoglobina este reprezentat prin hemoglobina fetal HbF (engl., fetus hemoglobin), care conine 2 lanuri

alfa i dou gama. Pn la sptmna 34 de via intrauterin toat hemoglobina este n form de HbF, apoi treptat ncepe sinteza de HbA, care nlocuete completamente pe cea fetal ctre luna a 4 postpartum. Hemoglobina fetal are o afinitate mai mare fat de oxigen, ceea ce permite extragerea lui din sngele mixt ce scald vilozitile corionului. Masa molecular a fiecarui monomer de hemoglobin este egal cu 16.000, iar a hemoglobinei tetramere cu 64.500. Cvazitotalitatea de hemoglobin este concentrat n eritrocite, ceea ce pstreaz vscozitatea sngelui relativ mic - circa 6 comparativ cu apa. (Calculele demonstreaz, c dac toat hemoglobina din eritrocite ar fi suspendat liber n plasm, vscozitatea acesteiea ar crete enorm, fcnd imposibil circulaia sngelui prin capilare). nchistarea hemoglobinei n eritrocite o protejeaza de eventuala filtraie prin filtrul renal. Coninutul de hemoglobin n snge constituie cca 120 - 160 g/litru de snge, iar cantitatea total de hemoglobin n snge este de cca 750g, ceea ce asigur necesitile n oxigen att n repaus, ct i la efort fizic extremal. Hemoglobina formeaz mai multe forme i compui chimici dup cum urmeaz din tabelul 6. Tabelul 34.6. Caracteristica compuilor principali ai hemoglobinei Compusul Hemoglobina redus (deoxigenat), Hb Oxihemoglobina (oxigenat), Hb(O2)4 Methemoglobina Carbohemoglobina, HbCO2 Carboxihemoglobina, HbCO Valena fierului hemic Fe2* Fe2+ Fe3+ Fe2+ Asociaia cu radicali O2 CO2 CO

294

Hematina, HbOH Hemina, HbCl

Fe3+ Fe3+

Cl-

34.4.1.Etiologia i patogenia general a dereglrilor tansportului oxigenului i a dioxidului de carbon. Transportul oxigenului este influenat de factorii,care modific proprietile hemoglobinei i curba disocierii oxihemoglobinei: pH, pCO2, temperatura, structura hemoglobinei. Acidoza (creterea concentraiei ionilor de hidrogen) n hipoxie sau la efort fizic (acidoza metabolic) micoreaz afinitatea hemoglobinei fa de oxigen i faciliteaz cedarea oxigenului de ctre oxihemoglobin (devierea curbei de disociere spre dreapta). Din aceast cauz n esuturi n condiii acidotice oxihemoglobina disociaz la concentraii de oxigen mai ridicate dect 40 mm Hg, ceea ce mrete randamentul utilizrii oxigenului, mrete diferena arteriovenoas de oxigen i amelioreaz metabolismul oxidativ, inhibnd pe cel anaerob. Pentru schimbul de gaze n plmni acidoza are un impact negativ, deoarece devierea curbei disociaiei hemoglobinei spre dreapta impiedic asocierea oxigenului de ctre hemoglobina i deci arterializarea sngelui. i doar datorit reaciei cu sistemul tampon bicarbonat ionii de hidrogen se asociaz la anionul bicarbonat HCO3- formnd acidul carbonic care este scindat de carboanhidraz pn la ap i dioxidul de carbon exhalat n alveole n vasele pulmonare acidoza diminueaz i astfel se restabilesc i capacitile hemoglobinei de a asocia oxigenul. Alcaloza are un efect contrar: curba disocierei oxihemoglobinei deviaza spre stnga, facilitnd asocierea oxigenului n circulaia mic, dar impiedicnd disocierea oxihemoglobinei n esuturile circulaiei mari la presiunea obinuit a oxigenului de 40 mm Hg. Hipercapnia (acidoza respiratorie) influeneaz disocierea oxihemoglobinei prin creterea concentraiei de ioni de hidrogen, care se formeaz la disocierea acidului carbonic i este similar cu cea descris mai sus pentru acidoza metabolic. ns, spre deosebire de acidoza metabolic, hipercapnia are aciune diametral opus n esuturi i n plmni: n timp ce n esuturi acumularea dioxidului de carbon faciliteaz disocierea oxihemoglobinei i cedarea complet de oxigen, n circulaia mic, datorit eliminrii dioxidului de carbon din snge n alveole i micorrii concentraiei acestuia are loc restabilirea afinitii fa de oxigen i arterializarea normal a sngelui. Se mai presupune, c dioxidul de

Asocierea oxigenului la hemoglobin rezult formarea compusului Hb(O2)4, deoarece patru atomi de fier din molecula hemoglobinei leaga patru molecule de oxigen. Prin urmare, 1 molecul gram de hemoglobin cu masa de 64.500 g leag patru molecule gram de oxigen cu masa de 128 g sau cu volumul de 89,6 litri. (Conform legii lui Avogadro 1 molecul-gram de orice gaz ocup un volum de 22,4 litri). Or 1 gram de hemoglobin leag 1,4 ml de oxigen, iar capacitatea maximal de fixare a oxigenului de ctre snge este de circa 200 ml/litru sau 1000 ml pentru volumul total al sngelui circulant. Aceast valoare constituie capacitatea oxigenic a sngelui. Proprietile unicale ale hemoglobinei sunt reflectate de curba de disociere a oxihemoglobinei - procentul de hemoglobin oxigenat n funcie de presiunea oxigenului. Remarcabil este faptul, c aceast dependen nu este linear, ci are o forma specific sigmoidal cu urmtoarele particulariti: saturaia aproape total a hemoglobinei cu oxigen are loc la presiunea acestuia de 100 mm Hg (condiiile din sngele capilarelor alveolare). n intervalul de presiuni a oxigenului de la 100 i pn la 60 mm Hg oxihemoglobina nu disociaz, iar procentul saturaiei rmne aproape acelai (90%). Astfel hemoglobina poate fi saturat chiar i la presiunea parial a oxigenului n aerul alveolar egal doar cu 60 mm Hg, iar n aceleai intervale de presiune (100 - 60 mm Hg) oxihemoglobina reine oxigenul i nu disociaz. Coborrea abrupt a curbei (i deci disocierea oxihemoglobinei) se observ la presiunea oxigenului de 40 mm Hg, adic n condiiile tipice pentru esuturile circulaiei mari, unde este necesar cedarea oxigenului. Proprietile susnumite ale hemoglobinei formeaz i un mecanism de autoadaptare i anume: cu ct mai intens decurge metabolismul tisular, cu att mai joas este presiunea oxigenului n esuturi i, prin urmare, cu att mai intens va fi disocierea oxihemoglobinei. Or capacitile hemoglobinei asigur asocierea optimal cu oxigenul n condiiile existente n capilarele circulaiei mici i disocierea optimal a oxihemoglobinei n condiiile existente n capilarele circulaiei mari.

295

carbon ar avea i o aciune direct, micornd afinitatea hemoglobinei fa de oxigen. Or hipercapnia creaz condiii optimale pentru disocierea oxihemoglobinei n circulaia mare, ns mpiedic asocierea oxigenului n vasele pulmonare. Hipertermia general sau local (de ex., n muchii sceletului la efort fizic) micoreaz afinitatea hemoglobinei fa de oxigen cu devierea curbei spre dreapta i cedarea mai complet a oxigenului. La hipotermie curba de disociere a oxihemoglobinei deviaz spre stnga, afinitatea ctre oxigen crete, ceea ce reine cedarea oxigenului, micoreaz diferena arterio-venoas (arterializarea sngelui venos), antrennd chiar hipoxia tisular. (Acest efect explic coloraia roie a pielii la frig). Anomaliile sau compuii neobinuii ai hemoglobinei influeneaz esenial proprietile acestuia. Hemoglobina fetal (HbF) spre deosebire de cea adult (HbA), are o afinitate mai mare fa de oxigen i prin urmare face mai dificil cedarea oxigenului n esuturi. Formarea methemoglobinei la oxidarea fierului bivalent din hemoglobin n fier trivalent induce incapacitatea hemoglobinei de a asocia oxigenul, antrennd astfel hipoxia. Monooxidul de carbon, fiind mai competitiv dect oxigenul, formeaz cu hemoglobina un compus stabil, greu disociabil (carboxihemoglobina, HbCO), care ulterior mpiedic asocierea cu oxigenul, provocnd de asemenea hipoxia. Alte forme de hemoglobin patologic, care se ntlnesc n talasemie, anemia falciform de asemenea modific nefavorabil capacitile de fixare cedare a oxigenului. Anemia micorarea concentraiei i cantitii totale de hemoglobin n snge, rezult micorarea capacitii oxigenice rtotale a sngelui. Transportul convectiv al oxihemoglobinei este asigurat de perfuzia circulaiei mici (funcia ventriculului drept) i a circulaiei mari (funcia ventriculului stng). Pe cale convectiv oxigenul parvine la celulele consumatoare deja peste circa 20 sec. Din capilarele circulaiei mari i pn la celule oxigenul este transportat dinnou prin difuzie. n esuturi sunt toate condiiile ce favorizeaz disocierea

oxihemoglobinei i cedarea oxigenului: presiunea joas a oxigenului (40 mm Hg), presiunea ridicat a dioxidului de carbon (46 mm Hg) i surplusul ionilor de hidrogen. Procesul de disociere a oxihemoglobinei se petrece n timpul aflrii eritrocitelor n capilare - 2-3 sec. n acest rstimp oxihemoglobina ced circa 25% din tot oxigenul, pe care l conine (coninutul oxigenului n sngele arterial este egal cu 200 ml/litru de snge, n sngele arterial - 150 ml/l; diferena arterio-venoas care corespunde consumului tisular de oxigen constituie 50 ml/litru de snge). Aprovizionarea esuturilor cu oxigen este influenat de mai multor factori: concentraia de hemoglobin n snge, capacitatea acesteiea de a asocia oxigenul, capacitatea oxigenic a sngelui (cantitatea de oxigen ntr-o unitate de volum de snge), debitul sanguin al organului, capacitatea de disociere a oxihemoglobinei. Prin aceti factori i are loc ajustarea aprovizionrii organismului cu oxigen la necesitile actuale. Din cauzele ce deregleaz transportul oxigenului fac parte: anemiile, membranopatiile, enzimopatiile eritrocitare, hemoglobinopatiile, insuficiena circulatorie cardiac i vascular. Cele mai operative din reaciile adaptatative (compensatorii) la hipoxie sunt accelerarea disociaiei oxihemoglobinei i mrirea debitului sanguin n baza reaciilor cardiovasculare. Celelalte reacii sunt mai inerte i intervin mai trziu: mrirea volumului sngelui circulant, intensificarea eritropoiezei .a. Oxigenul liber format prin disocierea oxihemoglobinei n capilarele circulaiei mari ptrunde n spaiul interstiial preponderent pe calea difuziei. (Cantitatea de oxigen transportat prin covecie mpreun cu lichidul filtrat din capilare n interstiiu este neglijabil de mic comparativ cu oxigenul difuzionat). Suprafaa total a capilarelor i venulelor circulaiei mari este de circa 1000 metri patrai. Bariera difuzional ce separ sngele de lichidul interstiial eate constituit dintr-un strat de endoteliocite cu membrana bazal de diferit structur (poroas, fenestrat i fisurat ) i respectiv de diferit permeabilitate. Spre deosebire de substanele hidrosolubile, care difuzioneaz doar prin spaiile intercelulare, cele liposolubile, inclusiv i oxigenul, difuzioneaz i transcelular. Fora motric a difuziei este gradientul de presiune a oxigenului, egal pentru capilarele circulaiei mari i interstiiu cu circa 55 mm Hg. Ptrunderea oxigenului din interstiiu n celule se efectueaz de asemenea prin difuzie.

296

Transportul dioxidului de carbon. Dioxidul de carbon se formeaz pe parcursul reaciilor metabolice n mitocondrii, de unde difuzioneaz consecutiv n citoplasm, lichidul interstiial, iar apoi n sngele capilarelor circulaiei mari. Difuzia dioxidului de carbon n direcia gradientului de concentraie (presiune) decurge foarte energic graie coeficientului nalt de difuzie. Transportul dioxidului de carbon din capilarele circulaiei mari pn la plmni se efectueaz pe cale convectiv prin vehicularea sngelui timp de circa 20 sec. Din toat cantitatea de dioxid de carbon ieit n sngele capilarelor circulaiei mari doar 10% rmne n plasm n form dizolvat fizic, n form hidratat de acid carbonic i n form asociat cu aminogrupele proteice. Restul 90% de dioxid de carbon trece n eritrocite: 5% din aceasta cantitate rmne n eritrocite n form dizolvat fizic (ionul de hidrogen format la disocierea acidului carbonic interceluler este legat de hemoglobina redus), 21% se asociaz cu hemoglobina redus, formnd carbohemoglobina iar restul de dioxid de carbon (circa 64% ) este hidratat cu concursul anhidrazei carbonice pn la acid carbonic (care de asemenea disociaz n ioni de hidrogen i de bicarbonat). (De menionat, ca aceeai enzim particip i la reabsorbia bicarbonatului n canaliculele renale, i la secreia acidului clorhidric de mucoasa gastric, i la secreia bicarbonatului de ctre pancreas). Ulterior anionul HCO3 iese din eritrocite n snge, fiind nlocuit cu ionul de clor, care intr din plasm n eritrocit. Astfel hemoglobina deoxigenat joac un rol dublu: pe de o parte accept o cantitate de dioxid de carbon, iar pe de alt parte leag ionii de hidrogen ce se formeaz la disocierea acidului carbonic. Acceptul ionilor de hidrogen de ctre hemoglobin accelereaz reacia de hidratare enzimatic a dioxidului de carbon i disocierea oxihemoglobinei i, n final, contribuie la difuzia oxigenului din eritrocit i a dioxidului de carbon n eritrocit. Acest rol se evideniaz cert la respiraia cu oxigen sub presiune nalt, atunci, cnd cantitatea de oxigen dizolvat n snge este att de mare, nct satisface n ntregime necesitile organismului, iar oxihemoglobina n capilare nu se deoxigeneaz, ramnnd la 100% de saturatie. Din cauza lipsei hemoglobinei reduse scade brusc transportul de dioxid de carbon i de ioni de hidrogen, concentraia lor crete n esuturi i n snge (de ex., surplusul de 5 mm Hg de

dioxid de carbon n snge echivaleaz cu inhalarea amestecului de gaze cu coninutul de dioxid de carbon egal cu 7%). Or n eritrocitele din capilarele circulaiei mari au loc reacii chimice cuplate, ce au o importan esenial n transportul oxigenului, dioxidului de carbon i a ionilor de hidrogen. n capilarele circulaiei mici procesele descrise mai sus decurg n sens opus. Dehidratarea acidului carbonic se efectueaz de asemenea cu participarea anhidrazei carbonice, care are o aciune reversibil. Rezultatul final este difuzia dioxidului de carbon din eritrocite n snge, iar apoi n alveole, iar a oxigenului - invers. Estimnd n linii generale eficacitatea transportului gazelor se poate de constatat urmtoarele. Debitul total de oxigen cu sngele arterial este de circa1,09 litri/min/organism, debitul de oxigen cu sngele venos - cu 0,84, diferena arterio-venoas sau consumul de oxigen - 0,25 l/min/organism (doar cca 23% din oxigenul total din snge este utilizat de organism). Debitul venos de dioxid de carbon este egal cu 2,97 l/min/organism, debitul arterial - 2,75, iar diferena arterio-venoas i delivrarea de dioxid de carbon - cu 0,22 l/min/organism (eficiena transportului este doar de 7%). Coeficientul respirator (raportul dintre dioxidul de carbon format i oxigenul consumat) este egal n mediu cu 0,88 fiind n dependen de substratul ce se oxideaz (lipide, glucide sau proteine). Dereglri eseniale n transportul dioxidului de carbon cu dezvoltarea acidozei severe, chiar fatale, survin n condiii de hiperoxemie. Dereglrile transportului ionilor de hidrogen Concentraia ionilor de hidrogen n mediul intern al organismului este meninut n mod homeostatic la valoarea pH egal n mediu cu 7,36, ceea ce corespunde reaciei slab alcaline a sngelui. Transportul ionilor de hidrogen n condiii fiziologice se efectueaz n form de acid carbonic i n asociaie cu hemoglobina redus. Dereglrile transportului i a eliminrii din organism a ionilor de hidrogen survin n hipercapnia atmosferic, n dereglrile respiraiei (acidoza respiratorie), dereglrile funciilor renale (acidoza excretorie) i dereglarea transportului de dioxid de carbon n hiperoxibarie. Manifestrile dereglrilor transportului gazelor sunt hipoxemia, hipercapnia, acidoza..

297

35. FIZIOPATOLOGIA APARATULUI DIGESTIV 35.1. Dereglrile motivaiei alimentare 35.2. Dereglrile masticaiei. 35.3. Dereglarea secreiei salivei 35.4. Dereglrile deglutiiei. Disfagia. 35.5. Dereglrile secreiei gastrice. 35.7. Chimostaza gastric. Refluxul duodeno-gastric. 35.8. Greaa. Voma fiziologic i patologic. 35.9.Dereglrile funciilor protective (antiulcer) ale stomacului. 35.10. Dereglrile funciei pancreasului 35.11. Dereglrile secreiei i evacurii bilei. 35.12. Dereglarea funciilor intestinului subire. 35.13. Dereglrile motilitii intestinului subire 35.14. Dereglreae funciilor intestinului gros
35.1. Dereglrile motivaiei alimentare

consecin aceste persoane n timpul mesei ingereaz alimente pn cnd apare voma esofagal. Dizrexia poft de mncare denaturat. Se manifest prin ingerarea unor substane nealimentare (var, cret crbune etc.) ; mai frecvent este ntlnit la gravide, ceea ce, probabil, reflect insuficiena n organism a unor minerale.
Polidipsia ingerare excesiv de lichide. Se constat n diabetul zaharat, diabetul insipid, consumul preponderent de alimente solide i semisolide, consumul abuziv de sare de buctrie, deshidratri severe etc.

35.2. Dereglrile masticaiei.

Masticaia - proces complex, ce const n tierea, fragmentarea, zdrobirea, i triturarea mecanic a alimentelor solide i semisolide n gur, nmuierea, mbibarea lor cu saliv i formarea bolului alimentar.

Hipo-anarexia micorarea sau lipsa complet a poftei de mncare.

Etiologia. Hipo- sau anarexia pote fi de origine neurogen emoii negative, situaii stresante, n unele boli psihice, uneori la fetie n perioada pubertal. Din alte cauze fac parte afeciunile hepatice, avitaminoziile, dishidriile, bolile infecioase cu reacii febrile pronunate, hiposecreia i hipoaciditatea stomacal, hipotireoidismul. O form particular de anarexie se ntlnete la copii n perioada neonatal din cauza suprasaturaiei copilului cu anumite alimente - alimentare monoton, neraional. Consecinele. Malnutriie, pierdere n greutate, constipaie, bradicardie, hipotonie arterial, scderea temperaturii corpului, disproteinemie, dismetabolisme grave etc.

n cazul n care cauza nu este nlturat la timp, hiporexia i ndeosebi anarexia provoac dereglri metabolice brutale uneori incompatibile cu viaa.
Hiperrexia - poft de mncare exagerat ; polifagia - ingerare excesiv de alimente. Se constat n diabetul zaharat, tumori ale pancreasului endocrin (insulinoma), tireotoxicoz, dup o perioad de subnutriie, hiperaciditate gastric, nevroze, neurastenii etc.

Bulimia ( foame de lup ) este ntlnit n caz de tumori cu localizare n fosa cranian posterioar, isterie, distonii neurovegetative, distrofii alimentare, rezecia cardiei stomacale i pierderea senzaiei de sa. n

Tierea i fragmentarea hranei este realizat de ctre incisivi, zdrobirea hranei de premolari, iar triturarea- de ctre molari. Etiologia. Masticaia se tulbur n malformaii bucale ( gur de lup ), anomalii de poziie a dinilor i maxilarului, afeciuni dentare (paradontoze avansate, periostite alveolare, pulpite, pioree alveolar etc.), are slbesc fixitatea dinilor. Stomatitele grave bacteriene, toxice, scorbutul asociate cu excitaii dureroase reduc timpul de masticaie, micornd astfel eficiena acestui proces. Masticaia se deregleaz i n cazul deschiderii insuficiente a gurii, n caz de afeciuni labiale (inflamaii acute, plgi labiale, arsuri, retracii cicatriceale posttraumatice sau postcaustice etc.), contracia muchilor maseteri (trismus), n tetanos, afeciuni ale articulaiei temporo-mandibulare (plgi, traumatisme, artrite, leziuni sau luxaii meniscale etc.). Leziunile cilor nervoase afernte i eferente (paralizia nervului trigemen sau facial i ale centrului deglutiiei afecteaz grav masticaia. Tulburarea masticaiei poate fi consecina unor neuroze avansate, psihopatii etc. Consecinele tulburrilor masticaiei. Consecutiv dereglrilor masticaiei are loc deglutiia unor fragmente alimentare insuficient frmiate, care pot leza mecanic mucoasa esofagien i gastric. Masticaia insuficient diminueaz evacuarea coninutului stomacal. Procese patologice dentare

298

Caria dentar- proces patologic, caracterizat prin distrucia progresiv a esuturilor dentare dure (smalului, dentinei) cu formarea unui defect n form de cavitate. Etiologia. De cele mai dese ori caria este produs de microorganismele din depunerile dentare, care atac substana dur a dinilor. O deosebit importan este acordat microflorei streptococice din grupa A (Streptococus mutans). Rolul etiopatogenetic a microflorei n caria dentar se confirm prin faptul c la animalele amicrobiene nu se ntlnete caria dentar. Depunerile dentare, agresiunea microorganismelor sunt favorizate de necores punderea dintre specificul structural i funcional al aparatului dento-maxilar i caracterul alimentaiei omului contemporan (hran bine prelucrat chimic i termic, consum excesiv de glucide, componenii alimen duri substane minerale, aminoacizi, etc.). Patogenia. Apariia i dezvoltarea cariei dentare este determinat de procesele de la suprafaa smalului ce vin n contact cu hrana i se spal cu saliv. Saliva exercit aciune protectoare asupra smalului (curire i remineralizarea, rol de tampon chimic, aciune bactericid). Dereglrile secreiei salivare contribuie la formarea tartrului dentar, compus n special din poliglicani adezivi, produi ai scindrii microbiene a glucozei. Totodat la scindearea glucidelor se formeaz acizi organici, care dizolv srurile minerale din smal (cristalele hidroxiapatitei). Este dovedit faptul, c dizolvarea srurolor minerale este precedat de dezintegrarea elementelor organice din smal (lamele, membranele prismatice) de ctre microorganisme. Produsele dezintegrrii protidice pot forma compleci, care mobilizeaz calciul din cristalele hidroxiapatitei din smal i dentin. Pe lng factorii exogeni n patogenia cariei un rol important le revine i factorilor endogeni din pulp i structurile dentare dure. n tubii dentinuali, unde se afl prelungirile odontoblatilor, ca i n smal, circul limfa, care provine din pulp i asigur hrnirea structurilor dentare. O anumit importan n patogenia cariei au modificrile distrofice din celulele stratului periferic pulpar odontoblati, care n norm asigur troficitatea esuturilor dure ale dentinei. Paradontoza proces inflamator-distrofic al complexului de structuri, ce nconjoar rdcina dinteleui (periodont, osul alveiolar, periostul, gingia),

manifestat prin rezorbie alveolar, pioree din pungile gingivale, slbirea fixaiei dinilor i pierderea lor. Etiologia. Un rol important n etiologia paradontozei l prezint supratensionarea emoional i strile stresante din care cauz a i fost numit maladie de adaptare. La apariia paradontozei contribuie i reducerea efortului fizic general i masticator, microflora pungilor gingivale, subnutriia, n special carena vitaminelor C i P. Rolul decisiv n dezvoltarea paradontozei aparine factorului neuro-distrofic ct i tulburarea funciilor glandelor salivare. n cazul unei troficiti neadecvate esuturile paradontului pot fi lezate de ctre enzimele salivare (kalicreina, RNA-z etc.), ct i de factorii activi eliberai din leucocite. Insufuciena de saliv i microflora contribuie la apariia tartrului dentar care tulbur irigarea cu snge a esutului parodontului contribuind astfel la dezvoltarea paradontozei. Patogenia. Paradontoza este determinat de aciunea colagenazei bacteriene i celei leucocitare. O anumit importan au unele tulburri endocrine (hipogonadism, hipotireoz, hiperparatireoz, hipofuncie incretorie a glandelor salivare). 35.3. Dereglarea secreiei salivei Secreia salivar este asigurat de glandele salivare mari - parotide, submaxilare, sublinguale i de glandele accesorii din mucoasa bucal. Glandele salivare mari sunt glande tubulo-acinoase, alctuite din celule seroase, care secret o saliv fluid ce conine amilaza salivar i celule mucoase, productoare de mucin. Poriunea numit canal striat din conductele excretoare, format din celule bogate n mitocondrii i prevzute la polul apical cu microviloziti, particip la rezorbia unor ioni din saliva primar. Saliva seroas impregneaz alimentele, le nmoaie ; cea mucoas contribuie la fomarea bolului alimentar prin aderarea particulelor facilitnd astfel deglutiia. Reglarea secreiei salivare se face prin mecanisme reflexe. Arcul reflex include calea aferent (coarda timpanului, nervul glosofaringian i vag), calea eferent este format din fibre vegetative parasimpatice i simpatice. Excitarea parasimpaticului intensific secreia unei salive apoase, bogate n amilaz. Stimularea simpatic diminueaz secreia salivei, care devine vscoas, bogat n componeni organici. Centrii nervoi localizai n formaiunea reticular

299

regleaz secreia glandelor submaxilare i sublinguale i cei localizat n bulb glandelor parotide. n 24 ore, n funcie de raia alimentar, se secret de la 0,5 la 1500 ml saliv, care prezint un lichid transparent, filant prin prezena mucinei, uor opalescent (graie fragmentelor de celule epiteliale i leucocitelor din saliv). Densitatera salivei variaz n funcie de alimentele ingerate ntre 1,003-1,008 ; ea este hipotonic comparativ cu plasma sanguin. pH ul salivei este cuprins ntre 6 i 7 adic uor acid. Saliva conine 99,4 % ap i 0,6 % rezidiu uscat, care const din substane anorganice (srurile de potasiu i de sodiu sub form de cloruri, bicarbonai, fosfai) 0,2 % i substane organice (enzime, proteine, substane azotate neproteice, resturi celulare descuamate din epiteliu i leucocite) - 0,4 %.. Dintre enzimele salivare cea mai important este amilaza care acioneaz asupra amidonului fiert sau copt i l descompune n dextrine cu molecule din ce n ce mai mici amilodextrina, acrodextrina etc. Amilaza salivar este activat de ionii de clor, pH-ul optim de aciune este de 6,8. La un pH - 4,5, enzima se inactiveaz. Amilaza i continu aciunea n stomac pn cnd bolul devine acid ( pH< 4,5). Ctre proteinele salivare se refer proteinele plasmatice, imunoglobuline, n special din clasa IgA, i IgM. n afar de IgA seric n saliv se afl i IgA secretor format din dou molecule de IgA secretorie. Lizozimul este o enzim care hidrolizeaz lanurile polizaharidice ale membranei unor bacterii, ceea ce determin aciunea bactericid a lizozimei asupra streptococilor, stafilococilor, micrococilor, proteus, brucela etc. Kallikreina acioneaz hidrolitic asupra unor glicoproteine plasmatice (kininogeni), elibernd kallidin i bradikinin cu aciune vasodilatatoare, care intervenind local provoac creterea fluxului sanguin necesar n meninerea secreiei salivare la un nivel ridicat. Substana de cretere parotina este incretat de glanda parotid. Administrat la iepuri scade nivelul calcemiei, activeaz calcificarea oaselor, stimuleaz calcificarea dentinei i formarea matricei smalului dentar. Urogastronul este factorul de cretere al fibrelor nervoase i epidermusului, care a fost izolat din glandele submaxilare i din ganglionii lanurilor simpatice ale unor roztoare i omului. Injectat oarecilor nou-nscui produce creterea

numrului i taliei neuronilor din ganglionii simpatici, fr a influiena creterea ganglionilor senzitivi. Hipersalivaia (sialoreea , ptialismul) secreia abundent de saliv peste 2 l n 24 ore. Dup origine poate fi: a) fiziologic- la ingerarea alimentelor uscate i semiuscate, iritarea receptorilor bucali cu fum de tutun sau gum, la copiii mici n timpul erupiei dinilor, la gravide, n deosebi cnd sarcina este nsoit de greuri, poate fi reflex condiionat. Secreia salivar este intens stimulat de ctre colinomimetice (pilocarpin, fizostigmin); b) patologic- n diferite afeciuni ale tractului digestiv i ale glandelor anexe (leziuni gingivale i dentare, stomatite toxice provocate de intoxicaii cu metale grele (Pb, Hg, Bi) sau cu metaloizi (I, As), proteze dentare ru adaptate, angine, flegmoane amigdaliene, neoplasme bucale sau linguale, afeciuni gastroduodenale (spasm cardial, ptoze gastrice, ulcere, cancer gastric, parazi toze intestinale etc.), afeciuni hepatice (ciroze, colecistite cronice, diskinezii biliare, etc.). Hipersecreia salivar se constat i n inflamaia urechii medii cu iritarea corzii timpanice. Sialoreea apare n unele afeciuni neurologice cum ar fi tabesul, paralizia bulbar, epilepsie, traumatisme craniene, boala Parkinson, sindromul (AOP) - (adipozitate, oligomenoree, tumefiere parotidian), n disfunciile endocrine (hipertiroidism, diabet, stri stresorice etc.) Consecinele sialorerei depind de faptul, dac saliva secretat n exces este nghiit sau se scurge din gur. n cazul, n care pacientul nghite saliva apar tulburri ale digestiei stomacale din cauza neutralizrii sucului gastric de ctre saliva cu pH ridicat. n cazul n care saliva se scurge din gur (tulburri de deglutiie, paralizii bulbare, flegmoane periamigdaliene etc.), survin leziuni labiale, cutanate, uneori deshidratri cu acidoz excretorie, hipovolemii severe. Hiposalivaia - scderea pn la sistare complet a secreiei salivare (hiposialie pn la asialie), cu uscciune consecutiv a mucoasei bucale (xerostomie). Hiposalivaia poate fi: a) fiziologic la btrni, n legtur cu involuia glandelor salivare, n anumite stri emoionale (anxietate, fric), la ingerarea alimentelor lichide i semilichide. La unele femei n menopauz se instaleaz o xerostomie tranzitorie, caracterizat prin diminuarea lent a secreiei salivare, uneori nsoit de

300

modificri similare ale secreiei lacrimale, glandele fiind nereceptive la administrarea pilocarpinei; la administrarea medicamentelor parasimpaticolitice atropinei, care provoac hiposalivaie prin mecanisme nervoase centrale; b) patologic - n deshidratri severe, transpiraii abundente, diarei profuze, vom incoieribil, poliurie, n febr, stri caectice etc. Edemele i pleureziile provoac hiposialii prin micorarea volumului lichidelor extracelulare. Parotiditele toxice exogene (intoxicaii cu Pb, Hg, Cu etc.), sau toxice endogene (uremie, diabet, gut etc.), infecioase nespecifice, sau specifice alergice la fel provoac hiposalivaie. Stomatitele grave provoac uneori ncetarea complet a secreiei salivare (achilie bucal), acelai efect fiind observat i dup radioterapia tumorilor cervicale, dup tratamentul iniial sau postoperator al tumorilor glandelor salivare. Consecinele sunt: masticaie i deglutiie anevoioas, uscciune n cavitatea bucal, activarea florei patogene (ca urmare a scderii coninutului de lizozim), gingivite, eroziuni, ulceraii bucale, candidoz, carie dentar, parotidite etc. Tulburrile n formarea bolului alimentar i n deglutiie sunt urmate de leziuni faringo-esofagiene, tulburri ale digestiei gastrice i ale tranzitului intestinal. 35.4 Dereglrile deglutiiei. Disfagia. Deglutiia prezint un proces complex constituit dintr-o secven rigid ordonat de reflexe, graie crora coninutul bucal strbate faringele i esofagul ajungnd n stomac. Procesul deglutiiei are loc de 500-1200 ori pe zi, din care de 50 ori n timpul somnului i numai de 200 ori n timpul meselor. Fiecare deglutiie avnd durata de ctevai secunde, const din dou etape: etapa voluntar sau bucal const n mpingerea bolului alimentar din cavitatea bucal n faringe; n cazul alimentelor solide este precedat de masticaie i insalivarea partuculelor alimnetare, desprinderea unui fragment din coninutul bucal cu limba i formarea bolului alimentar, care este adus pe suprafaa postero-dorsal a limbii n poziie pregtitoare. Procesul deglutuiei ncepe cu nchiderea orificiului bucal prin contracia orbicularului buzelor, masticaia se oprete, mandibula este stabilizat prin contracia fasciculelor posterioare ale temporalului, respiraia este sistat. Vrful limbii apas pe bolta palatin napoia incisivilor superiori prin contracia

milohioidenilor, poriunea bazal a limbii retractat se ridic de asemenea nspre palatul dur, prin contracia muchilor hiogloi i stilogloi, iar maseterii se contract, aducnd n contact arcadele dentare. Astfel, bolul alimnetar, situat pe faa dorsal a limbii, este comprimat i mpins dinainte napoi, prin contracia musculaturii intrinseci a limbii, iar istmul buco- faringian se lrgete prin ridicarea vlului palatin i relaxarea musculaturii stlpilor vlului, permind bolului s treac n faringe. Aceast etap este declanat i susinut de ctre stimulii alimentari - mecano-, chemo- i termoreceptorii situai la nivelul mucoasei cavitii bucale; etapa reflex sau faringian este extrem de scurt (0,1 secunde). Stimularea receptorilor buco-faringieni de ctre bolul alimentar declaneaz o serie de reflexe coordonate de centrul bulbar al deglutiiei, care nchid cile respiratorii i bolul alimentar nu poate lua dect calea esofagului. Tulburrile deglutiiei- disfagia poate interesa att etapa bucal, ct icea faringeal. Etapa bucal poate fi tulburat n afeciuni inflamatorii buco-linguale acute sau subacute nsoite de senzaii dureroase, pronunate; abscese dentare, glosita, tuberculoz sau luesul lingual, angine, abscese periamigdaliene, hiposalivaie pronunat etc. Neoplasmele linguale produc grave dereglri ale deglutiiei prin limitarea motilitii limbii sau prin blocaj mecanic, la fel ca i anomaliile congenitale ale limbii i ndeosebi ale palatului dur (gura de lup), leziunile palatinale distructive luietice sau neoplazice, care provoac dificulti n iniierea deglutuiei i refluri nazale. Deglutiia se tulbur n afeciuni ale musculaturii masticatorii, miastenii grave n legtur cu tulburrile transmiterii impulsului nervos la nivelul jonciunii neuromusculare, leziuni periferice sau centrale, ale nervilor cranieni (V,VII, IX i X.) care coordoneaz deglutiia. Cele mai grave tulburri ale deglutiiei le provoac paralizia vlului palatin de origine neurotic sau central, paralizia bulbar, abscese sau tumori bulbare. Leziunile acute ale istmului orofaringian (postcaustice) sau consecinele lor tardive (stenoze) provoac dificulti de trecere a bolului alimentar din gur n faringe. Etapa faringian a deglutiiei se tulbur n inflamaiile acute faringiene, stenozele cicatriceale, abscese reci retrofaringiene, prezena corpilor strini, spondilitele cervicale tuberculoase, tumorile benigne sau maligne ale faringelui

301

care mecanic tulbur deglutiia. Leziunile nervoase centrale (dereglri cerebrovasculare, parkinsonismul, siringomielia i poliomielita bulbar etc.) ce diminu fora de contracie a constrictorului faringian i face imposibil iniierea unei contracii peristaltice, care trece coninutul faringian n esofag. n aceste cazuri vlul palatin nu se poate ridica normal i lichidele nghiite refluiaz pe nas. Abolirea reflexelor de aprare, laringiene, n caz de narcoz, intoxicaii cu barbitu rice, morfin, n come uremice, hepatice, diabetice etc., permite ptrundea n cile respiratorii a coninutului faringian cu consecine foarte grave. Mobilitatea laringelui n timpul deglutiiei este esenial pentru desfurarea normal a timpului faringian de deglutiie, de aceea procesele patologice ce imobilizeaz laringele, (carcinoame laringiene sau tiroidiene, infecii cronice - lues, tuberculoz etc.) impiedic ascensiunea lui sub baza limbii n timpul ct bolul alimentar strbate laringele, provocnd grave alterri ale procesului deglutiiei 35.5. Dereglrile secreiei gastrice. Stomacul prezint un segment dilatat al tractului digestiv superior unde are loc depozitarea alimentelor, imbibarea lor cu sucul gastric, prelucrarea chimic i mecanic i transformarea ntr-o suspensie neomogen foarte acid (chim gastric) evacuat mai apoi ritmic n duoden. Cidul clorhidric i enzimele gastrice, n special pepsinele, pregtesc chimul alimentar pentru digestia intestinal final. Absorbia gastric este minim deoarece celulele mucoasei intacte sunt impermeabile pentru majoritatea componenilor chimului gastric (complexe macromoleculare proteicie, polizaharide, toxine microbiene, ali compui macromoleculari), ndeplinind astfel doar funcia de barier. Excepie fac apa i unii electrolii, precum i unele substane liposolubile pentru care mucoasa este permeabil n ambele direcii (de ex., etanolul). Substanele hidrosolubile (glucoza, acizii aminai, urea, Na+, K+, Fe+, gazele etc.) se resorb din stomac n cantiti neglijabile. Digestia diverilor constitueni alimentari n stomac nu este final. Astfel scindarea amidonului, nceput n cavitatea bucal sub aciunea amilazei

salivare, continu i n stomac pn cnd pH-ul coninutului gastric nu scade sub 4,0. Digestia proteinelor are loc sub influiena pepsinei, ce devine activ doar la pH-ul gastric sub 3,0 i dezintegreaz celulelor musculare i fibrele conjunctive. Pepsina scindeaz fragmentele polipeptidice de diverse dimensiuni,elibernd nu mai mult de 15% din azotul aminic. Prin urmare marea majoritate a proteinelor integre este evacuat n duoden, unde sunt scindate pn la produi finali sub aciunea enzimelor proteolitice pancreatice i intestinale. Digestia lipidelor n stomac este foarte redus, deoarece lipaza gastric este activ doar la un pH 6-7 i inactiv n mediu acid. Emulsiile naturale i artificiale sunt fragmentate de ctre HCl i pepsin n picturi mari de grsime dificil digerabile. Aciunea lipazei gastrice scade odat cu creterea numrului atomilor de carbon din structura acizilor grai, deaceea hidroliza grsimilor, n care predomin acizii grai cu lan lung, este neglijabil la aduli i redus la copii. Grsimile nedigerate, solide sau lichide, plutesc n coninutul gastric evacundu-se mai apoi din stomac dup ceilali constituieni ai chimusului. Funcia secretorie a stomacului. Sucul gastric prezint un amestec de ap, electrolii i proteine plasmatice mpreun cu multiple elemente celulare ale mucoasei gastrice. Cantitatea total de suc gastric secretat n 24 ore este de aproximativ 1200-1500 ml cu variaii dependente de diet i ali factori ce pot influiena secreia gastric. Sucul gastric este un lichid incolor, opalescent sau transparent, n funcie de cantitatea i calitatea mucusului, izotonic, cu densitatea de 10011010, pH 0,9-1,2, constituit n proporie de 99,4% din ap i 0,6% substane anorganice (HCl, NaCl, KCl, fosfai de calciu i magneziu etc.) i organice (enzimele proteolitice, lipolitice, lizozimul, ureaza, renina, factorul antianemic intrinsec). Controlul fiziologic al secreiei gastrice cunoate trei faze: faza cefalic asigur o secreie moderat cu rol n pregtirea digestiei; este realizat prin mecanisme reflex condiionate i reflexnecondiionate (la excitarea receptorilor bucofaringieni de ctre alimentele prezente n cavitatea bucal, masticaie i deglutiie) ; faza gastric const din dou componente:

302

componenta reflex necondiionat, mediat de inervaia vagal cu stimularea secreiei acide; componenta umoral efectuat de gastrin, acetilcoloin i histamin; faza intestinal inhib secreia i motilitatea gastric prin enterogastronul secretat de mucoasa duodenal la contactul cu chimul gastric acid. Hipersecreia gastric i hiperclorhidria Hipersecreia gastric asociat cu hiperaciditate poate fi provocat de unii componeni alimentari, care intensific producerea gastrinei stimulator umoral al secreiei gastrice (cafeina, etanolul, srurile de calciu, aminoacizii). Hiperclorhidria este caracteristic pentru sindromul Zollinger-Ellison tumoare gastrinoproductoare, localizat n pancreas (65-75%), sau alte organe de vecintate. Hipergastrinemia provoac dou efecte sinergice: hiperstimularea celulelor stomacale parietale cu hipersecreie hiperacid; majorarea numrului de celule secretoare parietale. La rndu-i excesul de HCl inhib secreia de gastrin, ceea ce prezint un mecanism protectiv contra aciunii agresive a hiperaciditii. La pH egal cu 2,0 secreia gastrinei se stopeaz i totodat crete secreia mucusului alcalin, bogat n bicarbonai (pH 7,36), iar mucoasa gastric absoarbe ionii de hidrogen. Refluarea n stomac a coninutul duodenal bogat n bicarbonai lafel particip la neutralizarea clorurii de hidrogen. De menionat, c acest mecanism este redus de spasmul piloric provocat de hiperaciditatea gastric, ceea ce conduce la chimostaz gastric, pirozis, eructaie, uneori vom. n condiii de hiperaciditate gastric evacuarea chimului gastric n duoden se efectueaz n porii mici, nsi chimul alimentar este minuios prelucrat mecanic i chimic, din care cauz digestia i absorbia intestinal este excesiv, reziduul mecanic al bolului fecal este redus ca volum i insuficient stimuleaz peristaltismul intestinal, ceea ce rezult tranzit intestinal lent, constipaii frecvente. Hiposecreia i hipoaciditatea. Anaciditate. Aclorhidrie. Achilie. Aclorhidria este absena total a HCl n sucul gastric i este asociat de anaciditate stomacal pH stomacal la valori neutre. Achilia stomacal este lipsa complet a HCl i a enzimelor n sucul stomacal. Aclorhidria se ntlnete sub dou forme:

a) aclorhidrie fals ca rezultat al hipersecreiei neparietale de mucus i bicarbonai, care neutralizeaz aciditatea stomacal; b) aclorhidrie adevrat, rezistent la stimularea cu histamin, gastrin, insulin etc.; se ntlnete n cazul distrofiei masive a masei celulare parietale, gastritelor atrofice, cancerului gastric difuz. Cauzele aclorhidriei sun modificrile atrofice sau degenerative ale mucoasei stomacale, n special ale celulelor parietale a glandelor fundice ntlnite frecvent n gastritele cronice atrofice, formele infiltrative ale cancerului gastric, avitaminoze, anemii, n stomacul operat, afeciuni hepatice etc. n lipsa HCl pepsina rmne neactiv, ceea ce face imposibil scindarea preliminar a proteinelor n stomac, iar mai apoi i scindarea i absorbia lor n intestin. n final survine maldigestiea i malabsorbiea proteinelor. Anaciditatea, hipoaciditatea stomacal favorizeaz colonizarea excesiv a tractului gastro-intestinal cu flor bacterian, inclusiv i patogen, care intensific procesele de fermentare i putrefacie n stomac asociate cu dereglri dispeptice eseniale. Evacuarea chimului gastric n duoden este accelerat, pilorul rmnnd permanent ntredeschis. Chimul gastric prelucrat insuficient mecanic i chimic irit mucoasa intestinal, intensific peristaltismul intestinal, accelernd pasajul coninutului intestinal cu maldigestie, malabsorbie. Se instaleaz sindromul diareic cu steatoree, hipovitaminoze, tulburri metabolice, dizechilibru hidroelectrolitic, deshidratarea organismului, mai trziu subnutriie, pierderea masei corporale. 35.6. Dereglrile tonicitii i motilitii stomacului. Hipertonusul i hiperkinezia stomacal se constat n gastrite hipertrofice i ulcer gastroduodenal asociate de obicei cu hipersecreie i hiperclorhdrie. Procesul inflamator n mucoasa stomacal mrete excitabilitatea plexurilor intramurale, ndeosebi a celui submucozal, cu efect vagal exagerat, motilitatea stomacal este crescut. Radiologic stomacul are forma de crlig cu volum redus. Undele peristaltice sunt adnci, rapide i frecvente. Hipotonia i hipokinezia stomacal se ntlnete n gastrit atrofic, gastroptoz, coninut sporit de grsimi n alimente, poate fi constituional la persoanele astenice, n sedentarism cu un regim alimentar monoton ce inhib activitatea motorie a stomacului. Poate fi rezultatul hipersecreiei intestinale a

303

peptidelor intestinale vasoactive i gastroinhibitoare, secretinei. Se manifest prin refluxul coninutului stomacal n esofag i pirozis. Sindromul postalimentar precoce - dumping. Sindromul dumping deseori prezint o consecin a gastrectomiei pariale. n perioada postoperatorie acest sindrom n cca 50% cazuri poart un caracter tranzitoriu, ameliorndu-se progresiv, i numai n 10% din cazuri reprezenta o problem postoperatorie serioas. Manifestrile precoce pot coexista cu hipoglicemiea postalimentar tardiv. Dup vagotomie cu antrectomie sau operaie de drenaj incidena sindromului dumping este apreciat intre 14-35%. Extinderea rezeciei i tipul anastamozei faforizeaz apariiei sindromului dumping, acesta fiind de trei ori mai frecvent dup anastamoz Billroth II. De regul, sindromul dumping apare la 3-4 sptmni dup intervenie i dureaz cteva zile sau sptmni, rareori durata acuzelor este de luni sau chiar ani de zile. Factorul iniiator al acestui sindrom const n dereglarea funciei pilorice ca consecin a rezeciei sau operaiei de drenaj, ceea ce permite evacuarea rapid a alimentelor n segmentul jejunal proximal i declanarea unui ir de reflexe cardiovasculare, vasomotorii i gastro-intestinale. n mod normal, sfincterul piloric regleaz pasajul gastroduodenal i previne ncrcarea hiperosmolar a segmentului duodeno-jejunal. n caz de gastrectomie cu anastomoz gastrojejunal se nltur sfincterul piloric, ceea ce contribuie la influxul rapid de lichide hipertonice n jejun, distensie jejunal cu declanarea reflexelor vegetative, filtrarea rapid prin osmoz a lichidului intravascular n lumenul intestinal i hipovolemie cu hemocontraie. Un alt mecanism patogenetic posiibil const n eliberarea substanelor vasoactive (serotonina, bradikinina), care conduc la apariia fenomenelor vasomotorii. Ali factori importani n patogenia sindromului dumping pot fi hipokaliemia postalimentar i hiperglicemia postalimentar timpurie. Sindromul dumping se manifest prin hipovlemie cu un ir de reacii vasomotorii manifestate prin hipotensiune arterial, tahicardie, uneori sincop, transpiraie, paloare, eritem (datorit eliberrii serotoninei), dureri n regiunea epigastric, greuri, vrsturi i diaree. Aceste manifestri apar peste cteva minute dup alimentaie i dispar peste 20-60 de minute. n marea majoritate a cazurilor au tendina de a se ameliora spontan sau sub influiena reglementrii alimentaiei.

Refluxul gastroesofagal. Mai frecvent prezint o manifestare a dereglrilor tonicitii i motilitii stomacului sau se ntlnete ca variant de norm la sugari i chiar la aduli, manifestndu-se prin tranzitul retrograd al coninutului gastric n esofag. Drept cauz principal a refluxul gastroesofagal servete rezecia chirurgical a sfincterului esofagian distal, cu alterarea mecanismelor esogastrice antireflux, la care deseori se asociaz i incompetena mecanismelor pilorice antireflux. Se manifest clinic prin pirozis i regurgitarea unui lichid acru sau amar. Conseciele refluxului gastroesofagal depind de efectele nocive ale coninutului gastric (HCl, pepsina, sruri biliare i enzime pancreatice), care pot provoca esofagit peptic, ulcer esofagal i chiar stenoz esofagian i de rezistena mucoasei esofagiene la aciunea peptic a sucului gastric, asigurat de epiteliul pavimentos stratificat. Agresivitate pentru esofag prezint lichidele gastrice refluate. La o concen traie sporit de HCl, pH-ul esofagian poate scdea sub 2 i produce leziuni ale mucoasei. Astfel incidena esofagitei are tendi de cretere la persoanele cu hipersecreie i hiperaciditate gastric. Prezana n lichidul refluat cu un pH 2,0 a pepsinei mrete la maximum activitatea proteolitic i respectiv agresivitatea acestuia. Srurile acizilor biliari lafel poteneaz efectele nocive ale acidului clorhidric i pepsinei, deoarece mresc permeabilitatea membranelor celulelor mucoasei esofagiene pentru H+. Un rol nociv au, probabil, i enzimele pancreatice. Factorii protectori sunt multipli i foarte eficieni. Rezistena epiteliului esofagian este relativ redus, pe cnd straturile profunde ale peretelui esofagian sunt mult mai rezistente, ceea ce explic incidena relativ mic a ulcerelor i a perforaiilor esofagiene. Secreiile esofagiene lafel sunt reduse, din care cauz capacitatea lor de neutralizare a aciditii gastrice este mic, n schimb, mucoasa esofagian, la fel ca i cea gastric, este impermeabil pentru H+, ceea ce prezint un important mecanism protectiv. Constituienii salivari, bicarbonatul i polizaharidele sulfatate, neutralizeaz HCl i, implicit, inactiveaz pepsina, ndeplinind astfel un important rol protector. Un alt mecanism de aprare, extrem de util, const n

304

micorarea timpului de contact al mucoasei esofagiene cu lichidul refluat prin mecanisme fiziologice de epurare, n special prin intensificarea undelor peristaltice secundare, care ntorc rapid n stomac lichidele refluate. Importana acestui mecanism de protecie s-a dovedit prin faptul, c la pacienii cu esofagit de reflux de regul sunt prezente i anomalii a motilitii esofagului distal din cauza unor afeciuni ca scleroza sistemic progresiv, neuropatia diabetic etc., situaii n care contraciile esofagiene sunt slabe i insuficiente ca mecanisme de epurare. Mecanismele morfofuncionale gastroesofagiene antireflux dein un rol fundamental n realizarea competenei sfincterului esofagian distal, n condiiile existenei unui gradient de presiune pozitiv de-a lungul jonciunii gastroesofagiene. n cadrul acestor mecanisme se atribuie o importan mai mare factorilor de rezisten mecanic, printre care menionm: unghiul cardioesofagian, ligamentul freno-esofagian, ligamentele marii tuberoziti ale stomacului, mecanismul diafragmatic de valv, rozeta format de faldurile mucoasei gastrice, presiunea paraesofagian a segmentului intraabdominal etc. Cercetrile recente atest, c rolul principal n prevenirea refluxului gastroesofagian aparine sfincterului esofagian, reprezentat la om de o zon de 2,5 cm situat la jonciunea eso-gastric. Aceast zon, neindividualizat anatomic, n condiii de repaus se manuifest printr-o contracie tonic ce asigur n norm o presiune de 12-30 mm. Hg, superioar presiunii abdominale, care se opune refluxului. Refluxul gastroesofagal idiopatic, este atribuit unei tulburri primare a competenei sfincterului esofagian distal. S-au evideniat 3 tulburri funcionale ale acestui sfincter i anume: -incompetena sfincterian n condiii bazale, datorit unor tulburri ale proprietilor funcionale ale muchiului circular al sfincterului; -scderea presiunii sfincterului esofagian distal; -printr-un mecanism nc necunoscut. Refluxul gastroesofagal secundar poate fi ntlnit att n norm ct i n unele stri patologice cum ar fi sclerodermia, dup interveniile chirurgicale efectuate pe cardie (cardioplastic), gastrectomiile polare superioare, vagotomia troncular, neuropatia diabetic i alcoolic determin afeciuni ale sistemului

vegetativ cu tulburti motorii esofagiene uneori incompeten esofagal distal. Sarcina, n deosebi ultimul trimestru, n 30-50% din cazuri este nsoit de pirozis, reflux gastroesofagal datorit hipotoniei sfincterului esofagian distal. Manifestrile refluxului gastroesofagal sunt pirozisul nsoit de dureri retrosternale. De obicei ingestia de alcaline duce la dispariia pirozisului. Regurgitaia de lichid acru sau amar n cavitatea bucal, nsoit de tus, poate provoca aspiraia lichidului. 35.7. Chimostaza gastric. Refluxul duodeno-gastric. ntrzierea evacurii gastrice cu staz consecutiv este cea mai frecvent manifestare a tulburrii motricitii gastrice n legtur cu disfuncia tonusului i peristaltismului gastric sau prezenei unui obstacol funcional sau anatomic la nivelul pilorului. Cauza cea mai frecvent a disfunciilor motorii a stomacului este vagotomia chirurgical. Toate tipurile de vagotomie afecteaz motilitatea gastric. ntrzierea evacurii coninutului stomacal poate fi provocat i de ali factori cum ar fi durerea intens (colic renal sau biliar), interveniile chirurgicale sau traumatismele abdominale, leziunile inflamatorii (pancreatita, apendicita, peritonitele etc.). Acelai efect pot avea i dereglrile hidroelectrolitice n diabet, afeciuni hepatice, insuficien renal cronic, boli ale sistemului nervos central (tumori cerebrale, poliomielit, tabes.) etc. Disfuncii motorii gastrice sunt prezente n ulcerului gastric cu diverse localizri: localizarea acestuia la nivelul corpului gastric conduce la ntrzierea evacurii gastrice a chimului solid, n timp ce lichidele se evacueaz normal. Tulburrile motilitii gastrice cu staz consecutiv, mpreun cu tulburrile secretorii i refluxului duodeno-gastric, dein un rol important n apariia i evoluia ulcerului gastric. Obstrucia mecanic a pilorului la fel poate provoca dificulti n golirea stomaului. n perioada neonatal obstrucia piloric este consecina hipertrofiei stratului circular al musculaturii regiunii pilorice i a ngrorii fibroase a submucoasei - stenoza hipertrofic a sugarului. Afeciunea se manifest prin vrsturi n jet dup alimentare,ceea ce conduce la tulburri hidroelectrolitice i denutriie. Cauza hipertrofiei nu este nc precizat. Se presupune, c aceasta ar fi reacia compensatorie la o disfuncie a musculaturii antrale. La adult

305

stenoza piloric este consecina ulcerului gastric sau duodenal, a cancerului gastric, a cicatrizrii leziunilor provocate de substane caustice, a aderenelor extrinseci, neoplasmelor infiltrative (mai ales din pancreas), a leziunelor inflamatorii. Stenoza piloric se manifest prin dureri, adesea calmate prin vrsturi abundente, cu un coninut abundent de lichide, uneori cu alimente ingerate la prnzul precedent. Aceste vrsturi produc deshidratare, hipokaliemie, alcaloz excretorie, hiperazotemie. n faza de atonie stomacul dilatat este incapabil de a se contracta, radiologic arat ca o pung imens, atonic, plin cu lichid i rezidiuri alimentare. Refluxul duodeno-gastric deseori apare n legtur cu incapacitatea sfincterului piloric de a mpiedica fluxul retrograd al coninutului duodenal n stomac, ceea ce poate avea un rol important n patogenia gastritelor cronice i a ulcerului gastric. Fluxul retrograd al coninutului duodenal n stomac poate fi i consecin a ulcerului gastric ca rezultat al contraciei duodenale nesincronizat cu contracia antral, sau n cazul contraciilor duodenale rapide. Dintre componenii agresivi ai coninutului duodenal capabili de a altera mucoasa gastric fac parte srurile biliare, enzimele pancreatice. 35.8. Greaa. Voma fiziologic i patologic. Greaa senzaie specific uman fr o definiie precis, termenul avnd un sens fiziopatologic, psihologic, literar. Etiologia. Exist o serie de factori ce pot provoca aceast senzaie cum ar fi stimularea labirintic, amintirile neplcute, durerea etc. Patogenie. Deseori greaa este asociat cu hipersalivaie, lcrimare i alte fenomene vegetative (ameeli, midriaz, tahicardie, respiraie profund, frecvent i neregulat). n acelai timp are loc reducerea peristaltismului gastric, tonusul duodeno-jejunal crete, favoriznd refluxului duodeno-gastric. Astfel are loc acumularea coninutului duodeno-gastric n corpul i fundul stomacului, meninut prin apariia unei contracii la nivelul incizurii angulare. Aceste contracii precedeaz expulzia, fiind de fapt nite micri respiratorii spasmodice i abortive cu glota nchis, caracterizate prin divergena micrilor inspiratorii ale musculaturii toracice i ale diafragmului fa de contraciile expiratorii ale musculaturii abdominale. n cursul acestor micri poriunea

piloric a stomacului se contract, iar cea proximal se relaxeaz. Astfel coninutul stomacal este orientat n sens retrograd. Voma - evacuarea forat a coninutului gastrointestinal pe cale bucal. Poate purta un caracter fiziologic, protectiv sau patologic. Voma protectoare. Semnificaia protectiv const n nlturarea din tractul digestiv a substanelor nocive de origine endo- sau exogen. Poate fi ntlnit n caz de intoxicaii alimentare sau la acumularea excesiv a produilor toxici n organism n insuficien hepatic, renal, administrarea unor medicamente etc. Voma patologic este consecina unor tulburri motorii, metabolice, nervoase sau a obstruciei ale tractului digestiv la diferite niveluri. Dei factorii etiologici care pot produce vrsturi sunt multipli, rspunsul emetic este declanat prin reflexe ce se centralizeaz n trunchiul cerebral, actul vomitiv fiind un fenomen somato-visceral integrat. Patogenia. Voma include un complex secvenial de fenomene neuromusculare, care pot fi reproduse experimental. La animale stimularea electric a regiunii bulbare induce voma, iar distrugerea acestei regiuni face ca animalul s devin refractar la stimulii emetici. Astfel s-a constatat, c centrul de coordonare al vomei se afl n bulb n poriunea latero-dorsal a lui, formaiunea reticular, n vecintatea centrilor respiratori, vasomotori, salivari i ai defecaiei, nuclei cu care centrul emetic realizaz conexiuni neuronale. Stimularea centrului emetic bulbar se produce uneori prin creterea presiunii intracraniene, traumatisme craniene, tumori cerebrale, meningite. Vrsturile produse prin iritarea direct a centrului bulbar nu sunt precedate de greuri, iar participarea muchilor voluntari este modest -vrsturi n get. Majoritatea vrsturilor sunt produse reflex prin impulsuri declanate de la nivelul unor zone receptoare, de unde stimulii ajung pe ci aferente la centrul bulbar al vomei. Impulsurile emetice au trei zone de origine: 1. zona declanatorie chemoreceptorie (Chemoreceptive Trigger zoneCTZ) din vecintatea centrului vomei, situat la nivelul planeului ventriculului IV ; aceast zon este stimulat direct de ctre substanele prezente n snge sau licvor (insuficiena renal cronic cu uremie, acidoza diabetic, substane toxice exogene i unele medicamente ca apomorfina, digitala, citostaticele), iar

306

distrucia acesteia abolete rspunsul emetic central. Tot acest centru mediaz i vrsturile din cadrul chinetozelor; 2. receptorii din organele interne (tractul gastro-intestinal i glandele anexe, arborele biliar, cordul, rinichii i ureterele, organele genitale, peritoneul) la iritarea mecanic sau chimic. Experimental acest mecanism poate fi reprodus prin administrarea oral a sulfatului de cupru, care posed o puternic aciune emetizant prin excitarea receptorilor periferici din tractul gastrintestinal; 3. structurile nervoase suprabulbare (lobul central frontal, diencefalul etc.), care mediaz aciunea unor stimuli psihogeni (emoii, dureri, discuii despre subiecte neplcute, imagini disgraioase, vederea sngelui, mirosuri dezagreabile), impulsurile labirintice (rul de mare, de avion, etc.). Cile eferente sunt somato-viscerale, fiind reprezentate n special de nervii frenici (inerveaz diafragmul), nervii spinali (muchii intercostali i abdominali), nervii cranieni (musculatura faringelui, vlului palatin etc.), nervii pneumogastrici (faringe, laringe, esofag, cardia, stomac etc.) i nervii simpatici. Voma este asociat cu hipersalivaia, dilataia pupilar, transpiraie, tulburrile de ritm cardiac, inversarea peristaltismului intestinal, defecaie. Consecinele vomei. Vrsturile, indiferent de mecanismele prin care se produc, determin pierderea coninutului gastro-intestinal, compus din alimente i secreii digestive. n cazul vrsturilor masive i repetate, se produc pierderi hidro-electrolitice severe, care se reflect asupra constantelor electrolitice i acido-bazice. Hipokaliemia este consecina aportului alimentar sczut precum i a pierderilor secreiilor digestive cu coninut bogat n potasiu. Pierderea potasiului induce deplasri ionice secundare. Pentru compensarea hipokaliemiei are loc afluxul K+ din celul, iar n locul lui n celul se acumuleaz H+ ceea ce, mpreun cu alte mecanisme, contrbuie la instalarea alcalozei metabolice. Depleia de potasiu asociat cu alcaloza tulbur reabsorbia renal a Na+ i K+, majornd eliminrile cu urina ale ambilor ioni. Pierderea de Na+ activeaz sistemul renin-angiotenzin-aldosteron, care accentueaz i mai mult pierderea renal de potasiu, la rnd cu intensificarea absorbiei sodiului n tubii distali. n caz dac acest cerc vicios se menine timp ndelungat, survin modificri morfologice tubulare renale asemntoare celor ntlnite n nefropatia kaliopenic.

Alcaloza se realizeaz prin mecanisme multiple. Pierderea sucului gastric cu concentraie mare a H+, reducerea volumului extracelular i hipopotasemia, cu deplasarea intracelular a H+, sunt principalii factori care genereaz alcaloza metabolic. Depleia de sodiu se datoreaz pierderilor digestive la care pe parcurs se asociaz pierderile renale. Consecinele depleiei de sodiu sunt hiponatriemia, hipotensiunea arterial, micorarea volumului sanguin, hemoconcentraia i activarea sistemului reninangiotenzin-aldosteron. Nivelul reninei i aldosteronului plasmatic cre te, n timp ce sensibilitatea fa de mediatorii presori scade. Debitul sanguin renal i filtrarea glomerular scade, crete coninutul de creatinin n snge. 35.9.Dereglrile funciilor protective (antiulcer) ale stomacului. Ulcerogeneza gastric i duodenal. Boala ulcerpoas prezint autodigestia mucoasei de ctre pepsina proprie n przena clorurii de hidrogen ca consecin a dezechilibrului dintre factorii care agreseaz mucoasa i factorii protectivi, cu funcie de contracarare a agresiunei. Factorii agresivi: a. hipersecreia clorhidropeptic b. infecia local cu bacteriile din grupa Helicobacter pylori c. factori condiional agresivi Factorii protectivi: a. stratul neactiv de mucus i bicarbonai b. stratul de celule epiteliale ale stomacului i de enterocite care produc activ mucin i bicarbonai c. patul microcirculator a mucoasei gastroduodenale. Hipersecreia de acid clorhidric este factorul patogenetic principal n ulcerogeneza gastro-duodenal, care poate avea loc n mai multe cazuri: creterea numrului de celule parietale determinat de mecanism genetic autosomal dominant, hiperpepsinogenemia, hipersecreiei de gastrin; hipertonusul vagal asociat cu debitul bazal foarte crescut de acid clorhidric, ce poate fi anilat prin administrarea anticolinergicelor sau prin vagotomie; sensibilitatea crescut a celulelor parietale fa de gastrin sau stimuli vagali;

307

hipergastrinemia (de ex., nsindromul Zollinger-Ellison); stimularea exagerat observat la bolnavii cu ulcer duodenal; excesul de pepsin, enzim proteolitic activitatea optim a creia este la un pH de 2-3,3; - hiperpepsinogenemia 1 mai mare de 130 mg/litru (pepsina 1 este cea mai agresiv i are cea mai mare activitate mucolitic); pepsina 1 constituie un marker genetic cu transmitere autosomal dominant exprimat prin hiperaciditate, creterea concentraiei serice a ei i gastrit superficial;
dereglarea concordanei dintre secreia sucului gastric acid i a coninutului duodenal alcalin. dereglarea compoziiei nveliului mucos al epiteliului stomacal micorarea coninutului de mucoglicoproteide, care contribuie la procesele reparative n mucoas; aceste mucoglicoproteide, numite surfactant gastric, acoper cu un strat subire mucoasa stomacal i o protejeaz de factorii agresivi.

Helicobacter pylori (HP) constituie un factor de agresiune bacterian, care intervine n ulcerogeneza gastric i duodenal. HP reprezint o specie microbian adaptat la mediul acid i la particularitile mucoasei gastrice pe care o colonizeaz, inclusiv i insulele de metaplazie gastric din esofag, duoden. Ptrunde n organism pe cale oral cu alimentele i, mai frecvent, cu apa. HP posedi flagele ce i permit motilitatea i ptruderea prin stratul de mucus. Se ataeaz specific la structurile lipidice din membranele celulelor mucoasei gastrice. Factorii de patogenitate constituie enzimele i citotoxinele pe care le secret. Enzimele patogene sintetizate i eliberate de HP sunt ureaza (scindeaz ureea care se elimin prin mucoasa gastric genernd amoniu cu rol inhibitor asupra ciclului acizilor tricarboxilici i metabolismului aerob al celulelor mucoasei gastrice; atmosfera de amoniu din jurul germenului are rol protector pentru el prin inducerea pH-ului alcalin), fosfolipaza A i proteaza ) diger mucusul i membrana apical a celulelor mucoasei gastrice i duodenale), Citotoxina vacuolizant prezent la 65% din HP duce la formarea de vacuole n celulele mucoasei. Tulpinile izolate de la bolnavii cu ulcer duodenal sunt toate secretante de citotoxin vacuolizant. HP produce ulcerul prin aciunea direct asupra celulelor mucoasei gastrice i duodenale, urmat de un proces inflamator, ct i prin declanarea secreiei agresive clorhidropeptice.

Inflamaia mucoasei gastrice se produce la aciunea toxinelor citopate i este ntreinut de mediatorii inflamatori poteni, cum este factorul activator plachetar, leucotriena B4 i fosfolipaza A2. Aceti mediatori sunt puternic chemotactici i citotoxici, induc migrarea neutrofilelor i monocitelor n mucoasa gastric antral, genernd leziuni inflamatorii active. Abundena de neutrofile i monocite accentueaz leziunile mucoasei prin generarea radicalilor liberi de oxigen. Mecanismul ulcerogen indirect al HP const n creterea secreiei clorhidropeptice. Bolnavii cu UD, HP+ prezint hipergastrinemie, care implic hiperaciditate. Drept factori condiional agresivi sunt considerai lipaza i bila. Bila conine acizi biliari (AB), soluii hipertonice a diferitor complexe chimice, acidul oleic, care posed aciune alterant asupra mucoasei stomacale. n caz de refluxuri frecvente a bilei n regiunea antral a stomacului pot surveni leziuni a stomacului. Refluxul duodeno-gastric al acizilor biliari produce gastrita de reflux biliar, entitate caracterizat prin eroziuni gastrice multiple i sngerare difuz. Mecanismul ulcerogen se datoreaz efectului detergent al AB (acidul dioxicolic, acidul chenodioxicolic i acidul colic), iar isolecitina ce se formeaz din lecitin sub aciunea bacterian la fel are efect mucolitic pronunat. Ca factori condiional agresivi exogeni pot servi prepartele antiinflamatoare nesteroide, steroide, etanolul, nicotina etc. Nicotina i ali componeni ai fumului de igar provoac vasoconstricie la nivelul patului microcirculator al mucoasei gastrointestinale micornd astfel rezistent ei la aciunea factorilor agresivi i implicit inhib procesele reparative. Totodat nicotina diminueaz secreia bicarbonailor de ctre pancreas care la fel micoreaz protecia mucoasei gastroduodenale fa de factorii ulcerogeni. La apariia ulcerului gastroduodenal predispun i unele maladii cronice cum ar fi afeciunile pulmonare, ciroza hepatic, insuficiena renal etc. n afeciunile pulmonare se instaleaz acidoza sistemic, respectiv i a peretelui stomacal. n ciroza hepatic, insuficiena renal scade gradientul pH-lui dintre lumenul stomacal i celulele epiteliale din cauza intensificarrii retrodifuziunii ionilor de H+ n mucoas. Diminuarea factorilor de aprare constituie al doilea mecanism patogenetic al ulcerogenezei.

308

Protecia mucoasei gastrice i duodenale de factorii agresivi reprezint rezultatul final al unor mecanisme complexe de tip fiziologic i anatomic care sunt capabile de a proteja mucosa gastroduodenal de agresivitatea soluiei de HCl secretate n concentraii excesive. Stratul neactiv de mucus i bicarbonai prezint prima linie de protecie. Acesta prezint bariera mucobicarbonic sub forma unui strat ce ader la membrana apical a celulelor epiteliale, are o grosime de 0,2-0,5 mm i acoper cca 98% din suprafaa intern a stomacului i duodenului. n stomac mucusul este secretat de ctre celulele mucipare, iar n duoden - de celulele mucipare i glandele Brunner. Funcia esenial a mucusului este protecia mucoasei gastroduodenale prin formarea unui strat de gelatinizat i foarte viscos care mpiedic retrodifuziunea ionilor de H+. Mucusul mai are i funcia de lubrifiere a mucoasei. n plus pe suprafaa lumenal a mucusului se gsete un strat fin de fosfolipide, iar n stratul de mucus exist micele de fosfolipide cu proprieti hidrofobe, ceea ce mpiedic dizolvarea factorilor alterani i agresivi ce sunt n marea lor majoritate hidrosolubili. Sinteza de mucus este stimulat local de prostaglandinele de tip E, de colecistokinin i secretin i de inervaia colinergic. A doua linie de protecie gastric este situat la interfaa dintre membrana apical a celulelor mucoasei gastrice i faa intern a stratului de mucus i prezint secreia continuu a anionilor de 3, asigurnd astfel la acest nivel un pH 7 comparativ cu pH 2 n lumenul stomacului i 5 la suprafaa stratului de mucus. Secreia de ioni 3 n mucosa gastric se efectuiaz de ctre celulele mucipare, iar n mucoasa duodenal de ctre celulele de nveli. Ionul bicarbonic se formeaz intracelular sub aciunea anhidrazei carbonice, care catalizeaz reacia dintre CO2 (product al metabolismului local ) i H20. Debitul gastric bazal de 3 este de 400 mEq/or. Stimularea nervoas a secreiei de bicarbonat se face prin stimul vagal, iar local prin prostaglandina E2 i polipeptidul intestinal vasoactiv (VIP). Astfel mucoasa stomacal i ntreine funciile sale protectoare prin urmtoarele mecanisme:

concentreaz i reine ionii de 3 la suprafaa celulelor parietale n stratul neactiv, mpiedicnd astfel difuziunea de mai departe a lor n lumenul stomacului; 2) prentmpin contactul celulelor de acoperi cu pepsina i lipaza gastric; tapeteaz particulele proaspete de hran, numai ce nghiite, protejnd astfel nveliul stomacal de aciunea deteriorant a alimentelor aspre; 3) parial neutralizeaz ioni de + cu ajutorul glicoproteinelr ncrcate negativ i a peptidelor mucoasei; 4) incorporeaz bacteriile, nimerite n lumenul stomacului i a duodenului. Linia a treea de protecie a epiteliului stomacal i a duodenului este asigurat de ctre patul microcirculator sanguin. Perfuzia sanguin aprovizioneaz celulele epiteliale cu ap, oxigen, substane nutritive i regenerarea sistemelor tampon, fr de care celulele n-ar fi n stare s secrete 3 i mucus. n timp ce creterea secreiei gastrice intensific vdit circulaia sanguin local i, respectiv, protecia ei fa de factorii agresivi, scderea aciditii sucului stomacal micoreaz afluxul sanguin local i mucoasa mai vulnerabil fa de aciunea factorilor agresivi. Protecia celular a epiteliului gastric este asigurat de acidul arahidonic n calitate de substrat pentru sinteza prostaglandinelor PGs i leucotrienelor. Aceste substane sunt capabile de a stimula producerea de 3 i a mucusului, sporesc microcirculaia n mucoasa gastroduodenal, oprim difuzia retrograd a ionilor de + din lumenul stomacal n celulele epiteliale, stimuleaz restituirea epiteliului lezat. La fel, PGs intensific filtraia capilaro-interstiial, ceea ce contribuie la diluarea substanelor toxice n esuturile peretelui stomacal, asigurnd astfel nc un mecanism de protecie a mucoasei stomacale. Aciune similar o au i ali factori endogeni (glutationul, monooxidul de azot) i exogene (antacidele, preparatele de bismut etc.). 35.10. Dereglrile funciei pancreasului Secreia pancreatic. Rolul sucului pancreatic este esenial n digestie. n 24 ore se secret cca 1500 - 4000 ml suc pancreatic incolor, apos, cu o densitatea invers proporional debitului secretor ntre 1007-1012, izotonic i

309

cu pH egal cu 7 - 9. Compoziia cationic a sucului pancreatic este constant: Na+ - 139-143 mEg/l, K+ - 6-9 mEg/l, Ca2+ - 1,7-2,3 mEg/l, n schimb, compoziia anionic este foarte variabil. n perioada secretorie 3 este ionul cel mai abundent, atingnd concentraii pn la 140mEg/l, ceea ce explic alcalinitatea sucului pancreatic. Concentraiile 3 i ale Cl variaz n sens invers n funcie de debitul secretor, dar suma celor 2 ioni este constant i aproximativ egal cu totalul cationilor plasmatici. Rolul esenial al secreiei hidro-electrolitice const n neutralizarea aciditii sucului gastric evacuat n duoden. Enzimele proteolitice, secretate sub form de precursori inactivi i activate n lumenul intestinal, sunt reprezentate de endopeptidaze (tripsin, chimotripsina A i B, elastaz, colagenaz, care acioneaz n mod specific asupra legturilor peptidice din interiorul lanului polipeptidic), de exopeptidaze (carboxipeptidaza A i B, aminopeptidazele, crora le revine rolul de a detaa aminoacizii situai la captul lanurilor polipeptidice) i de nucleaze (ribonucleaza, dezoxiribonucleaza, care rup legtura ester fosfat a ribozei sau dezoxiribozei din nucleoproteine). Tripsina se secret sub forma proenzimei tripsinogen, activate n condiii fiziologice la contactul cu enterokinaza eliberat microvilozitile enterocitelor. Reglarea activitii duodenale a tripsinei este controlat i de formarea sau disocierea unui complex ntre tripsin i o-protein inhibitoare (inhibitorul Kazal), secretat concomitent cu tripsina de ctre pancreas. Chiomotripsina se secret de asemenea sub form de proenzim chimotripsinogen, activat de tripsina activ. Colagenaza este enzim proteolitic elaborat de pancreas, care hidrolizeaz cca 3% din legturile peptidice ale colagenului la nivelul prolinei, hidroxiprolinei i glicinei. Enzim este secretat sub form inactiv i este activat de tripsin. Elastaza este elaborat de ctre pancreas sub form de proelastaz, activat n duoden de ctre tripsin i enterochinaz. Elastaz are importan decisiv n descompunerea fibrelor elastice. Enzimele lipolitice pancreatice sunt reprezentate de lipaz, fosfolipaz (lecitinaza) i colesterolesteraza. Lipaza, secretat sub form activ, acioneaz doar asupra lipidelor emulsionate, n ordine descrescnd aspra tri-, di- i

monogliceridelor, hidroliznd de preferin legturile ester primare n prezena srurilor biliare i a calciului. Aciunea lipazei depinde de natura acizilor grai din componena lipidelor atacate. Viteza de hidrolizare este maxim pentru acizii grai cu 4 atomi de C. Paralel cu alungirea lanului de C activitatea lipazei diminu, stabilizeazndu-se n lanurile cu peste 12 C. Hidroliza atinge stadiul de digliceride sau de monogliceride, care vor forma ulterior miceliile complexe. Lipaza este mai activ n mediu alcalin, dar pH-ul su optim de aciune variaz cu substratul. Activitatea lipazei pancreatice este foarte mare, o singur molecul de enzim poate hidroliza pe minut 300 000 molecue de substrat. Enzimele glicolitice pancreatice sunt reprezentate de amilaz, care scindeaz amidonul n dextrine i maltoz. Amilaz este elaborat la nivelul granulelor zimogene ale celulelor acinoase, fiind secretat n forma activ. Ea hidrolizeaz legturile 1-4 -glucozidice ale polizaharidelor (amidon i glicogen), acionnd att la mijlocul ct i la extremitile lanurilor, fiind deci concomitent endo- i exoamilaz. Aciunea optim a amilazei pancreatice este la pH 6,5-7,2. Cauzele tulburrilr secreiei pancreatice sunt urmtoarele: rezecia gastric cu gastroenteroanastamoz, insuficiena de secretin n caz de aclorhidrie, duodenite, inhibiia funcional neurogen a pancreasului (vagotomie, intoxicaie cu atropin), leziuni alergice ale pancreasului, intoxicaii cu fosfor, plumb, miercur, cobalt, infecii (tifosul abdominal, paratiful, tuberculoz); tumori pancreatice, obturarea sau compresionarea ductului pancreatic. Rezecia gastric cu gastroenteroanastomoz oprim secreia acid a stomacului i a secretinei - hormonul responsabil de secreia hidro-bicarbonat a pancreasului. Vagotomia diminueaz sensibilitatea mucoasei intestinale la excitanii fiziologici alimentari, diminueaz descrcrile de secretin consecutiv hipo- sau anaciditii gastrice. Tulburrile secreiei pancreatice pot fi determinate de reducerea masei parenchimului secretor prin atrofie i scleroz acinocanalicular. Aceasta poate avea loc n utodigestia glandular prin activarea anormal a enzimelor n pancreas, urmat de leziuni inflamatorii acute, cu necroz i hemoragii

310

parenchimatoase (pancreatite acute), sau de leziuni inflamatorii subacute repetate, care determin distrugerea progresiv a parenchimului exocrin i nlocuirea lui cu esut conjunctiv (pancreatitele cronice). Insuficiena sucului pancreatic are impact sever asupra digestiei, care n asemenea cazuri sunt scindate doar parial de lipaza intestinal. Cea mai mare parte a grsimilor (60 80%) nu se diger n intestin i se elimin cu masele fecale - steatoree. Reducer sau lipsa tripsinei n sucul pancreatic tulbur i digerarea proteinelor, dar ntr-o msur mai mic dect digerarea grsimilor (30 40%), ceea ce determin prezena n masele fecale a fibrelor musculare nedigerate. n lipsa amilazei pancreatice devine imposibil digerarea polizaharidelor (amidonului, glicogenului) cu prezena n masele fecale a gruncioarelor de amidon. Insuficiena sucului pancreatic influieneaz consecutiv i absorbia intestinal a grsimilor, protidelor, vitaminelor. Consecinele finale ale insuficienei pancreatice exocrine sunt maldigestia, malabsorbia i malnutriia. Autoliza pancreasului prezint o inflamaie necrotic-hemoragic sau edematoas a glandei. Pancreatita hemoragic prezint o urgen medical i necesit tratament intensiv. Ca factori etiologici pot fi menionai: colelitiaza, strile postoperatorii abdominale, traumatismele abdominale cu sau fr penetrare, ulcer peptic penetrant n pancreas, infecii (febra tifoid, scarlatin, meningit), hepatita infecioas, tumori cu metastaze n pancreas, obstrucia canalelor mari cu parazii etc. Veriga principal este ieirea sucului pancreatic din ductrile pancreatice n parenchimul glandular i activarea precoce a enzimelor proteolitice i lipolitice. Ptrunderea sucului pancreatic n parenchimul glandular se produce prin creterea permeabilitii acinelor sau prin ruperea canalelor excretoare sublobulare i prin ischemie i necroz tisular. Leziunea iniial este localizat la nivelul epiteliului canalicular i astfel enzimele secretate trec n interstiiu, provocnd inflamaie - pancreatita edematoas. Ulterior, enzimele active produc ruptura barierei acinovasculare, inducnd astfel necroza celular hemoragico-pancreatic. Perturbrile

vasomotorii (vasoplegie, hipotonie arterial sistemic) sunt ntreinute i amplificate de activarea sistemelor kalikreinogen-kalikrein i bradikininogenbraidikinin cu instalarea sindromului de coagulare intravascular diseminat, care ncheie cercul vicios, agravnd leziunele ischemico-necrotice. Eliberarea i activarea tripsinei contribuie la acivarea elastazei, fosfolipazei i a lipazei. Elastaza scindeaz fibrina, insulina i elastina din tunica medie a peretelui vascular, provocnd astfel hemoragie. Fosfolipaza A transform lecitina n izolecitin, care la rndul su determin scindeaz membranelor celulare. Procesul de difuziune a sucului pancreatic se diferenciaz n 5 etape: etapa intrapancreatic, etapa de difuziune tisular, trecerea enzimelor n circulaia sanguin i limfatic, etapa toxemiei enzimatice ncetarea aciunii patologice a enzimelor. Din spaiile periacinoase sucul pancreatic are cteva ci de ieire: canalul excretor, calea hematogen, limfatic, i mezourile sau spaiile lacunare peripancreatice. Calea canalicular este blocat de stena i compresia la nivel sub- i intralobulare, de aceea o parte din enzime se resorb n vasele sanguine i limfatice. Parial sucul pancreatic se poate acumula n interiorul pancreasului sub form de lacuri interacinoase sau bule gelatinoase subcapsulare. Mai apoi, n urma proteolizei, capsula se rupe i sucul pancreatic se scurge n afara glandei, n cavitatea peritoneal, n snge. Ajuns n spaiul retroperitoneal sucul pancreatic provoac steatonecroz hemoragic a straturilor esutului adipos, atac rinichii i suprarenalele conduce cu edem congestiv i necroz hemoragic a acestora. n spaiul retroperitoneal sucul pancreatic altereaz fibrele nervoase, vasele sanguine, ureterele, cobornd pn n spaiul Douglas, fosele iliace, mai frecvent cea dreapt, provocnd dureri similare celor din apendicita acut. Sucul pancreatic poate ataca colonul transversal, provocnd edem congestiv i chiar necroz, congestie hemoragic a ficatului. Astfel tubul digestiv este interesat n ntregime. Din spaiul retroperitoneal prin hiatusurile diafragmatice sucul pancreatic poate invada toracele mediastinul, provocnd pericardit, miocardit, pleurezie hamoragic, microinfarcte ale segmentelor bazale pulmonare.

311

Un alt factor esenial n patogenia pancreatitei acute este reprezentat de toxemia enzimatic cu lezarea tuturor esuturilor i viscerelor. La nivelul creerului se ntlnesc aceleai leziuni, caracterizate prin edem, degenerescen mielinic, peteii, focare hemoragice i malacice, focare de necroz n substana alb. Encefalopatia pancreatic n cea mai mare msur explic tulburrile neuropsihice ce nsoesc adesea aceast afeciune grav. Caracteristic pentru autoliza pancreasului este insuficien circulatorie acut - colaps pancreatic, care evoluieaz rapid spre starea de oc, manifestat prin prostraie sau agitaie, extremiti reci, colaps algid, transpiraii reci i cleioase, puls filiform, hipotensiune arterial. ocul este agravat de enzmemie, dezechilibrul hidro-electrolitic, toxemie enzimatic i hiperexcitabilitatea nervoas. Prognosticul este foarte sever - n forma hemoragic letalitatea variaz ntre 3 i 50% depinznd de terenul preexistent (vrst, obezitate, diabetul zaharat), instalarea unor complicaii etc. 35.11. Dereglrile secreiei i evacurii bilei. Hipocolia i acolia. Bila mrete tonusul i peristaltica intestinal, manifest aciune bactericid asupra florei intestinale patogene, i implicit stopeaz procesele de fermentaie i putrefacie n intestin. Bila particip la digestia parietal prin instalarea condiiilor favorabile de fixare a enzimelor pe membranele marginii n perie a enterocitelor. Acizii biliari stimuleaz capacitatile absorbtive a epiteliului intestinal. Hipocolia este micorarea, iar acolia lipsa complet a bilei n duoden. Hipocolia se instaleaz n caz de tulbuburare a proceselor de formare a bilei n ficat hepatite infecioase sau neinfecioase, ciroz hepatic, dischinezia cilor biliare etc., iar acolia - n caz de stopare a trecerii bilei prin cile biliare (obturarea ductului holedoc cu calculi, helmini, stenoz cicatrizant, compresie exterioar de ctre tumoarea pancreasului etc.). n insuficiena sau lipsa de bil au loc dereglri eseniale, preponderent a digestiei intraluminale a grsimilor i a absorbiei lor, pierzndu-se cu masele fecale pn la 70-80%. Bila este absolut necesar n activarea lipazei pancreaticee, la ntreinerea mediului alcalin n duoden, asigurnd astfel activitatea optim a celorlalte enzime. n insuficiena de bil sufer absorbia

acizilor grai, proces ce necesit formarea lor n complexe hidrosolubile cu acizii biliari. Respectiv se tulbur absorbia colesterolului, vitaminelor liposolubile (A, D, E, K,), iar indirect i a acizilor aminai, i srurilor de calciu. n plus are loc diminuarea peristaltismului intestinal, activarea florei patogene, a proceselor de fermentaie i putrefacie, acumularea de gaze n intestin, intoxicaie general, maldigestie, malabsorbie, malnutriie. Diminuarea absorbiei vitaminei K conduce la sindromul hemoragic. Hipovitaminoza A se manifest prin uscciunea tegumentelor i a mucoaselor. La copii hipocolia poate favoriza dezvoltrii rahitului. 35.12. Dereglarea funciilor intestinului subire. Intestinul subire deine multiple i complexe funcii fiziologice, printre care cele mai importante sunt procesele de digestie i absorbie. Intestinul subire deine un rol fundamental n procesele de digestie prin enzimele marginii "n perie" i cele intraenterocitare, care hidrolizeaz oligomerii rezultai din aciunea enzimelor pancreatice pn la stadiul de monomeri. Procesele de absorbie sunt corelate cu cele digestive i se desfoar n cea mai mare parte n intestinul subire. Chimul care trece prin valva iliocecal practic este lipsit de substane energogenetice i plastice. Efectuarea optim a proceselor de digestie i absorbie necesit contactul coninutului intestinal cu sucurile digestive i propulsia lent a chimului spre valva ileocecal realizate prin micrile segmentare, pendulare i peristaltice. Motilitatea intestinului subire se manifest prin mai multe tipuri de micri: segmentare, pendulare, contracii peristaltice, micri ale vilozitilor intestinale i modificri de tonus. Micrile segmentare sunt contracii inelare, care mpart intestinul n segmente. Seria urmtoare de inele de contracie produce divizarea n dou jumti a segmentelor delimitate anterior, n timp ce musculatura circular ce a fost contractat se ralaxeaz. Micrile segmentare contribuie la amestecarea coninutului intestinal i la facilitarea absorbiei. Micrile pendulare sunt considerate ca fiind efectul contraciilor izolate ale fibrelor longitudinale, asigurnd astfel alunecarea anselor una peste alta, intervenind i n amestecarea coninutului intestinal. Aceste micri dureaz 3-7 secunde i creaz n intestin o presiune de 5-15 cm H2O.

312

Digestia intraluminal este preponderent asigurat de enzimele pancreatice, componenii bilei i factorii specifici intraluminali, deoarece activiatea amilolitic, proteolitic i lipolitic a secreiei intestinale provenite din degradarea celulelor intestinale descuamate n lumen este extrem de slab. Rolul digestiv al enterocitelor nu se exercit prin secreiile intestinale, ci in situ la nivelul polului apical enterocitar i al "marginii n perie". Singura enzim secretat de celulele criptelor Liberchun n lichidul intestinal este enterokinaza, care activizeaz n lumenul intestinal tripsinogenul transformnd-ul n tripsin. Suprafaa intestinului subire, mult amplificat prin prezena vilozitilor i a criptelor Liberkuhn, este acoperit de enterocite, celule caliciforme, celule Paneth i celule endocrine aparinnd sistemului APUD. Dispozitivul structural specific de la nivelul polului apical al enterocitelor, alcuit din microviloziti - marginea "n perie", amplific i mai mult suprafaa mucoasei, care ajunge la 200-500 m2 Glandele intestinale secret un lichid bogat n enzime - sucul intestinal, avnd rolul de a finaliza digestia produilor intermediari rezultai prin aciunea enzimelor gastrice i pancreatice, pn la constitueni simpli absorbabili de ctre vilozitile intestinale. Secreia intestinal este de aproximativ 3000 ml/24 ore, supuse mai apoi absorbiiei n cea mai mare msur. Secreia intestinal are pH de 7,2-7,6, este izoosmotic cu plasma i conine Na+, K+, Ca2+ i anionii totali n concentraii constante, similare celor plasmatice. Concentraia HCO3 n jejun este mai mic dect n plasm, iar n ileon - mai mare. n lichidul intestinal se mai gsete mucus secretat de ctre celulele caliciforme, mici cantiti de proteine plasmatice i IgA. Majoritatea enzimelor sucului enteric sunt ataate la marginea n perie a celulelor mucoase, unde interacioneaaz cu nuitrienii. Enterocitele conin enzime proteolitice, lipolitice, glicolitice. Substanele proteice descompuse sub aciunea pepsinei i tripsinei pn la peptide ulterior sunt hidrolizate de aminopeptidazele intestinale, care desprinde din lanul polipeptidic aminoacidul purttor de gruprii aminice libere. Dipeptidazele finiseaza proteoliza prin descompunerea dipeptidelor pn la aminoacizi. n intestin se elaboreaz i enzime, care continu descompunerea nucleoproteinelor. Nucleotidele ajunse n ntestin sunt transformate sub influiena fosfatazei n nucleozide, care la rndul lor sunt descompuse de

nucleozidaz n baze purinice sau pirimidinice i pentoze (riboz sau dezoxiriboz). La marginea n perie a celulelor intestinale este localizat lipaza intestinal, care are o mare specificitate pentru monogliceride. Amilaza intestinal are aciune similar cu cea salivar i pancreatic, maltaza descompune maltoza n dou molecule de glucoz, lactaza desface lactoza ntr-o molecul de glucoz i una de galactoz, invertaza (zaharaza) scindeaz zaharoza ntr-o molecul de glucoz i una de fructoz. Nivelul redus de lactaz se asociaz cu intolerana fa de lapte. Stimularea vagului sporete secreia intestinal, n timp ce nervii simpatici o inhib. n perioada digestiei n duoden se elibereaz un factor umoral numit enterocrinin, ce stimuleaz secreia intestinal. Digestia alimentelor ingerate i absorbia produilor simpli rezultai din acest proces sunt funcii fundamentale ale intestinului subire. Pn a ajunge n duoden alimentele sufer modificri chimice reduse; n stomac este doar nceput digestia glucidelor i a proteinelor, aici realizndu-se mai ales pregtirea fizic a alimentelor pentru digestia definitiv, care se petrece n intestinul subire sub aciunea sucului pancreatic - digestia intralumenal i a enzimelor situate la nivelul membranei enterocitare - digestia membranar. Studiile histoenzimologice ale mucoasei intestinale i ale microvilozitilor au evideniat prezena unor complexe enzimatice deosebit de active, care pot degrada constituenii alimentari pn la produi simpli absorbani. Aceste enzime, localizate n special la nivelul polului apical al glicocalixului i a "marginii n perie" a enterocitelor din cele 2/3 superioare ale vilozitilor, sunt sintetizate de ctre enterocite i fac parte integrant din membrana lor. Unele substane alimentare, digerate parial n lumen sub aciunea enzimelor pancreatice, sunt hidrolizate n continuare de ctre enzimele de la nivelul apexului enterocitar, n timp ce alte substane sunt preluate aproape nedigerate, digestia crora se realizeaz completamente de ctre enzimele de la nivelul "marginii n perie" i al glicocalixului. Produii rezultai din aciunea diverselor hidrolaze digestive mai apoi sunt supui absorbiei aproape n totalitate n intestinul subire printr-o membran complex, constituit din urmtoarele straturi: stratul neagitat de lichide, glicocalixul, care acoper microvilii, membrana enterocitar,

313

citoplasma, membranele laterale i/sau bazale enterocitare, lichidele intercelulare, membrana bazal a capilarului vascular sanguin sau limfatic. Stratul neagitat de ap avnd la om grosimea de cca 1 mm, acoper suprafaa luminal enterocitar i reprezint o barier pentru difuziunea unor substane dizolvate i a particulelor. Glicocalixul este constituit dintr-o mpslire de filamente glicoproteice, care se aterne pe faa extern a membranei apicale ntre i deasupra microvilozitilor. Glicocalixul se comport ca un filtru, n care continu procesele de digestie a nutrienilor intraluminali, care difuzioneaz lent spre membrana enterocitar mpreun cu hidrolazele intraluminale. Transportul intracelular prin membrana enterocitar apical al lichidelor i substanelor dizolvate se efectueaaz prin mai multe mecanisme fizicochimice : difuziunea pasiv, difuziunea facilitat, transportul activ. Malsecreia intestinal este provocat de dereglri nervoase centrale i intramurale, n procese inflamatorii ( n duodenite, enterite, colite), n ulcerul peptic duodenal. Malsecreia intestinal se poate asocia cu dereglri motorii, maldigestie i malabsorbie intestinal manifestate prin steatoree, creatoree, malnutriie, hipo- i avitaminoze Maldigestia intestinal reprezint tulburarea digestiei intralumenale i/sau parietale, prezentnd astfel o component a sindromului de malabsorbie. n alimentaie obinuit glucidele sunt reprezentate predominant de polizaharide (amidon i glicogen cca 50-60%), dizaharide (zaharoza i lactoza - 30%), monozaharide (hexoze- glucoza, fructoza, i pentoze- riboza, ribuloz, xiloz - restul).
Digestia amidonului ncepe n cavitatea bucal, continu n intestinul subire i se desvrete n echipamentul enzimatic al marginii n perie care hidroliziaz oligomerii rezultai.

Enzimele amilolitice sunt amilaza salivar i amilaza pancreatic. Amilaza salivar iniiaz hidroliza amidonului n cavitatea bucal continundui aciunea i n lumenul gastric fiind, protejat de aciunea pH-ului acid de nsui amidonul ingerat. Valoarea amilazei salivare n digestia amidonului este mare la nou-nscui, deoarece la ei secreia amilazei pancreatice este mult redus, i la pacienii cu pancreatit cronic n legtur cu diminuarea debitului amilazei pancreatice. La maturi amilaza salivar deine un rol de pregtire preliminar a amidonului pentru etapele urmtoare ale digestiei.

Amilaza pancreatic, enzim cu activitate hidrolitic maxim n digestia macromoleculelor glucidice, acioneaz asupra legturilor interioare ale amidonului i glicogenului, elibernd amiloza i amilopectina. n continuare, amilaza hidrolizeaz amiloza n maltoz i maltotrioz, i amilopectina n maltoz i maltotrioz, care se absorb cu un cotransport sodiu glucoz situat pe marginea n perie a enterociutului. Astfel se realizeaz o concentrare a glucozei n enterocit. Unitatea de cotransport a glucozei sau galactozei este cuplat cu dizaharidazele, astfel nct glucoza i galactoza eliberate din dizaharide se absorb imediat prin membrana bazolateral, proces independent de osmolaritatea n lumen. Fructoza se absoarbe prin difuzie faciliat printr-un canal specific, negsindu-se nici odat n competiie cu glucoza i galactoza. Glucoza, galactoza i fructoza captate n enterocit sunt eliberate n capilarele sistemului portal. Digestia i absorbia proteinelor se efectueaz prin digestia luminal, care ncepe n stomac sub aciunea pepsinei, care acioneaz la nivelul legturilor peptidice ntre aminoacizii aromatici. Valoarea digestiei gastrice este nensemnat, elibernd maximum 15% din aminoacizii ingerai. Prin aceasta se lmurete faptul, c persoanele cu aclorhidrie sau rezecie gastric nu sufer de maldigestie proteic. Digestia intestinal a proteinelor are loc sub aciunea proteazelor pancreatice n cteva etape bine delimitate: secreia pancreasului exocrin, digestia intraluminal a proteinelor, care rezult 30% aminoacizi i 70% oligopeptide compuse din 2-6 aminoacizi, digestia membranar la nivelul marginii n perie a dipeptidelor, tripeptidelor i oligopeptide rezultate din digestia intraluminal. Absorbia aminoacizilor n enterocit se face prin membrana apical prin difuziune simpl, difuziune facilitat i prin mecanismul mediat prin crui, de regul Na+. Transportorii cuplai cu Na+ sunt n numr de cinci i sunt foarte specializai pentru aminoacizii neutri, bazici i acizi. Absorbia di- i tripeptidelor se face printr-un transport specializat, prin cuplarea cu transportul H+. Aminoacizii, di- i tripeptidele asigur necesitile plastice ale enterocitului.
Di- i tripeptidele captate n enterocit sunt supuse hidrolizei n spaiul citosolic, n care exist o tripeptidaz i dou dipeptidaze. Tripeptidaza scindeaz dipeptidul ntr-un aminoacid i un dipeptid, iar

314
aminodipeptidaza hidrolizeaz dipeptidele elibernd doi aminoacizi. Hidroliza enterocitar a di- i tripeptidelor desvrete digestia proteinelor, transformndu-le n aminoacizi. O parte din peptide evit digestiea de ctre peptidazele citozolice i nimeresc n circulaia portal ca peptide intacte. Ficatul i muchii scheletici le hidrolizeaz prin peptid-hidrolazele ce se afl n membrana lor celular, dar nu au sistem de transport intracelular. Aminoacizii sunt apoi elibirai n circulaia sistemic. Aminoacizii absorbii n enterocit i cei provenii din hidroliza intraenterocitar a di- i tripeptidelor pot fi eliberai n afara enterocitului i prin capilarele din corionul mucoasei intestinale ajung n circulaia portal, sau pot fi utilizai n sinteza de proteine i ca surs de energie pentru enterocit, care posed astfel de capaciti. n perioada digestiv aceste necesiti se satisfac din aminoacizi absorbii. n perioadele interdigestive enterocitul capteaz din sngele capilar aminoacizii necesari, care au transportori specifici aflai n membrana laterobazal n cuplu cu Na+. Principala surs de energie pentru enterocit este glutamina captat de enterocit n cantiti mari. Glutamina constituie aminoacidul de baz folosit ca surs de energie de toate esuturile cu capacitate de proliferare rapid, cum ar fi enterocitele i limfocitele. n perioadele interdigestive glutamina este captat pe membrana bazolateral de un transportor de N cuplat cu Na+. Digestia lipidelor are anumite particulariti. Scindarea molelculelor hidrofobe de lipide neceset transformri fizico-chimice anterior atacului enzimatic: emusionarea transformarea lipidelor n picturi foarte mici cu o suprafaa total extrem de mare, ceea ce accelereaz scindareas i micelizarea formarea de agregate cu substanele amfipatice (acizii biliari) cu suprafaa extern hidrofil, care se amestec uor cu apa. n cavitatea bucal lipidele se afl n faza uleioas n form de picturi mari nonemulsionate. n procesul masticaiei i amesticul cu saliv are loc emulsionarea parial a picturilor de grsime. Pictura de grsime emulsionat are la interfaa cu mediul apos un strat monolamelar de lecitin i colesterol cu trigliceridele n interiorul veziculei. Trigliceridele sunt atacate de ctre lipaza lingual secretat de glandele seroase. Lipaza lingual, spre deosebire de lipaza pancreatic, este activ i n mediul acid continundu-i aciunea sa lipolitic i dup ce bolul alimentar ajunge n stomac. Lipaza lingual hidrolizeaz trigliceridele cu lan mediu, transformndule n digliceride i acizi grai, care intr n componena picturilor emulsionate. La nou-nscui n primul an de via, la care lipaza pancreatic practic este inactiv, lipaza lingual diger 40-50% din grsimele ingerate. Valoarea funcional a lipazei linguale la adult este minim, ea poate chiar i s lipseasc fr consecine maldigestive. n stomac trigliceridele sunt scindate sub aciunea lipazei gastrice secretat de ctre celulele fundice principale. n rezultat trigliceridele se hidrolizeaz elibernd din fiecare molecul de triglicerid o molecul de acid gras neionizat i o molecul de diglicerid, care vor intra n structura picturei de grsime. Valoarea funcional a digestiei lipidelor n stomac la aduli este nensemnat, n timp ce la nou-nscui este destul de mare. n duoden digestia lipidelor este efectuat de acizii biliari i enzimele lipolitice pancreatice. Absorbia lipidelor prin mucoasa intestinal are loc n trei etape: captarea produilor de digestie lipidic din lumen de ctre membrana apical a enterocitelor i ptrunderea lor n interiorul enterocitelor;

liberi sunt captai de membrana apical a enterocitului. Captarea propriu-zis se face pentru acizii grai cu lan lung cu ajutorul unor receptori proteine din membrana microvilar.
Maldigestia dizaharidelor. Maldigestia lactozei este cea mai frecvent i se ntlnete sub dou forme - congenital i dobndit. Dereglarea congenial a sintezei de lactaz se manifest imediat dup natere, la cteva ore dup alptare, prin diaree. Diarea persistent conduce la deshidratare, tulburri hidroelectrolitice, pierderea n greutate. n alt form transmis autosomal dominant activitatea lactazei diminueaz ncepnd de la 5 ani la populaia de culoare, iar la europeni - adolesceni i aduli,. Toate afeciunele mucoasei intestinale, fie prin leziuni enterocitare sau reducerea suprafeei de absorbie sunt nsoite de maldigestia dizaharidazelor. Gastroenteritele infecioase acute se manifest prin malabsorbia dizaharidelor i diaree, care ncepe la 1-2 ore dup consumul de alimente bogate n lactoz. Maldigestia amidonului se ntlnete n predominarea n alimene a amidonului cu digestibilitate redus. Din amidonul ingerat 2-20% nu este scindat chiar i n condiiile unei secreii normale de amilaz salivar i pancreatic. Puin se supune digestiei amidonul din fasolea uscat (21%), cartofi (8,5%), pine alb (7,3%), porumb (6,6%), pe cnd amidonul din orez se supune digestiei i absorbiiei la 99%. Deficiena izolat de amilaz pancreatic este o form congenital. Ea trebuie deosebit de ntrzierea sintezei amilazei pancreatice n primul an de via. Criteriile de diagnostic al deficitului de amilaz pancreatic este concetraie sczut de amilaz n sucul duodenal la aduli. Maldigestia dizaharidelor are drept consecin acumularea i creterea concentraiei lor n lumenul intestinului subire, ceea ce duce la creterea osmolaritii coninutului intestinal i extravazarea lichidului intravascular n lumen. Astfel n lumenul intestinal se acumuleaz un coninut bogat de dizaharide nedigerate i o cantitate mare de ap i electrolii. Concentraia. de Na+ este de 100mEq/l, iar cea de Cl- ajunge la 80 mEq/l. Astfel o cantitate mare de lichide va trece prin valva ileocecal i va ajunge n colon. Capacitatea absorptiv a colonului este limitat ceea ce i servete ca cauz a apariiei sindromului diareic.

resinteza trigliceridelor, asamblarea lipoproteinelor i livrarea lor n circulaie. Micelele complexe formate din acizi biliari, lecitina, colesterol, acizi grai, lisolecitina i monogliceride penetreaz membran apical a enterocitului, iar acizii grai

315

Maldigestia congenital a proteinelor este consecin a insuficienei enzimelor proteolitice pancreatice. Absena izolat de enzime proteolitice se tulbur digestia intraluminal a proteinelor, care se manifest prin subdezvoltarea fizic, hipoproteinemie, edeme i anemie. Maldigestia dobndit a proteinelor prin deficiena enzimelor proteolitice pancreatice se ntlnete n pancreatita cronic. Se manifest din momentul n care debitul de enzime scade sub 10-15%. Insuficiena de proteaze pancreatice se poate produce i prin lipsa de stimuli hormonali - insuficiena de secretin i pancreozimin instalat n leziunile enterale, procese inflamatorii i n enteropatia glutenic. Cauz a maldigestiei proteice poate fi inactivarea intraluminal a enzimelor proteolitice de coninutul gastic acid ( sindromul Zollinger Ellison), enterite cu diminuarea proteazelor din marginea n perie, n sindromul de intestin scurt, n deficitul peptidazelor enterocitare citoplasmatice. Maldigestia lipidelor poate fi cauzat de numeroi factori: insuficiena secreiei i circulaiei acizilor biliari (tulburarea ciclului enterohepatic); - pierderea excesiv din intestin a acizilor biliari care depete capacitatea sintetic a hepatocitelor, inactivarea fizic i chimic a acizilor biliari (de ex., n condiii acide), transformarea lor n derivai nonabsorbabili i pierderea excesiv a lor, tranzitul intestinal accelerat micoreaz absorbia lor; - insuficiena pancreatic exocrin cu insuficiena enzimelor lipolitice (lipsa pancreoziminei i secretinei; insuficiena de enterochinaz i imposibilitatea activrii proenzimelor lipolitice litiaz pancreatic, tumoarea canalului Wirsung sau a capului pancreasului i blocul scurgerii sucului pancreatic n duoden. Malabsorbia intestinal (sindromul de malabsorbie, SM) reprezint totalitatea dereglrilor digestiei intraluminale i parietale, captrii i transportului enterocitar i livrrii n circulaia sanguin sau limfatic a unuia sau mai multor produse rezultate din digestia intestinal a nutrienilor, mineralelor i vitaminelor. Poate fi:

a) primar (congenirtal) - se manifest n copilrie; b) secundar (dobndit) - consecin a afeciunelor intestinale, pancreatice, hepatice i altor organe. De menionat, c malabsorbia poate fi att pur, ct i consecutiv maldigestiei, fr dereglri propriu-zise ale absorbiei. Dereglarea izolat a absorbiei se ntlnete n enteropatie ischemic, infarct intestinal, enterite acute i cronice, atrofia mucoasei intestinale i micorarea suprafeei absorbtive, boala Kron cu afectarea duodenului sau jejunului, rezecie intestinal (sindrom de ans scurt), tulburri motorii intestinale ce micoreaz timpul de contact a chimului alimentar cu mucoasa absorbtiv, obstrucia cilor limfatice intestinale. Malabsorbia poate fi selectiv (pentru un nutrient) sau total. Malabsorbia monozaharidelor de regul este de origine congenital. Pe lng malabsorbia celor trei monoze (glucoza, galactoza, fructoza), poate fi ntlnit i malabsorbia sorbitolului. Malabsorbia glucozei i galactozei este de origine congenital, transmis autosomal recesiv i const n anomalia sau lipsa sistemului de cotransport corelat glucoz-galactoz-sodiu. Din punct de vedere histopatologic mucoasa intestinal este normal, activitatea dizaharidazelor din marginea n perie este normal, absorbia fructozei lafel nu este afectat. Nou-nscutul cu atare patologie prezint diaree sever n prima sptmn de via i tulburri hidroelectrolitice. Ameliorarea se produce imediat dup ce este scos laptele din diet cu introducerea unui regim alimentar pe baz de fructoz, fr glucoz i galactoz.
Malabsorbia fructozei, care rezultat din digestia zaharozei sau este ingerat n form liber cu fructele, conduce la acumularea acesteia n intestin, creterea osmolaritii coninutului intestinal, reinerea lichidului manifestate prin diaree osmotic, intensificarea proceselor de fermentare n prezena microflorei manifestate prin balonri intestinale. Malabsorbia aminoacizilor de obicei nu provoac denutriie, deoarece absorbia i hidroliza di- i tripeptidelor n enterocite aprovizioneaz organismul cu cantitatea necesr de aminoacizi. Malabsorbia selectiv de aminoacizi (blocarea absorbiei alaninei, serinei, asparaginei, glutaminei, valinei, leucinei, isoleucinei, phenil-alaninei, tirosinei, histidinei, citrulinei) se manifest prin semne generale, nespecifice - aminoacidurie marcat, lezuini cutanate asemntore pelagrei, encefalopatie n legatur cu absorbia produilor toxici formai prin digestie microbian a aminoacizilor neabsorbii. Malabsorbia fiecrui aminoacid are i manifestri spwecifice. Astfel malabsorbia triptofanului se caracterizeazat prin ntrzierea n

316 cretere, colorare n albastru a scutecelor, hipercalciemie, malabsorbia metioninei - prin convulsii, malabsorbia cisteinei, lisinei, argininei i ornitinei - prin cistinurie i nefrolitiaz. Malabsorbia lipidelor prezint dereglarea transportului produilor de lipoliz de pe membrana apical a enterocitului spre reticulul endoplasmatic neted, unde are loc resinteza trigliceridelor, a lecitinei i esterificarea colesterolulu i pot fi oprite sau diminuate n lipsa transportorilor proteici, ceea ce tulbur procesul de asamblare a lipoproteinelor. Steatorea marcat, tulburrile livrrii lipidelor n circulaia limfatic, polihipovitaminoze, osteoporoza i osteomalacea, anemia megaloblastic i fierodeficitar, modificri distrofice a tegumentelor i unghiilor, edeme hipooncotice, atrofia muscular i insufucien poliglandular. reprezint manifestrile comune ale acestei patologii.

pancreatice i hepatice; b) n enzimopatiile ereditare cu maldigestie i malabsorbie global sau selectiv de hidrocarburi, aminoacizi, grsimi, vitamine, electrolii i minerale; c) malformaii anatomice; d) trtanzit intestinal accelerat. 3. Dereglarea absorbiei intestinale i transportului normal al substanelor absorbite n circulaia limfatic i venoas se ntlnete: a) n afeciuni intestinale i extraintestinale (boala Crohn, limfoame, cancer, polipi, enteropatia alergic, jejunoileitele ulcerative sau erozive, sprue, sindromul de ans oarb, enterita medicamentoas. 35.13. Dereglrile motilitii intestinului subire Slbirea peristaltismului intestinal este un fenomen frecvent n cursul turburrilor funcionale ale intestinului. Aceasta apare n legtur cu lipsa sau aciunea insuficient a factorilor mecanici i chimici, care ntrein peristaltismul normal. Slbirea peristaltismului apare n urma tulburrilor neurogene, de ex., n cazul scderii excitabilitii aparatului receptor al intestinului, percum i n procesele inflamatorii (mai ales cu caracter cronic). Atonia intestinal se manifest clinic prin reinerea tranzitului intestinal chimostaz, intensificarea absorbiei intestinale cu formarea unui coninut intestinal semiuscat, care la un tranzit foarte redus poate provoca ocluzii (ileus). Ocluziile intestinale sunt provocate de afectarea primar a motilitii intestinale, obturarea lumenului intestinal, dereglri ale macro- i microcirculaiei intestinale, tulburarea secreiei i absorbiei intestinale cu acumulare de lichide i gaze n lumenul ansei intestinale ocluzionate, blocul chirurgical, tumoral sau cu cicatrice. Aceste cauze provoac distensia intestinal cu acumulri intraluminale de gaze, fluido-ionice, bilan hidroelectrolitic negativ cu hipoosmie extracelular, tulburri acido-bazice, creterea presiunii mecanice intraluminale, sechestrri lichidiene extravasculare. Din efectele generale fac parte hipovolemia policetimic, hemoconcentraia, deshidratare, toxemia, oc toxico-septic. Creterea presiunei intraluminale pn la valori peste 20-40 cm col. de ap (normal 2-4 cm ap), provoac compresia patului vascular arteriolocapilaro-venular cu dereglri microcirculatorii i ishcemice n peretele intestinal, care agraveaz cu mult consecinele ocluziei.

Sindromul maldigestie i malabsorbie intestinal SMMI. SMMI rreprezint expresia complex a dereglrilor funcionale intestinale, consecin a interdependenei diverselor funcii i procese digestive. SMMI survine la tulburarea n parte sau concomitent a digestiei cavitare intestinale, digestiei parietale i absorbiei substanelor nutritive la nivelul peretelui intestinal. 1. Tulburarea digestiei cavitare intestinale survine n urmtoarele situaii: a)consecutiv modificrilor funciilor motorii i secretorii ale stomacului, ce nu permite o pregtire corespunztoare a chimului gastric i nu asigur condiii duodeno-jejunale de sterilitate relativ. Asemenea circumstane se ntlnesc n stomacul operat (n deosebi rezecii cu anastomoze gastro-jejunale), gastrite atrofice, atrofie gastric, sindromul Zolliger-Ellison, tumori gastrice; b) n insuficiena enzimatic pancreatic cu dereglri n digestia lipidelor, proteinelor, glucidelor; c) la reducerea pool-ului general de acizi biliari, care duce la tulburarea proce sului de micelizare a grsimilor. Aceast situaie poate fi ntlnit n colestaz intra- sau extrahepatic (obstacol mecanic), ciroze hepatice (deficit de sintez a acizilor biliari), afeciuni ale ileului terminal, unde n norm se absorb acizii biliari, rezecia ileonuluisindromul de intestin scurt cu malabsorbia acizilor biliari, disbioza intestinal, care provoac deconjugarea i hidroliza srurilor biliare pn la compui, care nu se supun absorbiiei. 2. Tulburarea funciilor de digestie parietal care survine n urmtoarele cazuri: a) n afeciunile mucoasei intestinale care limiteaz parial sau global procesele digestive (enteropatii bacteriene, alergice, parazitare, medicamentoase (antibiotice, etanolice etc), asociate de obicei cu leziuni

317

Durerea este un alt element fiziopatologic ce antreneaz o serie de fenomene, care n final comtribuie la apriia ocului. Sindromul dureros este continuu, violent i deosebit de pronunat n caz de strangulare i infarct enteromezenteric, manifestat prin abdomen acut. Intensificarea peristaltismului se produce n urma diferitelor procese inflamatorii din mucoasa intestinal, precum i n urma excitaiilor mecanice sau chimice, provocate de alimentele grosiere, incoplect digerate, de produsele de dezintegrare, de substane toxice. Deseori tulburrile motorii apar n urma perturbrii funciei sistemului nervos i a sistemului endocrin. Astfel intensificarea peristaltismului se constat n cazul unor emoii puternice, sentimente de groaz. Undele de contracii apar pilorului i a duodenului i se propag spre intestinul gros. Intensificarea peristaltismului acceleraz deplasarea coninutului intestinal pe traseul intestinului subire, reduce digestia i resorbia, accelereaz evacuarea himusului n intestinul gros, unde se creaz hiperosmolaritate cu filtraia abundent a lichidului intravacsular i n sum survine diareea. Diareea este provoct direct prin intensificarea peristaltismului intestinului gros de excitanii provenii din himusul nedigerat. Prezena nutrienilor n coninutul intestinului gros intensific procesele de fermentaie i de putreficaie, iar produsele acestora (indolul, scatolul, fenolul, amoniacul, metanul, hidrogenul sulfurat) la rnd cu agenii infecioi i toxinele bacteriene produc intoxicaie gastro-intestinal. 35.14. Dereglreae funciilor intestinului gros Slbirea peristaltismului intestinal, indiferent de caracterul ei, duce la constipaii atone ca urmare a relaxrii musculaturii intestinale. Din consecinele hipotoniei intestinului gros fac parte constipaia i meteorismul, autointoxicaia intestinal. Meteorismul este acumularea excesiv de gaze n intestin cu balonarea lui. n norm o parte din gaze ptrund n intestin mpreun cu alimentele ingerate, o alt parte difundeaz din snge i parial se formeaz n rezultatul proceselor de fermentaie i activitate vital a microflorei intestinale cca 500cm3 n timp de 24 ore. Meteorismul se instaleaz n caz de slbire a peristaltismului intestinal, intensificare a proceselor de fermentaie i putrefacie cu acumulare de gaze

(metan, hidrogen sulfurat, amoniac etc.). Gazele acumulate n intestin reprezint o mas spumoas, constituit dintr-o mulime de vezicule mici nconjurate de mucus vscos. Aceast spum acoper cu un strat subire mucoasa intestinal, afectnd digestia parietl, micornd activitatea enzimelr digestive, diminund procesul de absorbie intestinal, inclusiv i a apei. Din punct de vedere etiopatogenetic meteorismul poate fi alimentar, disbiotic, mecanic, dinamic, circulator, psihogen, de altitudine. Meteorismul alimentar se dezvolt n cazul ingerarrii produselor, digestia crora se petrece cu eliberarea excesiv de gaze (celuloz, pectin, hemiceluloz), buturile carbogazoase, produsele ce intensific procesele de fermentare intestinal (carne de oaie, pinea neagr), aerofagia. Meteorismul digestiv prezint consecina dereglrilor proceselor digestive - maldigestia i malabsorbia cu acumularea produselor incomplet digerate, care fiind supuse aciunii microflorei intestinale formeaz n exces gaze. Meteorismul disbiotic este consecin a modificrilor n componena microflorei colonice (disbacterioza). Excesul microflorei n intestinul subire intensific degradarea produselor n etajele proximale ale tractului intestinal cu eliberarea excesiv de gaze. Meteorismul mecanic prezint reinerea eliminrii gazelor intestinale de aderene, stenoze, tumori. Meteorismul circulator are ca cauz tulburrile circulatorii locale sau generale - colitele ischemice, staza venoas n marea circulaie, hipertenzia portal. n rezultat se deregleaz funcia motorie i evacuatorie a intestinului, se dezvolt disbioz intestinal. Meteorismul de altitudine se manifest n condiii cu presiune atmosferic sczut- ridicarea la nlime. n condiii de hipobarie gazele din cavitile corporale nchse, i ndeosebi cele intestinale se dilat contribuind astfel la creterea presiunii pariale a lor. Se instaleaz meteorism intestinal, balonare abdominalu cu ridicarea diafragmei ce provoac dispnee. Devierea diafragmei excit nervul diafragmal, provocnd senzaii neplcute n regiunea cordului, tulburri reflectorii a ritmului cardiac. Meteorism dinamic apare n hipotonie i hipokinezie intestinal manifestat prin tranzit intestinal redus, intensificare a proceselor de

318

fermentaie, degajare i acumularea excesiv de gaze n intestin. Poate fi ntlnit n pareze intestinale postoperatorii, intoxicaii, cu sruri a metalelor grele, peritonit, vagotomie, sindromul intestinului iritat asociat cu dereglri motorii i de coordonare a diferitor sectoare intestinale. Autointoxicaia gastro-intestinal n intestine predomin flora anaerob (Bacterio idis i Bifidobacterium) i anaerobi facultativi. Colibacilii, bacteriile acido-lactice, streptococii constituie cca 10% din microflor intestinal. La rnd cu activitatea simbiotic flora intestinal ntreine procesele de fermentaie i putrefacie asociate cu eliberarea de substane toxice. Acizii aminai se transform n produi toxici hidrogen sulfurat, scatol, indol, crezol, fenol etc. Decarboxilarea aminoacizilor formeaz n exces amine biogene: histamin, cadaverin, putrescin. Produsele toxice parial sunt neutralizate n peretele intestinal de ctre aminooxidaze, marea majoritate a lor se elimin cu masele fecale, iar restul fiind absorbite n snge se supun proceselor de detoxificare n ficat sau se elimin cu urina. Intoxicaia cu produsele toxice intestinale (autointoxicaia intestinal) apare n legtur cu intensificarea proceselor de fermentaie i putrefacie i suprasolicitarea funciei de detoxicare a ficatului (consumul excesiv de alimente proteice), reinerea ndelungat a maselor fecale n intestin(constipaii, ileus), insuficiena funciei de detoxicare a ficatului sau incapacitatea rinichilor de a excreta substanele toxice. n consecin are loc autointoxicarea general a organismului. Autointoxicaia intestinal se manifest prin cefalee, pofta de mncare sczut, anemia hipotonie arterial, micorarea rezervelor de glicogen n ficat i hipoglicemie, slbiciune muscular, modificrile distrofice n miocard, diminuarea forei de contracie a cordului, iar n cazuri severe poate surveni coma cu sfrit letal. Hipertonusul intestinului gros. Constipaia spastic. Constipaiile spastice apar n urma spasmului ndelungat al muchilor circulari ai peretelui intestinal, ceea ce creaz un obstacol n calea tranzitului coninutului intestinal. Poate surveni n intoxicaii cu sruri de plumb, miercur, unele medicamente (preparate ce conin fier, calciu, gangliblocatori etc.). Constipaiile spastice pot aprea la aciunea unor factori psihogeni (suprancordare psihic, depresia .a.).

n intestin se intensific absorbia apei, crete consistena maselor fecale. Sporete activitatea vital a microflorei patogene, se intensific procesele de fermentaie i putrefacie ce contribuie la acumalarea excesiv a produilor toxici, care provoac autintoxicaie intestinal. 36.FIZIOPATOLOGIA FICATULUI 36.1. Insuficiena hepatic 36.1.1. Etiologia insuficienei hepatice. 36.1.2. Clasificarea insuficienei hepatice 36.1.3. Patogenia insuficienei hepatice 36.1.4. Studiul experimental al insuficienei hepatice 36.1.5. Tulburrile funciilor metabolice n insuficiena hepatic 36.2. Tulburrile biliogenezei i biliosecreiei 36.3. Colestaza 36.4. Colemia 36.5. Acolia 36.6. Icterele i hiperbilirubinemiile 36.7. Litiaza biliar 36.8. Dereglarea funciei antitoxice a ficatului 36.9. Coma hepatic Ficatul reprezint un important organ glandular al tubului digestiv cu structur i funcii foarte complexe. Prin complexitatea de funcii pe care le efectueaz acest viscer, pe dreptate, este denumit i laboratorul central al organismului", ocupnd un loc indispensabil n meninerea homeostaziei metabolice a organismului. Substanele nutritive, ingerate cu hrana n tracul digestiv sunt supuse proceselor de scindare i absorbie, iar n ficat - supuse proceselor metabolice intermediare cu prelucrarea definitiv a proteinelor, glucidelor, lipideor i a altor nutrieni necesari organismului. Majoritatea proceselor biochimice desfurate n ficat sunt orientate spre meninerea constanei mediului intern al

319

organismului. Ficatul este dotat cu multiple funcii. Convenional aceste funcii pot fi clasificate n cteva grupe. Funciile digestive. Prin intermediul srurilor acizilor biliari, sintetizai n ficat i eliminai mpreun cu bila n intestinul subire se produce activarea lipazei, emulsionarea, scindarea i absorbia lipidelor i vitaminelor liposolubile (A,D,E,K). Rezult c ficatul este un organ cu funcii indispensabile n realizarea digestiei. Funciile metabolice. n ficat are loc sinteza proteinelor penru export i celor specifice (enzimelor, factorilor principali ai procesului de coagulare i fibrinoliz), sinteza glicogenului, colesterolului, lipoproteidelor, oxidarea acizilor grai i formarea de corpi cetonici, sinteza ureei i creatinei. n ficat are loc metabolismul electrolitic, hidric, hormonilor, acizilor i pigmenilor biliari, vitaminelor etc. Prin urmare, ficatul este organul cu funcii destinate meninerii constanei mediului intern. Funciile excretorii. Ficatul secret bila, iar mprun cu bila ptrund n intestinul subire componentele acesteia: vitaminele liposolubile, colesterolul, fosfataza alcalin, acizii biliari, necesari n digestia intestinal. Totodat cu bila se excret i unii metabolii, de ex., bilirubina conjugat. Deci, ficatul este un organ secretor i excretor. Funciile de depozit. n ficat este depozitat plasma i elementele figurate ale sngelui, vitaminele liposolibile (A,D,E,K), glucidele sub form de glicogen, unele minerale de ex, ionii de fier, zinc, cupru, mangan etc., ceea ce denot c ficatul ndeplinete i finia de deposit. Funcia antitoxic. Ficatul efectueaz biotransformarea substanelor xenobiotice i detoxificarea diferiilor metabolii toxici, formai pe parcursul proceselor metabolice. Funcia antitoxic este denumit i funcie de dezintoxicare, de neutralizare, de aprare, de barier a ficatului. Prin urmare ficatul este organul de protecie chimic a organismului. n perioada embrionar ficatul este i organul hematopoietic al ftului. Noiuni terminologice. n condiii patologice, sub aciunea factorilor nocivi (chimici, mecanici, infecioi, metabolii toxici etc.) funcile ficatului pot fi dereglate. Dac n afeciunea ficatului predomin procesul inflamator, atunci entitatea este denumit hepatit. n cazul n care predomin procesul distrofic, entitatea poart denumirea de distrofie hepatic (hepatoz termen nvechit).

n dependen de faptul care esut este lezat preponderent (parenchimatos, sau conjunctiv), respectiv, deosebim hepatite i hepatoze parenchimatoase i hepatite i hepatoze interstiiale. Hipoxia persistent n ficat conduce la substituirea celulelor hepatice cu esut conjunctiv instalndu-se scleroza i ciroza hepatic . n sfrit, alterarea n ficat poate fi extins i nsoit de multiple schimbri structurale i tulburri funcionale. n asemenea condiii ficatul nu-i ndeplinete funciile sale; se instaleaz sindromul complex denumit insuficiena hepatic. 36.1. Insuficiena hepatic Insuficiena hepatic reprezint perturbarea uneia sau a mai multor funcii ale ficatului aprut ca rezultat al lezrii hepatocitelor; stare patologic caracterizat prin necorespunderea posibilitilor de funcionare a ficatului fa de cerinele organelor i sistemelor organismului. 36.1.1. Etiologia insuficienei hepatice. Factorii etiologici care pot conduce la apariia insuficienei hepatice sunt de diferit origine: a) infecioas - viruii i bacteriile (pneumocicii, streptococii, spirochetele) care provoac leziuni ale ficatului ( de ex., hepatita infecioas); b)toxic aciunea hepatotoxic a diferitelor substane chimice neorganice (de ex., a fosforului, mercurului, benzolului, plumbului etc.), a substanelor chimice organice (de ex., a dirivailor alcanilor halogeni i a compuilor aromatici, a alcoolului etc; c) toxico-alergic aciunea hepatotoxic a diferitelor substane medicamentoase. De menionat c un numr foarte mic de medicamente (tetraciclina, grizeofulvina etc.) posed aciune hepatotrop direct asupra hepatocitelor, alte preparate medicamentoase nu posed aciune lezant direct asupra hepatocitelor, efectul patogen fiind exprimat prinr-un mecanism toxicoalergic, ( de ex., aciunea sulfanilamidelor, barbituratelor, antibioticelor, ftorotanului, alfa-metildofa etc.); d) autoimun de ex., hepata autoimun prut n urma introducerii parenterale a seruriior, vaccinei; uneori hipersensibilizarea organismului fa de

320

unele medicamente sau fa de unele produse alimentare creeaz condiii de leziuni celulare ale esutului hepatic prin mecanismul imun. e) fizic sau mecanic aciunea radiaiei ionizante asupra hepatocitelor, sau obturarea mecanic a cilor biliare cu calculi pot conduce la instalarea sindromului colestatic cu consecine i dereglri secundare ale hepatocitelor. g) alimentar - de exemplu, raia alimentar ce conine mai puin de 8% proteine i asociat cu deficit de cistein sau vitamina E poate favoriza apariia procesului de infiltraie gras a ficatului cu instalarea ulterioar a distrofiei grase a acestuia; f) hemodinamic de ex., tulburrile circulaiei sanguine fie cu caracter local (ischemia, hiperemia venoas), fie cu caracter general ( de ex., insuficiena cardiovascular) conduc la instalarea hipoxiei hepatocitelor, substituirea acestora cu esut conjunctiv i dezvoltarea ulterioar a cirozei hepatice; h) endocrin de ex., tulburrile endocrine aprute n diabetul zaharat, hipertireoz, obezitate etc. pot perturba funciile hepatocitelor. 36.1.2. Clasificarea insuficienei hepatice Agenii patogeni care conduc la lezarea ficatului pot exercita iniial aciunea sa patogen asupra hepatocitelor unui anumit sector morfologic, determinnd astfel tulburarea funciei hepatice respective (metabolice, excretorii, antitoxice, circulatorii etc.). Mai mult ca att, aceste funcii au o rezisten diferit la aciunea agenilor patogeni i fiind dereglate diferit conduc la insuficiene disociate ale funciilor hepatice. Prin urmare, n condiii patologice apare un asinergism ntre diferitele funcii ale ficatului: unele funcii sunt insuficiente, altele normale, iar altele uor alterate. Aceasta face s deosebim: a) insuficiena hepatic compensat, n care funciile ficatului nu sunt modificate ntruct are loc includerea mecanismelor compensatorii ale ficatului determinate de rezervele morfologice i funcionale ale acestuia; b) insuficiena hepatic parial compensat, n care funciile ficatului sunt slab perturbate. Aceast perturbare depete mecanismele compensatorii ale ficatului;

c) insuficiena hepatic decompensat (coma hepatic), n care se constat o prbuire total a funciilor ficatului nsoit de dereglri ale homeostaziei i de manifestri clinice foarte grave. Insuficiena hepatic aprut ca rezultat al aciunii directe a agenilor nocivi poart denumirea de insuficiena hepatic primar (de ex., boala Botkin). n cazul n care insuficiena hepatic apare ca rezultat al altor dereglri, aprute la distan de ficat (de ex., staza sanguin n insuficiena cardiac, tulburri endocrine, tulburri aprute n helmintiaze etc. ), este vorba de insuficiena hepatic secundar. 36.1.3. Patogenia insuficienei hepatice Patogenia insuficienei hepatice poate fi reprezentat schematic prin verigele patogenetice principale determinate de aciunea nociv a factorilor hepatotoxici. Vezi fig.1.
Factorii etiologici
Lezarea parial a membranei celulare Schimbri ale arhitectonicii membranei hepatocitelor Intensificarea proceselor de peroxidare lipidic cu for-

marea de radicali liberi

Ieirea din hepatocite a hidrolazelor lizozomale

Creterea permeabilitii membranei celulare Ieliberarea din macrofage a factorului necrozant i interleukinei-1

Lezarea total a membranei celulare

Formarea de autoanticorpi i de celule-B kileri cu lezarea hepatocitelor i prin mecanism autoimun

Instalarea reaciei inflamatorii i celei imune Fig. 36.1. hepatice

Verigele patogenerice ale insuficienei

321

Fiecare din aceste verigi patogenetice poate deveni dominant la o anumit stadie de dezvoltare a insuficienei hepatice. Aceasta axiom fiziopatologic trebuie s fie cunoscut i luat n consideraie mai cu seam n alegerea tratamentului patogenetic. 36.1.4. Studiul experimental al insuficienei hepatice Mecanismele patogenetice ale insuficienei hepatice au fost parial elucidate datorit diverselor metode experimentale. Fistula Eck direct const n efectuarea unei anastomoze ntre vena port i vena cav inferioar, ligaturnd vena port deasupra anastomozei. Afluxul de snge din vena port spre ficat este ntrerupt., sngele din vasele tubului digestiv patrunde n vena cav inferioar, ocolind ficatul. La animalele operate i hrnite cu carne dup 3-4 zile se instaleaz o intoxicaie grav, manifestat prin ataxie, somnolen, convulsii tonice i clonice, coma cu sfrit letal. Toate acestea sunt consecine ale perturbrilor aprute n metabolismul proteic, caracterizat printr-un coninut crescut n snge de amoniac toxic venit din intestinul subire i care n aa condiii nu este supus procesului de sintez a ureei, ceea ce conduce la intoxicaie grav i modificri aprute n sngele periferic: cantitatea crescut de amoniac i micorat de uree n snge, dereglri n sinteza proteinelor, n metabolismul colesterolului, dereglri n formarea bilei etc. Dac animalele sunt supuse unui raiei alimentare lipsite de proteine, atunci simptomele enumerate vor aprea doar la a 10-12 zi dup operaie. Aadar, instalarea fistulei Eck a permis cercettorilor n mod experimental de a studia nu numai funcia antitoxic i de ureosintez a ficatului, dar i de a stabili o serie de fapte care demonstreaz importana acestui organ n procesele digestiei i ale metabolismului intermediar. Fistula Eck retrograd propus de ... Se face anastomoz ntre vena cav inferioar i vena port cu ligaturarea ulterioar a venei cave mai sus de anastomoz. Aceasta d posibilitatea de a studia funciile ficatului n diferite condiii de alimentaie. Mai mult ca att, aceast fistul a constituit baza pentru elaborarea operaiei de extirpare total a ficatului. Hepatectomia total se execut n 2 etape. La nceput se efectueaz fistula Eck retrograd. n rezultatul acestei operaii are loc dezvoltarea i consolidarea

unor colaterale viguroase prin care o parte din sngele venos din partea posterioar a corpului ocolind ficatul nimerete n vena cav superioar (prin v.. thoracica i v. mammaria interna). Dup 4 sptmni se efectueaz a doua operaie, care const n ligaturarea venei porte cu extirparea ficatului. n primele ore dup extirparea ficatului la cini apare adinamia, se micoreaz cantitatea de glucoz n snge - hipoglicemia, iar n cazul n care aceast scdere a glucozei e mai joas de 2,5 mmol/l poate s se instaleze coma hipoglicemic cu sfrit letal. Dac acestor animale li se injecteaz dup fiecare or glucoz, ele vor mai tri nc 2040 ore. Pe acest fond n snge i urin se reduce coninutul de uree, sporete cantitatea de amoniac i acizi aminai. Crete cantitatea de acid uric n snge, n schimb alantonina (produs final al metabolismului purinic) n urin se reduce. n serul sanguin scade concentraia albuminelor, protrombinei i fibrinogenului, n schimb se mrete coninutul de bilirubin liber. Aadar, prin intermediul acestei metode experimentale s-a dovedit participarea ficatului la metabolismul glucidic, proteic, pigmenilor biliari, precum i la coagularea sngelui. Hepatectomia total reprezint un model experimental al comei hepatice. Hepatectomia parial permite de a determina particularitile regenerative ale ficatului. Este dovedit c extirparea a 75% din masa ficatului nu va produce insuficiena lui funcional, mai mult ca att n timp de 28-30 zile masa ficatului va fi restabilit pe seama proceselor hiperplastice compensatorii. Metoda angiostomiei (E. S. London) reprezint un experiment cronic prin intermediul cruia se poate recolta snge aferent i eferent al ficatului. Aceasta permite de a studia funcia de detoxificare a ficatului i participarea acestuia la diferite procese metabolice. Metoda angiostomiei din punct de vedere tehnic se efectueaz n felul urmtor: n v. port i v. hepatic se fixeaz canule metalice, captul liber al acestora este tras n afar prin peretele abdominal anterior. Mai simplu este cateterismul venei hepatice, prin care se va compara sngele hepatic eferent cu cel arterial. Metoda angiostomiei a dat posibilitatea de a colecta sngele din diferite vase ale ficatului, de a introduce unele substane n aceste vase cu studierea biotransformrii acestora etc. Aceast metod a permis de a determina n

322

diferite condiii rolul ficatului n procesul bilirubinosintezei, n metabolismul glucidelor, lipidelor proteinelor etc. Devascularizarea ficatului conduce la pieirea animalelor dup 25-30 ore, determinat de intoxicaia cu substane toxice din ficatul ischemiat, ptrunse n circulaia mare. Metoda d posibilitatea de a studia evoluia i patogenia comei hepatice. Fistulizarea veziculei biliare i ligaturarea cilor biliare se efectueaz cu scopul de a studia procesul de formare a bilei i de excreie a acesteia, iar ligaturarea canalului coledoc este folosit ca model experimental de icter mecanic. Metoda are scopul de a studia n hepatocite modificrile metabolice aprute la aciunea hepatotrop a diverselor substane xenobiotice. Actualmente n experiment este folosit ficatul bovinelor, porcilor, cinelor. Metoda de perfuzie a ficatului izolat este binevenit nu numai pentru studierea rolului ficatuli n metabolismul intermediar, dar i pentru elucidarea unor aspecte referitore la transplantarea de organe. M. Saragea (1982) a afirmat c gradul de afectare a diferitelor funcii ale ficatului variaz n timp, cea ce permite a face conchiderea c n dinamica disfurrii insuficienei hepatice apar aa-numitele unde evolutive, care corespund remanierii (modificrii) parenchimului hepatic, manifestate prin alternarea perioadelor de regenerare i recuperare a potenialului funcional al ficatului, cu perioadele de alterare celular i deficit funcional. Rezult c numeroasele teste utilizate pentru investigarea funciilor hepatice nu au valoare dect n momentul efecturii lor, ntruct ele investigheaz doar modificrile funcionale de o scurt durat (instantaneul funcional) ale organului. Deci, din punct de vedere patogenetic, este necesar de a efectua explorri periodice ale ficatului bolnav. Numai pe aceast cale este posibil sesizarea particularitilor undelor evolutive" i dirijarea tratamentului adecvat. 36.1.5. Tulburrile funciilor metabolice n insuficiena hepatic Insuficiena hepatic se poate considera ca o diversitate de procese patologice tipice integrale. n aceast categorie de procese patologice sunt incluse dereglrile metabolismului intermediar: a) proteic, b) glucidic, c) lipidic,

d)hidroelectrolitic, e) vitaminic, f) hormonal, g) dereglrile circulaiei limfatice etc. a) Dereglarea metabolismului proteic (vezi i Dishomeostaziile metabolice. Vol. I. p. 307). n insuficiena hepatic metabolismul protidic sufer multiple tulburri (fig.2.): - tulburri ale metabolismului acizilor aminai care se caracterizeaz pe de o parte prin dereglarea procesului de transaminare n hepatocitele alterate cu sinteza deficil a acizilor aminai neeseniali cu blocarea proteinsintezei, iar pe de alt parte n asemenea condiii se produce o acumulare de aminoacizi n snge nesolicitai n sinteza proteinelor; apare hiperaminoacidemia i aminaciduria. De menionat c n insuficiena hepatic are loc micorarea n plasm a coninutului de acizi aminai cu lanuri disfurate (leucina, izoleucina, valina), determinat de discompunerea acetora la periferie (n esutul muscular i cel adipos). n schimb, coninutul de aminoacizi aromatici (tirozina, fenilalanina, metionina) crete, din cauza sintezei diminuate a triptofanpirolazei n hepatocitele alterate. - tulburri ale sintezei albuminelor sunt primele modificri constatate n insuficiena hepatic i caracterizate prin diminuarea concentraiei de albumine n snge (hipoalbuminemie). n faza incipient a insufucienei hepatice cantitatea total de proteine este neschimbat dtorit faptului c ficatul sintetizeaz n mod compensator globuline. Aceasta din urm conduce la diminuarea coeficientului albumine/globuline. Sinteza diminuat de albumine poate fi explicat prin deficitul de ATPhepatic i tulburri ale ribozomilor. Mai mult ca att n sngele bolnavilor se determin globuline cu proprieti fizico-chimice modificate, procesul fiind denumit paraproteinemie. Micorarea cantitii de albumine conduce la micorarea presiunii oncotice a sngelui (hipoonchie), ceea ce contribuie la extravazarea lichidului cu instalarea edemului interstiial. n insuficiena hepatic are loc i diminuarea sintezei proteinelor specifice (protrombinei, proconvertinei, fibrinogenului etc.). De menionat faptul c n sinteza factorilor coagulrii II, V, VII, X, un rol important are vitamina K, care n afeciunile ficatului, la fel, poate fi diminuat

323

ca razultat al malabsorbiei acesteia. Toate acestea, explic apariia sindromului hemoragic.

Hipoalbuminemie

Albuminelor

Paraproteinemie

Dereglarea metabolismului acizilor aminai cu lanuri disfurate i a aminoacizilor aromatici

Dereglri ale sintezei :

Sindrom hemoragic

Hiperamoniemiaa

Ureei din NH3

Insuficiena hepatic

Micorarea presiunii oncotice

Edem interstiial

- tulburri ale sintezei ureei, manifestate prin diminuarea sintezei acesteia, ca rezultat al micorrii sintezei de enzime ale ciclului ornitin. n snge se atest creterea concentraiei de amoniac (hiperamoniemia) cu instalarea alcalozei metabolice, iar n fazele tardive encefalopatiei amoniacale.. S-a constatat c n insuficiena hepatic procesul de ureosintez poate fi dereglat doar n cazul n care procesul alterativ cuprinde circa 80-85% din masa total a esutului parinchimatos. Reiese c tulburri ale ureosintezei sunt caracteristice pentru fazele tardive ale insuficienei hepatice. Rezult c hiperamoniemia n insuficiena hepatic este datorat perturbrilor de epurare a amoniacului n ciclul glutamic. Are loc eliminarea insuficient a NH3 cu urina din cauza hipokaliemiei i hipernatriemiei persistente n insuficiena hepatic. b) Dereglarea metabolismului glucidic se refer la procesele de glicogenogenez, glicogenoliz, gluconeogenez i glicoliz (vezi fig3. i Dismetabolismele glucidice Vol.1. p. 309). Glicogenogeneza n insuficiena hepatic este primul proces energetic diminuat. Este dovedit c orice leziune a celulei hepatice este nsoit de destabilizarea membranelor celulare i de lezarea acestora care conduce la mrirea permeabilitii membranei mitocondriale. Aceasta din urm duce la intrarea ionului de Ca++ n mitocondri cu inhibiia fosforilrii oxidative ceea ce conduce la micorarea de ATP i la sinteza diminuat a glicogenului din ficat. Glicogenoliza n insuficiena hepatic este crescut din cauza hipoxiei i acidozei. Glicogenoliza intensificat duce la scderea rezervelor de glicogen ale ficatului i totodat explic mrirea concentraiei de glucoz n snge n faza iniial a bolii (hiperglicemia din faza iniial). Gluconeogeneza n insuficiena hepatic scade din cauza hipoxiei. Este dovedit faptul c hipoxia conduce la devierea metabolic a acidului piruvic de la ciclu Krebs spre acidul lactic. Hepatocitul alterat nu e capabil s transforme acidul lactic n glicogen. Crete concentraia de acid lactic n snge (lactacidemia).

Micorarea n plasm a aminoacizilor cu lanuri disfurate (leucinei, izoleucinei, valinei)

Creterea n plasm a aminoacizilor aromatici (tirozinei, triptofanului, metioninei)

Factorilor coagulrii

n insuficiena hepatic se constat deasemenea i tulburarea procesului de Fig. 36.2. Dereglarea metabolismului proteic transformare a creatinei n creatinin, ceea ce explic creterea concentraiei de n insuficiena hepatic creatin n snge (hipercreatinemie) i urin (creatinuria), n timp ce cantitatea de creatinin eliminat cu urina se micoreaz.

Hipercreatinemia i creatinuria

Creatina nu se transform n creatinin

Tulburarea fosforilrii oxidative, ATP diminuat

Hipoxia i acidoza

Devierea metabolic a acidului piruviac spre acidul lactic

324

Glicogenogenez i ATP diminuat Epuizarea rezervelor de glicogen

Glicogenoliz crescut

Glucoliza (la acid piruvic)

Gluconeogenez diminuat

Hiperglicemia (faza iniial) Hipoglicemia (faza tardiv)

Piruvicemia i lactacidemia

Fig. 36.3. Dereglarea metabolismului glucidic n insuficiena hepatic

Glicoliza n insuficiena hepatic din cauza hipoxiei se oprete la stadiul de acid piruvic. Are loc acumularea de acid piruvic n snge (piruvicemia). Ficatul nu poate folosi acidul piruvic n ciclulul Krebs. Astfel, concentraia crescut de acid lactic i piruvic explic instalarea acidozei metabilice ce apare n fazele terminale ale insuficienei hepatice. De menionat c n faza incipient a insuficienei hepatice glicemia este meninut prin gluconeogenez din substane proteice (uree, albumin, nucleoproteine etc.). Procesul de gluconeogeneza explic i hiperglicemia care apare uneori n aceast faz. n schimb, hipoglicemia apare numai n fazele tardive ale insuficienei hepatice. c) Dereglarea metabolismului lipidic (vezi fig.4.i Dismetabolismele lipidice Vol.1. p. 329) Dereglarea metabolismului lipidic n mare msur depinde de dereglrile metabolismului glucidic i mai puin de dereglrile celui proteic. Lipidele ard n flacara glucidelor. Biosinteza acizilor grai sturai se produce direct din malonil-KoA cu participarea enzimelor citoplasmatice, iar malonil- KoA se formeaz din acetil-

KoA plasmatic i oxidul de carbon sub aciunea enzimei acetil-KoAcocarboxilazei. Acetil-KoA reprezint produsul intermediar al scindrii lipidelor, glucidelor i proteinelor. Prin urmare acizii grai pot fi cintetizai din glucide i proteine traversnd faza de formare a acetil-KoA. nlturarea lanului din acidul gras nesesit o cantitate mare de ioni de hidrogen. n condiii fiziologice hidrogenul este furnizat de ctre enzima - dehidrogenaza redus (NADP H2), format n ciclul pentozofosfat. Rezult c intensitatea sintezei acizilor grai va depinde de intensitatea acestui ciclu. De exemplu, n esuturile adipoase coraportul dintre ciclul pentozofosfat i cel glicolitic este de 1:1, n ficat - 1:12, iar n esutul muscular metabolismul pe calea cuclului fentozofosfat aproape c nu are loc. Prin urmare, att sinteza ct i oxidarea acizilor grai sunt n relaii de reprocitate cu utilizarea i oxidarea glucozei. n insuficiena hepatic se constat dereglri persistente ale metabolismului glucidic, ce vor conduce i la dereglri ale anabolismuli i ale catabolismului lipidelor. n insuficiena hepatic se constat: - manifestri de avitaminoze cu tulburri n digestia i absorbia lipidelor alimentare i a vitaminelor liposolubile iar ca urmare apare sindromul de malabsorbie a lipidelor cu instalarea manifestrilor de avitaminoze; - diminuarea sintezei de fosfolipide cu diminuarea coninutul de substane lipotrope i diminuarea sintezei de lipoproteine cu acumularea de trigliceride. n aceste condiii, lipidele neutre se depun n ficat, realiznd infiltraia gras a acestuia; vezi i Dereglrile metabolismului lipidic n organe Vol.1p.345; - tulburarea oxidrii lipidelor caracterizat prin arderea insuficient a lipidelor pn la CO2 i H2O, ntruct n insuficiena hepatic exist o utilizare insuficient a glucozei; formarea de corpi cetonici, determinat de lipoliza intens cu formarea n exces a acizilor grai, oxidarea acetora i acumularea excesiv de acetil KoA (acetat). Surplusul de acetil KoA este transformat n corpi cetonici acidul -oxibutiric, acetilacetic i acetona. Acumularea de corpi cetonici conduce la derivarea pH-lui sanguin spre acidoz. Se intaleaz cetoacidoza (fig.4).

325

Insuficiena hepatic

Dereglarea ciclului pentozofosfat cu diminuarea NADP. H2

Lipoliza intens ca rezult at al depleiei glicogenunului n ficat

Diminuarea sintezei enzimei -oxi- -metilglutaril-KoA-reductazei n ficat Scindarea -oxi- metilglutaril-KoA

Diminuarea resintezei acizilor grai

Oxidarea intens a acizilor grai

Deficit de oxalacetat

Surplus de

Acetil- KoA

(acetat)

Formarea de corpi cetonici: n prima faz din 2 molecule de acetil-KoA se formeaz acetoacetil KoA . Acesta din urm adeionnd nc o molecul de acetil-KoA se transform n -oxi- -metilglutaril-KoA care se scindeaz n acetil-KoA i acid acetilacetic. Acidul acetilacetic prin reducere formeaz acidul -oxibutiric, iar prin decarboxilare acetona. Se instaleaz cetoacidoza. Fig.36.4. Mecanismele cetogenezei n insuficienta hepatic

Corpii cetonici, impregnnd celulele cerebrale, conduc la blocarea enzimelor (hexochinazelor), iar aceast blocare la rndul ei mpiedic ptrunderea glucozei n celula nervoas. Ca urmare se instaleaz sindromul insuficienei hepatocerebrale, nsoit de o gam variat de manifestri nervoase. n modificarea pH-lui poate influena i ali factori ca: incapacitatea ficatului de a elimina valene alcaline prin bil, precum i incapacitatea ficatului de a folosi acidul lactic, acidul piruvic, acidul acetic, corpii cetonici etc. pentru sinteza glucozei; - sinteza i esterificarea colesterolului n insuficiena hepatic este dereglat. Fraciunea esterificat a colesterolului este diminuat ( pn la 10%

de la normalul de 6070%) sau poate fi complet absent, in timp ce colesterolul liber crete. n formele avansate ale insuficienei hepatice scade i colesterolul total prin diminuarea capacitii celulei hepatice de a-l sintetiza. n insuficiena hepatic de origine obstructiv, colesterolemia total crete pe seama colesterolului liber. Se consider c creterea nivelului de colesterol n afeciunile ficatului nsoite de colestaz este cauzat de: ptrunderea colesterolului din bil n snge; sinteza sporit a colesterolului n ficat; diminuarea activitii lecitincolesterol-acetiltransferazei enzim care pe de o parte conduce la regurgitarea lecitinei din bil n snge cu eliberarea n plasm a colesterolului din esuturi i creterea colesterolului liber, iar pe de alt parte diminuarea activitii aceastei enzime conduce la diminuarea nivelului colesterolului esterificat. (Ea este enzim care particip la transformarea colesterolului liber n cel esterificat). d) Dereglarea metabolismului hidroelectrolitic. Unul din mecanismele dereglrii metabolismului hidroelectrolitic n insuficiena hepatic const n faptul c din cauza lezrii hepatocitelor apare o permeabilitate crescut a membranei acestora; are loc ptrunderea ionilor de Na+ n celul i ieirea ionilor de K+ din celul. Un alt mecanism const n faptul c n insuficiena hepatic hepatocitele alterate pierd capacitatea de a inactiva hormonii corticosteroizi, inclusiv i aldosteronul; apare hiperaldosteronismul, ceea ce explic creterea reabsorbiei ionilor de Na+ din tubii contori distali ai nefronului i din sistemul tubilor colectori cu instalarea hiperosmolaritii interstiiale i intravasculare. Aceasta conduce la excitarea osmoreceptorilor cu elibirarea hormonului antidiuretic, antrenarea concomitent a reabsorbiei crescute de ap ceea ce explic instalarea edemului interstiial i oliguriei. Totodat crete eliminarea prin urin a ionilor de K+, ceea ce duce la hiperkaliurie i hipokeliemie. n fazele tardive ale insuficienei hepatice se poate instala i hipertensiunea portal cu bifurcarea volumului sngelui circulant (1/3 din sngele circulant este depozitat n sistemul venei porte), ceea ce conduce la apariia hipovolemiei.

326

HIPOVOLEMIA Hipertensiunea portal INSUFICIENA HEPATIC HEPATIC Permeabilitate crescut a capilarelor Sinteza diminuat a albuminelor Hipoalbuminemie Diminuarea presiunii oncotice

Sinteza sporit de aldosteron Inactivarea deficil a aldosteronului

Hiperaldosteronism Reabsorbia activ a ionilor de Na+

Transudaia sporit

Hiperosmolaritate interstiial Hipersecreia de adiuretin

ASCITA

Reabsorbia activ i pasiv a apei

Fig. 36.5. Verigele patogenetice ale ascitei

Pentru a compensa restabilirea volumului sngelui circulant, n mod reflector, se include mecanismul renin-angiotenzin-aldosteron cu creterea n snge a concentraiei de aldosteron. Apare o situaie cnd procesul compensator de rastabilire a volumului sngelui circulant prin intermediul mecanismului renin-angiotenzin-aldosteron poart caracter patologic, ntruct n asemenea condiii (din cauza hepertensiunei portale intrahepatice) se produce o bifurcare mai marcat a sngelui circulant cu formarea de ascit i hipovolemie persistent. (vezi i Dishomeostaziile electrolitice Vol.1 p. 368.).

e) Dereglrile circulaiei limfatice. n insuficiena hepatic drenajul limfatic este obturat la nivelul suprafeei peritoneale (de pe diafragm). Aceast obturare se produce de regul prin precipitatrea fibrinei i a altor componente proteice din lichidul de ascit. Drenajul limfaic defectuos conduce la acumularea masiv de lichid n cavitatea abdominal (ascita). Pe de alt parte acumulare de lichid n cavitatea abdominal se explic i prin cantitatea de limf mrit care se pierde de pe suprafaa ficatului n cavitatea abdominal. Mecanismele de producere a ascitei sunt reprezentate n fig.5. f) Dereglrile echilibrului acido-bazic. n fazele incipiente ale insuficienei hepatice se poate instala alcaloza metaibolic. Aceasta din urm se poate explica prin tulburrile ionice: ptrunderea ionilor de H+ i de Na+ n celul asociat cu excreia crescut a ionilor de H+, K+, Cl- la nivelul nefronului. n fazele avansate se instaleaz acidoza metabolic, datorit alterrii metabolismelor intermediare cu acumularea intens de acid lactic, piruvic, corpi cetonici etc. ( Vezi i Dishomeostaziile acido-bazice Vol.1.p.410). g) Dereglarea metabolismului vitaminic n insuficiena hepatic, ca rezultat al alterrilor aprute la nivelul organitelor celulare ale hepatocitelor, se produc diverse dereglrii ale metabolismului vitaminic. n rezultatul lezrii hepatocitelor are loc dereglarea sintezei i eliminrii acizilor biliari, ceea ce rezult o absorbie deficil a grsimelor inclusiv i a vitaminelor liposolubile. E tiut faptul c n celulele Kupffer sub form de esteri sau sub form de caroteni exist 95% din totalul de vitamin A. Prin urmare, hepatocitul alterat pierde capacitatea de a transforma carotenii n vitamina A, precum i capacitatea de a depozita vitamina A. Un rol important n sinteza foactorii coagulrii II, VII, IX, X i V are vitamina K. Aceast vitamina reprezint cofactorul microzomal al enzimei hepatice - -carboxilazei. Proteinele supuse procesului -carboxilrii sunt factorii coagulrii mai sus enumerai. Prin urmare, n insuficiena hepatic deficitul n vitamina K, aprut ca rezultat al malabsorbiei intestinale, va conduce la dereglarea sintezei factorilor

327

coagulrii II, VII, IX, X i V, ceea ce explic micorarea coagulabilitii sngelui cu instalarea sindromului hemoragic. De menionat c n ficatul alterat, va fi dereglat i sinteza cocarboxilazei din tiamin (vitamina B1), ceea ce determin creterea concentraiei acidului piruvic n snge. Totodat i metabolismul este lipsit de o important surs energetic. Diminuarea depozitrii vitaminei B6 n insuficiena hepatic rezult dereglri n sinteza citocromei C (enzim oxidativ), ceea ce va produce apariia diverselor dereglri metabolice n lanul respirator. Deficitul de vitamin B12, aprut mai cu seam n ciroza hepatic, coduce la dereglri n structura normal a ADN-lui cu dereglarea eritropoiezei normoblastice i apariia de megalocite n sngele periferc. 36.2. Tulburrile biliogenezei i biliosecreiei Este constatat faptul c hepatocitele elaboreaz permanent bil care este depozitat n vezucula biliar, iar n perioadele digestive este evacuata n duoden. Formarea i elibirarea bilei reprezint o funcie metabolic integral a ficatului, avnd o deosebit importan n digestia intestinal inclusiv n realizarea metabolismul lipidic. Bila reprezint, pe de o parte un produs secretat de ctre hepatocite, adic este secret constituit din substane absolut necesare pentru organism (fosfolipide, colesterol, acizi biliari etc.), iar pe de alt parte bila reprezint excret - produs cu care din organism sunt eliminate substanele matabolice balaste sau chiar toxice pentru organism (de ex.,. pigmenii biliari, eliminai n totalitate cu materiile fecale, agenii patogeni, fragmentele celulare necrotizate etc.). Procesul de biliosintez este stimulat de nervul vag, de srurile acizilor biliari, de norsecretin i de proteinele din intestin. Zilnic se elaboreaz 500 700ml bil hepatic. Dereglrile biliogenezei se caracterizeaz prin modificri cantitative ale bilei concomitent cu diverse schimbri n compoziia sa. Elaborarea de bil n exces, practic nu se constat. Se ntlnete doar hipersecreia ca rezultat al aciunii unor factori stimulatori ce determin relaxarea sfincterului Oddi i

contracia veziculei biliare cu eliminarea unei cantiti mai mari de bil n duoden (de ex., aciunea colecistochininei). De reinut faptul c bila ajuns n vezicula biliar prin absorbia apei i electroliilor este mai concentrat (de 10-12 ori) n comparaie cu cea din ductile hepatice. Sub influena colicistochininei i stimulilor vagali se evacueaz n duoden bila cu o concentraie mai mare de constituieni ai acesteia (pigmenii biliari, srurile acizilor biliari etc.), ceea ce n mare msur va determin i aciunea fiziologic a acetora. Dereglarea evacurii bilei poate surveni ca rezultat al leziunilor organice ale cilor biliare, al obstruciei cilor biliare extrahepatice, proceselor inflamatorii ale cilor biliare, precum i n urma compresiunii mecanice a cilor biliare printr-un calcul sau printr-o tumoare. Rolul fiziologic al bilei pentru organism const nu att n cantitatea ei, ct n calitatea i inportana fiziologic a constituienilor bilei, mai cu seam a srurilor acizilor biliari. Fiziopatologia metabolismului srurilor biliare. Srurile biliare (8590%) sunt resorbite n segmentul inferior al intestinului subire i, pe cale venei port, reajung la ficat, iar 1020% se elimin cu materiile fecale. Din precursori sterolici sub influena norsecretinei i a unor proteine din intestin, n ficat are loc sinteza acizilor biliari primari" acidul colic i chenodezoxicolic. Ei provin din colesterol i sunt convertii de ctre o enzima microzomala n bilacil-S-CoA. Sub aciunea enzimei bilaciltransferazei lizozomale acizii biliari sunt conjugai cu glicina sau cu taurina, formnd aa-numitele srurile acizilor biliari (glicocolatul i taurocolatul), eliminate din ficat prin bil. Cea mai mare parte de acizii biliari este reabsorbit n ilion, prin difuziune pasiv, iar o parte mai mic este reabsorbit n jejun, prin transport activ i numai 1,5% din acizii biliari conjugai ajung n colon unde, sub aciunea enzimelor bacteriene se formeaz acizi biliari secundari". De ex., din acidul chenodezoxicolic rezult acidul litocolic care este eliminat aproape integral. Acidul dezoxicolic difuzeaz parial n circulaie i ajungnd n ficat este supus procesului de conjugare i eliminat din nou alturi de acizii biliari primari. De menionat c resorbia intestinal efectiv regleaz prin efect feedback sinteza necesar de acizi biliari. Totodat, pentru a menine cantitatea necesar

328

de acizi biliari este nevoe de o integritate morfofuncional a hepatocitelor, de o dubl polaritate de care depinde metabolismul normal al acizilor biliari i circulaia lor enterohepatic. Mai mult ca att acizii biliari inhib sinteza intestinal a colesterolului, iar rentori n ficat ei influeneaz i asupra neosintezei lor din colesterol. Rezult c eliminarea excesiv a acizilor biliari cu materiile fecale conduce la micorarea rezervelor de colesterol n vederea sintezei acizilor bilari. i invers, n cazul n care are loc o rentoarcere sporit de acizi biliari n ficat, rezervele de colesterol sunt mrite, ntruct el nu este solicitat pentru sinteza acizilor biliari. Reiese c patologia metabolismului acizilor biliari depinde, pe de o parte, de patologia intestinului i, pe de alt parte, de patologia ficatului. n asemenea circumstane, perturbarea proceselor de formare i de evacuare a bilei va fi nsoit i de o deficien a acizilor biliari manifest prin: - dereglarea activrii lipazei pancreatice, - dereglarea activrii chimotripsinogenului; - dereglarea emulsionrii lipidelor; - dereglarea absorbiei lipidelor; - dereglarea absorbiei vitaminelor liposolubile; - activarea proceselor de putrefacie, - reprimarea digestiei proteinelor; - diminuarea motilitii intestinului; - sporirea secreiei gastrice; - sporirea sintezei intestinale a colesterolului etc. De reinut c excluderea chirurgical (de ex., segmentar) a ileonului se soldeaz cu reducerea considerabil a sintezei acizilor biliari, ntruct anume n ilion este reabsorbit cea mai mare parte de acizii biliari, mai cu seam a taurocolului. Glicocolatul este resorbit n jejun . n unele condiii, flora intestinal poate conduce la degradarea srurilor biliare cu apariia de sruri biliare deconjugate care au o solubilitate redus ceea ce determin i influena redusa asupra procesului de formare a miceliilor, asupra digestiei i absorbiei grsimilor. Mai mult ca att, srurile biliare deconjugate posed i efecte citotoxice asupra epiteliului intestinal (n concentraii mari distrug enterocitul) ceea ce determin tulburarea respiraiei oxidative, transportului transcelular, resintezei de trigliceride i colesterol etc.

Dereglarea evacurii bilei conduce i la dereglri ale metabolismului pigmenilor biliari. Mecanismul formrii i eliminrii pigmenilor biliari. n sistemul macrofagal mai cu seam n spin i macrofagii mduvei osoase hemoglobina, ieit din hematiile distruse, este supus procesului de metabolizare cu formarea n cascad a verdoglobinei, biliverdinei i bilirubinei. n snge bilirubina se combin cu albumina fomnd un complex denumit albumin-bilirubin sau fracia neconjugat a bilirubinei, denumit i bilirubina indirect(termen nvechit). Fracia liber neconjugat cu albumina, este solubil n lipide i insolubil n ap, este toxic, uor trece filtrul hematoencefalic i interacionnd cu fosfolipidele membranare ale neuronilor uor ptrunde n celulele nervoase cu instalarea encefalopatiei bilirubinice. De menionat faptul c fracia conjugat cu albumina nu trece filtrul renal nu d reacia pozitiv cu diazoreactivul Erlih, nu trece bariera hematoencefalic i deci nu provoc encefalopatia bilirubinic. La nivelul polului vascular al hepatocitului complexul albumin-bilirubin este captat din snge i lipsit de albumin. Numai n aa fel, bilirubina liber este transportat n membrana reticulului endoplasmatic cu ajutorul ligandinei (proteina Y) i glutationtransferazei. n membrana reticulului endoplasmatic al hepatocitului bilirubina sub aciunea enzimei UDP-glucuroniltransferazei este conjugat cu acidul uridindifosfoglucuronic, formnd monoglucuronid bilirubin (MGB), care la nivelul polului biliar traverseaz membrana hepatocanicular nimirind n bil. n canaliculele biliare din 2molecule de MGB sub aciunea enzimei bilirubinglucuronudtransferazei se formez diglucuronid bilirubina denumit i fracia conjugat a bilirubinei sau bilirubina direct. Aceast fracie este solubil n ap, uor trce filtrul renal, d reacia pozitiv cu diazoreactivul Erlih, este mai puin toxic i nu trce bariera hematoencefalic.

N FICAT este captat i supus procesului de conjugare cu 1 sau 2 molecule de acid glucuronic cu formarea de MONOGLUCURONID i DIGLUCURONID BILIRUBIN (bilirubina conjugat) - este mai puin toxic - trece filtrul renal - nu trece bariera hematoencefalic - reacia direct cu diazoreactivul Erlih . se excret cu bila

N DUODEN BILIRUBINA (conjugat) este supus procesului de reducere (se leag cu 2 atomi de H+ ), transformndu-se n

329

MEZOBILIRUBIN
N INTESTINUL SUBIRE MEZOBILIRUBIN este supus din nou procesului de reducere (se leag cu 4 atomi de H+ ), transformndu-se n UROBILINOGEN

stercobilinogenUL eliminat cu masele fecale este supus procesului de oxidare cu formarea de stercobilin A MASELOR FECALE

N INTESTINUL GROS UROBILINOGENUlL este supus procesului de reducere (se leag cu 4 atomi de H+ ), transformndu-se n stercobilinogen

eliminat cu materiile fecale. O parte mai mic de stercobilinogen se absoarbe n snge prin sistemul venelor hemoroidale, acolind ficatul, nimirete n circulaia sanguin, rinichi i elimindu-se cu urina se oxideaz cu formarea de stercobilin a urinei sau (actualmente n clinic) denumii i corpi urobilinoizi (denumire generic a fraciei sumare a metaboliilor bilirubinei eliminai cu stercobilinogenUL eliminat urina). cu urina este su-pus Aadar, perturbarea proceselor de formare i de evacuare a bilei se procesului de oxidare cu formarea manifest prin urmtoarelor sindroame: colestaza, acolia, colemia, STERCOBILINEI URINEI icterul, hiperbilirubinemia etc.

De meninut faptul c urobilinogenul la oamenii sntoi nimirete n N SISTEMUL MACROFAGAL circulaia sanguin, doar n cantiti infime. Rezult c urobilinuria se poate Din hemoglobin constata doar n patologie, de ex., n icterul hepatocelular, cnd procesul de se formeaz: dezintegrare a urobilinogenului cu formarea de pentdiopent i diglucuronid VERDOGLOBINA BILIVERDINA bilirubin totalmente este blocat, sau n cazul icterului hemolitic, cnd acest BILIRUBINA (liber) proces este ngreuiat din cauza c hepatocitele sunt suprasolicitate n procesul de captare a biliribinei libere. n asemenea circumstane, cantitatea de - este foarte toxic - nu trece filtrul renal urobilinogen, necaptat de celulele hepatice, nimerete n circulaia sanguin i - trece bariera rinichi, fiind eliminat cu urina (urobilinuria). hematoencefalic - circul liber n snge Cea mai mare patre a stercobilinogenului n intestinul gros este supus - reacia indirect procesului de oxidare(+2) cu formarea de stercobilin care n totalitate este cu diazoreactivul Erlih

Fig. 36.6 . Schema formrii i elibirrii pigmenilor biliari Fracia congugat a bilirubinei ptrunde cu bila n duoden unde este supus procesului de reducere (se cupleaz cu dou molecule de hidrogen) transformndu-se n mezobilinogen (urobilinogen). Cea mai mare parte a urobilinogenului din nou este supus procesului de reducere (+2H2) cu formarea stercobilinogenului. O parte mai mic de mezobilinogen (urobilinogen) este absorbit n snge i prin sistemul venei port din nou nimirete n ficat unde este supus procesului de dezintegrare cu formarea de pentdiopent i diglucuronid bilirubin (circuitul hepatoenteral).

36.3. Colestaza Colestaza reprezint o stare patologic caracterizat prin dereglarea secreiei bilei. Ea poate fi primar (colestaza intrahepatic) i secundar (colestaza extrahepatic). Colestaza intrahepatic este determinat de dereglarea mecanismelor biliosecretorii ale hepatocitelor. Ca consecin a colestazei intrahepatice apare creterea concentraiei de acizi biliari n hepatocite, mai cu seam a acidului chenodezoxicolic care coduce la schimbri n structura membranei hepatocitelor cu alterarea acestora, precum i la inhibiia colesterolhidroxilazei - enzimei responsabile de sinteza acizilor biliari. Rezult o biosintez diminuat a acizilor biliari, cu toate consecinele respective. Colestaza extrahepatic este cauzat de obturarea sau comprimarea cilor biliare extrahepatice cu staza bilei n aceste ci; se instaleaz colestaza

330

extrahepatic care la rndul ei conduce la staza bilei n cile intrahepatice cu ptrunderea ulterioar a bilei n vasele limfatice, circulaia sanguin ceea ce determin apariia colemiei. Tulburrile aprute n colestaz sunt reprezentate n fig.7.
COLESTAZA Dereglarea excreei colesterolului Hipercolesterolemia Dereglarea excreei acizilor biliari Dereglarea absorbiei vitaminelor liposolibile Dereglarea excreei bilirubinei conjugate Icter mecamecanic, materii fecalii decolorate;

i la apariia bradicardiei sinuzale, diminuarea debitului cardiac cu instalarea strii colaptoide (micorarea presiunii arteriale). Acizii biliari excit terminaiunile nervoase ale pielii ceea ce provoc pruritul. Ei uor leag ionii de Ca++ ceea ce conduce la tulburarea coagulabilitii sngelui. 36.5. Acolia Acolia reprezint o stare patologic caracterizat prin blocarea ptrunderii bilei n duoden. De regul se ntlnete n caz de obstrucii sau comprimri ale cilor biliare. Se manifest prin dereglarea emulsionrii, scindrii i absorbiei lipidelor cu instalarea sindroamelor de maldigestie, malabsorbie a lipidelor soldndu-se cu eliminarea abundent a grsimelor cu materiile fecale ( steatoree). n acolie este dereglat i absorbia vitaminelor liposolubile, mai cu seam a vitaminei K, ceea ce conduce la dereglarea sintezei factorilor coagulrii II, VII, IX, X i V cu tulburarea coagulabilitii sngelui. Lipsa srurilor biliare n intestin conduce la tulburarea multiplelor funcii expuse mai sus. 36.6. Icterele i hiperbilirubinemiile Icterul reprezint un simptomocomplex caracterizat prin ngalbinirea sclerelor, mucoaselor i pielii, aprut ca rezultat al creterii cantitii de bilirubin n snge (hiperbilirubinemia). Clasificarea icterelor. De reinut c icterul determinat de hiperbilirubinemie este icterul adevrat. ngalbinirea tegumentelor poate aprea i n urma consumului exagerat de morcovi, bostan, administrarea unor substane medicamentoase, de ex, acrihinei etc. n asemenea circumstane e vorba de icterul fals. Aadar, hiperbilirubinemia este principalul simptom biochimic pentru toate tipurile de icter, fiind instalat prin diverse mecanisme vezi fig.8: a) prin hiperhemoliz cu o supraproducie de bilirubin liber; b) prin captarea insuficient a bilirubinei lebere, cauzat de alterri ale endoteliului sinusoidal i ale microvililor polului sanguin al hepatocitelor;

Pruritul

Ateromatoza

Steatoreea

Urina ntunicat
Deficitul de vitamina E Deficitul de vitamina D

Deficitul de vitamina A

Deficitul de vitamina K

Hipercheratoza

Sindromul hemoragic

Sindromul astenic

Osteomalacia

Fig.36.7. Tulburrile aprute n colestaz

36.4. Colemia Colemia reprezint un sindrom complex determinat de ptruderea bilei n snge. Se caracterizeaz prin creterea n snge a concentraiei tuturor constituienilor bilei: acizilor biliari, bilirubinei conjugate, colesterolului, fosfolipidelor etc. Acizii biliari, acionnd asupra centrului nervului vag precum i asupra nodului sinuzal, conduc la diminuarea numrului de impulsuri n nodului sinuzal

c) prin conjugarea insuficient a bilirubinei libere ca rezultat al deficitului enzimelor microzomale de conjugare i al mitocondriilor furnizoare de energie necesar conjugrii; d) prin excreia suprimat a bilirubinei conjugate, aprut ca rezultat al alterarii aparatului Golgi, a lizozomilor i a microvililor polului biliar al hepatocitelor; e ) prin regurgitarea bilirubinei conjugate n snge ca urmare a alterrilor hepatocelulare sau a dereglrii procesului de evacuare a bilei n duoden. n snge poate fi mrit cantitatea de bilirubin liber sau/i de bilirubin conjugat.

ICTER HEMOLITIC B I L I I C T E

1. Hiperhemoliza hematiilor se constat n: ( anemia hemolitic, hematome, infarct miocardic)

331

2. Captarea

defectuoasa

R R U ICTER B PREMII CROZOMAL N H A E Fig.36.8. Clasificarea icterilor L P I B A E R ICTER T M I C R OZOMAL O B I L I R U B I N A C O N J U G A T C E L U L A R ICTER POSTMICROZOMAL

a) alterarea endoteliului sinusoidal b) alterarea microvilelor polului sanguin se constat n: sindr. Gilbert, hepatite acute i cronice, ciroz 3. Tulburarea capacitatii de conjugare a) deficitul enzimelor microzomale de conjugare b) deficit de mitocondri furnizatori de energie pentru procesul de conjugare

(sindr.CriglerNajjar,icterul fiziologic)
4. Insuficienta de excretie a hepatocitelor a) alterarea aparatului Golji b) alterarea lizozomilor c) alterarea microvilelor polului biliar ( sindr. Dubin-Johnson, Rotor) 5. Regurgitarea in snge a bilirubinei conjugate a) alterarea hepatocitelor se constat n: ciroza biliar, hepatoz holestatic, insuficiena hepatocelular b) imposibilitatea evacuarii bilei in duoden se constat n: sindromul de colestaza, calculi in caile biliare

I CTER POSTHEPATIC

Fig.36.8. Clasifivcrea icterelor

332

Hiperbilirubinemia (fracia neconjugat) este cauzat de urmtorii factori: - hiperhemoliz; - leziuni ale endoteliului sinusoidal; - leziuni ale microvililor polului sinusoidal; - deficit al enzimelor microzomale de conjugare; - reprimarea funciei mitocondriilor - organite, responsabile de furnizarea de energie. Toi aceti factori vor contribuii la apariia aa-numitului icter acoluric, ntruct bilirubina liber este impermeabil pentru filtrul renal. n schimb, alterarea aparatului Golgi, a lizozomilor i a microvililor polului biliar al hepatocitelor, precum i obstrucia sau comprimarea cilor biliare extrahepatice vor determina apariia hiperbilirubinemiei (fraciei conjugate); se instaleaz aa-numutul icter coluric; bilirubina conjugat, fiind solubil n ap, uor trece filtrul renal i se elimina cu urina. Dup patogenie deosebim: a) icter prehepatic (hemolitic); b)icter hepatic (hepatocelular), sau prenchimatos i c)icter posthepatic (mecanic). Icterul prehepatic (hemolitic) apare ca rezultat al hemolizei sau eritropoiezei inefective cu formarea n cantiti mari de bilirubin liber. Etologia. Factorii etiologici sunt identici cu cei ce provoac hemoliza fie intracelular sau intravascular (vezi i Anemiile hemolotice). Patogenia. Hiperhemoliza este veriga patogenetic principal a icterului prehepatic (hemolitic) cu instalarea hiperbilirubinemiei (fraciei libere), dei aceasta din urm n icterul hemolitic se poate explia i prin alte mecanisme. Unul din aceste mecanisme rezult din faptul c n acest icter supraproducia de bilirubin liber depete cu mult capacitatea funcional a hepatocitelor (apare o insuficien relativ a hepatocitelor de a capta i a conjuga bilirubina liber). Un alt mecanism const n faptul c factorii hemolizani pot poseda i aciune hepatotoxic cu dereglarea proceselor de transport i metabolism al bilirubinei libere. ntruct aceste mecanisme ale hiperbilirubinemiei sunt determinate de alterri intrahepatice (la nivelul premicrozomal i microzomal al

ficatului) ele nu pot fi considerate ca mecanisme principale ale icterului prehepatic (hemolitic). Manifestrile. Cantitate mare de bilirubin liber captat n ficat duce la o intensificare marcat a procesului de conjugare a bilirubinei libere. Se produce o cretere considerabil i a cantitii de bilirubin conjugat (fig.9). Aceasta din urm, eliminat mpreun cu bila n intestin conduce la formarea unui surplus de urobilinogen, stercobilinogen i stercobilin, ceea ce determin supracolorarea mareriilor fecale, icterul fiind acoluric (n urin nu se va depista acizii biliari), truct bilirubina liber, conjugat cu albumina, este impermeabil pentru filtrul renal. n schimb, n urin se va constata o cantitate mare de urobilinoizi (fracia sumar de stercobibilina+urobilina) cu predominarea fraciei de stercobilin.
N CIRCULAIA GENERAL N SISTEMUL MACROFAGAL

circul o cantitate mare de

BILIRUBINA

(liber)
N FICAT

din hemoglobin se formeaz: o cantitate mare de BILIRUBINA (liber)

BILIRUBINA (liber) este captat i transformat n BILIRUBINA (conjugat)

N INTESTINUL SUBIRE
din BILIRUBINA (conjugat)
se formeaz mult UROBILINOGEN

n urin

fracia sumar
de urobilinoizi (stercobilin i urobilin) confer urinei coloarea ntunecat

N GROS

INTESTINUL

din UROBILINOGEN se formeaz mult Stercobilinigen (materiile fecale sunt supracolorate)

Fig.36. 9. Metabolizmul pigmemilor biliari n icterul hemolitic

Mecanismul apariiei urobilinei n componena urobilinoizilor se explic prin faptul c hepatocitele, fiind suprasolicitate de conjugarea bilirubinei libere,

333

nu sunt capabile de a transforma ntreaga cantitate de urobilinogen (circuitul hepatoenteral) n diglucuronidbilirubin i pentdiopend, ceea ce determin ptrunderea urobilinogenului (necaptat) n circulaia sanguin, rinichi i eliminarea acestuia cu urina. Icrerul hepatic (perenchimatos) este determinat de alterri complexe ale parenchimului ficatului, manifestate prin dereglarea proceselor de captare, transport, metabolism i excreie a pigmenilor biliari (fig.10.), precum i printro diversitate de simptome biochimice i clinice determinate de tulburarea funciilor hepatocitelor alterate. Etio1ogia. Factorii etiologici pot fi de origine infecioas (bacteriile, viruii) i neinfecioas (substane organice i neorganice cu aciune hepatotoxic, de ex., tetraclorura de carbon, arseniu, fosforul, toxinele ciupercilor otrvitoare, unele substane medicamentoase - cloropromazina, steroizii, tetpaciclina, dozele mari de alcool, anticorpii, limfocitele sensibilizate etc.). Patogenia. De menionat c caracterul i manifestrile aprute n icterul hepatic vor depinde att de locul unde acioneaz factorul nociv, de gradul leziunii, ct i de masa hepatocitelor alterate.

N CIRCULAIA GENERAL

N SISTEMUL MACROFAGAL

circul o cantitate crescut de bilirubin (liber) i o cantitate mare de bilirubin (conjugat)

N FICAT BILIRUBINA

din hemoglobin se formeaz o cantitate normal de BILIRUBINA (liber)

(liber) este captat i transformat n BILIRUBINA (conjugat)

N INTESTINUL SUBIRE BILIRUBINA (conjugat)

moderat micorat UROBILINOGEN micorat dar totalmente cu urina eliminat

Colestaz intrahepatic

N INTESTINUL GROS
se formeaz o cantitate mic de Stercobilinigen I Stercobilina Materiile fecale sunt slab coloarate

Colemie moderat Bilirubinurie, moderat Urobilinurie pronunat

Fig.36.10. Metabolismul pigmenilor biliari n icterul hepatic

De regul leziunea poate ncepe cu schimbri n structura membranelor celulare, cu modificri ale activitii enzimelor microzomale, fiind soldat cu distrofia celulelor hepatice (sindromul citolitic). n dependen de locul alterrii i de originea modficrilor fiziopatologice icterul hepatic poate fi: a) premicrozomal, b) microzomal i c) postmicrozomal.

334

a) Icterul hepatic premicrozomal apare n caz de leziuni ale endoteliului sinusoidal al hepatocitelor, cu micorarea suprafeei de absorbie a acestora, ceea ce conduce la scderea capacitii de captare i transportare a bilirubinei libere n hepatocit. Aceast se explic prin sinteza diminuat a ligandinei proteina Y responsabil de captarea i transportul bilirubinei libere. Leziunea endoteliului sinusoidal i a microvililor polului vascular al hepatocitelor reprezint o disfuncie hepatic genetic determinat" (sindromul Gilbert) cu schimbarea permeabilitii membranei hepatocitelor. n acest sindrom, din cauza micorrii activitii enzimei UDP-glicuronidtransferazei este parial mpiedicat ptrunderea bilirubinei libere n hepatocit. Apare o hiperbilirubinemie moderat (fracia liber), urina i materiile fecale fiind normal colorate. b) Icterul hepatic microzomal se caracterizeaz prin tulburarea capacitii de conjugare a bilirubinei libere aprut ca rezultat al deficitului enzimelor microzomale i al mitocondriilor furniztoare de energie nesesar pentru procesul de conjugare cu instalarea aa-numitului sindrom Crigler-Najjar. n acest sindrom concentraia bilirubinei libere din plasm atinge valori foarte mari. n cazul n care cantitatea de bilirubin liber n snge atinge cifrele 200 300 mmol/l, ea fiind solubil n lipide uor trece filtrul hematoencefalic i interacionnd cu fosfolipidele membranare ale neuronilor uor ptrunde n celulele nervoase cu instalarea encefalopatiei bilirubinice. Este vorba de apariia icterului nuclear, ntlnit la nou-nscuii cu deficit ereditar al glicuroniltransferazei i caracterizat printr-o intoxicaie foarte grav incompatibil cu viaa. De menionat c la nou-nscui n prima sptmn de via se poate constata o micorarea temporar a activitii glicuroniltransferazei ceea ce conduce la apariia icterului fiziologic tranzitoriu. c) Icterul hepatic postmicrozomal apare ca rezultat al alterarrii sistemului Golgi, a lizozomilor i a microvililor polului biliar al hepatocitelor i se caracterizeaz prin deficit de excreie a bilirubinei conjugate. Tulburrile excreiei bilirubinei conjugate spre capilarele biliare conduc la ptrunderea parial a acestei fracii n snge (de ex., n sindromul DubinJohnson i Rotor). n aceste sindroame se constat hiperbilirubinemia (fracia conjugat) i bilirubinuria. Concomitent se micoreaz cantitatea de stercobilin eliminat cu materiile fecale i cu urina.

Prin urmare, n patogenia icterululi hepatic deosebim 3 mecanisme principale: a) mecanismul hepatocelular, determinat de leziunea structurii cu tulburarea finciei hepatocitelor i instalarea sindromului citolitic, care n sfrit poate conduce la insuficiena hepatic; b) mecanismul colestatic, aprut ca rezultat al colestazei intrahepatice la nivelul hepatocitelor cu dereglarea metabolismului componenilor bilei ceea ce poate complica sindromul citolitic. n acest situaie se constat bilirubinemie, n scimb este redus eliminarea de urobilinoizi cu materiile fecale i cu urina; c) mecanismul enzimatic, determinat de defecte ereditare cu tulburarea activitii sau sintezei enzimelor responsabile de metabolismul intrahepatic al bilirubinei. n aceste condiii funciile ficatului, care nu depind de metabolismul pigmenilor biliari, sunt doar parial lezate. Manifestrile. De menionat c n icterul hepatic orice lezare a hepatocitelor va conduce la absorbtia invers a bilei (din cile biliare intrahepatice - n snge) cu creterea bilirubinei conjugate n snge, mai cu seam a monoglicuronidbilirubinei, format n hepatocite i prezent n bila hepatic. Rezult c colemia i hiperbilirubinemia n icterul hepatic apare primar n sngele venei centrale a lobulului hepatic. Concomitent se constat i creterea concentraiei de bilrubin liber bilirubinemia (fracia liber), datorit activitii reduse a glicuroniltransferazei din hepatocitele lezate. Colemia va condiiona evoluia sindromului colemic, caracterizat prin mrirea concentraiei n snge a tuturor constituienilor bilei: hipercolesterolemia, colalemia (prezena acizilor biliari n snge) etc. De menionat faptul c n icterul hepatic sindromul colemic este moderat n comparaie cu cel pronunat aprut n icterul mecanic. Apariia pruritului n icterul hepatic se explic nu numai prin aciunea acizilor biliari, ptruni n snge, dar i prin aciunea substanelor biologic active (histaminei, serotoninei, bradikininei etc.) care sunt insuficient metabilizate i eliminate n snge din hepatocitele alterate. Mai complicat este i mecanismul tulburrii coagulabilitii sngelui n icterul perenchimatos, deoarece n afara aciunii acizilor biliari de a lega ionii de Ca++, intervine i sinteza diminuat de proteine specifice (a protrombinei,

335

proconvertinei, accelerinei, fibrinogenului etc.), necesare n procesul hemostazei, determinnd astfel apariia sindromului hemoragic. Un smn specific n fazele incipiente ale icterului hepatic, determinat de lezarea hepatocitelor e creterea n snge a nivelului transaminazelor hepatice alaninaminotransferazei i aspartataminotransferazei ieite din hepatocite prin membrana celular alterat. Culoarea brun a urinei n icterul hepatic se explic prin bilirubinurie (bilirubina conjugat permeabil pentru filtrul renal) i cantitatea mare de urobilinoizi (stercobilin+urobilin) n urin cu predominarea fraciei de urobilin, n timp ce stercobilina n urin se va constata n cantiti infime. Urobilinuria exagerat n icterul hepatic apare n rezultaul perturbrii procesului de transformare a urobilinogenului (circuitului hepatoenteral). Acast perturbare se constat chiar n faza iniial a hepatitei acute virotice. Urina supracolorat n primele ore de boal reprezint un simptom specific esenial n diagnosticul precoce al hepatitei acute. De menionat c n icterul hepatic cantitatea de bil excretat n duoden e diminuat; apare hipocolia (micorarea cantitii de bil evacuat n duoden), tulburrile digestive fiind mai puin exprimate dect n acolie (lipsa evacurii belei n duoden), aprut n icterul mecanic. n schimb, modificrile inflamator-degenerative n aceast form de icter sunt mai pronunate, ceea ce determin dereglarea tuturor funciilor hepatice, mai cu seam a metabolismului intermediar lipidic, proteic, glucidic etc. Icterul posthepatic (mecanic) este determinat de creterea nivelului de bilirubin conjugat n snge n rezultatul obstruciei, comprimrii sau obturrii cilor biliare, cu instalarea sindroamelor de colestaz i colemie. Obstrucia, comprimarea sau obturarea cilor biliare pot fi condiionate fie de formarea de calculi n vezicula i cile biliare, de ex., n colelitiaz, fie de tumori ale glandei pancriatice, sau de procese inflamatoare ale cilor biliare. n aceste circumstane este mpiedicat ptrunderea bilei n duoden, iar lipsa bilei din intestin (acolia) mai cu seam a srurilor acizilor biliari conduce la dereglarea activitii lipazei pancreatice, la diminuarea procesului de scindare, emulsionare i absorbie a lipidelor cu instalarea sinroamelor de maldigestie, malabsorbie a grsimelor, cu apariia steatoreei etc. Mai mult ca att, evcuarea insuficient a bilei n icterul mecanic va conduce la acumularea

bilei n cile biliare cu instalarea colestazei. n rezultatul colestazei are loc dilataia ductililor i capilarelor biliare, cu rentoarcerea i ptrunderea inversat a bilei concentrate din vezicula biliar i cile biliare extrahepatice n cile biliare intrahepatice, spaiul Disse, n cile limfatice i apoi n torentul circulator cu apariia sindromului colemic. n rezultaul colemiei n snge ptrunde mpreun cu bila toi constituienii acesteia. Se constat creterea coninutului de bilirubin congugat, colesterol, acizi biliari conjugai, fosfataza acid, etc. Acizii biliari provoca bradicardia i starea colaptoid, iar prin excitaia terminaiunilor nervoase ale pielii se explic apariia pruritului (fig.11).
N CIRCULAIA GENERAL

circul o cantitate normal de bilirubin (liber) i o cantitate mare de bilirubin (conjugat) N FICAT BILIRUBINA (liber) este captat i transformat n BILIRUBINA (conjugat)

N SISTEMULMACROFAGAL din hemoglobin se formeaz o cantitate normal de BILIRUBINA (liber)

N INTESTINUL SUBIRE
bila nu ptrunde, BILIRUBINA (conjugat) lipsete, nu se formeaz UROBILINOGEN

Colestaza extrahepatic pronunat

N INTESTINUL GROS
nu se formeaz Stercobilinigen I Stercobilina Materiilee fecale sunt decoloarate cu coninut de grsimi (steatorea)

Colemie pronunat

Bilirubinuria, pronunat, colalurie

Fig.36.11. Metabolismul pigmenilor biliari n icterul mecanic

Acizii biliari acioneaz toxic i asupra sistemul nervos central, micornd activitatea neuronilor inhibitori ai creierului, ceea ce determin excitaia

336

exagerat ce alterneaz cu depresiunea, somnolena ziua i insomnia noaptea etc. Deoarece acizii biliari leag uor ionii de Ca++, ei vor interveni i n mecanismul tulburrii coagulabilitii sngelui. De reinut de asemenea c din cauza deficitului de absorbie a vitaminei K apar tulburri de coagulabilitate prin deficit de protrombin (hipoprotrombinemie) cu instalarea sindromului hemoragic. Creterea nivelului de colesterol n snge (hipercolesterolemia) conduce la depozitarea acestuia n epidermis cu apariia aa-numitelor xantoame. Pe fondalul acoliei, are loc reducerea activitii lipazei, tripsinei, amilazei cu dereglarea digerrii protidice i celei glucidice, decolorarea materiilor fecale (lipsete stercobilina),. n lipsa acizilor biliari poate s apar i disbacterioza care contribuie la intensificarea proceselor fermentative, iar ca rezultat apare meteorismul, slbete perestaltismul intestinal, ceea ce duce la instalarea constipaiei. Uneori constipaia poate fi alternat cu diareea din cauza slbirii proprietilor bactericide ale bilei. n urin se constat bilirubinurie i cantiti mari de acizi biliari (hipercolalurie). n cazul n care staza biliar este de lung durat, ea poate determina i apariia colestazei intrahepatice cu creterea constituienilor bilei n hialoplasma hepatocitului, provocnd unele tulburri de metabolism. De ex., pot fi inhibate procesele oxidative i sinteza de ATP hepatic, iar paralel poate fi stimulat consumul legturilor fosfatmacroergice. Acizii biliari reinui acioneaz direct asupra reticulului endoplasmatic. Pigmenii biliari, acionnd prin competiie pentru energie, inhib sintezele enzimatice. n asemenea condiii icterul mecanic se poate asocia cu cel hepatic cu o evoluie mai grav, uneori cu tendina de a evolua n insuficiena hepatic. 36.7. Litiaza biliar Colelitiaza reprezint formarea de calculi n cile biliare cu preponderen n vezicula biliar. De regul, calculii biliari sunt constituiii din colesterol, pigmeni biliari, sruri de calciu etc. Deosebim: a) calculi colesterinici, b) bilirubinici i c) micti. a) calculii colesterinici radiari au volumul mic, forma oval cu suprafa regulat sau uor rugoas. Se pot constata n absena inflamaiei i sunt

radiotranspareni. La tierea transversal a calculului se obsev centrul cristalizat constituiit din pigmeni i sruri de calciu, iar la periferie calculul este haurat cu linii radiare. b) calculii bilirubinici apar n staza biliar, au culoarea ntunicat, volumul mai mic dect la cei colesterinici, cu suprafaa neregulat. Se pot constata n prezena inflamaiei, sunt multipli i radioopaci. De menionat c calculii bilirubinici fr coninut de colesterol se ntlnesc foarte rar, ceea ce explic rolul premordial al colesterolului n formarea de calculi biliari. c) calculi micti, constituiii din colesterol, bilirubinat de calciu i bicarbonat de calciu. Se constat mai frecvent n vezicula biliar, sunt multipli, neregulai, avnd o suprafaa riguroas, uniori lefuit. Apar n rezultatul inflamaiei veziculei i cilor biliare i sunt radioopaci. Foarte rar se ntlnesc calculii biliari de culoare alb, foarte duri, formai din masele proteice, rmie celulare mbibate cu srurile de calciu. De regul, sunt rezultatul modificrilor inflamatorii n cile biliare. Etiologia i patogenia. E tiut faptul c n bil acizii biliari menin colesterolul n starea lichid. Micorarea concentraiei acizilor biliari n bil este elementul litogen principal, care conduce la nstabilitatea colesterolului n soluia coloidal a bilei i la sedimentarea acestuia. Diminuarea acizilor biliari n bil se constat n caz de inflamaii datorit exsudatului inflamator, bogat n albumine cu sarcin electronegativ, n caz de infecii care pot produce modificri ale pH-ului i a ncrcturii electrice a coloizilor din bil, n rezultatul stazei biliare, hipercolesterolemie etc. n asemenea circumstane se micoreaz solubilitatea acizilor grai, bilirubinatului de calciu i bicarbonailor de calciu, ceea ce favorizeaz sedimentarea colesterolului i formarea de calculi biliari. 36.8. Dereglarea funciei antitoxice a ficatului Biotransformarea reprezint funcia de protecie chimic a ficatului (denumit i funcia antitoxic,), efectuat n hepatocite prin intermediul sistemului enzimatic al reticului endoplasmatic agranulocitar i mitocondriilor. Funcia antitoxic este destinat detoxificrii substanelor toxice de origine endo- i exogen.

337

Reaciile biochimice ce stau la baza biotransformrii sunt foare variate. Prin intermediul proceselor de glicurono- i sulfoconjugare, acetilare, metilare, decarboxilare, dezaminare, oxidare, reducere .a., hepatocitele transform metaboliii toxici, substanele hepatotoxice n produi netoxici sau mai puin toxici, eliminai din organism cu materiile fecale i cu urina. De ex., amoniacul metabolit foatre toxic este detoxifiat n ficat prin intermediul aa-numitei sinteze protectoare a ureei. Metaboliii toxici de tipul indol, fenol, scatol sunt supui procesului de sulfoconjugare. Bilirubina liber, prin procesul de glicuronoconjugare, este transformat n bilirubina conjugat. Compuii conjugai sunt inofensivi i se elimin cu urin. n ficat sunt metabolizai hormonii corticoizi (pn la 17-cetosteroizi), hormonii tiroidieni, hormonii androgeni i estrogeni (gonadici i suprarenali), aldosteronul i hormonul antidiuretic, pigmenii i acizii biliari, o serie de substane presoare i depresoare, histamina i acetilcolina, substanele provenite din putrefacia intestinal, unele medicamente sulfamidele, analgeticele antibioticele etc. De menionat c n procesul de biotransformare unii compui netoxici sau puin toxici pot devini mai toxici. De ex., sulfanilamidele supuse n ficat procesului de acetilare devin mai puin solubile si uor sunt sedimentate n cile urinare ceea ce conduc la dereglarea funciilor rinichilor. Mai toxic pentru bolnavii cu boli hepatice e consumul de alcool etilic, ntruct oxidarea acestuia n ficatul alterat se soldeaz cu formarea n cantiti mari a unui metabolit foarte toxic - aldehida acetic care din cauza blocrii procesului de oxidare a grupelor aminice nu se trasform n acid acetic. De reinut c celulele hepatice posed i capacitatea de a capta selectiv din snge i de a elimina prin bil unele substane strine ne fiind supuse transformrilor biochimice. De ex., celulele Kupffer capteaz din snge diferii coloranti, substane coloidale, fiind apoi eliminate prin bil, deoarece ele sunt impermeabile pentru filtrul renal. Mai mult ca att, celulele Kupffer, prin intermediul fagocitozei active nltur din snge diferii ageni infecioi, substane corpusculare, complexele antigen-anticorp, fragmentele celulare necrotizate, etc., fapt ce explic rolul

funciei imune protectoare a acestor celule (denumite i macrofage fixate ale ficatului, celule stelate ale ficatului, reticuloendoteliocite). Prin urmare, n insuficiena hepatic invadarea organismului cu metabolii toxici, cu substane hepatotoxice este cauzat i de biotransformarea insuficient a ficatului caracterizat prin: - dereglarea catabolismului hormonilor steroizi (diminuarea nivelului de 17-cetosteroizii n urin, n schimb n snge va crete nivelul de corticosteroizi cu manifestri clinice asemntoare celor din sindromul Cushing - striuri ale pielii, faa mongoloid, hirsutism etc.); - acumularea n snge a metaboliilor toxici (amoniacului, neiromediatorilor fali, aldehidei acetice, fenolului, scatolului, indolului, etc. cu instalarea apariia comei hpatice; - tulburarea metabolizrii ADH-lui i aldosteronului cu retenia de ap i tendin la edem interstiial generalizat; - tulburarea detoxificrii hormonilor estrogeni, ceea ce determin la brbai atrofie testicular, sterilitate, ginecomastie, depilare etc; - blocarea metilazelor, urmat de diminuarea sintezei creatinei, adrenalinei, metilnicotinamidei, acetilcolinei i soldat cu tulburri n transmiterea sinaptic neuromuscular; - reducerea sintezei acidului hipuric din acid benzoic i glicocol; - incapacitatea ficatului de a neutraliza excesul de histamin cu apariia hipotensiunei, vasodilataiei capilare, exsudaiei, precum i pruritului. Aadar, tulburrile funciei antitoxice, aprute n insuficiena hepatic vor determina o acumulare a produilor de degradare metabolic i o incapacitate parial sau total a ficatului de a-i neutraliza, genernd modificri la diferite niveluri: molecular, celular, tisular, la nivel de organ ceea ce determin variata expresie clinic a insuficienei hepatice, inclusiv i a comei hepatice cu prbuirea tuturor funciilor ficatului. 36.9. Coma hepatic Din punct de vedere patogenetic se disting trei tipuri de come hepatice: - com hepatocelular, n care mianifestrile clinice sunt rezultatul tulburrilor profunde ale funciei hepatocitelor datorit unor leziuni grave ale acestora;

338

- coma amoniacal din encefalopatia portocav i - coma prin tulburri hidroelectrolitice. Patogenia. Manifestrile clinice din cursul comei hepatice sunt o consecin a produilor toxici care acioneaz la nivelul celulelor organismului n general i al celulelor nervoase n special. Un rol deosebit se acord NH 3 i produilor toxici din intestin. Datorit anastomozelor portocave, frecvent ntlnite n insuficienele hepatice (n special cele cirotice), NH3 i ceilali produi toxici din intestin ocolesc ficatul ptrunznd direct n circulaia general i de aici n structurile celulare. Toxicitatea amoniacului este n funcie de concentraia lui celular i mai puin de cea sanguin, existnd o toleran individual pentru acest neurotoxic ce depinde, printre altele, de starea funcional anterioar a SNC. Tubul digestiv este sediul principal de formare a NH3 care rezult din hidroliza bacterian a ureei. O parte din NH3 este absorbit la nivelul mucoasei intestinale i transportat prin intermediul sngelui port la ficat unde este extras i stocat cu glutamin pn cnd este utilizat n sinteza ureei sau a proteinelor. Ficatul are i capacitatea de a elibera amoniac n cursul degradrii compuilor azotai i a dezaminrii aminoacizilor. Organismul poate neutraliza NH3 prin dou ci metabolice: - ciclul ornitin care neutralizeaz amoniacul formnd uree; -ciclul glutamic care neutralizeaz NH3 formnd glutamin; vezi si fig.12.
n ciclul ornitin 80% de NH3 se transform NH3 ajuns n FICAT 100% n ciclul glutamic 20% de NH3 n prezena ATP-lui i glutaminsintetazei Acid glutamic NH3 n intestin NH3 n RINICHI Fig.36.12. Circuitul schematic al NH3 n organism

UREE
3/4 1/4

Glutamin

n insuficiena hepatic o parte din NH3 intestinal ocolete ficatul, nclusiv ocolete i aceste dou cai metabolice care neutralizeaz amoniacul. Se realizeaz astfel o hiperamoniemie cu aciune toxic asupra sistemului nervos central. n mod normal la nivelul celulei nervoase NH3 este transportat prin intermediul acidului glutamic, care captndu-1 reversibil l transform n glutamin. Cantitatea mrit de NH3 din insuficiena hepatic, solicit la un moment dat ntreaga rezerv de acid glutamic. Apare necesitatea de a sinteza cantiti mrite de acid glutamic, care poate fi realizat pe seama acidului alfacetoglutaric. Astfel, acidul alfacetoglutaric este sustras din ciclul Krebs. Devierea acidului alfacetoglutaric duce la: - scderea acizilor tricarboxilici din ciclul acidului citric; - acumularea de piruvat i lactat; - reducerea consecutiv a consumului de oxigen; - scderea ATP-lui din cauza creterii sintezei de glutamin; n final, sustragerea acidului alfacetoglutaric n afara ciclului acidului citric, conduce la dereglarea echilibrului ciclului Krebs cu diminuarea fosforilrile oxidative i metabolismul cerebral n genere. Pe lng NH3 mai sunt i ali factori care particip la lezarea neuronului i care explic astfel patogenia comei hepatice. n aceste condiii la intoxicaia amoniacal se adaug aminele biogene, acizii grai cu lanuri scurte, dereglrile metabolismului proteic (hipoalbuminemia), tulburrile coagulrii, cetoacidoza, modificrile echilibrului acidobazic, modificrile electrolitice, hiperlactacidemia, hiperpiruvicemia, hipertensiunea portal precum i perturbarea tuturor celorlalte verigi ale metabolismului intermediar, realiznd n ansamblu tabloul dinamic al comei hepatice. (v. i Coma v.I. p.471).

339

37. FIZIOPATOLOGIA RINICHIULUI 37.1. Dereglrile filtraiei glomerulare 37.2. Dereglrile reabsorbiei canaliculare 37.3. Dereglrile secreiei tubulare 37.4. Dereglrile evacurii urinei 37.5. Dereglrile funciei endocrine a rinichilor. 37.6. Insuficiena renal. Funcia principal a rinichiului este mentinerea homeostaziei mediului intern i anume a homeostaziei hidrice, volemice i homeostaziei hemocirculaiei, homeostaziei electrolitice (concentraia n lichide a ionilor de Na, K, Ca, Mg, Cl, fosfai), presiunii osmotice, echilibrului acidobazic (concentraia ionilor de hidrogen). Rinichii particip n metabolismul proteic, glucidic, lipidic, incret renina, chinine, eritropoetine, prostaglandine i 1-25dihidroxicolecalciferol (1-25-(OH)2D3). Prin eliminarea urinei rinichii menin concentraia optim n mediul intern a metaboliilor intermediari i finali. Multiplile funcii ale rinichilor sunt efectuate de structurile specializate ale nefronului - unitii morfofuncionale de baz a rinichiului. Principalele procese prin care nefronul efectueaz funciile homeostatice sunt filtraia glomerular, reabsorbia canalicular, secreia canalicular, evacuarea urinei prin cile urinifere, secreia endocrin de substane biologic active. Nefronii constu din arteriola aferent, care se ramific n cca 50 capilare paralele, formnd glomerulul renal. Capilarele glomerulului conflueaz n arteriola eferent, care ulterior se ramific dinou n capilare. Doar capilarele formate din arteriola eferent conflueaz n venule. Capilarele glomerulare sunt acoperite de un strat de celule, care formeaz capsula Bowman, care la rndu-i trece n tubul proximal. n cavitatea capsulei Bowman are loc filtraia lichidulu din capilarele glomerulare. Tubul proximal continu n ansa Henle, situat adnc n parenchimul rinichiului, unele anse ajungnd pn la suprafaa medularei renale. Fiecare ans este alctuit dintr-o poriune descendent i una ascendent. Pereii poriunii descendente i a jumtii iniiale a celei ascendente sunt foarte subiri i din

acest motiv segmentul este numit segmentul subire al ansei Henle. Restul poriunii ascendente a ansei Henle care se ndreapt din nou spre cortical are pereii groi ca i celelalte poriuni ale tubului urinifer; aceast parte a ansei Henle este denumit segmentul ngroat al poriunii ascendente. La nivelul cortexului mai muli tubi distali conflueaz i formeaz tubul colector cortical, care se ntoarce din nou de la stratul cortical la cel medular, devenind tub colector medular, numit simplu tub colector. ntregul sistem tubular al rinichilor este nconjurat de o reea de capilare provenite din arteriola eferent i denumit peritubular. Cea mai mare parte a capilarelor reelei peritubulare nconjoar tubii proximali, distali i colectorii corticali. Din poriunile mai profunde a reelei peritubulare se desprind ramuri capilare lungi, numite vasa recta, ce intr adnc n stratul medular nsoind ansele Henle, iar ulterior se vars n venele corticale. 37.1. DEREGLRILE FILTRAIEI GLOMERULARE Filtraia glomerular reprezint procesul de filtrare a lichidului din capilarele glomerulare n cavitatea capsulei Bowman prin filtrul renal. Lichidul care se flitreaz prin glomerul n capsula Bowman este numit ultrafiltrat glomerular. Filtrul renal este constituit din trei straturi suprapuse. Primul strat al filtrului renal este format de endoteliul capilar strpuns de numeroi pori cu diametrul de 50-100 nm, prin care nu pot trece doar celulele sanguine. Al doilea strat este membrana bazal, constituit dintr-o reea tridimensional de glicoproteine nconjurate de matricea intercelular; membrana bazal posed o sarcin polianionic negativ. La microscopia electronica membrana bazal apare uniform i, probabil, prezint o sit fin, ce reine proteinele plasmatice cu masa molecular mare. Al treilea strat este cel mai fin filtru constituit din epiteliul capsulei Bowman, care n locurile de contact cu capilarele glomerulare formeaz numeroase piciorue, de unde vine i denumirea lor de podocite. Prin mpletirea acestor piciorue se formeaz fante intercelulare cu dimensiunile de 20-50 nm umplute cu sialoprotein. Glicocalixul micoreaz i mai mult permeabilitatea filtrului renal, lsnd s treac doar macromoleculele cu raza de 1,5 4,5 nm. Lund n consideraie faptul, c glicocalixul are ncrctur negativ el prezint un filtru selectiv mult mai drastic pentru

340

proteinele plasmatice polianionice (ncrcate negativ), dect pentru cele neutre sau ncrcate pozitiv. Aceasta explic reinerea selectiv n snge a albuminelor. Selectivitatea permeabilitii filtrului renal depinde de caracteristicele substanelor care filtreaz: de masa molecular, ncrctura electric i configuraia steric a moleculelor, starea lor de hidratare, vscozitatea plasmei, gradientele presiunilor hidrostatice i coloidosmotice transcapilare i gradientele de concentraie ale substanei pe cele dou fee ale filtrului renal. Substanele cu masa molecular de pn la 5200 filtreaz la fel de uor ca i apa, dar din proteinele cu masa molecular de 69000 filtreaz doar 0,5% din numrul de molecule. Putem considera c membrana glomerular este aproape impermeabil pentru proteinele plasmatice , dar are o permeabilitate foarte mare pentru toate substanele micromoleculare dizolvate n plasm. Filtratul glomerular are aproape aceeai compoziie ca i lichidul care filtreaz n interstiii prin poriunea arterial a capilarului - nu conine celule sanguine, practic nu conine proteine (doar 0,03% proteine), conine substane micromoleculare organice i anorganice n concentraie practic egal cu concentraia acestora n plasma sanguin. Ultrafiltratul plasmei sanguine din cavitatea capsulei Bowman poart denumirea de urin primar. Filtrarea glomerular este un proces fizic, determinat de interaciunea urmtoarelor fore: presiunea hidrostatic intraglomerular, presiunea coloidosmotic din capilarele glomerulare i presiunea intracapsular. Rezultanta interaciunii dinamice a celor trei fore determin presiunea efectiv de filtrare (PEF), care se poate calcula dup formula PEF= Ph- ( Po + Pc), n care: Ph - presiunea hidrostatic n capilarele glomerulare (cca 70% din valoarea presiunii arteriale sistemice - 70-80 mmHg); Po - presiunea coloidosmotic a proteinelor plasmatice din capilarele glomerulare - cca 25 mmHg; Pc- presiunea intracapsular determinat de presiunea intrarenal creat de capsula fibroas inextensibil a organului i de presiunea ultrafiltratului (cca 10 mmHg). Calculat astfel presiunea efectiv de filtrare variaz n limitele de 30-40 mmHg. Volumul sumar al fitratului a doi rinichi constituie 125 - 130 mililitri pe minut, ceea ce corespunde unei cantiti de 170- 180 litri de filtrat glomerular n

24 ore. Acest volum este rezultatul filtrrii a 1000- 1500 litri de snge care trece zilnic prin rinichi. Debitul filtrrii glomerulare rmne n mod normal constant, datorit mecanismelor de autoreglare. Debitul filtrrii glomerulare influeneaz i procesele de reabsorbie canalicular. Astfel la un debit de filtrare foarte sczut lichidul tubular va traversa tubii uriniferi att de lent nct practic se va reabsorbi n totalitate i rinichii nu vor mai fi n stare s elimine substanele reziduale. La un debit de filtrare mrit fluidul va trece att de rapid prin tubi nct nu se vor putea reabsorbi substanele necesare organismului. Pn n prezent nu exist metode de detreminare direct a valorii filtratului glomerular. Acesta se determin indirect, cu ajutorul metodelor clearance. Clearance-ul este volumul de plasm depurat n fiecare minut de ambii rinichi. Determinarea filtrrii glomerulare se realizeaz cu ajutorul unor substane ce corespund urmtoarelor cerine: trec liber prin filtrul renal; sunt biologic inerte; nu se reabsorb i nu se secret prin tubii uriniferi; nu se metabolizeaz i nu se depoziteaz n rinichi sau n alte organe; nu sunt toxice i nu inflieneaz funciile renale; pot fi dozate cu precizie n snge i urin. Substana care indeplinete aceste condiii este inulina - un polizaharid vegetal cu greutatea molecular de 5 200. Clearance-ul inulinei se determin dup urmtoarea formul: Vp = u x Vu / Cp, unde: Vp - volumul de plasm n ml epurat timp de un minut (clearance-ul); Cuconcentraia inulinei n urin, mg./dl; Vu- volumul de urin, ml/ min; Cp - concentraia inulinei n plasm, mg/dl. Astfel calculat, clearance-ul normal este egal cu 125- 130 ml/ min. Micorarea clearance-ului denot micorarea capacitii de filtrare a glomerulilor renali. Filtraia glomerular poate suferi modificri cantitative i calitative. Modificrile calitative constituie devierile concentraiei substanelor filtrate n urina primar sau apariia n urin a substanelor, care n norm nu se filtreaz.

341

Din modificrile cantitative face parte intensificarea sau diminurea vitezei de filtraie i respectiv a volumului filtratului. Filtraia glomerular poate fi influenat de factori renali i extrarenali. La rndul lor factorii extrarenali pot fi suprarenali i subrenali. Micorarea filtraiei glomerulare Din factorii suprarenali ce micoreaz filtraia glomerular fac parte: 1) hipotensiunea arterial sistemic, chiar cu pstrarea presiunii arteriale n limitele eficienei autoreglrii; scaderea presiunii arteriale sub 70 mm Hg (oc de diferit genez, insuficien circulatorie cardiac, insuficien vascular, deshidratare, hemoragii) este nsoit de scderea presiunii efective de filtraie i a debitului sanguin renal cu sistarea filtraiei glomerulare. (De menionat, c n patogenia anuriei n cadrul ocului are importan i alterrea ischemic a rinichiului, iar n insuficiena cardiac decompensat se tulbur refluxul venos, ceea ce favorizeaz edemul parenchimului renal cu creterea presiunii intrarenale i respectiv descreterea presiunii efective de filtraie); 2) obstruarea, compresia sau obliterarea arterelor renale (tromboz, embolie, ateroscleroz) cu micorarea debitului sanguin renal, a presiunii intracapilare i micorarea presiunii efective de filtraie; 3) hipertonusul sistemului simpatoadrenal, hipersecreia de catecolamine medulosuprarenaliene sau excitarea aparatului simpatic renal, hipersecreia de renin, care conduc la constricia arteriolei aferente a glomerulului renal, scderea presiunii intracapilare i reducerea presiunii efective de filtraie; 4)micorarea lumenului arteriolei aferente (boala hipertensiv, arterioloscleroz) diminueaz debitul sanguin glomerular, scade presiunea intracapilar i consecutiv reduce presiunea efectiv de filtraie; 5)mrirea presiunii coloidoosmotice a sngelui (deshidratri, administrarea preparatelor proteice) micoreaz filtraia glomerular prin micorarea presiunii efective de filtraie. (Procesele patologice suprarenale ce afecteaz filtraia glomerular - V. capitolele respective n Fiziopatologie medical, vol.I) Din factorii intrarenali ce micoreaz filtraia glomerular fac parte: micorarea masei nefronilor funcionali cu reducerea ariei de filtrare (procese inflamatoare, necroza, nefrectomia, hidronefroza);

cauze intraglomerulare ce reduc debitul sanguin glomerular (proliferarea endoteliului capilarelor i celulelor mezangiale cu ngustarea lumenului vaselor); sclerozarea glomerulilor i scoaterea acestora din procesul de filtraie; ngroarea membranelor bazale ca rezultat al precipitrii complexelor imune ceea ce mpiedic filtraia; n bolile colagenice sistemice, vasculite generalizate. (Procesele patologice intrarenale ce afecteaz filtraia glomerular - V. mai jos) Cauzele subrenale sunt factorii, care creaz dificulti n calea evacurii urinei prin cile urinare: nefrolitiaza; obstrucia sau strictura ureterelor si a uretrei; hipertrofia prostatei. (Procesele patologice subrenale ce afecteaz filtraia glomerular - V. mai jos) Obstacolul de lung durat n calea evacurii urinei conduce la creterea presiunii n capsula Bowman cu scderea considerabil a filtraiei glomerulare pn chiar la sistarea filtraiei. Consecinele finale ale scderii filtraiei este oliguria (oliguria critic incompatibil cu viaa este micorarea cantitii de urin eliminat sub 400 ml n 24 ore), dishomeostaziile generale (hiperhidratarea, hipernatriemia, hiperkaliemia, acidoza, hiperazotemia.

342

Creterea filtraiei glomerulare Cauzele posibile ale creterii filtraiei glomerulare sunt: dilatarea arteriolei aferente ceea ce conduce la creterea presiunii intracapilare, a presiunii efective de filtraie i sporete cantitatea de filtrat (de ex., n stadiul de ridicare a temperaturii n febr); constricia arteriolei eferente concomitent cu tonusul normal al arteriolei aferente, ceea ce conduce la creterea presiunii intracapilare (la administrarea dozelor mici de adrenalin, n stadiul incipient al bolii hipertensive); creterea presiunii arteriale sistemice peste valoarea de 200 mmHg, ceea ce depete limita de autoreglare a presiunii n capilarele glomerulare i conduce la sporirea proporional a volumului filtratului glomerular i a cantitii de urin eliminat; hipoproteinemie absolut (inaniie, insuficiena hepatic, proteiunurie masiv) sau relativ (hiperhidratri, resorbia edemelor) cu scderea presiunii coloidosmotice a sngelui i respectiv cu mrirea presiunii efective de filtraie. Consecina final a mririi filtraiei glomerulare poate fi (n funcie de reabsorbia canalicular) poliuria, care la rndu-i conduce la deshidratare i dishomeostazii electrolitice. Modificrile calitative ale filtratului glomerular Modificrile calitative ale filtratului glomerular in de compoziia lui chimic. Proteinuria glomerular. Proteinele din urina primar sunt de origine plasmatic i sunt determinate de creterea permeabilitii filtrului renal ca consecin a proceselor alterative, inflamatorii sau degenerative (nefropatii glomerulare), a hipoxiei nefronului (insuficiena cardiocirculatorie, compresia rinichiului sau torsiunea pediculului renal). Gradul alterrii filtrului renal coreleaz cu permeabilitatea i pierderea selectivitii, ceea ce se traduce prin creterea masei moleculare i cantitii totale de proteine filtrate. Astfel, rinichii sntoi filtreaz n 24 ore 5-30 grame de proteine cu masa molecular mic, care ulterior sunt reabsorbite n tubii renali aproape totalmente, iar proteinuria fiziologic constituie nu mai mult de 100mg/24 ore.

Leziunile glomerulare uoare determin proteinurii selective, n care albuminele reprezint 85% din proteinuria total, iar restul - globuline cu masa molecular mic (alfa 1-globuline, siderofilin). Leziunile glomerulare grave antreneaz proteinurii masive, neselective cu prezena n urin a transferinei, IgG, IgM i -lipoproteine. Se consider c nu exist corelaie direct ntre selectivitatea i valoarea cantitativ a proteiuriei. Proteinuria selectiv este frecvent ntlnit n sindromul nefrotic cu glomerulii aparent normali sau cu leziuni minime. Substratul morfologic al proteinuriilor l constitue leziunile focale sau difuze ale membranei bazale, ns gradul afeciunii nu coreleaz cu selectivitatea sau valoarea proteinuriei. Dup modul de manifestare proteinuriile glomerulare sunt intermitente i permanente. Proteinuriile glomerulare intermitente sunt induse de modificrile hemodinamicii renale: pe de o parte, scade fluxul sanguin i consecutiv filtratul glomerular cu creterea permeabilitii membranei bazale glomerulare, iar pe de alt parte, diminueaz mecanismele de reabsorbie tubular a proteinelor ca urmare a reducerii fluxului sanguin peritubular. Dup atare mecasnism patogenetic se dezvolt proteinuria ortostatic i lordotic, proteinuria la frig, proteinuria de staz. Proteinuriile glomerulare permanente au substrat organic determinat de procesul patologic respectiv (glomerulonefrite acute i cronice, amiloidoze, diabet zaharat, colagenoze). Hematuria n condiii fiziologice cu urina se elimin pn la 2000 eritrocite ntr-un minut, iar depirea acestui numr constituie fenomenul patologic denumit hematurie. Semnificativ, hematuria poate fi provocat de numeroase afeciuni generale (boli infecioase acute i cronice, insuficien hepatic, colagenoze, avitaminoze), afeciuni renale (nefrite acute i cronice, nefrolitiaza, nefrocalcinoza, oxaloza, tuberculoza, hidronefroza, infarctul renal, traumatisme lombare), afeciuni ale cilor urinare (litiaza vezicouretral, tumori maligne i benigne, polipi vezicali, malformaii vezicouretrale etc). Hematuriile de origine glomerular se caracterizeaz prin asociere cu cilindrii hematici. Mecanismul fiziopatologic ale hematuriilor glomerulare const n diapedeza eritrocitelor prin filtrul renal hiperpermeabilizat.

343

Leucocituria glomerular Leucocituria este un semn general ale afectiunilor renale i a tractului urinar, fiind ntlnit mai frecvent n infecia cilor urinare i mai rar n procesele degenerative renale sau n glomerulonefrite. Leucocituria asociat cu hematurii i cilindrurii este de regul de origine glomerular. Ea se explic prin diapedeza abundent a leucocitelor prin membrana filtrant n cadrul glomerulonefritei cu component exudativ. Leucocituria mai mare de 100 n cmpul de vedere al microscopului se numete piurie. Lipuria glomerular Lipuria reprezint prezena n urin a diferitor fracii de lipide. Lipuria este consecina tulburrilor metabolice generale n cadrul sindromului nefrotic i a degenerescenei lipidice a epiteliului tubular. Procese patologice intrarenale ce altereaz filtraia glomerular. Glomerulonefritele acute. Glomerulonefrita este inflamaia n focar sau difuz a glomerulilor renali. Cauzele glomerulonefritelor pot fi factorii biologici (bacterii - streptococi, stafilococi, enterococi, pneumococi, meningococi, Salmonella thyphi, Treponema pallidum, Yersinia enterocolitica; virusul hepatitei B sau C, HIV, rujeolei, varicelei, parotitei infecioase, viruii Epstein- Barr, ECHO-, Coxsackie; rickettsii; parazii - malarie, toxoplasmoz, trichineloz. Glomerulonefrit poate aparea n cadrul diabetului zaharat, amiloidozei, colagenozelor (LES, poliartrit reumatoid), vasculitelor, n afeciuni tumorale, dup administrarea unor preparate medicamentoase (antibiotice, anticonvulsive, preparate cu coninut de Au, Bi, Hg), ca complicaii postvaccinale, n dereglri circulatorii (pericardita constrictiv), tromboza venelor renale. Patogenie.Leziunile glomerulare pot aprea prin mecanisme imune (cele mai frecvente), metabolice, hemodinamice, toxice, infecioase s a . Leziunile imune fac parte din diferite grupe de reacii alergice: reacii citotoxice citolitice tip II (depunerea n glomeruli a autoanticorpilor contra unor antigene din componena glomerulilor (de ex., anticorpi contra membranei bazale glomerulare); reacii alergice tip III (compleci imuni circulani) sau compleci imuni formai in situ, intraglomerular; reacii alergice celulare tip IV cu participarea limfocitelor sensibilizate. Astfel, autoanticorpii antiglomerulari depistai n sindromul Goodpasture sunt specifici pentru un antigen din lanul

alfa3 al colagenului de tip IV din componena membranei bazale glomerulare i alveolare. Aceti epitopi sunt ascuni n interiorul moleculei de colagen, ns sunt demascai sub aciunea unor factori nocivi (infecii, hidrocarburi s. a. ), care denatureaz molecula de colagen. n afara de anticorpii antimembranari n glomerulonefrit se mai evideniaz i ali autoanticorpi de ex., autoanticorpii antiendoteliali, care n glomerulonefrite i vasculite altereaz celulele endoteliale , mrindu-le capacitatea de a fixa leucocite. Antigenii din complecii imuni circulani pot fi exogeni (streptococi, parazitari, virusul hepatitei B sau C, substanele chimice - sruri de mercur, aur) sau endogeni (neoantigeni tumorali, crioglobuline, nucleoproteide, tireoglobulina). La un raport cantitativ optim dintre antigeni i anticorpi, se formeaz compleci imuni precipitani, care sunt fagocitai de macrofage; la excesul antigenului se formeaz compleci imuni, care nu sunt fagocitai, circul n snge i se depun n diverse organe, unde iniiaz reacii alergice alterative. Depunerea complecilor imuni circulani n rinichi este favorizat de suprafaa endotelial mare, fluxul sanguin abundent, afinitatea electrostatic sau structural cu componenii structurali ai filtrului glomerular. Complecii imuni circulani se depun subendotelial sau n mezangiu, iar complecii formai in situ se localizeaz subepitelial. Dup depunerea complecilor imuni n glomerul urmeaz etapa de alterare a glomerulului prin activarea sistemului complementului, a factorului Hageman, sistemului coagulant i fibrinolitic cu iniierea reaciei inflamatorii. Reacia inflamatoare este asociat de hiperpermeabilitate capilar, emigrarea leucocitelor, activarea plachetelor, activarea factorului Hageman, conversia plasminogenului n plasmin, care la rndul su activeaz complementul astfel se ncheie cercul vicios, care perpetueaz procesul. Un fragment al factorului Hageman activeaz kalikreina pna la bradikinin (amin vasoactiv) ceea ce accentueaz i mai mult leziunea celular. Nu n ultima instana are loc activarea proceselor de peroxidare a lidelor. Agresiunea prin radicali liberi a oxigenului, proteaze, limfokine. Mai trziu se produce o transvazare de fibrin i o organizare a acestea.

344

Polimorfonuclearele emigrate n glomerul elibereaz substane biologic active (serotonina, histamina), care faciliteaz acumularea complecilor imuni, enzime lizozomale care altereaz structurile glomerulare. Eliberarea constituenilor trombocitari (adenozintrifosfatul, serotonina, prostaglandinele, factorul antiheparinic i de agregare) crete permeabilitatea vascular, favoriznd afluxul complecilor imuni i a leucocitelor. O consecin general a procesului este proliferarea celulelor epiteliale i mezangiale, din care cauz muli glomeruli sunt blocai, iar glomerulii rmai neblocai devin hiperpermeabili. Manifestrile glomerulonefritei depind de localizarea leziunilor la nivelul nefronului: - leziunile endoteliale i afectarea subendoteliului i membranei bazale conduc la agregarea leucocitelor, microangiopatii trombotice, vasoconstricie, blocul glomerulului; afectarea difuz bilateral a rinichilor antreneaz insuficiena renal acut; -leziunile mezangiale determin proteinurie, hematurie ; - leziunile membranare subepiteliale conduc la proteinurie important; -leziunile celulelor epiteliale conduc la apariia insuficienei renale rapid progresante. Glomerulonefritele cronice. Din punc de vedere al etiologiei i patogeniei se mpart n dou grupe mari - primare i secundare. Glomerulonefrita cronic primar are ca baz existena unu focar de infecie streptococic cu producia permanent de anticorpi antirinichi. n patogenia glomerulonefritei cronice secundare se discut intervenia a dou mecanisme reacia alergic de tip IV (celular) i reacia alergic de tip III (cu compleci imuni). Glomerulonefrita cronic decurge cu predominarea proceselor proliferative - dezvoltare abundent a matricei mezangiale, care este neomogen, coninnd depuneri proteice, lipidice, fibre de colagen, depuneri granulare constituite din imunoglobuline G i complement. Uneori se observ depuneri focale subepiteliale, alterarea pedicelelor, focare de proliferare epitelial n interiorul crora se gsesc depozite de fibrin ca expresie a coagulrii intravasculare. Celulele endoteliale prolifereaz ngroind peretele capilar. Tubii sufer procese degenerative i atrofice induse de reducerea circulaiei peritubulare. Aceste

modificri morfologice i dereglri funcionale ale nefronului reprezint substratul hematuriei microscopice, proteinuriei, hipertensiunii arteriale, edemelor, reducerii capacitii funcionale renale. Din manifestrile generale ale glomerulonefritei cronice fac parte urmtoarele. Hipertensiunea arterial este consecina mai multor mecanisme ce conduc la ischemia rinichiului - ca rezultat al leziunilor vasculare (arterioloscleroza, proliferarea i ngroarea endoteluiului, blocul capilarelor cu leucocite, compleci imuni, microagregate i trombi). Ischemia nefronului declaneaz sinteza de renin care apoi induce formarea de angiotenzin i hipertensiunea arterial. Din alte mecanisme patogenetice ale hipertensiunii renale face parte pierderea de ctre rinichi a capacitii de a inactiva substanele presoare, deficitul sintezei de substane vasodilatatoare cu aciune local (prostaglandina E2). Proteinuria i hematuria sunt consecine a creterii permeabilitii membranei glomerulare. Proteinuria poate avea ca consecin carena proteic, pierderea siderofilinei i anemia, iar pierderea urinar a imunoglobulinelor i complementului rezult imunodeficiene secundare. Leucocituria este rezultatul emigrrii leucocitelor din patul vascular n cavitatea capsulei Bowman. Cilindruria este prezena n urin a pseudostructurilor cilindrice formate n tubii renali din eritrocite, leucocite, proteine, lipide, sruri, care se filtreaz n cantiti excesive n cadrul procesului inflamator. Oliguria consecutiv scderii filtraiei glomerulare se datorete reducerii numrului de glomeruli funcionali i creterii numrului nefronilor lezai. Anemia se explic prin micorarea secreiei de eritropoetin de ctre rinichiul lezat, carena de Fe i proteine, cauzat de anorexie, vom, deprimarea eritropoezei sub influiena produilor toxici, intensificarea hemolizei (toxic, infecioas). Retenia hidrosalin (edemul, ascita, pleurezia) se explic prin aciunea factorilor oncoosmotici hipersecreia aldosteronului suscitat de hipoperfuzia renal cu retenia sodiului i proteinuria cu hipoproteinemie i scderea presiunii coloidosmotice n snge. La toate acestea se adaug hiperpermeabilitatea

345

capilar, creterea hidrofiliei tisulare, acidoza excretorie, hiperemia venoas cardiogen i a. Hipoproteinemia (hipogamaglobulinemia, hipo-1globulinemia), hiper-2 i hiper--globulinemia relative se datoresc n mare msur proteinuriei. La factorii ce accentueaz tulburrile metabolice sus numite se asociaz i malabsorbia proteic, incapacitatea ficatului de a compensa prin sintez pierderile crescute de proteine etc. 37.2. DEREGLRILE REABSORBIEI CANALICULARE Capacitile de absorbie ale diferitor segmente tubulare nu sunt echivalente. Epiteliul tubului proximal. Celulele tubului proximal (pn la ansa Henle) asigur reabsorbia a 65% din filtratul glomerular total. Epiteliocitele tubului proximal manifest un metabolism intens, conin un numr mare de mitocondrii care asigur procesele extrem de intense ale transportului activ de substane. Partea apical a membranei citoplasmatice a celulelor epiteliale ale tubului proximal este dotat cu microviloziti i proteine transportoare care realizeaza co-transportul substanelor absorbite din lumenul tubular n interstiiu (glucoza i aminoacizii) i antiportul substanelor secretate din snge n tubi (ionii de hidrogen). Segmentul subire al ansei Henle. Epiteliul segmentului subire al ansei Henle este bogat n celule cu margine n perie, dar care conin doar cteva mitocondrii, ceea ce indic o activitate metabolic redus. Poriunea descendent a segmentului subire a ansei Henle este foarte permeabil pentru ap, ns posed o permeabilitate moderat pentru uree, sodiu si ali ioni. Poriunea ascendent a segmentului subire este mai puin permeabil pentru ap dect poriunea descendent. Segmentul ngroat al ansei Henle. Celulele epiteliale ale segmentului ngroat al ansei Henle sunt similare celor din tubii proximali. Ele sunt adaptate pentru transportul activ al sodiului i clorului din lumenul tubular n interstiiu, fiind practic impermeabile pentru ap i uree. Tubul distal este mprit n segmentul de diluie i poriunea terminal. n segmentul de diluie se reabsoarbe foarte uor o mare cantitate de ioni, ns tubul este impermeabil pentru ap i uree. De aceea, acest segment contribuie la

diluarea lichidului tubular la fel ca i segmentul gros al ansei Henle. Epiteliul poriunii terminale a tubului distal i a tubului colector este impermeabil pentru uree, i astfel ntreaga canitate de uree trece n tubul colector pentru a fi eliminat cu urina definitiv. Ambele segmente absorb masiv sodiul cu concursul aldosteronului. Poriunea terminal a tubului distal i tubul colector cortical conin celule epiteliale speciale, numite celule intercalate, care secret ionii de hidrogen prin mecanism activ contra gradientului de concentraie, controlnd astfel echilibrul acido-bazic al lichidelor organismului. Poriunea terminal a tubului distal i a tubului colector este permeabil pentru ap doar n prezena hormonului antidiuretic, fiind impermeabil n absena acestui hormon, ceea ce reprezint un mecanism de control al gradului de diluie a urinei i meninerii homeostaziei hidrice. Reabsorbia i secreia tubular Pe parcursul pasajului filtratului glomerular prin sistemul tubular renal, epiteliul tubular reabsoarbe din filtrat peste 99% de ap, precum i cantiti mari de glucoz, aminoacizi, electrolii i alte substane. Substanele reabsorbite trec n interstiiu i de aici n capilarele peritubulare i astfel se rentorc n snge, n timp ce concentraia acestora n urin scade. Alte substane sunt secretate din snge n tubii renali, iar concentraia lor n urina tubular crete. Reabsorbia i secreia prin epiteliul tubular au loc prin pinocitoz, difuziune liber, difuziune facilitat, osmoz, prin potenial electrochimic i transport activ. n tubii renali unele substane sunt n exclusivitate reabsorbite (glucoza), altele sunt supuse ambelor procese reabsorbiei i secreiei (Na, K), iar unele substane sunt doar secretate (creatinina). Cea mai mare parte de substane sunt reabsorbite la nivelul tubilor proximali (cca 80%) - n ntregime glucoza, mari cantiti de ap (85%), ionii de Na i ali cationii, acizii aminai (98%), Cl (99%), HCO3- (80%), PO43- (95%), K+ (100%), ureea (60%). Reabsorbia fiecrei substane are mecanismele sale specifice. Reabsorbia apei i a electroliilor. La nivelul tubului proximal sodiul i apa sufer un proces de reabsorbie activ. Reabsorbia sodiului la nivelul tubului proximal, numit reabsorbie obligatorie, este activ, cu consum de energie i este cuplat cu retrosorbia pasiv obligatorie a apei. La nivelul ansei Henle se reabsorb 6% din apa filtratului, n tubul distal 9% i la nivelul tubului colector 4%. Reabsorbia

346

apei la nivelul tubilor contori distali se efectuiaz n prezena hormonului antidiuretic (vasopresina). Vasopresina acioneaz asupra receptorilor specifici V2 de pe membrana citoplasmatic a epiteliocitului, activeaz adenilatciclaza intracelular cu sinteza AMP-ciclic, care stimuleaz reorientarea agregatelor intramembranare n membrana lumenal i incorporarea n membran a canalelor proteice, prin care apa poate s treac liber. Reabsorbia bicarbonatului se realizeaza ntr-un mod particular. Bicarbonatul din urina primar se leag cu ionul de hidrogen secretat n tub cu formarea acidului carbonic. Uilterior acidul carbonic disociaz n ap i dioxid de carbon, care difundeaz n interstiiu, unde se leag cu ionul de hidrogen, formnd acidul carbonic, care din nou disociaz n ioni de hidrogen i bicarbonat. Ionii de calciu i de magneziu se reabsorb activ, iar mai muli anioni, in special ionii de clor, se reabsorb prin difuzie pasiv ca rezultat al gradientului electric care rezult din reabsorbia cationilor. Tulburarea reabsorbiei apei n tubii proximali poate fi rezultatul coninutului sporit de substane osmotice nereabsorbite, ceea ce condiioneaz o diurez osmotic (diabetul zaharat, la administrarea diureticelor osmotice ca ureea, manitolul sau a furosemidului, care inhib reabsorbia ionilor de Na). Micorarea reabsorbiei apei n tubii distali i colectori e determinat de insuficiena hormonului antidiuretic, distrofia epiteluilui tubular i inreceptivitatea la acest hormon (diabetul insipid). Deoarece tubii colectori trec prin stratul medular al rinichiului, patologia interstiial (amiloidoza, scleroza renal) va conduce la tulburarea reabsorbiei apei. Reabsorbia sodiului. Pe suprafaa bazal i lateral a celulei epiteliale tubulare se conine un sistem de ATP-aze, care scindeaz ATP-ul i folosete energia eliberat penrtru a reabsorbi ionii de sodiu din celul n interstiiu i n acelai timp, pentru a transporta ionii de potasiu n celul. Deoarece din celul prin ionii de sodiu sunt scoase trei sarcine electrice pozitive dar cu ionii de potasiu sunt repompate numai dou sarcini pozitive, interiorul celulei va avea un potenial negativ. . Transportul activ secundar se realizeaza prin intermediul multor tipuri de proteine transportoare de sodiu localizate n celulele epiteliale. Intrarea sodiului n celul este cuplat cu transportul glucozei i aminoacizilor (co-

transport). Ionii de clor sunt reabsorbii prin co-transport n poriunea ngroat a segmentului ascendent a ansei Henle. n poriunea descendent a ansei Henle ionul de Na este secretat. n poriunea ascendent a ansei are loc retenia de ioni de H i potasiu, datorit excesului de sarcin negativ produs de reabsorbia activ a sodiului. La aceasta se adaug i mecanismul activ de secreie a K, prin intermediul ATPazei Na/ K dependente. n cadrul acidozei n ansa ascendent, la fel ca i n tubii proximali, este eliminat mai mult ionul de H dect ionul de K. n tubii distali reabsorbia sodiului este reglat de aldosteron. Cel mai important stimulator al secreiei aldosteronului este scderea raportului de Na i K plasmatic. Aldosteronul acidific urina i alcalinizeaz plasma. Reglarea secreiei de Na este important att pentru homeostazia osmotic ct i pentru cea acido-bazic, avnd n vedere c aceti ioni reprezint 90% din totalul cationilor extracelulari. Potasiul, care este reabsorbit la polul apical al celulelor epiteliale a tubilor proximali mpreun cu Na i apa, este ulterior secretat n poriunea ascendent a ansei Henle i n tubii distali mpreun cu H n schimbul ionilor de Na. Eliminarea K n tubii distali i colectori crete odat cu creterea concentraiei intracelular a acestuia, la fel i sub influiena aldosteronului, care reine n acelai timp sodiul. Atunci cnd concentraia extracelular de K crete, acesta difundeaz n celulele epiteliale ale tubilor distali i colectori. O secreie pasiv a ionilor de K este determinat i de electronegativitatea tubilor uriniferi produs de reabsorbia ionilor de Na. Tulburarea reabsorbiei Na se determin n insuficiena de aldosteron sau blocarea aciunii aldosteronului de ctre inhibitori (aldacton). O mare cantitate de ioni de Na se pierde n cadrul alterrii sau atrofiei epiteliului tubular, ceea ce va conduce la deshidratri. Dereglarea reabsorbiei ionilor de sodiu i a bicarbonailor se atest n cadrul tulburrilor proceselor de acido i amoniogenez la nivelul epiteliului tubular, ceea ce va conduce la instalarea acidozei. n aceste cazuri incapacitatea rinichilor de a reabsorbi ionii de Na se traduce prin dishomeostazii osmotice, hidrice i acido-bazice. Fosforul anorganic se reabsoarbe proximal n proporie de 80%-90%, iar calciul - 96% din cantitatea filtrat, restul fiind eliminat cu urina definitiv.

347

Transportul transtubular activ al fosforului este inhibat de parathormon (care favorizeaz reabsorbia calciului) i de hormonii corticoizi (care inhib i reabsorbia calciului). Vitamina D stimuleaz reabsorbia fosfailor. De menionat, c reabsorbia calciului este influenat de calciemie (la concentraia calciului n snge sub 8 mg/dL reabsorbia este stimulat, iar peste 10 mg% inhibat). Reabsorbia substanelor cu valoare nutritiv: n filtratul glomerular se conin cinci grupe de substane cu valoare nutritiv deosebit pentru organism: glucide (glucoza), proteine, aminoacizi, ionii acetoacetat i vitaminele. Toate aceste substane sunt reabsorbite complet prin transport activ n tubii proximali. Reabsorbia proteinelor. Prin filtrul renal n decurs de 24 ore trec cca 30 g de proteine. Aceasta ar reprezenta o pierdere masiv pentru organism dac ele nu ar fi readuse n snge. ntruct macromoleculele proteice au dimensiuni prea mari pentru a fi transportate prin mecanisme obinuite, trecerea lor prin membrana celulei tubului proximal se realizeaz prin fenomenul de pinocitoz. Proteinele nglobate n epiteliocit sunt scindate la nivelul endolizosomilor, iar produii de hidroliz aminoacizii, trec n circulaia general prin polul contralumenal al celulei tubulare. n filtrat mai sunt prezente i proteinele secretate de nefron - uromucoidul, mucoproteinele din componena membranei bazale glomerulare i produii de degradare a fibrinei. Proteinuriile tubulare se explic prin scderea reabsorbiei tubulare a proteinelor filtrate glomerular, consecin a inflamaiei, distrofiei (amiloidoza, scleroza) sau descuamrii epiteliului tubular, tulburrilor limfocirculaiei n rinichi. Reabsorbia tubular a glucozei La concentraia normal n snge (cca 100 mg/dL) glucoza este complet reabsorbit pe pascursul primei treimi a tubului proximal i n urina definitiv lipsete. Mecanismul reabsorbiei glucozei este urmtorul. Hexokinaza din membrana celular a tubului proximal transform glucoza n glucozo-6-fosfat, care intr n celul, iar sub aciunea ulterioar a glucozo-6-fosfatazei glucoza este eliberat de esterul fosfat i rentoars n snge. Pn la concentraii de 170-

180 mg/dL glucoza este n ntregime reabsorbit; cantitatea ce depete aceast glicemie pragal nu mai poate fi reabsorbit i rmne n urina definitiv survine glucozuria. Depirea pragului renal de reabsorbie a glucozei este mecanismul glucozuriilor n hiperglicemiile fiziologice i, parial, n diabetul zaharat. Glucozuria antreneaz diureza osmotic, reducerea volumului de lichide extracelulare cu stimularea reabsorbiei tubulare a ionilor de Na i glucoz, cu hiperglicemie secundar i scderea temporar a glucozuriei. Hiperglicemia rezultant din acest proces nchide cercul vicios. Acesta este mecanismul patogenetic major n comele diabetice hiperosmolare i noncetonice. Scderea reabsorbiei glucozei poate fi determinat de carena ereditar a enzimelor responsabile de reabsorbia glucozei (de ex., hexokinaza). n cazul n care deficitul de trasport transtubular al glucozei este durabil se vorbete de diabet renal glucozuric, mecanismul cruia const n reducerea transportului maxim de glucoz. Glucozuriile cu hipoglicemie se observ n adenoamele pancreatice cu hiperinsulinemie, deoarece insulina are efect inhibitor asupra glucozo-6fosfatazei renale. Glucozuriile n intoxicaii (uree, Pb, Hg) se explic prin efectul toxic direct asupra componentelor sistemului de transport transtubular. Astfel, diabetul renal ntlnit n intoxicaiile cu fericianur de K este consecina efectului toxic asupra hexokinazelor renale. Reabsorbia aminoacizilor Reabsorbia tubular a aminoacizilor se efectueaz prin mecanisme active specifice fiecrui grup de aminoacizi cu afinitate specific fa de transportor. Mecanismele de reabsorbie a aminoacizilor funcioneaz prin difuziune n virtutea gradientului de concentraie. Fiecare aminoacid are un anumit punct tubular n care valoarea reabsorbiei este egal cu valoarea difuziunii; cu ct punctul de echilibru este situat mai proximal de tubul contort, cu att eliminarea urinar a aminoacizilor respectivi va fi mai tardiv i mai redus chiar n condiii de suprasolicitare a funciei tubulare. Creterea eliminrii cu urina secundar a aminoacizilor se numete aminoacidurie. Aminoaciduria apare n cadrul defectelor ereditare a enzimelor

348

ce asigur transportul glucozei la nivelul tubilor proximali, n bolile renale cu alterri tubulare. Excreia excesiv de aminoacizi s-a depistat n cadrul catabolismului intens n combustii, n afeciuni hepatice. Unele grupe de aminoacizi au mecanisme comune de reabsorbie. Astfel n cadrul tulburrii ereditare de reabsorie a unui aminoacid (cistinei), se tulbur i reabsorbia altor aminoacizi (lizina, arginina, ornitina). Defectul sistemelor enzimatice a epiteliului tubilor proximali apare n sindromul Fanconi, manifestat prin dereglarea reabsorbiei aminoacizilor, glucozei, fosfailor cu instalarea acidozei. Pierderea fosfailor conduce la apariia rahitismului rezistent la vitamina D (diabetul fosfat). Reabsorbia tubular a ureei Urea este reabsorbit n proporie de 40% prin mecanisme pasive, care acioneaz pe tot parcursul sistemului tubular, n funcie de gradienii de concentraie tub - spaiu peritubular i de fluxul urinar. Rata excreiei urinare a ureei este direct proporional cu concentraia sanguin i invers proporional cu permeabilitatea tubului distal. Tulburrile procesului de reabsorbie a ureei pot fi urmare a unui dezechilibru glomerulotubular cauzat de leziuni ale glomerulului cu eliminri mici de uree n ultrafiltrat, dar sunt uneori i consecine a patologiei strict tubulare. Hipercatabolismul proteic asociat cu modificri hidroelectrolitice importante, care suprasolicit funcia tubular determin retenia ureei n snge. Hemolizele acute, bolile infecioase grave, arsurile, deshidratrile, diareele sunt stri, n care este depit capacitatea de reabsorbie tubular a ureei i retenia acesteia n snge. Procese patologice ce deregleaz reabsorbia tubular Afeciuni tubulare ereditare Diabetul insipid nefrogen are la baz o anomalie ereditar, transmis dominant i legat de sex i se caracterizeaz prin areactivitatea epiteliului tubului contort distal la aciunea hormonului antidiuretic, ceea ce deregleaz reabsorbia apei i conduce la poliurie. Se presupune c la baza procesului patologic st un deficit enzimatic, astfel nct ADH-ul fixat pe celulele tubulare nu poate activa receptorii citoplasmatici i ulterior adenilatciclaza i sinteteza de AMP-ciclic - mesagerul permeabilizrii tubului distal fat de ap. Lipsa de rspuns la ADH ul administrat exogen limiteaz localizarea leziunii, fie la

nivelul receptorului, fie la nivelul enzimelor implicate n sinteza AMP-ului ciclic. Diabetul renal glucozuric reprezint o tubulopatie ereditar n care glucozuria apare la valori normale ale glicemiei. Se deosebesc dou forme clinice ale diabetului renal glucozuric- diabetul renal glucozuric obinuit, substratul cruia sunt nefronii cu leziuni importante i cu perturbarea procesului de reabsorbie activ proximal i diabetul renal glucozuric, substratul cruia este populaia nefronal cu leziuni severe i tulburri ale mecanismului de transport al glucozei. Rahitismul rezistent la vitamina D este un sindrom care poate fi ereditar sau dobndit. Boala se manifest prin rahitism (la copii) sau osteomalacie (la aduli), cu hiperfosfaturie i hipofosfatemie, hipocalciurie i cu creterea activitii fosfatazei alcaline n snge. Ca mecanism patogenetic a rahitismului rezistent la vitamina D se presupune existena unui deficit n sistemul enzimatic al transportului tubular a fosfailor asociat cu pierderea capacitii de rspuns la vitamina D i parathormon. Se consider, c ar avea loc i un deficit al absorbiei de calciu i fosfai la nivelul intestinului printr-un hiperparatiroidism secundar. Cistinuria este o anomalie ereditar cu transmirtere recesiv. n formele severe se caracterizeaz prin eliminarea urinar crescut a patru aminoacizi dibazici - cistina, lizina, arginina i ornitina. Concentraia plasmatic a acestor aminoacizi rmne normal. Sindromul de Toni - Debre Fanconi este o tubulopatie complex congenital sau dobndit (prin intoxicaii cu metale grele). Mecanismul modificrilor funcionale sunt determinate de blocaje enzimatice n celulele tubilor proximali sau existena unor afeciuni cu deficit enzimatic secundar. Deficitele enzimatice localizate la nivelul sistemelor transportoare mpiedic generarea i utilizarea n ciclul Krebs a energiei necesare proceselor de transport. Consecinele pierderilor fosfailor, glucozei i aminoacizilor stau la baza simptomelor clinice - poliuriei, constipaiei, rahitismului vitaminorezistent (la copii) sau osteomalaciei (la aduli). Sindromul Hartnup este o afeciune familial transmis printr-o gen autosomal recesiv. Boala se manifest printr-o simptomatologie asemntoare pelagrei. n urina acestor bolnavi unii aminoacizi ca alanina, serina, asparagina,

349

glutamina, valina, finilalanina, tirozina, triptofan, histidina i citrulina se gsesc n cantiti foarte mari, alii, ca taurina, glicina, cistina, acid glutamic, lizina n cantiti normale sau moderat crescute. n sindromul Hartnup se constat tulburarea absorbiei intestinale i reabsorbiei tubulare a triptofanului, precum i diminuarea tranformrii triptofanului n nicotinamid. Consecina acestor tulburri este, pe de o parte, aminoaciduria, pe de alt parte - producerea unor cantiti crescute de indican care se elimin cu urina. Diabetul salin renal (pseudohipoaldosteronismul) face parte din tubulopatiile cu transmitere autosomal recesiv. Este caracterizat prin pierderi urinare de sare n condiiile unui aport normal ca urmare a insensibilitii tubilor la aciunea aldosteronului. Lipsa rspunsului tubului n diabetul salin renal localizeaz procesul fie la nivelul receptorului tubular, fie la nivelul transmiterii informaiei de la receptorul aldosteronic la efectorul tubular. Ca urmare se instaleaz hiponatriemie, hipocloremie i hipocalcemie, vom, anorexie, oprirea creterii somatice, tegumente palide, adinamie, ascensiuni febrile. Sindromul Bartter (hipokaliemia cronic ereditar) este o afeciune cu transmitere recesiv. Boala are ca substrat o hipertrofie a aparatului juxtaglomerular i se traduce prin hipokaliemie si hiperpotasiurie, hipernatriemie, alcaloz. Veriga principal patogenetic este reducerea volumului de lichid extracelular (prin diureza osmotic antrenat de ionii care nu se reabsorb), cu creterea reninei plasmatice, cu tensiunea arterial normal (prin eliminarea de prostaglandine E), sporirea secreiei de aldosteron i alcaloz hipokaliemic. Tendina de excretare a Na+ se manifest prin scderea volumului extracelular, ceea ce va activa sistemul renina - angiotensin - aldosteron, hiperaldosteronism secundar cu reabsorbia ionilor de sodiu n schimbul ionilor de K, hipokaliemie. Sindromul Lowe (sindromul oculocerebral) este o afeciune ereditar cu transmitere recesiv legat de sex. O serie de manifestri extrarenale (ntrziere statuto-ponderal, osteoporoz, retardare mintal, hipotonie muscular, areflexie tendinoas, cataract, glaucom i nistagmus) este asociat leziunilor tubulare proximale (proteinurie, hiperaminoacidurie, glucozurie, fosfaturie) i distale

(eliminri masive de acizi organici neaminai, scderea capacitii de concenrare a urinei, acidoz hipercloremic i hipercalciuric cu scderea capacitii de reabsorbie a bicarbonailor. Histologic se determin tubi atrofici, fibroz interstiial focal, hialinizri glomerulare. Dereglarea mecanismelor de diluie i concentrare a urinei Diluia i concentrarea urinei reprezint dou procese, prin intermediul crora se realizeaz fie reinerea electroliilor (procesul de diluie), fie economisirea de ap (procesul de concentraie). Economisirea de electrolii n procesul de diluie se realizeaz prin eliminarea exesului de ap cu cantiti mici de electrolii. Economisirea de ap prin procesul de concentrare se realizeaz datorit eliminrii exesului de elctrolii cu cantiti mici de ap. Elementul fundamental al mecanismelor de diluie i concentrare a urinei este reprezentat de variaiile concentraiei osmolare a interstiiului renal, care crete progresiv n direcia cortico-medular: n regiunea corticala egal cu 300 mOsm-l, iar n cea medular i papilar - 1200- 1400mOsm-l. Meninerea acestui gradient este posibil datorit urmtoarelor particulariti: impermeabilitii pentru ap i permeabilitii pentru ionii de Na a segmentului ascendnt a ansei Henle; dependenei permeabilitii epiteliului tubular de hormonul antidiuretic; dependenei reabsorbiei distale a Na de aldosteron; difuziunii ureei din tubul colector n interstiiu. Mecanismele care fac posibil diluia i concentrarea urinii depind de activitatea difereniat a segmentelor tubului urinifer, de particularitile irigaiei sanguine peritubulare i a esutului interstiial, toate aceste structuri formnd o unitate morfofuncional. Funciile acestei uniti pot fi tulburate de hiposecreia hormonului antidiuretic (diabetul insipid), n polidipsie cu consumul exagerat de ap, la lezarea direct a tubilor, n boli renale cronice (pielonefrite cronice, uropatii obstructive, nefrite interstiiale cronice). Osmolaritatea urinii definitive variaz mult - rinichiul normal elaboreaz urin cu osmolaritatea ntre 1005- 1035 mOsm-l , ceea ce se numete normostenurie. Hipostenurie (diureza apoas) este o tulburare a mecanismului de diluie i concentrare a urinii caracterizat prin elaborarea urini cu o

350

osmolaritate mai mic dect cea a plasmei . Aceasta se ntlnete n hiperhidratri, diabet insipid, faza compensat a insuficienei renale cronice i se asociaz cu poliurie. Poliuria hipostenuric poate fi consecina leziunilor tubilor contori distali, incapabili de a concentra urina hipotonic din segmentul ascendent al ansei Henle. Urina hipotonic trece n tubii colectori, care nu mai posed capacitatea de a concentra urina, aceasta eliminndu-se neconcentrat. Hipostenuria mai apare datorit areactivitii epiteliului tubular la aciunea hormonului antidiuretic. Izostenuria este o tulburare a mecanismului de diluie i concentrare a urinii, caracterizat prin eliminarea urinei definitive cu osmolaritatea egal cu cea a plasmei sangvine deproteinizate. Aceast tulburare apare n cadrul leziunilor difuze ale epiteliului tubilor renali, a canalului colector; leziunilor la nivelul ansei Henle. n acest caz nu se efectuaz trecerea ionilor de Na fr ap n interstiiu i diluia (hipotonizarea urinii ) n ramura ascendent a ansei Henle, la fel nu este posibil nici hipertonizarea interstiiului. Hiperstenuria se caracterizeaz prin elaborarea urinei cu osmolaritatea peste 1035 mOsm-l i se ntlnete n strile de deshidratare, n diabetul zaharat i a. Aceast tulburare nsoete de obicei oliguria. Sindromul nefrotic Sindromul nefrotic reprezint un complex de simptoame caracteristice dereglrii funciilor tubulare proteinurie tubular, hipoalbuminemie, disproteinemie, hiperlipidemie i edeme. Sindromul nefrotic se poate dezvolta primar, precum n cazul nefrozei lipoide, glomerulonefritei membranoase, glomerulonefritei membranozoproliferative. La copii s-a depistat sindrom nefrotic congenital. Sindromul nefrotic secundar se dezvolt n cazul glomerulonefritei cronice, amiloidozei, nefropatiei gravidelor, n boala serului, artrita reumatoid, n intoxicaii cu sruri de metale grele s.a. La baza sindromului nefrotic de orice etiologie st alterarea podocitelor i membranei bazale glomerulare de complexele imune, sedimentarea amiloidului, a maselor hialino- fibrinoase i creterea permeabilitii filtrului glomerular pentru proteinele plasmatice. Mecanismul creterii permeabilitii filtrului glomerular n nefroza lipoid const n pierderea sialoproteinelor din membrana filtrant, care menine bariera electrostatic i mpiedic filtrarea moleculelor de proteine polianionice. Prin

filtrul glomeruluar hiperpermeabil n urina primar se filtreaz albuminele (pna la 15-20g n 24 ore), ceea ce determin hipoproteinemia (hipoalbuminemia). Concentraia proteinelor plasmatice se reduce pna la 30-20 g/l. Hipoalbuminemia, la rndul su, determin scderea presiunii oncotice a plasmei i extravazarea lichidului n spaiul interstiial. Hipovolemia consecutiv induce excitarea volumoreceptorilor cu eliminare de aldosteron, a osmoreceptorilor cu eliminarea hormonului antidiuretic i activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, cu reinerea apei i a ionilor de Na n organism. n cadrul sindromului nefrotic n snge paralel cu hipoalbuminemiea crete coninutul 2- i - globulinelor, se dezvolt hiperlipidemia prin acumularea lipoproteinelor cu densitate joas i foarte joas, crete nivelul de colesterol i fosfolipide. Ca factori patogenetici primordiali, ce contribuie la instalarea hiperlipidemiei, se consider scderea activitii lipazei lipoproteice i creterea funciei lipoproteinsintetic a ficatului. Lipoproteidele parial se filtreaz n urina primar, apare lipiduria, iar acumularea proteinelor i lipidelor n urina primar conduce la distrofia epiteliului canalicular. Ca rezultat al creterii permeabilitii filtrului glomerular, cu urina definitiv se elimin i alte substane proteice, aa ca transferina, imunoglobulina G, antitrombina III, factorii plasmatici ai coagulrii - IX, XI, XII. n rezultatul pierderii acestor substane la bolnavii cu sindromul nefrotic se dezvolt tromboembolii, scade rezistena imunologic, apar anemii deficitare de Fe, hipovitaminoze D i C, hipocalcemie. Complexul de simptoame descris se refer mai mult la tabloul clinic al sindromului nefrotic primar. n cazul sindromului nefrotic secundar sunt prezente i simptoamele specifice bolii, pe fondalul creia s-a dezvoltat acest sindrom. 37.3. DEREGLRILE SECREIEI TUBULARE Secreia activ a ionilor de K n schimbul reabsorbiei active a ionilor de sodiu ncepe n tubul distal i continu i n tubul colector. (Ionii de Na se pot schimba i cu ionii de H n conformitate cu necesitile actuale ale organismului). Schimbul ionilor de Na i K se realizeaz n urma modificrilor gradientului lor de concentraie, prin intermediul unei pompe Na - K, care reabsoarbe sodiul din tubi i elimin din celul n urin ionii de H sau K. La

351

aceasta se asociaz i transferul de Cl-. Ionii de Na sunt schimbai pe ionii de H n caz de acidoze, iar pe ionii de K n caz de alcaloze. Astfel, creterea concentraiei de K n snge n alcaloz induce creterea secreiei renale a aceluiai ion, ns inhib secreia ionilor de H, care reinndu-se n snge scade valoarea pH ului pn la valori normale. Din contra, scderea concentraiei ionilor de K n snge n acidoze induce scderea secreiei tubulare a aceluiai ion, ns crete secreia ionilor de H, ceea ce va conduce la alcalinizare i la normalizarea pH-ului. Amoniacul se formeaz din glutamin sub influiena glutaminazei n epiteliocitele tubilor pe ntreg parcursul cu excepia segmentului subire a ansei Henle. Acceptnd ionul de hidrogen secretat n lumenul canalicular, NH 3 se transform n ion NH 4+. Ionul de amoniu se combin cu clorul urinar i se elimin prin urin sub form de clorur de amoniu conform reaciei: NH 4++ Na+ Cl- = NH 4+Cl- + Na+. n schimbul ionului de amoniu se reabsoarbe ionul de sodiu. Procesul de amoniogenez contribuie la eliminarea din organism a valenelor acide n schimbul valenelor alcaline i la meninerea echilibrului acidobazic. n caz de micorare a masei nefronilor funcionali, de exemplu n insufuciena renal cronic, secreia ionilor de hidrogen scade, deoarece viteza filtraiei glomerulare este sub nivelul de 40 ml/ min, ceea ce se soldeaz cu acumularea ionilor de hidrogen n snge i dezvoltarea acidozei excretorii. Acidoza cronic, la rndul su, conduce la progresarea patologiei renale. n bolile caracterizate prin alterri tubulare se deregleaz procesul de secreie a ionilor de hidrogen i formarea ionilor de amoniu, ceea ce micoreaz rezervele bazice din organism. Incapacitatea canaliculelor renale de a secreta H+ i de a reabsorbi bicarbonaii conduce la apariia acidozei canaliculare distale i proximale. n cadrul acidozei canaliculare distale se deregleaz funcia de acidulare a urinii, determinat de incapacitatea poriunii terminale a nefronului de a regla gradientul H + ceea ce conduce la micorarea excreiei amoniului. Se presupune, c aceste dereglri depind de deficitul sistemelor enzimatice de transport determinate ereditar. Ca sindrom, acidoza distal poate fi ntlnit n

hipergamaglobulinemie, hepatit cronic activ, hiperparatireoz primar, uropatii obstructive. n acidoza proximal este tulburat capacitatea canaliculelor de a reabsorbi bicarbonaii. Patologia poate avea caracter ereditar (boala Wilson, cistinoza) sau se ntlnete ca sindrom n bolile sistemice i la administrarea preparatelor diuretice inhibitori ai carboanhidrazei (diacarb). n cadrul acidozei tubulare proximale se tulbur nu numai transportul ionilor de hidrogen, ci i a substanelor reabsorbite proximal - glucoza, fosfaii, acidul uric i aminoacizii. Complexul tulburrilor enumerate se atest ca sindromul Fanconi. Secreia ionilor de H n tubul contort distal i n cel colector se efectuaz activ, mpotriva gradientului de concentraie. Aceast secreie contribuie pe de o parte la recuperarea ionilor de sodiu, pe de alt parte - la eliminarea acizilor din organism, care asigur meninerea n limitele normale a pH-ului sanguin. Secreia ionilor de H st la baza procesului de acidifiere a urinii. Ionii de H devin liberi n celula tubular sub influena anhidrazei carbonice care catalizeaz sinteza acidului carbonic din CO2 i H2O. Acesta din urm disociaz n H+ i HCO3- . Schimbul ionic se efectueaz prin dou mecanisme principale: 1) schimbul ionic dintre H+ i Na+ n procesul de reabsorbie a bicarbonailor (descris mai sus); schimbul ionic dintre H+ i Na+ prin transformarea fosfatului disodic (Na2HPO4) din lumenul tubular n fosfat monosodic (NaH 2PO 4). Astfel, un ion de Na este reabsorbit n schimbul unui ion de H, care se elimin prin urin sub form de fosfat monosodic (acid) conform reaciei: Na 2HPO 4 + H+ = NaH 2PO 4 + Na+. Ionul de Na se combin cu ionul HCO3- i trece n snge sub form de bicarbonat de sodiu, iar fosfatul acid se elimin prin urin. Atunci cnd pH- ul urinar atinge valoarea de 4,5- 4,8, transportul ionilor de H se oprete i acesta se acumuleaz n organism. 37.4. DEREGLRILE EVACURII URINEI Vehicularea urinei pe traseul urinar poate fi blocat de diverse procese la orice nivel: la nivelul tubilor renali, a bazinetului, ureterelor, vezicei urinare, uretrei. Consecina final a blocului evacurii urinei este nefropatia obstructiv i uropatia obstructiv.

352

Nefropatia obstructiv este genericul, care ntrunete totalitatea de leziuni renale aprute consecutiv (secundar) obstruciei tractului urinar. Severitatea lezrii parenchimului renal depinde de natura, localizarea i durata obstruciei, de presiunea urinei proximal de obstrucie. Uropatia obstructiv este genericul, care ntrunete modificrile structurale aprute n tractul urinar (nu n rinichi) proximal de locul obstruciei. Poate exista izolat, fr leziuni parenchimatoase sau n asociere cu nefropatii. Nefropatiile obstructive Cauzele nefropatiilor obstructive sunt toi factorii, care mpiedic scurgerea normal a urinei: urolitiaza, adenomul prostatic, tumoare pelvin, tumoare extrinsec sau intrinsec a cilor urinare, bride vasculare sau fibroase etc. Veriga principal patogenetic a nefropatiilor obstructive este creterea presiunii urinei n cile urinare i consecutiv n tubii renali pn la capsula Bowman. Aceasta micoreaz gradientul de presiune intracapilar i intracapsular, ceea ce diminueaz, iar la dispariia gradientului sisteaz filtraia. La fel exist un gradient de presiune proximo-distal pe traseul cilor urinare, care asigur vehicularea urinei prin sistemul tubular, calice, bazinet, ureter i vezic. Cnd fluxul urinar este interceptat la orice nivel al tractului urinar, vehicularea urinei distal de obstacol se oprete. Datorit distensibilitii i structurilor valvulare tractul urinar extrarenal acumuleaz o cantitate de urin protejnd sistemul tubular intrarenal de presiunea anormal crescut. Pe msura acumulrii urinei n volum ce depete distensibilitatea cilor urinare efectul protectiv diminueaz i crete presiunea intratubular pn la valori egale cu presiunea intracapilar cu sistarea procesului de filtrare. Presiunea intrabazinetal persistent crescut comprim i lezeaz parenchimul renal mai nti n regiunea papilei renale, iar ulterior i ntreg parenchimul survine etapa alterrii organice a parenchimului renal. n nefropatia obstructiv frecvent apare pielonefrita, care reprezint factorul patogen secundar. Necroza papilar, expresie maxima a suferinei esutului renal din cadrul nefropatiei obstructive este efectul comun al obstruciei i infeciei urinare. Una din cauzele frecvente ale patiilor obstructive este urolitiaza. Urolitiaza

Etiologia. Cauzele nefro- i urolitiazei convenional pot fi clasificate n dou grupuri: 1. cauze exogene: consumul apei ce conine o cantitate exagerat de ioni de Ca; consumul alimentelor hipovitaminizate (n special deficitul vitaminei A). factori infecioi: infeciile cilor urinare, tractului digestiv, a aparatului genital. 2. Cauze endogene: tulburrile metabolismului (podagra, boala mielomic); endocrinopatii (disfucii tiroidiene i paratiroide). Condiiile de baz pentru dezvoltarea uro- i nefrolitiazei pot fi: micorarea coninutului urinar de solubilizani ce menin srurile urinare n stare dizolvat (ureea, creatinina, xantina, citraii) i de inhibitori ai cristalizrii srurilor (pirofosfat anorganic); creterea n urin a coninutului de ageni ce declaneaz procesul de cristalizare a srurilor (mucoproteine, sruri ale acidului piruvic, colagen, elastina); modificarea pH- ului urinei : la un pH egal cu 5,0 sedimenteaz preponderent srurile acidului uric, la pH 7,0 srurile de amoniu i fosfatul de Ca; creterea concentraiei srurilor n urin; 5) tulburarea evacurii urinei - urostaza. Patogenia. Patogenia urolitiazei n prezent nu are o interpretare univoc. Reieind din faptul, c pietrele urinare constau dintr-un component organic i unul mineral, pentru explicaia dezvoltrii nefrolitiazei au fost propuse dou teorii. Conform teorii de cristalizare procesul de formare a calculilor este iniat de cristalizarea srurilor cu includerea ulterioar a componenilor organici (fibrina, colagenul). Conform teoriei coloidale se consider, c la nceput se formeaz matricea organic i pe aceast matrice are loc cristalizarea srurilor. Urina este o soluie cu coninut bogat de substane dizolvate n concentraii ce depesc cu mult limita lor de solubilitate. Echilibrul fiziologic a concentraiei substanelor litogene i a inhibitorilor cristalizrii srurilor i

353

formrii de calculi reprezint factorul ce menine srurile n stare dizolvat i previne sedimentarea lor. Dereglarea acestui echilibru este mecanismul patogenetic principal al calculogenezei. Exist legiti generale ale litogenezei comune pentru toate cazurile. n plus mai exist o serie de particulariti litogenice, etiologice i clinice caracteristice urolitiazei infantile. La copii urolitiaza apare frecvent pe fundalul diferitor malformaii congenitale n aparatul urinar i n diferite perturbri metabolice, condiii prin care afeciunea progreseaz rapid. Litiaza renal debuteaz n contextul infeciilor aparatului urinar sau se asociaz la infeciile aprute primar, uneori fiind dificil a preciza relaiile de cauz - efect. Noiunea de calculi infecioi presupune concremente constituite din fosfat de magneziu, fosfat de amoniu i apatite carbonice n formarea crora se implic decisiv infeciile aparatului urinar. Un factor absolut indispensabil pentru constituirea calculilor infecioi este scindarea rapid a ureei sub aciunea ureazei bacteriene pn la amoniac i dioxid de carbon. Doar n prezena acestei enzime rezervele alcaline ale urinei, concentraia de amoniu, bicarbonatul i carbonatul devin suficiente pentru cristalizarea triplu fosfailor i apatitei carbonice. Ureaza este secretat doar de unele bacterii, deaceea multiplicarea lor n urin, constituie veriga patogenetic principal a calculogenezei. Se cunosc peste 45 de specii microbiene productoare de ureaz, cel mai frecvent (72%) , fiind izolat Proteus. Mult mai rar se identific Klebsiella Pseudomonas i alte specii. (De notat c cel mai frecvent agent patogen al infeciilor aparatului urinar - Escherihia coli nu produce ureaz.). Este evident faptul, c toi factorii ce predispun la apariia infeciilor urinare, inclusiv anomaliile de dezvoltare ale organelor aparatului urinar, refluxul vezico-ureteral, disfunciile neurogene ale vezicii urinare, sunt concomitent i factori de risc pentru dezvoltarea uroliilor infecioi. Pe de alt parte, nlturarea acestora diminueaz mult incidena recidivelor infeciilor renourinare i astfel i recidivele urolitiazei. Calculii metabolici sunt consecin a dismetabolismelor general asociate cu eliminarea n exces cu urina a diferitor metabolii: ionii de calciu, oxalai, citrai, acidul uric, cistina i a.

Hipercalciuria poate fi consecin a imobilizri ndelungate, hiperdozrii vitaminei D, acidozei tubulo-renal, hiperparatireoidismului primar i a. Hipercalciuria primar este n relaie cu absorbia exagerat a calciului la nivel de intestin, care determin creterea moderat a calciului n lichidele extracelulare, suprimarea produciei de parathormon i ca urmare inhibiia reabsorbiei calciului n tubii renali. Hipercalciuria renal reprezint un deficit de reabsorie tubular a calciului - primar sau dobndit, care determin incapacitatea rinichilor de a reine calciul, acesta eliminndu-se n exces cu urina. Hipocitraturia reprezint o verig substanial a lanului patogenetic de evoluie a Ca-urolitiazei. Calciul ionizat formeaz compleci cu citraii, care se prezint ca inhibitori de mare for ai cristalizrii oxalailor calcici din urin. Hipocitraturia manifest este un semn premontoriu de acidoz tubular, care adesea asociaz nefrolitiaza. n pofida celor stabilite, examemele strii acidobazice la pacienii cu urolitiaz calcic recidivant i hipocitraturie nu se atest stare de acidoz metabolic pregnent. Ulterior s-a depistat c n procesul de reglare a excreiei citrailor este esenial nu att acidoza sistemic, ct acidoza intracelular din epiteliul tubilor proximali, care suprim transportul natriului citrat prin marginea n perie. Deperdiiile urinare de bicarbonai cu descindere n acidoz intracelular i hipocitraturie se pot induce i prin administrarea excesiv de calciu. Monitorizarea proceselor de precipitare a srurilor de Ca este o prerogativ a inhibitorilor proteici de cristalizare a substanelor dizolvate n urin. Printre acetea se consemneaz glicozaminoglicanii, nefrocalcina, uropontina, glicoproteina Tamm- Horsfall, litostatina renal. Mecanismele principale care se opun proceselor de litogenez sunt cele de inhibiie a srurilor de Ca, ncastrare a cristalelor, regenerarea uroteliului e prevenirea aderrii la acesta a srurilor. Hiperoxaluria constituie un factor litogen cu pondere mai mare n raport cu hipercalciuria. Pna la 90% de oxalai urinari sunt de origine endogen, constituind produi metabolici finali ai unor substane, n primul rnd al carbonailor i al acizilor aminai. Se evideniaz hiperoxaluria primar i secundar. Hiperoxaluria primar este o maladie ereditar cu transmiterea autosomalrecesiv. n funcie de caracterul defectului enzimatic aceast patologie include

354

dou variante. Prima presupune deficitul de enzim hepatic alanin-glicoxilataminotransferaza cu excreie urinar a acizilor oxalic, glicolic i glicooxalic. A dou variant este cauzat de carena D- gliceratdehidrogenazei. Pentru aceast variant nu este caracteristic hiperexcreia de acid glicolic i glicooxalic. Hiperoxaluria secundar sau exogen se poate iniia prin consum exesiv de acid oxalic, absorbie intens de oxalai n tubul digestiv, n urma diferitelor afeciuni intestinale sau dup intervenii chirurgicale pe tubul digestiv. Absorbia de oxalai la nivel de intestin este un proces pasiv, n mod normal absorbindu-se pn la 10% din cantitile ingerate. Calciul ionic formez cu acidul oxalic un complex dificil solubil, ceea ce limiteaz absorbia oxalailor, n timp ce deficiena calciului favorizeaz absorbia oxalailor. Concentraia calciului intestinal poate fi redus n carena alimentar, consumul alimentar excesiv de acizi grai liberi care leag calciul, n afeciuni ale tubului digestiv, intervenii pe intestin. Toate cele enumerate constituie fundalul favorabil absorbiei de acid oxalic liber i deschideri spre hiperoxalurie. Hiperuricozuria se consider un factor esenial de risc pentru iniierea nefrolitiazei urice. Hiperuricozuria se ntlnete att pe fondal de hiperurichemie, ct i la valori normale ale acidului uric n snge. Una din premizele studiate recent al produciei excesive de acid uric este deficitul enzimei hipoxantinguanidinfosforiboziltransferaz. n funcie de gradul acestui deficit, se constat un diapazon foarte larg de semne clinice, sistematizate ca sindromul Lesch- Nyhan. Boala se manifest prin coreartroz, diferite tulburri neurologice i poate determina insuficiena renal deja n perioada infantil. Excreia exagerat a acidului uric poate fi i de origine renal n acest caz hiperuricozuria evolueaz n lipsa hiperuricemiei. Hiperuricozuria poate fi adesea un element al afectrii globale a transportului tubulo-renal, caracteristic unor stri morbide (sindromul Fanconi, boala Willson, cistinoza etc.), dar poate fi i secundar ca o stare de hiperhidratare i hiponatriemie. Hiperuricozuria este un factor de risc pentru formarea concrementelor de oxalai calcici. Este o deducie sugerat de excreia crescut de acid uric ce caracterizeaz funcia renal a bolnavilor cu forme grave de urolitiaz prin calciu oxalic. Uraii pot constitui nucleele de precipitare a calciului oxalic, epiuznd inhibitorii naturali ai cristalizrii srurilor dizolvate n urin.

Acidul uric este sintetizat din xantin sub aciunea enzimei specifice xantioxidazei. Aadar, un deficit ereditar al denumitei enzime poate determina concentraia supranormativ a xantinei n snge i urin. Potenialul nefrotoxic al xantinel rezid din naltul su clearance filtraional i reabsorbia practic imposibil. De cele mai dese ori xantinuria este de natur iatrogen fiind provocat de blocarea xantinoxidazei prin alopurinol indicat n hiperproducia de acid uric. Un semn caracteristic al xantiuriei este coloraia n oranj a urinei. Cistinuria este o afeciune familial cauzat de defectul genetic al absorbiei tubulare a cistinei i ai altor aminoacizi dibazici: lizinei, ornitinei i argininei. Cistinuria clasic, care se transmite recesiv-autosomal trebuie difireniat de cistinuria izolat, de imaturitatea tubulor renali ai nou-nscuilor, de aminoaciduria generalizat (sindromul Fanconi) i de acidemiile organice. Asocierea frecvent a cistinuriei la o serie de alte dismetabolisme nu exclude prezena uroliilor din calciuoxalat i acid uric, cistina nsi constituind nucleul de cristalizare a acestor sruri. Consecinele nefrolitiazei sunt hidronefroza, nefroscleroza, pielita, pielonefrita, abscesele renale. 37.5. DEREGLRILE FUNCIEI ENDOCRINE A RINICHILOR. Funcia endocrin este exercitat de aparatul juxtaglomerular al rinichiului, care incret renina, factorul vasodilatator medulina, eritropoetina i kininogenine. Renina este o enzim proteolitic sintetizat de ctre celulele granulare juxtaglomerulare. Eliberarea reninei n circulaia sangvin este declanat de stimuli provenii la nivelul diverselor formaiuni ale aparatului juxtaglomerular. Renina eliberat n sngele circulant iniiaz o cascad de reacii metabolice conform schemei din fig.1. Rezultatul final este conversia angiotensinogenei inactive n angiotensin activ. Actualmente la sistemul renal renin-angiotensin s-au mai adugat adevrate sisteme renin-elaboratoare depistate i n alte organe. Astfel de substane renin-like denumite izorenine au fost semnalate n glanda submaxilar, uter i placent, lichidul amniotic, limf, peretele arterelor i miocardului, esutul nervos i mai ales n hipofiz i epifiz.

355

Reglarea secreiei reninei la nivelul aparatului juxtaglomerular se realizeaz prin intermediul mai multor factori: fluxul sangvin renal; variaiile sodiului plasmatic i urinar; volumului sangvin total; - modulaii ale activitii nervoase vegetative.

PRERENINA FACTOR DE ACTIVARE RENINA

ANGIOTENSINOGEN (2 globulina)

ANGIOTENSINA I ANTIRENINA ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA III

Rolul sistemului renin-angiotensin. S-a constatat c angiotensina activ are dou aciuni necontestate: efect vasoconstrictor i aldosteron-eliberator. n afara aciunii proprii angiotensina exercit o serie de aciuni mediate de ctre catecolamine i aldosteron. Sistemul renin- izorenin-angiotensin se comport ca un sistem hormonal unitar. Diverii excitani fiziologici (ischemie, hiponatriemie, hipovolemie, hipotensiune etc.) determin eliberarea de renin i izorenin tisular, urmat de creterea coninutului de angiotensin cu efectele vasculare, metabolice i comportamentale generale ce se ntregesc i se completeaz reciproc. Prin aciuni vasoconstrictoare, aldosteroneliberatoare i stimulatoare asupra sistemului simpatoadrenal, sistemul renin-angiotensin determin creterea rezistenei periferice i volemiei, genernd asfel hipertensiunea arterial. Creterea presiunii arteriale poate s apar fie ca reacie compensatoare tranzitorie n caz de hipotensiune, hipovolemie, ischemie renal, fie ca fenomen persistent ntreinut de alterarea morfofuncional a parenchimului renal. n afar de implicaiile prin efecte vasoconstrictoare n diferite sindroame hipertensive, sistemul renin- angiotensin se manifest i prin perturbarea secreiei normale de aldosteron. Activitatea reninei plasmatice prezint valori crescute n diverse forme de hiperaldosteronism secundar nsoite de hipertensiune i edeme. Eritropoetina. n urma hipoxiei n circulaia sistemic apare un factor cu aciune stimulatoare asupra eritropoezei. Acest factor a fost denumit factor stimulator al eritropoezei (FSE) sau eritropoetin. S-a precizat c eritropoetina este produs n cea mai mare parte la nivelul rinichiului. HIPOXIA

RINICHI ANGIOTENSINAZE Fig.37.1. Componentele sistemului renin- angiotensin

FICAT

356

ERITROGENINA PLASMATIC

GLOBULINA

ERITROPOETINA

ORGANE HEMATOPOETICE Fig. 37.2. Formarea i efectele eritropoetinei Referitor la mecanismul de formare i la efectele eritropoetinei s-a determinat o analogie cu sistemul renin- angiotensin i plasmakinine. Eritropoetina s-ar produce ca i angiotensina i plasmakininele biologic active n urma aciunii enzimatice asupra unei globuline plasmatice. Deasemenea se poate afirma, c eritropoetina face parte din grupul polipeptidelor plasmatice, biologic active. Stimularea eritropoezei prin eritropoetin determin creterea volumului globular sanguin n timp ce angiotensina i plasmakininele intervin n reglarea volumuli plasmatic. Factorul vasodilatator renal n zona medular a rinichiului s-au pus n eviden celule interstiiale ncrcate cu lipide. Acestea au toate caracterele unor celule secretoare i sunt n strns legtur cu vasa rectae i cu tubii uriniferi. Faptul c celulele respective au proprieti secretoare i c ncrcarea lor cu lipide variaz, a atras atenia asupra posibilitii ca acestea s aib rol n producerea i eliberarea de lipid renomedular antihipertensiv. Prostaglandine. La nivelul rinichiului s-au pus n eviden mai multe tipuri de prostaglandine. Scheletul tuturor acestor substane au la baz structura chimic a unui acid gras nesaturat cu 20 atomi de carbon - acidul prostanoic. n cercetrile efectuate s-a demonstrat, c medulina este alctuit din mai muli componeni de natur lipidic printre care PGE2 i PGF1-alfa i PGA2. Dintre acestea

aciunea vasomotoare cea mai marcat o posed PGE2. Studiile ulterioare au precizat, c n zona medular a rinichiului se gsesc i alte prostaglandine cum ar fi PGF2- alfa. Odat sintetizate la nivelul rinichiului, prostaglandinele sunt imediat catabolizate enzimatic de ctre 15- hidroxiprostaglandindehidrogenaz. Prostaglandinele acioneaz n doze foarte mici, de ordinul nanogramelor. Aciunea lor difer de la un organ la altul. Activitatea rinichiului este intens influenat att la nivelul polului vascular ct i tubular de ctre prostaglandine. La nivelul arterei renale prostaglandinele pot induce o puternic vasodilatare, reducnd rezistena patului vascular renal. Modificrile hemodinamice renale determin atfel o cretere a fluxului plasmatic renal, debitului urinar i excreiei sodiului. Efecte similare produc PGA1 i PGA2. Mai mult, efectele hemodinamice ale prostaglandinelor la nivel renal sunt selective, producnd o redistribuie a fluxului sanguin renal: creterea fluxului sanguin n zona cortical i scderea debitului sanguin la nivelul medularei. La nivelul tubului urinifer, prostaglandinele determin o scdere a reabsorbiei sodiului i eliminarea crescut cu urina a acestuia. Enzime kininformatoare Kininogenele (de ex., kalicreinogenul), eliberate n snge acioneaz asupra unei globuline plasmatice (kininogen) cu formarea unor substane biologic active de tipul bradikininei. Imediat dup formare, plasmakininele sunt rapid inactivate de catre carboxipeptidaze (kininaze) prin desprinderea argininei din lanul polipeptidic. KALICREINOGEN KALICREINA

KININOGEN

357

PLASMAKININE KINAZELE Fig.37.3. Schema kalikreinogen- kinine. Formate n torentul circulator, plasmakininele i manifest efectele multiple, inclusiv vasodilataia i creterea permeabilitii capilare. La nivel renal aceste efecte sunt prezente n plenitudinea lor. S-au descris fenomene de adevrat competiie ntre polipeptidele vasoactive la nivelul capilarelor renale i din circulaia general. Un exemplu elocvent este echilibrul dinamic ce se instaleaz ntre sistemele reninangiotensin i cel plasmakininic. n funcie de predominarea activitii proteolitice a kalicreinei sau a reninei asupra alfa2 globulinei plasmatice rezultatul va fi sinteza plasmakininelor (de ex., bradikinina) sau angiotensinei, cu aciuni vasculare antagoniste, ceea ce asigur meninerea irigaiei glomerulare n limitele homeostatice. 37.6. INSUFICIENA RENAL. Evoluia proceselor patologice din rinichi, lafel ca i a unor procese suprarenale i subrenale, poate rezulta insuficiena renal. Insuficiena renal reprezint sistarea temporar sau persistent a funciilor rinichilor i se caracterizeaz prin dishomeostazii generale metabolice, hidro-electrolitice, acido-bazice i circulatorii. n funcie de evoluia clinic insuficiena renal se difereniaz n acut i cronic. Insuficiena renal acut (IRA) Etiologia i patogenia IRA. Insuficiena renal acut poate fi consecina att a proceselor patologice renale (cu afeciunea parenchimului renal), ct i a proceselor patologice extrarenale (prerenale i postrenale). Din factorii etiologici prerenali fac parte factorii ce altereaz perfuzia renal i consecutiv filtrarea glomerural, fr a produce (cel puin iniial) modificri structurale n rinichi. La baza perturbrii funciei renale st deci mecanismul ischemic. n cazurile n care hipoperfuzia renal este sever i de

lung durat pot aprea i leziuni de diferite grade ale parenchimului renal - n acest context la factorii prerenali se asociaz i procese patologice intrarenale. Un prim grup de factori etiologici prerenali a IRA include: - hipovolemia marcat n hemoragii masive, deshidratare (diaree, voma incoercibil, fistule digestive, abuz de diuretice, diabetul insipid i zaharat, transpiraii abundente, arsuri, hidropizii); - scderea debitului cardiac n infarct miocardic acut, embolie pulmonar, miocardite etc; - afeciuni vasculare (obstrucie reno-vascular arteroial sau venoas); - vasodilataia sever sistemic n oc de diferit etiologie, septicemii, tratament cu hipontensive; - vasoconstricia renal ndelungat n tratamentul cu adrenalin, ergotamin etc. Scderea fluxului sanguin renal care nsoete toate procesele patologice enumerate duce la redistribuirea fluxului sanguin intrarenal spre medular i cu ischemia corticalei, ceea ce reduce filtraia glomerular. Restabilirea fluxului sanguin renal poate normaliza filtraia, ns hipoperfuzia renal sever i ndelungat genereaz leziuni glomerulare i necroz tubular acut. n aceast faz, refacerea fluxlui sanguin renal nu mai amelioreaz funciile renale. Cu ct ischemia este mai sever i prelungit, cu att leziunile tubulare ischemice sunt mai grave. Leziunile renale ischemice sunt datorate penuriei energetice, influxului ionilor de Ca n celule, acidozei intracelulare, alterrii activitii pompelor ionice, disfunciilor mitocondriale. Celulele tubulare necrozate pot produce obstrucie tubular i astfel mecanismul de baz ischemic se poate complica cu un mecanism obstructiv secundar. Factorii etiologici renali ai insuficienei renale acute sunt cei cu aciune nefrotoxic toxine exogene i endogene. Efectul toxic este funcie direct a concentraiei, durata expoziiei i este influenat de factori predispozani. Cele mai importante toxice nefrotrope sunt cele exogene: solveni organici, metale grele, toxine din ciuperci, substane de radiocontrast, chimioterapeutice, antibiotice, analgezice. Substanele nefrotoxice produc leziuni ale epiteliului tubular mai exprimate la nivelul tubilor contori, care permit o retrodifuziune masiv a filtratului glomerular cu apariia oligurei. Celulele descuamate sau detritusul celular ca

358

rezultat al aciunii toxinelor poate obstrua tubii i astfel contribue la asocierea mecanismului obstructiv secundar. Mecanismul obstructiv explic oligoanuria ca manifestare a insufucienei renale prin obstacolele mecanice la nivelul tubilor uriniferi. Ulterior scderea filtraiei glomerulare este consecina creterii presiunii hidrostatice din tubii uriniferi i capsula Bowman, ce poate egala presiunea de filtrare glomerular. Dintre substanele endogene care pot produce IRA menionm: hemoglobina n liber circulaie, provenit din hemoliz i mioglobina din snge, provenit din distrucia muchilor scheletici, care se filtreaz n glomerul i ulterior se precipita n tubii renali obstrundu-i, cristale cu depunere intrarenal (calciu,oxalai, acid uric) cu acelai efect. Aciunea factorilor postrenali ai insuficienei renale acute const n obstrucia cilor urinare de un obstacol ce mpiedic eliminarea normal a urinei. Din acetea fac parte : tumori, calculi, stenoze, cheaguri de snge. Mecanismul de baz al producerii IRA n aceast situaie este obstrucia cilor urinare cu creterea presiunii hidrostatice i reducerea consecutiv a filraiei glomerulare. Obstrucia cilor urinare determin i reflexe vasomotorii cu redistribuirea sngelui intrarenal i ischemie cortical asociat; mecanismul secundar este cel ischemic. Manifestrile insuficienei renale acute. Principalele sindroame ntlnite n cadrul IRA de orice etiologie sunt: sindromul urinar, umoral i clinic. Principalele manifestri care alctuesc sindromul urinar sunt tulburrile diurezei i a capacitii de diluie i concentrare a urinii. Tulburri diurezei se manifest prin reducerea diurezei n perioada de stare a IRA sub 350-400 ml/zi (oligurie), ajungnd n formele severe sub 50 ml/zi (anurie). Oliguria poate dura pn la 2-3 sptmni, dar uneori poate depi o lun de zile, situaie n care intr n joc necroza tubular, glomerulonefrita, vasculita. Dup faza de oligoanurie diureza ncepe s creasc treptat, procesul trecnd apoi ntr-o faz de poliurie (datorit receptivitii sczute la ADH a celulelor tubulare regenerate recent). Poliuria sever duce la tulburri hidroelectrolitice grave, uneori cu consecine letale. Tulburrile funciilor renale de diluie i concentrare a urinei se manifest prin izostenurie, concentraia sczut a electroliilor n urina

definitiv datorit alterrii mecanismului multiplicator n contracurent ce st la baza concentrrii urinei. Treptat, paralel cu convalescena, se reia capacitatea de diluie astfel c poliuria este hipostenuric, iar ulterior se reia i capacitatea de concentrare. Sindromul umoral include tulburri hidroelectrolitice i acido-bazice. Sistarea funciilor renale de meninere a constantelor biologice n limite normale, apar o serie dishomeostazii hidroelectrolitice i acido-bazice pe fundalul reteniei metaboliilor azotai de diferit grad. Retenia metaboliilor azotai se datoreaz att scderii filtraiei glomerulare, ct i hipercatabolismului proteic. Se nregistreaz creterea concentraiei de uree (rata de cretere a este de 10-20 mg%/ zi n formele necomplicate i de 20-100mg%/ zi n formele hipercatabolice), creatinin (cu o rat de cretere mai lent), acid uric, aminoacizi. Tulburrile hidroelectrolitice reiese din oligo-anurie i se manifest prin hiperhidratare global (dac aportul de ap este superior pierderilor) sau la hidratarea extracelular (dac aportul sodic este crescut). Mai rar apare deshidratarea n fazele de poliurie postanuric. Tulburrile electroliilor sunt variate: - sodiul este frecvent sczut (hiponatriemie cu hipoosmolaritate); consecin n special a unui aport hidric excesiv; - variaiile clorului urmeaz pe cele ale sodiului, cu excepia pierderilor digestive, n care se pierde mult clor; - potasiul este de obicei crescut (hiperkaliemie), chiar i n absena unor surse exogene de potasiu; n formele complicate (septicemie, hemoliz, distrucii tisulare) rata creterii kaliemiei este mai mare i poate determina tulburri de ritm i de conductibilitate la nivel de miocard cu modificri caracteristice pe ECG; - calciemia este de regul sczut i se datoreaz hiperfosfatemiei, hipoalbuminemiei i tulburrilor de hidroxilare renal ale vitaminei D, cu scderea concomitent a absorbiei intestinale calciului; - magneziul este crescut moderat; - fosfaii i sulfaii sunt crescui. Tulburrile acidobazice se caracterizeaz prin acidoz metabolic datorit suprimrii mecanismelor renale cu rol n meninerea concentraiilor

359

ionilor de hidrogen n limite constante. Fluxul de ioni de H n tubii renali este mult sczut sau abolit, iar paralel apare un consum al bicarbonatului de sodiu de ctre substanele acide renute. Sindromului clinic variat i include tulburri ale funciilor vitale. Difunciile respiratorii sunt reprezentate n special de tulburri ale ritmului respirator (respiraia Cheyne-Stokes), a frecvenei i amplitudinei (respiraia Kussmaul); se pot ntlni n hiperazotemie i n acidoza metabolic. Semnele cardiovasculare sunt manifestate prin modificri ale tensiunii arteriale - hipertensiunea arterial n caz de retenie hidrosalin, tulburri de ritm consecutive diselectrolitemiei sau miocarditei asociate, uneori chiar insuficiena cardiac. Semnele digestive se ntlnesc la 50% din pacieni i sunt reprezentate de greuri, vrsturi, diaree, anorexie i, n formele grave, de hematez sau melen ca consecin a ulcerelor stresogene. Semnele neuropsihice, care sunt rezultatul aciunii substanelor toxice retenionate, acidozei metabolice sau edemului cerebral, manifestndu-se prin astenie, cefalee, convulsii tonico-clonice. Tulburrile hematologice sunt reprezentate de anemie, rezultat din scderea eritropoezei pe de o parte, i de un anumit grad de hemoliz pe de alt parte, leucocitoz (chiar i n absena infeciilor) i trombocitopenie. Tulburrile de hemostaz prezente n mod constant, se datoreaz unor defecte calitative n funcia plachetar, deficitului de formare a trombocitelor i perturbrilor n sinteza unor factori de coagulare. Aceste tulburri agraveaz evoluia IRA cu hemoragii digestive asociate. Insuficiena renal cronic (IRC). Insuficiea renal cronic (IRC) este rezultatul distrugerii lent progresive a nefronilor. Etiologia IRC. Majoritatea nefropatiilor cronice ereditare sau dobndite, pot evolua spre IRC, aceste cauze avnd o variabilitate n incidena, dependent de unele zone geografice. Cele mai frecvente cauze de IRC sunt: - afeciunile glomerulare primare i secundare: inflamaie, necrozare, sclerozare, leziuni autoimune, colagenoze (lupus eritematos sistemic etc.), afeciuni tumorale sau metabolice (glomerulosleroza diabetic);

-afeciuni tubulo-interstiiale reprezentate de pielonefrit cronic, nefropatii metabolice (hiperuricemii sau hipercalcemii), nefropatii n intoxicaiile cronice cu medicamente sau metale grele, nefropatita cronic obstructiv; -afeciuni vasculare renale: tromboza venelor renale, stenoza arterelor renale, nefroangioscleroza, periarteriita nodoas ; -procese distructive extinse n parenchimul renal (tumori renale, malformaii congenitale - rinichi polichistic), inflamaii cronice specifice. Patogenia IRC. Patogenia disfunciilor renale din cadrul IRC sunt explicate de diferite concepii patogenetice : teoria "anarhiei nefronilor " i teoria "nefronului intact". Conform teoriei "anarhiei nefronilor" funcia renal este asigurat de ctre toi nefronii, indiferent de gradul leziunii, de unde rezult o heterogenitate funcional marcat. Teoria "nefronului intact", acceptat de majoritatea specialitilor, pune accent pe rolul nefronilor rmai intaci din punct de vedere morfofuncional. Datorit nefronilor intaci echilibrul glomerulo-tubular al rinichiului se menine o anumit perioad n limite normale faza compensat. Pe msura ce numrul nefronilor restani diminueaz, efortul realizat de ctre fiecare nefron n parte crete. Atunci cnd nefronii restani nu mai reuesc s realizeze pe deplin funciile renale survine faza decompensat, cu evoluie progresiv spre stadiul de uremie terminal. Evoluia clinic a IRC reflect procesele de compensare i decompensare. Stadiul I iniial, stadiul de compensare deplin, este adesea latent din punct de vedere clinic, probele funcionale glomerulo-tubulare sunt uor perturbate, dar nu apar tulburri homeostatice. n aceast perioad, nefronii funcionali restani sunt peste 50% din populaia total de nefroni. Stadiul II se caracterizeaz prin retenie azotat compensat. Meninerea homeostaziei se realizeaz iniial prin "poliurie compensatorie. Reducerea numrului de nefroni funcionali sub 25% antreneaz tulburri hidroelectrolitice i acidobazice. Stadiul III, decompensat, presupune o reducere sub 25% a populaiei nefronilor funcionali i se manifest prin accentuarea reteniei azotate i amodificri biologice cu un tablou clinic polimorf. Stadiul IV, uremie terminal, cu nefronii restani sunt sub 10%, caracterizat prin oligo- anurie, retenie azotat exprimat i alterri profunde ale homeostaziei cu manifestri clinice polimorfe.

360

n acest stadiu supravieuirea este posibil doar cu dializa permanent sau transplantul renal. Sindroamele din IRC au diferit patogenie. Sindromui urinar. Odat cu trecerea procesului n stadiul al doilea, apare o poliurie prin diurez osmotic electrolitic, la care poate contribui i ureea. Dup ce i capacitatea de diluie a urinii este perturbat, poliuria devine izostenuric (de densitatea plasmei deproteinizate). Treptat, pe msura ce numrul de nefroni scade, poliuria va trece n oligurie, iar n stadiul final n anurie. Sindromul metabolico-umoral este constituit din creterea azotemiei, care reprezint, pn la un punct, un mecanism compensator, creterea concentraiei creatininei, a acidul uric, care poate determina apariia unei nefropatii interstiiale ce agravea funcia renal. Toxinele uremice, substane rezultate din metabolismul normal sau modificat, se acumuleaz i produc efecte toxice. Cele mai importante toxine uremice sunt reprezentate de acidul guanidinsuccinic, poliamide (putrescina), fenoli i derivai fenolici, peptide cu masa molecular medie i chiar concentraiile crescute de parathormon. Tulburrile echilibrului hidroelectrolitic. n evoluia IRC pot apare deshidratri (n faza poliuriei compensatorii) sau hiperhidratri (n fazele oligoanurice). Concentraiile plasmatice ale electroliilor se pot modifica n funcie de etapa evolutiv: - natriemia se menine n limite normale pn la stadiile avansate de IRC; n fazele avansate apare retenia de Na; pot aparea i hiponatremii prin pierderi extrarenale de Na. - kaliemia poate crete n fazele finale ale IRC, mai ales prin asocierea cu un catabolism mai accentuat (febr, infecii) sau prin hemoliz i alte distrucii celulare. Tulburrile echilibrului fosfo-calcic duc la apariia osteodistrofiei renale. Dintre mecanismele principale de apariie ale acesteia menionm perturbarea metabolismului vitaminei D3, hiperfosfatemia cu creterea reactiv a secreiei de parathormon, acidoza metabolic i retenia de metabolii toxici. Tulburrile echilibrului acidobazic se manifest prin acidoz excretorie ca urmare a reducerii excreiei ionilor de H la nivelul tubilor renali i uneori prin pierderi de bicarbonati. Tulburrile metabolice i de transport transmembranar. n stadiile avansate de IRC, se constat o scdere a activitii ATP-azei Na-K datorit

toxinelor uremice acumulate n organism. Ca urmare apar tulburri de transport electrolitic prin membrane, care conduc la acumularea Na intracelular, deprimarea reabsorbiei tubulare renale de Na i creterea excitabilitii neuromusculare. Metabolismele intermediare sunt de asemenea tulburate. S-a constatat o cretere a insulinemiei (datorit excreiei renale sczute) cu posibilitatea apariiei hipoglicemiei. n aceste situaii se observ o cretere a concentraiei plasmatice de STH i glucagon, tulburri ale transportului transmembranar al glucozei cu tendin spre hiperglicemie. Metabolismul lipidic este i el perturbat. Datorit scderii activitii unor enzime (lipoproteinlipaza, lipaza hepatocitar) are loc diminuarea catabolismului lipoproteinelor cu creterea consecutiv a nivelului seric al acestora i apariia hiperlipoproteinemiei secundare (mai ales de tip III i IV). Sa mai observat o aterogenez precoce i accelerat ce nu depinde de vrst sau sex. Modificrile metabolismului proteic const n accentuarea catabolismului cu hiperaminoacidemie consecutiv. Sindromul clinic Modificrile n aparatul respirator n evoluia IRC sunt reprezentate de edemul pulmonar uremic determinat de creterea permeabilitii capilarelor pulmonare i de insuficien venticular stng. Avnd o evoluie cronic, acest edem pulmonar poate duce pe lng transudaia pulmonar i la apariia unor depozite de fibrin n interstiiu, cu evoluie spre fibroz. Frecvent n cursul IRC este afectat pleura (pleurite, colecii pleuroase seroase sau hemoragice). Modificrile cardiovasculare, alturi de complicaiile infecioase, reprezint una dintre cauzele principale de mortalitate n IRC. Cardiopatia ischemic este frecvent ntlnit datorit procesului de aterogenez accelerat. Cardiomiopatia uremic, cauzat n special de toxinele uremice, favorizeaz, alturi de cardiopatia ischemic, apariia unor tulburri de ritm sau de conducere (blocuri artioventiculare de diferit grad) i, cu timpul, conduc la insuficien cardiac. Depozitele pericardice de uree sau acid uric detremin inflamaia acestei seroase (pericardit).

361

Hipertensiunea arterial apare la peste 70% de bolnavi cu IRC sever. n patogenia acesteia se pune accent pe retenia de ap i sodiu, cu creterea volemiei i a rezistenei vasculare periferice. Modificrile digestive vizeaz toate segmentele tubului digestiv i n mare msur sunt provocate de ureea, care se elimin prin intestin i, sub aciunea florei microbiene locale se transform n substane toxice (carbonatul i carbamatul de amoniu). Apar ulceraii de diferite grade ale mucoasei bucale i ale limbii, modificri ale gustului i o halen amoniacal. Leziunile esofagiene i gastro-duodenale completeaz simptomatologia i sunt de multe ori cauza unor hemoragii digestive. S-au descris de asemenea tulburri de absorbie intestinal. Modificrile osteoarticulare sunt expresia tulburrilor metabolismului fosfo- calcic i se manifest sub forma osteodistrofiei renale, caracterizat prin tulburri de cretere i dezvoltare ale oaselor, osteomalacie, osteoporoz, osteoscleroz sau osteita fibroas. Hiperurichemia poate determina leziuni articulare de tip gutos. Modificrile hematologice vizeaz, n special, apariia unei anemii hiporegenerative, al crei grad depinde de boala care a condus la IRC. Anemia este datorat deficitului de sintez al eritropoetinei, inhibiiei toxice a sistemului hematopoetic, malnutriiei, deficitului de fier i folai precum i asocierii unor episoade hemolitice sau hemoragice. Modificrile hemostazei se manifest prin fenomene hemoragipare (echimoze, purpur, epistraxis, hemoragii digestive, intracraniene etc.) produse ca urmare a tulburrilor trombocitare i de sintez a unor factori de coagulare.La baza lor st acumularea de toxine uremice n organism. Modificrile imunologice se caracterizeaz prin alterarea funciei de aprare imun specific i nespecific, genereaz o inciden crescut a complicaiilor infecioase. Tulburrile neuropsihice apar ca i consecina a toxinelor uremice, a tulburrilor acidobazice asociate, sau a edemului cerebral i sunt reprezentate de astenie, apatie, tulburri de vorbire sau vedere, iritabilitate, semne de neuropatie periferic etc. Coma uremic reprezint faza clinic terminal cu manifestri variate.

Se consider c responsabile de manifestrile clinice ale uremiei ar fi aciunea toxic a substanelor aromatice reinute n organism, tulburrile hidroelectrolitice i acido-bazice (deshidratarea, hiperhidratarea, acidoza).