FEOCROMOCITOMUL

EMBRIOLOGIE
MEDULOSUPRARENALA=tesut inalt
specializat,face parte din SN simpatic. SNS origine in celulele primitive ale crestei neurale(simpatogonii),care la 6 sapt migreaza pt a forma MSR. EGF transforma simpatogonia in feocromoblast,care se va matura in FEOCROMOCIT La 12 sapt apar granulele de stocare Feocromocite exista si in alte parti ale

anatomie
localizare
In mijlocul SR Greutate :cca 1 g (10% of adrenal mass)

inervatie
Paraganglionic fibres -mediatie cholinergica

vascularizatie
arteriala A.adrenala sup,ram din frenica inf mediana (dinaorta) inferioara (from kidney artery) SR dr-cava,SRstg-v.renala

Histologogy
Feocromocite=celule cromafine

Granule ce secreta si stocheaza cathecolamine

Granulele se coloreaza brun in reactie cu bicromatul de K
OXIDAND norepinephine (NE) and epinephrine (E) into melanine

OH H HO C H C C H O NH2

Tirozine
OH

Catecolamines synthesis

HO H C C H O NH2

tirozin-OH

HO

C H

DOPA(dihi droxifenil alanina)

H H C H

HO

Dopadecarboxilaza

Dopamina
NH2

HO

C H

HO

OH C H HO

H C H

Dopamin -OH

Norepinephrina
NH2

HO

OH C H

H C H

OH NH2

PNMT

HO

Epinephrine

Efecte fiziologice
Sunt mediate prin intermediul celor 5 tipuri
de receptori cunoscuti:alfa 1 si 2 si beta 1, 2, 3 Alfa 1:vasoconstrictie, hiperglicemie(glicogenoliza hepatica) Alfa 2:agregarea plachetara Beta1:tahicardie Beta 2:bronhodilatatie,glicoliza musculara 3:scaderea rezistentei la insulina

Tissue
alfa 1 hearth alfa 2

effect
beta 1 cronotrope + inotrope + v-c v-c contraction contraction contraction relaxation relaxation glicogenolysis v-d beta 2

Result
tachicardia

arteries veins m. bronhial m. uterus m. iris m. scheletal

HBP Bronhial dilatation midriasis Lactic acidosis

liver
pancreas cells

glicogenoliza
insulin secretion

glicogenoysis
increased insulin glucagon secretion Incresed renine secretion lipolysis

hyperglicemia

cells
juxtaglomerulary apparatus Fat tissue gl. sudoral Increased swet

FFA and glyccoerol

trombocytes

aggregation

Pheocromocytoma
Definitie tumora derivata din celulele cromafine ale medulosuprarenalei capabile sa secrete
amine biogene si peptide inclusiv adrenalina, noradrenalina si dopamina

Etiopatogenie < 0,1% din totalul hipertensiunilor morbiditate: 1-2/106 locuitori originea in suprarenale - 90% din tumori extraadrenale (paraganglioame) 10% unilaterala - 90% din cazuri benigna - 90%

Clasificare
sporadic 90% din cazuri tumora solitara, situata de obicei in suprarenala dreapta familial transmitere autosomal dominanta cu penetranta incompleta asociat cu alte tumori apartinnd sistemului APUD

Neoplazia endocrina multipla tip 2A (MEN 2A - sindromul Sipple)

asociaza
feocromocitom carcinom tiroidian medular hiperparatiroidism

feocromocitomul
hiperplazie medulara (multicentric si frecvent bilateral) HTA mai frecvent paroxistica secreta in special epinefrina

Neoplazia endocrina multipla tip 2B (MEN 2B - sindromul Gorlin)

mai rara ca MEN 2A include
feocromocitom carcinom medular tiroidian neuroame mucoase multiple (toti subiectii) localizare frecvent orala (buze, limba, mucoasa bucala) dnd
fetei un aspect bosumflat caracteristic mai rar pot exista
ganglioneuroame gastro-intestinale neuroame corneene

asociindu-se frecvent cu habitus marfanoid

cca 1/2 din pacienti prezinta tabloul complet

MEN 2b
Aspect marfanoid Neuroame

MEN 2b

Neuroame

buze limba

pleoape

Hemangioblastomatoza retiniana si cerebeloasa (sindrom von Hippel-Lindau)

feocromocitomul se intlneste la 10-25%

din probanti se asociaza cu
hemangioame neurale chisti viscerali hipernefrom

prezenta unei mici angiomatoze retiniene

ar putea fi un indiciu al unei forme incomplete ce se poate asocia cu un feocromocitom nediagnosticat

Hemangioblastomatoza

Neurofibromatoza (boala Recklinghausen)

cea mai frecventa facomatoza
1/3000 nasteri, relevata in adolescenta

incidenta feocromocitomului in familiile cu

neurofibromatoza este incerta
in serii mari < 1% din cazuri 5% din cazurile cu feocromocitom prezinta neurofibromatoza

forma partiala include

5-6 pete caf-au lait cifoscolioza deformari vertebrale

nu se stie, nici in aceasta afectiune, nici in sindromul von

Hippel-Lindau, daca feocromocitomul secreta predominant epinefrina sau norepinefrina

Neurofibromatoza

Neurofibromatoza

Neurofibromatoza

Cazul original descris de von Recklinghausen 1882

Simptomatologia clinica a feocromocitoamelor

depinde de tipul de secretie a tumorii
norepinefrina (majoritatea T intra- si extraadrenale) cu predominanta efectelor alfa-constrictoare HTA epinefrina ale carei efecte beta, vasodilatatoare hipotensiune dopamina TA poate fi normala tumorile mici (<50g) - turnover crescut catecolamine active, nemetabolizate, iar cele mari (>50g) - turnover lent produsi de degradare a catecolaminelor expunerea prelungita la concentratii crescute de catecolamine down-regulation / fenomene de tahifilaxie (receptori )

dimensiunea tumorii

raspunsul tisular

Simptomatologia clinica
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA PAROXISTICA Caracteristicile crizei: debut brutal circumstante declansatorii
efort fizic (chiar minim), schimbari bruste de postura, compresie abdominala masa copioasa medicamente (histamina, antidepresivele triciclice, metoclopramida) in general stressul psihic nu determina declansarea crizei nu sunt intotdeauna prezente (crize declansate fara cauza aparenta)

hipertensiunea arteriala
valori foarte mari, uneori depasind posibilitatile obisnuite de masurare uneori poate fi ignorata din cauza duratei foarte scurte a cresterii

Simptomatologia clinica ELEMENTE ASOCIATE

cefalee

simptomul cel mai comun (80%) foarte intensa senzatie pulsatila occipitala sau frontala

tahicardia

stimularea receptorilor 1 pna la valori foarte mari, uneori tahiaritmie palpitatii rapide (64%) Tahicardie + HTA = sugestiva pentru diagnostic

transpiratii

61% cazuri abundente, profuze, generalizate datorate scaderii pierderii de caldura (vasoconstrictie
generalizata), metabolismului excesiv, stimularii glandelor sudoripare prin efect

 asocierea HIPERTENSIUNE + CEFALEE + TAHICARDIE + TRANSPIRATII 90% cazuri determinata de feocromocitom

Simptomatologie clinica
Alte manifestari sfrsitul crizei paloare (42%), uneori flush, senzatie de epuizare racirea extremitatilor bradicardie reflexa dureri pectorale, abdominale, uneori greata si congestie tegumentara varsaturi hipotensiune tremuraturi, piloerectie, poliurie ocazional parestezii durata crizelor anxietate marcata, senzatie variabila, min - ore (< 15) de moarte iminenta cteva crize / saptamna cresterea glicemiei (cresterea glicolizei si odata cu evolutia bolii inhibitia eliberarii insulinei), frecventa crizelor creste azotemie, poliglobulie caracteristicile nu se modifica semnificativ (la un acelasi pacient crizele se repeta practic identic)

 in general severa, ocazional maligna refractara la tratamentul antihipertensiv conventional

raspunde insa la tratamentul alfa-blocant (prazosin, labetalol)

Simptomatologia clinica HIPERTENSIUNEA PERMANENTA

in caz de evolutie maligna, rasunetul este in primul

rnd cerebro-ocular
modificari de fund de ochi severe, std.III-IV, rapid instalate

elemente asociate utile pentru diagnostic

pusee paroxistice aparute pe fondul hipertensiunii permanente, semannd intr-o oarecare masura cu cele detaliate anterior anxietate scadere ponderala transpiratii profuze hipotensiune ortostatica

Alte manifestari clinice

Hipotensiunea ortostatica
scaderea volumului plasmatic scaderea tonusului reflexelor posturale (expunere prelungita la CA)

pacientii cu hipotensiune ortostatica pot

dezvolta hipotensiune sau soc atunci cnd sunt expusi unui traumatism Manifestari cardiace angina pectorala, infarct miocardic
pot apare in afara unei coronaropatii

Alte manifestari clinice

cresterea ratei metabolismului
+ transpiratii, termofobie, scadere ponderala

intoleranta la glucide
moderata, mai ales in crize

hipercalcemie
asocierea unei hiperparatiroidii (MEN tip 2A si 2B) in absenta acesteia (stimularea paratiroidelor de catre CA)

diaree apoasa
+ hipokaliemie si aclorhidrie in cadrul sindromului Verner-Morrison datorata secretiei de VIP

sd. Cushing secundar secretiei ectopice de ACTH

Forme asimptomatice descoperite de obicei accidental (imagistic) simptomatologie nedefinitorie cresteri nesesizate ale TA, mai ales nocturne

Complicatii
ale hipertensiunii
retinopatie, nefropatie accidente cerebro-vasculare, encefalopatie hipertensiva, edem pulmonar acut, insuficienta cardiaca congestiva cauza de moarte subita hipoxie miocardica inotropism excesiv toxicitate directa a CA

cardiomiopatia catecolica

hipotensiune arteriala si soc

hemoragie intratumorala anevrism disecant de aorta

dupa o criza hipertensiva, declansate de un traumatism

Diagnostic
Etape suspicionarea bolii (in fata unei simptomatologii sugestive) confirmarea excesului de catecolamine localizarea tumorii

Dozari hormonale - urinare

Precautii interval de 24 ore pacientul de preferinta in repaus la pat urina trebuie
acidifiata mentinuta la temperaturi scazute

eliminate posibilele surse de eroare

medicamente care interfera reactia sau care pot modifica nivelul de catecolamine (levodopa, metildopa, inhibitori de monoaminoxidaza) alimente (banane - NE, alimente care contin vanilie in cazul in care se determina acidul vanilmandelic)

Dozari hormonale - urinare

Deteminari catecolamine urinare libere
specificitate si sensibilitate a determinarii peste 98% normal < 500 g/24 ore feocromocitom > 1500 g/24 h. de obicei depasesc de 3 ori valorile normale normal < 7 mg/zi sensibilitatea si specificitatea destul de scazute.

metabolitii urinari

acidul vanil-mandelic (AVM)

acidul homovanilic (metabolit al dopaminei) metanefrinele totale (metanefrina si

normetanefrina)
normal < 1,3 mg/zi test de screening.

Medicamente care interfera cu dozarea catecolaminelor

Cresc valaorea catecolaminelor masurate Acetaminophen (Tylenol) Aminophillina Cafeina Chloralhidrat Clonidine Disulfiram Eritromicina Insulina Levodopa Lithium Methenamina Methyldopa Acidic nicotinic (doze mari) Nitroglicerina Quinidina Tetracicline

Scad valaorea catecolaminelor masurate Clonidina Disulfiram Guanethidina Imipramina IMAO Fenotiazine Reserpina Salicilati

Teste dinamice
Teste de supresie
Testul la fentolamina (Regitina) alfa blocant cu actiune rapida - 1-5 mg fentolamina i.v.

raspunsul incepe dupa 2-3 min si dureaza

cca 10 min

scadere rapida a valorilor tensionale (TAs minim 35 mmHg TAd cu 25 mmHg) fara a modifica valorile catecolaminelor

pacientul este in clinostatism, cu un cateter

intravenos

scaderea tensionala care apare la 1-2 min dupa injectare nu este specifica

Teste dinamice
Teste de supresie
Testul la clonidina 2-agonist
reduce nivelul catecolaminelor plasmatice prin scaderea tonusului simpatic

se administreaza 300 g p.o. sngele recoltat dupa 2-3 ore in mod normal
scadere a tensiunii arteriale cu 30 mmHg scadere a nivelului catecolaminelor plasmatice

in feocromocitom, tumora nefiind inervata,

catecolaminele nu sunt modificate

Teste dinamice
Testul la glucagon glucagonul elibereaza catecolaminele din feocromocitom dar nu si din suprarenalele normale 1 mg i.v. atac adrenergic
catecolaminele cresc de 3 ori tensiunea arteriala creste cu 40 mmHg

Testul presor la rece la persoanele normale, imersia minilor in apa la 4o Celsius (apa cu gheata) duce la cresterea tensiunii arteriale in feocromocitom tensiunea arteriala nu se modifica semnificativ.

Localizarea tumorii
Ulrasonografia abdominala Tomografia computerizata Rezonanta magnetica Scintigrama cu metaiodbenzilguanidina
marcata cu iod 131 (MIBG) Arteriografia, venografia Cateterizarea venelor suprarenale

IRM

IRM paragangliom toracic

Sectiune coronala

Sectiune sagitala

Sectiune transversala

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

HTA esentiala "hiperadrenergica" Tahicardie paroxistica, angina, eclampsia... Anxietate cu hiperventilatie Migrena Tirotoxicoza Hipoglicemia Carcinoid Simptome de menopauza Ingestie de agenti simpaticomimetici

Tratament
Obiective distrugerea sursei de catecolamine (tumora,
metastaze) neutralizarea efectelor excesului de catecolamine tratamentul complicatiilor

Principii prima urgenta este criza hipertensiva prezenta sarcinii sau a complicatiilor modifica
schema terapeutica excizia tumorii este obligatoriu urmata de control contralateral si abdominal excizia feocromocitomului precede excizia altor tumori asociate

Tratament medicamentos Alfa blocante avantaje

bun control al tensiunii arteriale si al paroxismelor cresc volumul sanguin amelioreaza insuficienta cardiaca si angina pectorala (scad postsarcina)

preparate
fentolamina, fenoxibenzamina - alfa-blocante neselective prazosin - alfa 1 blocant avantaje - mai putin tahicardic dezavantaje - durata de actiune relativ scurta

Tratament medicamentos
Beta-blocante se administreaza numai dupa instituirea alfablocarii propranolol
util in tahicardii dezvoltate sub alfa-blocante, aritmii induse de catecolamine, angina, hipersudoratie

Alfa- si beta-blocant labetalol - efectul alfa-blocant pare a fi mai putin eficient Inhibitori ai sintezei de catecolamine metirozina - inhiba sinteza de catecolamine (utilizata de tirozin hidroxilaza ca precursor)

Tratament medicamentos
Tratament adjuvant antiaritmice
beta-blocante, lidocaina, amiodarona

Tratamentul crizei fentolamina

1-5 mg i.v., repetabil la 30 min 15 mg in caz de persistenta a valorilor crescute numai dupa administrarea
fentolaminei se poate asocia propranolol 5 mg i.v.

tratamentul insuficientei
cardiace
diuretice digitalice

tratamentul diabetului umplere volemica

alfa-blocante expansiune volemica preoperatorie fara alfablocare

nitroprusiat de sodiu
(Nipride)
1g/kg/min, i.v. (flacon de microperfuzie, fiola de 50 mg solvita in 500 mL glucoza, ecranata)

Tratament chirurgical
Tratamentul preoperator

cu 1-2 saptamni inainte de interventie alfa-blocante

fenoxibenzamina 10 mg x 2/zi, mergnd pna la 40-100 mg/zi, fentolamina 5-10 mg in microperfuzie; prazosin 1 mg la 8 ore, pna la 10 mg/zi

in cazul aparitiei tahicardiei sau a aritmiilor se pot

asocia betablocante tratament asociat al complicatiilor

Tratament intraoperator
premedicatie

Tratament chirurgical

diazepam si medicamente inrudite scopolamina

! droperidolul CI - poate determina criza hipertensiva prin inhibarea recaptarii catecolaminelor !

monitorizare intraoperatorie

tensiunea arteriala, ECG, PVC, temperatura, pCO2, pO2

tratament intraoperator

fentolamina 5 mg i.v. la fiecare ora sau in perfuzie umplere volemica - 4-5 L de lichide trusa pentru prevenirea crizelor
hipotensive (noratrinal) hipertensive (alfa-blocante)

Tratament intraoperator interventia chirurgicala extinderea sa depinde de localizarea

Tratament chirurgical

preoperatorie orice feocromocitom trebuie considerat potential malign si indepartat cu capsula intacta extirparea intregii suprarenale pentru a evita recurentele

Tratamentul chirurgical
Tratamentul postoperator continuarea monitorizarii umplere lichidiana, evitarea hipoglicemiei (perfuzie cu solutie glucozata) evitarea administrarii medicamentelor stimulatoare ale eliberarii de catecolamine timp de 1 spt Urmarirea postoperatorie evaluarea catecolaminelor
la externare imediat in caz de reaparitie a simptomelor la 1-3 luni anual daca pacientul ramne asimptomatic

Situatii particulare
LEZIUNI INOPERABILE

tratament medicamentos
reducerea efectelor periferice alfa-blocante blocante ale sintezei catecolaminelor (metiramina, 1-4 g/zi) chimioterapie ciclofosfamida, vincristina, dacarbazina

embolizare tumorala radioterapie

externa 3-5000 razi radioterapie cu 131I-MIBG 100-200 mCi, repetabil la intervale de pna la 800 mCi

Prognostic
supravietuirea postoperatorie feocromocitoamele benigne
supravietuirea se apropie de cea a populatiei normale mortalitatea intraoperatorie < 2-3% supravietuirea la 5 ani este < 50%

feocromocitoamele maligne

evolutia hipertensiunii rezectia completa a tumorii vindeca hipertensiunea in cca 75% cazuri la cei 25% cu persistenta - tt antihipertensiv uzual