HEPARINA

1. GENERALITATI Heparina este un medicament utilizat in afectiuni ale sangelui, face parte din grupa medicamentelor anticoagulante. Anticoagulantele sunt substante capabile sa intarzie sau sa impiedice coagularea sangelui. Atunci cand sangele este recoltat in vederea unor determinari de laborator, pentru a-l mentine fluid i se adauga diferite saruri fixatoare ale calciului, cum sunt oxalatii solubili ( de sodiu, potasiu sau amoniu), fluorura de sodiu au citratul de sodiu; cand este recoltat pentru transfuzii se conserva in solutie de citrate de sodiu. Medicamentele din aceasta grupa, impiedicand biosinteza unor factori ai coagularii, mentin fluiditatea sangelui in vasele sanguine si sunt utile in tratamentul profilactic si curative al afectiunilor tromboembolice si al infarctului miocardic; sunt folosite in acest scop unele substante naturale, mucopolizaharide si bineinteles unele de sinteza: derivati ai 4hidroxicumarinei si ai indandionei. 1.1. Istoricul heparinoterapiei Timp de 50 de ani heparina nefractionata a fost singurul anticoagulant folosit in tratamentul si profilaxia bolilor tromboembolice. A fost descoperita intamplator in 1916, cu ocazia cercetarilor pentru identificarea unor substante procoagulante, de catre Jai McLean, student la medicina dar au mai durat inca 20 ani pana ca ea sa fie introdusa in practica curenta. Tratamentul anticoagulant cu heparina are numeroase neajunsuri datorita heterogenitatii chimice si farmacologice a produsului, existand mari variatii ale efectului anticoagulant intre diferiti indivizi sau chiar la aceeasi persoana. Din acest motiv ca si din cauza numeroaselor efecte secundare, in ultimele decenii, heparina a fost inlocuita in practica curenta cu substante cu greutate moleculara mica a caror eficienta este egala sau mai buna decat a heparinei, iar efectele secundare sunt mai reduse. 1.2. Structura chimica Heparina este un complex mucopolizaharidic anionic care se extrage din plamanul de bovine sau din mucoasa intestinala de porcine; este un polimer cu greutate moleculara de 15.000-20.000 daltoni.

Page1

Figura 1.2.1. Structura chimica a heparinei

1.3. Mecanism de actiune Heparina nu dizolva un trombus deja format dar impiedica cresterea acestuia si permite mecanismelor fiziologice ale organizmului sa lizeze cheagul. Are efect anticoagulant si antitrombotic rapid, de durata relativ scurta. Heparina clarifica plasma lipemica, efect exercitat prin intermediul proteinlipazei, enzima care, eliberata din tesuturi, hidrolizeaza trigliceridele din componenta lipoproteinelor VLDL. Secundar apar nivele crescute in plasma a acizilor grasi liberi care cresc consumul de oxigen la nivelul miocardului, cu cresterea mortalitatii si a riscului de aritmii maligne in faza acuta a infarctului de miocard. Pacientii cu insuficienta renala cronica au frecvent metabolism lipidic alterat, in special trigliceridemie. Utilizarea pe termen lung a heparinei este asociata cu reducerea clearance-ului plasmatic al trigliceridelor si accelerarea aterosclerozei. 1.4. Farmacocinetica Heparina este inactiva pe cale orala, fiind degradata de sucul gastric. Se administreaza pe cale intravenoasa sau subcutanata. Dupa administrare se distribuie in tot sistemul vascular, volumul sau de distributie fiind aproximativ egal cu volumul plasmatic al pacientului. Nu trece prin bariera placentara. Este metabolizata in sistemul reticuloendotelial din ficat si numai 20% din doza administrata se elimina sub forma neschimbata pe cale urinara. Timpul de injumatatire al concentratiei plasmatice variaza direct proportional cu doza administrata; cu cat doza este mai mare, cu atat concentratia plasmatica a heparinei scade mai lent. Timpul de injumatatire este de circa 1 ora dupa o doza de 100 UI/kg si de circa 2 ore dupa administrarea a 400 UI/kg. Pacientii cu tromboembolism pulmonar au timpul de injumatatire al heparinei mult mai scurt decat cei cu tromboze venoase periferice si necesita doze mai mari.

Page2

1.5. Mod de prezentare 1. Heparina sare sodica: fiole a 1ml solutie apoasa injectabila intravenos continand 5.000 ui (38,5mg) heparina sodica; si flacoane a 5ml solutie apoasa injectabila intravenos continand 25.000 ui heparina sodica. 2. Calciparina (heparina sare calcica): seringi preumplute de 5.000 ui (0,2ml) de heparina calcica solutie administrata subcutanat; fiole de 12.500 ui (0,5ml) sau 25.000 ui (1ml) cu sau fara seringi solutie administrata subcutanat. Indicatii terapeutice: tratament de urgenta al afectiunilor tromboembolice: tromboze venoase profunde, tromboembolism pulmonar; profilaxia trombozei dupa infarct miocardic si interventii chirurgicale abdominale si pelvine; anticoagularea sangelui in chirurgia cardiaca si a vaselor mari pentru circulatia extracorporeala; anticoagularea sangelui in hemodializa; in vitro, la recoltarea sangelui pentru analize chimice; tratamentul emboliei arteriale . Contraindicatii: alergie specifica, sangerare activa, discrazii sanguine hemoragice (hemofilie, trombocitopenie), hemoragie intracraniana, endocardita lenta, tuberculoza activa, ulcer gastroduodenal, hipertensiune arteriala severa, iminenta de avort. Heparina trebuie intrerupta in timpul si dupa interventiile chirurgicale pe creier, ochi, maduva spinarii; nu se administreaza pacientilor carora li se efectueaza punctie lombara sau rahianestezie. La gravide desi nu trece bariera placentara heparina trebuie indicata numai in cazurile absolut necesare, evaluand raportul riscuri beneficii. In timpul tratamentului cu heparina trebuie evitate injectiile intramusculare si subcutanate. Asocierea cu antiagregante plachetare sau/si cu anticoagulante cumarinice trebuie atent monitorizata datorita riscului crescut de accidente hemoragice. Administrarea in perfuzie se face prin diluarea in solutie glucozata izotona, evitandu-se amestecul cu alte medicamente, heparina prezentand numeroase incompatibilitati cu alte substante; solutia pentru perfuzie nu trebuie sa aiba un ph prea acid. Mod de administrare; monitorizarea terapiei Heparina se administreaza pe cale intravenoasa in bolus sau in perfuzie continua fie pe cale subcutanata. In general, pe cale intravenoasa se administreaza o doza initiala de 10.000 ui heparina sodica urmata de 5.000-10.000 ui la fiecare 4-6 ore. La copii se administreaza initial 100 ui/kg, apoi 50-100 ui la fiecare 4 ore. In perfuzie se administreaza initial 5.000-10.000 ui heparina sodica urmata de 1.000 ui/ora cu debit constant. In scop profilactic se administreaza subcutanat heparina calcica cate 5.000 ui la fiecare 8-12 ore.

Page3

Tratamentul cu heparina necesita monitorizarea unor constante biologice atunci cand se administreaza in doza mare ; cand se administreaza in doze mici, in scop profilactic, aceste teste nu sunt necesare. Efecte adverse : Cele mai frecvente complicatii ale terapiei cu heparina sunt cele hemoragice, cel mai adesea melena, hematoame, hematurie si mai rar echimoze, epistaxis, hematemeza. Riscul complicatiilor hemoragice este cu atat mai mare cu cat dozele sunt mai mari si durata tratamentului mai lunga. Riscul sangerarilor este mai mare cand heparina se administreaza discontinuu decat atunci cand se administreaza in perfuzie. Administrarea in scop profilactic pe cale subcutanata a heparinei prezinta risc minim de accidente hemoragice. Riscul de sangerare este influentat si de caracteristici proprii pacientilor. Uremicii, pacientii cu afectiuni hepatice sau cu trombocitopenie au risc crescut de a dezvolta reactii hemoragice. Femeile au risc de sangerare sub heparinoterapie de trei ori mai mare decat barbatii. Sangerarile minore aparute sub tratament pot fi controlate prin simpla intrerupere a heparinei. In cazul unor accidente majore, sunt necesare transfuzii de sange si administrarea de antidot: sulfat de protamina (10 mg protamina neutralizeaza in vitro 1000 ui heparina). Cel de-al doilea efect advers frecvent al heparinoterapiei clasice este trombocitopenia cu sau fara aparitia de tromboze arteriale paradoxale. Trombocitopenia poate apare si cand heparina este folosita in scop profilactic, in doze mici. Trombocitopenia heparin indusa poate apare sub doua forme : o forma precoce ce apare la initierea terapiei; o forma tardiva ce apare la 6-12 zile de la inceputul tratamentului.

Primei forme nu i se cunoaste mecanismul, fiind probabil un artefact determinat de actiunea heparinei asupra trombocitelor. Cea de-a doua recunoaste un mecanism si se asociaza cu tromboze arteriale; nu poate fi anticipata, apare la 1-30% din pacienti, mai frecvent cand se foloseste heparina extrasa din plamanii bovini; apare mai rar cand se administreaza doze mici de heparina. Alte efecte adverse, mai rare, ale heparinei sunt: tromboze, reactii alergice (frisoane, febra, eruptii urticariene, rar soc anafilactic).

Page4

1.6. Heparina nefractionata Descoperita in 1916 de MacLean, utilizata in tratamentul maladiei tromboembolice in 1936, dar abia in 1960 eficacitatea sa clinica a fost bine demonstrata. Este o mixtura heterogena de polizaharide si oligozaharide cu greutatemoleculara variind intre 1500-30000 daltoni, valoarea medie fiind de 150000. Se gaseste in mastocite , mucoasa intestinala si multe alte tesuturi, dar pentru obtinerea ei se foloseste pulmonul de bou si mucoasa stomacului de porc, care apoi a fost numita heparin (hepar in greaca = ficat). Actiunea anticoagulanta a heparinei este imediata , de durata relativ scurta si se evidentiaza atat in vitro cat si in vivo. Heparina actioneaza asupra mai multor factori ai coagularii, trombocitelor si peretelui vascular. Actiunea asupra procesului de coagulare: efectul major la concentratii obisnuite este potentarea activitatii AT III ( inhibitorul natural ai factorilor coagularii activati ) prin cuplare. Activitatea AT III este mult accelerata decuplarea cu heparina, care ii va determina modificarea conformatiei, crescandu-i afinitatea pentru proteinele coagularii .AT III inactiveaza lent si progresiv proteinele enzimatice cu functie de serinesteraze care intervin in coagulare : trombina, factorii XIIa, XI a, VII a, X a, plasmina, kalikreina.F X si trombina sunt foarte sensibili, fiind inactivati in prezenta urmelor de heparina. Heparina mai exercita o inhibare specifica a trombinei prin legarea la heparin-cofactor II ( creste rolul fiziologic al heparinei endogene). Actiunea endoteliala: este o actiune complexa, de refacere a suprafetei endoteliale electronegative, de eliberare a factorului de crestere derivat din celulele endoteliale , precum si o activitate contrara efectelor factorului de crestere trombocitar. Actiunea plachetara: previne agregarea trombocitara indusa de trombina, previne adeziunea acestora la locurile cu repetate leziuni vasculare ( la acest nivel se combina cu prostaciclina ). Alte proprietati : printre cele mai importante : inhibarea enzimelor lizozomale din leucocite si generarii radicalilor liberi; imbunatatirea activitatii fagocitare amonocitelor ceea ce conduce la eliminarea microagregatelor de fibrina; prevenirea potentiala a vasospasmului indus de trombina.

Page5

Heparina nu este activa in administrare orala, fiind degradata de sucul gastric. Molecula sa polara nu poate trece prin membrane , se distribuie extracelular ( nu strabate bariera placentara). Dozele terapeutice injectate realizeaza concentratii plasmatice de 0,2-0,5U/ml; in cazul accidentelor hemoragice depaseste 0,5- 1 U/ml. Heparina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 95%. Timpul de injumatatire este dependent de doza, fiind de aproximativ 90 min, cu variatii individuale de la 40-400 min.

Eliminarea se face prin metabolizare hepatica ( disulfazare, dipolimerizare ) in 80% din cazuri, pe cale renala 20%. 1.6.1. Monitorizarea tratamentului cu heparina Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeaza prin determinarea aPTT (timpul de tromboplastina partial activata ) care masoara inactivarea terapeutica a trombinei si factorilor Xa si Ixa. Efectul anticoagulant imprevizibil si eficienta dependenta de realizare a unui aPTT in limite terapeutice fac necesara monitorizarea si ajustarea tratamentului cu heparina . Limitele terapeutice ale aPTT in tratamentul cu heparina sunt cuprinse intre 1,5 si 2,5 ori fata de valoarea de referinta a laboratorului. Pentruun aPTT de baza de 27-35 sec ( valoarea medie normala de 31 sec) se considera ca tratamentul este eficace daca aPTT este cuprins intre50-70 sec. Acesta corespunde unei concentratii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4U/ml. La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creste , pentru a deveni apreciabil peste 90 sec. Alte teste , mai putin utilizate: timpul de coagulare Lee-White de 2-3 ori valoarea de baza; timpul de recalcifiere Howell de 2-2,5 ori valoarea bazala; timpul de trombina (TT) de 2-3 ori valoarea de control.

1.7. Heparinele fractionate sau cu greutate moleculara mica ( HGMM) Sunt produse prin depolimerizarea heparinei native, clasice, sau nefractionate cu ajutorul unor procedee fizice, chimice sau biologice. Fragmentele rezultate in urma depolimerizarii au o greutate moleculara de 3-6 kD, fata de greutatea moleculara a produsului initial care este de 15 kD. Crearea si dezvoltarea heparinelor cu greutate moleculara mica (HGMM) s-a bazat pe ideea de a favoriza activitatea anti-Xa in raport cu cea anti-IIa, cu scopul de a favoriza eficacitatea antitrombotica , in paralel cu diminuarea riscului hemoragic. Actiunea HGMM asupra factorilor Xa si IIa variaza in functie de greutatea lor moleculara . Cu cat aceasta este mai mica actiunea lor este mai selectiv orientate catre blocarea factorului Xa, cu efecte antitrombotice notabile si cu riscuri hemoragice mai mici. In schimb heparinele fractionate cu greutate moleculara mai mare (~6kD) au o actiune anticoagulanta mai pronuntata , blocand preferential activitatea trombinei si de aceea riscul hemoragic al administrarii lor este mai ridicat.

Page6

In tabelul de mai jos sunt prezentate principalele proprietati ale heparinelor cu greutate moleculara mica.

Tabel 1.7.1. Principalele proprietati ale heparinelor cu greutate moleculara mica Denumire generica Enoxaparina Dalteparin Tinzaparin Nadroparin Ardeparin Denumire comerciala Greutate Activitate Componenta Timp moleculara antiXa/antiIIa ionica (ore) medie 4300 D 2,7/1 Na 4,1 5000 D 2/1 Na 2,8 4500 D 1,9/1 4500 D 3,2/1 Ca 3,7 6000 D 1,8/1

Clexane Fragmin Logiparin/Innohep Fraxiparin Normoflo

In comparatie cu heparina nefractionata, HGMM prezinta urmatoarele avantaje: O biodisponibilitate superioara; O relatie doza-efect constanta si previzibila, care face posibila administrarea de doze standard sau fixe; O actiune anticoagulanta comparabila cu aceea a heparinei native; O durata prelungita a efectului antitrombotic; O administrare simpla , pe cale s.c in 1 sau 2 prize zilnice; O monitorizare mai facila a coagularii, prin controale rare efectuate la intervale de zile sau saptamani; Rezultate clinice superioare in tratamentul sindroamelor coronariene acute; Accidente hemoragice mai putin numeroase si de severitate mai redusa; Efecte secundare majore ( trombocitopenie, osteoporoza ) foarte rare sau absente dupa administrarea cronica.

1.8. Heparinoizii de sinteza `Cuprind doua clase moleculare noi: 1. Una initiata de forma sintetica a pentazaharidului situs-ul din molecula heparinica de recunoastere si activare a AT-III . Aceste preparate au o activitate anti-Xa intensa, disociata de cea anti-IIa care este mult mai slaba. Reprezentantul principal este Fondaparinux (Arixtra). 2. Una cuprinzand molecule cu actiune strict anti IIa antitrombinele : o Ximelagatran( Argatroban ); o Hirudin ( Lepirudin );

Page7

1.9. Heparinoide Constituind o grupa aparte, heparinoidele sunt substante naturale sau de semisinteza obtinute prin esterificarea grupelor hidroxilice din structura unor polizaharide sau mucopolizaharide natural cu acidul sulfuric. Actiunea anticoagulanta a heparinoidelor este in fuctie de greutatea lor moleculara si de numarul resturilor de acid sulfuric din molecula, dar in general sunt mai toxice si au activitate mai scazuta decat heparina. Unele dintre aceste substante prezinta insa un interes deosebit in tratamentul aterosclerozei. Figura 1.5.1. Unguent lasonil

Lasonilul este un unguent care contine o heparinoida izolata din unele specii de Penicillim in asociere cu hialuronidaza. Se utilizeaza ca anticoagulant de suprafata si permeabilizant al tesutului conjunctiv; este indicat in tratamentul tromboflebitelor, trombozelor superficiale, hemoroizilor, hematoamelor, etc. Antiheparnicele sunt substante capabile sa intrerupa actiunea anticoagulanta a heparinei si a heparinoidelor, prin neutralizarea sarcinilor negative din moleculele lor. Cel mai important antiheparinic este sulfatul de protamine (proteina bazica izolata din unele specii de pesti din genul Onchorynchus, Salmo si Truta), substanta solubila in apa. In general, 0,5 1 mg ulfat de protamine este sufficient pentru neutralizarea efectelor unui miligram de heparina. Se administreaza intravenos in solutie 1%.

Page8

2. PROPRIETATI CHIMICE SI FIZICE Heparina este o mucopolizaharida cu greutate moleculara medie de 16000, formata din resturi de 2 amino 2 desoxi D glucoza (glucozamina) si de acid D glucuronic, legate 1 4, glicozidic, la care unele grupe hidroxilice din glucozamina sunt esterificate cu acidul sulfuric, iar cele aminice sunt substituite cu grupe sulfonice. Se foloseste sarea de sodiu: pulbere amorfa, alba sau slab galbuie, higroscopica, cu miros foarte slab, caracteristic, solubila 1/20 in apa, insolubila in alcool, eter, cloroform. Solutiile apoase sunt relativ stabile. Activitatea anticoagulanta se determina biologic si e exprima in unitati internationale. O unitate internationala (U.I) reprezinta activitatea specifica a 0.0077 mg heparina sodica etalon international. Produsul folosit in practica medicala trebuie sa aiba cel putin 95 U.I./mg atunci cand substanta este izolata din plamani sic el putin 140 U.I./mg cand este izolata din alte tesuturi animale. Importanta este si actiunea heparinei asupra metabolismului lipidic, care conduce la diminuarea depunerilor lipidelor pe peretii arteriali, cu efecte favorabile in arteroscleroza. Este indicata in tratamentul de urgenta al afectiunilor tromboembolice, profilaxia trombozei dupa interventiile chirurgicale pe cord si vase sanguine, heparinizarea sangelui pentru curculatia extracorporala, precum si in tratamentul emboliei grasoase. Se administreaza intravenous Solutia apoasa care contine 5000 U.I./ml. Ca factor lipolitic se administreaza intramuscular in doze mai mici. Nu are actiune la administrare orala. Doze maxime: 10.000 U.I. pentru o data, 60.000 U.I. pentru 24 ore. Fiind sensibila la lumina si caldura, heparina trebuie conservata in conditii corespunzatoare. Calciparina, sarea de calciu a heparinei, are actiune prelungita si poate fi administrata intradermic, fara a produce intoleranta locala,dureri, hematom, etc. Sarea de sodiu a iodheparinei este bine absorbita sublingual (comprimate a 50 mg); poate fi folosita si in unguente 5% sau colire 1,5 %. Alcooliza heparinei are ca effect scindarea resturilor de acid sulfuric din grupele NH SO3H (sulfoamino) cu punerea in libertate a N desulfoheparinei (heparamina). Acilarea cu diferiti acizi organici (benzoic, 3,5 dinitro sau ,5 dimetilbenzoic), urmata de transformarea grupelor carboxilice libere in grupe N metil carboxamidice a condus la substante care au fost numite heparide.

Page9

3. INDICATII Heparinele nefractionate: Tratamentul unei tromboze venoase constituite si /sau unei embolii pulmonare, in faza acuta a unui infarct miocardic si angor instabil, inocluziile arteriale acute , cu scopul de a mentine o hipocoagulabilitate pentru limitarea extinderii trombozei; Asigurarea tratamentului anticoagulant in cursul utilizarii circuitelor extracorporeale: chirurgie cardiaca, hemodializa; Profilaxia trombozelor venoase profunde in situatiile favorizante; In cursul CIVD : nu este utilizata sistematic, doar in doze mici, sub supraveghere biologica si sub aport substitutiv de corectia deficitelor hemostazei;

Indicatii mai recente: Tratamentul angorului instabil; Adjuvant in chimioterapia antineoplazica; Adjuvant al terapiei antiinflamatorii; Agent modulator pentru factorii de crestere.

Heparinele cu greutate moleculara mica: Tind sa inlocuiasca heparinele nefractionate in tratamentul si profilaxia bolii venoase trombotice, embolia pulmonara, in tratamentul sindroamelor coronariene acute; Profilaxia trombozelor dupa interventiile chirurgicale generale siortopedice; Tratamentul ocluziilor arteriale acute; Tratamentul anginei instabile; Tratamentul CIVD; Profilaxia si tratamentul trombozelor venoase asociate cu bolile hematologice; Tratamentul si profilaxia trombofiliilor congenitale si dobandite; Vasculopatiile asociate transplantului medular; Vasculite; Profilaxia si tratamentul afectiunilor vasculare secundare radio si chimioterapiei; Controlul metastazelor ( prevenirea angiogenezei ).

4. CONTRAINDICATII SI PRECAUTII Varstnici; Insuficienta renala; Insuficienta hepatica;

Page10

HTA severa, dificil controlata; Diteze hemoragice severe; Ulcer gastro-duodenal in faza evolutiva. Traumatism cranio-cerebral recent; Hemoragii intracerebrala sau AVC hemoragic; Endocardita infectioasa; Leziuni organice cu risc hemoragic crescut; Anestezie peridurala; Prudenta in asociere cu acid acetil salicil, AINS, antiagregante plachetare.

4.1. Hemoragia Este cea mai frecventa complicatie. Riscul hemoragic depinde de trei variabile: Doza zilnica de heparina; Raspunsul individual al pacientului ( un APPT de 2,5 ori mai mare mareste riscul de 10 ori ); Factorii proprii bolanavului ( varsta mai mare de 65 ani, antecedente hemoragice, operatii recente , traumatisme, AVC, HTA, maladie hepatica sau renala ).

Daca apar sangerari semnificative se va opri administrarea de heparina ( care nu mai produce alungirea APTT dupa 4 ore, timpul sau de injumatatire fiind de 90 min). Cand sangerarile persista se injecteaza protamina sulfat , care va neutraliza heparina instantaneu ( 1 mg protamina neutralizeaza 100 U heparina ). Doza de protamina depinde de nivelul heparinei circulante si de particularitatea momentului. Daca trebuie folosita imediat dupa injectarea bolusului de 10 000 U, sunt necesare 100 mg protamina ; peste 60 min sunt necesare numai 50mg. In cazul folosirii heparinei prin administrarea i.v. prin perfuzie continua , se va lua in considerare cantitatii primite in ultima ora : de exemplu daca pacientul primeste 10 000 U/ora, sunt necesare 5 mg protamina. Sulfatul de protamina trebuie administrat foarte incet , pentru a preveni producerea hipotensiunii arteriale. 4.2. Trombocitopenia Este o complicatie mai rara , dar de temut. Se descriu doua forme: forma precoce, cea mai frecventa, care se produce in ziua a treia de la initierea tratamentului; reversibila spontan si care nu se insoteste de nici o manifestare clinica; o forma tardiva , care survine in ziua 7-14, brutala; se poate complica cu tromboze arteriale si venoase.

Trombopenia indusa de heparina (TIH) este produsa de anticorpi specifici pentru complexele de heparina si factorul 4 plachetar ( PF 4 ).S-au identificat cel putin trei anticorpi dominanti TIH cu situs prezent in complexele PF4- heparin.

Page11

S-a demonstrat ca acesti anticorpi recunosc antigene create de interactiunea PF4 cu oricare dintre multele macromolecule continand o zestre liniara de sarcini negative si nu la molecula de heparina insasi. Anticorpii contra complexului heparina PF4 se gasesc frecvent la subiectii ce primesc heparina , chiar daca nu dezvolta TIH. Preexistenta acestor anticorpi la pacientii care nu au primit heparina se explica prin activitate plachetara endogena si constituie un risc crescut de trombocitopenie la expuneri ulterioare la heparina. Pacientii care dezvolta leziuni cutanate induse de heparina pot fi considerati ca avand un potential de risc crescut. Incidenta TIH se apreciaza intre 0,4-10%. Pentru formele severe se situeaza probabil sub 1%. In 60% din cazurile de TIH exista tromboze numite sindromul trombilor albi. Cele mai afectate sunt arterele membrelor inferioare, carotide, cerebrale, coronariene si venele femuropoplitee. Urmatoarele criterii au fost considerate ca facand posibila incadrarea insindromul trombilor albi: trombopenie sub 100 000/mmc ( cel mai frecvent 50 000/mmc ); excluderea altor cauze de trombopenie; prezenta de cheaguri albe la examenul histopatologic, constituiti din agregate fibrinoplahetare, bogate in elemente inflamatorii, dar sarace in eritrocite; normalizarea cifrei plachetare dupa 3-5 zile de la oprirea heparinei; teste de agregare plachetara sau de eliberare de serotonina pozitive. Acest sindrom este grevat de o mortalitate ce variaza intre 12-23%. Accidentul survine mai ales cu heparinele bovine, decat cu cele porcine, indiferent de doza si de calea de administrare ( i.v.). Poate sa se produca si dupa doze foarte mici. Sunt incriminate in producerea trombocitopeniei heparina nefractionata, precum si HGMM. Totusi, la acestea din urma numarul situsurilor antigenice pentru fixarea complexului heparina anticorpi fiind mai mic , incidenta TIH pare mai mica. Recidivele TIH cu tromboze sau observat pana la 6 ani de la episodul initial; in aceste situatii aparitia trombocitopeniei se face mai rapid chiar in cateva ore. Trebuie mentionat insa ca incidenta acestor recidive diminua cu timpul. Tratamentul principal este oprirea administrarii de heparina si inlocuirea cu cumarinice. Alte optiuni terapeutice: Hirudin ( Lepirudin ); Argatroban ( antitrombinic de sinteza ); Medicatie trombolitica se asociaza la pacientii cu tromboza cu risc evolutiv;

Page12

Plasmafereza are scopul de a reduce incarcatura de anticorpi antiheparina; Danaparoid ; Hirulog; Agenti antiplachetari sunt mai utili cand trombozele sunt prezente iar cifra trombocitara se redreseaza.

4.3. Rezistenta la heparina Mecanismul de producere se pare ca ar fi prin alterarea antitrombinei. S-a observat de asemenea in cursul hipereozinofiliei. In folosirea anticonceptionalelor orale, in coagulopatia de consum, in trombocitoza. Deficitul de AT III este de obicei congenital , dar apare si in hemodilutie. In aceste situatii sunt necesare doze de 800 U / Kgc in timpul interventiilor de by-pass. Deficitul de AT III se trateaza cu concentrate de ATIII, dintre care cel mai eficient s-a dovedit a fi Kyberniu. 4.4. Ribound-ul la heparina Multe ore dupa neutralizarea cu protamina in chirurgia cardiaca, pot aparea sangerari cu prelungirea timpului de coagulare. Fenomenul , atribuit reaparitiei heparinei circulante, s-ar explica prin eliberarea heparinei sechestrate in tesuturi si reintrarea in spatiul extracelular pe cale limfatica. Unele studii au evidentiat ca celulele endoteliale elibereaza mai usor heparina pe masura ce nivelul sanguinal protaminei scade. Rebound-ul heparinei apare de obicei la o ora dupa heparinizare si poate dura4-6 sau mai multe ore. Doza de protamina dupa care s-a dezvoltat cel mai rar ribound-ul heparinic a fost de 1-6 mg/100 U. Sunt posibile doua complicatii ale supradozajului de protamina cardiovasculare si anticoagulante. 4.5. Alte complicatii : Manifestari alergice , mai ales eritem pruriginos; Reactie anafilactica cu posibil risc letal este rara; Osteoporoza; Hiperaldosteronism asimptomatic sau cu hiperkaliemie; Alterarea testelor hepatice la 5-10% din pacienti; Eozinofilie apare la 5-10% dintre pacienti si dispare la 4-8 saptamani de la intreruperea tratamentului; Alopecie dupa tratamentele de lunga durata; Scaderea concentratiei de AT III care la cei cu deficit ereditar , poate agrava riscul tromboembolic.

Page13

5. OBTINEREA HEPARINELOR Functiile sale biologice sunt legate de incoagulabilitatea naturala a sangelui in vasele si de starea fizico-chimica a lipoproteinelor plasmatice. Heparina se obtine din plamani sau din intestinele de bovine prin extractie cu solutie 1% de clorura de sodiu, dar purificarea a este foarte dificila, deoarece trebuie debarasata de proteine si de substantele pirogene. Dn 45 kg de plamani se poate izola aproximativ 1g de substanta. La inceput, ea a fost preparata pe scara industriala, din plamanul de bovine. 5.1. Procedee de preparare si extractie a heparinei Tehnologiile clasice prevedeau extractia heparinei, din tesultul animal cu solutii saline, la cald si la valori de pH, ce permiteau desprinderea acestui glicozaminoglican din proteoglicanul de origine. Intrucat se pornea de la pulmon, in cursul procesului de extractie se extrageau si anumiti pigmenti, ce trebuiau apoi indepartati prin procedee de decolorare, ce foloseau, de regula, substante oxidante, ca permanganatul de potasiu si perhidrolul. In concordanta cu nivelul cunostintelor actuale, aceste procedee oxidative duc la distrugerea situsului activ al heparinei, care ii asigura activitatea anticoagulanta, in sinergism cu antitrombina III prezenta in sange. Acesta ar putea fi si motivul pentru care farmacopeele de circulatie international prevad, pentru heparina din plamani, o activitate de minimum 90100 UI/mg. Industriile moderne, de medicamente opoterapice, au trecut in ultimii ani, la fabricarea heparinei din materii prime mai bogate in acest principiu active si mai ieftine, ceea ce confereau mai mare rentabilitate acestui procedeu. Astfel s-a adoptat, ca materie prima, mucoasa intestinala, provenita de la curatarea intestinelor subtiri de porc, in vederea utilizarii ulterioare, in indutria alimentara. Mucoasa intestinala de porc, congelata au conservata, prin adaos de sare, este supusa extractiei cu o solutie de salina si in prezenta hipocloritului de sodium, in vedea scindarii legaturii sale cu proteinele din tesut, dupa care purificarea se face, prin mijloace in sine cunoscute (trecerea in forma de sare de calciu, decolorarea cu permanganate si perhidrol si trecerea in sare de sodiu). Dupa cum se vede, si aceste procedee utilizeaza faze oxidative, ce conduc la distrugerea situsului activ al heparinei, adica la o heparina cu o activitate anticoagulanta mica. Alte procedee foloseau, ca materie prima, saramura rezultata de la sararea intestinelor porcine, curatate. Astfel, este cunoscut un procedeu de fabricare a heparinei din saramura concentrate, provenita de la conservarea intestinelor animaliere, ce consta in aceea ca saramura concentrata este tratata cu o solutie 1% acetat de zinc, apoi saramura este diluatasi adusa la pH = 1,52 dupa care precipitarea heparinei se face sub forma de sare cuaternara de amoniu, cu bromura de

Page14

cetilpiridina 20%. Si aceste procedee conduc la heparine cu activitate si randament destul de mic, intrucat pornesc de la o materie prima, cu un continut destul de mare in sare, si prevad destule etape de purificare, pentru indepartarea acesteia din produsul finit. Heparina bruta se poate adsorbi si direct pe anionit de saramura diluata pana la un continut de 0,9 M clorura de sodium, urmata de desorbtie si purificare. Purificarea heparinei se face prin ultrafiltrarea prin trecere pe o membrana polisulfurica, in scopul concentrarii glicozaminoglicanului. Este un procedeu simplu de aplicat, constand intr-un numar redus de faze si se obtine o heparina cu o activitate anticoagulanta de 250 UI/mg.

Page15