PEREANU STEFAN

AMG I i

HEPARINA

Anticoagulantele sunt medicamente care impiedica procesul coagularii, actionand la

nivelul sistemului plasmatic responsabil de coagularea sangelui. Ele sunt utile indeosebi pentru
profilaxia primara a trombozei venoase, impiedicand generarea trombusului, ca si pentru
profilaxia secundara, impiedicand extinderea cheagului si accidentele embolice. Sunt folosite si
la purtatorii de valve cardiace protetice. Tratamentul cu anticoagulante trebuie controlat clinic si
biologic, atat in scopul realizarii beneficiului terapeutic, cat si pentru a evita accidentele
hemoragice prin supradozare. Complica!ia majora a tratamentului cu anticoagulante este
reprezentata de hemoragii. Riscul este mult crescut in caz de deficit al hemostazei, dobandit sau
congenital, care constituie 0 contraindicatie absoluta. Varsta inaintata, preexistenta unor leziuni
care sangereaza sau pot sangera (ulcer gastroduodenal In evolutie, accidente vasculare cerebrale
etc.), interventiile chirurgicale, traumatismele, insuficienta hepatica si renala contraindica relativ
medicatia anticoagulanta sau impun prudenta, dupa caz.
Medicamentele anticoagulante cu administrare injectabila (intravenoasa sau
subcutanata)sunt reprezentate de heparina . Heparina standard, heparina conventionala sau
heparina nefractionata utilizata ca medicament are 0 greutate moleculara cuprinsa intre 2000 si
40000. Portiunea responsabila de aqiunea anticoagulanta este 0 secventa pentazaharidica
specifica cu greutate moleculara de 1700. Actiunea anticoagulanta a heparinei este de tip
fiziologic, imediata si de durata relativ scurta. Se exercita direct asupra unor factori plasmatici ai
coagularii, si se evidentiaza atat in vitro cat si in vivo. Inhibarea coagularii este consecinta
cuplarii heparinei cu un cofactor, 0 u2-globulina plasmatica, antitrombina III. Complexul
heparina-antitrombina III inactiveaza trombina si factorii activali X, XII, XI, IX. Cea mai
sensibila este trombina, urmeaza factorul Xa (activat). Fixarea de antitrombina III este
condilionata de prezenta secventei pentazaharidice specifice a heparinei. Pentru inactivarea
trombinei este necesar ca heparina sa se fixeze atat de antitrombina III, cat si de trombina.
Efectul anticoagulant al heparinei poate fi modificat de 0 serie de factori. Fibrina din
componenta cheagului de sange leaga trombina si 0 poate proteja de inactivare prin complexul
heparina-antitrombina III. Pentru inactivarea trombinei legata de fibrina sunt necesare
concentratii de heparina de aproximativ 20 de ori mai mari de cat pentru inactivarea trombinei
libere. Aceasta explica de ce dozele necesare curativ, atunci cand trombusul este constituit, sunt
mai mari decat cele necesare profilactic. Heparina interfera diferite componente ale sistemului
fibrinolitic, dar consecintele globale nu au practic implicatii clinice. Agregarea plachetara poate
fi stimulata sau inhibata in vitro, in funclie de condiliite experimentale. Clinic, dozele mari
inhiba agregarea plachetelor, ceea ce poate contribui la favorizarea hemoragiilor. Heparina
standard clasificai plasma lipemidL Efectul este datorat eliberarii lipoproteinlipazei din tesuturi.
Deoarece compozilia diferitelor preparate de heparina este diferita, aceasta se dozeaza obisnuit
biologic. In mod obisnuit se considera ca 100 unitati corespund la I mg. Heparina nu se absoarbe
prin mucoasa bucala, deoarece este polara. In intestin heparina este degradata i inactivata prin
digestie, de aceea este ineficace cand este administrata oral. In cazul injectarii subcutanate
biodisponibilitatea heparinei standard este limitata la 25-30%. Heparina este captata de celulele
endoteliale (printr-un proces saturabil), care o depolimerizeaza si, in masura mai mica, de
fagocitele mononucleare, care o desulfateaza. O parte se elimina urinar in forma depolimerizata
si partial desulfatata, care pastreaza aproximativ 50% din activitate.Clearance-ul heparinei scade
in prezenla insuficienlei renale. Heparina standard se folose~te ca medicament sub forma de sare
sodica sau sare calcica. Se administreaza fie intravenos in bolus sau, de preferinla, in perfuzie,
fie in injectii subcutanate. Pentru administrarea subcutanata se prefera solutiile concentrate de
heparina (25000UI/ml, fata de 5000UI/ml, pentru administrarea intravenoasa). Este posibila,
astfel, administrarea unor volume mici de solulie, care limiteaza riscul aparitiei hematoamelor la
locul injectarii. Pentru verificarea eficacitatii si sigurantei tratamentului anticoagulant cu
heparina este necesar controlul de laborator al coagularii sangelui. Testul cel mai sensibil,
recomandat actualmente, este timpul de tromboplastina partial activat (APTT), care masoara in
ansamblu capacitatea de coagulare intrinseca si care este influentat in mod esential de trombina.
APTT trebuie mentinut la valori de 1,5-2,5 ori mai mari decat cea normala. Heparina este
indicata in administrare intravenoasa pentru tratamentul curativ al trombozei venoase profunde si
al emboliei pulmonare. Dozele se ajusteaza in funetie de valoarea APTT. Durata tratamentului
este variabila (5 - 10 zile) in functie de situatia clinica. De regula, in continuare se recomanda un
anticoagulant oral. Heparina in administrare intravenoasa este recomandata si in tratamentul
sindroamelor coronariene acute, in asociere cu acidul acetilsalicilic si in sindromul de ischemie
periferica acuta fara indicatie operatorie imediata. O alta indicatie importanta este profilaxia
trombozei venoase profunde si a emboliei pulmonare cu heparina administrata subcutanat.
Heparina provoaca hemoragii relativ frecvent. Insuficienta renala, varsta inaintata si asocierea cu
acidul acetilsalicilic favorizeaza sangerarile. Antidotul specific in hemoragiile severe prin
supradozarea heparinei este sulfatul de protamina. Un alt efect nedorit este trombocitopenia
(probabil alergica), rareori severa; si care este reversibila la oprirea tratamentului. Heparina nu
poate traversa bariera placentara si nu este daunatoare pentru fat, fiind de ales atunci cand este
necesara administrarea unui anticoagulant in timpul sarcinii.
Heparina este contraindicata in prezenta hemoragiilor sau a sindroamelor hemoragipare, a
ulcerului gastric sau duodenal activ. Este necesara prudenta la bolnavii cu hipertensiune arteriala,
insuficienta hepatica si renala, antecedente ulceroase, varsta inaintata.
Heparinele cu masa moleculara mica (HMMM) au masa moleculara cuprinsa intre 3000-
1 0000 si sunt fragmente de heparina produse prin depolimerizarea chimica sau enzimatica a
acesteia. Caracteristica biologica principala consta in actiunea marcata de inhibare a factorului
Xa. Actiunea de inhibare a trombinei este slaba sau nula - aceasta nu se poate lega de molecula
de heparina de dimensiune mica. Activitatea heparinelor cu Mr mica se exprima la greutate sau
in unitati anti-factor Xa (uAXA). Biodisponibilitatea este superioara si timpul de injumatatire
mai lung decat pentru heparina standard. Efectul este prelungit; se mentine in jurul a 16-18 ore.
Heparinele cu masa moleculara mica sunt indicate, in primul rand, pentru profilaxia
trombozelor venoase si a emboliilor de cauza medical a sau chirurgicala. Sunt indicate, de
asemenea, in tratamentul trombozei venoase profunde si in sindroamele coronariene acute
(angina instabila si infarctul miocardic netransmural), ca o alternativa a tratamentului cu
heparina conventionala. Se administreaza in injectii subcutanate, in priza unica zilnica in scop
profilactic si la interval de 12 ore in scop curativ. Dozele utile sunt diferite pentru fiecare
preparat in parte si pentru fiecare indicatie terapeutica. Reactiile adverse ale heparinelor cu masa
moleculara mica sunt relativ limitate. Incidenta hemoragiilor este mai mica decat pentru
heparina conventionala datorita efectului antiplachetar minim. De asemenea, trombocitopenia
este mai rara. Au acelasi profil de siguranta la gravide ca heparina nefractionata. Actualmente
sunt disponibile multiple preparate comerciale de HMMM, dintre care exemple sunt: dalteparina
(fragmin), enoxaparina (clexane), nadroparina (fraxiparine), reviparina (clivarin), tinzaparina
(innohep). Exista si un anticoagulant de sinteza, numit fondaparina care este, de fapt,
pentazaharidul implicat in efectul farmacologic al heparinelor. Probabil proprietatile lui sunt
similare cu cele ale HMMM. Heparinoizii sunt derivati de heparina cu structura de
mucopolizaharizi sulfatati. Hirudina si bivalirudina inhiba direct (actiunea lor anticoagulanta sa
fie conditionata de legarea prealabila de antitrombina III) trombina solubila sau pe cea legata de
fibrina (din componenta cheagului de sange).