Tehnologie farmaceutica 2021

Curs comasat an III sem II

BACÎ SIBEL

PREPARATE STERILE

Forme sterile
1. Preparate parenterale - Parenteralia
2. Preparate pentru irigaţii - Praeparationes ad irrigationem
3. Preparate farmaceutice oftalmice - Ophthalmica
4. Vaccinuri pentru uz uman - Vaccina ad usum humanum
5. Imunoseruri de origine animală pentru uz uman -Immunosera ex animale ad usum humanum
6. Produse alergene - Producta alergenica
7. Preparate radiofarmaceutice - Radiopharmaceutica

MEDICAMENTE PARENTERALE - PARENTERALIA

par – în afară de
enteron - tubul digestiv sau intestinal
parenthitenai - a injecta

preparatele parenterale = forme farmaceutice sterile destinate a fi injectate, perfuzate sau implantate
în corpul uman sau animal

La preparare se pot folosi excipienţi:

- izotonizanţi
- pentru ajustarea pH-ului
- solubilizanţi
- pentru asigurarea stabilităţii fizico-chimice a substanţelor active
- conservanţi antimicrobieni

1. Preparate injectabile
- sistem dispers - soluţii, suspensii, emulsii sterile
- metode de obţinere - dizolvarea, suspendarea sau emulsionarea substanţelor active şi eventual
a excipienţilor
- solvenţi - apă pentru preparate injectabile (apa ppi), lichid neapos steril adecvat, amestec al
acestor 2 vehicule

2. Preparate perfuzabile
Sistem dispers - soluţii apoase sterile sau emulsii sterile, în care apa este faza externă
= sunt preparate izotonice, apirogene, destinate în principal administrării în volum mare, nu conţin
conservanţi antimicrobieni
 3. Implanturi
- = preparate solide, sterile, de mărime şi formă adecvată implantării parenterale, pentru a
elibera substanţa activă pe o anumită perioadă de timp
- comprimate mici, subţiri, sub formă de discuri
- diametru de 2‑3 mm şi se prepară aseptic pentru a fi sterile
- se introduc aseptic în ţesuturile organismului, de obicei sub cutanat, printr‑o incizie
- substanţele active au o acţiune prelungită, de ordinul săptămânilor sau lunilor
(desoxycorticosteron, estradiol, testosteron, levonorgestrel )
- condiţionarea fiecărei doze se face în recipiente sterile

4. Concentrate pentru soluţii injectabile sau perfuzabile

= soluţii sterile destinate injectării sau perfuzării după o prealabilă diluare la volumul prevăzut cu un
lichid adecvat, înainte de administrare

5. Pulberi pentru soluţii injectabile sau perfuzabile

= substanţe solide, sterile, substanţe liofilizate, condiţionate în recipiente individuale, dizovate sau
suspendate într-un volum prevăzut de lichid steril, formează soluţii limpezi şi practic lipsite de
particule în suspensie sau suspensii omogene

6. Preparate pentru irigaţii - praeparationes ad irrigationem

- = preparate apoase sterile, izotonice, volum mare, destinate irigării cavităţilor, leziunilor şi
suprafeţelor corporale (intervenţii chirurgicale)
- dizolvarea s. active, electroliţi, substanţe osmotic active în apa ppi sau sunt constituite numai
din apă (Etichetare -Apă pentru irigaţii)
- condiţionare - recipiente unidoză

PREPARATE PENTRU IRIGAŢII - PRAEPARATIONES AD IRRIGATIONEM

1. Acetic acid Irrigation, USP - utilizare topică în concentraţie de 0.25%. Utilizare - spalarea
sangelui şi a resturilor chirurgicale
2. Neomycin and Polymixin B Sulfate Solution for Irrigation, USP - topic antibacterian pentru
irigarea continuă a vezicii urinare
3. Ringer’s Irrigation, USP - soluţie sterilă şi apirogenă, utilizare topică, necesită etichetarea -
A NU SE INJECTA!
4. Sodium Chloride Irrigation, USP - soluţie topică folosită pentru spălarea leziunilor şi a
cavităţilor
5. Sterile Water for Irrigation, USP - pe etichetă este menţionat doar pentru irigaţii şi nu pentru
injectare. Nu conţine conservanţi antimicrobieni şi nici alţi aditivi

AVANTAJELE UTILIZĂRII CĂII PARENTERALE

- dozarea exactă a s.m. şi modularea posologiei în funcţie de necesităţile pacientului
- calea de administrare şi modul de formulare - dispersarea substanţei active - o acţiune rapidă
chiar instantanee (administrare i.v.), sau de ordinul minutelor la administrare i.m. sau s.c.
- acţiune întârziată, de ordinul zilelor sau chiar al săptămânilor, utilizând un vehicul vâscos
nemiscibil cu apa (uleiuri vegetale) sau prin dispersarea substanţei active în vehicul (suspensii
apoase sau uleioase care asigură o prelungire a activităţii substanţelor active încorporate)
 - acţiune localizată (anestezie locală, stomatologie), diagnostic sau tratament
(radioopacifierea unor organe, tratamentul unor infecţii localizate la nivelul articulaţiilor)
- se pot evita efectele secundare asupra tubului digestiv prin administrare orală (injectarea
morfinei, se evită constipaţia)
- administrarea s. m. care nu sunt absorbite sau au o absorbţie redusă din traectul digestiv
(vitamina B12)
- administrarea medicamentelor inactivate uşor în contact cu sucurile digestive (molecule mari,
insulina, hormoni, proteine, antibiotice)
- se înlătură gustul, mirosul neplăcut de la administrarea p.o.
- restabilirea echilibrului hidroelectrolitic şi acido- bazic (accidente, intervenţii chirurgicale)
- restabilirea volumului de lichid pierdut accidental sau în intervenţii chirurgicale
- posibilitatea alimentării artificiale a organismului
- BOLNAVII NECOOPERANŢI (comă, cu afecţiuni psihice, sau atunci când calea orală este
inabordabilă şi pentru copiii)
- dezintoxicarea generală a organismului prin accelerarea diurezei

DEZAVANTAJELE CĂII PARENTERALE

- pentru administrare este necesar un instrumentar adecvat şi personal competent
- se administrează numai prin lezarea ţesutului specific
- există riscul apariţiei infecţiilor, sensibilizărilor, cu apariţia şocului mai ales când există
sensibilitate pentru un anumit medicament (şoc anafilactic la peniciline)
- necesită condiţii speciale la preparare pentru asigurarea calităţii (sterilitate)

MEDICAMENTE PARENTERALE - CLASIFICARE

1. Gradul de dispersie:
- soluţii
- emulsii
- suspensii
- geluri
- pulberi
- comprimate

2. Natura vehiculului
- soluţii, suspensii, emulsii apoase
- soluţii, suspensii uleioase
- soluţii în amestecuri de solvenţi miscibili sau nemiscibili cu apa

3. Calea de administrare
- intravenos (i. v.)
- intramuscular (i. m.)
- subcutanat (s. c.)
- căi particulare de administrare (intracardiac, intrarahidian, intraocular, etc)
 4. După volumul care se administrează
- preparate injectabile: în volume 1-20 ml
- preparate perfuzabile: în volum de cel puţin 100 ml, de regulă 500 - 1000 ml: perfuzii pentru
copii (în volum de 20-200 ml)
- perfuzii concentrate (10 – 100 ml care se diluează de 10 ori cu soluţii izotonice)

5. După compoziţie
- substanţe medicamentoase
- produse biologice (imunoseruri şi vaccinuri)
- preparate alergene
- radioelemente (preparate radiofarmaceutice)

6. După viteza de eliberare a substanţei active

- cu eliberare convenţională - imediată, secunde sau minute
- cu eliberare modificată
- forme cu acţiune prelungită - depôt (soluţii injectabile apoase cu vehicul vâscos, suspensii
uleioase sau apoase, emulsii, microemulsii, implanturi)
- forme parenterale cu cedare controlată din grupa sistemelor terapeutice; pompe perfuzoare
implantate în organism, cedând controlat medicamentul
- forme de transport şi cedare la ţintă - lipozomi

7. După acţiunea terapeutică

Preparate ce conţin substanţe cu acţiune:
- anestezică
- hipnotică
- vasodilatatoare
- vasoconstrictoare

CĂI DE ADMINISTRARE A PREPARATELOR PARENTERALE

1. Intravenoasă
- cea mai folosită, administrând direct în fluxul sanguin, în venă, plica cotului, dosul sau
încheietura mâinii
- numai soluţii, mai rar emulsii U/A, în care mărimea particulelor fazei interne să nu depăşească
5µm
- administrare: volume mici, 1 ml la 10-20 ml prin injectare şi 500-1000 ml prin perfuzare
- au efect rapid (anestezice)
- situaţii de urgenţă - hipotensoare, antianginoase

2. Calea subcutanată
- hipodermică, sub piele în ţesuturile superficiale - subcutanat
- tesut vascularizat
- debit sanguin redus
- volum - volume mai mari până la 1 ml
- forme farmaceutice - solutii apoase , suspensii (2 ml)
- produsul injectat formează un depozit de unde S.M. se absoarbe treptat
3. Calea intramusculară
- folosită frecvent, prin pătrunderea acului în ţesutul muscular, străbătând pielea, ţesutul
subcutanat şi membranele care înconjură muşchii, vascularizatie bogata
- volum
- 2-4 ml, maxim 10 ml
- 2 ml in muschiul deltoid al braţului
- 5 ml in regiunea gluteală
- forme farmaceutice - soluţii, suspensii apoase, soluţii şi suspensii uleioase

4. Calea intradermică
- injecţia se face direct în piele, intracutanat, între derm şi epiderm (derm papilar)
- volum - volume mici 0,1- 0,2 ml
- imunoseruri şi vaccinuri
- diagnostic, imunizări

5. Calea intraarterială
- administrarea se face în flux sanguin arterial, apare un efect imediat la nivelul vaselor
periferice, acţiune locală
- indicată în spasme arteriale
- administrare - substanţe de contrast, în angiografie sau administrarea de citostatice

6. Calea intracardiacă
- injectarea direct în muşchiul inimii, în stare de urgenţă - stop cardiac, stimulând muşchiul
cardiac (adrenalina, sulfatul de izoprenalină)

7. Calea intraspinală:
- administrare în interiorul sau în jurul măduvei spinării
- numai soluţii injectabile într-o singură doză, un volum de până la 20 ml
- pentru anestezie locală sau administrarea de antibiotice (administrarea streptomicinei în
meningita tuberculoasă)

a) Intracisternal
- se fac în cisterna intracraniana, intre cerebel si medulla oblongata
- se foloseşte în special pentru cercetarea circulaţiei lichidului cerebrospinal prin injectare de
soluţii de coloranţi
- ocazional pentru tratamentul cu antibiotice

b) Peridural
- în afara membranei durale care inconjoara maduva spinarii
- anestezia locală

8. Calea intraarticulară
- injecţia se face în lichidul sinovial (lichid care lubrefiază articulaţiile)
- injecţiile se fac în interiorul burselor, care sunt formaţiuni fibrocartilaginoase, inelare, care
fac joncţiunea între tendoane şi oase
 - injectarea se face cu AIS - corticosteroizi

9. calea intrasternală
10. calea intrapleurală
11. calea intraperitoneală
12. calea intracerebrală, intraoculară

FORMULAREA PREPARATELOR INJECTABILE

- substanţe active
- vehicule (!!!suspensii nu contin solvenţi):
- apa vrac pentru preparate injectabile, apa sterilizată pentru preparate injectabile
- solvenţi neapoşi miscibili cu apa: alcoolul etilic, alcool benzilic, propilenglicol,
glicerina, glucofurol
- solventi neaposi nemiscibili cu apa: ulei de floarea soarelui neutralizat si sterilizat,
esteri sau eteri organici: oleat de etil, benzoat de benzil, miristat de izopropil, carbonat
de etil
- substante auxiliare = substanţe folosite pentru îmbunătăţirea sau menţinerea calităţii
medicamentelor injectabile
- solubilizanti: benzoatul de sodiu, levulinatul de calciu, glicerol, etanol, sorbitol,
propilenglicol, PEG, surfactanţi neionici: polisorbat 80, surfactanti amfoterici:
lecitine, agenţi de complexare: ciclodextrine
- corectori de pH = izohidria 7,35 - 7,45: acid acetic, acid citric, acid lactic, acid tartric,
acid fosforic
- sisteme tampon: acid acetic/acetat de sodiu, acid citric/citrat de sodiu, acid
glutamic/glutamat, acid fosforic/fosfat, carbonat monosodic/disodic, fosfat
monosodic/fosfat disodic, !!!NU se foloseşte sistemul tampon acid boric-borax
(hemoliză)
- izotonizanţi = aceeaşi presiune osmotică:
- stabilizanţi chimici - antioxidanţi
- soluţii apoase - acid ascorbic, tiouree, metabisulfit de sodiu
- soluţii uleioase - tocoferolii
- agenţi de chelatare sau complexare: EDTANa2
- conservanţi antimicrobieni: derivaţi organici de mercur, surfactanţi cationici,
clorbutanol, crezol, fenol, clorura de benzalconiu, alcool benzilic, clorbutanol, metil
paraben, propil paraben, tiomersal
- agenţi de stabilizare sau îngroşare la suspensii: metilceluloza, carboximetilceluloza
sodică
- emulgatori (emulsii): lecitina sintetică, fosfolipide
- ambalajul de condiţionare - recipientele, considerate la preparatele injectabile tot materie
primă ( recipientele şi sistemele de închidere)

SUBSTANŢE ACTIVE
- puritate maximă din punct de vedere fizico - chimic şi microbiologic
- condiţionare în recipiente şi ambalaje care să asigure stabilitatea fizico-chimică, cât şi evitarea
impurificării cu alte substanţe sau microorganisme
 - sorturi comerciale cu exigenţe deosebite (monografii separate, fie la monografia substanţei
respective se menţionează anumite condiţii - ex: glucoza "pro injectione" în monografia
căreia se precizează că la soluţiile injectabile, glucoza să fie lipsită de impurităţi pirogene)
- prezenţa unor impurităţi este interzisa (impuritati chimice care n-au importanţă în
administrarea per os, creează dificultate la prepararea soluţiilor injectabile) - ex:
- sulfatul de magneziu, la administrarea per os poate conţine urme de fier, dar în
soluţiile injectabile acestea pot duce la colorarea soluţiei în timpul sterilizării la cald
(este interzisă prezenţa urmelor de fier)
- alte impurităţi care dau coloraţii substanţelor active la sterilizare (glucoză, acid
ascorbic)
- urmele de oxalat de calciu din gluconatul de calciu - precipitate în timpul sterilizării
- carbonatul disodic prezent peste o anumită limită în carbonatul acid de sodiu face ca
acesta să nu poată fi utilizat la perfuzii (prea alcalin)
- impurităţi în preparate opoterapice - albuminele care acţionează ca sensibilizante şi
care pot flocula în timp
- impurităţi biologice:
- microorganisme, fungi, levuri, virusuri sau produsele lor de metabolizare
(substanţe pirogene)
- acid ascorbic
- clorhidrat de dopamină - soluţie concentrată şi diluată
- glucoză
- trinitrat de gliceril - soluţie concentrată şi diluată
- heparină sodică
- hidroxiprogesteron caproat
- piracetam
- clorhidrat de procaină

Substanţele chimice de sinteză sunt obţinute fără impurităţi pirogene, în timp ce cele de origine
biologică - antibiotice, glucoză, gluconat de calciu, heparina, aminoacizii, care se pretează la
dezvoltarea microorganismelor, pot conţine impurităţi pirogene.
În special sunt impurificate cu substanţe pirogene substantele care conţin apă de cristalizare
(glucoza x1H2O, levulinat de calciu, gluconat de calciu x1H2O).
Se preferă utilizarea substanţelor anhidre pentru a asigura un dozaj corect, iar pentru a nu
modifica dozajul, substanţele higroscopice (absorb apa din atmosfera) şi delicvescente (absorb apa
din atmosfera pana la solubilizare) se usucă la etuvă.
Ori de câte ori este posibil, substanţele medicamentoase trebuie să fie livrate în cantităţi mici,
iar la preparare se recomandă să fie folosită toată cantitatea din flacon.

VEHICULUL SAU SOLVENTUL

- să fie inert din punct de vedere farmacologic
- netoxic
- compatibil cu sângele
- nesensibilizant, neiritant
- să menţină solubilitatea substanţelor active în timp
- stabilitatea din punct de vedere chimic şi fizic şi să nu fie afectat de variaţii de pH
 - să nu interacţioneze cu acţiunea terapeutică a substanţei active
- să fie bine tolerat
- pur
- să poată fi sterilizat

Apa
- este vehiculul ideal pentru cele mai multe medicamente injectabile,
- perfect suportată de organism, are putere de dizolvare mare pentru un număr mare de substanţe
active, asigură o rezorbţie şi o acţiune rapidă a substanţelor dizolvate şi este economică
- apa vrac pentru preparate injectabile (apa utilizată la prepararea medicamentelor cu
administrare parenterală)
- apa sterilizată pentru preparate injectabile (la dizolvarea sau diluarea substanţelor sau
preparatelor pentru administrare parenterală)

Apa vrac pentru preparate injectabile

- = se obtine prin distilarea apei potabile sau a apei purificate
- distilatorul - sticlă neutră, cuarţ sau un metal adecvat, prevăzut cu un dispozitiv pentru a
împiedica primajul
- esenţială este întreţinerea corectă a aparatului
- prima fracţiune de apă distilată se înlătură, apoi se colectează apa distilată
- în timpul producerii şi conservării se iau măsuri care să garanteze că nr. total de
microorganisme aerobe viabile este controlat
- prag de intervenţie adecvat - nr. total de microorganisme aerobe viabile de 10 microorganisme
/100 ml, determinat prin filtrare pe membrană
- apa de calitate - se aplică proceduri validate (conductivitate electrică, puritatea
microbiologică)
- apa pentru preparate injectabile se conservă vrac
- se distribuie în condiţii care să împiedice creşterea microorganismelor şi să evite orice altă
contaminare

Apa sterilizată pentru preparate injectabile

- = este apa vrac pentru preparate injectabile divizată în recipiente adecvate, închise şi sterilizate
la cald
- fără aditiv
- obţinerea preparatelor parenterale din pulberi care se dizolvă înainte de administrare şi din
concentrate de preparate parenterale care se diluează înainte de administrare
- în condiţii care să asigure calitatea la determinarea endotoxinelor bacteriene (mai puţin 0.25
U.I./ml)

CONDIŢII DE CALITATE PENTRU APA PENTRU PREPARATE INJECTABILE

- absenţa impurităţilor pirogene
- pirogenele pot fi produse de: microorganisme, bacterii, ciuperci, chiar şi virusuri, sunt
endotoxine secretate de peretele celular, cele mai active provin de la bacteriile gram negative
- macromolecule cu greutate moleculară depăşind un milion, de natură lipopolizaharidică
 - acţiunea lor este mărită de proteine şi în special de fracţiunile polizaharidice care măresc
solubilitatea fracţiunii lipidice

Injectarea unui medicament cu impurităţi pirogene produce diferite răspunsuri fiziologice:

- eritem la locul de injectare
- dureri musculare la picioare şi dorsal
- alterarea stării generale
- leucopenie
- ridicarea temperaturii mult peste normal
- şocuri grave

Surse de pirogene din preparatele farmaceutice:

- solvenţi (apa)
- unele substanţe active, în special cele cu apă de cristalizare
- substanţe obţinute prin biosinteză
- unii adjuvanţi
- aparatura folosită la preparare
- recipiente incorect pregătite
- condiţii de stocare necorespunzătoare între preparare şi sterilizare

Distrugerea pirogenelor - prin distilare

- odată prezente în preparatele injectabile, este dificilă, pirogenele sunt termostabile
- nu pot fi îndepărtate prin sterilizare obişnuită, sunt solubile în apă şi nu sunt afectate de
bactericidele obişnuite
- pirogenele sunt nevolatile şi teoretic ar trebui îndepărtate din apă printr‑o distilare corect
condusă

Pirogenele ajung în apa distilată prin PRIMAJ = în timpul distilării vaporii de apă antreneaza
picături de apă potabilă contaminată cu pirogene.
„Primajul” este favorizat de o fierbere turbulentă, de inexistenţa obstacolelor în calea
vaporilor de apă, care să oprească picăturile sau utilizarea unei ape brute cu o duritate mare.

Evitarea primajului
Apa dedurizată - (osmoză inversă sau cu răşini cu schimbători de ioni), distilare pentru că la
o concentraţie mare de săruri se proiectează apa în exterior (se favorizează primajul).
Construcţia aparatului de distilat cu vaporizator suficient de mare, astfel incat vaporii să fie
produşi cu viteză redusă, evitând fierberea violentă şi micşorând posibilitatea de antrenare a
picăturilor de apă.
Refrigerentul trebuie să aibă capacitate mare de răcire a vaporilor, prevazut cu un
deflegmator (obstacol) faţă de picăturile de apă, oprind şi returnând picăturile de apă în distilator.
Asepsia (lipsa microorganismelor) la locul de preparare şi modul de colectare au un rol foarte
important în asigurarea calităţii apei distilate pentru preparate injectabile.
Spaţiul este sterilizat cu U.V., colectarea apei se face în recipiente sterilizate în prealabil şi
care sunt închise etanş după umplere.
 Apa distilată care este păstrată timp îndelungat după recoltare, fără precauţii speciale de
conservare, se contaminează, fiind mediu prielnic pentru microorganisme.
Dacă apa distilată nu este folosită în interval de 4 ore de la distilare, se poate steriliza cu
căldură sau u. v. păstrând-o corespunzător.
Dacă apa distilată proaspăt colectată se păstrează în flacoane ermetic închise la o temperatură
de 8-100C poate fi conservată 24 de ore.
În industrie, apa distilată se păstrează în tancuri, la 85 - 950C, până la utilizare.
Apa distilată se prepară în distilatoare de sticlă (de borosilicat), de cuarţ sau metale speciale,
acoperite cu staniu sau oţel inoxidabil special, cu proporţii diferite de crom, nichel, cobalt.
Distilarea nu elimină gazele dizolvate în apă, în special CO2.
În unele cazuri aceste gaze pot afecta stabilitatea soluţiilor injectabile care conţin barbiturice,
sulfamide, aminofilină, solubile numai în mediu alcalin; la dizolvarea lor în apă distilată cu H2CO3
sau CO2 pot precipita acidul respectiv sau teofilina.
În alte cazuri, oxigenul din apă poate afecta substanţele sensibile la oxidare: feniramina,
clorfeniramina, promazina, clorpromazina, acidul ascorbic, fenilefrina.
Eliminarea acestor gaze se realizează prin fierberea apei distilate timp de 10 minute înainte
de utilizare şi răcirea ei în vas acoperit (pentru a evita redizolvarea lor), iar pentru cantităţi mari, prin
barbotarea în apă distilată de azot pur care deplasează gazele dizolvate.

APA PENTRU PREPARATE INJECTABILE

- aspect - limpede, incoloră, practic lipsită de particule în suspensie
- limite pentru carbon organic total, conductivitate ( <O,1μS/cm), nitraţi, metale grele, saruri,
impurităţi organice şi anorganice
- limite pentru endotoxinele bacteriene (<O,25 U.I-ml)
- apa distilată pentru preparate injectabile nu poate fi folosită daca:
- substanţele active sunt sensibile la hidroliză, mai ales în timpul sterilizării formându-
se produşi mai puţin activi, inerţi sau toxici
- substanţele active au slaba solubilitate in apa, când se impune folosirea altor solvenţi:
uleiul de floarea soarelui , solvenţi neapoşi miscibili sau nemiscibili cu apa

SELECTAREA SOLVENTULUI ANHIDRU

- capacitatea sa de dizolvare
- solubilitatea sau miscibilitatea cu lichidele apoase biologice
- vâscozitate
- puritate
- stabilitate chimică, microbiologică, termică
- compatibilitate cu substanţa activă
- toxicitate
- acţiune fiziologică proprie

Miscibilitatea solventului
- miscibili cu apa - difuzează rapid, se pot folosi în amestec cu apa
- nemiscibili cu apa - uleiuri vegetale, esteri şi eteri organici, care după injectare i.m. şi s.c.
difuzează mai greu de la locul administrării → efect prelungit
Vâscozitatea solvenţilor
- vâscoşi - uleiuri vegetale, unii polimeri cu masă moleculară mare - PEG-uri, oleatul de etil
- medicamentul injectabil mai dureros la administrare şi întârzie cedarea substanţelor active
(preparatele cu acţiune prelungită)
- stabilitatea solvenţilor neapoşi - sunt mai greu invadaţi de microorganisme

Puritatea
- solvenţii neapoşi sunt mai puţin reactivi
- produsele de sinteză trebuie să fie controlate, pentru impurităţi, toxice la concentraţii mici

Solvent anhidru ideal

- neiritant, nesensibilizant, fără toxicitate locală şi sistemică, perfect tolerat şi absorbit

SOLVENŢI NEAPOŞI MISCIBILI CU APA

1. Alcoolul etilic
- nu se foloseşte singur, asociat în proporţii mici cu apa şi alţi solvenţi miscibili cu apa, (ser
fiziologic) când este netoxic şi nu precipită proteinele
- dizolvă următoarele substanţe active: digoxina, ergotamina, fenitoina (alcool 750)
Dezavantaje
- acţiune fiziologică proprie
- senzaţie de durere (>10%)
- deteriorarea ţesuturilor la folosirea neatentă

Deoarece în concentraţii mari precipită proteinele, nu se folosesc soluţii concentrate; se

recomandă ca înainte de administrare să fie diluat - injecţie de melfalan cu alcool de 950, se diluează
la administrare cu apă sau soluţie de clorură de sodiu.
Esterii alcoolului etilic - acetat de etil sau lactat de etil, solvenţi pentru hormoni steroizi
(estrona).

2. Alcool benzilic
- acţiune proprie - antiseptic şi anestezic de suprafaţă

3. Propilenglicol
- soluţii de adrenalină, hormoni steroizi, deriv. barbiturici (fenobarbital - propilenglicol+apă)
- se poate steriliza la 1000C fără descompunere
- este relativ netoxic, fiind rapid metabolizat (acid lactic şi piruvic) şi eliminat
- la administrarea i.m. sau s.c. cauzează iritaţii severe la locul de administrare, de aceea se
asociază cu anestezice de suprafaţă - alcool benzilic
- propilenglicol, 40% alături de 10% alcool etilic şi apă tamponată, sau soluţie tamponată la pH
7, obţinându-se o soluţie injectabilă de digoxină, administrată fără diluare

4. PEG fluizi (M=200 – 600)

- 10 - 20% utilizaţi în asociere cu alţi solvenţi hidrofili, pentru a micşora viteza de hidroliză a
derivaţilor barbiturici, cloramfenicol
- sunt netoxici
 - sterilizare termică la autoclav
- preparatele injectabile se obţin pe cale aseptică

5. Glicerina
- este folosită mai rar, mărind capacitatea de dizolvare a apei, administrându-se numai i.m.
- concentraţia optimă fiind de 10%

6. Glicofurol
- eter al polietilenglicolului cu alcoolul tetrahidrofurfurilic,
- nu este toxic, în amestec cu apa 10% până la 40%,
- folosit la prepararea soluţiilor injectabile cu anestezice (anestezina, xilina), cloramfenicol
(substanţe care hidrolizează sau se descompun în mediu apos)

7. N- beta hidroxietillactamida
- stabilizant şi solubilizant al tetraciclinei

8. Dimetilacetamida
- cosolvent

9. Dioxolanii
- produşi de condensare ai glicerinei cu aldehide (glicerinformalul) – hemisuccinat de
hidrocortizon, sau cetone (glicerinacetona)

SOLVENŢI NEMISCIBILI CU APA

Alegerea vehiculului neapos, nemiscibil cu apa se face când substanţa activă este solubilă
numai în ulei, insolubilă în apă, sau când se urmăreşte o viteză de resorbţie mai mică - acţiune
prelungită.
Soluţiile uleioase se resorb mai greu decât soluţiile apoase, iar suspensiile uleioase au cea
mai mică viteză de resorbţie, acţiunea este cea mai lentă.
Uleiurile nu sunt medii de dezvoltare a microorganismelor, dar pot conţine totuşi agenţi
antimicrobieni.
Se administrează numai i. m. cu mare atenţie, pentru că la absorbţie incompletă produc
flegmoane.
Administrate s.c. dau iritaţii locale, noduli, iar i.v. dau embolii pulmonare.
Uleiurile vegetale sunt uleiuri fixe (fluide la 200C), nu sunt toxice, se pot steriliza termic, se
pot asocia cu substanţe antiseptice şi antioxidante (vit. E, BHT, BHA, galat de propil).

Uleiul de floarea soarelui neutralizat si sterilizat

Conform FR X se foloseşte uleiul neutralizat, cu indice de aciditate foarte mic şi sterilizat la
etuvă, la 140-1600C timp de 3 ore.
Proaspăt obţinut este neutru, indice de aciditate <0,2, exprimând conţinutul în acizi graşi liberi
nesaturaţi, exprimaţi în acid oleic, care sunt iritanţi pentru ţesuturi.
Soluţii injectabile uleioase cu hormoni- acţiune prelungită.
Se mai folosesc: uleiul de arahide, măsline, migdale, soia, germeni de porumb, seminţe de
bumbac, ulei de ricin - care este mai vâscos, se resoarbe uşor şi este bine tolerat (hormoni steroizi).
Esteri sau eteri organici
1. Oleatul de etil
- este cel mai folosit, fiind mai puţin vâscos ca uleiul, bine tolerat, se sterilizează cu gaz
- este administrat mai uşor, mai ales iarna, dar micşorează efectul retard, se poate oxida uşor;
trebuie folosit un oleat de etil lipsit de peroxizi
- folosit pentru soluţia injectabilă cu vitamina A, vitamina D, progesteron
2. Benzoat de benzil - 30 - 40 % amestecuri cu uleiurile vegetale
3. Miristat de izopropil - vâscozitate mai redusă, dizolvă hormonii estrogeni
4. Carbonat de etil - dizolvarea eritromicinei

SUBSTANŢE AUXILIARE
= substanţe folosite pentru îmbunătăţirea sau menţinerea calităţii medicamentelor injectabile
Asigurarea tolerabilităţii, stabilităţii fizico-chimice şi microbiologice a preparatelor injectabile
se realizează utilizând substanţe cu rol de:
- solubilizanţi
- izotonizanţi
- corectori de pH
- stabilizanţi chimici
- conservanţi
- agenţi de suspensie
- emulgatori

Solubilizanţi
- substanţe - benzoatul de sodiu din soluţiile injectabile de cafeină şi benzoat de sodiu,
levulinatul de calciu din soluţia injectabilă de gluconat de calciu
- cosolvenţi lichizi - glicerol, etanol, sorbitol, propilenglicol, Cremophor EL (glicerol-
polioxietilenglicol ricinoleat), PEG ( 300, 400, 600, 3350)
- atenţie! - PEG - impuritate peroxid!
- surfactanţi - neionici (polisorbat 80, 20, pluronici), amfoterici (lecitine)
- agenţi de complexare - ciclodextrine, Captisol (ciclodextrină substituită), solubilizarea de
proteine şi polipeptide, PVP, (rifampicina), CMC- Na

Corectori de pH
Asigură stabilitatea chimică a substanţei medicamentoase.
Sunt substanţe fiziologic compatibile cu calea de administrare cât şi cu substanţele active şi
solvenţii şi au o capacitate de tamponare suficientă, în zona de pH ce trebuie respectată, să nu
influenţeze sistemele tampon ale organismului.
Se folosesc substanţe acid acetic, acid citric, acid lactic, acid tartric, acid fosforic,
dietanolamina, TEA, glicocol, TRIS.
Sistemele tampon evită degradarea chimică a unor substanţe active la un anumit pH (acid
acetic/acetat de sodiu, acid citric/citrat de sodiu, acid glutamic/glutamat, acid fosforic/fosfat, carbonat
monosodic/disodic, fosfat monosodic/fosfat disodic).

Corectori de pH - IZOHIDRIA
 - reprezintă ajustarea pH-ului soluţiilor injectabile
- nu se realizează decât în anumite cazuri
- se urmăreşte administrarea soluţiei injectabile, la acelaşi pH cu sânge, limfă, LCR, cu un pH
= 7,35 - 7,45
- pH-ul important în formulare şi preparare deoarece condiţionează:
- tolerarea de către organism şi în special de către hematii a preparatelor injectabile
- stabilitatea (conservarea )
- activitatea preparatelor injectabile
- pH-ul ideal 7,35 - 7,45, adesea nu este compatibil cu stabilitatea unor s.a.
- sol. inj. de epinefrină, pH =3,5–4
- sol. inj. de acid ascorbic, la pH =5–6
- unii alcaloizi bază precipită la pH sub 7
- toleranţa şi stabilitatea unui produs variază cu pH-ul şi nu sunt totdeauna maxime la acelaşi
pH
- alegerea pH-ului:
- nu prea greu de tolerat
- să asigure totodată o stabilitate acceptabilă
- toleranţa organismului la variaţia de pH este în funcţie de prezenţa sau absenţa unei substanţe
tampon la formulare
- ţesuturile, în special sângele, au capacitate de tamponare
- ţesuturile care au putere de tamponare aduc mai rapid la neutralitate soluţiile injectabile
netamponate
- dacă soluţia este tamponată, cele două sisteme tampon (al soluţiei şi al ţesuturilor) intră în
competiţie şi restabilirea neutralităţii se face mai lent, durerea este mai durabilă, existând
riscul de lezare a ţesuturilor

- organismul suportă relativ bine preparate injectabile netamponate cu pH variind între 4 - 10

(la extreme, pH = 4 şi pH = 10, durerea este lejeră şi trecătoare)
- soluţiile injectabile tamponate la un pH nefiziologic sunt mai puţin tolerate decât soluţiile
netamponate la acelaşi pH

A. este preferabil să nu se folosească sisteme tampon, ci să se ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o bază,
dacă stabilitatea substanţelor active cere pH nefiziologic
sol. inj. de adrenalină conţine acid tartric sau acid clorhidric
sol. inj. de atropină conţine HCl 0,1 mol/L
B. dacă soluţia trebuie tamponată, se foloseşte un sistem tampon cu slabă putere de tamponare şi care
să acţioneze în concentraţii mici
C. când nu se pot folosi sisteme tampon, substanţa activă este condiţionată sub formă de pulbere
sterilă, în flacoane unidoză, urmând să se disperseze în momentul folosirii, în apă sau soluţii izotonice
neutre (NaCl‰)

- NaH2PO4/Na2HPO4 - cel mai utilizat sistem tampon, în diverse proporţii, pentru un pH între
5,4 - 8; capacitatea de tamponare este maximă la pH 6,8
- alte sisteme tampon:
- acid citric/citrat de sodiu
- acid acetic/acetat de sodiu
 - NaHCO3/Na2CO3
- ! Nu se foloseşte sistemul tampon acid boric-borax (hemoliză)
- în alegerea sistemului tampon se ţine seama de compatibilitatea cu alţi constituenţi ai soluţiei
- se administrează i. m. soluţii cu pH slab acid sau slab alcalin
- cantitati mici: nu prezintă probleme, pH-ul e reglat de sistemele tampon din lichidul interstiţial
- cantitati mai mari: senzaţie de durere, coagularea proteinelor de la locul de injectare
- organismul suportă mai greu soluţiile alcaline
- pH-ul preparatelor injectabile să aibă o valoarea care să asigure stabilitatea substanţelor active

Stabilizanţi chimici, antioxidanţi şi agenţi reducători

- antioxidanţi sau agenţii reducători - substanţe cu potenţial redox mai mic decât al substanţei
sensibile la oxidare (soluţii apoase - acid ascorbic, tiouree, metabisulfit de sodiu), soluţii
uleioase - tocoferolii, BHA, BHT
- substanţe sinergice - care potenţează acţiunea antioxidanţilor sau agenţilor chelanţi; acizi cu
multe grupări OH (acid citric, acid tartric)
- agenti chelatanti: EDTANa2

Conservanţii antimicrobieni
- = substanţele care opresc dezvoltarea microorganismelor din preparatele injectabile
- termenul de conservant nu-i limitat, referindu-se la orice substanţă care întârzie sau împiedică
degradarea fizică, chimică sau biologică a unui preparat (corectorii de ph şi stabilizanţii
chimici)
- ex: derivaţi organici de mercur, surfactanţi cationici, clorbutanol, crezol, fenol, clorura de
benzalconiu, alcool benzilic, clorbutanol, metil paraben, propil paraben, tiomersal

Utilizarea conservantilor antimicrobieni

- preparate condiţionate în recipiente multidoze (care pot fi invadaţi cu microorganisme la
prelevări repetate)
- preparate apoase obţinute pe cale aseptică care nu pot fi sterilizate la cald în recipientul final
(cu substanţe termolabile)
- nu sunt lipsiţi de acţiune proprie, pot fi toxici
- F.R. X prevede determinarea eficacităţii conservanţilor antimicrobieni
- !!! nu se adaugă agenţi antimicrobieni în cazul soluţiilor injectabile care se administrează în
volume mai mari de 15 ml, indiferent de calea de administrare
- !!!! interzişi la preparatele administrate intracisternal, peridural, intrarahidian, intracardiac,
intraocular - indiferent de volumul administrat

Agenţii de suspensie
- macromolecule de semisinteză, polimeri hidrofili care îmbunătăţesc stabilitatea fizică a
preparatului: (metilceluloza, carboximetilceluloza sodică), alături de umectanţi (când s.m.
este hidrofobă, greu umectată pentru a o suspenda) de tipul polisorbaţilor sau span-urilor

Emulgatorii
- se folosesc pentru obţinerea emulsilor injectabile de tip U/A: lecitina sintetică, fosfolipide din
soia, din gălbenuşul de ou, din soia, plus substanţele tensioactive - polisorbaţi sau pluronici
(amestec de polimeri ai oxidului de etilen cu oxid de propilen)
IZOTONIA = aceeaşi presiune osmotică
Soluţiile injectabile care intră în contact cu lichidele tisulare după administrare, trebuie să aibă
pe cât posibil aceeaşi presiune osmotică cu aceste lichide, pentru a fi compatibile cu eritrocitele din
sânge, a fi bine tolerate - nedureroase şi resorbabile.
Presiunea osmotică este una dintre cele patru proprietăţi coligative ale soluţiilor, cea mai
importantă din punct de vedere farmaceutic (acela care depind de numărul de ioni sau molecule
dizolvate într-un anumit volum de soluţie, depind de concentraţia molară).
Prin administrarea unei soluţii în organism apar o serie de modificări în metabolismul apei şi
electroliţilor, manifestate prin fenomenul de osmoză, în care intervine presiunea osmotică.
osmoză = difuziunea spontană a solventului din soluţia cu concentraţia mai mică, în soluţia
cu concentraţia mai mare, printr-o membrană semipermeabilă, ce separă cele două soluţii, permeabilă
numai pentru solvent avand rolul de a se egaliza concentraţia dintre cele două compartimente
Izotonia soluţiilor administrate parenteral sau în contact direct cu mucoasele (oftalmice,
pentru spălarea cavităţilor interne) se realizează de câte ori este posibil.
Condiţia de izotonie este importantă în cazul soluţiilor injectabile administrate intravascular.

La administrarea intrarahidiană, soluţiile trebuie să fie izotonice pentru că lichidul

cefalorahidian se află în cantitate mică (160 ml), nu poate dilua şi are o circulaţie (viteză) lentă.
Pentru administrarea i.m. soluţia apoasă trebuie să fie uşor hipertonă realizând o exoosmoză
(creşte rezorbţia).
Administrarea s.c. necesită volume mici şi soluţiile pot fi hipo- sau hipertone, deoarece
administrate în ţesutul gras nu dau senzaţii nedorite.
Intracutanat - izotonice - în volume foarte mici 0,1-0,2 ml pentru diagnostic (se introduc
toxine pentru a vedea răspunsul).
Prin inflamaţia produsă se vede răspunsul organismului, de aceea soluţia trebuie să fie izotonă,
pentru ca inflamaţia să fie determinată de substanţa test, nu de hipo- sau de hipertonicitate.
În sens biologic, o soluţie este izotonică cu serul sanguin atunci când nu modifică dimensiunea
şi forma eritrocitelor.
Practic izotonizare se realizează prin aducerea soluţiei la o concentraţie în particule dizolvate,
egală cu cea a sângelui.

Soluţii izotonice
- la o temperatură constantă, aceeaşi concentraţie molară
- aceeaşi presiune osmotică
- acelaşi punct de congelare sunt considerate izotonice

Soluţiile mai diluate, au o presiune osmotică mai mică decât a serului sanguin, sunt soluţii
hipotone, hipotonice.
Soluţiile care sunt mai concentrate sunt hipertone, hipertonice.

- in soluţia de NaCl 9‰, hematiile nu se modifică, rămân intacte

- plasate însă într-o soluţie de NaCl 4‰ vor suferi o mărire de volum - turgescenţa hipotonică
- pentru a se crea un echilibru, apa din soluţie pătrunde în interiorul hematiilor
- în final hematiile se lizează, hemoglobina iese în exterior - fenomenul de hemoliză ireversibil
Soluţie hipertonă 50‰ de clorură de sodiu:
- hematiile se aplatizează, se sbârcesc, se crenelează
- apa internă trece în exteriorul hematiei, acest fenomen numit plasmoliză (iese în afară numai
lichidul din interior), reversibil
- aceste fenomene nu sunt de dorit, recomandându-se ca soluţiile hipotone să se izotonizeze,
obligatoriu pentru soluţiile administrate i.v. în volume mari

! izotonizarea este obligatorie pentru soluţiile hipotone administrate în volume de 5 ml sau mai mari
! nu se izotonizează soluţiile coloidale, suspensii şi soluţii uleioase sau cu solvenţi anhidri

Uneori concentraţiile izotonice sunt şi izoosmotice.

De cele mai multe ori aceste concentraţii sunt diferite.
Substanţe la care cele două concentraţii sunt egale: NaCl 9‰, sorbitol 5,5‰, lactat de sodiu
18‰.
Alte substanţe se comportă diferit: clorura de amoniu traversează membrana hematiilor.
Soluţia altor substanţe nu exercită niciun fel de presiune osmotică: soluţia de uree, de
aminofilină, de fenobarbital sodic (indiferent de concentraţie).
Izoosmoza diferenţiată de izotonie (nealterarea hematiilor).
Determinarea concentraţiei izoosmotice a unei soluţii prin măsurarea directă a presiunii
osmotice este greu de realizat, de aceea presiunea osmotică se evaluează indirect prin determinarea
scăderii punctului de congelare, care este o proprietate coligativă a soluţiei.
Se admite că punctul de congelare al plasmei şi cel al soluţiei de NaCl 9‰ este egal cu 0,52 0C.
Metoda de calcul oficializată de farmacopee, stabilită pe baza observaţiilor efectuate asupra
comportării soluţiilor injectabile cu presiune osmotică diferită faţă de globulele roşii.
O soluţie cu 41,544% glucoză este izoosmotică cu serul sanguin.
Concentraţia molară a soluţiei este 0, 2308.
Pentru a calcula cantitatea dintr-un neelectrolit care izotonizează 1000 mL soluţie , se va
multiplica cu M.
Izotonizarea cu electroliţi va lua în considerare coeficientul de disociere al substanţelor.
La substanţele care disociază apar coeficienţii de disociere:
- în doi ioni = 1,5
- în trei ioni = 2
- în patru ioni = 2,5

Volume mari de soluţii hipotone produc:

- hemoliză
- invadarea de apă
- anemie hemolitică
- icter hemolitic
- anemii
- edeme
- convulsii

Volume mari de soluţii hipertone produc:

- hiperglicemie
- deshidratare celulară
 - diureză osmotică
- pierderea apei şi a electroliţilor cu deshidratare generală
- comă

!!!SE PREFERĂ SOLUŢIILE HIPERTONE administrate i.v. lent într-o venă cu debit mare,
fluxul sanguin diminuând concentraţia.

STERILITATEA PREPARATELOR INJECTABILE

- este o condiţie de calitate, absolut obligatorie, pentru toate preparatele parenterale
- starea sterilă = absenţa completă a microorganismelor vii
- este efemeră
- nu este posibilă decât în cazul unor măsuri speciale de producţie
- nu este suficientă sterilizarea finală a preparatelor injectabile, sterilitatea se asigură printr-o
serie de măsuri care se iau pe tot parcursul procesului de producţie
- obligatoriu la prepararea medicamentelor injectabile, toate operaţiile se efectueaza într-un
ciclu continuu

Măsuri care se iau pe tot parcursul procesului de producţie:

- selecţionarea materiei prime:
- un conţinut scăzut în contaminanţi microbieni
- se stabilesc anumite limite de contaminare la care trebuie să răspundă toate
componentele
- personal calificat:
- cu responsabilitate corespunzătoare
- în condiţii controlate şi monitorizate, pentru a evita contaminarea la preparare
- metode de sterilizare corespunzătoare:
- cunoaşterea tipului de microorganisme
- rezistenţa lor
- număr probabil de contaminanţi pe unitatea de produs (încărcătura produsului)
- să nu aibă acţiune destructivă asupra preparatului injectabil şi a recipientului
- control intern al procesului de sterilizare:
- în timpul sterilizării
- teste de sterilitate asupra produsului injectabil
- păstrarea corectă şi folosirea corectă a produsului pentru a preveni contaminarea

STERILIZAREA = operaţia prin care sunt îndepărtate sau distruse microorganismele viabile dintr-
un preparat medicamentos

Metode de sterilizare:
- neoficinale - încălzirea repetată (tyndalizare)
- folosirea ag. fizici (radiaţii UV, I.R., ionizante)

Verificarea sterilităţii
 Organismele de reglementare şi control consideră că primul pas în asigurarea sterilităţii unui
produs medical îl constituie stabilirea unui "nivel de asigurare a sterilităţii" (SAL- sterility assurance
level - coefficient de securite), în concordanţă cu utilizarea produsului.
SAL ("nivel de asigurare a sterilităţii") = este probabilitatea ca un obiect dintr-un lot să rămână
nesteril, după ce a fost supus procesului de sterilizare
Valoarea SAL se stabileşte în funcţie de scopul în care se utilizează produsul supus sterilizării.
Astfel, pentru produsele medicale invazive, care intră în contact cu fluidele corpului (sânge,
plasmă) se impune o valoare SAL=106, ceea ce înseamnă că se acceptă riscul ca 1 produs dintr-un
milion să fie nesteril (valoarea SAL = 106 este cea obţinută prin utilizarea celei mai vechi metode de
sterilizare - sterilizarea termică)
Unele ţări europene acceptă SAL = 106 pentru toate produsele medicale, indiferent de
utilizarea lor, punct de vedere susţinut de Comisia Farmacopeii Europene.

Medicamentele injectabile:
- sunt sterilizate după condiţionare
- fac excepţie cazurilor când produsul, datorită naturii sale, nu poate fi supus sterilizării
- procedeul de preparare aseptică

METODE DE STERILIZARE - CLASIFICARE

1. Dupa procedeul de sterilizare ales:
- metode fizice
- metode chimice
- metoda de preparare aseptică

2. Dupa natura procesului:

- sterilizare prin căldură
- sterilizare prin filtrare
- sterilizare cu radiaţii ionizante
- sterilizare cu gaze

3. Procedee care utilizează:

- energie crescută - sterilizare prin căldura umedă şi prin căldura uscată, cu ajutorul radiaţiilor
- gaze bactericide
- îndepărtarea fizico-mecanică a microorganismelor prin filtrare
- sterilizarea cu vapori de apă sub presiune: autoclav

4. Sterilizarea prin căldură uscată:

- etuve
- cuptoare Pasteur
- sterilizatoare tip pupinel

Sensibilitatea microorganismelor la un tratament termic depinde de:

- specia microbiană
- forma în care aceasta se găseşte: vegetativă sau sporulată
 - durata tratamentului
- temperatura de sterilizare
- mediul în care se află microorganismele
- numărul de germeni prezenţi în preparate înainte de sterilizare

TIPURI DE STERILIZARE:
1. sterilizarea cu vapori de apă sub presiune
2. sterilizarea prin căldură uscată
3. sterilizarea cu gaze
4. sterilizarea prin filtrare - se asociază uneori cu folosirea de conservanţi antimicrobieni
5. prepararea pe cale aseptică - medicamentele ce nu pot fi sterilizate în recipientul final, se
asociază uneori cu folosirea de conservanţi antimicrobieni

1. STERILIZAREA CU VAPORI SUB PRESIUNE

- distrugerea microorganismelor se face prin acţiunea combinată a temperaturii şi presiunii din
incinta autoclavului
- mecanism - denaturarea proteinelor bacteriene prin hidroliză. Moleculele de apă formează
legături de hidrogen cu grupele funcţionale -CO- şi -NH- ale proteinelor, destabilizând
conformaţia lor naturală şi inhibând mecanismele de diviziune celulară
- utilizare - soluţii injectabile apoase cu substanţe termostabile

cel puţin 15 min. la 1210C presiunea de 1/2 atm

cel puţin 30 min. la 1150C presiunea de 1/2 atm
//pansamentele chirurgicale, articolele de sticlă, porţelan, metal

5 min. la 1340 -1380C presiunea de 2 atm

//condiţionate în recipiente, ce asigură penetrarea vaporilor de apă

Controlul procesului de sterilizare

a) Fizic:
- temperatura - dotarea autoclavului cu termocupluri care urmăresc evoluţia temperaturii la
sterilizare, tuburi de control (substanţe cu p.t. fix)
- presiunea - autoclav prevăzut cu manometru
b) Indicatori chimici - indicatori chimici a căror culoare variază (fiole cu lichid, benzi
adezive, cerneluri termosensibile)
c) Control biologic - bioindicatori recomandaţi de F.R. X (spori de Bacillus stearotermophylus)

Pentru a aprecia eficacitatea unei metode de sterilizare luăm ca etalon o specie microbiană
rezistentă la căldură.
- indicatori biologici = spori de germeni nepatogeni
- sporii de Bacillus stearothermophilus pentru căldura umedă

Majoritatea bacteriilor sunt distruse:

- în forma vegetativă, la 600C în 5 până la 60 minute dacă sunt în mediu apos
 - în formă sporulată la temperaturi mult mai înalte
- se distrug o parte din germenii prezenţi
- alţii îşi păstrează nealterate proprietăţile de reproducere
- numărul de germeni care supravieţuiesc, variază în sens invers, cu durata tratamentului
după o relaţie logaritmică
- sterilizarea prin încălzire repetată (nu este o metoda sigura): tindalizarea (poate fi asociată
cu filtrarea sterilizantă sau prepararea pe cale aseptică) sau sterilizarea fracţionată
- fierberea la 1000C timp de 60 minute (nu este o metoda sigura)

2. STERILIZAREA CU CĂLDURĂ USCATĂ

- distrugerea microorganismelor sub acţiunea căldurii prin denaturarea proteinelor (oxidare)

Etuve:
- încălzite electric
- se asigură o temperatură constantă şi uniformă în tot spaţiul de sterilizare

Pentru a permite transferul căldurii:

- este realizată o circulaţie forţată
- materialul supus sterilizării are o suprafaţă cât mai mică
- se face o încărcare a etuvei, care să permită circulaţia optimă a aerului cald, nu trebuie să fie
prea încărcată pentru a avea spaţii pentru circulaţia căldurii

Etuva poate fi preîncălzită până aproape de temperatura cerută:

- înainte de încărcare
- pentru a micşora timpul eficient de încălzire

Durata de sterilizare este variabilă şi destul de mare, comparativ cu sterilizarea cu vapori de apă:
- 1600C - 3ore
- 1700C -1 oră
- 1800C - 30 min.

Sunt admise şi alte condiţii de timp şi temperatură eficiente cel puţin şi prevăzute în monografii.
Se sterilizează produsele rezistente la căldură şi produsele neapoase:
- pulberi
- uleiuri, substanţe grase
- materiale de laborator din sticlă sau porţelan
- instrumentar medical fără sudură sau staniu, care se topesc

Produsele care sunt supuse sterilizării trebuiesc ambalate în prealabil, evitându-se

contaminarea ulterioară, după sterilizare.
Etuve mai perfecţionate:
- au două deschideri
- se evita confundarea materialului ce intră şi iese de la sterilizat
Cuptoare tunel = tunele de uscare şi sterilizare
- se întâlnesc în industrie
- permit sterilizarea continuă, pentru fiolele şi flacoanele folosite pentru condiţionarea aseptică,
ele trebuie să iasă din tunel, într-un spaţiu aseptic

Controlul eficacităţii sterilizării

- bioindicator - sporii de Bacillus subtilis
- valoarea D a indicatorilor biologici
- timpul zecimal de a reduce nr. de microorganisme
- valoarea unui parametru de sterilizare (durată, doză absorbită) necesară pentru a reduce cu
90% nr. iniţial de microorganisme viabile (< 106)

3. STERILIZAREA PRIN FILTRARE - metodă fizico- mecanică

- reprezintă o metodă de eliminare a microorganismelor, prin trecerea fluidului de sterilizat,
printr-un material filtrant, cu pori foarte fini, sub influenţa unei diferenţe de presiune (vid sau
suprapresiune)
- diferă de celelalte tipuri de sterilizare, pentru că microorganismele nu sunt distruse, ci
îndepărtate fizic
Se aplică:
- soluţiilor apoase, în special cu substanţe termolabile, care nu se sterilizează în recipientul final
- pentru sterilizarea aerului necesar în spaţiile în care se prepară aseptic medicamentul (în
boxele sterile)

PRINCIPIILE STERILIZĂRII - 2 metode:

- strecurarea - cernerea, pur mecanic, prin care sunt reţinute microorganismele cu dimensiuni
mai mari decât porii filtrului
- adsorbţia - sunt îndepărtate şi particule mai mici decât dimensiunea porilor, are loc clarificarea
soluţiei, sunt retinute particulele în interiorul canaliculelor filtrului, când intervin fenomene
ca:
- tensiunea superficială
- capilaritatea
- adeziunea
- sarcinile electrice
- fenomenele fizico-chimice

EFICACITATEA STERILIZANTĂ A FILTRĂRII

= adsorbţia este influenţată de caracteristicile soluţiei:
- pH
- forţa ionică
- polaritate
Pentru eficienţă, porii filtrelor trebuie să fie foarte mici, dar în acest caz traversarea filtrului
de soluţie se face încet.
Pentru reducerea timpului de filtrare se aplică:
- filtrarea sub presiune, exercitată deasupra soluţiei
 - filtrarea în vid, în vasul de culegere

TIPURI DE FILTRE STERILIZANTE

Filtrele bacteriene
- sunt cele mai vechi, au fost concepute de Chamberland, Pasteur, Berkefeld
- derivaţi de celuloză, sticlă sinterizată, materiale plastice, combinaţii ale acestora
- cele mai cunoscute sunt filtrele ceramice confecţionate din porţelan poros, au o formă
cilindrică ( bujii filtrante)
- dimensiunea porilor: 0,6 - 3,5 µm
- reţinerea microorganismelor se face prin adsorbţie (a 2a metoda era cernerea)
- după folosire, trebuiesc curăţate şi regenerate prin calcinare
- nu reţin microorganismele, fiind folosite mai mult pentru prefiltrare - clarificare, urmată de
filtrare sterilizantă, cu filtre cu pori mult mai mici

Filtre de sticlă sinterizată (fritată)

- se obţin prin sudarea la topire a particulelor de sticlă neutră
- sunt constituite dintr-o reţea poroasă rigidă
- au formă de discuri, care se aplică pe pâlnii de forme şi dimensiuni corespunzătoare
- porii filtrelor variază ca dimensiune
- pentru filtrarea sterilizantă se foloseşte filtrul G5, cu dimensiunea porilor de 1,5 µm

Filtrele cu membrană
- sunt adevăratele filtre sterilizante
- sunt constituite din esteri ai celulozei (acetat sau nitrat) asociaţi cu polimeri sintetici - clorura
de polivinil; nylon; clorură de poliviliden
- se prezintă sub formă de discuri, subţiri; peliculă foarte fină
- au o gamă largă de porozitate, de 14 - 0,022 µm
- pentru filtrarea sterilizantă să fie de 0,22 µm
- îndepărtarea microorganismelor se face prin cernere (a 2a metoda era absorbtia)
- sterilizate la autoclav la 1200C timp de 30 minute
- se aplică pe suporturi rezistente fie din metal, sau din sticlă sinterizată sau material plastic
- pentru a se evita colmatarea se face o prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai mari
- aceste membrane acţionează în special prin cernere:
- numărul de pori foarte mare
- viteza de filtrare este mare
- tendinţa de adsorbţie este minimă
- pericolul ca microorganismele reţinute să se dezvolte în interiorul filtrului este minim
Denumiri comerciale:
- filtre MILLIPORE
- filtre SARTORIUS
- filtre SZIGMONDI
- filtre GELMAN

- filtrarea sterilizantă se face sub vid

 - nu influenţează soluţia - nu cedează particule şi au o mare varietate de porozităţi
- asupra lor se efectuează un control pentru a studia:
- porozitatea
- debitul de filtrare

Se poate verifica eficacitatea filtrării cu o suspensie de microorganisme, după însămânţare pe

medii de cultură corespunzătoare.

FILTRAREA STERILIZANTĂ
- este asociată cu înfiolarea aseptică a soluţiei în fiole sau flacoane, în paralel sterilizate
- pentru a asigura asepsia, tot materialul trebuie în prealabil sterilizat
- se recomandă ca:
- soluţia supusă sterilizării să fie săracă în microorganisme
- materiale prime să fie pe cât posibil sterile sau cât mai puţin contaminate
- se asociază cu adaos de bacteriostatic
- trebuie asigurat un debit regulat de filtrare, evitându-se suprapresiunea şi o durata mare de
filtrare
- proprietăţile sterilizante trebuiesc controlate pe toată durata filtrării
- filtrele reutilizabile trebuiesc controlate, pentru că în timp, porozitatea se poate modifica

STERILIZAREA CU OXID DE ETILENA (O.E.)

- metoda de sterilizare utilizează O.E. într-un proces controlat (umiditate relativă, concentraţia
gazului, temperatură, timp de expunere)
- O.E. este un gaz incolor, cu miros slab, eterat (prag de percepţie olfactivă = 700 ppm)
- este mai greu decât aerul (d = 1,52), nu se amestecă cu aerul în condiţii statice, formează
amestecuri explozive, cu multe gaze, cu aerul în proporţie de 3-83%
- pentru a diminua caracterul exploziv, se amestecă cu CO2 sau freon
- sub formă gazoasă este miscibil cu apa în toate proporţiile cu formarea de glicoli şi poliglicoli
- utilizarea sa în sterilizator se face în prezenţa vaporilor de apă, care favorizează acţiunea sa
- O.E. prezintă o mare reactivitate, fiindu-i caracteristice reacţiile de adiţie (cu deschiderea
ciclului)
- reactivitatea foarte mare manifestată în procesul de sterilizare este conferită de structura sa
chimică şi se explică prin reacţia de alchilare, când are loc transformarea în funcţie alcoolică
a hidrogenului activ din grupările funcţionale hidroxilice, sulfhidrilice, carboxilice, aminice

Mecanism de acţiune al oxidului de etilen (este identic cu cel de la oxidul de propilena)

- acţionează asupra microorganismelor prin alchilarea grupărilor SH, - OH, - COOH, - NH2
din componenţa membranei celulare microbiene, pe care le înlocuiesc cu grupări hidroxietil
- interfera cu activitatea metabolică a microorganismelor

Utilizari - oxid de etilen

- produse şi articolele introduse în ambalajul definitiv
- soluţii perfuzabile condiţionate în saci sau recipiente din material plastic
 - manipularea lui este periculoasă şi necesită un personal calificat

Eficacitatea sterilizării cu oxid de etilen depinde de:

- numărul şi natura germenilor de distrus
- concentraţia în gaz
- temperatura la care are loc sterilizarea (600C temperatura optimă)
- durata tratamentului
- natura materialului de sterilizat
- presiunea parţială în incintă
- umiditatea atmosferică ( optim 28-33% în incinta de sterilizare)
- foarte importantă este eliminarea gazului din materialul sterilizat
- uşurinţa îndepărtării oxidului de etilen rezidual, depinde de natura materialului de sterilizat:
- se elimină rapid din articole din bumbac - ţesături
- se elimină mai greu din polietilenă
- se elimină greu din: policlorura de vinil, siliconi sau cauciucuri

Dezavantaje
- desorbţia la temperatură ordinară durează zile întregi, depăşind uneori 15 zile. Pentru a grăbi
desorbţia se folosesc acţiunea conjugată a temperaturii cu vidul
- pericol de explozie
- aparatele sunt dispozitive:
- cu închidere etanşă
- rezistente la presiune
- cu sisteme de vid şi valve ce realizează introducerea gazului aflat în butelii, în stare
lichidă
- materialul manipulat imediat după sterilizare, fără precauţii, conduce la apariţia de dermatite
- poate da produşi toxici, astfel împreună cu Cl2 → etilenclorhidrina
- urmele de oxid de etilen din material în contact cu ţesuturile, determină modificări (hemoliza)

Eficacitatea sterilizării cu oxid de etilen

- se testează cu culturi de bacterii
- Bacilus stearotarmophilus
- Bacilus subtillis, introduse în aparat
- dacă microorganismele sunt acoperite cu substanţe cristalizate, nu sunt omorâte, deoarece
oxidul de etilen nu are putere de penetrare prin cristale

OXID DE PROPILENĂ
- este inflamabil şi se asociază cu CO2 sau freon
- are putere de penetrare mai mică, mai puţin eficace
- avantaj - prin descompunere formează propilenglicolul, în timp ce oxidul de etilen conduce la
etilenglicol sau etilenclorhidrina (care sunt toxice)
Mecanism de acţiune al oxidului de propilena (este idintic cu cel de la oxidul de etilena)
- acţionează asupra microorganismelor prin alchilarea grupărilor SH, - OH, - COOH, - NH2
din componenţa membranei celulare microbiene, pe care le înlocuiesc cu grupări hidroxietil
- interfera cu activitatea metabolică a microorganismelor

FORMALDEHIDA
- în stare pură este gaz
- polimerizează rapid la o temperatură sub 100C, când formează o masă solidă albă -
paraformaldehida
- pentru sterilizare se poate folosi ca:
- paraformaldehidă încălzită la temperatura de 560C
- soluţie apoasă 37% care are şi 10% metanol pentru a preveni polimerizarea
- este o moleculă foarte reactivă
- este bactericid de suprafaţă şi nu are putere de penetrare
- când se absoarbe în interior este greu de îndepărtat
- este foarte reactivă în mediu umed, folosită numai pentru sterilizarea materialelor mari şi a
aparatului

Sterilizarea se face în anumite condiţii:

- concentraţia de gaz pe unitate de suprafaţă
- umiditate
- timp de contact

După sterilizare, încăperile trebuie să se ventileze cu aer sterilizat, îndepărtând formaldehida,

care este foarte iritantă, toxică, atacând ochii, nasul şi traheea.
Acţionează asupra microorganismelor prin alchilare.
Este agent mutagenic.

PROPIOLACTONA
- are putere mică de penetrare
- acţionează asupra unui număr mare de germeni
- mai puţin faţă de spori
- necesită o umiditate crescută
- este cancerigenă pentru animale
- sterilizarea vaccinului antirabic

STERILIZAREA CU RADIAŢII
- nu este prevăzută de F.R. X.
- se mai cunosc sub denumirea de „sterilizare la rece”

Sunt de 3 tipuri:
1. radiaţii de natură electromagnetică: U.V., I.R., raze gamma
 2. radiaţii corpusculare electronice: particulele β sau electroni cu energie înaltă
3. unde elastice: ultrasunete

1. Radiaţii U.V.
- sunt bactericide la λ = 240 - 280 nm, cea mai activă 265 nm
- sterilizare de suprafaţă
- se folosesc pentru:
- sterilizarea aerului: blocuri şi boxe sterile, săli de operaţii
- menţinerea sterilităţii apei proaspăt distilate, în strat subţire, pentru a pătrunde
radiaţiile
- pot provoca accidente foarte grave: conjunctivite, eriteme foarte grave
- personalul care le manipuleaza necesita conditii speciale:
- să poarte echipament de protecţie
- să-şi protejeze ochii cu lentile fumurii

Mecanism de actiune:
- favorizează formarea de legături între bazele pirimidinice adiacente din molecula acizilor
nucleici, formându-se dimeri care distrug microorganismele

2. Sterilizarea prin radiaţii ionizante

- numită şi radiosterilizare
- foloseşte radiaţiile gamma sau beta negative

3. Razele gamma
- sunt unde electromagnetice sau fotoni gamma
- provin din izotopi radioactivi: Co60, Cs137
- cele emise de Cs au energie de emisie mai scăzută decât Co6o
- în ambele cazuri se iau precauţii de protejare a mediului şi operatorului
- camera de iradiere este izolată, izotopul sub formă de pelete, este inclus în tuburi din otel
inoxidabil, ţinut sub apă
- oficializată pentru:
- materiale chirurgicale de unică folosinţă
- articole de pansament, sutură
- seringi, ace, seturi de perfuzii
- sonde, aparate pentru dializă

4. Radiaţii β corpusculare
- provin din acceleratorii de electroni
- se utilizează numai în centre specializate supuse unor norme speciale

Mecanism de actiune:
Acţionează asupra microorganismelor în 2 moduri:
- direct asupra acizilor nucleici pe care îi inactivează
- indirect prin trecerea prin apă: produc ionizarea apei, se formează radicali liberi şi peroxizi
care acţionează asupra microorganismelor ca agent de oxidare sau reducere
Rezistenţa microorganismelor la radiaţii
- creşte prin îngheţare
- se micşorează mobilitatea radicalilor liberi care nu ajung la microorganisme
- pentru siguranţa sterilizării în fiecare cutie se introduc indicatori de iradiere, ce probează
trecerea radiaţiilor prin produsul supus sterilizării

Indicator de iradiere
- bandă de clorură de vinil cu heliantină
- după trecerea radiaţiei se eliberează HCl
- heliantina virează în roşu

CONDIŢIONAREA ASEPTICĂ A MEDICAMENTELOR

- pentru produsele ce nu pot fi sterilizate în recipientul de condiţionare finală
- în încăperi speciale cu o asepsie cât mai riguros posibilă
- se folosesc substanţe, solvenţi, ustensile, recipienţi în prealabil sterilizate şi executarea
operaţiunilor în condiţii aseptice

Spatiu de lucru:
- special amenajat sub forma unei suite de camere (aseptic room) sau sala albă sterilă

Camera aseptică (aseptic room)

- suită de camere sau un spaţiu amenajat într-o cameră curată, dotată cu facilităţi
corespunzătoare, folosită cu intenţia prevenirii contaminării microbiene a produsului

Clean room - camera de curatare

- cameră unde există un control bine definit al contaminării cu particule şi cu microbi,
construită astfel încât să reducă introducerea, producerea, reţinerea contaminanţilor
- există 4 stadii de curăţenie a spaţiilor: A, B, C, D, clasificate după:
- nr. max. de particule (0.5μm, 5 μm/m3)
- nr. max. de microorganisme /m3
- frecvenţa schimbării aerului /s
- numărul de microorganisme admis este de 10 pentru clasa B si 200 pentru clasa D, notate ca
unităţi formatoare de colonii
- produsele care pot fi sterilizate în recipientele definitive vor fi preparate în spatii de cel puţin
clasa D
- acolo unde există risc de contaminare microbiană prin durata mare de prelucrare înainte de
sterilizare, sau este necesară prelucrarea în vase deschise, sau produsul este un bun mediu
pentru dezvoltarea microorganismelor, prepararea trebuie să se facă într-un mediu de cel puţin
clasa C
- in cazul medicamentelor parenterale care se prepară pe cale aseptică, manipularea şi umplerea
recipientelor trebuie să se execute într-un post de lucru de clasa A, dintr-un local de clasa B

Surse de contaminare
- atmosfera:
 - floră saprofită nepatogenă
- floră cu germeni patogeni (in special cei in forma sporulata): streptococi, stafilococi,
bacili Koch, Escherichia, virusuri
- operatorul: microorganisme provenind din piele, păr, căi respiratorii
- materiile prime: dacă provin din surse naturale infestate cu:
- microorganisme, saprofiţi, drojdii, ciuperci: materiile prime de origine vegetală
- germeni patogeni sub formă de spori: cele de origine animală
- cele de sinteză sunt lipsite de microorganisme, dacă se prepară corect şi se păstrează
corespunzător
- solvenţii: apa este sursa de contaminare cu bacterii gram (-)
- materiile de ambalaj şi sistemele de închidere necorespunzătoare
- echipamentul de lucru incorect conceput
- surse de praf (pe suprafeţele instalaţiilor, se depun particule încărcate cu germeni patogeni)

O importanţă deosebită o are sterilizarea aerului prin filtrare sterilizantă, cu filtre cu pori de
dimensiuni mici, care reţin şi microorganismele mai mici de 1 µm.

Mai periculoşi sunt germenii patogeni existenţi în stare sporulata:

- streptococi, stafilococi, bacili Koch, Escherichia, virusuri
- aceştia se găsesc mai ales în apropierea oamenilor
- în aer nu supravieţuiesc mult
- sunt transportaţi de particule solide - praf
- cei cu dimensiuni mici, plutesc mai mult in aer

Un alt sistem transportor este reprezentat de picăturile din mucoasele nazale şi faringiene ale
oamenilor, de diverse dimensiuni:
- cele mari sedimentează rapid
- cele mici, în atmosferă uscată se deshidratează şi se transformă în mici nuclee seci, care se
depun lent şi conţin germeni patogeni

De aici reiese necesitatea sterilizării aerului, înainte de a fi introdus în cameră.

Sterilizarea este precedată de o prefiltrare (umedă sau uscată) care opreşte praful şi o mare parte din
microorganisme şi se împiedică colmatarea.
Filtrele sterilizante sunt confecţionate din: hârtie, celuloză, membrane de celuloză sau vată de sticlă.
Aerul sterilizat prin filtrare este climatizat (temperatură şi umiditate) şi supus radiaţiilor U.V.

Introducerea şi circulaţia aerului

1. Curgerea convenţională
- aerul filtrat este pompat în cameră, pentru a produce o presiune pozitivă
- are o curgere turbulentă, curăţă şi îndepărtează particulele ce se depun
2. Curgerea laminară
- se mişcă în camera aseptică în linii paralele, fără a produce vârtejuri
- se utilizeză filtrele absolute - HEPA (Haute Efficacite pour les particules de l’Air)
- filtrele HEPA din sticlă, sunt plăci pliante în formă de armonică, incluse în peretele prin care
pătrunde aerul
Vitrinele de sticlă
- au pereţi din sticlă, observându-se ce se petrece în interior
- au una sau mai multe uşi batante
- au surse de aer filtrat şi lămpi cu U.V.
- operatorul se află în exterior
- operaţiunile se efectuează cu ajutorul unor mănuşi etanşe fixate în pereţii vitrinei
- vitrinele cu pereţi supli, gonflabile şi transparente sunt denumite bule sterile

Sălile sau blocurile sterile

- au construcţie mai complexă
- operatorul trebuie să intre în interiorul acestora, el devine o sursă de contaminare permanentă
- se asigură condiţii de climatizare favorabile desfăşurării procesului de producţie
- accesul în incinta de sterilizare se face prin uşi batante, deoarece cele glisante nu pot fi curăţate
în toate punctele
- în încăperea sterilă trebuie se asigură pătrunderea aerului prefiltrat, apoi climatizat, filtrat
printr-un filtru sterilizant şi iradiat cu raze U.V.
- la ieşirea din incintă există un ventilator cu care se face recircularea aerului

Înainte de a intra în încăperea sterilă, există cel puţin două încăperi, denumite S.A.S.-uri:
- o încăpere în care se realizează o prelucrare a materialului
- o alta de pregătire a personalului
Înainte de începerea lucrului, trebuie asigurată sterilizarea: materialului, spaţiului, ustensilelor
cu vapori de formol, operaţie care se realizează în pauza de lucru.
Materialul cu volum mic: recipientele de condiţionare, pulberile solide:
- sunt sterilizate în afara blocului steril
- sau vin în ambalaje mari care nu sunt sterile în exterior
SAS-ul de materiale poate fi un sterilizator cu dublă deschidere:
- una către exterior prin care introducem materialul
- alta către camera sterilă
Uneori este suficientă prezenţa lămpilor de U.V. pentru materialele solide, flacoane.

Lichidele, solvenţii şi unele soluţii

Sunt introduse în incinta sterilă în două moduri:
- sterilizate în afară şi furnizate în recipiente ermetic închise, lăsate mai întâi în S.A.S.-ul de
materiale
- aduse direct în incinta sterilă prin conducte de canalizare (apa purificată)
Conductele au la locul de deschidere un filtru sterilizant, care este util pentru sterilizarea unor
gaze (azot şi dioxid de carbon) necesare în prepararea unor soluţii sensibile la acţiunea oxigenului.

Preparate parenterale supuse sterilizării după condiţionare

- sunt realizate în industrie în cantităţi mari, în spaţii speciale, foarte curate, dar nu sterile, cu
un grad de contaminare microbiană minim
Preparate parenterale - metode de sterilizare
1. Sterilizare prin radiaţii ionizante (gamma)
- vaccinuri: antipolio, antirabic
- antibiotice: benzil penicilina, streptomicina, bacitracina
- vitamine: A, C, E
- insulina injectabila, diazepam injectabil

2. Sterilizarea prin filtrare

- cativa hormoni, vitamine, vaccinuri

3. Sterilizare cu căldură uscată

- implanturi - hormoni, steroizi

COMPARTIMENTELE UNEI SECŢII DE PREPARARE A PRODUSELOR STERILE

1. Compartimentul de recepţie şi depozitare al materiilor prime
- substanţe active
- recipiente de condiţionare, ambalaje
- trebuie să corespundă condiţiilor de calitate cerute de F.R.
- are mai multe încăperi

2. Compartimentul de curăţire
- rezervat operaţiilor de spălare a fiolelor, flacoanelor, dispozitivelor de închidere, ustensilelor
- prevăzut cu:
- spălătoare de capacitate mare, din inox
- instalaţii cu jeturi puternice de apă
- sistem de evacuare a apelor de spălare

3. Compartimentul de preparare
- se fac dizolvarea, completarea la volum, filtrarea
- în altă încăpere se fac umplerea recipientelor şi închiderea lor
- exigenţa de curăţenie este mult mai ridicată decât în compartimentul de curăţire

4. Compartimentul de sterilizare
- autoclave mari, perfecţionate cu sistem de control, ce funcţionează cu vapori de apă
supraîncălziţi furnizaţi de un generator amplasat în altă clădire

5. Compartimentul de control organoleptic

- pentru aspectul - claritatea soluţiei

6. Compartimentul de finisare
- se face ştampilarea fiolelor sau aplicarea de etichete şi ambalarea fiolelor în cutii de carton –
operaţie numită şi condiţionare secundară

7. Compartimentul de carantină sau de depozitare şi expediţie

 - este necesar în unităţile mari
- etichetarea preparatelor cu galben
- aici stau preparatele până primesc certificatul de calitate, urmărindu-se în special pirogenitatea
- etichetare cu verde după control, sunt gata de expediţie

Toate compartimentele trebuie să:

- corespundă normelor tehnico-sanitare
- fie proiectate astfel încât trebuie să evite contaminarea

Fazele principale de lucru la prepararea soluţiilor injectabile

- pregătirea fiolelor şi flacoanelor
- prepararea soluţiilor injectabile
- umplerea şi închiderea fiolelor, numită şi înfiolare sau condiţionare primară
- sterilizarea soluţiilor înfiolate
- controlul închiderii fiolelor
- controlul vizual al conţinutului
- condiţionarea finală, care se referă la ambalare sau întâi signarea fiolelor şi apoi ambalarea
- se efectuează un control final precum şi controale pe tot parcursul procesului de fabricaţie

Spălarea cu suprapresiune
- se face cu maşini automate
- în mai multe faze, printr-un proces continuu
- fiolele dispuse în casete pătrate sunt introduse în maşină care realizează spălarea
- casetele sunt fixate pe masa rotatoare a maşinii, cu mai multe conducte de alimentare
- apa şi aerul vin prin nişte ace şi sunt introduse sub presiune în interiorul fiolelor
- fiole sunt depuse pe o bandă transportoare şi introduse într-un tunel de uscare care face şi
sterilizarea, având o temperatură crescândă de la 1500C până la 2700-3000C, timpul este de
15-20 minute

Tipuri:
- apă rece
- suflare cu aer
- spălarea cu apă distilată caldă
- suflare cu aer
- spălare cu apă recirculată
- spălare cu apă distilată filtrată

Spălarea cu ajutorul vidului

- fiolele sunt aşezate în casete, cu gura în jos
- fiecare casetă este introdusă în altă casetă, cu apă distilată cu care se face spălarea
- prin realizarea vidului şi apoi a presiunii atmosferice, fiolele se umplu cu apă
- operaţia se repetă de mai multe ori, realizând spălarea
- nu este prea eficientă, deoarece fundul fiolei nu este spălat
- pentru aceasta se folosesc ultrasunetele, care agită apa din interiorul fiolei
- similar se spală şi flacoanele
Dopurile de cauciuc
- sunt spălate prin agitare cu soluţie de detergent
- clătite apoi cu mai multe jeturi de apă comună
- apoi cu apă distilată
- fierte apoi câteva minute în apă distilată
- după sterilizare sunt menţinute într-o soluţie de conservant, cu concentraţie dublă, decât cea
existentă în soluţia injectabilă finală, evitându-se riscul ca în timpul condiţionării dopul să
reţină din conservantul soluţiei

Capsulele metalice din aluminiu

- se spală cu apă
- se fierb o oră în apă distilată
- se usucă la etuvă

Signarea sau inscripţionarea

- se face înainte sau după umplere, pentru a se evita confuziile
- se foloseşte un tuş de calitate care să reziste la sterilizare

Signarea se face automat, imprimând pe peretele fiolei:

- denumirea preparatului
- concentraţia soluţiei
- conţinutul în volum (uneori)
- numărul şarjei
- modul de administrare
- marca fabricii producătoare
- termenul de valabilitate

Se foloseşte cerneală litografică cu diverse culori în funcţie de produs şi de calea de administrare.

ROŞU - medicamente de la Separanda şi Venena
ALBASTRU - pentru medicamente administrate i.m. şi s.c.
VERDE - pentru medicamente administrate strict i.v.
NEGRU - pentru produse veterinare

Pentru fiolele colorate se foloseşte cerneală albă sau galbenă pentru vizualizare.
Se menţin la 180-2000C pentru fixarea cernelii.
 PREPARAREA SOLUŢIILOR INJECTABILE

- prin cântărirea, dizolvarea substanţelor active şi substanţelor auxiliare în apa ppi sau în
solventul respectiv, in functie de solubilitatea acestora
- dizolvarea se face la rece sau la cald, într-un volum mai mic de solvent
- se aduce la volumul final cu restul de solvent (preparare m/V)
- uneori completarea se face la greutate ţinând seama de raportul masă/volum (densitate) -
pentru soluţiile care se prepară la cald

Filtrarea
Prin materiale filtrante:
- filtre poroase (sticlă)
- membrane filtrante
Se face:
- sub presiune
- sub vid pentru volume mari
Se poate face cu:
- aer sub presiune
- dioxid de carbon sau azot, pentru soluţii cu substanţe uşor oxidabile
Prepararea şi filtrarea:
- se fac în vase mari de sticlă neutră sau de oţel inoxidabil
- la cald se folosesc vase cu manta pentru încălzire şi ventile de admisie şi evacuarea soluţiei
După filtrare:
- soluţia se închide în recipiente închise etanş
- este dusă în încăperea de umplere şi închidere a fiolelor

Repartizarea în fiole
Se folosesc două metode:
- umplerea unitară, aplicată atât la fiole cât şi la flacoane
- umplerea colectivă, numai pentru fiole, cu ajutorul vidului
În industrie:
- maşini care fac umplerea şi închiderea fiolelor
- fiolele uscate şi sterilizate
- aduse pe o bandă transportoare şi introduse într-un buncăr de alimentare aranjate în grupe de
câte trei în celule de material plastic
- aduse în dreptul acelor prin care vine soluţia
- apoi aduse în dreptul acului voltaic, care realizează închiderea

Umplerea unitară a fiolelor

Pentru substanţele sensibile la oxidare se introduce:
- gaz inert: azot sau dioxid de carbon
- apoi se introduce soluţia injectabilă
La alte instalaţii aceste operaţii se fac concomitent
Închiderea fiolelor
- se realizează după umplere
- cu arc voltaic şi cu un cleştişor vârful topit este încins
- fiolele sunt apoi transportate şi sunt incluse în casete pentru steriliza

Umplerea colectivă
- fiolele sunt aduse cu gura în jos în casolete, cu soluţia de condiţionat
- cu ajutorul vidului se umplu fiolele cu soluţie
- pentru a elimina picăturile care rămân pe gâtul fiolei, le răsturnăm şi le supunem vidului,
obligatoriu spălarea gâtului cu vapori sau jet de apă filtrată
- fiolele trebuie să aibă aceeaşi dimensiune pentru o umplere uniformă, gâtul cât mai subţire
pentru a uşura închiderea ce se face cu suflător
- închiderea se face automat
- sterilizarea: în autoclave de înaltă capacitate
- imediat se face controlul închiderii fiolelor: aducând fiolele calde într-o baie cu soluţie de
colorant: albastru de metilen, iar pentru soluţii cu substanţe care se oxidează se foloseşte
fluoresceina
- se îndepărtează fiolele colorate

Controlul vizual al conţinutului

- obligatoriu pentru toate fiolele
- se realizează în compartiment special
- necesită personal selectat şi antrenat în acest scop
Metode
- se analizează soluţia după câteva răsturnări succesive în faţa unui ecran - metoda este
subiectivă
- prin examinarea la microscop
- sau contor de particule
- -sau trecerea soluţiei prin dreptul unor celule fotoelectrice, ce detectează impurităţile
- se poate folosi şi lumina polarizată

Contaminarea cu particule vizibile

- este reprezentată de particule străine, nedizolvabile şi mobile, altele decât bulele de aer
prezente involuntar în aceste soluţii
- detectare vizuală
- după îndepărtarea etichetelor
- după agitarea recipientului evitând formarea bulelor
- se observă 5 s în faţa panoului alb şi apoi în faţa panoului negru

Contaminarea cu particule: metode microscopice

Utilizează un sistem de filtrare în vid:
- din oţel inoxidabil sau din sticlă
- care conţine o membrană filtrantă cu grilă milimetrică, de porozitate şi culoare adecvată,
- un microscop binocular cu obiectiv cromatic de grosisment 10
Ambalarea sau condiţionarea secundară
În cutii de carton:
- care au şi rolul de a prezenta produsul la beneficiar
- de diferite mărimi
- in care se introduce prospectul
Se specifica:
- denumirea produsului
- modul de administrare
- marca producătorului
- termenul de valabilitate
- excipientii utilizati

ALTE PREPARATE INJECTABILE

1. Produse uscate în fiole

- sunt preparate unidoză, condiţionate sub formă de pulbere sau liofilizat, care se dizolvă sau se
dispersează în vehicul în momentul administrării
- condiţionează substanţe instabile în mediu apos: antibiotice, hormoni hipofizari
- linia tehnologică are următoarea schemă de funcţionare:
- spălarea şi sterilizarea flacoanelor şi a sistemelor de închidere
- aprovizionarea maşinii cu pulbere sterilă şi umplerea flacoanelor şi închiderea lor
- sertizarea - sigilarea cu capsulă de aluminiu
- marcarea şi ambalarea
- toate operaţiile se fac în spaţiu steril

Obţinere:
a) liofilizare, criodesicare, criosublimare
- reprezintă deshidratarea la temperatură şi presiune scăzută
- permite uscarea menajată şi conservarea unor produse sensibile, precum opoterapicele, serul,
plasma şi substanţele instabile sub formă de soluţie
- reprezintă congelarea preparatului la temperatură joasă, urmată de sublimarea gheţii formate,
sub vid, urmată de încălzirea la 20-600C, formându-se o pudră fină, o masă spongioasă =
liofilizat
- liofilizare - afinitate pentru mediul de dizolvare

b) recristalizare sterilă
- filtrarea soluţiei substanţei medicamentoase printr-o membrană filtrantă (0,22μm)
- precipitarea substanţei prin adăugarea unui solvent steril în care este insolubilă, filtrare si
uscare in conditii aseptice
 2. Fiole seringi
- preparate unidoză sau fiolele autoinjectabile, sterile, condiţionate în ambalaje care asigură
sterilitatea până în momentul folosirii
- sunt fiole speciale, care permit şi administrarea soluţiei
- confecţionate din material plastic, pistonul nemaifiind necesar, rolul acestuia fiind îndeplinit
de presiunea exercitată asupra pereţilor fiolei sau din sticlă, în acest caz fiind prevăzute cu
piston, cu capul de cauciuc
- sunt prevăzute cu ac ataşat de la început sau livrat separat

3. Cartuşe injectabile
- recipiente unidoză
- sunt constituite dintr-un tub de sticlă, închis cu cauciuc la ambele capete + unul către acul
port-cartuş, la celălalt capăt, cauciucul reprezintă capul unui piston care prin înşurubare
presează soluţia din cartuş în acul de seringă
- sunt folosite în stomatologie
- au volum mic de 1 ml
- prezintă avantajul unei administrări uşoare, deoarece nu mai trebuie spartă fiola, aspirat în
seringă

O categorie aparte o reprezintă seringile preumplute (de 0,5 - 1 ml) prin care se introduce în
organism o cantitate mică de substanţă (tuberculină, insulina, vaccinuri, interferon, etc.) şi care
necesită un dozaj extrem de precis.
In ceea ce priveşte insulinoterapia, astăzi există posibilităţi moderne de administrare:
dispozitive de tip PEN. P.E.N.
"PEN insulina fară ac"
- funcţionarea se bazează pe crearea unui jet puternic de insulina administrată printr-un vârf
special, viteza şi presiunea jetului permiţând ca substanţa medicamentoasă să penetreze pielea
fără a mai fi nevoie de ac
- principalul avantaj al utilizării seringilor fară ac este lipsa disconfortului provocat de durerea
înţepăturii
- evită înţeparea accidentală, permite administrare rapidă şi este uşor de folosit

4. Concentrate pentru soluţii inectabile sau perfuzabile

- soluţii injectabile sau perfuzabile sterile, administrate după diluare
- după diluare trebuie să corespundă prevederilor pentru preparate injectabile sau perfuzabile
- trebuie să corespundă prevederilor pt. prep. pt. endotoxine bacteriene – pirogene

MODALITĂŢI DE ASIGURARE A CEDĂRII MODIFICATE

Forme parenterale cu acţiune modificată:
- forme parenterale cu acţiune prelungită (retard sau depôt)
- sisteme cu eliberare controlată şi la ţintă a substanţelor medicamentoase
Medicamente injectabile cu acţiune retard (depôt)
- forme farmaceutice cu eliberare modificată, viteza de cedare este schimbată în funcţie de
formulare
- conţin o cantitate de substanţă superioară faţă de formele clasice
- sunt concepute pentru prelungirea duratei de acţiune, modificarea şi diminuarea frecvenţei
administrării, sau diminuarea efectelor secundare nedorite
- se administrează i.m. şi uneori s.c., pentru acele preparate ce conţin substanţe hidrosolubile
neiritante = insulina

Dezavantaje:
- posibilitatea de sensibilizare la locul de acţiune
- o cedare neuniformă, cu supradozări, sau apariţia de efecte toxice nedorite
- irigarea locului are rol important asupra biodisponibilităţii acestor preparate, fiind cedate mai
repede dintr-un ţesut muscular decât dintr-unul gras, cu irigare scăzută

Metode de prelungirea acţiunii unui preparat injectabil

I. Metode fizice:
II. Metode chimice:
III. Metode farmacologice:
- adăugarea de macromolecule care, prin creşterea
viscozităţii vehiculului, încetinesc viteza de eliberare a
substanţei;
- adăugarea de agenţi gelifianţi (monosterat de
aluminiu);
- utilizarea de vehicule uleioase;
- soluţii care precipită în contact cu ţesuturile
musculare;
- suspensii apoase sau uleioase;
- latexuri din polimeri biodegradabili;
- implante şi pompe infuzoare.
- transformarea chimică a substanţei: formarea de
esteri, eteri, complecşi cu solubilitate mică („prodrug”),
care in vivo se scindează, eliberând substanţa
medicamentoasă.
- injectare intramuscular în loc de intravenos;
- administrarea simultană a unui vasoconstrictor;
- blocajul eliminării renale.

FORME PARENTERALE CU ACŢIUNE PRELUNGITĂ

- soluţii injectabile cu vehicule vâscoase
- soluţii injectabile uleioase
- emulsii
- suspensii injectabile apoase şi uleioase
- implanturi
- sistemele infuzoare

1. Soluţii de substanţe active în vehicule vâscoase macromoleculare

- vehicule vâscoase de macromolecule: heparina, procaina, insulină, dextranii
 - macromoleculele produc soluţii apoase cu vâscozitate crescută din care difuziunea substanţei
active se face mai lent
- macromoleculele au posibilitatea formării de complecşi între macromoleculă şi substanţa
dizolvată, sunt mai greu solubili, se dizolvă mai greu, produc o absorbţie prelungită şi efect
de durată

2. Soluţii injectabile uleioase

- s.a.: hormoni progestativi, estrogeni, androgeni, anabolizanti, vitamine liposol.: A, E, D, K
- solvent - ulei vegetal sau produse lipofile neutre sintetice (oleat de etil), esteri fluidifianti
(benzoat de benzil)
- antiseptice (preparate multidoze) - alcool benzilic
- antioxidanţi - BHT, BHA, NDGA, tocoferol
- administrare - i.m.

3. Emulsii injectabile
- folosite foarte rar şi sunt emulsii L/H, H.L sterile
- pentru administrarea unor substanţe lipofile
- dispersie cât mai fină şi omogenă a picăturilor de ulei, dimensiunea picăturilor de ulei fiind
sub 2 µm
- substanţe medicamentoase - barbiturice (pentobarbital), anestezice (benzocaina, lidocaina),
antiinflamatoare (indometacin, dexametasona), antitumorale (mitomicina), vitamine
liposolubile (A, D, E, K), AB (amfotericina)
- faza lipofilă - uleiuri naturale (10 - 20%) - bumbac, soia, măsline, arahide, soia, uleiuri
sintetice - oleat de etil
- faza hidrofilă - apă, soluţii izotonice (glicerol, xilitol, sorbitol)
- emulgatori - lecitine naturale (s. animale, vegetale), gelatina, m.c. sau albumina din ser şi
asociere de tween 80 sau pluronici

Sterilizare:
- autoclavare (110 -1210C, 15-30 min.)
Preparare:
- pe cale aseptica
Conditionare sub azot:
- recipiente siliconate
- NU! recipiente din plastomer (permeabilitate pentru oxigen, adjuvanti)
- dopuri din cauciuc (impermeabile pentru oxigen, sa nu se dizolve in contact cu emulsia),
lacuite
Depozitare:
- temperaturi <25-300C, ferit de lumina si inghet
Exemple:
- emulsia injectabilă de vitamina K - fitomenadionă din F. Britanică, ca agent de emulsionare
se foloseşte lecitina
- grăsimi emulsionate în apă, emulsiile utilizate ca furnizori de energie - perfuzii
- sistem de transport (carrier) - emulsii perfluorurate, Sânge artificial, emulsii iodate -
radioterapie
 4. Suspensiile apoase injectabile
- durata de acţiune: 12 - 24 - 36 ore
- = preparate farmaceutice lichide, sterile constituite dintr-o faza solida insolubila intr-o faza
lichida, administrate parenteral (s.c., i.m.)
- acţiunea prelungită se datorează faptului că s.a. este suspendată, particulele au diametrul de 5
- 80 µm
- realizează prin injectare i.m. un depozit la locul de administrare unde dizolvarea şi absorbţia
substanţei se produc lent, în timp
- substanţa activă folosită trebuie să fie incomplet insolubilă, evitându-se creşterea cristalelor
ca urmare a dizolvării şi recristalizării s.a. în condiţii de variaţii de temperatură, în procesul
de de manipulare şi depozitare a produsului
- s. amorfa - s.cristalina
- amestecuri - zinc - insulina (30% insulina amorfa, 70% cristalizata)

Insulina lente
Este o suspensie de zinc-insulină
Amestec constituit din două forme insolubile de insulină, 70% cristale romboedrice de zinc-
insulină (componenta ultralente) şi 30% particule de insulină amorfă (componenta semilente).
Preparat neutru care conţine tampon pe bază de acetat şi un exces de zinc care se leagă la
suprafaţa hexamerului insulinei, reducând astfel solubilitatea insulinei şi, în felul acesta, se produce
o încetinire a profilului timp-acţiune.

- concentraţia în substanţă medicamentoasă: 0,5 - 5%, AB. (30%)

- vehicule - hidrofile
- agenţi de suspendare - floculare - macromolecule hidrofile - derivaţi de celuloză
- agenţi de umectare - tensioactivi din grupa polisorbaţilor, dioctilsulfosuccinat de sodiu,
glicerol, alcool, propilenglicol
- agenti tampon
- agenti de tonicitate: electroliti: NaCl; dextroza
- agenti antimicrobieni (prep. multidoze) - fenol, crezol, clorbutanol, alcool benzilic, nipagin,
nipasol, cl. de benzalconiu
- agenti antioxidanti si chelatanti

- ! prepararea se va face aseptic

- ! nu se aplică:
- sterilizarea prin căldură → creşterea cristalelor şi modificarea coloidului protector =
depolimerizarea moleculelor, micşorarea vâscozităţii
- filtrarea sterilizantă
- se pot condiţiona sub formă de pulberi sterile ce se suspendă în vehicul în momentul
administrării

5. Suspensii uleioase
- au acţiunea cea mai lentă
 - cedarea s.m. din forma farmaceutică presupune un proces de difuziune a s. a. din ulei în faza
biologică apoasă
- secondată de dizolvarea s.a. suspendate în mediu biologic
- absorbţie în circulaţia sanguină

Controlul suspensiilor apoase şi uleioase

- control organoleptic: agitare 1‑2 minute trebuie să prezinte un aspect omogen, fără reziduuri
pe fundul sau gâtul fiolei sau flaconului
- determinarea mărimii particulelor se face prin proba de pasaj: prin acul de seringa numărul
16, se repetă operaţia după un repaus de 15 minute se repetă operaţia
- suspensiile uleioase trebuie încălzite la 370C, înainte de administrare fiind mai
vâscoase
- pulberile insolubile care se suspendă în momentul folosirii, trebuiesc mai întâi agitate,
apoi suspendate
- mărimea particulelor se controlează şi la microscop

6. Latexuri injectabile
- = sisteme terapeutice coloidale, submicronice de polimeri biodegradabili, insolubili în apă (în
care se dispersează s.m.), administrate i.m.
- etilceluloza, acid polilactic (PLA), copolimeri ai acidului polilactic cu acidul glicolic
- latexuri cu lidocaină, testosteron

7. Implanturi
- = prep. farmaceutice solide, sub formă de cp. mici, sterile, administrate s.c., prin incizare
aseptic, i.m. sau intraarticular
- biodegradabile (poli şi copolimeri ai ac. lactic, polipeptide, polizaharide, poliamide,
poliesteri), forma de microcapsule sau microgranule
- nebiodegradabile - polimeri insolubili în mediu biologic (polimetilsiloxan reticulat), forma de
cilindri sau sfere
- s. medicamentoase - hormoni steroizi (dispozitive anticoncepţionale)
- benzilpenicilina, progesteron, sulfadiazină

FORME FARMACEUTICE CU CEDARE CONTROLATĂ

- menţin constantă concentraţia substanţei în domeniul terapeutic, eliberarea din forma
farmaceutică şi pătrunderea în organism cu o viteză constantă
- sistem terapeutic cu cedare controlată
- s.a. sau formă farmaceutică dozată care asigură un control precis al eliberării s.a. (viteza şi
durata sa, într-un anumit loc al organismului)
- eliberarea s.a. - cinetică de ordin zero
- sursă de energie - procese de difuzie, osmoză sau energie mecanică
- suportul în care este inclusă substanţa - polimeri hidrofobi (polimetilsiloxan), hidrofili
(polihidroximetilmetacrilaţi), sisteme biodegradabile (acizi polilactici şi copolimerii săi,
polipepetide, poliesteri)
- dispozitive de perfuzare a insulinei, controlată prin senzori, magnetic sau prin autoprogramare
Sistemele implantabile controlate prin osmoză
Sistemul duros (alza corp.)
- pompă osmotică pentru eliberarea acetatului de leuprolid folosit în tratarea cancerului de
prostată (produsul Viadur)
- eliberarea substanţei medicamentoase având loc continuu, timp de 1 an

Sisteme implantabile controlate prin difuziune

- matriţă, rezervor sau mixte (hibride), din care eliberarea substanţelor medicamentoase este
controlată prin difuziune
- sistemele Norplant I şi II (Wyeth-Ayerst) sunt două variante ale unui sistem implantabil de
tip rezervor care conţin levonorgestrel încorporat într-un material plastic de uz medical,
măsurând 34 mm lungime
- sistemul este utilizat pentru prevenirea sarcinii
- se administrează subdermal prin implantare (câte 6 capsule în formă de evantai), în porţiunea
internă a braţului superior, printr-o incizie de 5 mm
- eliberarea substanţei medicamentoase este programată să se realizeze pentru circa 5 ani

Sisteme controlate prin dizolvare

- Zoladex (Astra Zeneca) este un implant subcutanat de tip matriţă ce conţine goserelin acetat
- este un produs biodegradabil steril cu o eliberare continuă pe o perioadă de 28 zile
- Zoladex este indicat în tratamentul carcinomului avansat al prostatei
- se administrează subcutanat, folosind tehnica aseptică în peretele abdominal superior

Sisteme dirijate mecanic

Pompele dirijate mecanic sunt utilizate în clinică pentru un control exact al vitezei de
perfuzare.
Pompele programabile din exterior pot facilita eliberarea substanţei medicamentoase după o
cinetică continuă (de ordinul zero) sau intermitentă.
Pompele perfuzabile sunt confecţionate din material biocompatibil şi rezistent în timp (titan),
putând fi implantate intraperitoneal, chiar şi intraarterial sau intrarectal (intracervical) prin
intermediul unor proceduri chirurgicale adecvate.
Pompa seringă: folosită pentru administrare intermitentă sau continuă de medicamente
(antibiotice, opiacee), în formă concentrată.
Pompă de perfuzie mobilă: dispozitiv de mici dimensiuni conceput pentru pacienţi în
ambulatoriu şi acasă, utilizat cu chimioterapice şi opiacee.
Pompe implantabile: sunt dispozitive de perfuzie plasate chirurgical sub piele pentru a oferi
eliberarea continuă de medicamente, de obicei opiacee.
- pompe de sânge miniaturale implantate, pompează până la 3 litri de sânge pe minut
- aceasta este o pompă de sânge miniaturală implantabilă, de mărimea unei baterii AA
- aparatul este destinat să asigure pe termen lung, sprijin circulator parţial la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cronică
- dispozitivul este alimentat de un pachet de şase baterii purtat extern pe o curea
- de asemenea, trebuie să fie reîncărcată la fiecare 8-12 ore
 PREPARATE RADIOFARMACEUTICE (RADIOPHARMACEUTICA)

preparatele radiofarmaceutice = sunt preparate dozate care conţin unul sau mai mulţi radionuclizi
(izotopi radioactivi) destinaţi administrării umane, în scop terapeutic (nuclizi care emit particule β)
sau de investigaţie (nuclizi care emit particule γ )

produs radiofarmaceutic = orice medicament care atunci când este gata pentru utilizare conţine unul
sau mai mulţi radionuclizi, (izotopi radioactivi) folosiţi în scopuri medicale

generator de radionuclizi = orice sistem care conţine un radionuclid părinte fixat de la care se obţine
un radionuclid fiică (eluţie), folosit într-un produs radiofarmaceutic

generator de radionuclizi = orice sistem care conţine un radionuclid părinte fixat de la care se obţine
un radionuclid fiică (eluţie), folosit într-un produs radiofarmaceutic

trusă (kit) pentru preparate farmaceutice = orice preparat care urmează să fie reconstituit sau combinat
cu radionuclizi în produsul radiofarmaceutic final

precursor radionuclidic = orice alt radionuclid produs pentru radiomarcarea altei substanţe înaintea
administrării

TERMINOLOGIE
nuclizi - stabili în elemente naturale sau nestabili (izotopi radioactivi)

radionuclizi - aranjament instabil de protoni şi neutroni care se transformă spontan, cu o probabilitate

statistic constantă într-o altă combinaţie, stabilă sau instabilă de protoni şi neutroni

nuclid instabil iniţial (radionuclid părinte) - nuclid fiică

radionuclizi - dezintegrarea radioactivă

În timpul dezintegrării, nuclizii pot transmite diferite tipuri de radiaţii ionizante:

- radiaţii electromagnetice - raze γ
- radiaţii corpusculare - particule α, particule β

În medicină se utilizează nuclizi care emit radiaţii β şi γ.

Izotopii radioactivi se caracterizează prin timp de înjumătăţire (secunde, ani).

Radionuclizi utilizaţi în terapie: iod (T ½ = 8.05), fosfor (T ½ = 14.3)

Radionuclizi utilizaţi în diagnostic: iod (T ½ = 13)

Avantajele utilizării:
- utilizabile în doze mici
 - dirijare spre organe ţintă
- diagnostic diferenţial (cercetarea funcţiei unor organe, circulaţia sângelui) sau curativ
- rezultate exacte
- varietate de forme farmaceutice (soluţii, emulsii, suspensii), capsule, unguente
- administrare prin tehnici speciale

Dezavantaje:
- spaţii speciale, personal specializat
- manipularea necesită protecţie adecvată
- condiţionarea presupune respectarea unor reguli speciale

Produsele radiofarmaceutice include:

- compuşi anorganici
- compuşi organici
- peptide, proteine
- anticorpi monoclonali şi fragmente de oligonucleotide etichetate cu radionuclizi, cu timpi de
înjumătăţire, variind de la câteva minute la câteva zile

OBŢINEREA RADIOIZOTOPILOR
1. Radioizotopii produşi în ciclotron
Bombardament cu particule incarcate a materialelor tinta.
Materialele tinta continute intr-un recipient, sub forma gazoasa, lichida sau solid, sunt iradiate
cu un fascicul de particule.
Se utilizeaza in general, un recipient din Al, cu orificii de intrare si de iesire, un invelis de
racire, si in general, cu o fereastra tinta dintr-o folie metalica subtire.

2. Radioizotopii produşi în generator

Utilizarea generatoarelor reprezintă cea mai simplă, cea mai ieftină şi, deci, cea mai utilizată
metodă pentru explorările cu radioizotopi.
Principiul funcţionării generatoarelor de radioizotopi, principiul “filiaţiei radioactive”, se
bazează pe faptul că anumiţi radioizotopi pot da naştere prin dezintegrare unui alt radioizotop; primul
radioizotop este numit radioizotop părinte şi are un timp de înjumătăţire lung, iar al doilea, radioizotop
fiu şi are un timp de înjumătăţire scurt şi caracteristici adecvate detecţiei în medicina nucleară.

3. Radioizotopi obtinuti prin bombardament cu neutroni a materialelor tinta

Se obtin in reactoare nucleare.
Reactia nucleara si probabilitatea aparitiei sale in unitatea de timp depind de natura si
proprietatile fizice ale materialului tinta si de natura, energia si cantitatea particulelor incidente.
Materialul tinta este de obicei continut in fiole de cuart sau recipiente din Al sau Ti de ianlta
puritate.
E obligatorie verificarea absentei riscurilor de interactiune intre recipient si continutul sau in
conditiile de iradiere (temp., presiune, timp).

activitatea unei substante radioactive = viteza sa de dezintegrare, numărul de dezintegrări în unitatea

de timp
 - Becquerel (Bq) = un becquerel este egal cu 1 dezintegrare pe secundă
- Curie (Ci) = un curie este definit ca 3,7 x 1010 dezintegrări pe secundă

CLASIFICARE PREPARATE RADIOFARMACEUTICE (RF)

1. In funcţie de gruparea la care se leagă radioizotopul
- radioizotop izolat sub forma atomica sau moleculara (ex:133Xe, [15O]O2)
- radioizotop sub forma ionica (ex: 99mTc) pertehnetat, [131 I]iodura
- radioizotop sub forma asociata sau legata de o molecula organica prin chelare ([111 In]oxina
sau prin legatura covalenta ([18 F] fluora-2-dezoxi-D-glucoza)

2. In functie de utilizare:
- RF de uz curent în medicina nucleară (cum sunt Teboroxime)
- RF cu utilizare limitată (cum sunt unele RF din scintigrafia miocardică: Teboroxime)
- RF specializate (anticorpi monoclonali radiomarcaţi)
- RF noi (îndeosebi RF PET, cu implicaţii în diagnostic şi terapia genică)

3. În relaţie cu gruparea la care se leagă radioizotopul

- un atom singur - viabilitate miocardică: taliu
- un atom legat la o moleculă - activitate osteoblastică: 99m-Tc
- un atom legat la un hormon - somatostatină
- un atom legat la un anticorp - antigeni membranari

4. În funcţie de tipul de emisie

- radiotrasori tradiţionali sau pentru scintigrafia “convenţională” (201Tl, 99mTc şi molecule
marcate cu 99mTc, izotopi radioactivi ai iodului etc.)
- radiofarmaceutice PET: studiate ( 11C metionină, 11C timidină, 18F fluoroestradiol etc.)
- radiofarmaceutice de perspectivă (18F oligonucleotide, aptameri)
- radiofarmaceutice “non standard” (64Cu, 124I etc.)

5. După specificitate
- radiotrasori nespecifici, cum ar fi: citratul de 67Ga
- radiotrasori specifici, cum ar fi: analogi hormonali (131I MIBG, iodoestradiol), trasori ai unor
receptori (111In pentetreotid), anticorpi monoclonali

6. În funcţie de modul de obtinere

- în ciclotron (exemple: 18F, 11C, 13N, 15O)
- în generator (exemple: 99mTc, 68Ga, 82Rb)
- în reactor: radioizotopii obţinuţi în reactor nu sunt folosiţi direct în medicina nucleară

7. În relaţie cu mecanismul biofizic de localizare a RF

a) Mecanisme de captare celulară a radiofarmaceuticelor
- transport membranar pasiv, dependent de gradientul electrochimic (ex: 99mTc isonitril)
- transport activ prin intermediul unor pompe, ATP dependente (201Tl)
- transport mediat de un receptor membranar ( 67Ga)
 - transport prin difuziune facilitată de un transportor proteic

b) Mecanisme de fixare a RF la nivel tisular

- unele dintre mecanismele de fixare sunt fenomene fizice (de exemplu fenomenul de adsorbţie
pe cristalele de hidroxiapatită, în cazul derivaţilor fosfonaţi marcaţi cu 99mTc, în scintigrafia
osoasă)
- in unele cazuri se produce acumulare tisulară prin vascularizaţie crescută
- clasificări particulare în cazul unor boli distincte, de exemplu în scintigrafia tumorală

PREPARATE RADIOFARMACEUTICE
- soluţie radioactivă de uz oral
- monografie de capsule gelatinoase
- soluţii injectabile radioactive
- controlul preparatelor radiofarmaceutice

Căi de administrare
1. Orală
- solutii: apa, alcool diluat, ulei vegetal
- produse liofilizate
- capsule gelatinoase

2. Parenterală
- soluţii injectabile, soluţii în seringi de uz unic, emulsii sau suspensii injectabile
- soluţii perfuzabile
- pulberi liofilizate

3. Pulmonară
- gaze (Kr85, Xe135 în fiole de sticlă sau cilindri metalici, aerosoli radioactivi

4. Calea cutanată
- soluţii, suspensii, unguente şi pudre

Preparate radiofarmaceutice în stabilirea unui diagnostic

Radiofarmaceuticele sunt administrate pacientului, iar radiaţia emisă în interiorul corpului
urmează să fie măsurată mai apoi folosind o cameră gamma pentru detecţia radiaţiilor (scintigrafie
nucleară).
Scintigrafia permite vizualizarea unor organe care nu pot fi identificate pe radiografia
convenţională, ca urmare a densitaţii tisulare prea apropiate în raport cu alte organe sau ţesuturi vecine
(de exmplu tiroida).
Pentru aceeaşi doză de radiofarmaceutic administrată, uneori de ordinul nanogramelor,
imagistica nucleară permite vizualizarea organului în mai multe incidenţe sau/şi urmărirea în timp a
activităţii diferitelor regiuni (explorare funcţională).
 Metoda este practic neinvazivă (atât administrarea radiofarmaceuticului, cât şi achiziţia de
imagini).
La doze uzuale, iradierea pacientului este mică.
Organismul uman devine sursă de emisie a unui agent fizic, de regulă radiaţiile gama, ceea ce
permite achiziţionarea imaginii scintigrafice.

Radiofarmaceutice in diagnostic
- radiofarmaceuticele se fixează în organism prin mecanisme diferite
- nu pot vizualiza, concomitent, toate structurile organismului, cum se întâmplă în alte tipuri de
metode de obţinere de imagini din organism, anatomice (cum ar fi RMN, ecografia)
- un radiofarmaceutic vizualizează doar anumite organe (sau ţesuturi) - ţintă, dar pot exista mai
multe radiofarmaceutice care să se fixeze in acelaşi organ/ţesut ţinta

Medicamentele radiofarmaceutice folosite în tehnicile de marcare pentru:

- măsurarea parametrilor fiziologici (de exemplu, 51 Cr-EDTA pentru măsurarea ratei de
filtrare glomerulară)
- radiofarmaceutice pentru imagistica de diagnostic (de exemplu, 99m TC-metilen
diphosphonate (MDP) utilizate în scanarea oaselor)
Radiofarmaceutice pentru diagnostic - nuclizi care emit particule γ.
Alte tehnici de diagnostic sunt PET (tomografia cu emisie de pozitroni) şi SPECT (tomografia
computerizată cu emisie de fotoni), în care se folosesc radionuclizi produşi în ciclotron, care pot
furniza informaţii despre metabolism, transmisii neuronale şi circulaţia sângelui în corp.

Radiofarmaceutice utilizate în terapie

Sunt administrate atunci când se urmăreşte distrugerea ţesutului pe care radioizotopul se
fixează specific.
Radiofarmaceuticele utilizate trebuie să respecte o serie de condiţii teoretice:
- specificitatea de fixare pe ţesutul ţintă a radioelementului pentru obţinerea celei mai intense
iradieri posibile la nivelul ţesutului tumoral, după o activitate injectată cât mai mică
- minimă fixare nespecifică, corespunzând cantităţii de radionuclid prezent în afara ţesutului
tumoral ţintă

Se urmăreşte obţinerea unui clearance sanguin ridicat (dovadă a fixării rapide pe ţesutul ţintă)
şi a unui clearance renal ridicat.
Timpul de existenţă a radionuclidului în interiorul ţesutului ţintă. Parametrul esenţial care
trebuie luat în considerare este timpul de înjumătăţire efectiv (Te), rezultat al timpului de înjumătăţire
biologic (Tb) şi al timpului de înjumătăţire fizic al radioelementului (Tr).
1/Te = 1/Tr + 1/Tb

Radiofarmaceutice terapeutice
1. Iodură de sodiu
- pentru cancer tiroidian
- se administrează pe cale orală (capsule sau soluţie)
 - doza uzuală pentru tratarea cancerului tiroidian este 3- 20 mCi, in functie de varsta si suprafaţa
corporală
- dozele pot fi repetate
- tratamentul presupune, de obicei, două-trei zile de spitalizare

2. Fosfat de sodiu
- pentru cancer al ţesutului osos şi în alte tipuri de cancer

3. Clorură de stronţiu
- pentru ţesutul osos (i.v.)

Fabricaţia
- spaţiu de producţie
- preparare pe cale aseptică (boxe sterile, flux de aer laminar cu filtre hepa)

Condiţionare şi ambalare
- fiole de sticlă sau flacoane multidoze
- containere speciale, protejate în interior
- containerul este închis în alte containere cu material absorbant

Etichetarea recipientelor din container

- denumirea preparatului
- numele producătorului
- numărul şarjei
- preparate lichide sau gazoase - radioactivitatea totală conţinută în recipient, volumul de lichid
conţinut în recipient
- preparate solide - radioactivitatea totală la data şi ora stabilită
- capsule - radioactivitatea pe capsulă la data şi ora stabilită, nr. de capsule pe recipient

Etichetarea - radionuclizi de viaţă scurtă

- concentraţia radioactivă - mCi
- termenul de valabilitate - cu data şi ora la care a fost măsurată radioactivitatea
- Atenţie radiaţii ! - inscrisuri speciale
- container exterior
- uz medical, pentru diagnostic, uz terapeutic
- calea de administrare
- radioactivitatea = numărul de dezintegrări în unitatea de timp (vezi mai jos)
- valabilitate
- numele şi concentraţia agentului antimicrobian
- condiţii speciale de conservare

activitatea unei substante radioactive = viteza sa de dezintegrare, numărul de dezintegrări în unitatea

de timp
- Becquerel (Bq) = un becquerel este egal cu 1 dezintegrare pe secundă
- Curie (Ci) = un curie este definit ca 3,7 x 1010 dezintegrări pe secundă
Depozitare. Stabilitate
- recipiente etanşe
- stabilitate - radiostabilitate
- radionuclizii cu o perioadă de înjumătăţire mai mică de 2 luni - termen de valabilitate de cel
mult 3 perioade de înjumătăţire
- radionuclizii de viaţă mai lungă - termenul este de cel mult 6 luni

Condiţii de calitate
Testele cuprinse în controlul de calitate al radiofarmaceuticelor se pot împărţi în două
categorii: teste fizico-chimice şi teste biologice.

Testele fizico-chimice:
- determinarea pH-ului
- determinarea caracterului ionic
- osmolaritatea
- aspectul fizic macroscopic
- starea de agregare
- prezenţa unor particule coloidale
- punerea în evidenţă şi evaluarea cantitativă a impuritaţilor radiochimice

Testele biologice:
- sterilitatea
- apirogenitatea
- toxicitatea materialului

Alte teste:
Înainte de administrarea unui radiofarmaceutic pacientului, preparatul radiofarmaceutic
trebuie testat pentru:
- puritatea chimică (detecţia impuritaţilor chimic active, măsurarea pH-ului etc.)
- puritatea radiochimică (detecţia altor compuşi chimici secundari, marcaţi de radioizotopul
utilizat pentru marcarea moleculei vectoare)
- puritatea radioizotopică (detecţia altor radioizotopi, rezultaţi secundar în preparat)
- puritatea biologică, pirogenitatea (soluţia nu trebuie să conţină agenţi pirogeni, susceptibili să
producă febră)

1. Puritatea chimică
Aspectul fizic al unui radiofarmaceutic este un indicator macroscopic al purităţii chimice.
Soluţia care conţine radiofarmaceuticul nu trebuie să prezinte particule în suspensie şi trebuie
să aibă culoarea şi claritatea specificate de producător în prospectul care însoţeşte molecula vectoare,
respectiv radioizotopul, produs cel mai adesea într-un generator.
Prezenţa unor compuşi chimici neradioactivi, contaminaţi, în soluţia de injectat, interzice
administrarea radiofarmaceuticului la pacient.
 De exemplu, în soluţia de pertechnetat eluată din generatorul 99Mo-99mTc principalul
contaminant este aluminiul sub forma ionilor Al3+, care, dacă depaşesc limita de 10mg/ml, pot
determina aglutinarea hematiilor şi/sau agregarea preparatelor coloidale.
Impurităţile de aluminiu provin din degradarea coloanei de alumină a generatorului şi pot fi
detectate colorimetric.
Soluţia de radiotrasor trebuie să aibă un anumit pH, măsurabil cu ajutorul unui pH-metru,
optim, acest pH ar trebui să fie de 7,4 (adică pH-ul sângelui), dar se admit variaţii între 2 şi 9, ca
urmare a proprietăţii de tamponare a sângelui.
Soluţia trebuie verificată şi pentru izotonicitate = aceeasi presiune osmotica.
Variaţii ale presiunii osmotice trebuie remediate cu acelaşi solvent utilizat în prepararea
originală, fiind importantă pentru stabilitatea radiofarmaceuticului.

2. Puritatea radioizotopică sau radionuclidica

- procentul din radioactivitatea totală a soluţiei reprezentat de radiotrasorul dorit a se afla în
soluţie
- impuritaţile radioizotopice pot să apară prin reacţii nucleare determinate de prezenţa altor
radioizotopi sau prin fisiune în cazul elementelor din reactor
- de exemplu, cazul impuritaţilor de 99Mo în radiofarmaceuticele techneţiate, sau a prezenţei
altor radioizotopi ai iodului în radiofarmaceuticele cu 131I

3. Puritatea biologică
- soluţia trebuie să fie sterilă, adică să nu conţină microorganisme vii in stare vegetativa sau
sporulata
- să fie apirogenă, adică să nu conţină produşi ai unor microorganisme, metaboliţi endogeni
(endotoxine) pirogene şi să nu fie toxică
- testele cu privire la puritatea biologică sunt aceleaşi ca la preparatele parenterale

4. Puritatea radiochimică
- procentul de radioactivitate sub forma dorită din întreaga soluţie
- impuritaţile radiochimice pot să apară ca urmare a unui proces de descompunere sub acţiunea
solventului, a modificărilor de temperatură, a luminii, a prezenţei agenţilor oxidanţi, a
radiolizei
- de exemplu, din generatorul de 99Tc pot rezulta, alături de pertechnetat (care trebuie să
reprezinte minim 95% în soluţia eluata), 99mTcO2
- uneori radioizotopul marcant poate rămane liber într-un procent semnificativ, fără să se
cupleze îndeajuns cu molecula vectoare
- acestea pot complica interpretarea scintigramei, putând conduce la rezultate fals pozitive
- determinarea puritaţii radiochimice, sub forma randamentului de marcare a moleculei
vectoare, este unul dintre testele cele mai frecvent efectuate in laborator
- valoarea randamentului dorit este precizat de producatorul moleculei vectoare şi
condiţioneaza utilizarea moleculei radiomarcate, acesta trebuie să fie de obicei, peste 95-98%
 PREPARATE PERFUZABILE/ PERFUZII

- soluţii sau emulsii L/H, izotonice (ceeasi presiune osmotica), sterile şi apirogene, care se
administrează i.v, în volume de 100 ml sau mai mari, cu un dispozitiv de perfuzare
- F.R X, supl. 2004, Farmacopeea Europeana, 9.0., înscriu Preparatele perfuzabile în
monografia de generalități Preparate parenterale (Parenteralia)
- preparatele perfuzabile sunt soluții apoase sterile, sau emulsii sterile în care apa este faza
continuă. Ele sunt izotonice și destinate în principal adminstrării în volum mare i.v.
- !!! preparatele perfuzabile NU CONȚIN CONSERVANȚI ANTIMICROBIENI

concentratele pentru injecții sau perfuzii = sunt soluții sterile destinate injectării sau perfuziei după
diluare. Sunt diluate la un volum prescris cu un lichid prescris înainte de administrare. După diluare,
se conformează cerințelor pentru injecții sau perfuzii

pulberile pentru injecții sau perfuzii = sunt substanțe solide și sterile distribuite în recipientele lor
finale și care, atunci când sunt agitate cu volumul prescris al unui lichid steril prescris formează rapid
soluții clare și practic fără particule sau suspensii uniforme. După dizolvare sau suspendare, acestea
respectă cerințele pentru injecții sau pentru perfuzii. Produsele liofilizate pentru administrare
parenterală sunt considerate pulberi pentru injecții sau perfuzii.

Sunt incluse şi lichidele pentru dializă peritoneală şi hemodializă, nutritie parenterala si

enterala. Conţin electroliţi, substanţe energetice, substanţe reconstituante, înlocuitori de plasmă şi
uneori substanţe medicamentoase, care se administrează i.v. în cantităţi mari, picătura cu picătură
(goutte a goutte).

Se folosesc pentru:
- a completa lichidele pierdute de organism
- a efectua o alimentare parenterală când nu este posibilă utilizarea căii digestive
- a administra medicamente

AVANTAJELE
- efect sistemic direct şi nivelul sanguin dorit
- posibilitatea administrării unei game largi de substanţe şi de volume mult mai mari
- administrare i.v. atât substanţe macronutritive = glucide, lipide, protide şi a celor
micronutritive = electroliţi şi vitamine
- vehicule pentru administrarea unor medicamente
- vehicule pentru dizolvarea unor substanţe medicamentoase
- când organismul nu se poate alimenta normal, necesarul nutritiv este suplinit de calea
parenterală: în stare de inconştienţă

DEZAVANTAJE
- reacţii alergice, sau şocul anafilactic: prima doză de penicilină
 - hipertensiune pulmonară, edeme pulmonare (datorită particulelor insolubile)
- reacţii pirogene (febră)
- reacţii neurogene = înroşirea pielii, mâncărime, tahicardie
- urticarie sau edeme
- greutăţi în respiraţie, dureri precordiale sau cianoză

- tromboflebita poate fi cauzată fie mecanic, de ac

- contaminarea se produce datorită modului de administrare, a soluţiei care se administrează,
locului de injectare, insuficient dezinfectat, sau personalului
- distrugerea integrităţii recipientului, dopurile care nu sunt noi, au orificii pe unde pătrund
microorganismele
- embolismul este datorat aerului introdus prin perfuzie
- accidentele provocate de impurităţile insolubile
- granuloame datorită filtrelor de celuloză
- contaminarea chimică a preparatelor ambalate în material plastic
- dezavantaje legate de modul de preparare:
- fabricarea şi condiţionarea fiind costisitoare,
- timpul lung de administrare.
- la administrare se stabilesc debitul şi absorbţia apei din organism
- trebuie sesizate edemele periferice, funcţionabilitatea cardiacă şi pulmonară

PREPARARE
La prepararea preparatelor perfuzabile se iau precauţiile necesare pentru asigurarea stabilităţii
fizico-chimice, microbiologice şi biologice.
Substanţele active se dizolvă sau se emulsionează în apa pentru preparate injectabile (apa ppi),
iar soluţia sau emulsia obţinută se completează la volumul specificat (m/V).
Apa folosită trebuie să corespundă monografiei "Apă distilată pentru preparate injectabile".
F.R. X prevede că preparatele perfuzabile hipotonice se izotonizează.
!!!! NU se admite adaosul de soluţiilor tampon pentru ajustarea pH-ului sau al conservanţilor
antimicrobieni,
Conţinutul în substanţa activă se exprimă în unităţi de masă pentru 1000 ml soluţie, în
milimoli pe 1000 ml soluţie (mmoli/l), în miliechivalenţi pe 1000 ml soluţie (mEq/l).
Conţinutul în substanţe energetice se exprimă uneori în calorii (cal).
pH-ul preparatelor perfuzabile trebuie să fie apropiat de neutralitate dacă nu se prevede altfel.
Soluţiile perfuzabile se filtrează prin materiale filtrante adecvate până când se obţin soluţii
perfect limpezi şi se repartizează în recipiente de sticlă gradate sau din material plastic cu capacitatea
de 100, 250, 500 şi 1000 ml.
Aceste preparate se sterilizează printr-o metodă adecvată conform prevederilor din
monografia "STERILIZARE".
Recipientele şi dopurile trebuie să îndeplinească condiţiile prevăzute de normativele de
calitate în vigoare.
CONDIŢIONAREA
Flacoane din sticla
- sticlă neutră = borosilicat = sau tip I, acestea putând fi folosite de mai multe ori
- sticlă sodo‑calcică neutralizată la suprafaţă, tip II, flacoane care nu se refolosesc, pentru că
în timpul sterilizării, cedează alcalinitatea
- au capacitate mare (100-1000 ml), cu 15% mai mult decat volumul declarat, cu pereţii
groşi
- sunt gradate în sens invers, de jos în sus
- la folosire se răstoarnă şi se urmăreşte volumul de lichid administrat
- se siliconează în interior, cu dimetilsilicon, sub formă de soluţie cloroformică la 300 0C
timp de 30 minute, când are loc hidrofobizarea crescând şi rezistenţa

Recipiente din material plastic

- saci, pungi sau flacoane suple, semirigide sau rigide, de 125‑2000 ml, exces de 3%
- sunt recipiente unidoză, ceea ce rămâne nefolosit se aruncă, aruncându-se de asemenea şi
recipientele din material plastic şi dopurile de cauciuc sau plastic
- permeabilitatea, transparenta, rezistenta la sterilizare, turbiditatea, metale grele, zinc,
tensioactivi, actiunea hemolitica, toxicitatea
- împreună cu recipientele se eliberează şi setul de administrare

CONTROLUL CALITĂŢII PERFUZIILOR

Se urmareste:
- aspectul
- culoarea
- pH‑ul
- uniformitatea volumului
- impurităţile pirogene
- sterilitatea
- conţinutul în substanţele active

PIROGENE
pirogenele = pot fi microorganisme, bacterii, ciuperci sau virusuri; sunt endotoxine secretate de
peretele celular al bacteriile gram negative
Macromolecule cu greutate moleculară depăşind un milion Da, de natură lipopolizaharidică.
Acţiunea lor este mărită de proteine şi în special de fracţiunile polizaharidice care măresc
solubilitatea fracţiunii lipidice.
Bacteriile gram-negative eliberează peptide, cum ar fi exotoxina A (de la Pseudomonas),
peptidoglicani, peptide muramil și alte substanțe încă neidentificate.
Aceste produse bacteriene acționează similar cu LPS în ceea ce privește inducerea secreției
de citokine.
Controlul impurităţilor pirogene
- pentru soluţiile injectabile care se administrează în volum de 20 ml sau mai mare, o singură
dată şi pentru preparate suspectate de pirogenitate, datorită naturii materiilor prime:
opoterapice, glucoză, gluconat de calciu

TEST DE PIROGENITATE
- creşterea temperaturii rectale la iepuri după administrarea unui medicament suspectat de a fi
impurificat cu pirogene, aceasta nu trebuie să crească cu mai mult de 0,60C
- urmărirea numărului de globule albe, după injectare la iepuri
- leucopenia de la 11.000 la 4.000/ml indica pirogenitatea soluţiei

1. Testul limulus (LAL_limulus amebocyte lysate )

- LAL (lizat apos de celule sanguine (amoebocite)) reacționează cu endotoxinele bacteriane
(lipopolizaharide_LPS), care sunt componente ale membranei bacteriilor G (-)
- această reacție sta la baza identificarii si cuantificarii endotoxinelor bacteriene
- metodă pentru determinarea endotoxinelor bacteriene
Avantaje
- o limită mică de detecție
- o specificitate mai bună, un cost mai mic
- o variabilitate mai mică a rezultatelor
- posibilitatea de a cuantifica conținutul endotoxinelor

2. Testul de activare a monocitelor (MAT)

- metodă alternativă la determinarea pirogenelor pe iepuri
- MAT identifica:
- pirogene și agenti proinflamatori
- endotoxine de la bacterii G (-)
- contaminanți „non-endotoxina”, inclusiv tipare moleculare asociate cu agentul
patogen (PAMPs), derivate de la bacterii G (+) și G (-), viruși și ciuperci
- este utilizat pentru a detecta sau cuantifica substanțele care activează monocitele umane sau
monocitele pentru a elibera mediatori endogeni: cum ar fi citokine pro-inflamatorii, de
exemplu factor alfa pentru necroză tumorală (TNFa), interleukina-1 beta (IL-1β) și
interleukina-6 (IL-6), cu rol în patogeneza febrei
- în consecință, MAT va detecta prezența de pirogene din proba de testare

CONSERVAREA
- în recipiente închise etanş, temperatura +40C - +25 0C

TIPURI DE PERFUZII
- perfuzii pentru reglarea dezechilibrului hidric si ionic al organismului
- perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic
- perfuzii cu substanţe energetice
- perfuzii folosite în metabolismul reconstituant
- perfuzii de soluţii coloidale înlocuitoare de plasmă
 - perfuzii pentru nutritie parenterala
- perfuzii medicamentoase
- soluţii pentru dializă peritoneală şi hemodializă

1. Perfuzii pentru reglarea dezechilibrului hidric si ionic al organismului

- trebuie asigurata homeostazia = proces de reglare prin care organismul isi mentine diferitele
constante ale mediului interior intre limitele valorilor normale

Faţă de variaţiile mediului extern, mediul intern printr-o serie de mecanisme extrem de
complexe menţine constante caracteristicile principale asigurării vieţii în condiţii optime:
- izoionia (acelasi nr de ioni)
- izohidria (acelasi pH = aceeasi concentratie de ioni de H+)
- izotonia (aceeasi presiune osmotica)
Mecanismele care asigură funcţionarea echilibrata a organismului, independent de mediul
exterior - homeostezia - sunt mai ales solicitate când organismul se găseşte în condiţii critice şi trec
de la funcţia de reglare la aceea de apărare şi conservare a vieţii.
Organismul face apel la mecanismele proprii de apărare pentru a se putea adapta la noile
condiţii.

- menţinerea echilibrului hidroelectrolitic al organismului la pacientii operaţi

- înlocuirea apei şi electroliţilor din unele maladii
- compensarea dezechilibrului acido-bazic
- tratamentul şocului cauzat de perturbări hemodinamice

Conţinutul total în apă variază cu vârsta, sexul şi cu constituţia organismului: la copii si tineri
70-75% din greutatea corpului, la adulţi circa 50% la femei şi 60% la bărbaţi.
Persoanele care au o cantitate mare de ţesut adipos au o cantitate de apa relativ mică.
Apa din organism este repartizată în doua mari sectoare:
- apa intracelulară (40% la bărbaţi, 30% la femei)
- apa extracelulară (interstiţială - 15% la bărbaţi, 15% la femei şi intravasală 5% la bărbaţi, 5%
la femei)

Întregul metabolism al apei este condiţionat de cel al electroliţilor, fundamentali pentru mediul
intracelular fiind ionii K+, Mg2+, HPO42-; electroliţii fundamentali ai sectorului extracelular sunt
ioni de Na+, Cl-, HCO3-.
Tratamentul de echilibrare al organismului cu electroliţi trebuie să ţină seama de raportul în
care se afla anionii şi cationii în organism.
Indiferent de calea de administrare se va avea în vedere că soluţiile de electroliţi se
repartizează în spatiile extracelulare, iar soluţiile coloidale se repartizează în spaţiul vascular.
Dacă se administrează o soluţie hipertonică de clorura de sodiu se aduce un aport mare de ioni
de sodiu în spaţiul extracelular care determină o trecere a apei din celule în interstiţii şi va duce la
deshidratarea celulelor.
Invers dacă se administrează o soluţie hipotonică de clorura de sodiu aceasta va trece din
compartimentul vascular în cel interstiţial şi va produce edeme, dacă funcţiile renale sunt deficitare.
 2. Perfuzii utilizate în restabilirea echilibrului acido-bazic
În condiţii fiziologice normale pH-ul sanguin este de 7,35 - 7,45.
In reglarea echilibrului acido-bazic intervin mecanisme de reglare fizico-chimice sau
metabolice (fiziologice).
Mecanismele fizico-chimice de reglare sunt: sistemele tampon care există în plasmă şi în
eritrocite (1) precum şi schimbul de anioni între plasmă şi eritrocite (2).

Sistemele tampon din:

- plasmă sunt reprezentate de NaHCO3/H2CO3, Na2HPO4/NaH2PO4
- eritrocite - sunt reprezentate de hemoglobinatul alcalin: hemoglobina acidă,
oxihemoglobinatul alcalin: oxihemoglobina acidă
- spaţiul extracelular are putere mică de tamponare, cel mai reprezentativ fiind sistemul tampon
NaHCO3/H2CO3

Mecanismele fiziologice de reglare sunt reprezentate de hemoglobină, plămân, rinichi.

Hemoglobina combate apariţia acidozelor prin favorizarea eliminării dioxidului de carbon
prin plămâni.
În cazul unei hipoventilaţii pulmonare se elimină mai puţin dioxid de carbon decât în mod
normal ceea ce determină o creştere a conţinutului în acid carbonic, ducând la apariţia acidozei
respiratorii; aceasta se poate regla prin faptul că rinichiul va determina o resorbţie mai mare de
carbonat acid de sodiu decât în condiţii normale.
Dacă apare o hiperventilaţie pulmonară, se va elimina mai mult dioxid de carbon decât în mod
normal şi va scădea (faţă de limitele normale) cantitatea de acid carbonic din sânge determinând
apariţia alcalozei respiratorii care se va regla prin reţinerea de către rinichi a unei cantităţi mai mici
de carbonat acid de sodiu faţă de normal.

Acidoza metabolică apare în:

- diabet
- arsuri grave
- intoxicaţii cu somnifere
- pierderi masive de sucuri intestinale
Se combate prin administrarea de perfuzii cu:
- carbonat acid de sodiu
- lactat de sodiu
- trometamol (THAM - trihidroxiaminometanol)

Alcaloza metabolică apare în:

- cazul supradozării cu soluţii perfuzabile de carbonat acid de sodiu
- după administrarea de cantităţi mari de sânge conservat cu citrat de sodiu
- în maladii gastrice
- pierderi de cantităţi mari de suc gastric prin vomismente

Se administrează soluţii perfuzabile cu:

- clorhidrat de arginină
- acetat de amoniu
În cazuri mai uşoare se vor administra soluţii perfuzabile cu:
- clorură de sodiu asociată cu cantităţi mici de clorură de potasiu

3. Perfuzii cu substanţe energetice

Pentru păstrarea homeostaziei este necesar un consum de energie calorică, care este rezultatul
transformării glucidelor, lipidelor şi protidelor în organism.
Necesarul energetic al organismului uman depinde de vârstă, sex, greutate, stare fiziologică,
activitate fizică sau intelectuală depusă, etc. acest necesar variază în limite largi de la 2000 la 4000
de calorii.
Un adult care are o greutate de 70 kg are un necesar energetic zilnic de 2500 de calorii.
Necesarul este crescut în stări patologice, intervenţii chirurgicale, arsuri grave, febră,
septicemie.
Pentru a asigura acest aport energetic crescut, în anumite stări patologice, este necesar să se
administreze pe cale artificială perfuzii care conţin substanţe energetice, care vor furniza de asemenea
şi elemente de bază necesare proceselor metabolice.
Glucide reprezentate de monozaharide (glucoză, fructoză) sau hexoli (sorbitol, manitol,
xilitol).
Lipide sub forma emulsiilor de tip L/H (lipofil/ hidrofil), în care faza uleioasă este reprezentată
de uleiuri vegetale, reprezintă modul de administrare i.v. a unor uleiuri, vitamine liposolubile, s.a.
Pentru a furniza organismului o cantitate mare de energie soluţiile cu glucide şi proteine
trebuie administrate în cantitate mare, introducând în organism şi o cantitate mare de apă şi de aici
riscul de flebită, edeme.
Acesta este şi unul din motivele pentru care se preferă emulsiile tip L/H, la care un volum mic
furnizează un număr mare de calorii.

Emulsii parenterale perfuzabile - perfuzi cu lipide

- diametrul picăturilor 0,5 – 1 µm
- fază lipofilă reprezentată de uleiuri vegetate de susan, soia, seminţe de bumbac, germeni de
porumb, arahide, în proporţie de 10‑ 15 %
- faza hidrofilă: apa distilată pentru preparate parenterale; izotonică folosind (agenti
izotonianti): glucoză, sorbitol, xilitol sau glicerină
- emulgator natural sau sintetic, care trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: să asigure o
bună stabilitate emulsiei; să fie metabolizaţi în organism, evitându‑se acţiunea nocivă asupra
rinichilor, în cursul excreţiei; să nu fie toxici; să fie compatibili cu substanţele asociate; să fie bine
toleraţi de organism
- perfuzare lentă
- preparare aseptică, uneori se pot steriliza la 1210C, timp de 15-18 minute
- folosită în arsuri extinse şi leziuni grave, subnutriţie gravă, tolerat şi de nou născuţi şi sugari
- se pot asocia cu: glucoză, sorbitol, glicerol, aminoacizi şi uneori cu vitamine liposolubile
- toleranţa emulsiilor perfuzabile este bună dar, în unele cazuri, administrarea lor poate duce la
fenomene secundare ca: înroşirea pielii, senzaţia de căldură, ameţeală, vomă, frisoane, insuficienţă
respiratorie
- majoritatea reacţiilor secundare sunt de scurtă durată, cu dispariţia lor la întreruperea
perfuzării, iar la reluarea administrării, aceste fenomene se manifestă mai puţin intens ca iniţial
 4. Perfuzii folosite in metabolismul reconstituant implica:
- proteinele sunt utilizate de organism în metabolismul reconstituant
- terapia parenterală cu aminoacizi are la bază aminoacizii, din cei 22 AA:
- 8 AA esenţiali: leucina, izoleucina, valina, lizina, fenilalanina, metionina, treonina,
triptofanul
- 2 semiesenţiali: arginina şi histidina

Perfuzii cu aminoacizi, pe baza hidrolizatelor de proteine plasmatice bovine sau hidrolizaţi

de caseină - obţinute prin hidroliză enzimatică, conţin toţi aminoacizii din proteinele originale şi o
mică cantitate de peptide.
Hidrolizatele acide provin prin hidroliza acidă a fibrinei purificate sau hidroliza acidă a
caseinei, distrug unii aminoacizi, lizina şi triptofanul, conţin o cantitate mai mică de peptide decât
cele obţinute pe cale enzimatică.
Perfuzii cu aminoacizi puri sintetici, în diverse proporţii, care nu mai conţin peptide, nu dau
efecte secundare şi accidente antigenice, datorate resturilor peptidice; se realizează perfuzii mai
concentrate, adm. mai rapidă, se poate modifica şi varia compoziţia.

Aminoacizii
- asociaţi în perfuzii cu vitamine, substanţe energetice - sorbitol, şi săruri minerale, pentru
menţinerea echilibrului electrolitic
- preparate în condiţii aseptice, fiind medii prielnice pentru microorganisme
- utilizaţi în tulburări grave cu caracter hipoproteinic, după operaţii mari, arsuri întinse, stări
grave de denutriţie
- sunt contraindicaţi în afecţiuni grave hepatice sau renale

5. Perfuzii cu înlocuitori de plasmă

- soluţii coloidale compensatoare de volum plasmatic
- aceste soluţii coloidale menţin, lichidul administrat i.v. cât mai multă vreme, în circuitul
vascular
- înlocuiesc numai volumul de lichid pierdut
- au proprietăţi fizico‑chimice similare plasmei cu aceeaşi acţiune coloid osmotică, împiedică
ieşirea apei din vasele sanguine sau pierderea prin rinichi

Condiţii îndeplinite:
- aceeaşi presiune osmotică, cu plasma
- vâscozitate asemănătoare cu a sângelui
- se menţin în circulaţie 12‑24h
- hidrosolubile
- filtrabile renal, sa fie metabolizate
- să nu se depună în ţesuturi
- fara caracter antigenic
- sa nu aglutineze hematiile
- să nu fie toxice
- alergenice
- să nu conţină impurităţi pirogene
 - să fie sterilizabile şi conservabile
- să rămână lichide în domeniu mare de temperatură
- să nu îngheţe la 0oC

Se folosesc:
- soluţii de dextrani
- soluţii coloidale de gelatină modificată
- soluţie de alginat de sodiu
- soluţie de P.V.P.

a) Gelatine fluide modificate

- oase de vita,
- degradare la cald, tratare cu anhidrida succinica - produs cu m=35.000 – 40.000

- Gelifundol gelatina obtinuta prin condensarea gelatinei depolimerizate cu glioxal si oxidare

cu perhidrol
- Plasmagel (marisang) - gelatina depolimerizata si acilata cu acid succinic
- Hemacel (gelatina partial depolimerizata, reticulata cu uree), sol. perfuzabila 3,5% in solutie
electrolitica
- produse cu gelatine modificate - compatibile cu fenobarbital, xilina, procaina, glucoza,
corticosteroizi, vitamine, peniciline

b) Dextranii
= soluţii coloidal hidrofile care după administrare i.v. asigură o creştere a volumului plasmatic
superioară cantităţii de lichid perfuzat prin mobilizarea plasmei rămase în capilare
Polimeri ai glucozei formaţi din lanţuri liniare sau ramificate de -glucopiranoză.
Rezultă prin acţiunea bacteriei Leuconostoc mesenteroides asupra mediilor de zaharoză.
În prima etapă se obţin glucoza şi fructoza, în a doua etapă glucoza este polimerizată sub
acţiunea enzimei dextransucraza.
Dextranii se mai pot obţine şi prin acţiunea directă a enzimei purificate dextransucraza asupra
zaharozei.
În funcţie de gradul de polimerizare şi de masa moleculară se deosebesc mai multe sorturi de
dextrani;
- sorturile dextran 70 sau Macrodex (masa moleculară 70.000) 6% sau dextran 40 (masa
moleculară 40.000) sau Rheomacrodex 10%
- compatibili cu adrenalina, gluconat de calciu, piridoxina, AB

Dextran 40
- are acţiune antitrombotică şi previne agregarea hematiilor
- folosit pentru prevenirea şi tratamentul şocului hipovolemic, când sunt edeme, pentru
restabilirea circulaţiei înainte şi după operaţii
- asociat cu electroliţi sau glucoză
- se pot steriliza la 1200C - 20 de minute, sunt stabile până la 10 ani, substanţa uscată având
stabilitate nelimitată
 - viteza de perfuzare a acestor soluţii este de 50-80 picături/minut la prima necesitate se
perfuzează mai rapid 500 ml în 15 minute

Dextran 70
- efect mai lung - 24 ore
- tratamentul arsurilor, hemoragii, traumatisme, edem nefrotic
- Dextran 70 in glucoza nu se perfuzeaza in amestec cu sangele (agregarea hematiilor)

Hidroxietilamidonuri (HES)
- mod de preparare: amidon hidrolizat de porumb
- masa moleculară: 40.000 – 450.000 Da
- substituția moleculei de glucoză (pe C2 sau C6) cu grupări hidroxietil → Solubilitatea în apă
crește, duce la degradarea mai lentă prin amilaza serică
- indice de substituție = substituit / nesubstituit (0,5, 0,62, 0,7)

Hidroxietilamidonuri
- eliminare: în principal rinichi
- acumulare: hepatocite, glande, splină, celule tubulare renale, piele → contraindicat în
insuficiență renală!
- alergie rar
- efectul redus de coagulare> 450 000 da

6. Soluţii perfuzabile medicamentoase

- folosite când substanţele active au viteză mare de eliminare, şi trebuie să se asigure o
concentraţie terapeutică constantă, pe un timp îndelungat = atât cât este necesar pentru efectul
farmacodinamic
- administrarea parenterală este mai bine tolerată decât calea orală
- administrate ca atare sau asociate cu perfuzii de electroliţi sau substanţe energetice, prin
aducere în setul de perfuzare, utilizând manşonul pentru perfuzare exterioară

7. Soluţii pentru dializă peritoneală

- soluţia se introduce printr-un cateter în cavitatea abdominală
- 2 L soluţie la 370C şi se lasă 1/2 oră
- prin al 2-lea cateter se evacuează soluţia
- operaţia se repetă la 6 sau 12 ore cu o soluţie proaspătă
- schimbul este intracorporal
- sorbitol, glucoză, electroliţi sau AB (infecţii)
- !!!NU SE ADMINISTREAZĂ PARENTERAL
- rol in detoxifierea organismului în spitalele care n‑au rinichi artificiali
- preparate sterile şi apirogene, soluţii concentrate de electroliţi izotonice şi izoionice cu plasma
sanguină
- procesul de detoxifiere se bazează pe principiul difuziunii şi osmozei, în care peritoneul are
rol de membrană de dializă între cavitatea abdominală şi soluţia de administrat
 8. Soluţii pentru hemodializă
- au aceeaşi compoziţie (soluţii pentru rinichi artificiali)
- folosite în insuficienţa renală gravă, intoxicaţii cu somnifere, sau când epurăm sângele de
elemente toxice
- dializorul (rinichiul artificial) are rezervoare de 140 litri care se schimbă la 2 ore, prevăzut cu
o membrană semipermeabilă, artificială pliată pe un cartuş pentru a i se mări suprafaţa de
filtrare
 PREPARATE EXTRACTIVE

preparate extractive = preparate lichide, semisolide şi solide, cu un conţinut de principii active,

obţinute prin dizolvarea extractivă a produselor vegetale sau biologice prin intermediul unui solvent
sau amestec de solvenţi, administrate intern (cale orala) sau extern (piele, mucose)

CLASIFICARE
1. Soluţii extractive apoase = sunt preparate farmaceutice lichide obținute prin macerarea,
infuzarea sau decocția produselor vegetale în apă. În funcţie de modul de obţinere pot fi:
macerate, infuzii, decocturi. Se lucreaza cu produse vegetale uscate.
- produse vegetale pentru ceaiuri - unul sau mai multe produse vegetale (vrac sau în
plicuri) din care se obţin preparate apoase de uz oral (macerare, infuzare, decocţie)
- produse vegetale instant pentru ceiuri - pulberi sau granule ale unuia sau mai multor
preparate din produse vegetale, destinate preparării ex temporae a unei soluţii de uz
oral
- preparate din produse vegetale - produse omogene obţinute din produse vegetale prin:
extracţie, distilare, fracţionare, purificare, concentrare sau fermentare, exemple:
extracte, uleiuri volatile

2. Tincturi = soluţii extractive alcoolice, hidroalcoolice şi eteroalcoolice obtinute din p.v. uscate
prin macerare, percolare cu alcool sau amestec de solvenţi

3. Alcoolaturi = solutii extractive alcoolice, lichide, obţinute din p.v. proaspăte prin macerarea
sucului cu alcool, diluare

4. Alcoolate = lichide incolore, miros aromat obtinute din p.v. cu uleiuri volatile, proaspete sau
uscate prin macerare sau distilare, alcool 60%

5. Digestii = solutii extractive uleioase obtinute din p.v. cu ulei vegetal, metoda de obtinere:
digestia

6. Extracte vegetale = preparate fluide, moi sau solide (lichide: extracte lichide şi tincturi,
semisolide: extracte moi şi oleorezine, solide extracte uscate), obtinute din p.v. (vegetale sau
materii animale uscate) prin extracţia p.v. cu diferiţi solvenţi, evaporarea parţială sau totală a
solventului şi aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraţia sau consistenţa
prevăzută

7. Abstracte = extracte uscate, pulberi obtinute din p.v. uscat prin evaporare menajată, în
prezenţă de substanţe inerte

8. Intracte = extracte solide obtinute din planta proaspătă, stabilizată cu vapori de apă sau alcool
prin evaporare completă sub vid
Avantaje
- varietate
- eficacitate terapeutică
- p.v. în stare uscată, mai rar în stare proaspătă, produse biologice (organe, ţesuturi, glande
animale)
- preparare industrială
- extracţia se realizează în condiţii variate
- soluţii extractive apoase (oral, extern)
- prelucrare în forme farmaceutice (siropuri, soluţii, unguente, granule, comprimate,
supozitoare)
- acţiunea terapeutică este diferită de aceea a principiilor active izolate din plante

Dezavantaje
- timp de extracţie îndelungat
- stabilitate redusă (sol. extractive apoase, digestii)
- concentraţia în principii active a sol. apoase extractive variază

CLASIFICARE - forme farmaceutice tradiţionale

Dupa metoda de obţinere şi natura solventului:
- dizolvare extractivă - macerate, tincturi, digestii
- dizolvare extractivă şi concentrare - extracte fluide, moi, oleorezine, extracte uscate

FORMULAREA PREPARATELOR EXTRACTIVE

Produse vegetale:
- principii active: alcaloizi, uleiuri volatile, saponine, steroli, substante amare, taninuri,
flavonozide, vitamine
- substanţe secundare, substanţe inerte: amidon, pectine, proteine, mucilagii, ceruri, rezine,
compusi lipofili, enzime
- substanţe care realizează structura scheletică a materiei vegetale

Materii prime:
- plante medicinale - specii vegetale de la care se recoltează partea aeriană sau organul subteran
care conţin principii active cu acţiune terapeutică
- produs vegetal - organul vegetal sau partea de plantă medicinală recoltată şi uscată

PROCESUL DE EXTRACTI
1. solventul de extractie patrunde in celule
2. substantele sunt dizolvate in solvent
3. din solutia de la nivelul celulelor vegetale, componentele difuzeaza in solventul de extractie
datorita gradientului de concentratie

- este un proces de echilibru intre solutia din celula si solutia extractiva finala
 - este necesara diferenta de concentratie in timpul procesului (c1-c2)>0
- creste volumul solventului de extractie (nu este economica)
- reinnoirea solventului de extractie:
- discontinuu - ex: macerarea dubla
- continuu - ex: precolare

FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ PROCESUL DE EXTRACŢIE

- natura şi compoziţia chimică a produsului vegetal
- natura şi proprietăţile solventului
- metoda de extracţie aplicată care se alege în funcţie de solubilitatea şi stabilitatea la căldură a
principiilor active

1. Factorii dependenţi de produsul vegetal care influenţează procedeul de extracţie

- natura produsului vegetal
- conţinutul în umiditate al produsului vegetal influenţat de modul de uscare al produsului şi
condiţiile de conservare
- gradul de mărunţire
- umectarea produsului vegetal înainte de extracţia propriu‑zisă

a) Natura produsului vegetal

Produse vegetale - Plantae medicinalis (Herbal drugs):
- plante uscate, parti din plante, alge, ciuperci, licheni, prezentate intregi, fragmentate sau taiate,
folosita ca atare sau ustate
- exudate naturale (fara prelucrari specifice), se specifica: denumirea stiintifica botanica, gen,
specie, varietate, autor: Althaeae radix, Althea officinalis L., Malvaceae

Speciii medicinale sau ceaiuri medicinale = amestecuri de plante medicinale sau parti de
plante uscate si aduse la un grad de maruntire corespunzator, asociate sau nu cu substante
medicamentoase.
Specii pectorale = amestec de produse vegetale cu grad de maruntire diferite: flori de malva,
frunze si radacini de altea, flori de verbascum, radacini de licviritie, frunze de anason. (solutii
extractive ex temporae)

Produsele vegetale pot avea o structură diferită:

- friabile - flori, frunze, ierburi, care se sfarâmă uşor
- dure - rădăcini, scoarţe, rizomi, seminţe, fructe, frunze coriace

Pot varia:
- compoziţia chimică a produsului vegetal
- solubilitatea
- termostabilitatea principiului activ

Produsele vegetale proaspete sunt supuse unor procese fermentative care duc la scăderea
valorii terapeutice, prin micşorarea conţinutului în principii active.
 S-a propus ca imediat după recoltare să se facă stabilizarea, în special pentru produsele
vegetale care conţin principii active sensibile la descompunere enzimatică.

Stabilizarea
- = distrugerea enzimelor şi păstrarea nemodificată a componentelor pe toată perioada de
depozitare a produsului, până la prelucrarea într-o formă farmaceutică
- se cunosc mai multe forme de stabilizare:
- tratarea produsului vegetal cu vapori fierbinţi de alcool sau acetonă
- tratarea directă a produsului vegetal cu alcool etilic la cald
- stabilizarea prin încălzire

Uscarea propriu-zisă este realizată în timpul stabilizării, dar se continuă şi după stabilizare. Este o
operaţie obligatorie, indiferent dacă produsului vegetal a fost sau nu stabilizat.
Uscarea se face la o temperatură mai scăzută ca la stabilizare:
- în aer liber, la soare, umbră sau spaţii închise,
- cu aer cald - este mai rapidă; se alege temperatura încât uscarea să dureze câteva ore

b) Umiditatea
Umiditatea este influenţată de:
- metoda de uscare
- condiţiile de păstrare

Uscarea nu se face până la deshidratare completă, până la un anumit grad de umiditate, indicat
pentru fiecare produs vegetal; variind în jur de 13 - 15%, existând şi câteva excepţii:
- frunzele de digitală sub 5%
- rădăcina de Ipeca are o umiditate reziduală de 8%
- rădăcina de alteea şi licviriţie sau frunzele de mentă 14%
- frunzele de ienupăr 20%

După uscare, produsele vegetale se condiţionează în lăzi de lemn, cutii de tablă sau carton
bine închise sau saci de hârtie, material textil sau material impermeabil (polietilenă). Umiditatea
influenţează randamentul de extracţie în special când solventul este alcoolul. Apa în exces din
produsul vegetal poate dilua alcoolul, micşorându-i capacitatea de dizolvare extractivă.

c) Gradul de mărunţire al produsului vegetal

- întreg - p.v. uscat sau neuscat, anason dulce (pimpinella anisum), flori de muşeţel (matricaria
chamomilla)
- fragmentat - mărunţit după recoltare, revent (rheum officinale),
- sfărâmat sau zdrobit - p.v. cu părţi fragile de plantă, sfărâmate în timpul uscării, ambalării sau
transportului, atropa belladonna
- tăiat - mărunţire (tăiere)

Cu cât gradul de mărunţire este mai mare cu atât suprafaţa de contact produs vegetal - solvent
este mai mare, randamentul de extracţie este mai mare.
 O mărunţire avansată nu asigură o extracţie selectivă şi distruge un număr mare de celule (are
loc o dizolvare directă şi nu o dizolvare extractivă).
În solvent trec o mare parte din substanţele balast: amidon, pectine, mucilagii care măresc
vâscozitatea soluţiei, sedimentează în timp, antrenând şi principiile active.
La un grad mic de mărunţire, difuziunea - osmoză se realizează foarte lent, iar în acelaşi timp
se degradează principiile active.
Produsele vegetale sunt păstrate „in toto”, mărunţirea făcându-se înainte de extracţie.
Mărunţirea în farmacie se face: manual, cu dispozitive de tăiere, la aparate de pulverizare,
mori manuale sau morişte electrice.
În industrie se folosesc mori coloidale, după mărunţire se cerne cu sita corespunzătoare.

d) Umectarea produsului vegetal înainte de extracţie

- rol: favorizeaza dizolvarea şi difuziunea principiului activ în timpul extracţiei propriu-zise

Cantitatea de lichid extractiv pentru umectare şi timpul de umectare variază în funcţie de

metoda de extracţie:
- pentru dizolvare extractivă prin infuzare sau decocţie produsul vegetal mărunţit se umectează
cu 3 părţi apă pentru o parte produs vegetal (excepţie produsele vegetale cu uleiuri volatile -
0,5 ml alcool diluat pentru 1 parte produs vegetal şi frunzele de digitală care nu se umectează),
5 minute
- la preparatele farmaceutice industriale (tincturi şi extracte - obţinute prin percolare) se indică
o prealabilă umectare 1 parte solvent pentru 2 parti produs vegetal, 3 ore

2. Solventul şi factorii dependenţi de solvent care influenţează randamentul de extracţie

- natura solventului
- raportul dintre produsului vegetal şi solvent (care depinde atât de solvent cât şi de produsul
vegetal, pH-ul solventului de extracţie)

a) Natura solventului
- influenţează extracţia prin capacitatea sa de dizolvare selectivă a principiilor active

Condiţiile de calitate ale solventului:

- să aibă capacitate de dizolvare selectivă
- să aibă capacitate de îmbibare a produsului vegetal pentru a favoriza ulterior difuziunea -
osmoza
- să fie pur, stabil, neutru şi uşor de îndepărtat prin evaporare (atunci când se urmăreşte acest
lucru)
- să poată fi recuperabil având un punct de fierbere cât mai scăzut şi căldură de evaporare cât
mai mică
- să fie netoxic, neinflamabil, economic

Apa folosită pentru extragerea produselor vegetale prin macerare, infuzare sau decocţie:
- se foloseşte numai apă distilată
 - apa nu e recomandată la extragerea prin percolare pentru că produsele vegetale se îmbibă cu
apă, se umflă şi împiedică circulaţia solventului prin masa de produs supus extracţiei
Avantaje
- se poate asocia cu acizi sau baze, sau cu alte substanţe sau solvenţi ce măresc capacitatea de
extracţie = substanţe tensioactive, alcool
- dizolvă :
- molecular o serie de substanţe din produsele vegetale: acizi, alcooli, esteri, amine
- coloidal - gume, mucilagii, albumine
- randamente superioare în substanţele extrase, dar soluţiile extractive sunt puţin stabile,
adăugându-se conservanţi pentru a prelungi stabilitatea de la 1-2 zile la 1-2 săptămâni

Alcoolul etilic - solvent hidrofil cu capacitate mare de extracţie, folosit în industrie, de diferite
concentraţii alcoolice, cel mai frecvent - alcoolul diluat 700.
Alcoolul absolut dizolvă mai bine o serie de substanţe hidrofobe; alcoolul diluat dizolvă
glicozide, săruri de alcaloizi, uleiuri volatile, taninuri, substanţe amare.
Cu cât concentraţia alcoolului scade, cantitatea de substanţe extrase este mai mare, dar
extracţia este mai puţin selectivă.
Reziduul rămas după evaporarea alcoolului este mai mare la folosirea alcoolului diluat,
Alcoolul este folosit pentru prepararea de tincturi şi extracte.
Preparatele sunt mai stabile ca cele apoase (1, 2 sau chiar 3 ani), păstrate în condiţii
corespunzătoare.

b) Raportul produs vegetal/solvent

- urmăreşte realizarea unei extracţii selective optime
Randamentul extracţiei depinde de:
- suprafaţa de contact P.v./S
- timpul de contact
- diferenţa de concentraţie dintre conţinutul celular şi soluţia extractivă

F.R. X prevede diferite rapoarte în funcţie de natura produsului vegetal, natura solventului şi
de metoda de extracţie aleasă:
Soluţiile extractive apoase: 6 g produs vegetal la 100 g de soluţie extractivă cu câteva excepţii:
- rădăcina de Primula, rădăcina de Valeriana şi florile de muşeţel cu 3 g%
- frunzele de Digitală 0,50g%
- rădăcina de Ipeca 0,25g%

La preparatele industriale, acest raport pentru tincturi este de:

- 1: 5 pentru produse vegetale cu principii active anodine (obisnuite)
- 1: 10 pentru produse vegetale care conţin principii puternic active

pH-ul mediului de extracţie - important la extracţia produselor vegetale ce conţin principii

active mai solubile la anumite valori de pH.
La soluţiile extractive apoase asocierea de substanţe alcaline este indicată pentru produsele
vegetale ce conţin saponine acide greu solubile.
 Recomandă extracţia în prezenta acizilor pentru: Tinctura Aconiti, Beladonna, Opiu şi
extractul uscat de Beladona.

3. Factorii dependenţi de condiţiile de lucru care influenţează randamentul de extracţie

- agitarea
- durata de extracţie
- temperatura la care se face extracţia
- modul de separare al soluţiei extractive

a) Agitarea
Se impune agitarea repetată prin care se diluează soluţia din apropierea celulei vegetale şi
egalizarea concentraţiei soluţiei extractive în tot lichidul extractiv, în special la extracţia prin
macerare cu alcool, prin agitarea mecanică a amestecului: turboextracţie şi vibroextracţie, viteza de
extracţie creşte foarte mult, micşorând timpul de extracţie.

b) Durata de extracţie
Pentru metodele care folosesc ca lichid de extracţie apa este cât mai scurtă pentru a evita riscul
contaminării cu microorganisme; 30 minute la macerare şi 35 la infuzare şi decocţie (30 + 5 minute
umectarea).
La preparatele industriale: macerare 10 zile, la percolare 3 - 6 zile

c) Temperatura de extractie
Dacă timpul de extracţie este aproape egal, temperatura de extracţie diferă:
- macerarea la temperatura camerei (pentru produse ce conţin substanţe termolabile si produse
vegetale cu mucilagii); se face o dizolvare extractivă selectivă evitându-se extragerea
substanţelor balast, mai solubile la cald şi care la răcire ar duce la gelificarea soluţiei (rădăcina
de alteea)
- infuzarea se face la cald, temperatura variind de la 90°C în momentul turnării apei peste
produsul vegetal, şi scade în 30 minute până aproape de temperatura camerei

Infuzarea se aplică produselor vegetale friabile şi celor care conţin principii active relativ
termostabile, printr-o încălzire moderată.
Decocţia se aplică produselor vegetale cu structură dură, mai greu de epuizat: rădăcini, rizomi,
scoarţe, seminţe şi frunze coriace şi conţin principii active ce nu se degradează, prin căldură.
Temperatura de extracţie este de 90-95°C pe toată durata de extracţie (30 minute).

d) Modul de separare al solutiei extractive

La soluţiile extractive apoase separarea se face prin:
- decantarea lichidului extractiv şi filtrarea prin vată, după care soluţia extractivă se
completează la greutatea prin spălarea reziduului fără stoarcere pentru produse vegetale cu
ţesuturi tari: rădăcini, rizomi, scoarţe
- stoarcerea şi spălarea reziduului pentru produse vegetale friabile: frunze, flori, ierburi care
se îmbibă cu o cantitate mare de soluţie extractivă
 Soluţiile extractive apoase sunt opalescente, o parte din substanţele extrase fiind dispersate
coloidal. Nu trebuie folosită hârtia de filtru, pentru că absoarbe substanţele dispersate coloidal,
micşorând conţinutul lor.

Separarea se face:
- la macerate la temperatura camerei
- la infuzii soluţia extractivă uşor călduţă
- la decocţii soluţia este fierbinte

La soluţiile alcoolice preparate prin macerare, separarea soluţiilor extractive se face prin
presare, apoi extractivul, dacă are un conţinut determinat în principii active se completează cu
solventul prin spălarea reziduului, până la concentraţia egală cu cea din FR.X.
La percolare nu mai este necesară separarea extractivului de reziduu, pentru că prin percolare
se obţine o soluţie limpede

MACERAREA def
= operaţia de dizolvare extractivă în care produsul vegetal mărunţit şi spălat sub jet de apă este pus
în contact la temperatura camerei cu lichidul extractiv, apa sau soluţia conservantă un timp determinat
şi agitând la anumite intervale de timp timp de 30 minute (la cele apoase)

Avantaje
- este o extracţie selectivă care se aplică la un număr mare de produse vegetale, în special la
cele cu mucilagii - rădăcina de alteea, rădăcina de farfara, seminţele de in, lichen islamic
(caraghen)
- cu cât timpul de extracţie este mai mare cu atât randamentul este mai bun

Dezavantaje
- produsul vegetal nefiind în prealabil stabilizat au loc reacţii enzimatice ce descompun 2%
principiile active
- pot fi invadate de microorganisme, producând alterări (fermentaţii, apariţia de mucegaiuri)

O variantă a macerării simple este extracţia prin macerare circulantă, asemănătoare dizolvării
per desscensum.
Produsul vegetal mărunţit, spălat de impurităţile mecanice, cantitatea corespunzătoare se
aduce într-un săculeţ de tifon la suprafaţa lichidului şi se suspendă la suprafaţa lichidului extractiv.
La zona de contact se formează o soluţie extractivă mai concentrată care se deplasează la
baza vasului, o nouă porţiune de solvent luându-i locul.

Stabilitatea maceratelor
F.R. X recomandă pentru o cantitate mai mare de l00 g adăugarea unui amestec nipagin :
nipasol 3:1 în concentraţie de 0,l%.
Este recomandabilă prepararea cu soluţie conservantă care nu va micşora randamentul de
extracţie.
INFUZAREA def
= metodă de extracţie la cald, în care produsul vegetal mărunţit şi umectat în prealabil, este pus în
contact cu apa adusă la fierbere şi menţinut în vas acoperit, la temperatura camerei, timp de 30 minute
- umectarea se face cu apă sau cu alcool (produsele vegetale cu uleiuri volatile), facilitând
fenomenul de difuziune-osmoză, permiţând o extracţie mai bună
- prin umectare se elimină aerul din ţesutul vegetal mărunţit, evitându-se fenomenul de flotare
- se evită fixarea particulelor de produs pe pereţii recipientului la turnarea apei clocotite
(excepţie frunzele de digitală care nu se umectează)
- infuzarea se aplică la extracţia principiilor active din produse vegetale cu ţesuturi friabile:
flori, frunze, ierburi

DECOCŢIA SAU EXTRACŢIA PROPRIU-ZISĂ def

= este o dizolvare extractivă prin care produsul vegetal umectat este pus în contact cu apă adusă la
fierbere şi menţinut la 900 C prin aducerea vasului acoperit în baia de apă
- are loc la o temperatură mai ridicată ca la infuzare
- această metodă se aplică la extragerea principiilor active termostabile, din produse vegetale
cu ţesătură dură: rădăcini, rizomi, scoarţe, seminţe, fructe şi frunze coriace

Mediul de extracţie: apa acidulată cu HCl, acid citric şi acid tartric, în cantitate egală cu
conţinutul în alcaloizi, excepţie coaja de China, la care se folosesc 1,5 parti HCl pentru 1 parti
alcaloid.
Pentru produse cu saponine acide extracţia se face prin alcalinizarea apei cu NaHCO3 1 parte
pentru 10 parti produs vegetal.
Formularea şi eliberarea lor ca atare, se face foarte rar, ele intrând în compoziţia unor formule
magistrale, în preparate de uz intern, folosite ca vehicul asociate cu sirop, tincturi şi în preparate de
uz extern: clisme, spălături, gargarisme (mai rar însă) asociate cu alte componente.

DIGESTIA def
= dizolvare extractivă prin care un produs vegetal sau animal, mărunţit, umectat, este menţinut în
contact cu un lichid extractiv, amestecul este încălzit sub punctul de fierbere al solventului, un timp
determinat de la 1 oră la câteva ore, uneori chiar zile
- este o dizolvare directă, necesitând umectarea cu alcool, alcool+eter sau alcool+amoniac,
acesta din urmă facilitând trecerea alcaloizilor din produsul vegetal din săruri în alcaloizi bază,
care în timpul digerării trec în ulei
- se foloseste pentru extragerea principiilor active din frunzele hyosciam, iarba de sunătoare,
uneori din florile de muşeţel, muguri de plop
- se prepară mai rar
 SOLUTII EXTRACTIVE ALCOOLICE

METODE DE EXTRACŢIE
Macerarea
- este aplicată şi ca operaţie intermediară la prepararea soluţiilor extractive prin alte procedee -
percolarea
- este un procedeu de extracţie static, realizându-se un contact unic solvent/ produs vegetal
- pentru a mări randamentul de extracţie s-au făcut modificări ale macerării simple, în care
produsul vegetal este în contact cu întreaga cantitate de solvent

Macerare repetată
- cea mai simplă este macerarea dublă
- solventul este împărţit în 2 sau mai multe porţiuni
- produsul vegetal se tratează cu prima porţiune, după un timp de contact se separă soluţia
extractivă şi reziduul este tratat cu cealaltă porţiune de solvent
- în final, se reunesc soluţiile extractive, se menţin un timp în repaus la temperatura 5 - l0 oC,
apoi se filtrează
- acestea sunt procedee statice, agitând doar din timp în timp amestecul
- pentru un randament mai bun, extracţia este accelerată prin agitare continuă: macerarea prin
extracţie
- turboextracţia - agitarea în aparate de tip mixer, ce lucrează cu viteze mari de 10.000 rotaţii
pe minut
- vibroextracţia - agitarea cu vibraţii electromagnetice de frecvenţă mare şi amplitudine mică

Percolarea
Este un procedeu de extracţie aplicat mai ales în industrie. Utilizează recipiente cilindrice sau
conice care au un dispozitiv de eliminare a lichidului extractiv şi de reglare a debitului, numite
percolatoare.

Avantaje
- necesită cantităţi minime de solvent
- reduce la minim pierderile de lichid extractiv
- se ajunge la o epuizare completă a produsului vegetal

Fazele procesului de percolare

- livrarea materiilor prime
- cântărirea produsului vegetal şi a solventului
- mărunţirea şi umectarea produsului vegetal
- introducerea amestecului umectat de produs vegetal în percolator
- adăugarea solventului
- macerarea produsului vegetal cu solvent
- percolarea propriu-zisă
- colectarea de diferite fracţiuni de lichid extractiv
 - amestecarea percolatelor
- depozitarea 2-6 zile, decantare, filtrare
- condiţionare, ambalare, depozitare

Modificări aduse operaţiei de extracţie prin percolare

- repercolarea
- diacolarea
- evacolarea
- mulcolarea

a) Repercolarea/ percolarea fracţionată

- este procesul de extracţie care utilizează o cantitate limitată de solvent şi se aplică la obţinerea
extractelor fluide care conţin ulei sau substanţe volatile, componente termolabile
- avantajul acestei metode: se elimină faza de concentrare a unei părţi a soluţiei extractive

b) Diacolarea
- este realizată sub acţiunea presiunii
- produsul vegetal introdus într-un percolator cilindric, cu diametrul mic, sub formă de coloane
foarte înalte subţiri, plasate în serie; peste produsul vegetal solventul este forţat să pătrundă
de obicei, de jos în sus, sub presiune
- metoda este eficientă, dar necesită condiţii tehnice deosebite

c) Evacolarea şi mulcolarea
- se realizează cu vid
- la evacolare se foloseşte un singur percolator, în care produsul vegetal şi solventul sunt
introduse prin partea superioară, iar lichidul extractiv este aspirat de sus în jos la partea
inferioară, cu pompă de vid
- mulcolarea (variantă a evacolării) foloseşte o baterie de evacolatoare, plasate în serie,
solventul circulând deodată prin toate coloanele, de sus în jos, fiind aspirat

d) Extracţia în contracurent
- este folosită în industrie, cu randamente bune
- prin acest procedeu are loc deplasarea solventului cât şi a produsului vegetal în sens invers
- sunt 2 tipuri de instalaţii:
- utilaje folosind sistemul de baterie (asemănătoare repercolării)
- utilaje folosind sistemul cu spirală

FORME FARMACEUTICE OBŢINUTE PRIN EXTRACŢIE PE CALE INDUSTRIALĂ LA

CARE SE FOLOSESC METODELE MENŢIONATE
TINCTURI
- = preparate farmaceutice lichide sub formă de soluţii alcoolice, hidroalcoolice sau
eteroalcoolice, obţinute prin extracţia produselor vegetale
- la obţinerea lor se folosesc produse vegetale uscate (produse vegetale proaspete - alcoolaturi)
 - NU trebuie să fie considerate tincturi soluţiile alcoolice colorate - ex: soluţia alcoolică de iod
iodurat (Tinctura de iod)

Tincturile pot fi:

- simple
- complexe

Formulare şi preparare
- macerarea, macerarea repetată sau percolarea, iar pentru tincturi cu stabilitate redusă,
posibilitatea de obţinere prin dizolvarea extractelor uscate sau diluarea extractelor fluide.
- solventul folosit, conform F.R. X este alcoolul diluat, în unele cazuri acidulat; alte concentraţii
ale alcoolului sau amestecului de solvenţi
- extracţia este maximă când alcoolul are concentraţia între 40-50o, în schimb stabilitatea
tincturii nu este prea bună.
- F.R. X foloseşte alcool de 70o
- cu cât concentraţia alcoolică este mai mare, reziduul este mai mic
- prin acidularea alcoolului se măreşte randamentul de extracţie din produsul vegetal cu
alcaloizi, folosind acid clorhidric, fosforic, sau acizi organici (acidul formic)

Tincturi titrate (standardizate)

- conţinut dozat în principii active cu activitate terapeutică cunoscută
- standardizarea - adăugarea unei s. inerte sau prin amestecarea mai multor loturi de extracţie

Tincturi cuantificate
- sunt ajustate la o gamă definită de constituenţi prin amestecarea unor loturi de extracţie

Raportul produs vegetal /solvent:

- 1: 5 pentru produse vegetale cu principii active anodine (obisnuite)
- 1: 10 pentru produse vegetale care conţin principii puternic active

Gradul de mărunţire
- este mai avansat ca la soluţiile extractive apoase, variind între sitele III, IV, V
- F.R. X prevede 11 tincturi

Clasificare
După metoda de obţinere pot fi 4 categorii de tincturi:
- tincturi obţinute prin macerare
- tincturi obţinute prin percolare (majoritatea)
- tincturi obţinute prin amestecare
- tincturi obţinute prin dizolvare - Tinctura de Balsam de Tolu (Balsam de Tolu şi alcool)

Tincturile nu au o conservare nelimitată, în timp o parte din principiile active se inactivează,

scăzând sub 90% conţinutul declarat în principii active (produsul poate fi utilizat).
Conservare: tincturile cu principii active mai puţin sensibile: 2-3 ani, tincturi cu componente
mai labile: 5 ani.
 F.R. X nu precizează un termen de valabilitate, recomandând ca atunci când prin păstrare se
formează un sediment, se poate folosi lichidul decantat, cu condiţia ca acesta să corespundă
condiţiilor din monografia respectivă, să aibă conţinutul declarat sau 90% din acesta; considerând
sedimentul format din substanţe balast.

EXTRACTE
- = preparate lichide (extracte fluide si tincturi), semisolide (spissa), uscate (sicca) obţinute din
produse vegetale sau materii animale, în general în stare uscată
- extracte titrate (standardizate) ajustate la un continut dozat in constituenti cu activitate
terapeutică (prin adăugarea unei substanţe inerte sau prin amestecarea mai multor loturi de
extracte)
- extracte cuantificate - ajustate la o gamă de constituenţi prin amestecarea mai multor loturi de
extracte

EXTRACT PURIFICAT
- extracte titrate si cuantificate purificate
- produsele vegetale sau materiile animale pot fi supuse unui tratament prealabil - inactivare
enzimatică, mărunţire sau degresare
- materia primă - diferite loturi de produse vegetale sau animale
- solvent utilizat - etanol de diferite concentraţii sau alţi solvenţi
- apa - apa purificată vrac (nr. total de microorganisme aerobe viabile - 100
microorganisme/mL, limite de nitraţi, Al, metale grele)
- excipienţi - îmbunătăţirea caracteristicilor tehnologice (omogenitatea, reproductibilitatea),
stabilizanţi, conservanţi antimicrobieni
- obţinerea - extracţia produselor vegetale cu diferiţi solvenţi, urmată de evaporarea parţială sau
totală a solventului şi concentrarea la consistenţa urmărită, de obicei sub presiune redusă şi la
o temperatură sub 500 C

Determinări
- calitatea microbiologică
- nr. total de microorganisme aerobe viabile - maximum 104 bacterii şi 102 fungi şi levuri pe g
sau ml
- enterobacterii şi anumite bacterii G (-) - maximum 102 bacterii pe gram sau ml
- fără Salmonele (10 g sau 10 ml), Escherichia coli şi Staphylococcus aureus absente ( 1 g sau
1 ml)
- limite de impurităţi - metale grele
- aflatoxine
- reziduuri de pesticide

Etichetă
- produsul vegetal sau materia animală utilizate
- tipul de extract (fluid, moale, uscat) sau tinctură
- extracte titrate - continutul in constituenti cu activitate terapeutica
- extracte cuantificate - continutul in constituenti utilizati pentru cuantificare
 - raport dintre materia prima si extractul original (DER)
- solvent
- natura produsului vegetal sau a materiei animale folosite (stare proaspătă)
- extract purificat
- excipientul folosit, inclusiv stabilizanţii şi conservanţii antimicrobieni folosiţi
- procentul de reziduu uscat

1. EXTRACTE FLUIDE - Extracta fluida

- materia primă - produs vegetal sau animal, în stare uscată sau extract moale sau uscat
- solvent - etanol de diferite concentraţii, apa
- metoda de obţinere - extracţie sau dizolvare
- raport p.v.: solvent - 1:1
- excipienţi

Controlul calităţii
- lichide limpezi, colorate, cu gustul şi mirosul componentelor p.v, se tulbură prin diluare cu
apă
- densitatea relativa
- continut in etanol, metanol si 2- propanol
- reziduu prin evaporare
- limite de impurităţi - fer (cel mult 0,1%), metale grele (cel mult 0,01%)

2. EXTRACTE MOI - Extracta spissa

- = preparate semisolide, colorate, aspect uniform (nu trebuie să prezinte particule solide întinse
pe o placă), obtinute prin concentrarea soluţiilor extractive prin distilare sub presiune redusă,
la o temperatură care să nu depăşească 500 C, până la obţinerea unei mase vâscoasă cu cel
mult 20% materii volatile
- preparate semisolide
- evaporarea totală sau partiala a solventului folosit la extractie
- limite de impurităţi - fer şi metale grele (cel mult 0,04%)
- pierderea prin uscare, reziduu prin evaporare, determinarea limitei conţinutului în solventul
utilizat pentru extracţie

3. EXTRACTE USCATE - Extracta sicca

- = preparate solide obţinute prin evaporarea solventului şi concentrare prin distilare sub
presiune redusă, la o temperatură care să nu depăşească 50 0C, reziduul uscandu-se în vid,
până la obţinerea extractului uscat cu cel mult 5% materii volatile
- pulberi cu aspect uniform, lamele sau masă spongioasă, higroscopice
- conţinut în apă
- limite de impurităţi - fer şi metale grele (cel mult 0,04%)
- pierderea prin uscare
- determinarea limitei conţinutului în solventul utilizat pentru extracţie
 - ! extractele moi şi uscate care conţin principii puternic active se dozează şi se aduc prin
diluare cu pulberi inerte, solubile şi nehigroscopice, la concentraţia prevăzută

GEMODERIVATE
- = extracte glicerinice (macerate glicerinice), obţinute din muguri sau din alte ţesuturi vegetale
recoltate de la planta în creştere
- în meristeme este stocat potenţialul de regenerare a plantelor
- din 120 produse gemoterapice 53 (44,5 %) sunt obţinute din muguri, iar 67 din alte părţi tinere
de plante

Substante active:
- enzime
- fitohormoni de creştere
- peptide şi proteine
- aminoacizi
- acizi nucleici
- vitamine
- săruri anorganice

gemoterapicul = o entitate biologică complexă, dinamică şi unitară, în care se realizează o

sinergie armonioasă a componentelor sale
Componentele gemoterapicelor, studiate separat, au calităţi biologice modificate, reduse sau
chiar anulate.
Cantitatea de enzime şi aminoacizi din gemoterapice este mult mai mare decât în părţile de
plantă adultă.
Mugurii, mlădiţele, rădăcinile tinere, scoarţa rădăcinilor, scoarţa ramurilor tinere, seva şi
seminţele sunt foarte bogate în enzime, factori de creştere, vitamine, proteine, aminoacizi, acizi
nucleici (ADN, ARN), hormoni vegetali (auxine, gibereline, cinetină, acid abscisic), principii care
sunt extrase în soluţia gliceroalcoolică.
Activitatea enzimatică este blocată la momentul extracţiei în amestecul glicerinic.
Diluate în apă la momentul administrării ele îşi exercită proprietăţile terapeutice speciale şi
reglează funcţiile vitale ale celulelor bolnave.

Prepararea/ Faze de fabricaţie

- recoltarea meristemelor în perioada optimă
- macerarea cu amestec glicerinic (glicero-alcoolic)
- extracţia fitocomplexului specific
- diluarea la prima decimală (10 %) cu amestec hidro-glicero-alcoolic
- conservare în flacoane de sticlă brună
- nu trebuie utilizat ambalaj de material plastic (interacţionează cu produsul)
ASEMANARI/ DEOSEBIRI
Tincturi / Gemoderivate
Tincturi Gemoderivate
Macerate glicerinice
Partea de planta planta matura planta tanara
Starea plantei planta uscata - tinctura clasica planta proaspata
planta proaspata - tinctura
mama
Solvent de extractie amestec hidroalcoolic amestec hidro-glicerino-
alcoolic
Concentratie alcoolica 50 - 90% 18 - 36%
Raport p.v. - solvent 1:5 tincturi clasice 1:200 (100 ml macerat
1:1 tinctara mama glicerinic - 0.5 g p.v. uscat)
Stabilitate 2 - 3 ani tinctura clasica 5 ani
5 ani tinctura mama

NOMENCLATURA GEMODERIVATE
- forma farmaceutică: macerat glicerinic
- denumirea în lb. română a plantei + partea de plantă
- denumirea în lb. latină a plantei însoţită de precizarea formei farmaceutice (MG=D1)
- ex:
- Macerat glicerinic
- Extract din mlădiţe de Merişor
- Vaccinium vitis idaea
- MG=D1

Toate aceste precizări sunt importante, deoarece:

- pentru anumite plante există mai multe produse gemoterapice la care diferă partea de plantă:
- betula pubescens: muguri sau amenţi
- betula verrucosa: muguri, sevă, seminţe
- dacă nu se specifică forma farmaceutică (macerat glicerinic) se poate elibera in farmacie
tinctura, care are altă acţiune terapeutică
- trebuie specificată durata tratamentului pentru că este necesar un timp îndelungat pentru
refacerea ţesuturilor

PREPARATE OPOTERAPICE
= biopreparate sau organopreparate obţinute din produse biologice (organe sau ţesuturi, glande
animale), proaspete, congelate sau uscate, sub formă de soluţii extractive, pulberi liofilizate, substanţe
active pure izolate (hormoni, enzime, vitamine). Forme farmaceutice: soluţii injectabile, unguente
 LATEXURI

- = microdispersii stabile, apoase de particule polimerice insolubili in apa

- particule sferice, ~500nm
- mod de eliberare si loc de actiune al substantei - medicamente de transport si cedare la tinta
- vascozitate scazuta, independenta de masa polimerului
- mediu de dispersie - faza apoasa

Sinonime
- dispersii submicroscopice
- sisteme polimerice dispersate
- sisteme terapeutice pe baza de latex
- vectori medicamentosi

Sistem farmaceutic de tip latex

- dispersie monomoleculara a s.a. intr-un polimer
- polimerul este dispersat sub forma de suspensie intr-o solutie apoasa
- forma farmaceutica cu actiune prelungita

Avantaje
- diversitate de polimeri biocompatibili si biodegradabili, insolubili in apa
- incorporarea de s.a. in microparticule de latex
- administrare facila
- proces de eliminare incetinit, datorita formarii “in situ” a unui rezervor, prin transformarea
latexului intr-un gel vascos, dependent de pH
- actiune prelungita, nivel sanguin constant
- reducerea numarului de administrari zilnice
- obtinerea de sisteme polimerice de acoperire formelor clasice, sisteme terapeutice cu eliberare
controlata
- prepararea sub forma de latex a s.a. cu eliminare rapida (hormonii)

Dezavantaje
- tehnologie dificila
- eliminarea dificila si uneori incompleta a monomerilor reziduali cat si a aditivilor fixati pe
polimer
- evitarea folosirii pentru substantele active cu eliminare lenta (digoxina)

CLASIFICARE
1. Dupa origine:
- naturale (cauciuc) - produs de spp. de Hevea brasiliensis (Euphorbiaceae) - dopuri flacoane
de tip antibiotic, perfuzare
- sintetice (polimerizarea monomerilor insolubili in apa si in prealabil emulsionati in faza
apoasa)
 - artificiale (pseudolatexuri) redispersarea unui polimer in faza hidrofila

2. Forma farmaceutica
- latexuri lichide
- pulberi redispersabile obtinute prin liofilizarea latexurilor lichide

3. Calea de administrare
- latexuri injectabile (i.m.)
- latexuri oftalmice (fund de sac conjunctival)
- latexuri dermice

Formularea latexurilor terapeutice

- actiune prelungita a s. a.
- alegerea polimerului dispersat in faza hidrofila
- proprietatile fizico-chimice ale polimerului

Proprietati fizico-chimice ale polimerului

- insolubil in apa, solubil in faza organica
- macromoleculele trebuie sa aiba in structura lor grupari ionizabile
- M sa fie crescuta
- solventii organici folositi sa poata fi eliminati prin evaporare sub vid
- componentele dispersiei coloidale trebuie sa fie biocompatibile, biodegradabile si netoxice

MATERII PRIME/ FORMULARE

1. substanta activa - 20%, saruri bazice
- antihistaminice (maleat de clorfeniramina), acid salicilic, efedrina, cofeina, sulfamide,
pilocarpina, clorhidrat de propranolol

2. substante auxiliare
- mediu de dispersie sau vehicul: apa purificata sau sol. apoase de electroliti
- solventi organici: etanol, acetona, isopropanol, acetat de etil, alcool n-butilic, n-heptilic,
metanol, alcool benzilic, cloroform
- surfactanti: laurilsulfat de sodiu, cremophor RH 60, pluronic F68 (poloxamer)
- polimeri insolubili in apa
- celuloza, etilceluloza
- polistiren
- acid acrilic, acid metacrilic
- polimerii lor
- acetoftalat de polivinil
- acetoftalat de celuloza
- hidrogenoftalat de celuloza
- ftalat de HPMC
- acid polilactic (PLA)
 - copolimeri
- acid metacrilic si ester metilic al acidului metacrilic (1:2)
- copolimeri ai acidului polilactic cu acidul glicolic
- GANTREZ Es 425 (semiester butilic al copolimerului de acetat de polivinil si
anhidrida maleica)
- latexuri lichide - conservati antimicrobieni (nipaesteri, clorocrezol, borat de fenilmercur),
agenti stabilizanti antioxidanti
- latexuri dermice - plastifianti (glicerol, propilenglicol)

TEHNOLOGIA DE FABRICARE/ PREPARARE

1. Polimerizarea “in situ” - latexuri sintetice
- dispersii de polimetacrilati
- monomer emulsionat in faza apoasa
- emulsionarea - picaturi sferice, pt. a micsora aria interfaciala L/H
- polimerizare - latex in faza apoasa cu particule sferice

Latexuri oftalmice
- = forme oftalmice noi, ca dispersii stabile de particule polimerice în faza apoasă, destinate
tratamentului afecţiunilor oculare
- se instilează în fundul de sac conjunctival
- mărimea particulelor este sub 500 nm
- vâscozitatea de 1500cp
- viteza de sedimentare 1 mm/24 ore
- se utilizează polimeri şi copolimeri anionici ca: acetat de celuloză, acid metacrilic şi esterul
metacrilic al acidului metacrilic

Exemple:
a) Piloplex
- sare obtinuta dintr-un polimer acrilic si pilocarpina in mediu organic (acetona), in care
se adauga apa pentru a forma o dispersie
- bioadeziune, act. prelungita

b) Acrysol (matrite de uz oral)

- solutie de metapirilen adaugata la o dispersie acrilica (copolimer ac. acrilic si ester
metilic al acidului metacrilic)

2. Dispersarea polimerului - pseudolatexuri (latexuri artificiale)

- polimer - dizolvat in solvent organic
- gel - emulsionat in faza apoasa in prezenta unui surfactant
- emulsie L/H
- solventul organic se evapora sub presiune redusa
- suspensie apoasa de polimer, stabila
- pseudolatex, particule sferice, sub 1µm
Includerea substantei active in pseudolatexuri:
- faza organica polimerica sau in faza apoasa
- cantitatea de s.a. - 20%

Pseudolatexuri oftalmice
Se aplică pe suprafaţa ochiului şi suferă în contact cu lichidul lacrimal o tranziţie de faze, care
permite formarea unui gel, cu vâscozitate înaltă, plecând de la o dispersie fluidă.
Prin instilarea în fundul de sac conjunctival a unei dispersii apoase de pseudolatex, se
formează „in situ” un gel vâscos; el poate conţine substanţe active, care pot fi eliberate progresiv,
prin eroziune directă de către lacrimi.
Ca polimeri se folosesc: etilceluloză, acetoftalatul de celuloză, poloxamer 407, alcool
polivinilic.
Pseudolatexurile se obţin prin polimerizarea monomerilor în emulsie.

Se pot aplica două metode de obtinere:

- prin evaporarea solventilor fazei interne a unei emulsii de tip L/H
- diluarea constituenţilor fazei externe a unei emulsii tip L/H

a) Pseudolatexuri obtinute prin evaporarea solventilor fazei interne a unei emulsii de tip L/H
- faza interna - amestec nemiscibil cu apa, in care se dizolva polimerul
- faza externa - solutie apoasa care contine un emulgator tensioactiv
- evaporare progresiva a solventilor fazei interne a emulsiei L/H - particule de polimer

b) Pseudolatexuri obtinute prin diluarea fazei externe a unei emulsii L/H

- faza organica - polimer si un solvent miscibil cu apa
- faza apoasa - electroliti tari, concentratie mare, un hidrocoloid
- formarea de particule - diluarea progresiva a fazei externe cu apa
- acetoftalat de celuloza dizolvat in acetona, miscibila cu apa
- emulsionare cu o faza apoasa (hidrocoloid si electroliti)
- adaugare progresiva de apa, scade cantitatea de electroliti in faza externa
- solventul fazei interne difuzeaza in faza apoasa, miscibilitate completa
- se formeaza particule polimerice

Exemple:
- Ethocel AQ - pulbere redispersabila de EC, plastifiant, agent stabilizator, acoperirea de forme
solide
- membrane semipermeabile - comprimate osmotice
- pseudolatexuri injectabile - testosteron, lidocaina (polimer biodegradabil - PLA, surfactant
biocompatibil - Pluronic F68)

Pseudolatexuri oftalmice
- dermatologic - latex de lidocaina
- dispersii apoase de EC obtinute la presiune inalta in prezenta de plastifianti
- dupa aplicare formeaza un film translucid si suplu
- pansamente moderne, nelavabile, arsuri
 PREPARATE OFTALMICE

- = forme farmaceutice sterile diverse, folosite pentru tratamentul sau diagnosticarea ochiului
bolnav sau lezat
- se folosesc în infecţii bacteriene, fungice sau virale ale globului ocular, pleoapei, conjunctivei,
inflamaţiile conjunctivei, în scăderea presiunii intraoculare
- preparate utilizate în tratamentul sindromului ochiului uscat
- pentru diagnostic se folosesc - sulfatul de atropină

FORME FARMACEUTICE
Prezentare - preparate lichide, semisolide şi solide:
- preparate lichide - soluţii, emulsii, suspensii (picături pentru ochi), soluţii pentru băi oculare
- semisolide - unguente, creme, geluri oftalmice
- solide - pulberi pentru soluţii oftalmice sau pentru băi oculare, inserte (implanturi oftalmice)
- spray oftalmic
- creioane oftalmice cu nitrat de ag (cauterizări)
- inj. i.o. - sau retrobulbar, realizează concentraţii mari de substanţă comparativ cu picăturile
pentru ochi
- soluţii înlocuitoare de lacrimi (lacrimi artificiale) - soluţii de macromolecule destinate
sindromului ochiului uscat, pt. tratament sau în cinematografie
- soluţii pentru lentile de contact - servesc la umectarea lentilelor pentru a facilita aplicarea lor
şi pentru curăţirea acestora, sau păstrarea lor

PICĂTURI PENTRU OCHI

= soluţii, suspensii sterile, apoase sau uleioase, cu una sau mai multe s. active destinate administrării
pe globul ocular

Conţin excipienţi pentru:

- ajustarea tonicităţii, vâscozităţii
- ajustarea sau stabilizarea pH-ului
- creşterea solubilităţii s. active
- asigurarea stabilităţii preparatului

CLASIFICARE
1. Scopul utilizării
- terapeutic
- diagnostic

2. Vehicolul folosit
- solutii apoase
- solutii uleioase
 3. Formulare
a) unidoze (oftadoze)
- se administrează în doză unică = pentru o singură folosinţă, aplicate pe ochiul lezat accidental
sau pentru intervenţii chirurgicale
- sterilitatea acestor preparate este asigurată cu una din metodele de la sterilizarea preparatelor
injectabile, căldură umedă sau filtrare; nu se admite adăugarea conservanţilor care se pot
absorbi în circulaţia sistemică
- se condiţionează în flacoane de polietilenă (0,4 ml) introduse în plachete de plastic, se folosesc
intraspitalicesc

b) multidoze
- prelevări succesive de de doze, autoadministrare
- sterilitatea e asigurată de adăugarea conservanţilor antimicrobieni
- se condiţionează în flacoane de 10 ml, cu sistem de picurare, care nu este detaşabil

4. Acţiunea terapeutică
- acţiune antiinflamatoare, antivirală
- miotică, midriatică
- cicatrizantă, nutritivă
- anestezic locală

AVANTAJE
- tratamentul zonei oculare care se adresează în special conjunctivei, corneei, tunicii medii
anterioare (iris şi corp ciliar) şi aparatului lacrimal
- terapia localizată realizează o acţiune rapidă şi directă, cu concentraţii mici de medicament
- diverse forme: soluţii, suspensii, unguente, aerosoli, inserte oftalmice
- administrare uşoară, rapidă, netraumatizantă, nedureroasă, cu picător, direct în sacul
conjunctival

DEZAVANTAJE
- formularea, prepararea, condiţionarea, şi administrarea picăturilor pentru ochi necesită
exigente crescute, datorate specificului strict local al leziunilor oculare, sensibilitatea crescută
a mucoaselor oculare, care se accentuează în perioada de tratament
- soluţiile oftalmice, în special cele apoase sunt medii prielnice de dezvoltare a
microorganismelor, se folosesc cel mult 30 de zile după deschidere
- aplicând o soluţie formulată necorespunzător sau cu un pH prea acid se pot produce:
microtraumatisme declanşând sistemul de apărare; senzaţie de durere, fotofobie, hipertermie,
edeme ale conjunctivei
- durata scurtă de staţionare a soluţiilor în ochi = câteva minute
- unele colire sunt iritante datorită substanţelor active, exemplu cel cu idoxuridină (folosit ca
antiviral)
STRUCTURA OCHIULUI/ GLOBUL OCULAR ŞI ANEXELE
Alcatuire: trei membrane suprapuse:
- tunica externă: cornee, sclerotica
- tunica medie: coroida, corpul ciliar, irisul
- tunica internă: retina

Componentele globului ocular: conjunctiva, umoarea apoasă, cristalin, pupilă, iris, cornee, pleoape,
sclerotica, coroida, retina, nerv optic, umoarea sticloasă

CORNEEA
- formaţiune nevascularizată, bogat inervată, cel mai sensibil ţesut la durere, formată din
formaţiuni suprapuse:
- epiteliu extern cu caracter lipofil care acţionează ca o barieră faţă de pătrunderea s.m. cu
caracter hidrofil
- stroma - ţesutul propriu al corneeii, format din fibre de colagen, cu caracter hidrofil, permeabil
pentru substanţele hidrofile şi electroliţi
- endoteliu bogat în fosfolipide, cu caracter lipofil, permeabil pt. s.m. lipofile
- IMPORTANT!
- absorbţia s.m. pt. exercitarea unei acţiuni de profunzime
- s.m. cu caracter amfifil = au atat caracter hidrofil cat si lipofil
- infecţiile corneii - keratite

COROIDA
- asigură nutriţia ochiului

IRISUL
- separă globul ocular în camera anterioară ce contine umoarea apoasă cu vâscozitate mică şi
camera posterioară ce contine umoarea sticloasă cu vâscozitate mare

ANEXELE GLOBULUI OCULAR:

- sprâncene
- pleoape
- gene
- conjunctiva
- aparatul lacrimal

CONJUNCTIVA
- acoperă atât partea anterioară a globului ocular cât şi partea internă a pleoapelor
- = membrană subţire, transparentă, face joncţiunea între partea internă a pleoapelor şi partea
posterioară a globului
- conţine glande monocelulare secretoare de mucus care umectează ochiul
- bogat vascularizată
- LOCUL PRINCIPAL UNDE ARE LOC ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR
APARATUL LACRIMAL
- format dintr-o glandă lacrimală de la care pornesc canaliculele lacrimale prin care secreţia
glandelor lacrimale se varsă în sacul lacrimal
- sacul lacrimal comunică cu fosa nazală, orofaringe, de aceea simţim gustul sărat al lacrimilor
- lichidul lacrimal are un pH în condiţii normale cu valori între 7,1 - 7,5, funcţie de persoană,
pH-ul poate varia între 5,2 - 6,8
- conţine sisteme tampon, are o capacitate de tamponare benefică la administrarea picaturilor
pentru ochi, prea acide sau prea alcaline, îmbunătăţind toleranţa acestora

MECANISME DE APĂRARE ALE OCHIULUI

1. Drenajul lacrimal
- volumul mediu al lichidului lacrimal este de 7 - 10 μL la clipire, în repaus - maximum 30 μL
- 1-2 picături de lichid
- deoarece administrarea preparatului medicamentos generează un flux crescut, 90% din
volumul administrat se pierde în 1- 5 minute
- fluxul lacrimal este stimulat de administrarea unor soluţii hipotonice care irită ochiul

2. Reflexul de clipire
- pleoapele se închid şi nu este permisă administrarea corpilor străini, dar are şi capacitatea de
a etala preparatul pe suprafaţa ochiului

3. Integritatea ochiului
- un ochi lezat permite admisia s.m. şi a corpilor străini

4. Lizozimul
- fluidul lacrimal care conţine lizozim, o enzimă antibacteriană

BIODISPONIBILITATEA S.M. ADMINISTRATE OCULAR

- suprafaţa oculară nu reprezintă un loc favorabil pt. absorbţia medicamentelor, datorită
caracteristicilor anatomice particulare ale ochiului şi a fiziologiei acesteia
- acţiunea farmacologică şi efectul terapeutic depind de:
- absorbţia s.m., distribuţia şi eliminarea
- timpul de contact

Preparatele pentru ochi pot avea o acţiune:

- de suprafaţă - AB, vasoconstrictoare, antiinflamatoare, astringente, anestezice
- de profunzime - miotice, midriatice, antiinfecţioase

Factorii care influenţează biodisponibilitatea preparatelor oftalmice:

1. Factori fiziologici
- secreţia lacrimală
- reflexul de clipire
 - absorbţia la nivelul conjunctivei
- structura corneii

2. Factori fizico chimici

- solubilitatea s.m.
- gradul de ionizare
- coeficient de partaj L/H
- pH-ul (capacitatea tampon a lacrimilor)
- proprietăţile formei farmaceutice
- concentraţia s.m.
- tonicitatea (soluţii izotonice, hipertonice
- pH -ul neiritant 7,4 - 9,6
- vâscozitatea (mai uşor tolerate preparatele vâscoase)
- prezenţa s. tensioactive (umectanţi, solubilizanţi)

FORMULAREA PICĂTURILOR PENTRU OCHI

- soluţii sau suspensii apoase (unele substanţe active instabile în soluţii apoase, fiind formulate
sub formă de picături uleioase)
- substanţa activă se condiţionează sub formă de pulbere uscată prin liofilizare, sterilă, într-un
recipient
- separat în alt recipient vehiculul sterilizat (se eliberează o soluţie apoasă cu conservant, sau
alţi stabilizanţi, cum ar fi un sistem tampon)
- la administrare urmează să dizolvăm sau să dispersăm substanţa în vehiculul respectiv
- substanţe active sub formă de comprimate, dizolvate în solvent la administrare
- soluţiile trebuie să fie limpezi, neutre, izotonice - cu presiune osmotică asemănătoare
lacrimilor, sterile

Substanţele active de natură diferită

- antiinfecţioase, antibiotice, chimioterapice, antifungice, antivirale; antiinflamatoare
(steroidiene, nesteroidiene), anestezice locale, cicatrizante, miotice, vasoconstrictoare
(epinefrina, fenilefrina), sedative; ioduri; vitamine pentru combaterea cataractelor
- substanţe pentru diagnostic
- lacrimi artificiale pentru ochiul uscat = soluţii de macromolecule plus electroliţi
- toate substanţele active trebuie să corespundă condiţiilor de calitate, în primul rând puritatea

Vehicule
- apa distilată, proaspăt fiartă şi răcită, apa pentru preparate injectabile
- uleiul de floarea soarelui neutralizat şi sterilizat; şi alte uleiuri de arahide, măsline, susan

Adjuvanţi
- izotonizanţi: NaCl, NaNO3, KNO3, acid boric, glucoza, glicerina, manitol
- corectori de pH: substanţe: NaHCO3, H3BO3, sisteme tampon: sistemul borat H3BO3
/Na2B4O7, sistemul fosfat: NaH2PO4 /Na2HPO4
- solubilizanti: benzoatul de sodiu, levulinatul de calciu, glicerol, etanol, sorbitol, propilenglicol
 - stabilizanţi chimici: antioxidanti: metabisulfit de sodiu, sulfit de sodiu, agenţii de chelare:
EDTA Na2
- agenţi de mărire a vâscozităţii soluţiilor: derivaţii de celuloză (metilceluloza,
hidroxipropilmetilceluloza), alcool polivinilic, polivinilpirolidona, carbopolii, dextranii
- agenţi antimicrobieni = conservanţi: săruri fenilmercurice: acetat, nitrat sau borat de fenil
mercur (borat fenilmercuric), tiomeresal, clorura de benzalconiu, acetat de clorhexidină,
clorbutanol, nipaesterii, alcoolul feniletilc, sulfatul de polimixină

Substanţe auxiliare
- să prezinte compatibilitate fizică, chimică, şi terapeutică cu substanţele active şi cu alţi
adjuvanţi din formulă
- compatibilitate cu recipientul de condiţionare
- stabilitate la sterilizare
- lipsite de toxicitate şi acţiune iritantă a ţesutului ocular
- eficiente pe toată durata termenului de valabilitate = defolosire a picăturilor pentru ochi

FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ TOLERABILITEA PICĂTURILOR DE OCHI

- absenţa impurităţilor din soluţiile oftalmice
- soluţiile pentru picături de ochi, să fie practic lipsite de particule vizibile cu ochiul liber,
filtrarea făcându-se până la obţinerea de soluţii perfect limpede
- limitarea diametrului particulelor insolubile din suspensii
- picăturile pentru ochi trebuie să aibă o presiune osmotică egală sau cât mai apropiată de a
lichidului lacrimal, acesta având aceeaşi presiune osmotică cu sângele şi cu soluţia de NaCl
9‰

IZOTONIA - preparate oftalmice

Soluţiile hipotone se izotonizează:
- când substanţa activă este sub 1g%, soluţia izotonică se realizează dizolvând substanţa activă
într-o soluţie izotonică sterilă
- când substanţa activă depăşeşte 1g%, soluţia se izotonizează adăugând o substanţă
izotonizantă, într-o cantitate calculată după formula din FR X de la preparatele parenterale
↓
izotonizant: NaCl (componenta normală a secreţiei lacrimale), NaNO3, KNO3, acid boric (pentru
substanţe stabile în mediu acid), glucoza, glicerina, manitol, sau amestecuri tampon care corectează
atât izoosmoza cât şi pH-ul (izohidria)
Stabilirea cantităţii de izotonizant, se poate face cu tabele care prevăd scăderea punctului
crioscopic, care folosesc echivalentul în clorură de sodiu sau diverse nomograme.
SOLUŢIILE COLOIDALE NU SE IZOTONIZEAZĂ!!!
Unele soluții oftalmice sunt neapărat hipertonice pentru a îmbunătăți absorbția și a oferi o
concentrație a ingredientului activ suficient pentru a exercita o acțiune promptă și eficientă.
În cazul în care cantitatea de astfel de soluții utilizate este mică, diluarea cu lichid lacrimal
are loc rapid, astfel încât disconfortul datorat hipertonicitatii este doar temporar.
FACTORII DE CARE DEPINDE TOLERANŢA COLIRELOR
1. Soluţii
- fără particule în suspensie (filtrare)
- izotonice (hipertonice)
- izohidrice
- vâscozitate

2. Suspensii
- nu mai mult de 20 particule - dimensiunea maximă >25 μm
- nu mai mult de 2 dintre particule - dimensiunea maximă > 50 μm
- nicio particulă nu trebuie să aibă dimensiunea maximă > 90 μm
- formă sferică, mai uşor tolerată

IZOHIDRIA - preparate oftalmice

- corectarea pH-ului asigură toleranţa picăturilor oftalmice, biodisponibilitatea, dar trebuie să
se ţină seama şi de stabilitatea substanţelor active
- orice substanţă în soluţie are o stabilitate maximă la un anumit pH sau într-un domeniu de pH,
aceasta se asigură cu substanţe sau sisteme tampon
- nu totdeauna stabilitatea este maximă la pH-ul la care tolerabilitatea este optimă; trebuie făcut
un compromis între stabilitate şi tolerabilitate
- lacrimile au suficientă capacitate de tamponare a substanţelor instilate în cantităţi mici, în
sacul conjunctival
- în general se pot administra soluţii cu pH între 5 - 10,5, fără a produce disconfort la aplicare

În general, soluţiile:
- au în compoziţia lor un sistem tampon, la pH acid sau alcalin
- soluţiile netamponate, dar foarte acide (tartrat de adrenalină, pilocarpină HCl) sunt mai greu
suportate, dând senzaţia de lăcrimare
- trebuie adăugaţi adjuvanţi care să mărească tolerabilitatea prin mărirea pH-ului sau prin
mărirea vâscozităţii

- soluţiile alcaline sunt mai bine tolerate ca cele acide

- soluţiile cu pH 7,3 - 9,3 sunt relativ bine tolerate
- cele puternic iritante au pH-ul sub 5,8 şi peste 11,4
- pH-ul poate uneori influenţa efectul medicamentelor prin potenţarea acţiunii lui, mărind
permeabilitatea prin cornee
- astfel dacă înainte de administrarea pilocarpinei clorhidrice se instilă 2 picături dintr-o soluţie
tampon borat cu pH = 9, se măreşte puterea de penetrare prin cornee a substanţei active,
formându-se alcaloizi bază care trec prin stratul lipofil = efect de pretamponar

Este necesar ca sistemele tampon folosite la corectarea pH-ului să aibă o capacitate slabă de
tamponare pentru a nu contracara efectul de tamponare al sistemului tampon din secreţia lacrimală.
 Băile oculare, care sunt folosite în cantităţi mari, deoarece capacitatea de tamponare a
lichidului lacrimal este fără efect, trebuie să fie izohidrice.

Pentru tamponarea picăturilor de ochi se folosesc, fie o substanţă (NaHCO3 sau H3BO3 ), sau un
sistem tampon:
- sistemul borat H3BO3 /Na2B4O7 , variind cele 2 componente se obţine un pH= 6,8 - 9,1; este
sistemul tampon folosit pentru picăturile oculare cu cloramfenicol (pH= 7), cu săruri de
alcaloizi sulfat de atropină sau nitrat de pilocarpină
- sistemul fosfat: NaH2PO4 /Na2HPO4 , variind proporţia celor doi fosfaţi obţinem pH = 4,5 -
8,5, folosit pentru picăturile oftalmice cu neomicină sau prednisolon-fosfat de Na

ASIGURAREA STABILITĂŢII CHIMICE A SUBSTANŢELOR ACTIVE DIN SOLUŢII

OFTALMICE
- durata de valabilitate depinde de stabilitatea chimică a substanţelor active şi prezenta sau
absenţa agenţilor de stabilitate
- soluţiile pentru picături de ochi realizate în industrie au un termen mare de valabilitate 3-5
ani, din momentul preparării până la deschiderea flaconului
- aceste soluţii, se pot folosi 15-30 zile după deschiderea flaconului
- pentru preparatele industriale, conţinutul în substanţa activă trebuie să se menţină la cel puţin
90% din concentraţia declarată
- reacţiile de degradare hidroliza, oxidoreducerea sau racemizarea sunt influenţate de:
- natura solventului
- pH-ul soluţiei
- natura substanţelor auxiliare
- factori externi: lumină, temperatură, aer, microorganisme
- în mediu apos, reacţiile de descompunere prin hidroliză sunt mult accentuate
- pentru stabilitate, pe lângă păstrarea la rece, se recomandă realizarea unui pH la care viteza
de hidroliză este minimă
- dacă stabilitatea nu poate fi asigurată la nici o valoare de pH suportată de ochi se recurge la
condiţionarea în stare uscată într-un flacon ermetic închis (pulberea sterilă), solventul fiind
livrat separat; la folosire urmează să dizolvăm sau să suspendăm substanţa în vehiculul
respectiv
- pentru substanţe ce suferă reacţii de oxido-reducere, stabilizarea lor se poate asigura prin
adăugarea de antioxidanţi
↓
Antioxidanţi folosiţi
- metabisulfit de sodiu (solubil în apă şi stabil în absenţa luminii), în preparate acide
- sulfit de sodiu (solubil în apă şi stabil în absenţa luminii) în preparate alcaline
- agenţii de chelare - complexare = substanţe sinergice, potenţează acţiunea antioxidanţilor, prin
îndepărtarea urmelor de metale grele, care catalizează reacţiile oxido-reductoare. Aceşti
agenţi chelanţi măresc acţiunea conservanţilor = asocierea E.D.T.A Na2 (uşor solubil în apă,
stabil la încălzire), cu clorură de benzalconiu, face posibilă folosirea unei cantităţi mai mici
de clorură de benzalconiu, pentru acţiunea bactericidă
- gaz inert = azot (substanţe foarte sensibile), se înlocuieşte aerul cu gaz inert (exemplu soluţia
cu adrenalină sau sulfacetamidă, protejate în plus şi de lumină)
STERILITATEA COLIRELOR
- picăturile pentru ochi = forme farmaceutice sterile, la preparare, pe toată durata de valabilitate
şi administrare
- cei mai nocivi agenţi microbieni: Pseudomonas aeruginosa, care secretă o enzimă care lizează
colagenul, afectând fibrele ţesutului corneean
- alte microorganisme: Stafilococus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris

1. Colire unidoză
La preparatele administrate pe ochiul traumatizat se impun exigenţe sporite de sterilizare,
soluţiile trebuie supuse unui tratament antimicrobian, eficace; sterilizate şi condiţionate în recipiente
cu o singură doză - NU CONTIN CONSERVANŢI !!!

Metode de sterilizare
a) Sterilizarea în autoclav (în recipientul final) se poate efectua la 115 0C - 30 minute sau la 1210C
- 15 minute
- se consideră că folosind ca solvent un vehicul corespunzător, cu anumit pH, majoritatea
substanţelor pot după dizolvare, să fie sterilizate în autoclav fără a se descompune
- pentru substanţele sensibile la temperaturi înalte, se recomandă sterilizare la 98 - l000C cu
condiţia ca vehiculele folosite să fie în prealabil sterilizate şi preparatul să conţină un
bactericid

b) Sterilizarea prin filtrare

- necesită condiţii aseptice de lucru, vehiculele în prealabil sterilizate, toate operaţiile
executându-se în spaţii sterile (dizolvare, filtrare, umplere şi închidere)
- acest procedeu utilizat pentru substanţe termolabile, îndepărtând şi particulele existente,
obţinându-se o soluţie limpede
- spaţiile în care se lucrează să fie sterile, asemănătoare boxelor pentru preparate parenterale,
recomandându-se şi realizarea unei curgeri laminare a aerului = sterilizarea în încăperi
- pentru substanţele sensibile la oxigen, se înlocuieşte aerul cu gaz inert filtrat, pentru
sterilizarea gazului
- filtre Millipore cu diametrul de 0,22 µm
- se ataşează pe un suport rigid şi apoi adaptate la dispozitive asemănătoare seringilor
hipodermice
- inainte de filtrare, filtrele sunt sterilizate în autoclav
- curăţirea filtrelor după folosire, pentru a evita contaminarea la o nouă folosire
- pentru preparate oftalmice cu vehicul neapos, se sterilizează la etuvă la 160 0C, dar cu multă
atenţie pentru a nu afecta dopurile de cauciuc
- sterilizarea cu radiaţii ionizante, numai pentru substanţe active sensibile la căldura şi care
trebuie suspendate în ulei (termolabile)
- recipientele, sistemele de închidere, din material plastic, trebuie sterilizate cu oxid de etilenă
(cu gaz)
 2. Colire multidoză
Agenţi antimicrobieni, care previn creşterea microorganismelor, ce pătrund în preparate în
timpul utilizării:
- să fie activi faţă de o gamă largă de microorganisme = bacterii, fungi, virusuri
- acţiunea lor să nu fie influenţată de pH-ul soluţiei
- să aibă efect de durată
- să fie solubili în apă
- să nu fie sensibilizanţi sau alergeni

AGENTI ANTIMICROBIENI:
1. săruri fenilmercurice: acetat, nitrat sau borat de fenil mercur (borat fenilmercuric)
- concentratii: 0,002 g‰ sau 0,001 g‰
- activitate: bacterii gram (+), gram (-), fungi, la valori largi de pH, fiind mai activi la pH alcalin.
Nu sunt activi faţă de spori.
- incompatibilitate: halogenuri, săruri de aluminiu sau alte metale, săruri de amoniu, compuşi
cu sulf (din cauciuc)
- asocieri: activitatea este micşorată de E.D.T.A. disodic, unii agenţi de suspensie, umectanţi =
tween 80; poate fi absorbit de dopurile de cauciuc
- toleranta: nu este iritant pentru ochi, la concentraţii uzuale; la administrări prelungite se pot
produce depuneri de mercur intraocular, ducând la alergii şi cheratopie (depuneri în cornee),
este cazul colirelor folosite îndelung în glaucom

2. tiomeresal
- mertiolat de sodiu = etilmercuritiosalicilat de sodiu 0,005-0,01%, bacteriostatic şi fungistatic
formeaza legături covalente cu grupările sulfhidril ale enzimelor celulelor bacteriene
- solubilitate: uşor solubil în apă, mai activ decât sărurile fenil-mercurice la valori mai mici de
pH
- stabilitatea lui în soluţie este maximă la pH neutru, când poate fi sterilizat la autoclav
- asocieri: acţiunea este micşorată de E.D.T.A. disodic, tiosulfat de sodiu; fiind absorbit de
cauciuc
- incompatibilitate: săruri de alcaloizi, clorură de benzalconiu şi săruri de metale grele
- mai bine tolerat ca sărurile fenilmercurice

3. clorura de benzalconiu , tensioactiv cationic, utilizat 0,01 %

- activitate: gama larga de germeni gram (+) şi gram (-), acţiunea fiind mai puternică la pH=8
(slab alcalin), producând creşterea permeabilităţii membranei celulei bacteriene
- solubillitate: uşor solubil în apă, soluţia apoasă fiind stabilă în absenţa aerului şi luminii,
putându-se steriliza la autoclav
- având şi proprietăţi tensioactive prin iritarea ţesutului ocular, măreşte permeabilitatea
transcorneană a unor substanţe insolubile în faza liposolubilă (ex. carbacolul, utilizat în
tratarea glaucomului)
- la concentraţie mai mare, devine iritant pentru ochi
- prezenta H.P.M.C şi a ionilor de Mg2+; Ca2+; K+ micşorează acţiunea sa; actiunea sa este
potenţată de alcoolul benzilic, alcoolul fenil etilic şi E.D.T.A. disodic
 - incompatibilitate: substanţe anion active, ioduri, citraţi, nitraţi, salicilaţi, sulfat de zinc şi unele
sulfamide

4. acetat de clorhexidină - (0,01%)

- eficace faţă de germeni gram (+) şi unii germeni gram (- ), acţionând prin atacarea şi ruperea
membranei celulare, ineficace faţă de: spori, bacterii, fungi şi virusuri
- acţionează la neutralitate sau la pH slab alcalin
- acţiunea micşorată de materii organice, compuşi insolubili de zinc, calciu şi magneziu şi
favorizată de E.D.T.A. disodic
- soluţia poate fi sterilizată la cald, descompunându-se parţial, cu formare de 4-cloranilină
- bine suportată de ochi, uneori dând reacţii alergice, compatibil cu multe substanţe active din
picăturile pentru ochi

5. clorbutanol
- eficace în concentraţii de 0,5%, acţiune bacteriostatică faţă de bacterii gram (+), gram (-) şi
fungi, la utilizare mai îndelungată este chiar bactericid
- solubilitate: solubil 1:130, la rece el poate precipita din soluţii suprasaturate
- la asociere cu substanţe active, care au ele însele acţiune bactericidă, putem micşora
concentraţia clorbutanolului (exemplu: asocierea cu dicaină - tetracaină)
- este volatil, în soluţie, stabil la pH acid; în mediu neutru sau alcalin hidrolizează cu formând
HCl
- hidroliza fiind accelerată de încălzire (la autoclav); trebuie ferit de lumină

6. nipaesterii
- mai puţin activi, pot da jenă la administrare, de aceea sunt folosiţi mai rar

7. alcoolul feniletilc 0,25 - 0,60%

- este mai eficient la asociere cu derivaţi organomercuriali sau clorură de benzalconiu, nu e
iritant, compatibil cu foarte multe substanţe

8. sulfatul de polimixină
- eficace pentru culturi de Psedomonas aeruginosa, activ la concentraţii de 1000 UI/ml, se
asociază cu clorura benzalconiu
- indicat numai în infecţii cu Pseudomonas aeruginosa

AGENŢI DE MĂRIRE A VÂSCOZITĂŢII PICĂTURILOR OFTALMICE

Vâscozitatea picăturilor oftalmice influenţează biodisponibilitatea acestora la administrare.
Soluţiile vâscoase măresc timpul de contact picături pentru ochi /mucoasă oculară, îmbunătăţindu-se
eficacitatea şi toleranţa. În acest scop sunt folosite soluţiile vâscoase de macromolecule ce micşorează
producerea reflexă de lacrimi, evitând îndepărtarea soluţiei.
La instilarea unei soluţii apoase se introduc în ochi aproximativ 50 µl care reprezintă
echivalentul unei picături (sau 0,05 ml), în timp ce capacitatea sacului conjuctival este de 7-10 µl,
maximum de 25-30 µl.
 Din picătura instilată, majoritatea se scurge în canalul lacrimal şi în sistemul de drenaj naso-
lacrimal, cea mai mare cantitate se pierde în 10 - 20 minute, timp care nu este suficient pentru acţiunea
medicamentoasă.
Prin mărirea vâscozităţii lichidului instilat până la 15 cP, se diminuează mult drenajul lacrimal
şi se măreşte timpul de contact.
Macromoletulele folosite în acest scop sunt derivaţii de celuloză (MC, C.M.C.Na, H.P.M.C.
(hidroxipropilmetilceluloza)), A.P.V. (alcool polivinilic), P.V.P. (polivinilpirolidona), P.E.G.,
carbopolii; dextranii.

Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească aceste macromolecule pentru a putea fi utilizate:

- să fie hidrosolubile
- să dea soluţii transparente
- să nu reacţioneze cu substanţele active şi auxiliare
- să aibă indice de refracţie asemănător cu al lichidului lacrimal 1,334 - 1,337
- să fie tolerate
- să nu obstrueze căile lacrimale
- să se poate steriliza

Unele macromolecule se apropie de aceste cerinţe: H.P.M.C. (hidroxipropilmetilceluloza) şi

A.P.V. (alcool polivinilic); M.C. - soluţii apoase cu η apropiată de a lichidului lacrimal, nu
distorsionează vederea. Se foloseşte M.C. 4000, în concentraţii diferite, în funcţie de gradul de
polimerizare = 0,25 - 0,50%.Peste 2% M.C. formează gel, folosit pentru unguente oftalmice.

1. Soluţiile de M.C. (metilceluloza)

- sunt neutre, stabile la pH-ul tolerat de ochi, ca atare nu sunt medii pentru microorganisme, nu
sunt influenţate de lumină
- dezavantaje:
- prin încălzire se separă macromoleculele, ca urmare a micşorării solubilităţii lor; se
redizolvă la rece
- sunt compatibile cu majoritatea conservanţilor din preparatele oftalmice, prezintă
inerţie chimică

2. H.P.M.C. (hidroxipropilmetilceluloza)
- hipromeloză, are solubilitate mai bună, realizează soluţii mai clare, compatibilă în soluţii cu
sărurile prezente

3. A.P.V. (alcool polivinilic)

- este un bun agent de mărire a vâscozităţii, având şi proprietăţi umectante marcate, cu diverse
grade de polimerizare; folosite concentraţii de 1,4-4%
- sunt soluţii transparente, incolore, cu i.r. = 1,338, cu vâscozitate mică 4 - 40 cP avantajoasă
pentru soluţii, se pot steriliza la cald, având vâscozitate mică, dar au capacitate de aderare pe
mucoasa oculară mare
- este compatibil cu conservanţii obişnuiţi
- se îngroaşă la amestecare cu NaHCO3; Na2SO4; Na2B4O7, H3BO3; cu ultimele două se
obţin complecşi
 4. P.V.P. (polivinilpirolidona)
- este foarte mult utilizat şi micşorează iritarea produsă de soluţia oftalmică, în concentraţie de
3,5%
- soluţia fiind tamponată şi izotonizată pentru a fi asemănătoare lichidului lacrimal, pentru
picături de ochi cu sulfat de atropină, săruri de pilocarpină şi sulfacetamidă
- se sterilizează la cald sau prin filtrare bacteriană, soluţia având o vâscozitate scăzută

SUBSTANŢE TENSIOACTIVE
- substanţele tensioactive cresc:
- penetrarea oculară prin umectarea corneii
- solubilitatea unor substanţe active
- concentraţia
- influenţeaza volumul şi greutatea picăturilor
- numărul de picături mărindu-se, se modifică cantitatea administrată
- substanţele anioniactive sunt mai greu de suportat, cele substantele cationice şi neionice sunt
mai bine tolerate
- unii tensioactivi cationici sunt şi conservanţi; de exemplu clorura de benzalconiu este şi
conservant şi tensioactiv

PREPARATE OFTALMICE (II)

SOLUŢII PENTRU BĂI OCULARE (50 – 200 ML) - Oculobalnea

- = soluţii apoase (acid boric, borax, NaCl, sulfat de zinc), sterile, izohidrice, izotonice,
destinate spălării globului ocular şi a conjunctivei sau impregnării pansamentelor oculare
- se utilizează în cazul pătrunderii în ochi a unui corp străin, substanţe chimice sau în afecţiuni
oculare minore
- excipienţi pentru ajustarea tonicităţii, vâscozităţii preparatului, ajustarea sau stabilizarea pH-
ului, pH neutru slab alcalin
- intervenţii chirurgicale - preparatele nu pot conţine conservant antimicrobian şi sunt
condiţionate în recipiente unidoză
- este specificat pe eticheta recipientului faptul că, în cazul preparatelor unidoză conţinutul este
utilizat o singură dată
- recipientele multidoză conțin un conservant antimicrobian în concentrație adecvată cu
excepția cazului în care preparatul în sine are proprietăți antimicrobiene adecvate
- pentru recipientele multidoză, perioada de la deschiderea recipientului după care nu trebuie
utilizat conținutul nu depășește 4 săptămâni, dacă nu se justifică altfel
- se administrează călduţe (35°-37°C) cu ajutorul unui pahar steril special, care se aplică plin
cu soluţie pe arcada oculară; ochiul deschis vine în contact cu lichidul, câteva secunde sau
mai mult
- se recomandă a se utiliza în timp de 24 ore, de la deschiderea flaconului
Obtinerea solutiilor apoase pentru bai oftalmice
- dizolvarea s.a ctive si a subst. auxiliare intr-o cantitate de apa ppi
- sterilizarea preparatului prin autoclavare sau prin filtrare sterilizanta
- solutia sterila este amestecata cu celelalte componente sterile, agenti de cresterea vascozitatii,
conservanti antimicrobieni
- completarea la masa cu apa ppi sterila

Pulberi pentru picături oftalmice şi băi oculare

- = forme farmaceutice solide, sterile care se dizolvă sau se suspendă într-un vehicul adecvat în
momentul utilizării
- pot conţine excipienţi care uşurează dizolvarea (solubilizanti) sau dispersarea, reglează pH-ul
şi tonicitatea preparatului
- după dizolvare sau suspendare, trebuie să corespundă condiţiilor de calitate pentru picături
sau băi oftalmice

Obtinerea solutiilor apoase oftalmice

Alegerea tipului adecvat de sare al substantei active pentru obtinerea solutiei oftalmic depinde de:
- solubilitate, toxicitate oculara
- efectul tonicitatii, pH-ului, a capacitatii de tamponare, compatibilitatea cu celelalte
componenete
- cele mai utilizate sunt: clorhidratii, sulfatii, nitrati si fosfati
- pot sa mai fie utilizati si salicilatii si bitartratii

Solutii oftalmice
1. Bitartrat de adrenalina este o sare 1:1, gruparile COOH libere actioneaza ca un tampon
puternic, care rezista actiunii de neutralizare a lacrimilor si pot cauza la administrare o senzatie
intepatoare
2. Borat de adrenalina are o capacitate de tamponare mai redusa, mai apropiata de pH-ul
fiziologic, e mai bine tolerat de pacient, dar este mai putin stabil
3. Clorhidrat de adrenalina este bine tolerat si stabil

CONDITIONARE
1. Flacoane din plastic cu picurator
- comoditatea utilizării de către pacient
- scăderea potențialului de contaminare
- sticla de plastic și vârful de distribuire sunt confecționate din rășină de polietilenă cu densitate
mică (LDPE) care oferă flexibilitatea și inertia necesară
- capacul este fabricat din rășină mai dură decât sticla

Avantaje LDPE (rășină de polietilenă cu densitate mică)

- compatibilitate cu o gamă foarte largă de medicamente și componente de formulare

Dezavantaje LDPE (rășină de polietilenă cu densitate mică)

 - caracteristici de sorbtie și permeabilitate, de ex. conservanți volatili, cum ar fi clorobutanolul
- pierderea în greutate prin transmiterea vaporilor de apă
- este translucidă, dacă medicamentul este sensibil la lumină, este necesară o protecție
suplimentară a recipientului (utilizând un agent opacifiant, cum ar fi dioxidul de titan)
- sterilizată prin iradiere gamma sau oxid de etilenă

2. Recipient din polipropilenă

- sticla este umplută apoi sterilizată cu vapori de apa sub presiune la 121 ° C
- pulberile pentru picături oftalmice sunt de asemenea conditionate in recipiente din sticla,
necesare obtinerii pulberii prin liofilizare
- recipientele din sticlă sunt sterilizate căldură uscată sau cu vapori de apa sub presiune

FORME OFTALMICE CU ACŢIUNE PRELUNGITĂ

- soluţii oftalmice apoase cu vehicul vâscozifiant: APV - alcool polivinilic (1,4 -4%), Carbopoli
(0,25 – 0,5%), PVP - polivinilpirolidona (3,5 - 6%)
- soluţii formatoare de gel in situ - schimbări de t 0 , pH, tăria ionică
- soluţii oftalmice uleioase - ulei de floarea soarelui neutralizat şi sterilizat
- suspensii oftalmice - dimensiunea particulelor fazei dispersate - < 10 μm, forma particulelor,
preparare aseptică

SOLUTII POLIMERICE
- contin polimeri: APV - alcool polivinilic (1,4 - 4%), Carbopoli (0,25 - 0,5%), PVP -
polivinilpirolidona (3,5 - 6%)
- carbomerii au fost utilizati în formule lichide și semisolide, sunt agenți de creștere a
suspendarii sau vâscozitatii
- policarbofilul este un acid poliacrilic insolubil în apă cu legaturi reticulare care ajută la
menținerea sistemului de administrare în ochi, datorită formării legaturilor de hidrogen și
datorita rezidenței mucoadezive
- acidul hialuronic oferă o matrice biocompatibila și biodegradabila
- s-a demonstrat ca polizaharidele, cum ar fi guma xantan cresc vascozitatea
- in prezent, polimerii hidrofili continuă să fie utilizati în formularea a numeroase produse
oftalmice mai degraba pentru bioaderare decât ca agenti de crestere a vâscozitatii

SISTEME DE TRANZITIE DE FAZĂ

- = forme lichide de dozare, care vizează transferul la faza de gel sau la faza solidă atunci când
sunt instilate in fundul de sac
- polimeri folositi :
- poloxamer a căror vâscozitate crește atunci când temperatura este ridicată la 37 °C
- acetoftalat de celuloza care coaguleaza atunci când pH-ul său nativ de 4,5 este ridicat
de catre lichidul lacrimal la pH 7,4
 - aceste sisteme sunt mai acceptabile pentru pacienti deoarece sunt administrate in ochi sub
forma de solutie, dupa care ele trec intr-o stare de gel
- studiile au aratat ca timpul de contact precorneean al unora din sistemele de gelifiere poate fi
de cateva ore
- modificarea vascozitatii poate fi datorata unei modificari de pH, temperatura sau putere ionica

SUSPENSII APOASE OFTALMICE

- substanta solida activa e insolubila in apa ppi
- a imbunatati stabilitatea, biodisponibilitatea sau eficacitatea
- dimensiunea particulelor fazei dispersate < 10 μm, forma particulelor, preparare aseptică
- antiinflamatoare steroidiene prednisolon acetat, dexametazona, fluorometalon

FORME FARMACEUTICE OFTALMICE CU CEDARE CONTROLATA SISTEME

TERAPEUTICE OFTALMICE

FORME FARMACEUTICE CU CEDARE CONTROLATA

- eluda barierele de protecție, cum ar fi drenajul, lăcrimarea și eliminarea substanțelor chimice
exogene în circulația sistemică prin conjunctiva
- cresc biodisponibilitatea oculară a medicamentelor, prin cresterea timpului de contact
corneean
- acoperirea efectivă sau aderarea la suprafata corneei, astfel încât medicamentul eliberat ajunge
efectiv in camera anterioara
- depasesc efectele secundare ale administrării pulsate a sistemelor conventionale
- confort și complianta pacientului și de a îmbunătăți performanța terapeutică a medicamentului
asupra sistemelor conventionale
- asigura cedarea sustinuta si controlata a medicamentului

INSERTE OFTALMICE
- = preparate solide sau semisolide sterile, de mărime şi formă corespunzătoare, aplicate în sacul
conjunctival cu acţiune locală
- condiţionate individual în recipiente sterile
- sisteme tip rezervor (insolubile) - occusert
- sisteme matriceale (insolubile, solubile, biodegradabile)

Caracteristicile insertelor oculare

- biostabile si biocompatibile cu tesutul ocular
- netoxice si necancerigene
- eliberare intr-o rata constanta
- nu sunt imunogenetiec sau mutagenetice
 - forta mecanica buna
- usor de sterilizat
- usor si ieftin de fabricat
- usor de combinat cu o varietate de medicamente
- nu altereaza vederea si permeabilitatea cu oxigen

Avantaje
- timp de contact crescut
- biodisponibilitate imbunatatita
- reduc efectele adverse
- reduc numarul de administrari
- complianta mai mare din partea pacientului
- reduc absorbtia la nivelul sistemic
- posibilitatea actionarii la nivelul tesuturilor oculare interioare prin rute non-corneene (sclera
conjunctivală)
- posibilitatea incorporarii unor substante active noi variate si a adoptarii noilor abordari
tehnologice cum ar fi: promedicamente, polimeri mucoadezivi, promotori de permeabilitate,
microparticule, saruri cu rol de solutiitampon

Dezvantaje
- sunt percepute de pacient ca si corpuri straine in ochi
- datorita mobilitatii lor de la nivelul ochiului, simpla indepartare se face in mod mult mai dificil
de catre migrarea nedorita a instilarilor spre fornix-ul superior
- pierderea ocazionala si din neglijenta a insertelor in timpul somnului sau in timpul frecarii
ochilor, alterarea vederii
- dificultati la aplicarea instilarilor oculare (sau indepartarea, in cazul tipurilor insolubile)

CLASIFICAREA INSERTELOR OCULARE

1. Inserte oculare insolubile
- sisteme de difuzie
- sisteme de osmoza
- lentile de contact

a) Sisteme de difuzie
Sisteme cu difuzie controlata
- rezervorul central de medicament incapsulat in membrane semipermeabile sau microporoase,
ce permit medicamentului sa difuzeze din rezervor cu o rata precis determinata
- eliberarea medicamentului dintr-un astfel de sistem este controlata de lichidul lacrimal ce
trece prin membrana pana la atingerea unei presiuni interne suficiente pentru a extrage
medicamentul din rezervor
- rata de difuziune a medicamentului este controlata de grosimea membranei, compozitia
polimerului, solubilitatea substantei
- nucleu medicamentos preparat dintr-un hidrogel cu polimeri precum alginatul, prins intre
doua straturi de polimer transparent, lipofilic, ce controleaza viteza, precum etilena/
 membrana de copolimer acetat de vinil, proiectata conform cu geometria adecvata instilarii in
sacul conjunctivei

Sisteme terapeutice tip rezervor

- aspectul unei lentile de contact foarte mică (formă elipsoidală)
- pilocarpina se află în centru într-un rezervor cu o membrană de alginat de sodiu, acest rezervor
fiind inserat între două membrane care prin natura lor controlează difuziunea (etilena- acetat
de vinil)
- se aplică sub pleoapa inferioară fiind necesară o singură aplicare pe săptămână, pentru a
realiza o concentraţie constantă şi eficientă în glaucom

b) Inserte osmotice - sisteme matriceale minipompe osmotice bicompartimentate

2 compartimente separate printr-o membrană elastică şi impermeabilă pentru apă:
- 1 compartiment: substanţa activă înconjurată de o membrană impermeabilă pentru apă şi care
are un orificiu calibrat pentru eliberarea substanţei active
- 2 compartiment: nucleu solid cu proprietăţi osmotice (o sare solubilă) înconjurată de o
membrană permeabilă pentru apă
- aplicare în sacul conjunctival

Mecanism de acţiune
- nucleul atrage apa din secreţia lacrimală
- se obţine o soluţie apoasă care apasă asupra membranei elastice ce separă cele două
compartimente, producând expulzarea prin orificiu a unei anumite cantităţi de substanţă activă

Componente:
- matrice permeabila in apa: etilena, clorură de polivinil plastifiat
- membrana semipermeabila: derivati ai acetatului de celuloza, etil acetat de vinil
- agenti osmotici:
- anorganici: sulfat de magneziu, clorura de sodiu, fosfat de potasiu, carbonat de sodiu
dibazic si sulfat de sodiu
- organici: lactat de calciu, succinat de magneziu, acid tartric
- rezervor central: glicerina, glicol etilena, glicol propilena, apa
- membrana cu micropori: clorura de polivinil, carbohidrati: sorbitol, manitol, glucoza,
zaharoza

c) Lentile de contact
- au o structura cu o anumita forma alcatuita dintr-un polimer hidrofil si hidrofob reticulat
covalent, ce formeaza o retea tridimensionala sau o matrice capabila sa retina apa, o solutie
apoasa sau componente solide
- eliberarea medicamentului este de obicei facuta foarte rapid de acest sistem de la inceput, ca
mai apoi, sa scada exponential cu timpul
- rata de eliberare poate fi scazuta, incorporand medicamentul in mod omogen in timpul
fabricarii sau adaugand un component hidrofob
 Acest tip de dispozitiv prelungeste considerabil contactul medicament/ochi si astfel creste
biodisponibilitatea.
Unii din polimerii ce pot fi folositi la prepararea dispozitivului sunt: 2 - hidroxietil metacrilat,
PVP (polivinilpirolidona), copolimer acrilic.
In momentul in care lentilele de contact sunt folosite pe post de dispozitiv, lentilele sunt
imbibate anterior cu o solutie medicamentoasa, suficient timp pentru echilibrare si sunt apoi aplicate
in acelasi mod ca lentilele de contact propriu-zise.

Tipuri de lentile de contact:

- dure - impermeabile la oxigen si umiditate
- moi - transparent, contin 30 - 80% apa, permeabile la oxigen
- rigide - hidrofobe, permeabile la oxigen

2. Inserte oculare solubile

- complet solubile
- nu necesita indepartarea din zona de aplicare
- limiteaza interventiile la numarul de instilari

Clasificare
- pe baza de polimeri naturali (colagen)
- pe baza de polimeri sintetici si semisintetici

Inserte terapeutice oftalmice solubile

- = sisteme matriceale din polimeri solubili sau erodabili, sub formă de discuri, lamele ovale
sau cilindri care se introduc în sacul conjunctival
- după o singură aplicare la 30-90 min. macromoleculele solubile se dizolvă formând o soluţie
coloidală, omogenă, ce permite penetrarea lentă a substanţelor active
- avantaj: după dizolvare, polimerul măreşte vâscozitatea lichidului lacrimal, mărind timpul de
contact al medicamentului cu mucoasa oculară

Componente:
- polimeri sintetici solubili: derivati de celuloza, alcool polivinilic, etilenă, acetat de vinil
- aditivi:
- plastifiant - polietilenglicol, glicerina, propilenglicol
- polimer de acoperire enterica - aceto ftalat de celuloză, hidroxipropil metilceluloză
ftalat
- agent de complexare - polivinilpirolidonă
- bioadezivi - acizi poliacrilici

Forma de bagheta:
- contine HPC fara conservanti
- cantareste 5 mg si masoara 1.27 mm in diametru cu o lungime de 3.5mm
- folosit in tratarea sindromului de ochi uscat (keratoconjunctivitis sicca)
- inserat in interiorul fornixului unde se imbiba cu apa din conjunctiva si formeaza un film
hidrofilic ce stabilizeaza pelicula de lichid lacrimal, hidrateaza si lubrifiaza corneea
 - singura instilare la nivelul ochiului dimineata, a oferit inlaturarea simptomelor sindromului
de ochi uscat pe toata durata zilei
- avantaje: inlocuirea unui regim de aplicare de 4 ori pe ora cu unul de aplicare de o data sau
de doua ori

Înlocuitori de lacrimi
- substituienţii de lacrimi lubrifiază ochiul şi împiedică uscarea suprafeţei oculare, inlăturând
senzaţia permanentă de uscăciune, mâncărime şi arsuri la nivelul ochiului
- utilizarea substanţelor macromoleculare hidrofile, în soluţii apoase, ca atare sau ca vehicule
pentru medicamentele oftalmice, conduce la prelungirea efectului terapeutic, influnţând
eficacitatea, toleranţa şi stabilitatea în timp a colirului
- prin mărirea vâscozităţii mediului, colirele devin emoliente, bine tolerate şi micşorează
producerea reflexă a lacrimilor
- totodată, asigură o stabilitate optimă a substanţei în timp, încetinid eventualele reacţii de
degradare, dar vâscozitatea colirelor nu poate depăşi limita de 40-50 mpa * s, deoarece apare
riscul obstrurării canalelor lacrimale
- se utilizează derivaţi de metilceluloză, alcool polivinilic, polividonă, dextrani, gelatină,
carbopoli
- soluţia vâscozifiantă se obţine prin umectarea, îmbibarea şi dizolvarea la rece sau la cald, în
funţie de natura substanţei macromoleculare

Iontoforeza aplica la nivelul mucoasei oftalmice

- iontoforeza = procesul în care curentul direct conduce ioni în celule sau țesuturi
- dacă moleculele medicamentului au o sarcină pozitivă, acestea sunt conduse în țesuturile din
anod; dacă este încărcat negativ, la catod
- ionitoforeza oculară oferă un sistem de administrare a medicamentului care este rapid,
nedureros, sigur și conduce la cedarea unei iontoforeza
- este utilă pentru tratamentul concentrații mari a medicamentului, keratitei bacteriene
- aplicarea iontoforetică a antibioticelor poate îmbunătăți activitatea lor bactericidă și poate
reduce severitatea bolii