Metoda arborelui genealogic

3 etape: 1. Ancheta medico-biologic familial 2. Construirea arborelui genealogic 3. Analiza genealogic

Arborele genealogic
Permite a vizualiza rapid distribuia
indivizilor afectai n familie i a stabili modul de transmitere a unei afeciuni

Istoricul familial i constrirea arborelui genealogic

Ancheta medico-biolologic familial=
istoricul medical al probandului i al membrilor familiei analizate; se ntocmesc fie individuale i rezultatele se trec n fia de anchet medicobiologic familial; informaiile scrise ntr-o form narativ sunt dificil de interpretat. reprezint nregistrarea grafic folosind simboluri caracteristice a informaiilor obinute Analiza genealogic : stabilirea modalitii de transmitere a bolii n funcie de distribuia indivizilor afectai n arborele genealogic i calcularea riscului recurenial.

Pedigree-ul sau arborele genealogic

Informaii nregistrate n fiele de anchet individuale

Numele i data naterii. Consangvinitate sau apartenena la un grup etnic. Dismorfii cranio-faciale: microcefalia, inseria joas a prului

avorturi spontane, n.n. mori, sterilitate. - dezvoltare ntrziat pre-sau postnatal; hipostatur; - surditate; probleme oculare: miopie, cataract, strabism; - afeciuni musculare;anomalii osoase sau osteoarticulare - diabet, boli endocrine, renale, hepatice, cardiace. - boli neurologice sau psihice; - neoplasme sau tumori benigne (specific).

pe ceaf, epicantus, hipertelorism, anomalii ale dentiiei etc. Informaii obstetricale n special n cazul probandului: bolile materne, tratamentele efectuate, greutatea i scorul la natere, complicaii. Afeciuni cronice, recurente sau care ar putea fi determinate genetic: - malformaii congenitale (despictura de buz palat, spina bifida, etc);

Construirea arborelui genealogic

Se nregistreaz minimul 3 generaii; se indic
probandul cu o sgeat i se nregistreaz ascendenii, descendenii i colateralii familiei analizate.

Membrii din aceeai generaie sunt situai la

acelai nivel pe orizontal; nregistrarea generaiilor folosind numere romane;

Numerele arabe sunt folosite pt. a indica indivizii Statusul de afectat sau neafectat pentru fiecare
individ.

dintr-o generaie ncepnd de la stanga arborelui.

Afeciune Autosomal Dominant

Informaii nregistrate n arborele genealogic

Vrsta i sexul; Vrsta decesului n cazul indivizilor decedai; Complicaii ale sarcinii ( avorturi spontane sau
mortalitate perinatal); Sterilitate sau cuplu fr copii. Cstoriile consangvine Statusul afectat, purttor asimptomatic sau neafectat folosind simboluri caracteristice

Afeciuni monogenice 3

Simboluri utilizate n pedigree

Analiza pedigree-ului este o etapa esenial n consultul genetic

Permite deducerea modalitii de transmitere i aprecierea riscului de a avea descendeni afectai

Pedigree

Transmiterea autozomal dominant

Aa aa

Aa aa

Aa

Transmiterea autozomal recesiv

NN Na

NN

Na

Na

NN NN

Na

aa

Transmiterea X- linkat recesiv

Transmiterea X- linkat dominant

Transmiterea Autosomal Dominant

Peste 3700 caractere i boli AD Majoritatea apar prin cstoria unui individ
afectat, heterozigot cu un individ normal. Majoritatea sunt afeciuni foarte rare n populaie; chiar i n cazul celor mai frecvente, frecvena mutaiei genice este de 0,001.

TRANSMITEREA AUTOZOMAL DOMINANT

Risc de transmitere de ctre o persoan afectat = 50%
An x nn An (50%); nn (50%) An x An AA (25%); An (50%); nn (25%) AA x nn An (100%) AA x An AA (50%); An (50%)

Risc de transmitere de ctre o persoan neafectat = 0% (teoretic)

nn x nn nn (100%)

Ambele sexe sunt afectate n mod egal.

Figure 10.10 Pedigree Analysis and Dominant Inheritance

Transmiterea A.D.
Distribuia pe vertical a indivizilor afectai
n generaii succesive Afeciunea apare n fiecare generaie Risc egal pentru ambe sexe Riscul de transmitere la descendeni este de 50% pentru fiecare sarcin.

Caracteristici ale pedigree-ului n bolile A.D.

Exist mutaii de novo; cazurile izolate ntr-o familie sunt
rezultatul mutaiilor de novo; aceasta se poate transmite la generaiile viitoare; s nu apar indivizi afectai

Unele afeciuni au penetran incomplet;n unele generaii pot

Unele afeciuni A.D. au expresivitate variabil; unii membri ai Variabilitatea vrstei debutului clinic; uneori debut la vrsta
adultului (coreea Huntington, sdr. rinichiului polichistic)

familiei pot prezenta semne clinice diferite sau genitori minim afectai pot avea descendeni cu boli foarte severe

Vrsta variabil a debutului clinic

Dificultate n a stabili dac un individ

este/nu purttor a mutaiei genice Exemple:
Boala Huntington Rinichiul polichistic Hemocromatoza Forme AD de cancer de sn (sindromul cancer de sn/cancer ovarian ereditar: mutaii n genele BRCA1 i BRCA2).

Penetran incomplet
Penetran :frecvena manifestrii n
fenotip a unei mutaii genice; Retinoblastom afeciune AD 10% din purttorii mutatiei in gena RB nu vor fi afectai

Afeciuni dominante
Acondroplazia este o
form de piticism; Polidactilia se transmite uneori A.D.

Acondroplazia Inciden 1: 25.000 indivizi; Extremitatea cefalic i trunchiul se

dezvolt normal; membrele superioare/inferioare sunt scurte. Doar heterozigoii prezint afeciunea. Homozigoii nu supravieuiesc. Riscul de transmitere la descendeni a mutaiei este de 50%.

Mutatie de novo
Mutaie aprut n linia germinal 7/8 din cazurile de acondroplazie sunt
datorate mutaiilor de novo 1/8 din cazuri unul din prini este cu acondroplazie Istoric familial sugestiv

Afeciuni autosomal dominante

Neurofibromatoza Tumori benigne mici, formate n special din cel. nervoase prezente sub piele sau n diferite esuturi.

Fenotipul variaz de la forme moderate severe; uneori afectare neurologic; afeciunea prezint expresivitate variabil.
Gena e situat pe cromozomul 17.

Expresivitate variabil: Neurofibromatoza

Pete caf au lait tumori

Osteogeneza Imperfecta
Caracterizat prin fragilitate a oaselor,
sclere albastre, surditate, hiperlaxitate articular i ligamentar. Afeciune AD cu penetran incomplet i expresivitate variabil 2 gene implicate: COLIA1 pe 17q i COLIA2 pe 7q

Coreea Huntington
Afeciune
degenerativ a creierului n care exist o pierdere progresiv a funciilor cognitive i a controlului asupra funciilor motorii. Coreaa Huntington: dance-like movements

Boala Huntington
Indivizii cu boala Huntington prezint degenerare neuronal progresiv; Degradarea funciilor cognitive, micri neregulate. Gena e situat pe cromozomul 4. Fenotipul n general devine manifest dup 30 ani. Proteina codificat, huntingtina conine un numr mare de reziduuri glutamice comparativ cu proteina normal.

Boala Huntington
Afeciune A.D cu debut la vrsta adult, 35-45 ani Mutaia genic conine 36 repetiii trinucleotidice CAG comparativ cu alela normal ( 26 repetiii)

Neuropathology

Pedigree n bolile A.R.2

Transmiterea Autosomal Recesiv

Indivizii afectai sunt homozigoi pt. mutaia

genic; Heterozigoii sunt clinic neafectai dar transmit mutaia genic Dac un copil este afectat, ambii parentali sunt cel puin heterozigoi pt mutaia genic Dac ambii parentali sunt heterozogoi, 25% din descendeni sunt afectai, homozigoi, 50% sunt heterozigoi, clinic normali i 25% sunt homozigoi pentru alela normal.

Transmiterea AR
Afeciunea apare ntr-o generaie, n
fratria unui individ afectat; Ambele sexe sunt n mod egal afectate Riscul de recuren pentru fiecare sarcin este de 25% dac ambii prini sunt purttori; Afeciunea apare frecvent n urma cstoriilor consangvine.

Afeciuni A.R. 1
Caracteristici ale pedigree-ului

Ambii genitori ai unui individ afectat sunt

purttori asimptomatici; sunt depistai frecvent ca purttori ai unei mutaii A.R doar dup naterea primului copil afectat .

Distribuia indivizilor afectai n arbore este pe

orizontal (printre colaterali, n fratria probandului); nu exist indivizi afectai printre ascendenii sau descendenii probandului;

Frecvent sunt afeciuni sporadice; apar ntr-o

generaie i frecvent exist doar un individ afectat ntr-o familie.

Consangvinitatea i bolile A.R.

Exist o probabilitate crescut ca 2 indivizi
care se nrudesc s fie purttori ai aceleiai mutaii genice Determin o cretere a incidenei bolilor recesive rare

figure 10-11.jpg

Figure 10.11

Figure 10.11

CONSANGVINITATEA i AFECIUNILE A.R.

Dac afeciunea este foarte rar ntr-o populaie
ea apare n special n urma cstoriilor consangvine; Dac istoricul familial este negativ pentru o boal genetic riscul de a avea descendeni afectai este foarte mic. Dac istoricul familial este pozitiv, riscul pentru afeciuni A.R. este crescut. Riscul scade rapid cu distana genetic.

Afeciunile A.R. 4

r = coeficient de nrudire = probabilitatea ca 2 indivizi s moteneasc aceeai alel ntr-un anumit locus coeficient de nrudire, r coeficient de consangvinitate, F (probabilotatea ca un individ s fie homozigot ntr-un anumit locus dac cei 2 parentali se nrudesc) F =r/2

Tip de nrudire Parini-copii Fratrie Unchi-nepoat Veri de grd. I

grad de nrudire 1 1 2 3

r 1/2 1/2 1/4 1/8

Coeficient de nrudire
Fratrie: r=1/2; Unchi-nepoata: r=1/4 Veri de grad I: r = 1/8 Veri de grad II; r= 1/32

Consangvinitatea
Aproximativ 5% din cazurile de fenilcetonurie
(frecvena heterozigolor n populaiile caucaziene =1/50) apar n urma castoriilor consangvine In boala Wilson ( A.R. n care apare un exces de cupru depozitat n ficat i care determin insuficien hepatic), frecvena heterozigoilor este de 1/110 - 1/160 i 50% din cazuri apar n urma cstorilor consangvine

Sickle Cell Anemia

Eritrocitele n form de
secer traverseaz cu dificultate vasele de calibru nimic obstrucii vasculare crize dureroase.

Fibroza chistic
Fibroza chistic este cea mai comun afeciune genetic letal la caucazieni. Deficitul unui reglator al conductanei transmembranare pentru canalele de clor. Reducerea concomitent a transportului apei duce la secreia unui mucus gros ce se acumuleaz n arborele respirator i ductele pancreatice; interfer cu respiraia, digestia i funcia hepatic susceptibilitate la pneumonii i alte infecii.

Fibroza chistic
cea mai frecvent afeciune monogenic letal n SUA cauzat de mutaii n gena CFTR care intervine n transportul transmembranar al Cl-; secreia unui mucus foarte dens (afectarea consecutiv a transportului apei).

F508

Fenilcetonuria (PKU)
Indivizii cu fenilcetonurie sunt lipsii de o enzim necesar metabolismului fenilalaninei; Locusul genic e pe cromozomul 12. Exist teste de screening al n.n. prin determinarea fenilalaninei n plasm la 2-3 zile dup natere. Neinstituirea unei diete restrictive n fenilalanin din primele sptmni de via (din momentul alptrii sau a introducerii derivatelor) leziuni cerebrale ireversibile, convulsii i retard mental sever.

Boala Tay-Sachs
Monogenic, autosomal recesiv Degradarea SNC, deces Afeciune frecvent la evreii din nord-estul
Europei.

Boala Tay-Sachs
Lipsa unei enzime implicat n
metabolismul anumitor lipide ce se acumuleaz n creier; regresia funciei SNC, orbire, surditate, inabilitatea micrii membrelor, dificulti n meninerea ortostatismului. Pete viinii pe retin; Heterozigoii au un nivel enzimatic redus la 50%.

Albinism
Lipsa pigmentului n

ochi, piele i pr. Inciden: 1: 17000 n.n Probleme: Oculare Arsuri solare.

1. 2.

Heterogenitate a locusurilor

2 prini cu surditate au doar copii afectai.

AAbb x aaBB AaBb (toi descendenii sunt dublu heterozigoi i fenotipic normali) Mecanismul genetic al complementrii

Another Inadvertent Complementation Test

2 prini cu albinism au descendeni dublu heterozigoti, neafectai Exist cel puin 2 gene implicate n apariia acestui fenotip.

Pedigree n afeciuni X-linkate dominante

Afeciunea apare la ambele sexe.

Caracteristici ale transmiterii X-linkate dominante

Mutaia nu se transmite din tat n fiu.
Un brbat afectat are doar descendente afectate.

O femeie afectat transmite mutaia genic la

50% din descendenii si de ambele sexe. uneori letal la acetia.

Afeciunea este mult mai grav la sexul masculin, Sunt afeciuni rare.

Amelogeneza Imperfecta-1

X-linkat dominant Gene name: Amelogenin, locaia cromozomial: Xp22.3-p22.1 Anomalii ale smalului dentar Semne clinice: smal subire, dini mici, cu suprafaa rugoas, cu o coloraie maronie Incidena: mic

Rahitismul hipofosfatemic

Pedigree n boli X-linkate recesive

Transmiterea X-linkat recesiv

XaX + XY XaX; XX; XaY; XY

50% risc de a avea un biat afectat 50% risc de a avea o fat purttoare
XaX +XaY XaXa (25%); XaY (25%); XaX (25%); XY (25%).

Caracteristici ale transmiterii X-linkate recesive

Caracterele X-linkate recesive sunt mult mai frecvente la sexul masculin (hemizigoi). O femeie va exprima un caracter X-linkat recesiv doar n stare homozigot. Caracteristici: a. Un tat afectat va transmite mutaia genic la toate fiicele sale (obligatoriu heterozigote) dar nu i fiilor si. b. Alela nu se transmite din tat n fiu. c. Toi fii unei mame afectate (homozigot recesiv) vor exprima alela recesiv d. Dac o femeie este purttoare, 1/2 din fii si vor exprima mutaia genic; 1/2 din fiice vor fi purttoare i1/2 vor fi normale. Afeciuni X-linkate recesive: distrofia muscular Duchenne/ Becker, daltonismul, hemofilia, deficiena de G6PDH.

Pedigree n afeciuni X-L Recesive

Afeciuni mai frecvente la brbai

 Caracteristici ale bolilor X-linkate

recesive:
Fenotipul este mai frecvent la sexul masculin. Un brbat transmite mutaia genic doar fetelor sale. Purttoarele mutaiei genice sunt asimptomatice sau pot prezenta semne clinice minore; pot fi depistate prin teste biochimice sau prin teste ADN. Transmitere saltatorie (nu apar indivizi afectai n una sau mai multe generaii) n arborele genealogic: un brbat afectat are o fat purttoare i aceasta poate avea un descendent afectat.

Daltonismul
La nivelul retinei exist 3
tipuri de receptori pt. lungimile de und corespunztoare culorilor albastru, verde i rou. Fiecare receptor este codificat de o gen; acestea sunt situate pe cromozomul X n cazul receptorilor pt.culorile verde i rosu. Daltonismul apare n general doar la sexul masculin; femeile heterozigote pentru una sau ambele mutaii genice au o vedere normal.

Figure 10.24 Red-Green Color Blindness Is a Sex-Linked Trait in Humans

Distrofia muscular Duchenne

Slbiciune muscular cu evoluie
progresiv; Afeciune X-linkat recesiv, letal.

Inciden: 1 la 3,600 n.n. sex masculin. Deces precoce pn la vrsta de 20 ani.

 Distrofia muscular Duchenne apare n

absena unei proteine denumit distrofina implicat n eliberarea calciului din reticulum sarcoplasmic al celulei musculare Este stimulat aciunea unei enzime care dizolv fibrele musculare; Afeciune X-linkat recesiv, ce are o inciden de 1la 3600 n.n. de sex . Slbiciune muscular progresiv cu imposibilitatea ortostatismului; deces la ~ 20 ani prin insuficien cardio-respiratorie. Teste biochimice pentru identificarea femeilor purttoare a mutaiei.

Distrofia muscular Duchene

Hemophilia

 Date clinice

Hemofilia A

Laborator:

Hemoragii declanate de traumatisme minore Frecvent hemartroze- au ca rezultat afectarea degenerativ a articulaiilor Echimoze. Cuagulograma modificat Funcia trombocitelor normal

Tratament: plasm (90 % din cei tratai cu derivate de

snge au dezvoltat SIDA n anii 1980), Factorul VIII recombinant (10 -15 % dezvolt anticorpi). > 620 mutaii diferite n gena ce codific factor VIII de cuagulare ( heterogenitate alelic) Locusul genic-Xq28

Afeciuni non-mendeliene
Ereditatea multifactorial
Interaciunea mai multor gene cu factorii de
mediu; Riscul recurenial n fratria sau la descendenii unui individ afectat este de ~ 3-5%. Riscul recurenial depinde de numrul rudelor afectate, severitatea bolii sau existena consangvinitii.

Ereditatea poligenic
Fenotipul este dependent de un numr de
gene ce acioneaz n tandem; Variaia fenotipic ntre cele 2 extreme (exemplu: culoarea pielii i ochilor); Afeciuni multifactoriale: despictura de buz i palat, malformaii ale sistemului nervos (spina bifida), bolile psihice, stenoza piloric, diabetul zaharat, HTA esenial, etc.

Despictura de buz este o malformaie congenital comun. Incidena n populaia general este de 0.1, dar riscul de recuren n familia n care exist 1 copil afectat este mai mare
Tip de nrudire grad % afectai Risc relativ fa de populaia general x40 x35 x7 x8 x3

Frai Copii Unchi i mtui Nepoi Veri de grad I

1 1 2 2 3

4.1 3.5 0.7 0.8 0.3

Afeciune A.D? Afeciune A.R. ?

Afeciunile mitocondriale
Mutaii n ADN-ul mitocondrial Mitocondriile sunt transmise doar de ctre mam Severitatea bolilor mitocondriale este diferit

deoarece doar un procent din mitocodrii sunt purttoare a mutaiei Afeciuni ale esutului muscular i tulburri neurologice; Semnele clinice au evoluie progresiv.

Ereditatea mitocondrial

Analiza pedigree ului - CONCLUZII

Identificarea pattern-ului de transmitere

depinde de acurateea informaiilor obinute; transmitere;

Riscul recurenial depinde de modul de Opiunile reproductive depind de

acurateea informaiilor obinute

Riscul recurenial
AD: 50% sau mai puin n funcie de
penetrana genei AR: dac ambii parentali sunt heterozigoi riscul este de 25% pentru fiecare sarcin. Transmiterea X-linkat: descendenii de sex masculin al unei femei purttoare au risc de 50% de a fi afectai; la sexul riscul e de 50% de a fi purttoare;

Factori care complic analiza modului de transmitere

Mutaii de novo Mozaicism n linia germinal Variaia vrstei debutului clinic Penetrana redus Expresivitate variabil Pleiotropie, heterogenitate genetic Imprinting genomic Anticipaia

Mozaicism n linia germinal

Mutaia este prezent doar ntr-un procent
din celulele liniei germinale; Celulele somatice nu sunt purttoare a mutaiei; Risc crescut de recuren la descendeni

Mozaicismul liniei germinale

Cel puin 2 descendeni au o afeciune AD
dar istoricul familial este negativ pentru afeciunea respectiv. Mozaicism= prezena a 2 linii celulare diferite ntr-un organism

Mozaicism germinal - Exemple

Osteogenesis Imperfecta - OI type II Acondroplazia Distrofia muscular Duchenne Hemofilia A

Pleiotropie: o gen influeneaz mai multe caractere

Pleiotropia
O gen ce influeneaz anatomia/fiziologia
mai multor organe/sisteme este considerat pleiotropic. Gena ce determin sindromul Marfan

Afeciune AD - fibrillina - cromozomul 15q 1896 Antoine Marfan

Sunt afectate oasele, ochii i sistemul

cardiovascular.

Pleiotropia
Fibroza chistic
Afecteaz glandele sudoripare, plmnii, pancreasul, sistemul gastro-intestinal

Osteogeneza imperfecta
Afectate: oase, dini, sclera Siclemia Afectate eritrocitele, simptomatologie variabil.

Heterogenitate a locusurilor
Afeciunea apare prin mutaii n gene diferite Osteogeneza imperfecta subuniti ale triplului
Gen pe crz. 17 i respectiv pe crz. 7 Mutaii n oricare din cele 2 gene altereaz structura moleculei de colagen i determin OI.

helix al procollagenului sunt codificate de 2 gene diferite

Fenotipuri similare n cele 2 tipuri de mutaii!!