3.

Ereditatea monogenică non-mendeliană

- unele b. monogenice nu respectă legile mendeliene ale eredităţii =

excepţii (abateri) de la transmiterea mendeliană (importante în
genetica medicală):
a) Ereditatea mitocondrială (citoplasmatică / uniparentală)
= transmiterea ADNmt pe linie maternă la descendenţi (ADNmt este
moştenit numai de la mamă).
- spermatozoizii nu contribuie cu citoplasma lor la formarea zigotului
→ toate mitocondriile din citoplasma zigotului provin din ovul;
→ mamele transmit genotipul mitocondrial copiilor de ambele sexe,
dar numai fiicele lor îl vor transmite la generaţia următoare;
- ♀ purtătoare de mutaţie mitocondrială - numai descendenţi de sex ♂
→ mutaţia se elimină din familie (♂ nu o pot transmite la generaţia
următoare).
b) Mozaicismul
= coexistenţa, într-un orgs. / ţesut a 2 / mai multe tipuri celulare ← un singur zigot;
- eroarea: în timpul mitozei (în oricare din stadiile dezvoltării embriofetale);
♦ mozaicism somatic: caracterele mai puţine severe / limitate la o singură regiune a
corpului:
- ex.: - neurofibromatoza I segmentală – afectarea unei părţi a corpului;
- distrofia musculară Duchenne;
- produce şi unele forme de cancer;
♦ mozaicism gonadal: produs în toate / numai unele dintre celulele germinale:
- poate fi transmis generaţiei următoare;
- ex. b. AD (acondroplazia, osteogeneza imperfecta) sau b. XR (distrofia
Duchenne, hemofilia);
→ părinţi normali pot transmite o boală genetică la mai mulţi copii.
c) Disomia uniparentală
= indivizi cu cariotip normal, dar în care membrii unei perechi de cromozomi nu
sunt omologi, ci identici ← de la acelaşi părinte;
- individul moşteneşte, de la acelaşi părinte, ambii omologi ai unui cromozom
← eroare (non-disjuncţie) în gametogeneză.
- heterodisomie uniparentală ← anomalia în meioza I,
- izodisomie uniparentală ← anomalia în meioza II.
● dacă disomia este globală (cromozomul întreg este duplicat) →
- fătul nu se dezvoltă (deşi comportamentul cromozomilor este normal),
- placenta prezintă o anomalie severă = molă hidatiformă.
● dacă disomia este parţială (duplicaţie parţială) → sindroame genetice viabile:
- sindromul Prader-Willi - izodisomie uniparentală maternă 15q,
- hemofilia A - boala este transmisă tată→fiu (băiatul bolnav a moştenit
cromozomul X şi Y de la tată şi nici un cromozom sexual matern).
 Meioza I Meioza I

Meioza II Meioza II

Fecundare Fecundare

Pierdere de Pierdere de
cromozom cromozom

Heterodisomie uniparentală Izodisomie uniparentală

c) Amprentarea genomică (genomic imprinting)
= exprimărea fenotipică ≠ a unei mutaţii în funcţie de sexul părintelui care
o transmite;
← represia activităţii transcripţionale a uneia din cele două copii ale unei gene;
- fenomen reversibil;
- poate explica penetranţa redusă / expresivitatea variabilă a unor boli monogenice;
- interesează un număr mic de gene;
- ex. cel mai cunoscut: deleţia 15q11-13 →
► deleţia 15q pe cromozomul de origine maternă → sindromul Angelman:
retard mental sever, ataxie, hiperactivitate, convulsii, crize frecvente de râs,
facies caracteristic de „căţeluş fericit”- happy puppet;
► deleţia 15q pe cromozomul de origine paternă → sindromul Prader-Willi:
hipotonie musculară congenitală, statură mică, retard mental moderat,
hipogonadism, hiperfagie urmată de obezitate, tulburări de comportament.
Alte ex.:
- distrofia miotonică Steinert - transmitere maternă, debut precoce,
evoluţie gravă,
- boala Huntington - transmitere paternă, debut precoce (< 20 de ani)
- amprentarea - considerată un mecanism normal de reglare a expresiei
genelor;
- are loc în spermatogeneză şi în ovogeneză.
- pentru dezvoltarea normală - necesară moştenirea cromozomilor somatici de
la ambii părinţi.
E. EREDITATEA POLIGENICĂ, MULTIFACTORIALĂ
- responsabilă de:
- producerea majorităţii diferenţelor fenotipice interindividuale,
- apariţia multor boli comune ale adultului şi anomalii congenitale;
- un număr mare de caractere normale şi anormale nu sunt determinate monogenic
(deşi sunt prezente la mai mulţi membri ai unei familii), ci sunt caractere poligenice
sau multifactoriale:
Caractere normale:
Morfologice: înălţime, greutate corporală, masa musculară, culoarea pielii, părului,
ochilor, fizionomia feţei, dermatoglifele etc.;
Fiziologice: tensiune arterială, ritm respirator, ritm cardiac, glicemie, colesterolemie,
gametogeneză, imunitate, termogeneză, termoliză, rezistenţă fizică ş.a.;
Psiho-comportamentale: coeficient de inteligenţă, personalitate, temperament,
randament de memorare, imaginaţie, seriozitate, superficialitate ş.a.
Caractere anormale: boala coronariană, HTA esenţială, obezitatea, ulcerul gastric
şi duodenal, DZ, astmul bronşic, diskinezii biliare, unele forme de retard mental,
schizofrenia, autismul, psihoza maniaco-depresivă (b. bipolară), reumatismele, unele
forme de cancer, caria dentară, boala atopică, malformaţiile congenitale
nesindromice (despicături labio-palatine, defecte de tub neural, luxaţia congenitală
de şold, malformaţiile congenitale de cord etc.) ş.a.

● multifactorial - în determinismul acestor caractere sunt implicaţi factori genetici

+ factori de mediu.
● factorii de mediu sau mezologici = factori negenetici care influenţează fenotipul:
alimentaţie, regiune geografică, stare socio-economică etc.
- pentru realizarea caracterelor multifactoriale – moştenirea predipoziţiei genetice de
la ambii părinţi; genele şi factorii de mediu variază de la un individ la altul.
● heritabilitate = partea din variaţia fenotipică determinată genetic:
- un caracter cu heritabilitate 1 - determinat genetic,
- un caracter cu heritabilitate 0 - condiţionat exclusiv de factorii de
mediu.

1) Ereditatea poligenică a caracterele cantitative

Caracter cantitativ = caracter poligenic normal care pot fi măsurat;
- trăsături:
► determinat de simultan de mai multe de gene nealele (poligenie),
care acţionează independent unele faţă de altele (nu există relaţii de
dominanţă sau epistazie);
► fiecare genă codifică o componentă a caracterului complex
cantitativ → are efecte mici, sumative (aditive) (spre deosebire de
caracterele monogenice - efecte mari şi calitative);
► caracterele poligenice cantitative - distribuite normal, continuu
(gaussian, în formă de clopot) în populaţie.
Caracterele monogenice: distribuite întotdeauna discontinuu, cu
fenotipuri distincte, corespunzătoare celor două valori extreme şi a
uneia medii („tot sau nimic”).
- cu cât nr locilor implicaţi în determinismul caracterului creşte
→ distribuţia capătă aspect de clopot;
- caracterele cantitative variază de obicei continuu:
- între valorile extreme pot exista f. multe valori intermediare;
- valorile extreme sunt cele mai rare, iar media este întâlnită cel
mai frecvent (distribuţie gaussiană).

Media

► expresia fenotipică a caracterelor poligenice poate fi influenţată de

factorii de mediu.
► se constată o agregare familială a caracterului, deoarece rudele au
gene în comun.
2) Ereditatea poligenică cu prag
- b. comune ale adultului şi malformaţiile congenitale nesindromice:
- au caracter familial şi nu se transmit monogenic,
- determinate de interacţiunea gene–mediu (poligenice,
mutifactoriale),
- au o distribuţie discontinuă în populaţie (prezente / nu).
- factorii genetici = gene mutante:
- efecte reduse, dar aditive.
- considerate factori de risc → atingerea unui număr critic de
mutaţii = pragul dincolo de care se poate să apară (în condiţii
de mediu nefavorabile) starea de boală.
→ nu se moşteneşte boala, ci o susceptibilitate sau predispoziţie la
boală, dar transformarea predispoziţiei în boală este determinată de
intervenţia factorilor de mediu.
→ bolnavii moştenesc o combinaţie de gene cu risc (ponderea
componentei ereditare diferă de la o boală la alta)

- atingerea şi depăşirea pragului depinde numărul de gene cu risc pe

care o persoană le moşteneşte de la ambii părinţi !
→ caracteristici boli multifactoriale cu predispoziţie genetică:

1. Au caracter familial (← membrii aceleiaşi familii au un număr mai

mare de gene identice), dar nu se transmit mendelian; cu cât sunt mai
rare în populaţia generală, cu atât sunt mai frecvente printre rude.

2. Spre deosebire de bolile mendeliene (riscul este determinat de

modelul de transmitere ereditară - AD, AR, XR sau XD), în cazul
bolilor multifactoriale riscul este empiric, stabilit în urma analizei
unui număr mare de familii în care apare un bolnav.

3. Părinţii pot fi sănătoşi sau unul dintre ei poate fi bolnav.

4. În comparaţie cu indivizii din populaţia generală, un bolnav are un risc
mai mare de a avea copii bolnavi.

5. Boala se întâlneşte frecvent printre rudele indivizilor afectaţi, direct

proporţional cu gradul de rudenie:
- ex. rudele gradul I (fraţi, copii) - risc de 40x mai ↑; gradul II (mătuşi,
unchi, nepoţi, nepoate) – 7x mai ↑ comparativ cu populaţia generală.

6. Riscul de îmbolnăvire variază de la o familie la alta, în funcţie de

numărul de gene cu risc (în cazul bolilor mendeliene este acelaşi,
indiferent de numărul persoanelor afectate). Riscul poate diferi şi de la
o populaţie la alta, deoarece frecvenţele genei în cauză şi factorii de
mediu sunt diferite.
7. Unele boli multifactoriale afectează mai frecvent unul dintre sexe;

- ex. - stenoza pilorică - mai frecventă la sexul ♂,

- luxaţia congenitală de şold - mai frecventă la ♀;

8. Riscul de apariţie al unei boli multifactoriale este mai mare la

copii rezultaţi din uniuni consanguine.

În practică, diagnosticul de ereditate multifactorială este un

diagnostic de excludere.
3. Genele implicate în producerea bolilor multifactoriale
- important - identificarea genelor care produc susceptibilitatea la boli
multifactoriale (număr şi contribuţie ↑ la morbiditate şi mortalitate);
- cele mai importante studii - de asociere şi înlănţuire: stabilesc dacă o anumită
regiune din genom este asociată cu respectivul caracter ;
→ se presupune că o genă este implicată în determinismul bolii dacă este prezentă
mult mai frecvent la indivizii bolnavi comparativ cu cei sănătoşi;
- ex.:
- alela ε4 a genei care codifică apoE - boala Alzheimer;
- genele complexului HLA-DR şi HLA-DQ - diabetul zaharat de tip 1
(insulino-dependent);
- gena ADAM33 de pe cromozomul 20 (codifică o metaloprotează) - astmul
bronşic
- gena ACE1 (codifică enzima de conversie a angiotensinei 1) - hipertensiunea
arterială esenţială.
4. Studii efectuate pentru a stabili natura genetică a unui
caracter familial non-mendelian
1.) Măsurarea agregării familiale
► stabilirea că respectivul caracter este familial (prezent la mai mulţi
membri ai familiei):
- când doi indivizi au aceeaşi boală = concordanţi pentru b. respectivă,
- dacă numai unul este afectat şi ceilalţi nu = discordanţi pentru acea b.
Gradul agregării familiale - măsurat prin compararea frecvenţei
caracterului la rudele unei persoane afectate cu frecvenţa în populaţia
generală.
► studii caz-control: cazurile de boală sunt comparate cu indivizi
control sau martor (sănătoşi).
2.) Studiul gemenilor (twins analysis)
♦ Gemenii MZ ← clivaj precoce (primele 14 zile după fecundare) a
unui singur zigot (> Z14 → gemeni uniţi = siamezi, 1/50.000 sarcini);
→ au acelaşi sex şi sunt identici din punct de vedere genetic;
- excepţii:
- nr. de molecule de ADN mt;
- la sexul ♀ - modelul de inactivare a cromozomului X → poate
determina diferenţe în exprimarea genelor de pe cromozomul X;
- genele nu se exprimă identic;
- mediul dezvoltării (intrauterin / postnatal) nu este întotdeauna identic
→ diferenţe în caracterele (normale / patologice) pe care le manifestă în
cursul vieţii.
♦ Gemenii dizigoţi (DZ) ← două ovule diferite, fecundate fiecare de
către un spermatozoid diferit;
- pot avea acelaşi sex / sexe diferite;
- au ½ din gene identice (ca fraţii obişnuiţi);
→ măsurarea concordanţei unei boli la doi indivizi înrudiţi care trăiesc
în aceleaşi condiţii de mediu, dar care nu sunt identici d.p.d.v. genetic.
→ diferenţierea unui caracter multifactorial de unul monogenic:
- gemenii MZ - 100% concordanţi pentru orice boală
monogenică,
- gemenii DZ - 50% concordanţi pentru caracterele dominante
- 25% pentru cele reesive.
- când concordanţa < 100% la gemenii MZ → se presupune că boala
este determinată şi de factori negenetici → caracter multifactorial.

3.) Studiile de adopţie

= compararea frecvenţei apariţiei unei boli la copii adoptaţi de
părinţi bolnavi cu frecvenţa îmbolnăvirii la copii adoptaţi de părinţi
sănătoşi;
- în unele cazuri, copilul adoptat de un cuplu bolnav are şanse de
până la 10x mai ↑ de a dezvolta aceeaşi boală.