PREPARATE PARENTERALE

(PARENTERALIA)

1. DEFINIŢII ŞI GENERALITĂŢI
sunt preparate sterile destinate administrării prin injectare,
perfuzare sau implantare în corpul uman
gr. “par” = în afară de, “enteron” = intestin
gr. “parenthitenai” = a injecta
Categoria medicamentului Forma farmaceutică Administrare

-soluţii sterile
1. Preparate injectabile -emulsii sterile -injectabilă
-suspensii sterile
-soluţii apoase sterile
2. Preparate perfuzabile -emulsii sterile în care -perfuzie intravenoasă
apa este faza externă

3. Concentrate pentru
preparate injectabile sau -soluţii sterile -după diluare sau
perfuzabile dispersare într-un
solvent adecvat se
4. Pulberi sau administrează
comprimate pentru -pulberi sterile injectabil sau
preparate injectabile sau -comprimate sterile perfuzabil
perfuzabile
-preparate solide
-sunt forme solide
sterile de mărime şi
dozate cu cedare
5. Implante formă adecvată
controlată care se
implantării
administrează sub piele
parenterale
 I.CONDIŢII DE CALITATE FARMACEUTICĂ SPECIFICE
MEDICAMENTELOR PARENTERALE

 condiţii obligatorii de calitate: sterilitate, apirogenitate, lipsa

particulelor insolubile (în cazul soluţiilor) şi inocuitate
 când este cazul: izotonie, izoionie, izohidrie, capacitate tampon
şi toleranţă la locul administrării.

Sterilitatea şi apirogenitatea preparatelor parenterale

sunt direct dependente de:
-puritatea materiilor prime: substanţe medicamentoase,
substanţe auxiliare (solvenţi, vehicule, adjuvanţi, aditivi);
-puritatea recipientelor de condiţionare primară;
-condiţii de fabricare: spaţii de producţie special amenajate cu
zone sterile;
-procese tehnologice adecvate, în flux continuu;
-metoda de sterilizare utilizată.
 1. APIROGENITATE

Substanţele pirogene:
Theodor Billroth, 1875;
“piros”= foc, “genesis”= a genera, a produce
sunt substanţe care odată ajunse în fluxul sanguin (la
administrare parenterală) provoacă creşterea temperaturii
corporale cu apariţia de dureri de cap, ameţeli, vomismente, etc.
 provenienţă:
-origine microbiană (endotoxine, resturi bacteriene):
-produse de descompunere proprii organismului uman
(apar adesea în infarct, arsuri, tumori);
-substanţe de sinteză (ex. compuşi organici ai staniului)
din compozitia materialelor plastice din care sunt confecţionate
unele recipiente pentru preparate parenterale
 1. APIROGENITATE

Îndepărtarea pirogenelor:
sunt distruse numai la 180-200 0C, timp de 60 de minute;
filtrarea soluţiei prin filtre Seitz (filtre care au o suprafaţă
filtrantă cu pori mai mici de 50 nm); această metodă nu este
suficient de sigură pentru că suprafaţa adsorbantă se saturează
repede şi în plus filtrul poate reţine şi din substanţele active;
tratarea cu substanţe oxidante (ex. permanganat de potasiu,
peroxid de hidrogen, hipocloriţi); aceste substanţe însă pot oxida
şi substanţele active, având în plus şi acţiune proprie;
tratarea cu cărbune activ; pirogenele se absorb pe particulele
de cărbune, dar şi substanţele medicamentoase se pot absorbi şi
pot fi astfel reţinute;
utilizarea unor enzime care descompun pirogenele.
Cel mai indicat este ca medicamentele care se administrează
parenteral să fie apirogene încă de la preparare
 1. APIROGENITATE

Controlul apirogenităţii preparatului:

obligatoriu la acele preparate care se administrează
parenteral în volume mai mari de 10 ml ;
teste:
metoda din FR X: urmărirea temperaturii rectale a iepurilor
după administrare intravenoasă a soluţiei de analizat;
urmărirea numărului de globule albe după injectarea
preparatului testat (la iepuri un produs pirogen determină
scăderea marcată a numărului acestora);
testul Limulus (testul LAL)
-metodă “in vitro”;
-reactivul este un lizat de celule sanguine
ale unui crab din America
(Limulus polyphemus);
-în prezenţa pirogenelor de tip
endotoxine bacteriene formează un gel sau o tulbureală.
 2. LIPSA PARTICULELOR INSOLUBILE
(soluţii parenterale)

Origine:
Natura Originea
sticla -fabricarea fiolelor, deschiderea fiolelor, dezagregare chimică
particule de cărbune -închiderea fiolelor, sterilizare, clarificare şi depirogenare
diverse: cauciuc, caolin,
-dopuri, tuburile maţiniloe de umplere, filtre şi adjuvanţi de
plastomeri, rugină, talc, fibre
filtrare, ambalaje
de celuloză, mătase
precipitate -modificări ale produsului parenteral
urme grase -maşinile de la fabricarea sticlei
microorganisme -soluţii, aparate, aer, etc.

Eliminarea: filtrarea clarificantă a soluţiilor parenterale

(soluţiile coloidale, emulsiile şi suspensiile nu se filtrează)
se reţin particule cu mărimea până la 3 m; sub această
mărime, se realizează şi o sterilizare prin îndepărtarea
microorganismelor şi sporilor;
se utilizează numeroase tipuri de filtre: mătase, vată, hârtie de
filtru, filtre sterilizante; filtre combinate (un strat exterior de
mătase, filtru plisat din hârtie şi un tampon de vată).
 Controlul aspectului soluţiei:
-etapă a preparării unei soluţii parenterale (verificarea filtrării);
-control al calităţii produsului finit.
Teste:
-contaminarea cu particule vizibile: controlul se realizează
examinând soluţia, după câteva răsturnări ale recipientelor, în
condiţii de vizibilitate corespunzătoare:
-în faţa unui ecran de 50/50 cm
jumătate alb, jumătate negru,
într-un unghi perpendicular
pe raza de lumină a unui
bec electric mat de 100W (FR X);
-la negatoscop

-contaminarea cu particule microscopice: acest control se prevede

în cazul soluţiilor (injectabile sau perfuzabile) condiţionate în
recipiente cu un conţinut nominal mai mare de 100ml;
 3.IZOTONIA
(soluţii apoase)
soluţiile care au presiunea osmotică egală cu presiunea
osmotică a serului sanguin, a lichidului lacrimal sau a umorilor
organismului se numesc convenţional soluţii izotonice
Soluţiile hipotonice în contact cu hematiile produc umflarea
acestora până la hemoliză; iar soluţiile hipertonice produc
contractarea hematiilor şi deshidratarea lor (plasmoliză)
Soluţiile izotonice au aceeaşi concentraţie molară, respectiv
aceeaşi presiune osmotică şi acelaşi punct de congelare cu serul
sanguin.
Izotonia este necesară mai ales pentru soluţiile administrate în
cantităţi mai mari de 5ml şi pe cale i.v.; pentru cele administrate
s.c. şi i.m. izotonizarea nu este esenţială.
 Izotonizarea soluţiilor hipotonice:
substanţe izotonizante: clorură de sodiu, glucoză etc.
Cantitatea necesară de izotonizant se calculează prin:
-metoda bazată pe concentraţia molară (formula de calcul FR X)
-metoda bazată pe punctele crioscopice (temperatura de îngheţ)
-metoda bazată pe “valoarea echivalentă de clorură de sodiu”
(aceasta reprezintă cantitatea de clorură de sodiu care după
dizolvare produce efecte osmotice echivalente cu 1 g substanţă
medicamentoasă dizolvată)
-metode grafice (utilizând nomograme).

Controlul izotoniei:
metoda studiului hemolitic (se determină gradul de hemoliză al
sângelui uman în contact cu soluţia analizată print-o metodă
colorimetrică);
metoda hematocritului (se determină volumul globulelor roşii).
 4.Izoionie. Izohidrie, capacitate de tamponare.
Stabilitate. Toleranţă
 Izoionia: compoziţie cât mai apropiată de lichidele
biologice normale ale organismului şi este o cerinţă de calitate
care se impune la unele preparate perfuzabile.
O soluţie injectabilă care are un pH egal cu cel al
sângelui este considerată soluţie izohidrică. pH-ul sângelui este
7,35-7,42. Dacă pH-ul scade sub 7,36 apare acidoza, iar dacă
creşte peste 7,42 apare alcaloza, ambele cu repercursiuni
negative. Limitele de pH al sângelui compatibile cu viaţa se
situează între 6,90-7,85.
la prepararea formelor injectabile pH-ul trebuie să asigure
stabilitatea acestora, FR X admiţând la aceste preparate o
variaţie de pH între 2,5-9,5. Aducerea la un pH convenabil se
realizează cu diferite soluţii tampon sau cu subtanţe acide sau
bazice, ţinând cont de stabilitatea fizico-chimică a substanţelor.
la preparatele perfuzabile nu se admit soluţiile tampon
 SPAŢIUL DE LUCRU ŞI ECHIPAMENTE
În general, spaţiile de producţie pentru preparate sterile trebuie să prezinte câteva
compartimente distincte: pentru curăţirea recipientelor; pentru fabricarea propriu-zisă
(compartiment steril); un compartiment aseptic; un compartiment pentru carantină şi altele
pentru operaţiile finale de ambalare, depozitare şi expediţie. Amplasarea acestor
compartimente trebuie realizată în aşa fel încât etapele de preparare să se desfăşoare în flux
continuu. Principalele compartimente sunt:
compartimentul de recepţie şi depozitare a materiilor prime, recipientelor de
condiţionare, ambalaje
compartimentul de intrare şi echipare a personalului:
compartimentul de curăţire şi spălare
compartimentul de uscare
compartimentul de preparare şi păstrare a apei distilate
compartimentul de preparare a formelor sterile (bloc steril)
compartimentul de sterilizare
compartimentul de control organoleptic
compartimentul de finisare
compartimentul de carantină (depozitare) şi expediţie
Pentru prepararea produselor parenterale care nu pot fi supuse sterilizării în
recipiente de condiţionare definitivă, se utilizează compartimente sterile şi de preparare
aseptică. Acestea sunt încăperi (incinte) cu o asepsie cât mai riguroasă posibilă, care au
dimensiuni foarte variate: de forma unor vitrine, boxe pentru introdus numai mâinile sau
chiar o întreagă sală de fabricaţie.
 Compartimente sterile

Tipuri de compartimente sterile: clasice şi cu flux de aer laminar.

a)Compartimentele sterile clasice

-reprezintă tipul vechi de compartimente în
care mişcările aerului sunt greu de controlat.

-boxe sterile: sunt spaţii delimitate de pereţi confecţionaţi din

sticlă (vitrine sterile) sau din material plastic transparent, suplu şi
gonflabil (izolatoare); prevăzute cu locuri de intrare şi ieşire a
materialelor; operatorul poate manipula aseptic materialele în
interiorul unei boxe sterile în trei moduri:
-cu mănuşi,
-cu semiechipament (semiscafandru)
-echipat complet (scafandru)

-săli sau blocuri sterile:

instalaţii în care operatorul
se află în interior şi
constituie o sursă importantă
de contaminare
Camere sterile modulare

A. Panouri din plastic

- acryl, PVC,
policarbonate
sau
polipropilenă
B. Pereţi dublii din
inox
C. Panouri dim
plastic moale,
antistatic
D. Camera curată cu
sisteme de
filtrare ale
aerului pentru
îndepărtarea
particulelor
 b) Compartimentele sterile cu flux de aer laminar
-reprezintă tipul modern de compartimente în care mişcările
aerului sunt controlate.
-Aceste încăperi sunt traversate de un flux de aer, care se
deplasează cu o viteză uniformă, pe linii paralele, cu minimum de
vârtejuri, de la peretele de admisie a aerului spre peretele de
evacuare (ambii pereţi fiind poroşi).
-Aceste incinte se mai numesc şi săli albe, deoarece toate
particulele în suspensie din aer sunt eliminate prin filtrare

-Încăperile cu flux de aer laminar

utilizează filtre denumite
“absolute” sau “HEPA”
(High Efficienty Particulate Air)
de înaltă eficacitate
pentru particulele din aer
  Incinte cu flux de aer laminar:
 cu flux de aer laminar vertical
(unidirecţional)
1=filtru HEPA
2=grilă de evacuare aer
3=ventilator
4=prefiltru

 cu flux de aer laminar orizontal

(unidirecţional)

Hote cu flux de aer laminar

orizontal şi vertical
 II. RECIPIENTE DE CONDIŢIONARE PRIMARĂ
A PREPARATELOR PARENTERALE
recipiente unidoză sau multidoză
confecţionate din sticlă sau din plastic (polietilenă,
polipropilenă sau policlorură de vinil)
de tip fiolă, de tip flacon, de tip seringă sau de tip pungă
şi trebuie să îndeplinească condiţii foarte importante:
-să asigure o închidere etanşă care să permită protejarea
conţinutului recipientului faţă de orice contaminant;
-să nu cedeze constituienţi din compoziţia materialului din care
este confecţionat, mai ales în etapa de sterilizare a preparatului;
-să permită prelevarea conţinutului cu ajutorul unui ac de
prelevare, fără modificarea calităţii preparatului.
 Etanşeitatea recipientului este asigurată:
-în cazul fiolelor acestea sunt închise etanş prin sudare;
-în cazul flacoanelor închiderea se asigură printr-un sistem de
închidere compus dintr-un dop de cauciuc fixat etanş pe
deschiderea flaconului prin intermediul unei capsule metalice
 Tipuri de Determinări ce definesc calitatea
recipiente
1.Recipiente din sticlă
Fiole: 1.Rezistenţa hidrolitică: Clasificarea Domenii de
-sunt recipiente de -exprimă stabilitatea chimică a recipientelor de utilizare
sticlă, cu pereţi recipientului prin rezistenţa sticlei de a nu sticlă în funcţie de
subţiri şi care după ceda substanţe minerale solubile în apă rezistenţa lor
umplere sunt -se evaluează prin titrarea alcalinităţii hidrolitică
închise prin cedate în anumite condiţii experimentale
topirea sticlei -de tip I: sunt din -acceptate pentru
Determinări: sticlă neutră cu uz parentaral şi
Flacoane, -determinarea rezistenţei hidrolitice de rezistenţă hidrolitică neparenteral;
suprafaţă ridicată datorită -pot fi reutilizate;
seringi şi -determinarea rezistenţei hidrolitice pe compoziţiei chimice
cartuşe pentru sticlă pulverizată
seringi: -determinarea rezistenşei hidrolitice de -de tip II: sunt din -sunt acceptate
-sunt recipiente cu suprafaţă pe recipient prelucrat (neutralizat sticlă sodo-calcică a pentru preparatele
pereţi de diferite prin fierbere prealabilă cu soluţie acidă) cărei rezistenşă acide şi neutre
grosimi, prevăzute hidrolitică ridicată pentru uz
cu sisteme de rezultă dintr-o parenteral
închidere din sticlă prelucrare adecvată
sau dintr-un alt a suprafeţei
material, de -de tip III: sunt din -sunt acceptate
exemplu materiale sticlă sodo-calcică pentru preparate
plastice sau cu rezistenţă neapoase pentru
elastomeri; hidrolitică medie uz parenteral,
conţinutul se pentru pulberile
prelevează o pentru uz
singură dată sau de parenteral şi
mai multe ori pentru preparatele
pentru uz
neparenteral
-de tipIV: sunt din -sunt acceptate
sticlă sodo-calcică numai pentru
cu rezistenţă preparate de uz
hidrolitică slabă neparenteral
2.Determinarea arsenului:
-se prevede un conţinut limită la recipientele destinate să conţină preparate apoase
pentru administrare parenterală
3.Transmisia luminii pentru recipiente de sticlă colorată cu rol
protector împotriva luminii
4. Rezistenţa la şocuri termice
2.Recipiente şi sisteme de închidere din material plastic:
-polietilenă pentru recipiente destinate preparatelor cu administrare parenterală,
-polipropilenă pentru recipiente şi sisteme de închidere destinate preparatelor cu administrare parenterală,
-materiale pe bază de policlorură de vinil plastifiată pentru recipiente destinate să conţină soluţii apoase
pentru perfuzii intravenoase, etc
Pungi 1.Determinări referitoare la cedarea anumitor constituienţi ai
Flacoane recipientului: se prepară o soluţie apoasă prin fierbere, în anumite condiţii, în
recipientul analizat; cu această soluţie se determină: aspectul soluţiei; aciditatea sau
alcalinitatea; absorbţia luminii; substanţe reducătoare.
2.Transparenţa recipientului
3.Sisteme de închidere din cauciuc (material obţinut prin vulcanizarea unor elastomeri)
Dopuri de 1.Determinări referitoare la cedarea anumitor constituienţi ai
cauciuc dopului: se prepară o soluţie apoasă prin fierbere, în anumite condiţii, în recipientul
analizat; cu această soluţie se determină: aspectul soluţiei; aciditatea-alcalinitatea;
absorbţia luminii; substanţe reducătoare; metale grele; zinc; amoniu; reziduu la
evaaporare; sulfuri volatile.
2.Determinări referitoare la rezistenţa mecanică şi elasticitatea