BOLILE

MULTIFACTORIALE
 U.M.F IAŞI

1. DEFINIŢIA, FRECVENŢA ŞI
ETIOLOGIA BMF
 BMF = afecţiuni determinate de MC cord
factori multipli, genetici şi Defectele tub
ecologici. neural
 BMF sunt: Despicăturile
 numeroase, labiale/palatine
 variate : B. coronariană
Stenoza pilorică
 afectează orice vârstă: HTA esenţială
Piciorul strâmb
 copil → majoritatea Diabetul zaharat
anomaliilor congenitale congenital
Astmul bronşic
izolate (frecvenţă individuală +
~ 1:1000 nn vii), B. ulceroasă
Retardul mental
 adult → bolile comune B. neuro-
(frecvenţă individuală Autismul infantil
degenerative
~1:100 );
B. canceroasă
 afectează orice sistem / organ
Psihoze
 3 - 5 % nn
(schizofrenia,
 ↑ morbiditatea şi mortalitatea p.bipolară)
generală
Obezitatea
Alcoolismul
 U.M.F IAŞI

ETIOLOGIA BMF: FACTORII GENETICI + FACTORI DE MEDIU

a. Metode de studiu a factorilor genetici

(1) Agregarea familială:

 incidenţa ↑ a BMF printre rudele de gradul I şi II comparativ cu
populaţia generală;
 NU are distribuţie mendeliană;
 variabilă în familii diferite.
(2) Studiul gemenilor
(gemeni MZ = ereditate identică; gemenii DZ = eredităţi diferite):
 concordanţă ↑ la gemenii MZ comparativ cu gemenii DZ
(3) Studiile de adopţie:
 incidenţa ↑ la părinţii biologici comparativ cu părinţii adoptivi
(4) Asocierea cu anumiţi markeri genetici :
 incidenţa ↑ a anumitor alele la bolnavi comparativ cu populaţia
generală.
 U.M.F IAŞI

FACTORII GENETICI ÎN BMF

c. Rolul factorilor genetici

IPOTEZA CLASICĂ: genele de susceptibilitate (GS) →
predispoziţie genetică la boală (PG):
PG + Mediu = Boală

 GS sunt multiple (poligenie) şi diferite ← nr ???

 au efecte cantitative, mici şi aditive;
 acţionează concomitent.
 Numărul GS – diferă de la o persoană la alta şi
are o distribuţie gaussiană în populaţie;
 când se depăşeşte un anumit PRAG indivizii pot fi bolnavi.
 Factorii de mediu determină „când” şi „cât de grav” vor fi
afectaţi indivizii predispuşi la boală.
 U.M.F IAŞI

3. RISCUL GENETIC ÎN BMF

a) Evaluarea riscului genetic de recurenţă a BMF

este solicitată în practica medicală în special
după naşterea unui copil cu o anomalie
congenitală izolată:
MC cord, defecte tub neural (spina bifida, anencefalie),
despicături labiale /palatine, picior strâmb congenital, luxaţie
congenizală de şold, stenoza pilorică, etc

 Riscul genetic nu poate fi calculat matematic, ca şi

în bolile monogenice.
 Se determină un risc empiric, prin analiza unui
număr mare de familii în care apare boala.
 U.M.F IAŞI

RISCUL GENETIC ÎN BMF

 Riscul empiric de recurenţă (RR) pentru rudele gr I

depinde de frecvenţa bolii în populaţie şi este egal cu
radical din frecvenţa bolii :
 anomalii congenitale izolate f=1:1000 → RR = 1:32 sau 3%
 bolile comune ale adultului f=1:100 → RR = 1:10 sau 10%
 RR scade semnificativ la rudele de gr II iar la cele de
gr. III devine ~ ca în populaţia generală.
 În concluzie, riscul de recurenţă al unei anomalii
congenitale izolate la rudele de gr. I este foarte mic:
3-5% dar totdeauna trebuie să stabilim cu precizie că
anomalia congenitală este cu adevărat izolată
 U.M.F IAŞI

RISCUL GENETIC ÎN BMF

b) RR poate creşte însă peste 5% în patru situaţii:

 În familie sunt mai multe persoane afectate

Ex. în despicăturile labio-maxilo-palatine
– un copil afectat = RR 4%
– doi copii afectaţi = RR 10% (familia are o PG >)
 Bolnavul are o formă mai gravă de boală
Ex. în despicătura labială unilaterală = RR 2,5 %
în despicătura labială bilaterală = RR 6%
(bolnavul are mai multe gene risc)
 U.M.F IAŞI

 Bolnavul aparţine sexului mai rar afectat

(pentru ca să fie bolnav este nevoie de un număr mai
mare gene de risc)

Ex. 1: stenoza pilorică – (femeile fac mai rar boala)

bărbat bolnav → risc 5,5% pt băieţi; 2,4% pt fete
femeie bolnavă → risc 19,4% băieţi; 7,3% fete

Ex. 2: boală coronariană (femeile fac mai rar - datorită

efectului protectiv al estrogenilor);
copii unei femei bolnave au RR mai mare decât cei
ai unui bărbat bolnav.

 Părinţii sunt înrudiţi

(au mai multe gene de risc în comun)
 ANOMALIILE
CONGENITALE
 1. Anomaliile congenitale: definiţie, frecvenţă
şi importanţă

a). Definiţia anomaliilor congenitale.

 Anomaliile congenitale (AC):
 modificări (defecte) morfologice (structurale) ale unui
organ sau regiuni anatomice,
 produse de tulburări de dezvoltare prenatală
(erori de morfogeneză),
 prezente la naştere, evidente (depistate) sau nu în
această perioadă.
An. cong. evidente la naştere An. cong. evidente după naştere

Spina bifida

Despicătură Rinichi
labială polichistic
b). Frecvenţa şi importanţa AC

 frecvenţă mare: 3-5% nou-născuţi,

 consecinţe deseori grave,
 25% AC → handicap fizic, senzorial sau mental major.
 cauză frecventă de morbiditate şi mortalitate
infantilă:
 25% AC → decese în primul an de viaţă;
 20% AC → decese la 1-9 ani
 cheltuieli importante

AC = problemă majoră de sănătate publică.

Implică cu necesitate: prevenţie, diagnostic precoce.
 2. Clasificarea AC

2.1. Clasificarea patogenică a AC – după natura erorii

de morfogeneză (Spanger et al., 1982):
- malformaţii congenitale *,
- disrupţii (“distrugeri” ) congenitale ,
- deformaţii congenitale,

- displazii congenitale.
Importanţa clasificării : evaluarea corectă a
prognosticului şi riscului genetic de recurenţă.
 a. Malformaţiile congenitale (MC)

- MC = AC produse printr-un proces

primar, intrinsec şi precoce
de morfogeneză anormală.

- Primordiul de organ NU se
formează normal
(ţesuturile sunt însă normale)
datorită unei:
diferenţieri incomplete
(ex., sindactilie, DSV );
diferenţieri anormale
(ex., polidactilia).
 Malformaţiile congenitale (MC)
 MC se produc precoce:
15-60 de zile de dezvoltare
i.u = perioada de organogeneză
(“embriopatii”)
MC pot fi:
 izolate → un singur organ:
→ cauze multifactoriale
→ RR mic (2-3%)
 multiple → ≥ două organe
→ cauze variate: cromozo-
milale, monogenice; teratogene
→ RR ≠ 2-50%.
 Malformaţiile congenitale – exemple

ENCEFALOCEL
SPINA BIFIDA (MIELOMENINGOCEL)
Malformaţiile congenitale – exemple

ANENCEFALIE
Malformaţiile congenitale – exemple

DESPICĂTURI
LABIALĂ - PALATINĂ
Malformaţiile congenitale – exemple

POLIDACTILIE

SINDACTILIE
 Malformaţiile congenitale – exemple

HEMIMELIE

ECTRODACTILIE

ANOMALIILE CONGENITALE POT

AFECTA ORICE ORGAN SAU
REGIUNE ANATOMICĂ →
PREZENTE ÎN TOATE
SPECIALITĂŢILE MEDICALE
 b. Disrupţiile congenitale (Dr.C)

 Dr.C = AC produse prin distrugerea

secundară, extrinsecă şi tardivă
(“fetopatii”) a unei structuri fetale
formată normal (!).
 ex., amputaţiile digitale
prin bride amniotice → tulburări
circulatorii → necroză → rezorbţie →
distrugerea structurilor normale.
 Cauze negenetice:
agenţi extrinseci (ischemie, infecţii,
bride amniotice)

 RR ~ nul
 c. Deformaţiile congenitale (Df.C)

 Df. C = AC de formă sau poziţie a

unei părţi / regiuni a corpului
produse tardiv (“fetopatii”) prin
compresia şi deformarea unei
structuri fetale formată normal (!).

 ex., piciorul strâmb congenital;

 c. Deformaţiile congenitale (DfC)

 Cauze multifactoriale:

 extrinseci (frecvente): limitarea spaţiului

uterin (uter mic/ malformat, gemeni,
oligohidramnios) → compresie →
deformaţie;

 intrinseci (rare): inabilitatea de mişcare

(făt mare, anomalii /boli SNC sau
musculare) → compresie → deformaţii +
artrogripoză.

 Prognostic – bun (pot fi reversibile la

încetarea compresiei ± tratm. ortopedic)

 RR – de obicei mic
 d. Displaziile congenitale (Dp. C)

 Dp. C = AC determinate de organizarea anormală a

celulelor în ţesuturi (dishistogeneză).

 Efecte în toate structurile în care se găseşte ţesutul

respectiv.
 displazii ectodermale
 displazii scheletice (ex., acondroplazia)
 Cauze: mutaţii monogenice
 RR →mare (25 – 50%)
DISPLAZII CONGENITALE

DISPLAZIE ECTODERMALĂ

DISPLAZIE TANATOFORICĂ ACONDROPLAZIE

 ANOMALIILE CONGENITALE - sinteză

Primodiu N
embrionar
NORMAL

CONGENITALE
ANOMALII
Primodiu
embrionar
ANORMAL

Încadrarea unei AC în una din cele 4 categorii patogenice NU este totdeauna

posibilă; atunci se preferă termenul de ANOMALII CONGENITALE
Cataracta: disrupţie sau malformaţie?
- dificil de stabilit
- malformaţie –mutaţii
diferite
- disrupţie -rubeola PCA
congenitala ( + rash, PCA,
hipoacuzie)
APLAZIE RADIALA

+ DSA = S. HOLT-ORAM
2.2. CLASIFICAREA CLINICĂ A AN.CONG.

 Funcţie de numărul şi tipul erorilor de

morfogeneză:
 AC izolate: eroare unică şi localizată;

 AC multiple: erori multiple

 Problemă esenţială pentru medic: AC unică sau

multiplă?
 diagnostic complet şi corect,
 pronostic,
 sfat genetic corect
 a). ANOMALII CONGENITALE IZOLATE:

 unice = o singură anomalie; ex., DSA

 complexe = mai multe anomalii, în acelaşi organ:
ex., DSA+DSV
 secvenţe = o anomalie primară care determină
secundar alte anomalii;
ex., S. PIERRE - ROBIN = hipoplazia mandibulei →
desp.palatină + glosoptoză
Secvenţa Pierre Robin
 b). ANOMALII CONGENITALE MULTIPLE

 Sindroame pluri-malformative
= combinaţie specifică de ACM corelate etio-patogenic
 sdr. Cromozomiale (sdr. Down)
 sdr. Monogenice (sdr. Marfan)
 sdr. Teratogene (sdr. Alcoolismului fetal)
 Asociaţii pluri-malformative
= asocierea frecventă a unor ACM dar ne-corelate etiopatogenic
 asociaţia VATER reuneşte: anomalii Vertebrale, Anale, Traheo-
Esofagiene, Renale
 Anomalii congenitale multiple
= combinaţii întâmplătoare a unor AC care individual sunt frecvente
 Malformaţie cong. cord + picior strâmb sau testicul necoborât cong.
 HOLOPROZENCEFALIE

* Bianchi V. Fetology
 CHARGE

Colobom
Heart disease
Atresia choanae
Retarded growth
Genital anomalies
Ear anomalies

ASOCIAŢIE ? SINDROM
 F. Ioana, 2 luni

Sdr. PM cromozomiale

 Hipotrofie staturo-ponderală,
 Microcefalie severă,
 Hipertelorism, exoftalmie,
 colobom irian,
 Nas mic,
 Micrognatie,
 Malf. cong. cord; despicătură
palatină; agenezie renală dr.

Diagnostic clinic:
Obs. Sdr. WOLF-HIRSCHORN (4p–)
F.Ioana FISH
Sonda LSI WHS (pt reg. 4p16 si 4cen) → X1 →
DELETIA REGIUNII 4p16.3

crz. 4
normal
deleţie 4p16

4p1cen

4p16
 Sdr. PM monogenice
Sdr. APERT = acrocefalo-poli-sindactilie = sdr. monogenic (AD)
 Sdr. PM teratogene

Sdr. Alcoolismului fetal

 întârziere în creşterea pre şi postnatală
(G si T < -2 DS);
 retard mental mediu;
 epicantus, fante palpebrale scurte (-2 DS)
 hipoplazie malară,
 filtru lung, fără reliefuri (scor 4-5)
 vermillionul buzei superioare subţire,
 urechi displazice ce se aseamănă cu ”şina
de cale ferată”);
 DP, DSV
 3. CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALE

 Cauze:
 ne - genetice (teratogeni) ~ 5%
 genetice (mutaţii) ~ 45%
 necunoscute ~ 50%
(factori genetici neidentificaţi încă !!)
 Importante pentru profilaxie şi sfat genetic
 3.1. Cauzele NEGENETICE ale AC

 Agenţi teratogeni din mediu (~ 4%)

[biologici, chimici, fizici] +
 starea fiziologică / patologică a mamei (~ 1%).
 Total ~ 5% !!!
 Orice femeie / gravidă trebuie:
 să-i cunoască şi
 să-i evite.

TALIDOMIDA
 Cauzele negenetice ale AC

15 zile 60 zile
Efectele unui agent
teratogen depind de:
- perioada gestaţională,
- natura şi doza,
- expuneri concomitente,
- susceptibilitatea genetică
a mamei şi fătului.
Orar embrionar de maximă
vulnerabilitate
 Cauzele negenetice ale AC
a) Agenţii biologici (2%): b) Agenţii chimici (2%):

- Toxoplasmoza (1) ALCOOLUL

- Others: Treponema (2) anticonvulsivantele
- Rubeola
- Citomegalic v.
(tratm. epilepsie)
- Herpes simplex (3) inhibitotii ECA (tratm. HTA)
(4) retinoizi ± antimicotice
Identificarea infecţiilor prin (tratm. dermatologice)
testul TORCH
(5) androgeni/progestine sintetice
(tratm. iminenţe avort)
(6) unele anticoagulante (cumarinice)
(7) litiu (tratm. unor psihoze)
(8) citostaticele
(9) streptomicina, tetracicline
(10) FUMATUL
 TOXOPLASMOZA CONGENITALĂ

HIDROCEFALIE
CALCIFICĂRI INTRACEREBRALE

HEPATOMEGALIE CORIORETINITA
 RUBEOLA CONGENITALĂ

IUGR, DI

HIPOACUZIE CATARACTA

PERSISTENŢĂ DE CANAL ARTERIAL

 Cauzele negenetice ale AC

c) Agenţii fizici: d) Starea mamei (1%):

- Radiaţiile ionizante (1) Fiziologică:

- Hipertemia prelungită - VM > 35 de ani
- Conformaţia uterului - Starea de nutriţie:
- deficitul în folaţi !!!,
- deficitul proteic.
(2) Starea patologică:
- diabetul zaharat (hiperglicemia),
- epilepsia (anticonvulsivantele)
- lupusul eritematos diseminat,
- fenilcetonuria.
 3.2. Cauzele GENETICE ale AC

 ~ 45%
 Anomalii cromozomiale neechilibrate
 Mutaţii monogenice (RR – mare)
 Ereditatea multifactorilaă (RR – mic)

La orice copil cu AC
trebuie să se facă
consult genetic + explorări genetice
+ sfat genetic
 4. PROFILAXIA ANOMALIILOR CONGENITALE

a) Profilaxia primară → se adresează cauzelor

(1). Sfatul genetic: preconcepţional, prenatal, postnatal
(2). Planificarea sarcinii:
- de preferat până la 35 de ani;
- în deplină stare de sănătate,
- suplimentare acid folic (800μg/zi) – o lună pre-concepţional
şi 2 luni post-concepţional.
(3). Cunoaşterea şi evitarea factori teratogeni.
 Profilaxia anomaliilor congenitale

(3). Cunoaşterea şi evitarea factori teratogeni:

- Vaccinarea antirubeolică a tinerelor fete;
- Controlul atent al diabetului zaharat sau epilepsiei;
- Evitarea băutorilor alcoolice;
- Renunţarea la fumat;
- Evitarea administrării neautorizate a oricărui medicament;
- Evitarea iradierii diagnostice.

b) Profilaxia secundară:
- Diagnostic prenatal / depistare postnatală precoce