Consultul medico-genetic al

familiilor copiilor cu patologii

neurogenetice

Sprincean Mariana
Dr. psihol., conf. univ.

USMF «N. Testemițanu»

Laboratorul ştiinţific de Neuropediatrie, IMşiC
Chișinău, 2017
 Consultul medico-genetic
reprezintă un tip de asistenţă medicală
specializată și este considerat veriga principală,
pilonul ce uneşte strâns diferite aspecte din
domeniile medicale, genetice, neurologice,
psihologice, pedagogice şi sociale.

în cadrul consultului medico-genetic:

 se stabileşte diagnosticul patologiei genetice;
 se precizează natura genetică;
 se acordă consiliere genetică bolnavului şi/sau
familiei sale.
 Scopul consultului medico-genetic constă în:
 determinarea riscului genetic;
 formarea grupelor de risc pentru apariţia
patologiei genetice la urmaşi;
 elaborarea planului de profilaxie a patologiei
ereditare în familie.
 Indicaţii pentru consultul medico-genetic:

1. Prezenţa în familie a unor copii cu anomalii de

dezvoltare sau patologii ereditare;
2. Copii cu malformaţii congenitale, defecte de tub
neural, spina bifida etc.;
3. Copii cu deficienţe mentale, retard în dezvoltarea
psiho-motorie și cognitiv-verbală;
4. Reţinerea în dezvoltarea fizică şi sexuală a
copilului;
5. Căsătoriile consangvine;
6. Unul din părinţi (mai rar ambii) purtători de aberaţii
cromozomiale structurale echilibrate;
7. Mame purtătoare de patologie X-lincată;
8. Familiile copiilor cu patologie recesivă gravă;
9. Părinţi purtători sau bolnavi de patologii
monogenice cu mod de transmitere autozomal-
dominantă, autozomal-recesivă și X-lincată;
10. Intoleranţa la unele produse alimentare şi remedii
medicamentoase;
11. Cazurile de patologii ce prezintă o evoluţie lent
progresivă şi rezistenţă la tratament.
 ETAPELE CONSULTULUI MEDICO-GENETIC

I. Înregistrarea datelor personale şi a motivelor de consult – în

cadrul ecestei etape sunt analizate şi documentele medicale
existente;
II. Anamneza familială, materno-fetală, neonatală şi postnatală;
III. Examen fizic – corelarea datelor anamnestice cu rezultatele
examenului fizic permit stabilirea unor ipoteze de diagnostic;
IV. Examenele paraclinice, inclusiv cele genetice;
V. Analiza şi sinteza datelor clinice şi paraclinice pe baza cărora
este satbilit diagnosticul pozitiv şi cel diferenţial;
VI. Evaluarea prognosticului, a posibilităţilor de recuperare şi a
riscului genetic;
VII. Comunicarea verbală şi scrisă a rezultatelor – comunicarea
acestor date trebuie făcută individualizat, verificînd dacă
persoanele care sau adresat geneticianului au înţeles
interpretarea datelor medicale şi valoarea riscului de
recurenţă;
VIII. Urmărirea evoluţiei bolii la pacienţii diagnosticaţi.
Particularităţile examenului clinic obiectiv în cadrul
consultului medico-genetic:
 precoce (chiar de la naştere, începând cu cele
mai timpurii stadii ontogenetice)
 complet (în caz că se determină o anomalie
unică izolată examenul este complet pentru a
se exclude altele deoarece anomaliile
congenitale sunt deseori asociate)
 repetat (deseori în evoluţie pot să apară
manifestări clinice noi, iar examenul repetat
permite stabilirea corectă diagnosticului )
 CM genetic = proces de comunicare a unei
informaţii genetice
(CMG – act medical specializat şi complex)
Anomaliile cromozomiale
1. Informaţii despre boală;  Neechilibrate - A/G:
2. Natura genetică a bolii +  Tri / monosomii
modul de producere;  Complete / parţiale
3. Mărimea riscului;  Omogene / mozaic
4. Alternativele şi  Fenotip anormal: ACM, ±RM;
T.Sex, D.Gonadice
opţiunile reproductive.
 Echilibrate: t, inv, ins
 Fenotip normal
 ±T.reprod: St (AP; AS) / ASR
 Consultul medico-genetic – cerinţe:
Comunicare la nivelul de
înţelegere al persoanelor
 Cunoştinţe şi pricepere Informaţii clare, complete,
corecte, nepărtinitoare
 Abilitate de comunicare
Decizia (informată) finală
 Caracter non directiv aparţine părinţilor (cuplului)
Nu este posibil un SG complet
non directiv →SG “coparticipativ,
dar fără coerciţie informaţională
 Umanism şi suport “Riscul se calculează la rece şi se
psihologic transmite cu căldură”
Multe informaţii se uită sau
 Scris ± revenire sunt greşit interpretate
 Consultul medico-genetic :
3. mărimea riscului de recurenţă
Se discută riscul pentru
Mărimea riscului de
părinţi / cuplu dar şi pentru
recurenţă depinde de:
rudele apropiate
1. Modul de transmitere
a patologiei; F. importantă este înţelegerea riscului
2. Vârsta maternă; de către consultand dar şi a şanselor:
3. ± sexul purtătorului - formă de prezentare: 1%; 1 la 100;
- valabil pt. fiecare sarcină ulterioară;
- comparare cu riscul populaţiei generale

Majoritatea anomaliilor
- avort spontan: 20 %
cromozomiale au un risc f.mic
- malf.cong.majoră: 3 %
de recurenţă, în special dacă
- handicap mental / fizic: 2 %
părinţii au un cariotip normal
 BOLILE NEUROGENETICE
reprezintă un grup de afecţiuni genetice, ereditare,
determinate preponderent de factori genetici, ce apar ca o
consecinţă a erorilor (mutaţiilor) la nivelul materialului
ereditar, în special de mutaţii ale unei singure gene. cu
afectarea sistemului nervos central și periferic.

Actualmente în Republica Moldova există un număr relativ

mare de copii cu patologii neurogenetice, generate de :
1. boli monogenice
2. anomalii cromozomiale numerice şi structurale
3. boli multifactoriale - malformaţii congenitale cerebrale izolate
şi multiple etc.
 BOLILE NEUROGENETICE

o categorie importantă de afecţiuni în practica neurologică

pediatrică.
În funcţie de factorul etiologic bolile neurogenetice pediatrice
se clasifică în următoarele categorii:
 Boli monogenice: AD, AR, X-lincate Dominante, X-lincate
Recesive.
 Poligenice
 Bolile multifactoriale: malformaţiile congenitale unice şi
multiple
 Anomaliile cromozomiale: numerice şi structurale
 De etiologie necunoscuta.
 Medic
Medic

Abordarea
genetică

Pacient Pacient Familie

 BOLILE NEUROGENETICE MONOGENICE

după modul de transmitere:

1. autozomal-dominante – neurofibromatoza
Recklinghauzen tip I şi II, boala Charcot-Marie-Tooth,
choreea Huntington
2. autozomal-recesive – fenilcetonuria, amiotrofia spinală,
boala Wilson, paraplegia spastică inferioară, ataxia
Friedreich etc.
3. X-lincat dominant – sindromul X-fragil, rahitismul
rezistent la vit. D sau hipofosfatemia familială
4. X-lincat recesiv - distrofia musculară progresivă
Duchenne / Becker, microcefalia cu sindromul diplegiei
spastice.
 Genetica
 transmiterea autozomal-dominantă;

? ?
 NEUROFIBROMATOZA TIP I
= MALADIA RECKLINGHAUSEN

În 1882, F. D. von
Recklinghausen (foto) a
descris pentru prima
datã caracteristicile
acestei boli, denumind-o
neurofibromatozã.
 DEFINIŢIE
Maladia Recklinghausen sau NF de tip I (NF1) este cea mai
frecventă dintre phacomatose (boală neuroectodermală)
cauzata de o anomalie a crs. 17 cu debutul manifestărilor
clinice cel mai des în adolescenţă.
NF de tip II (NF2) (neurofibromatoză centrală sau sindromul de
neurinom acustic bilateral) foarte rară este provocată de mutaţii
la nivelul crs. 22.
 NEUROFIBROMATOSA TIP I
= RECKLINGHAUSEN

 Gena NF1=> neurofibromina = regulator al

creşterii şi diferenţierii.

Manifestări clinice cu expresivitate

variabilă:
- pete café au lait
- scolioza
- retard mental
- tumori cerebrale etc.
 NEUROFIBROMATOZA TIP I
RECKLINGHAUSEN

(TCL)

pete café au lait (TCL)

éphélides axillaire
A) Petele café-au-lait (TCL) sunt repartizate pe suprafaţa
corpului şi orientează precoce diagnosticul.

 Pentru a diagnostica maladia Recklinghausen:

la copii - 0,5 cm,
la adulţi - dimensiunea mai mare de 1,5 cm.
 Numărul - mai mult de 6 pete.
 Sunt prezente în 99% cazuri, şi poate să aibă dimensiuni
variabile de la 1 mm la 50 cm.
 La biopsia acestor pete se evidentiază densitate crescută a
celulelor, ce contin pigment –melanina. Numarul
melanocitelor este normal.
 B) neurofibromele sunt de 4 tipuri:

 Cutanată
 Subcutanată
 Nevromul plexiform
 Neurofibroame plexiforme difuze
c) Complicaţii neurologice

 Retard mental mai mult sau mai puţin

pronunţat;
 Cefalee;
 Prurit;
 Dureri abdominale;
 Simptome de focar;
 Simptome de afectare a nervilor cranieni
etc.
scolioză pronunţată NF1
 MANIFESTĂRI OCULARE
a) Uveea
 Nodulii Sakurai-Lisch
Semn pathognomonic al afectiunii si corespunde
melanocitelor grupate cu celulele gliale. Depistate in 95%
cazuri.
 b) Nevrom plexiform al pleoapei superioare
 Aceasta tumoare pe rebordul palpebral provoacă ptoza.
 c) Gliomul nervului optic
 tumoare prezenta pe nervul optic ce cauzează perderea vederii
la ochiul afectat.
  

Chiasma optică – mărită

in dimensiuni, Calcificari
şi zone de opalescenţa la
nivelul globului drept,
Chist arachnoidian

d) Alte patologii
Îngroşarea nervului intracornean, unghiul irido-
cornean patologic, hemangiom retinian.
 CRITERII DE DIAGNOSTIC:

 Minim şase pete café au lait de mimim 5 mm diametru pentru pacienţii cu vârsta
sub 10 ani şi minim 15 mm în diametru pentru pacienţii mai mari de 10 ani
 Două sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un neurofibrom plexiform
 Pete freckling în regiunea axilară şi inghinală
 Gliom optic
 Doi sau mai mulţi noduli Lisch (hamartoame iriene)
 Leziuni osoase distincte-displazie sfenoidă, pseudoartroză tibială
 O rudă de grad I afectată de neurofibromatoză periferică
 Diagnosticul clinic pozitiv trebuie urmat de evaluări seriate:
 Istoricul familial, urmărind atent trăsături de NF1
Radiografii de torace, craniu, coloană vertebrală
Evaluarea oftamologică; Examinarea neurospihologică Examinarea RMN a orbitei
şi cerebrală
Electroencefalogramă; Audiogramă
 TRATAMENTUL
Nu există un tratament specific pentru această
patologie ci doar pentru ameliorarea complicaţiilor:
- Distrucţia neurofibroamelor cutanate cu laser-
coagulare;
- Înlăturarea pe cale chirurgicală a neurofibroamelor
plexiforme dacă devin masive şi jenante;
- Corecţia deformaţiilor coloanei-vertebrale;
- Glaucomul – intervenţie chirurgicală;
- Tratamentul complicaţiilor implică o decizie
multidisciplinară ţinînd cont de specificitatea
patologiei.
Neurofibromatoza tip 2 (NF2)
- Este de două ori mai rară comparativ cu NF1;

- Incidenţa 1 : 2000 n-n;

- Se manifestă prin neurinoame şi schwannome şi

provoacă tumori ale SNC

- Este transmisă autosomal dominant

- 50% sunt mutaţii “de novo”.

 Boala Charcot - Marie - Tooth (CMT) denumită
neuropatia senzorială ereditară sau atrofia
musculară peronieră este una dintre cele mai
frecvente tulburari neurologice ereditare care
afecteaza nervii periferici.

Incidenţa generală 1 : 2500 de persoane.

Tipul de transmitere: autosomal-dominant

 Există mai multe forme de boala CMT, inclusiv
CMT1, CMT2, CMT3, CMT4 și CMTX.
CMT1, cauzate de anomalii in teaca de mielină, are
trei tipuri principale.
CMT1A autozomal dominantă, rezultă dintr-o
dublare a genei pe cromozomul 17, care poarta
instructiunile pentru producerea mielinei periferice
de proteine-22 (PMP-22).
Proteina PMP-22 este o componenta critica a teacii
de mielină.
Manifestări clinice:

• slăbiciune musculară în brate,

• reflexe tendinoase reduse,
• pierderea senzoriala,
• deformări ale piciorului, cum ar fi arcade înalte,
picioare plate,
• alte probleme ortopedice: scolioza ușoară sau
displazie de șold.
Diagnosticul:
teste electrofiziologice: electromiografia
Teste genetice: metode molecular-genetice -
ADN diagnostic, disponibilă pentru anumite
tipuri de CMT.
FENILCETONURIA
Fenilcetonuria reprezintă o afecţiune
autozomal-recesivă, cauzată de
mutaţia genei de pe cromozomul 12
(12q22-12q24.1), responsabilă de
sinteza enzimei fenilalanin-
hidroxilaza, esenţială pentru
hidroxilarea aminoacidului
fenilalanina (Phe) în tirozină (Tyr).

Fenilcetonuria a fost descrisă de

Feling în 1934.
Patogenia

 Fenilcetonuria (PKU) este o

eroare genetică a
metabolismului
aminoacizilor.
 Insuficienţa enzimei duce la
dereglarea procesului de
hidroxilare a fenilalaninei în
tirozină, ceea ce se soldează
cu creşterea eliminării
acidului fenil-piruvic cu
urina, sau cu acumularea
fenilalaninei în sânge,
dereglarea formării tecii
mielinice în jurul axonilor în
sistemul nervos central.
 Simptomatologie
Copiii cu fenilcetonurie se nasc sănătoşi, dar în primele săptămâni după
naştere, în legătură cu pătrunderea fenilalaninei în organism cu laptele
matern şi cu lipsa totală sau parţială a fenilalanin-hidroxilazei,
responsabile de metabolismul Phe, se dezvoltă manifestările clinice:
 hiperexcitabilitatea;
 hiperreflexia;
 mărirea tonusului muscular;
 tremorul;
 convulsiile epileptiforme;
 mirosul specific „de şoarece” al urinei;
 comportamentul anormal cu episoade
 de agitaţie, legănatul repetat;
 retardul mental, microcefalia secundară;
 retardul creşterii şi dezvoltării;
 hipopigmentaţia tegumentelor, părului, irisului.
 Investigaţii

 Screening neonatal la PKU.

 Testul pentru fenilcetonurie
(3-5 zi)
 Nivelul fenilalaninei este
crescut la copiii cu PKU.
 Tratament
 Tratamentul - reducerea
permanentă a cantităţii de
proteine din dietă.
 Hidrolizate proteice:
Boala Wilson
 Boala Wilson (BW) reprezintă o boală ereditară,
progresivă, cu prognostic grav, determinată de tulburări
ale metabolismului cuprului, în sensul diminuării excreţiei
hepatice de cupru, provocată de deficitul de
ceruloplasmină, şi are ca rezultat acumularea toxică de
metal în ficat (1), creier (2), corneie (3), piele(4),
ligamente şi rinichi (6).

4
1
5
6 3
 PATOGENEZA

 Boala are transmitere autosomal

recesivă, gena anormală fiind situată
pe braţul lung al cromozomului 13
(q14-21).
 Această genă ATP7B codifică o
proteină transportoare a cuprului, care
functionează ca o pompă, folosind ca
sursă de energie ATP.
 S-au descoperit circa 80 de mutaţii la
nivelul acestei gene.
 Mutaţiile masive care produc o
distrucţie completă a genei, conduc la
forme severe de boală, cu apariţia
precoce a simptomatologiei, la varsta
de 2-3 ani.
 Nou-născuţii au niveluri scăzute de ceruloplasmină
în plasmă şi concentraţii hepatice crescute de
cupru.
 Fiziologic, în timpul primului an de viaţa aceste
valori tind să se normalizeze, în timp ce la bolnavii
cu BW concentraţia de cupru hepatic ramîne
ridicată.
 Manifestările clinice ale excesului de cupru sunt
totuşi rare, inaintea vîrstei de 5-6 ani, iar circa
jumatate dintre pacienţi ramîn asimptomatici pâna
la adolescenţă.

Dereglarea
ganglionului bazal
in maladia Wilson
 Manifestări clinice:

 Manifestarile de debut al bolii pot fi hepatice (mai

frecvente în copilarie), neurologice (debut mai frecvent
după 20 ani) şi mai rar ambele.
 Manifestările hepatice: hepatomegalie însoţită sau nu de
splenomegalie; hepatită acută, hepatită fulminantă,
hepatită cronică agresivă sau ciroză, HTP, ascită, edeme,
sângerări din varice esofagiene, anemie hemolitică.
 Manifestări extrahepatice: tulburările neurologice şi
psihiatrice sunt primele care apar în cadrul debutului tardiv
al bolii (după adolescenţă) şi sunt întotdeauna
acompaniate de inelele Kaiser-Fleischer (IKF), rareori de
cataractă. Absenţa IKF (la examenul cu lampa cu fantă) la
un pacient cu manifestări neurologice sau psihiatrice
exclude diagnosticul de BW.
 Diagnosticul este confirmat de o scădere a concentraţiei serice de
ceruloplasmină sub 20 mg/dl şi inele Kaiser - Fleischer,
 sau o concentraţie serică de ceruloplasmină sub 20 mg/dl + o
concentraţie de cupru (la biopsia hepatică) peste de 250 mg/ gram
de greutate uscată.
 TRATAMENTUL

 Tratamentul constă în îndepărtarea şi detoxifierea depozitelor de

cupru şi trebuie instituit odată cu diagnosticarea pacientului, chiar
dacă este asimptomatic.
 Importantă pentru aceşti bolnavi este dieta, care trebuie menţinută
pe tot parcursul vieţii şi care limitează aportul de cupru la sub 1
mg/zi.
 Alimentele care trebuie excluse din alimentaţie sunt nucile,
ciocolata; este necesară demineralizarea apei.
 Tratamentul medicamentos (Penicilamina, Trientina) constă în
principal din chelatori de cupru, care leagă cuprul şi cresc excreţia
lui.
 Amiotrofia Spinală
(SMA-Spinal Muscular Atrophy)

Definiţie-reprezintă o boală neuromusculară ereditară, cu

transmitere autozomal recesivă care cauzează pierderea
neuronilor motori şi atrofie musculară
 Boală monogenică autozomal recesivă
 Ocupă locul doi după letalitate din bolile autozomal recesive
după fibroza chistică
 Frecvenţa heterozigoţilor în populaţie este de ~1 din 40
 Incidenţa ~1 in 10,000 naşteri
 Caracteristici

 Atrofia: muşchilor scheletici cauzată de:

 Degenerarea:
 neuronii tip III- motori din coarnele anterioare ale măduvii spinării (care transmit
impulsurile nervoase de la cortexul cerebral spre musculatura striată şi glandele
endocrine)
 Simetrică şi progresivă
 Nu are excepţie de:
 Rasă
 Sex
 Nu sunt afectaţi neuronii senzoriali din coarnele posterioare
 Se păstrează toate capacităţile senzoriale
 Funcţie cerebrală normală, inteligenţă normală
 Se păstrează funcţiile sexuale, reproductive
 Tipuri de SMA
4 Tipuri de afecţiuni neuromusculare cu aceeaşi cauză primară
 Cu apariţie în copilărie
1. SMA tip I- Sindromul Werdnig Hoffmann- Amiotrofia
Spinala Infantila
2. SMA tip II- Sindromul Werdnig Hoffmann- Amiotrofia
spinala Intermediara
3. SMA tip III- Sindromul Kugelberg -Welander –
Amiotrofia Spinală Juvenilă
 Cu apariţie la maturitate
1. SMA tip IV- Amiotrofia Spinală Adultă
 SMA tip I- Amiotrofia Spinală Infantilă
 Apariţia:
 Intrauterin (ultimile luni ale vieţii fetale)
 Primele luni de viaţă (pînă la 6 luni)
 Frecvenţă: ~80% din toate tipurile de SMA
 Prognoză:
 Boala genetică Nr:1 care cauzează moartea neonatală
 Durata de viaţă- de obicei pînă la 3 ani (uneori ajung pîna la adolescenţa şi
chiar maturitate. Ex: Ami Andiletz în 2005 avea 35 ani şi 17 Kg)
 Principala cauză a decesuliu sunt problemele respiratorii
 SMA tip I- Amiotrofia Spinală Infantilă
 Fenotip
 Simptome principale
 Atrofierea muşchilor (centurii pelviene,
sacrale, muşchii trunchiului, muşchii axiali)
 Tonus muscular scăzut
 Mişcări reduse: (reducerea mişcărilor
intrauterine a fătului în ultimile luni ale
sarcinii, mişcări agale ale membrelor la nou-
născuţi)
 Simptome secundare
 Incapacitatea de a sta în poziţie şezîndă fără a fi
sprijinit
 Controlul slab în menţinerea capului
 Probleme în alimentaţie:
 sugere
 înghiţire
 sorbire
SMA tip I- Amiotrofia Spinală Infantilă

 Slăbiciunea membrelor
 Ppicioare flectate ca la broască: genunchi încovoiaţi, şolduri
abduse, tălpile supinate
 Umerii supinaţi
 Dereglări respiratorii:
 Atrofierea m.intercostali (principalii muşchi respiratori)
 Incapacitatea efectuării inspiraţiilor profunde
 Schimb de gaze anormal
 Plămîni nedezvoltaţi completemente
 Tuse slabă
 Plîns neputincios
 Dificultăţi în excreţie
 Hipermobilitatea articulaţiilor
 Contracţii musculare involuntare
 SMA tip I- Amiotrofia Spinală Infantilă
 Alte simptome
 Cutie toracică deformată
 De dimensiuni mai mici
 Alungită
 Formă concavă sau
 Formă de clopot
 Dilaterea abdomenului
 Fasciculaţii ale limbii (detectată des dar nu la toţi)
 Convulsii ale limbii
 Tremurul degetelor (rar întîlnit)
 Reflexie absentă sau redusă a tendoanelor
 Contracţiile articulaţiilor
 Caractere specifice
 Muşchii oculari nu sunt afectaţi
 Respiraţie diafragmală
 SMA tip I- Amiotrofia Spinală Infantilă
Probleme Majore
1. Complicaţiile respiratorii:
– Infecţii pulmonare-(din cauza neexpulzării
secreţiilor pulmonare)
– Pneumonie
Metode de acţiune
 Suport respiratoriu şi intubare
 Implicare respiratorie şi bulbară
 Thaheostomie
 Ventilaţie
 Suport respirator neinvaziv
 Prevenirea şi tratarea problemelor respiratorii
2. Probleme în nutriţie
– Avansare foarte lentă a masei corporale
Metode de acţiune
– Nutriţie prin aplicarea unor tuburi:
Tub nazogastric (NG-Tube)- un tub plasat chirurgical
prin cavitatea nazală direct în stomac
Tub gastrostomic (G-Tube)- un tub plasat chirurgical
prin piele direct în stomac.
 SMA tip II- Amiotrofia Spinală
Intermediară

 Apariţie: Postnatal între 6 luni şi 3 ani (cel mai des la

circa 15 luni)
 Durata de viaţă
 Decesul de la 3 ani
 70% supravieţuieasc pînă la 25 ani
 Pot avea o durată de viaţă şi mai lungă: Ex Marc Siegal în
2007 avea 33 ani
 SMA tip II- Amiotrofia Spinală Intermediară
 Fenotip
 Simptome
 Atrofia ale muşchilor scheletici
 Atrofia muşchilor intercostali
 dificultate in tuse
 dificultatea realizării inspiraţiilor
profunde
 Atrofia muşchilor axiali
 scolioză (apare odată cu vîrsta)
 Atrofia muşchilor membrelor
 atrofia ţesutului osos => susceptibilitate
la fracturi
 Contracţiile articulaţiilor
 Lipsa mersului
 Se pot afla în poziţie şezîndă dar
 Nu se pot aşeza de sinestătător
 Fibrilaţii ale limbii
 Tremurul degetelor
 Reflexia absentă a tendoanelor la ~70%
indivizi
 SMA tip II- Amiotrofia Spinală Intermediară
 Caracteristici specifice:
 Apare posibilitatea de a sta aşezaţi
 Progresia bolii
 Se poate agrava treptat
 Pot alterna perioade de decădere cu cele de
stabilitete
 Probleme majore
 Complicaţii respiratorii
 Infecţii
 Pneumonie
Metode de acţiune
 Prevenirea şi tratarea problemelor respiratorii
 Probleme osteo-musculare
 Solioză
 Lipsa locomoţiei
Metode de acţiune
 Intervenţii chirurgicale pentru înlăturerea
scoliozei
 Aparate pentru deplasare şi de menţinere a
ortostatismului
 SMA tip III - Amiotrofia Spinală Juvenilă
 Apariţie: Înre 1 şi 15 ani dar e tipică pentru vîrsta de 3 ani
 Fenotip
 Simptome:
 Slăbiciune generală asupra muşchilor scheletici, in special a
membrelor inferioare
 La inceputul bolii pot merge
 Mers legănat cel mult 25 metri
 Nu pot alerga
 Cad cu uşurinţă
 Ce ridică greu
 Dificultate în coborîrea scărilor
 Disfuncţii pulmonare
 Pot apărea scolioza şi contracţiile încheieturilor
 Pot apărea rar fasciculaţii ale limbii
 Spazme involuntare ale mîinilor
 Tremur al degetelor
 Membrele inferioare sunt mai afectate ca cele superioare
 SMA tip III - Amiotrofia Spinală Juvenilă

 Durata vieţii- în general e neafectată

 Disfuncţiile pulmonare – cauza frecventă a deceselor
 Progresia bolii
 Iniţial este prezentă capacitatea de a merge
 Mai tîrziu este necesar căruciorul cu rotile
 Probleme
 Solioza
 Absenţa locomaţiei la maturitate
Metode de acţiune:
Intervenţii chirurgicale
Scaun cu rotile
 SMA tip IV- Amiotrofia Spinală Adultă

 Apariţie între 15 şi 50 ani

 Fenotip:
 Tremur al degetelor
 Slăbiciunea muşchilor membrelor
 Atrofia muşchiului cuadriceps
 Grad de neputinţă blînd
 Perspective de viaţă neafectate
 Prognoză
 Duratăde viaţă- normală
 Progresia bolii- lentă
 Gena responsabilă
 SMN1 sau SMNt (telomeric) neuronul
motor supraveţuitor 1
 Gena primară ce cauzează boala
 SMN2 sau SMNc (centromeric) neuronul
motor supraveţuitor 2
 Gena care atenuiază gravitatea bolii
 Locus 5q 13.3
 Secvenţă duplicată invertată
 Dimensiuni ~ 500 pb
 Conţine mai cel puţin 4 gene
 Transmiterea
 Autozomal recesiv
 95-98% Cazuri - părinţii sunt purtători ai
genei SMN1 cu exonii 7 + 8 deletaţi
 25% Descendenţi- homozigoţi recesivi,
afectaţi
 50% - heterozigoţi purtători, neafectaţi
 25% - homozigoţi dominanţi,
neafectaţi, nepurtător
 2-5% Cazuri – doar unul dintre părinţi este
purtător a genei mutante
 La copil apare o mutaţie intragenică
nouă pe gena alelă => SMA
 Diagnostic
Diagnostic clinic

 Electromiogafia (EMG)
 Determină enervarea slăbită a muşchilor
 Măsoară activitatea electrică a muşchiului
 Determină amplitudinea scăzută a potenţialului de
acţiune a muşchiului
 Pentru a deosebi SMA de alte dereglări
neuromusculare care se aseamănă simptomatic
 NCV (Nerve conduction velocities) Test de stabilire a
vitezei impulsurilor nervoase
 Şocuri slabe pentru a determina integritatea şi gradul
de funcţionare a nervilor
 Diagnostic
Diagnostic histologic
 Biopsie musculară
 Cantitatea scăzută de mielină în celulele nervoase
prezentă la forme severe ale bolii

Diagnostic prenatal
 Recoltarea celulelor din corion –10-12 s.a.
 Amniocenteză – la16-18 s.a.
 Kordocenteză
 Biopsia de vilozități coriale – 7- 11 s.a.
 Tratament
 Actual nu se cunoaşte cu precizie nici o metodă de a trata
această boală nici prin inginerie genică nici cu ajutorul a careva
medicamente deoarece:
 Este imposibil de a insera gena SMN1 normală sau exonul 7
şi 8 care lipsesc, în toţi neuronii motori
 Este imposibil de a introduce în celule proteina SMN prin
injectare intravenoasă, intramusculară sau prin consumarea
orală şi absorbţia ei prin digestie deoarece
 Proteina este sintetizată în interiorul fiecarei celule şi
folosită pentru propriile necesităţi
 Actual medicii se luptă doar cu tratarea complicaţiilor produse
de această boală
 Problemele respiratorii
 De nutriţie
 Scheletale
 Ataxia Friedreich
boală neurologică evolutivă, rară, de origine genetică,
descrisă pentru prima dată în 1881 de către neurologul
german Nicolas Friedreich.
 Ataxia: lipsa de coordonare a mişcărilor voluntare în
timp şi spaţiu.
 Rară: aproximativ un caz la 50 000 de persoane.

 Genetică: determinată de o mutaţie genică care se
transmite autozomal recesiv.
Debutează adesea în adolescenţă, uneori în copilărie sau la
vârsta adultă. Evoluţia este progresivă, variabilă, de la o
persoană la alta.
 Gena FXN

 Locus: 9q21.11, brațul  lung (q) din cromozomul 9 la

poziția 21.11
 Codifica o proteina numita frataxina
 Tabloul Clinic
Simptomele apar, de obicei, la vȃrste cuprinse ȋntre
4 și 16 ani.
 Ataxia - instabilitatea ȋn mers
 deformǎri la nivelul plantei piciorului.
 spasme musculare și crampe,
 modificări ȋn vorbire,
 dificultăți de înghițire,
 pierderea reflexelor,
 apariția mișcărilor spasmodice ale ochilor.
 Tabloul Clinic
 Alte simptome:
 • Pierderea echilibrului
 • Scoliozǎ
 • Slǎbiciune muscularǎ și lipsa tonusului
muscular
 • Apariția spasmelor la nivelul membrelor dar și
al organismului
 • Amorțealǎ
 • Mers anormal 
Bolile neurogenetice cauzate de
anomali cromozomiale
47,XX(XY) +21
 SINDROMUL DOWN SAU
TRISOMIA 21
 John Langdon Down – 1866; Jerome Lejeune – 1959 
trisomia 21.
 Incidenţa  1:700 nn;
 Simptomatologia  aspect fenotipic caracteristic>
 hipotonie musculară, hiperlaxitate articulară şi hiporeflexie
nervoasă.
 dismorfism cranio-facial sugestiv.
 mâinile sunt scurte şi late, clinodactilie deget V şi, frecvent,
pliu simian;
 inconstant, malformaţii viscerale (defecte cardiace, atrezie
duodenală, imperforaţie anală).
 Întârziere în dezvoltare psiho-motorie / RM (QI - variază
între 20 şi 85).
Cariotipul poate evidenţia:
-trisomie 21 liberă (92%), în urma non-segregării cromozomiale meiotice la
mamă, în relaţie directă cu vârsta maternă
(47, XX, +21 sau 47, XY, +21)

-mozaicism (3 %) prin non-disjuncţie mitotică postzigotică

(46, XX/47, XX, +21 sau 46, XY/47, XY,+21)

-trisomie 21 prin translocaţie robertsoniană (5 %), în general moştenită de la

un părinte sănătos purtător de translocaţie
( 46, XX, t(14q;21q) sau 46, XY, t(14q;21q).
 SINDROMUL PATAU

(TRISOMIA 13)
FRECVENŢĂ

- incidenţă mai redusă

• 1/5 000-1/20 000 la nou-născuţi vii

- majoritatea produşilor de concepţie (99 %)

se pierd prin avort spontan
 MODIFICAREA CITOGENETICĂ

- trisomie liberă 13 (47, XX, +13 sau 47, XY, +13)

- trisomie prin translocaţie (în general translocaţia

cz 13 pe un alt cz din grupa D) (~20 % din cazuri)

- mozaicism (46, XX/47, XX, +13 sau

46, XY/47, XY,+13) ( ~ 5 %)
 Retard fizic şi mintal
47,XX (XY), +13 ♀>♂
Microcefalie, arinencefalie
Microoftalmie
Defecte ale craniului
Urechi deformate, surditate Hipotelorism
Pliu palmar transvers unic Despicătura buzei şi palatului

Triradius axial distal Polidactilie

Defectul septului inimii Anomalii ale unghiilor

Inima – în partea dreaptă

Hidronefroza
Rinichi polichistic
Hernie ombilicală
Dublarea ureterelor
Uter divizat
Arc S-form pe talpă în
regiunea halucelui Criptorhism

Segmentare exagerată a
nucleilor PMN
SIMPTOMATOLOGIE

- microcefalie

- despicătură labio-palatină

dismorfism facial
* microftalmie
* anoftalmie
* hipertelorism
- polidactilie postaxială

- călcâi proeminent

- hernii
- malformaţii SNC (holoprozencefalie)

- crize epileptice
Cardiovasculare:

defect de sept atrial

şi/sau ventricular

duct Botallo persistent

 EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC

- întârzierea severă a dezvoltării

- modificările neurologice şi viscerale - prognostic grav
- decesul precoce în primul an de viaţă
50% mor în perioada neonatală
10% supravieţuiesc până la 1 an
 Vârsta maternă avansată constituie un factor de risc
(trisomie liberă).

Vârstă maternă
Trisomie 21 Trisomie18 Trisomie 13
(ani)

15 - 19 1:1600 1:17000 1:33000

20 - 24 1:1400 1:14000 1:25000
25 - 29 1:1100 1:11000 1:20000
30 - 34 1:700 1:7100 1:14000
35 - 39 1:240 1:2400 1:4800
40 - 44 1:70 1:700 1:1600
45 - 49 1:20 1:650 1:1500
 SINDROMUL EDWARDS

(Trisomia 18)

FRECVENŢĂ

- incidenţă de 1/3 000-1/8 000 la nou-născuţii vii

- raportul sexelor la copii afectaţi fiind de 4 fete:1 băiat

- majoritatea produşilor de concepţie (95 %) se pierd prin

avort spontan
 MODIFICĂRI CITOGENETICE

- trisomie liberă (47, XX, +18 sau 47, XY, +18) în urma
nondisjuncţiei meiotice la mamă, favorizată de vârsta
maternă avansată

- trisomie parţială printr-o anomalia structurală a cz 18

(inversie sau translocaţie) moştenită de la părinţi

- mozaicism prin non-disjuncţie mitotică postzigotică

(46, XX/47, XX, +18 sau 46, XY/47, XY, +18)
eventual în asociere cu trisomia 21
 Retard fizic şi mintal 47,XX (XY), +18 ♀>> ♂
Dolicocefalie Fontanele mari
Gât sucit Hipertelorism
Arcuri pe 3 sau mai multe Urechi deformate
degete
Micro- şi retrogtatie
Pliu palmar transvers unic
Anomalii de flexie a degetelor
Stern scurt
Defectul septului
Lipsa unei artere ombilicale interventricular
Rinichi în formă de
potcoavă Diverticuli intestinali
Hipertonie musculară Anomalii multiple ale
organelor genitale

Flexie dorsală a degetului

mare
 SIMPTOMATOLOGIE
- hipotrofie staturo-ponderală

- hipertonie musculară

- hipoplazia unghiilor

- poziţie caracteristică a degetelor

(pumn încleştat, degetele 2 şi 5 acoperă degetele 3 şi 4)

- pliu simian
 - dismorfism facial

* micro-retrognatism
* microftalmie
* hipertelorism
* ptoză palpebrală congenitală
* cataractă
* urechi de faun

dolicocefalie
- profil de pasăre
- occiput proeminent
EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC

- 5-10 % dintre copii supravieţuiesc până la vârsta de 1

an

- întârzierea severă a dezvoltării psiho-motorii

DIAGNOSTICUL PRENATAL ŞI SFATUL GENETIC

- prenatal - screening prin ecografie sau triplu test

- confirmarea diagnosticului
-analiza citogenetică cu efectuarea cariotipului

- riscul de recurenţă este de 1 % în caz de trisomie liberă

- riscul de recurenţă mai mare în cazul trisomiilor parţiale

prin anomalii structurale prezente la părinţi.
Sindrom Anomalia Manifestări clinice majore
ul crs

Wolf 4p- Sindrom plurimalformativ congenital:

Hirschorn microcefalie, hipotrofie staturo-
ponderală, dismorfism facial
caracteristic, malformaţii
cardiace grave, retard mintal sever.
Hipotonie neonatală, dismorfism
Prader – del (15) cranio-facial, obezitate,
Willi (q11-q13) hipogonadism, retard mintal moderat,
crs patern tulburări de comportament.
Sindromul Anomalia Manifestări clinice majore
cromozomi
că

Angelman del (15) Microcefalie, retard mintal sever,

(q11-q13), tulburări de mers şi echilibru,
crs matern tulburări cognitiv-verbale, râs
nemotivat, dereglări de
comportament.

Williams del (7) Dismorfism facial caracteristic,

(q11.23) stenoză aortică, laxitate
articulară, hipostatură, retard
mintal, dereglări psihice.
Sindrom Anomalia Manifestările principale
crs.

Sdr. Langer – 8q- 23 - q24 Dismorfism cranio-facial,

Gideon (triho- exostoze multiple, talie joasă,
rino-falangeal urechi mari deformate,
clinobrahidactilie, retard mintal
moderat.

Sdr. Beckwit- 11p+15 Hernia funiculului ombelical,

Widemanne macroglosie, gigantism,
hipoglicemie, microcefalie,
malformaţii congenitale ale
organelor interne.
Sindromul Cri du chat
46,XX,5p- sau 46,XY,5p-
 Sindromul Wolf-Hirschhorn

 monosomia parţială a cromozomului 4

 Incidenţa bolii este de 1:50.000 de naşteri
 Analiza citogenetică relevă deleţia 4p-
 identificare - uneori pe cromozomii metafazici
- folosirea tehnicilor de înaltă
rezoluţie şi FISH
 Simptomatologie 1
 hipotrofie staturo-ponderală marcată
 dismorfism cranio-facial :
 microcefalie,
 hipertelorism,
 arcadele sprâncenare proeminente,
 rădăcina nazală lărgită ce conferă
feţei
aspect de „cască de luptător grec”,
 anomalii auriculare: urechi jos
inserate, helix plat
 Sindromul Prader-Willi

 deleţie paternă 15q11-13 (75%),

 sau prin disomie uniparentală maternă (25%)
 Trăsături clinice
 hipotonie cu tulburări de deglutiţie
 Dismorfismul cranio-facial :
 fante palpebrale anti-mongoloide;
 mâinile şi picioarele sunt mici;
 prezintă bulimie,
 hipogonadism,
 retard mental moderat,
 tulburări de comportament,
 hipopigmentare
Amprentare genică (imprinting) – inactivarea
selectivă a alelei în dependenţă de originea ei
parentală

Aa

Aa Aa
 46,XY, 15q- 46,XX, 15q-

Sindrom Prader-Willy Sindrom Angelman

 Sindromul Angelman
 deleţie maternă 15q11-13 (95%),
 sau prin disomie uniparentală paternă (5%)
 Trăsături clinice
 microcefalie, brahicefalie,
 prognatism,
 retard mental sever,
 tulburări de mers şi echilibru,
 absenţa vorbirii,
 tulburări de comportament,
 crize comiţiale,
 crize incontrolabile de râs,
 mişcări ataxice
 Sindromul Williams

 deleţie la nivelul braţului lung al cromozomului

7 del(7)(q11.23).
 Trăsături clinice

 dismorfism facial
caracteristic
 stenoză aortică
supravalvulară,
 laxitate articulară,
 hipercalcemie,
 hipostatură,
 retard mental
 INDICAŢIILE ANALIZEI CROMOZOMILOR UMANI
 (1) Copiii cu anomalii congenitale multiple (minore/majore) asociate cu:
 tulburări de creştere prenatală,
 întârziere în dezvoltarea psiho-motorie postnatală,
 anamneza familială – tulburări reproducere.
 (2) Deficiențe mintale (indiferent de grad) de cauze nedeterminate şi/sau
tulburări de comportament –  asociate cu:
 dismorfie facială,
 anamneză familială pozitivă – teste pentru X fragil).
 (3) Dacă în situaţiile (1),(2) se identifică o anomalie de structură
neechilibrată (monosomie sau trisomie parţială) se va studia cariotipul.
 părinţilor  anomaliile cromozomială echilibrată;
 rudelor gr.I
 (4) Stări intersexuale, pentru stabilirea sexului genetic (XX sau XY) sau
anomalii ale cromozomilor sexuali.
 (5) Tulburări de dezvoltare pubertară  semne de disgenezie gonadică:
 spermogramă anormală (azo- sau oligospermie)
 amenoree primară sau amenoree secundară precoce.
1. Covic M., Ştefănescu D., Sandovici I. Genetica Medicală, 2011
2. Gorduza E. V. Compendiu de genetică umană şi medicală.
Iaşi, 2007
3. Bănescu C. Noţiuni de genetică în asistenţă medicală, Tîrgu-
Mureş, 2013
4. Sprincean M. Bolile genetice. Elaborare metodică. Chişinău,
2013
5. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. Мocквa,
2006
6. Джонс К. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту.
Атлас-справочник. Пер с англ. Москва, 2011
7. Козлова C., Демикова Н. Наследственные синдромы и
медико-генетическое консультирование. Атлас-
справочник. Изд. 3-е дополн. Москва, 2007
 VĂ MULŢUMESC
PENTRU ATENŢIE !