Universitatea de Medicină şi Farmacie

„Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca

Aspecte farmacologice și farmacodinamice a

revefenacinei, antagonist muscarinic utilizat în
BPOC

Student masterand

Beuca Monica

2018
Cuprins
I. Introducere – Generalități ............................................................................................... 3
I.1. BPOC – aspecte farmacologice ............................................................................... 3
I.2. Managementul BPOC .............................................................................................. 3
I.3. Terapie/Tratament ................................................................................................... 4
II. Revefenacina - Abordări farmacodinamice................................................................ 5
II.1. Aspecte clinice ..................................................................................................... 5
II.1.1. Dozaj și administrare ........................................................................................... 5
II.2. Mecanism de acțiune............................................................................................ 6
II.3. Farmacocinetică ................................................................................................... 6
II.4. Eficacitate și siguranță ......................................................................................... 8
II.5. Principalele interacțiuni ....................................................................................... 8
II.6. Atenționări speciale ............................................................................................. 9
II.7. Sarcină și Alăptare ............................................................................................. 10
II.7.1. Sarcina................................................................................................................ 10
II.7.2. Alăptarea ............................................................................................................ 10
III. Concluzii ................................................................................................................... 12
IV. Bibliografie................................................................................................................ 13
I. Introducere – Generalități

I.1. BPOC – aspecte farmacologice

Boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) este o afecțiune comună și progresivă

caracterizată de limitarea fluxului de aer (care nu este complet reversibilă), fiind asociată
totodată cu un nivel ridicat de morbiditate, mortalitate și povară asupra societății.
Estimările conservatoare anticipează că până în anul 2030, BPOC va fi a treia cauză
principală de mortalitate globală, responsabilă în mod direct de 7,8% din totalul deceselor. La
nivel global, bolile respiratorii cronice reprezintă 6,3% din numărul de ani pierduți datorită
invalidității, BPOC fiind cel mai mare contributor, alcătuind două treimi din handicapul
global (1, 2).

Fig. 1. BPOC: fiziopatologie și tratament

I.2. Managementul BPOC

Terapia cu bronhodilatatoare inhalatorii reprezintă punctul central în managementul BPOC

stabilă și care răspunde în mod obișnuit la agoniști β2 și antagoniști muscarinici, dintre care,
bronhodilatatoarele cu acțiune îndelungată sunt considerate a fi mai eficiente în ameliorarea
simptomelor. Bronhodilatatoarele adesea livrate prin intermediul dispozitive portabile sunt, în
general, administrate fie ca pulbere uscată, fie ca inhalatoare presurizate, dar aceste
dispozitive ar putea să nu fie potrivite pentru toți pacienții.
Complianța e mai crescută la anumite categorii de pacinți dacă utilizează un nebulizator, în
detrimentul altui dispozitiv din cauza limitărilor fizice sau cognitive funcția și / sau
severitatea bolii, ducând la o dozare inexactă, aderarea slabă și potențialele rezultate clinice
slabe. În plus, clinicienii susțin deseori utilizarea nebulizatoarelor în contextul acut și pentru
exacerbări ale simptomelor, deoarece livrarea nebulizată este o practică metodă de livrare a
medicamentelor necesitând o capacitate minimă cognitivă, coordonarea respirației sau
dexteritate. Cu toate acestea, opțiunile de terapie cu bronhodilatator nebulizat pentru
tratamentul de întreținere din BPOC sunt în prezent limitate.

3
 Scopul managemenului BPOC este de a îmbunătăți funcția pulmonară, de a reduce
simptomele clinice ale BPOC și prevenirea exacerbărilor viitoare.

I.3. Terapie/Tratament

Tratamentul de întreținere pentru BPOC pacienții includ antagoniști muscarinici cu durată

lungă de acțiune (LAMA) și / sau beta-agoniștii cu durată lungă de acțiune (LABA), cu sau
fără corticosteroid inhalator.

Tabelul I. Medicația administrată prin nebulizare în BPOC

4
II. Revefenacina - Abordări farmacodinamice

II.1. Aspecte clinice

Revefenacina este un antagonist muscarinic (anticolinergic) cu acțiune îndelungată

(LAMA). Soluția de inhalat cu revefenacină, întâlnită sub denumirea comercială de Yupelri®
este indicată pentru tratamentul de întreținere al pacienților cu BPOC.
Revefenacina este un agent nou, conținând în structura sa chimică, o amină terțiară și un
rest de bifenil carbamat. Amida primară labilă din structură produce un situs "medicament
moale" care permite un clearance rapid sistemic și o reducere la minimum a reacțiilor adverse
mediate sistemic. Grupul LAMA se încadrează într-o categorie cunoscută sub numele de
bronhodilatatoare inhalatoare cu acțiune îndelungată, acest tip de agenți fiind recomandat ca
terapie de întreținere a bolii pulmonare obstructive cronice. Din grupul LAMA, revefenacina
este primul tratament nebulizat o dată pe zi, fiind elaborat de Theravance Biopharma și FDA
aprobat la 9 noiembrie 2018.

Fig. 2. Structura chimică a revefenacinei (denumire chimică: [1-[2-[[4-[(4-

carbamoilpiperidin-1-il)metil]benzoil]-metilamino]etil]piperidin-4-il] N-(2-
fenilfenil)carbamat) (3)

Fig. 3. Nebulizator cu revefenacină - Yupelri®

II.1.1. Dozaj și administrare

Revefenacina este disponibilă în următoarele forme de dozare și concentrație: Soluție de
inhalare într-un flacon cu doză unitară pentru nebulizare. Fiecare flacon conține soluție de
175 mcg / 3 ml și se indică doar pentru inhalare orală. Un flacon de 175 mcg (3 ml) se
utilizează o dată pe zi, nebulizat.

5
 II.2. Mecanism de acțiune

Revefenacina este un antagonist muscarinic bronhodilatator inhalator, a cărei activitate are

acțiune îndelungată. S-a demonstrat că prezintă o mare afinitate și se comportă ca un
antagonist competitiv al celor cinci receptori colinergici muscarinici.
Revefenacina are afinitate similară pentru subtipurile receptorilor muscarinici M1 până la
M5. Este un LAMA puternic care se leagă competitiv și reversibil la nivelul receptorilor M3
din mușchiul neted al căilor respiratorii, inhibând astfel bronhoconstricția și favorizând
bronhodilatarea.
Studiile au arătat că revefenacina disociază semnificativ mai încet față de receptorul
muscarinic M3 (hM3) în comparație cu receptorul M2 (hM2) care indică o selectivitate
cinetică pentru acest subtip. Acest antagonism competitiv produce o acțiune supresivă a
mobilizării calciului provocată de acetilcolină și a răspunsurilor contractile în țesutul căilor
respiratorii. În cele din urmă, datorită duratei bronhodilatării, revefenacina este considerată
un antagonist muscarinic cu acțiune îndelungată, care permite dozarea acesteia o dată pe zi.
Revefenacina este un LAMA nebulizat, cu potență similară cu bromura de tiotropiu, dar cu
un potențial mai redus pentru efecte secundare antimuscarinice (de exemplu, gură uscată).
Doze repetate de revefenacina au prezentat selectivitate funcțională superioară la nivelul
plămânului, în detrimentul tiotropiului (terapie LAMA zilnică) și glicopironiului (terapie
LAMA de două ori pe zi). După administrarea repetată, revefenacina și tiotropiu au avut
potență asemănătoare în ceea ce privește bronhoprotecția, spre deosebire de glicopirroniu.
Acest răspuns este foarte important pentru terapia BPOC deoarece obiectivul principal este
reducerea frecvenței și severității exacerbărilor care sunt în mod obișnuit determinate de
prezența tonului bronhoconstrictor crescător al colinergiei mediate de receptorii muscarinici
asupra ganglionilor parasimpatici și a mușchiului neted al căilor aeriene. Prin urmare,
activitatea revefenacinei produce o protecție puternică și de lungă durată împotriva
răspunsului bronhoconstrictor la acetilcolină sau metacolină.

II.3. Farmacocinetică

După administrarea prin inhalare la pacienții cu BPOC, revefenacina este metabolizată

rapid în ficat, până la metabolitul său major (THRX-195518), cu expunerea la plasmă, bazat
pe aria de sub curba, concentrația plasmatică-timp (ASC) fiind de 4 până la 6 ori mai mare
decât la revefenacina. Eficacitatea metabolitului THRX-195518 pe receptorul muscarinic este
de o treime mai mică față de revefenacină. Nivelele plasmatice ale substanței și ale
metabolitului său activ au crescut într-o manieră ușor mai mare, nerespectând
proporționalitatea corespunzătoare dozelor, din intervalul 88-700 μg, administrat ca doză
unică sau multiple inhalări. Profilul farmacocinetic al revefenacinei a fost cel mai bine descris
cu ajutorul unui model bicompartimentat cu absorbție și eliminare de ordinul întâi.
La voluntarii sănătoși și la pacienții cu BPOC, picul concentrației plasmatice (Cmax) de
revefenacină și activitatea metabolitului său activ a apărut la 14-41 de minute după începerea
nebulizării; biodisponibilitatea absolută după administrarea de revefenacină administrarea
orală este foarte scăzută (<3%). Ca urmare a administrării repetate de revefenacină inhalată,
starea de echilibru a fost atinsă în 7 zile, cu o acumulare de 1,6 ori. La pacienții cu BPOC,

6
expunerea (adică Cmax și AUC) la revefenacină a fost cu 60% mai scăzută decât expunerea
la metabolitul activ, care a fost de aproximativ 2 ori mai mare, comparativ cu voluntarii
sănătoși.
După administrarea intravenoasă a revefenacinei în voluntari sănătoși, volumul mediu de
distribuție la starea de echilibru a fost de 218 L. În vitro legarea revefenacinei de proteinele
plasmatice umane și metabolitul său activ au fost în medie de 71 și 42%. După administrarea
intravenoasă a revefenacinei la voluntari sănătoși, aproximativ 54% din radioactivitate a fost
recuperată în fecale (≈ 19% ca metabolit activ) și 27% a fost recuperată în urină (7).
După administrarea orală a unei singure doze de revefenacină radiomarcată, 88% din
radioactivitate a fost recuperată în fecale și mai puțin de 5% a fost recuperată în urină, ceea ce
sugerează o slabă absorbție orală. După administrarea pe cale inhalatorie la pacienții cu
BPOC, revefenacina și metabolitul său activ au fost excretate minim pe cale renală (<1%).
Timpul de înjumătățire plasmatic al revefenacinei și al metabolitului său activ după
administrarea o dată pe zi, pe cale inhalatorie în BPOC este de 22-70 de ore.

Fig. 4. Efectul administrării utilizând tehnologia din nebulizatoarele Akita® și I-neb® (8)
O analiză farmacocinetică a populației a indicat faptul că expunerea sistemică la
revefenacină și la metabolitul său activ nu este semnificativ afectată de vârstă, sex,
fumat/alcool sau greutate. Revefenacina nu este recomandată la pacienții cu orice grad de
insuficiență hepatică, deoarece nu a fost studiat la pacienții cu BPOC și cu ușoară până la
severă insuficiență hepatică. Ajustările dozei nu sunt necesare la pacienții cu insuficiență
renală. Cu toate acestea, Cmax și ASC ale revefenacinei și ale metabolitului său activ au
crescut până la 2,5 ori la pacienții cu insuficiență renală severă; astfel, se impune
monitorizarea datorită evenimentelor adverse sistemice antimuscarinice.
Coadministrarea cu alte medicamente anticolinergice trebuie evitată, deoarece crește
riscul anticolinergic AE (de exemplu glaucomul cu unghi îngust îngust, retenția urinară).
Administrarea concomitentă de revefenacină cu OATP1B1 și inhibitori OATP1B3 (de
exemplu, rifampicina, ciclosporina) sunt de asemenea nerecomandate, deoarece ar putea
crește expunerea sistemică la metabolitul activ al revefenacinei (9).

7
 II.4. Eficacitate și siguranță

Natura competitivă și reversibilă a antagonismului a fost demonstrată cu receptori de

origine umană și animală și preparate de organe izolate. In vitro, în celula ovar-K1 de
hamster chinezesc fracții de membrană care exprimă stabil receptorii muscarinici M1-M5,
revefenacina prezintă similarități, (pKi 8.2-9.8) precum selectivitate mare și cinetică selectivă
(adică disociere a receptorului mai lentă) pentru M3 umană comparativ cu M2 receptori.
Timpul de înjumătățire prin disociere a fost semnificativ (p <0,05) mai mare pentru M3 decât
M2 receptori (82 vs. 6,9 minute).
În modelele preclinice in vitro și in vivo, prevenirea efectelor bronhoconstrictive induse de
metacolină și acetilcolină a fost dependentă de doză și a durat mai mult de 24 de ore.
Relevanța clinică a acestor rezultate nu este cunoscută. Bronhodilarea după inhalarea
revefenacinei este predominant un efect specific locului. In vitro, revefenacina antagonizează
contracțiile mediate de receptorul colinergic (muscarinic) al acetilcolinei până la 24 ore în
țesuturi traheale de șobolan și de cobai, precum și în țesuturile musculare ale căilor
respiratorii umane. La câinii anesteziați și la șobolani, administrarea unică sau repetată (o
dată pe zi timp de 7 zile) prin inhalare de revefenacină a dus la o bronhoprotecție dependentă
de doză împotriva acetilcolinei sau metacolinei. Efectul bronhoprotector a fost observat în
primele 5 minute după administrarea dozei și a fost susținută până la 24 h.
Revefenacina, administrată prin nebulizatorul PARI Trek S, este în dezvoltare clinică ca
tratament de întreținere o dată pe zi pentru BPOC. Rezultatele mai multor studii de fază 2
susțin programul în curs de desfășurare al fazei 3.
Evaluarea farmacocineticii revefenacinei (n = 127) a demonstrat concentrații plasmatice
scăzute după administrarea inhalată, în concordanță cu clearance-ul sistemic ridicat și lipsa
activității sistemice antimuscarinice. Un studiu randomizat, încrucișat, de 7 zile, cu doze
multiple, a demonstrat că efectul bronhodilatator al revefenacinului administrat o dată pe zi a
fost susținut pentru mai mult de 24 de ore la pacienții cu BPOC. Într-un studiu de fază 2,
realizat în decurs de 28 de zile la pacienții cu BPOC, utilizarea revefenacinei a redus mult
numărul de doze de inhalator cu durată scurtă de acțiune. Programul de fază 3 constă în trei
studii clinice care vor cuprinde 2000 de pacienți cu BPOC moderat până la foarte sever și este
concepută pentru a sprijini aprobarea de reglementare a medicamentului in Statele Unite ale
Americii.

II.5. Principalele interacțiuni

Anticolinergicele pot interacționa aditiv cu medicamente anticolinergice administrate

concomitent. Evitați administrarea de revefenacină cu alte medicamente care conțin
anticolinergic.
Alte interacțiuni: paracetamol, aspirină, amlodipină, antibiotice (azitromicină, ceftriaxonă,
claritromicină, ciprofloxacină), carvedilol (cresc concentrațiil serice de revefenacină),
acetilcisteină, atorvastatină, candesartan (scade rata de excreție), amiodaronă, amitriptilină,
atomoxetină (revefenacina reduce metabolizarea).
Interacțiuni medicamentoase legate de transportor: Administrarea concomitentă de
revefenacină cu inhibitori ai polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 și

8
OATP1B3 (de exemplu, rifampicină, ciclosporină) poate duce la o creștere a expunerii
metabolitului activ. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă cu
revefenacină.

II.6. Atenționări speciale

Contraindicațiile vizează pacienții cu hipersensibilitate la substanța medicamentoasă sau la

oricare din excipienți. Pot să apară imediat reacții de hipersensibilitate după administrarea de
revefenacină. Dacă apare o astfel de reacție, tratamentul trebuie întrerupt imediat și trebuie
avute în vedere tratamente alternative.
Precauții trebuie luate în ceea ce privește agravarea bolii și a episoadelor acute.
Revefenacina nu trebuie inițiată la pacienți în timpul episoadelor acute de BPOC sau care pot
pune viața în pericol, deoarece nu au fost făcute studii în acest scop. Aceasta este concepută
ca tratament de întreținere o dată pe zi pentru BPOC și nu trebuie utilizată pentru ameliorarea
simptomelor acute (adică, ca terapie de salvare pentru tratamentul episoadelor acute de
bronhospasm), iar doze cescute nu trebuie utilizate în acest scop. Dacă revefenacina nu mai
controlează simptomele bronhoconstricției, agonistul beta2 inhalat, cu durată scurtă de
acțiune, devine mai puțin eficace sau dacă pacientul are nevoie de mai multe inhalări ale unui
beta2-agonist cu acțiune scurtă decât de obicei, înseamnă că evoluția bolii nu e una
favorabilă. În acest context, o reevaluare a pacientului și a regimului de tratament al BPOC ar
trebui întreprinse imediat. Creșterea dozei zilnice de revefenacină dincolo de doza
recomandată nu este adecvată în această situație.
Ca și în cazul altor medicamente inhalatorii, revefenacina poate produce bronhospasm
paradoxal care poate pune viața în pericol și trebuie tratat imediat cu un bronhodilatator
inhalator cu acțiune scurtă. De asemenea, trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu glaucom
cu unghi îngust. Prescriptorii și pacienții trebuie să fie atenți la semnele și simptomele
glaucomului acut cu unghi îngust (de exemplu durere sau disconfort ocular, vedere
încețoșată, halouri vizuale sau imagini colorate în asociere cu ochii roșii din congestia
conjunctivală și edemul corneei), iar dacă acestea apar, să consulte un medic cât mai repede
posibil. Ca orice medicament, revefenacina trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu retenție
urinară, ia dacă apar semnele și simptomele de retenție urinară (de exemplu, dificultăți la
urinare, urinare dureroasă), în special la pacienții cu hiperplazie prostatică sau obstrucție a
vezicii urinare, aceștia trebuie să consulte imediat un furnizor de asistență medicală (4).
Într-un studiu clinic aprofundat, QT pozitiv, pe subiecți sănătoși (n = 48), doze terapeutice
(175 μg) și supraterapeutic (700 μg) de revefenacină inhalată nu au prelungit intervalul QT.
În două studii de eficacitate de fază III de 12 săptămâni, respectiv 52 de săptămâni, la
pacienții cu BPOC moderată până la foarte severă, utilizarea pe termen lung a revefenacinei
inhalate nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra intervalului QTc comparativ cu
studiile placebo.
Supradozajul poate determina semne și simptome anticolinergice cum ar fi greață,
vărsături, amețeală, vedere încețoșată, presiune intraoculară crescută (provocând durere,
tulburări de vedere sau înroșirea ochilor), constipare sau dificultăți de golire. La pacienții cu
BPOC, administrarea orală pe cale inhalată a YUPELRI la o doză o dată pe zi de până la 700
mcg (de 4 ori doza zilnică recomandată maximă) timp de 7 zile a fost bine tolerată.

9
Tratamentul supradozajului constă în întreruperea tratamentului, împreună cu instituirea unei
terapii simptomatice și / sau de susținere adecvate (6).

II.7. Sarcină și Alăptare

II.7.1. Sarcina
Nu există studii adecvate și bine controlate cu privire la revefenacină la femeile gravide.
Femeile ar trebui sfătuite să contacteze medicul dacă rămân gravide în timpul tratamentului.
În studiile privind reproducerea pe animale, administrarea subcutanată de revefenacină la
șobolani și iepuri în timpul perioadei de organogeneză nu a produs nicio afectare a fătului la
expunerea respectivă de aproximativ 209 ori expunerea la doza maximă recomandată la om
(MRHD) (pe o suprafață sub curba. Riscul de fond estimat pentru defecte congenitale majore
și avort spontan pentru populația indicată nu este cunoscut. În populația generală din S.U.A.,
riscul estimat al malformațiilor congenitale majore și a avortului spontan în cazul sarcinilor
recunoscute clinic este de 2-4%, respectiv 15-20%.
Într-un studiu de dezvoltare embriofetală la șobolani, realizat în perioada de organogeneză
de la zilele de gestație 6 până la 17, revefenacina nu a fost teratogenă și nu a afectat
supraviețuirea fătului la expuneri de până la 209 ori mai mari decât MRHD (pe baza valorilor
ASC sintetizate pentru revefenacină și metabolitul său activ la doze subcutane materne de
până la 500 mcg / kg / zi). Într-un studiu de dezvoltare embriofetală la iepuri, în perioada de
organogeneză de la zilele de gestație de la 7 până la 19, revefenacina nu a fost teratogenă și
nu a afectat supraviețuirea fătului la expuneri de până la 694 de ori mai mari decât MRHD
(pe baza valorilor ASC sumate pentru revefenacina și metabolitul său activ la doze subcutane
materne de până la 500 mcg / kg / zi). Transferul placentar al revefenacinei și al metabolitului
său activ a fost observat la iepurii gestanți. Într-un studiu de dezvoltare prenatală și postnatală
(PPND) la șobolani, în perioadele de organogeneză și lactație de la ziua de gestație 6 până la
ziua lactației 20, revefenacina nu a avut efecte adverse asupra dezvoltării puiilor la expuneri
de până la 196 de ori mai mari decât MRHD s-au sumat ASC pentru ea și metabolitul său
activ la doze subcutanate materne până la 500 mcg / kg / zi) (5).

II.7.2. Alăptarea
Nu există informații privind prezența revefenacinei în laptele uman, efectele asupra
sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte. Cu toate acestea, revefenacina a fost
prezentă în laptele de șobolani care alăptează după administrarea în timpul sarcinii și
alăptării. Trebuie luate în considerare avantajele de dezvoltare și de sănătate ale alăptării
împreună cu necesitatea clinică a mamei pentru revefenacină și cu toate efectele adverse
potențiale asupra sugarului alăptat de la revefenacină sau de la starea maternă la care se află.
Într-un studiu, revefenacina și metabolitul său activ au fost prezente în laptele la șobolani
care alăptau în ziua lactației 22. Raportul concentrației de lapte-plasmă a fost de până la 10
pentru revefenacina și metabolitul său activ.
Pe baza datelor disponibile, nu este necesară ajustarea dozei de revefenacină la pacienții
geriatrici. Studiile clinice cu revefenacină au inclus 441 de subiecți cu vârsta de 65 de ani și
peste, iar dintre aceștia, 101 subiecți aveau vârsta de 75 de ani și mai mult. Nu s-au observat
diferențe generale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între acești subiecți și

10
subiecții mai tineri, iar alte experiențe clinice raportate nu au identificat diferențe în
răspunsurile dintre vârstnici și pacienții mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai
mare a unor persoane mai în vârstă. Nu este indicată utilizarea la copii, deoarece nu se cunosc
efectele sau potențialele efecte adverse. Expunerea sistemică a revefenacinei este
neschimbată, în timp ce metabolitul său activ este crescut la subiecții cu insuficiență hepatică
moderată. Siguranța revefenacinei nu a fost evaluată la pacienții cu BPCO cu insuficiență
hepatică ușoară până la severă. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență
renală, doar monitorizarea efectelor adverse antimuscarinice sistemice.
Cele mai frecvente reacții adverse (incidență mai mare sau egală cu 2% și mai frecvente
decât cu placebo) includ tuse, nazofaringită, infecții ale căilor respiratorii superioare, dureri
de cap și dureri de spate. Este esențial ca etichetarea producătorului să fie consultată pentru
informații mai detaliate despre interacțiunile cu acest medicament, inclusiv posibile ajustări
ale dozei.

11
III. Concluzii

În cazul pacienților care devin din ce în ce mai mulțumiți de livrarea nebulizată a

medicamentelor, integrarea aparatelor de nebulizare și a terapiilor nebulizate în tratamentul
BPOC ar trebui să conducă la îmbunătățirea rezultatelor clinice și calitatea vieții pacienților.
Anumite populații de pacienți cu BPOC pot beneficia în special de utilizarea terapiei cu
nebulizatori (de exemplu, vârstnicii și cei cu insuficiență cognitivă sau vizuală sau dexteritate
manuală diminuată). Prin urmare, este important să fie selectat dispozitivul adecvat pentru
fiecare pacient, în special la pacienții vârstnici sau mai grav afectați, care nu pot utiliza în
mod fiabil dispozitivele portabile sau cei care preferă sentimentul de control cu un produs
nebulizat.
Atunci când se evaluează o opțiune nebulizată de administrare a medicamentelor pentru
pacienții cu BPOC, considerațiile importante includ disponibilitatea unor combinații specifice
de medicamente / nebulizatoare, nevoia de combinații de medicamente, capacitatea de a
utiliza corect dispozitivul selectat, costul și rambursarea medicamentului / nebulizatorului,
preferința și satisfacția pacientului, și scenariul clinic.
Administrată zilnic la pacienții cu BPOC moderată până la severă, revefenacina în doze de
88 și 175 μg, identificate ca fiind dozele optime pentru utilizare pe termen lung prin studii de
siguranță și eficacitate, nu prezintă niciun risc. Are potențialul de a fi primul bronhodilatator
cu acțiune pe termen lung (o dată pe zi) pentru utilizare la pacienții care necesită sau preferă
nebulizată terapia antimuscarinică.
Soluția de inhalare cu revefenacină (YUPELRI®), un antagonist muscarinic cu durată
lungă de acțiune (adică un anticolinergic) dezvoltat de Theravance Biopharma și Mylan, este
primul și, în prezent, singurul bronhodilatator nebulizat o dată pe zi care a fost aprobat în
SUA pentru tratamentul bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC). În noiembrie 2018, pe
baza rezultatelor a trei în faza III, administrația americană pentru alimente și medicamente a
acordat autorizația de comercializare pentru revefenacin pentru întreținere tratamentul
pacienților cu BPOC.

12
IV. Bibliografie

1. Matera MG, Cazzola M. Muscarinic Receptor Antagonists. Handb Exp Pharmacol.

2017;237:41-62.
2. Quinn D, Barnes CN, Yates W, Bourdet DL, Moran EJ, Potgieter P, et al.
Pharmacodynamics, pharmacokinetics and safety of revefenacin (TD-4208), a long-acting
muscarinic antagonist, in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD):
Results of two randomized, double-blind, phase 2 studies. Pulmonary Pharmacology and
Therapeutics. 2018;48:71-9.
3. Heo Y-A. Revefenacin: First Global Approval2018.
4. Schumock GT, Stubbings J, Wiest MD, Li EC, Suda KJ, Matusiak LM, et al. National
trends in prescription drug expenditures and projections for 2018. American Journal of
Health-System Pharmacy. 2018;75(14):1023-38.
5. Hegde SS, Pulido-Rios MT, Luttmann MA, Foley JJ, Hunsberger GE, Steinfeld T, et
al. Pharmacological properties of revefenacin (TD-4208), a novel, nebulized long-acting, and
lung selective muscarinic antagonist, at human recombinant muscarinic receptors and in rat,
guinea pig, and human isolated airway tissues. Pharmacol Res Perspect. 2018;6(3):e00400.
6. Pudi KK, Barnes CN, Moran EJ, Haumann B, Kerwin E. A 28-day, randomized,
double-blind, placebo-controlled, parallel group study of nebulized revefenacin in patients
with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Research. 2017;18(1).
7. Steinbach OC. An industry update: The latest developments in Therapeutic delivery.
Therapeutic Delivery. 2018;9(6):413-8.
8. Tashkin DP. A review of nebulized drug delivery in COPD. International Journal of
COPD. 2016;11(1):2585-96.
9. Mastrodicasa MA, Droege CA, Mulhall AM, Ernst NE, Panos RJ, Zafar MA. Long
acting muscarinic antagonists for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a
review of current and developing drugs. Expert Opin Investig Drugs. 2017;26(2):161-74.

13