HEPARINA

1. GENERALITATI

Heparina este un medicament utilizat in afectiuni ale sangelui, face parte din grupa
medicamentelor anticoagulante.

Anticoagulantele sunt substante capabile sa intarzie sau sa impiedice coagularea sangelui. Atunci
cand sangele este recoltat in vederea unor determinari de laborator, pentru a-l mentine fluid i se
adauga diferite saruri fixatoare ale calciului, cum sunt oxalatii solubili ( de sodiu, potasiu sau
amoniu), fluorura de sodiu au citratul de sodiu; cand este recoltat pentru transfuzii se conserva in
solutie de citrate de sodiu.

Medicamentele din aceasta grupa, impiedicand biosinteza unor factori ai coagularii, mentin
fluiditatea sangelui in vasele sanguine si sunt utile in tratamentul profilactic si curative al
afectiunilor tromboembolice si al infarctului miocardic; sunt folosite in acest scop unele
substante naturale, mucopolizaharide si bineinteles unele de sinteza: derivati ai 4-
hidroxicumarinei si ai indandionei.

1.1. Istoricul heparinoterapiei

Timp de 50 de ani heparina nefractionata a fost singurul anticoagulant folosit in tratamentul si

profilaxia bolilor tromboembolice. A fost descoperita intamplator in 1916, cu ocazia cercetarilor
pentru identificarea unor substante procoagulante, de catre Jai McLean, student la medicina – dar
au mai durat inca 20 ani pana ca ea sa fie introdusa in practica curenta.

Tratamentul anticoagulant cu heparina are numeroase neajunsuri datorita heterogenitatii chimice

si farmacologice a produsului, existand mari variatii ale efectului anticoagulant intre diferiti
indivizi sau chiar la aceeasi persoana. Din acest motiv ca si din cauza numeroaselor efecte
secundare, in ultimele decenii, heparina a fost inlocuita in practica curenta cu substante cu
greutate moleculara mica a caror eficienta este egala sau mai buna decat a heparinei, iar efectele
secundare sunt mai reduse.

1.2. Structura chimica

Heparina este un complex mucopolizaharidic anionic care se extrage din plamanul de bovine sau
din mucoasa intestinala de porcine; este un polimer cu greutate moleculara de 15.000-20.000
daltoni.
Page1
 Figura 1.2.1. Structura chimica a heparinei

1.3. Mecanism de actiune

Heparina nu dizolva un trombus deja format dar impiedica cresterea acestuia si permite
mecanismelor fiziologice ale organizmului sa lizeze cheagul. Are efect anticoagulant si
antitrombotic rapid, de durata relativ scurta.

Heparina clarifica plasma lipemica, efect exercitat prin intermediul proteinlipazei, enzima care,
eliberata din tesuturi, hidrolizeaza trigliceridele din componenta lipoproteinelor VLDL. Secundar
apar nivele crescute in plasma a acizilor grasi liberi care cresc consumul de oxigen la nivelul
miocardului, cu cresterea mortalitatii si a riscului de aritmii maligne in faza acuta a infarctului de
miocard. Pacientii cu insuficienta renala cronica au frecvent metabolism lipidic alterat, in special
trigliceridemie. Utilizarea pe termen lung a heparinei este asociata cu reducerea clearance-ului
plasmatic al trigliceridelor si accelerarea aterosclerozei.

1.4. Farmacocinetica

Heparina este inactiva pe cale orala, fiind degradata de sucul gastric. Se administreaza pe cale
intravenoasa sau subcutanata.

Dupa administrare se distribuie in tot sistemul vascular, volumul sau de distributie fiind
aproximativ egal cu volumul plasmatic al pacientului. Nu trece prin bariera placentara. Este
metabolizata in sistemul reticuloendotelial din ficat si numai 20% din doza administrata se
elimina sub forma neschimbata pe cale urinara.

Timpul de injumatatire al concentratiei plasmatice variaza direct proportional cu doza

administrata; cu cat doza este mai mare, cu atat concentratia plasmatica a heparinei scade mai
lent. Timpul de injumatatire este de circa 1 ora dupa o doza de 100 UI/kg si de circa 2 ore dupa
administrarea a 400 UI/kg. Pacientii cu tromboembolism pulmonar au timpul de injumatatire al
heparinei mult mai scurt decat cei cu tromboze venoase periferice si necesita doze mai mari.
Page2
1.5. Mod de prezentare

1. Heparina – sare sodica: fiole a 1ml solutie apoasa injectabila intravenos continand 5.000 ui
(38,5mg) heparina sodica; si flacoane a 5ml solutie apoasa injectabila intravenos continand
25.000 ui heparina sodica.

2. Calciparina (heparina – sare calcica): seringi preumplute de 5.000 ui (0,2ml) de heparina

calcica – solutie administrata subcutanat; fiole de 12.500 ui (0,5ml) sau 25.000 ui (1ml) cu sau
fara seringi – solutie administrata subcutanat.

Indicatii terapeutice: tratament de urgenta al afectiunilor tromboembolice: tromboze venoase

profunde, tromboembolism pulmonar; profilaxia trombozei dupa infarct miocardic si interventii
chirurgicale abdominale si pelvine; anticoagularea sangelui in chirurgia cardiaca si a vaselor
mari pentru circulatia extracorporeala; anticoagularea sangelui in hemodializa; in vitro, la
recoltarea sangelui pentru analize chimice; tratamentul emboliei arteriale .

Contraindicatii: alergie specifica, sangerare activa, discrazii sanguine hemoragice (hemofilie,

trombocitopenie), hemoragie intracraniana, endocardita lenta, tuberculoza activa, ulcer
gastroduodenal, hipertensiune arteriala severa, iminenta de avort.

Heparina trebuie intrerupta in timpul si dupa interventiile chirurgicale pe creier, ochi, maduva
spinarii; nu se administreaza pacientilor carora li se efectueaza punctie lombara sau
rahianestezie. La gravide – desi nu trece bariera placentara – heparina trebuie indicata numai in
cazurile absolut necesare, evaluand raportul riscuri – beneficii.

In timpul tratamentului cu heparina trebuie evitate injectiile intramusculare si subcutanate.

Asocierea cu antiagregante plachetare sau/si cu anticoagulante cumarinice trebuie atent

monitorizata datorita riscului crescut de accidente hemoragice.

Administrarea in perfuzie se face prin diluarea in solutie glucozata izotona, evitandu-se

amestecul cu alte medicamente, heparina prezentand numeroase incompatibilitati cu alte
substante; solutia pentru perfuzie nu trebuie sa aiba un ph prea acid.

Mod de administrare; monitorizarea terapiei

Heparina se administreaza pe cale intravenoasa – in bolus sau in perfuzie continua – fie pe cale
subcutanata. In general, pe cale intravenoasa se administreaza o doza initiala de 10.000 ui
heparina sodica urmata de 5.000-10.000 ui la fiecare 4-6 ore. La copii se administreaza initial
100 ui/kg, apoi 50-100 ui la fiecare 4 ore. In perfuzie se administreaza initial 5.000-10.000 ui
heparina sodica urmata de 1.000 ui/ora cu debit constant. In scop profilactic se administreaza
subcutanat heparina calcica cate 5.000 ui la fiecare 8-12 ore.
Page3
Tratamentul cu heparina necesita monitorizarea unor constante biologice atunci cand se
administreaza in doza mare ; cand se administreaza in doze mici, in scop profilactic, aceste teste
nu sunt necesare.

Efecte adverse :

Cele mai frecvente complicatii ale terapiei cu heparina sunt cele hemoragice, cel mai adesea
melena, hematoame, hematurie si mai rar echimoze, epistaxis, hematemeza. Riscul
complicatiilor hemoragice este cu atat mai mare cu cat dozele sunt mai mari si durata
tratamentului mai lunga. Riscul sangerarilor este mai mare cand heparina se administreaza
discontinuu decat atunci cand se administreaza in perfuzie. Administrarea in scop profilactic pe
cale subcutanata a heparinei prezinta risc minim de accidente hemoragice.

Riscul de sangerare este influentat si de caracteristici proprii pacientilor.

Uremicii, pacientii cu afectiuni hepatice sau cu trombocitopenie au risc crescut de a dezvolta

reactii hemoragice. Femeile au risc de sangerare sub heparinoterapie de trei ori mai mare decat
barbatii.

Sangerarile minore aparute sub tratament pot fi controlate prin simpla intrerupere a heparinei. In
cazul unor accidente majore, sunt necesare transfuzii de sange si administrarea de antidot: sulfat
de protamina (10 mg protamina neutralizeaza in vitro 1000 ui heparina).

Cel de-al doilea efect advers frecvent al heparinoterapiei clasice este trombocitopenia cu sau fara
aparitia de tromboze arteriale paradoxale.

Trombocitopenia poate apare si cand heparina este folosita in scop profilactic, in doze mici.
Trombocitopenia heparin – indusa poate apare sub doua forme :

- o forma precoce ce apare la initierea terapiei;

- o forma tardiva ce apare la 6-12 zile de la inceputul tratamentului.

Primei forme nu i se cunoaste mecanismul, fiind probabil un artefact determinat de actiunea

heparinei asupra trombocitelor. Cea de-a doua recunoaste un mecanism si se asociaza cu
tromboze arteriale; nu poate fi anticipata, apare la 1-30% din pacienti, mai frecvent cand se
foloseste heparina extrasa din plamanii bovini; apare mai rar cand se administreaza doze mici de
heparina.

Alte efecte adverse, mai rare, ale heparinei sunt: tromboze, reactii alergice (frisoane, febra,
eruptii urticariene, rar soc anafilactic).
Page4
1.6. Heparina nefractionata

Descoperita in 1916 de MacLean, utilizata in tratamentul maladiei tromboembolice in 1936, dar

abia in 1960 eficacitatea sa clinica a fost bine demonstrata. Este o mixtura heterogena de
polizaharide si oligozaharide cu greutatemoleculara variind intre 1500-30000 daltoni, valoarea
medie fiind de 150000. Se gaseste in mastocite , mucoasa intestinala si multe alte tesuturi, dar
pentru obtinerea ei se foloseste pulmonul de bou si mucoasa stomacului de porc, care apoi a fost
numita “heparin” (hepar in greaca = ficat). Actiunea anticoagulanta a heparinei este imediata ,
de durata relativ scurta si se evidentiaza atat in vitro cat si in vivo. Heparina actioneaza asupra
mai multor factori ai coagularii, trombocitelor si peretelui vascular.

Actiunea asupra procesului de coagulare: efectul major la concentratii obisnuite este

potentarea activitatii AT III ( inhibitorul natural ai factorilor coagularii activati ) prin cuplare.
Activitatea AT III este mult accelerata decuplarea cu heparina, care ii va determina modificarea
conformatiei, crescandu-i afinitatea pentru proteinele coagularii .AT III inactiveaza lent si
progresiv proteinele enzimatice cu functie de serinesteraze care intervin in coagulare : trombina,
factorii XIIa, XI a, VII a, X a, plasmina, kalikreina.F X si trombina sunt foarte sensibili, fiind
inactivati in prezenta urmelor de heparina.

Heparina mai exercita o inhibare specifica a trombinei prin legarea la heparin-cofactor II ( creste
rolul fiziologic al heparinei endogene).

Actiunea endoteliala: este o actiune complexa, de refacere a suprafetei endoteliale

electronegative, de eliberare a factorului de crestere derivat din celulele endoteliale , precum si o
activitate contrara efectelor factorului de crestere trombocitar.

Actiunea plachetara: previne agregarea trombocitara indusa de trombina, previne adeziunea

acestora la locurile cu repetate leziuni vasculare ( la acest nivel se combina cu prostaciclina ).

Alte proprietati : printre cele mai importante :

 inhibarea enzimelor lizozomale din leucocite si generarii radicalilor liberi;

 imbunatatirea activitatii fagocitare amonocitelor ceea ce conduce la eliminarea
microagregatelor de fibrina;
 prevenirea potentiala a vasospasmului indus de trombina.

Heparina nu este activa in administrare orala, fiind degradata de sucul gastric. Molecula sa
polara nu poate trece prin membrane , se distribuie extracelular ( nu strabate bariera placentara).
Dozele terapeutice injectate realizeaza concentratii plasmatice de 0,2-0,5U/ml; in cazul
accidentelor hemoragice depaseste 0,5- 1 U/ml. Heparina se leaga de proteinele plasmatice in
proportie de 95%. Timpul de injumatatire este dependent de doza, fiind de aproximativ 90 min,
Page5

cu variatii individuale de la 40-400 min.

Eliminarea se face prin metabolizare hepatica ( disulfazare, dipolimerizare ) in 80% din cazuri,
pe cale renala 20%.

1.6.1. Monitorizarea tratamentului cu heparina

Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeaza prin determinarea aPTT (timpul de

tromboplastina partial activata ) care masoara inactivarea terapeutica a trombinei si factorilor Xa
si Ixa. Efectul anticoagulant imprevizibil si eficienta dependenta de realizare a unui aPTT in
limite terapeutice fac necesara monitorizarea si ajustarea tratamentului cu heparina .

Limitele terapeutice ale aPTT in tratamentul cu heparina sunt cuprinse intre 1,5 si 2,5 ori fata de
valoarea de referinta a laboratorului.

Pentruun aPTT de baza de 27-35 sec ( valoarea medie normala de 31 sec) se considera ca
tratamentul este eficace daca aPTT este cuprins intre50-70 sec. Acesta corespunde unei
concentratii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4U/ml.

La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creste , pentru a deveni apreciabil peste 90 sec.

Alte teste , mai putin utilizate:

 timpul de coagulare Lee-White – de 2-3 ori valoarea de baza;

 timpul de recalcifiere Howell – de 2-2,5 ori valoarea bazala;
 timpul de trombina (TT) – de 2-3 ori valoarea de control.

1.7. Heparinele fractionate sau cu greutate moleculara mica ( HGMM)

Sunt produse prin depolimerizarea heparinei native, clasice, sau nefractionate cu ajutorul unor
procedee fizice, chimice sau biologice. Fragmentele rezultate in urma depolimerizarii au o
greutate moleculara de 3-6 kD, fata de greutatea moleculara a produsului initial care este de 15
kD. Crearea si dezvoltarea heparinelor cu greutate moleculara mica (HGMM) s-a bazat pe ideea
de a favoriza activitatea anti-Xa in raport cu cea anti-IIa, cu scopul de a favoriza eficacitatea
antitrombotica , in paralel cu diminuarea riscului hemoragic. Actiunea HGMM asupra factorilor
Xa si IIa variaza in functie de greutatea lor moleculara . Cu cat aceasta este mai mica actiunea lor
este mai selectiv orientate catre blocarea factorului Xa, cu efecte antitrombotice notabile si cu
riscuri hemoragice mai mici.

In schimb heparinele fractionate cu greutate moleculara mai mare (~6kD) au o actiune

anticoagulanta mai pronuntata , blocand preferential activitatea trombinei si de aceea riscul
hemoragic al administrarii lor este mai ridicat.

In tabelul de mai jos sunt prezentate principalele proprietati ale heparinelor cu greutate
Page6

moleculara mica.
 Tabel 1.7.1. Principalele proprietati ale heparinelor cu greutate moleculara mica

Denumire Denumire comerciala Greutate Activitate Componenta Timp ½

generica moleculara antiXa/antiIIa ionica (ore)
medie
Enoxaparina Clexane 4300 D 2,7/1 Na 4,1
Dalteparin Fragmin 5000 D 2/1 Na 2,8
Tinzaparin Logiparin/Innohep 4500 D 1,9/1
Nadroparin Fraxiparin 4500 D 3,2/1 Ca 3,7
Ardeparin Normoflo 6000 D 1,8/1

In comparatie cu heparina nefractionata, HGMM prezinta urmatoarele avantaje:

 O biodisponibilitate superioara;
 O relatie doza-efect constanta si previzibila, care face posibila administrarea de doze
standard sau fixe;
 O actiune anticoagulanta comparabila cu aceea a heparinei native;
 O durata prelungita a efectului antitrombotic;
 O administrare simpla , pe cale s.c in 1 sau 2 prize zilnice;
 O monitorizare mai facila a coagularii, prin controale rare efectuate la intervale de zile
sau saptamani;
 Rezultate clinice superioare in tratamentul sindroamelor coronariene acute;
 Accidente hemoragice mai putin numeroase si de severitate mai redusa;
 Efecte secundare majore ( trombocitopenie, osteoporoza ) foarte rare sau absente dupa
administrarea cronica.

1.8. Heparinoizii de sinteza

`Cuprind doua clase moleculare noi:

 1. Una initiata de forma sintetica a pentazaharidului – situs-ul din molecula heparinica

de recunoastere si activare a AT-III . Aceste preparate au o activitate anti-Xa intensa,
disociata de cea anti-IIa care este mult mai slaba. Reprezentantul principal este
Fondaparinux (Arixtra).
 2. Una cuprinzand molecule cu actiune strict anti IIa – antitrombinele :
o Ximelagatran( Argatroban );
o Hirudin ( Lepirudin );
Page7
 1.9. Heparinoide

Constituind o grupa aparte, heparinoidele sunt substante naturale sau de semisinteza obtinute
prin esterificarea grupelor hidroxilice din structura unor polizaharide sau mucopolizaharide
natural cu acidul sulfuric.

Actiunea anticoagulanta a heparinoidelor este in fuctie de greutatea lor moleculara si de numarul

resturilor de acid sulfuric din molecula, dar in general sunt mai toxice si au activitate mai scazuta
decat heparina.

Unele dintre aceste substante prezinta insa un interes deosebit in tratamentul aterosclerozei.

Figura 1.5.1. Unguent lasonil

Lasonilul este un unguent care contine o heparinoida izolata din unele specii de Penicillim in
asociere cu hialuronidaza. Se utilizeaza ca anticoagulant de suprafata si permeabilizant al
tesutului conjunctiv; este indicat in tratamentul tromboflebitelor, trombozelor superficiale,
hemoroizilor, hematoamelor, etc.

Antiheparnicele sunt substante capabile sa intrerupa actiunea anticoagulanta a heparinei si a

heparinoidelor, prin neutralizarea sarcinilor negative din moleculele lor. Cel mai important
antiheparinic este sulfatul de protamine (proteina bazica izolata din unele specii de pesti din
genul Onchorynchus, Salmo si Truta), substanta solubila in apa.

In general, 0,5 – 1 mg ulfat de protamine este sufficient pentru neutralizarea efectelor unui
miligram de heparina. Se administreaza intravenos in solutie 1%.
Page8
2. PROPRIETATI CHIMICE SI FIZICE

Heparina este o mucopolizaharida cu greutate moleculara medie de 16000, formata din resturi de
2 – amino – 2 desoxi – D – glucoza (glucozamina) si de acid D – glucuronic, legate 1 – 4, α –
glicozidic, la care unele grupe hidroxilice din glucozamina sunt esterificate cu acidul sulfuric, iar
cele aminice sunt substituite cu grupe sulfonice.

Se foloseste sarea de sodiu: pulbere amorfa, alba sau slab galbuie, higroscopica, cu miros foarte
slab, caracteristic, solubila 1/20 in apa, insolubila in alcool, eter, cloroform. Solutiile apoase sunt
relativ stabile.

Activitatea anticoagulanta se determina biologic si e exprima in unitati internationale. O unitate

internationala (U.I) reprezinta activitatea specifica a 0.0077 mg heparina sodica etalon
international. Produsul folosit in practica medicala trebuie sa aiba cel putin 95 U.I./mg atunci
cand substanta este izolata din plamani sic el putin 140 U.I./mg cand este izolata din alte tesuturi
animale.

Importanta este si actiunea heparinei asupra metabolismului lipidic, care conduce la diminuarea
depunerilor lipidelor pe peretii arteriali, cu efecte favorabile in arteroscleroza.

Este indicata in tratamentul de urgenta al afectiunilor tromboembolice, profilaxia trombozei dupa

interventiile chirurgicale pe cord si vase sanguine, heparinizarea sangelui pentru curculatia
extracorporala, precum si in tratamentul emboliei grasoase. Se administreaza intravenous Solutia
apoasa care contine 5000 U.I./ml. Ca factor lipolitic se administreaza intramuscular in doze mai
mici. Nu are actiune la administrare orala.

Doze maxime: 10.000 U.I. pentru o data, 60.000 U.I. pentru 24 ore.

Fiind sensibila la lumina si caldura, heparina trebuie conservata in conditii corespunzatoare.

Calciparina, sarea de calciu a heparinei, are actiune prelungita si poate fi administrata

intradermic, fara a produce intoleranta locala,dureri, hematom, etc.

Sarea de sodiu a iodheparinei este bine absorbita sublingual (comprimate a 50 mg); poate fi
folosita si in unguente 5% sau colire 1,5 %.

Alcooliza heparinei are ca effect scindarea resturilor de acid sulfuric din grupele – NH – SO3H
(sulfoamino) cu punerea in libertate a N – desulfoheparinei (heparamina).

Acilarea cu diferiti acizi organici (benzoic, 3,5 – dinitro sau ,5 – dimetilbenzoic), urmata de
transformarea grupelor carboxilice libere in grupe N – metil – carboxamidice a condus la
substante care au fost numite heparide.
Page9
3. INDICATII

Heparinele nefractionate:

 Tratamentul unei tromboze venoase constituite si /sau unei embolii pulmonare, in faza
acuta a unui infarct miocardic si angor instabil, inocluziile arteriale acute , cu scopul de a
mentine o hipocoagulabilitate pentru limitarea extinderii trombozei;
 Asigurarea tratamentului anticoagulant in cursul utilizarii circuitelor extracorporeale:
chirurgie cardiaca, hemodializa;
 Profilaxia trombozelor venoase profunde in situatiile favorizante;
 In cursul CIVD : nu este utilizata sistematic, doar in doze mici, sub supraveghere
biologica si sub aport substitutiv de corectia deficitelor hemostazei;

Indicatii mai recente:

 Tratamentul angorului instabil;

 Adjuvant in chimioterapia antineoplazica;
 Adjuvant al terapiei antiinflamatorii;
 Agent modulator pentru factorii de crestere.

Heparinele cu greutate moleculara mica:

 Tind sa inlocuiasca heparinele nefractionate in tratamentul si profilaxia bolii venoase

trombotice, embolia pulmonara, in tratamentul sindroamelor coronariene acute;
 Profilaxia trombozelor dupa interventiile chirurgicale generale siortopedice;
 Tratamentul ocluziilor arteriale acute;
 Tratamentul anginei instabile;
 Tratamentul CIVD;
 Profilaxia si tratamentul trombozelor venoase asociate cu bolile hematologice;
 Tratamentul si profilaxia trombofiliilor congenitale si dobandite;
 Vasculopatiile asociate transplantului medular;
 Vasculite;
 Profilaxia si tratamentul afectiunilor vasculare secundare radio si chimioterapiei;
 Controlul metastazelor ( prevenirea angiogenezei ).

4. CONTRAINDICATII SI PRECAUTII


Page10

Varstnici;
 Insuficienta renala;
 Insuficienta hepatica;
  HTA severa, dificil controlata;
 Diteze hemoragice severe;
 Ulcer gastro-duodenal in faza evolutiva.
 Traumatism cranio-cerebral recent;
 Hemoragii intracerebrala sau AVC hemoragic;
 Endocardita infectioasa;
 Leziuni organice cu risc hemoragic crescut;
 Anestezie peridurala;
 Prudenta in asociere cu acid acetil salicil, AINS, antiagregante plachetare.

4.1. Hemoragia

Este cea mai frecventa complicatie. Riscul hemoragic depinde de trei variabile:

 Doza zilnica de heparina;

 Raspunsul individual al pacientului ( un APPT de 2,5 ori mai mare mareste riscul de 10
ori );
 Factorii proprii bolanavului ( varsta mai mare de 65 ani, antecedente hemoragice, operatii
recente , traumatisme, AVC, HTA, maladie hepatica sau renala ).

Daca apar sangerari semnificative se va opri administrarea de heparina ( care nu mai produce
alungirea APTT dupa 4 ore, timpul sau de injumatatire fiind de 90 min). Cand sangerarile
persista se injecteaza protamina sulfat , care va neutraliza heparina instantaneu ( 1 mg protamina
neutralizeaza 100 U heparina ). Doza de protamina depinde de nivelul heparinei circulante si de
particularitatea momentului. Daca trebuie folosita imediat dupa injectarea bolusului de 10 000 U,
sunt necesare 100 mg protamina ; peste 60 min sunt necesare numai 50mg. In cazul folosirii
heparinei prin administrarea i.v. prin perfuzie continua , se va lua in considerare ½ cantitatii
primite in ultima ora : de exemplu daca pacientul primeste 10 000 U/ora, sunt necesare 5 mg
protamina. Sulfatul de protamina trebuie administrat foarte incet , pentru a preveni producerea
hipotensiunii arteriale.

4.2. Trombocitopenia

Este o complicatie mai rara , dar de temut. Se descriu doua forme:

 forma precoce, cea mai frecventa, care se produce in ziua a treia de la initierea
tratamentului; reversibila spontan si care nu se insoteste de nici o manifestare clinica;
 o forma tardiva , care survine in ziua 7-14, brutala; se poate complica cu tromboze
arteriale si venoase.
Page11

Trombopenia indusa de heparina (TIH) este produsa de anticorpi specifici pentru complexele de
heparina si factorul 4 plachetar ( PF 4 ).S-au identificat cel putin trei anticorpi dominanti TIH cu
situs prezent in complexele PF4- heparin.
S-a demonstrat ca acesti anticorpi recunosc antigene create de interactiunea PF4 cu oricare dintre
multele macromolecule continand o zestre liniara de sarcini negative si nu la molecula de
heparina insasi. Anticorpii contra complexului heparina –PF4 se gasesc frecvent la subiectii ce
primesc heparina , chiar daca nu dezvolta TIH. Preexistenta acestor anticorpi la pacientii care nu
au primit heparina se explica prin activitate plachetara endogena si constituie un risc crescut de
trombocitopenie la expuneri ulterioare la heparina.

Pacientii care dezvolta leziuni cutanate induse de heparina pot fi considerati ca avand un
potential de risc crescut.

Incidenta TIH se apreciaza intre 0,4-10%. Pentru formele severe se situeaza probabil sub 1%.

In 60% din cazurile de TIH exista tromboze numite “sindromul trombilor albi”. Cele mai
afectate sunt arterele membrelor inferioare, carotide, cerebrale, coronariene si venele femuro-
poplitee.

Urmatoarele criterii au fost considerate ca facand posibila incadrarea in“sindromul trombilor

albi”:

 trombopenie sub 100 000/mmc ( cel mai frecvent 50 000/mmc );

 excluderea altor cauze de trombopenie;
 prezenta de cheaguri albe la examenul histopatologic, constituiti din agregate fibrino-
plahetare, bogate in elemente inflamatorii, dar sarace in eritrocite;
 normalizarea cifrei plachetare dupa 3-5 zile de la oprirea heparinei;
 teste de agregare plachetara sau de eliberare de serotonina pozitive.

Acest sindrom este grevat de o mortalitate ce variaza intre 12-23%. Accidentul survine mai ales
cu heparinele bovine, decat cu cele porcine, indiferent de doza si de calea de administrare ( i.v.).
Poate sa se produca si dupa doze foarte mici. Sunt incriminate in producerea trombocitopeniei
heparina nefractionata, precum si HGMM. Totusi, la acestea din urma numarul situsurilor
antigenice pentru fixarea complexului heparina – anticorpi fiind mai mic , incidenta TIH pare
mai mica.

Recidivele TIH cu tromboze sau observat pana la 6 ani de la episodul initial; in aceste situatii
aparitia trombocitopeniei se face mai rapid chiar in cateva ore. Trebuie mentionat insa ca
incidenta acestor recidive diminua cu timpul.

Tratamentul principal este oprirea administrarii de heparina si inlocuirea cu cumarinice.

Alte optiuni terapeutice:

Page12

 Hirudin ( Lepirudin );
 Argatroban ( antitrombinic de sinteza );
 Medicatie trombolitica – se asociaza la pacientii cu tromboza cu risc evolutiv;
  Plasmafereza – are scopul de a reduce incarcatura de anticorpi antiheparina;
 Danaparoid ;
 Hirulog;
 Agenti antiplachetari – sunt mai utili cand trombozele sunt prezente iar cifra trombocitara
se redreseaza.

4.3. Rezistenta la heparina

Mecanismul de producere se pare ca ar fi prin alterarea antitrombinei. S-a observat de asemenea

in cursul hipereozinofiliei. In folosirea anticonceptionalelor orale, in coagulopatia de consum, in
trombocitoza. Deficitul de AT III este de obicei congenital , dar apare si in hemodilutie. In aceste
situatii sunt necesare doze de 800 U / Kgc in timpul interventiilor de by-pass. Deficitul de AT III
se trateaza cu concentrate de ATIII, dintre care cel mai eficient s-a dovedit a fi Kyberniu.

4.4. Ribound-ul la heparina

Multe ore dupa neutralizarea cu protamina in chirurgia cardiaca, pot aparea sangerari cu
prelungirea timpului de coagulare. Fenomenul , atribuit reaparitiei heparinei circulante, s-ar
explica prin eliberarea heparinei sechestrate in tesuturi si reintrarea in spatiul extracelular pe cale
limfatica. Unele studii au evidentiat ca celulele endoteliale elibereaza mai usor heparina pe
masura ce nivelul sanguinal protaminei scade.

Rebound-ul heparinei apare de obicei la o ora dupa heparinizare si poate dura4-6 sau mai multe
ore.

Doza de protamina dupa care s-a dezvoltat cel mai rar ribound-ul heparinic a fost de 1-6 mg/100
U. Sunt posibile doua complicatii ale supradozajului de protamina cardiovasculare si
anticoagulante.

4.5. Alte complicatii :

 Manifestari alergice , mai ales eritem pruriginos;

 Reactie anafilactica cu posibil risc letal este rara;
 Osteoporoza;
 Hiperaldosteronism asimptomatic sau cu hiperkaliemie;
 Alterarea testelor hepatice la 5-10% din pacienti;
 Eozinofilie apare la 5-10% dintre pacienti si dispare la 4-8 saptamani de la intreruperea
tratamentului;
 Alopecie – dupa tratamentele de lunga durata;
Page13

 Scaderea concentratiei de AT III care la cei cu deficit ereditar , poate agrava riscul
tromboembolic.
5. OBTINEREA HEPARINELOR

Functiile sale biologice sunt legate de incoagulabilitatea naturala a sangelui in vasele si de starea
fizico-chimica a lipoproteinelor plasmatice.

Heparina se obtine din plamani sau din intestinele de bovine prin extractie cu solutie 1% de
clorura de sodiu, dar purificarea a este foarte dificila, deoarece trebuie debarasata de proteine si
de substantele pirogene. Dn 45 kg de plamani se poate izola aproximativ 1g de substanta.

La inceput, ea a fost preparata pe scara industriala, din plamanul de bovine.

5.1. Procedee de preparare si extractie a heparinei

Tehnologiile clasice prevedeau extractia heparinei, din tesultul animal cu solutii saline, la cald si
la valori de pH, ce permiteau desprinderea acestui glicozaminoglican din proteoglicanul de
origine. Intrucat se pornea de la pulmon, in cursul procesului de extractie se extrageau si anumiti
pigmenti, ce trebuiau apoi indepartati prin procedee de decolorare, ce foloseau, de regula,
substante oxidante, ca permanganatul de potasiu si perhidrolul.

In concordanta cu nivelul cunostintelor actuale, aceste procedee oxidative duc la distrugerea

situsului activ al heparinei, care ii asigura activitatea anticoagulanta, in sinergism cu
antitrombina III prezenta in sange. Acesta ar putea fi si motivul pentru care farmacopeele de
circulatie international prevad, pentru heparina din plamani, o activitate de minimum 90…100
UI/mg.

Industriile moderne, de medicamente opoterapice, au trecut in ultimii ani, la fabricarea heparinei

din materii prime mai bogate in acest principiu active si mai ieftine, ceea ce confereau mai mare
rentabilitate acestui procedeu. Astfel s-a adoptat, ca materie prima, mucoasa intestinala,
provenita de la curatarea intestinelor subtiri de porc, in vederea utilizarii ulterioare, in indutria
alimentara.

Mucoasa intestinala de porc, congelata au conservata, prin adaos de sare, este supusa extractiei
cu o solutie de salina si in prezenta hipocloritului de sodium, in vedea scindarii legaturii sale cu
proteinele din tesut, dupa care purificarea se face, prin mijloace in sine cunoscute (trecerea in
forma de sare de calciu, decolorarea cu permanganate si perhidrol si trecerea in sare de sodiu).

Dupa cum se vede, si aceste procedee utilizeaza faze oxidative, ce conduc la distrugerea situsului
activ al heparinei, adica la o heparina cu o activitate anticoagulanta mica.

Alte procedee foloseau, ca materie prima, saramura rezultata de la sararea intestinelor porcine,
curatate. Astfel, este cunoscut un procedeu de fabricare a heparinei din saramura concentrate,
Page14

provenita de la conservarea intestinelor animaliere, ce consta in aceea ca saramura concentrata

este tratata cu o solutie 1% acetat de zinc, apoi saramura este diluatasi adusa la pH = 1,5…2 dupa
care precipitarea heparinei se face sub forma de sare cuaternara de amoniu, cu bromura de
cetilpiridina 20%. Si aceste procedee conduc la heparine cu activitate si randament destul de mic,
intrucat pornesc de la o materie prima, cu un continut destul de mare in sare, si prevad destule
etape de purificare, pentru indepartarea acesteia din produsul finit.

Heparina bruta se poate adsorbi si direct pe anionit de saramura diluata pana la un continut de 0,9
M clorura de sodium, urmata de desorbtie si purificare.

Purificarea heparinei se face prin ultrafiltrarea prin trecere pe o membrana polisulfurica, in

scopul concentrarii glicozaminoglicanului.

Este un procedeu simplu de aplicat, constand intr-un numar redus de faze si se obtine o heparina
cu o activitate anticoagulanta de 250 UI/mg.

Page15