Anomaliile dezvoltarii membrelor

Dezvoltarea membrelor
Originea membrelor: Muguri care iau nastere in mezodermul placii laterale si mezodermul somitic, acoperiti de ectoderm Acesti muguri cresc catre exterior si isi modifica forma iar celulele care ii alcatuiesc vor da nastere la diferitele tesuturi componente intr-o secventa care evoleaza in directie proximo-distala

 - informarea celulelor mugurilor de origine asupra pozitiei lor de-a lungul celor 3 axe si interpretarea acestei informatii pentru a forma structurile corespunzatoare Crestere proximodistala
creasta ectodermica apicala FGF8, FGF10 exprimate precoce Zona de progresie, mai posterior FGF 2,4,9 6 mai tarziu Expresia receptorilor FGF

Crestere dorso-ventrala ectodermul dorsal WNT7A dorsalizarea mezodermului vecin Dezvoltarea antero-posterioara zona a activitatii de polarizare acidul retinoic, proteina Shh, familia BMP, antagonistul BMP = proteina Noggin Aceste semnale influenteaza unii mediatori factori de transcriptie, responsabili de dezvoltarea propriu-zisa: HOX, SALL(modelare degete), LMX(mezenchim dorsal), TBX(dezvoltarea a-p)

Embriogenetica membrelor
Calea de semnalizare Wnt si FGF

Studiile medicale recente (Ten Berge, D Brugman SA, Helms JA, 2008) au identificat gene tinta reglate prin actiunea sinergica a caii de semnalizare Wnt si FGF, care suprima activ diferentierea si stimuleaza cresterea celulara. Restrictia spatiala a caii de semnalizare Wnt si FGF pentru regiunea ectodermala din care se formeaza membrele (creasta apicala ectodermala), controleaza distributia si diferentierea membrului in crestere si dezvoltare si ghideaza organizarea spatiala si diferentierea tisulara a acestuia.

 Etapa de initiere a embriogenezei membrelor

Calea semnalizare Wnt si FGF FGF10. FGF8 platoul lateral intermedoar mezodermal FGF specifica expresia genei Hox si astfel pozitia membrelor (Hox9) Hox poate activa expresia FGF

Etapa de specificare a embriogenezei membrelor

Regalata de genele din familia T-box (factori de transcriptie)
Tbx5 - mebre superioare Tbx4 membre inferioare Alinierea axelor in embriogeneza membrelor

 Moleculele de semnalizare ofera informatiile pozitionale corespunzatoare care sunt apoi analizate si interpretate de genele familiei Hox care declanseaza programul de diferentiere a membrelor.
Axa proximodistala Wnt7 formeaza AER (creasta apicala ectodermala) AER secreta FGF 2, 4, 8 Proliferare si diferentiere celulara

Axa dorsoventrala
Semnalizarea mezenchimului dorsal Dorsalizarea ectodermului Semnalizarea mezenchimala a Wnt 7a ectodermal

Axa anteroposterioara Polarizarea activitatii ZPA (duplicarea ZPA degete supranumerare) Semnalizarea Shh Formarea regiunii mezenchimale posterioare a membrelor

Anomalii asociate ale membrului superior / inferior

Degete Polidactilie Sindactilie Arahnodactilie Sindactilia Lenz Ectrodactilia Brahidactilia Adactilia Afalangia Membre Acheiropodia Focomelia (ectromelia) Amelia Hemimelia Articulatii

Atrogripoza Sindromul Larsen Sindromul Rapadilino

Etapele dezvoltarii embrionare a membrelor

Gene implicate in embriogeneza osoasa a mainii

 Polidactilia prezenta unui deget supranumerar postaxiala

A1 gena Gli3 (7p13) A2 13q21, q32 A3 19p13.2-p13.1 A4 7q22 I (?) II Shh 7q36 III (?) IV Gli 7p13

preaxial

Polidactilie postaxiala

Polidactilie preaxiala

 Sindromul polidactilic trifalangial si polidactilia tipul IV, sunt secundare unei duplicatii care implica secventa regulatoare ZRS, un potentator al familiei Sonic Hedgehog (SHH). Muatii punctiforme si duplicatiile genei ZRS sunt regasite frecvent in diferite fenotipuri malformative ale membrelor.

 Translocatia (4;6)(q12;p23) perturba actiunea genei MBOAT1 asociata O acetil transferazei si poate fi asociata cu sindromul brahidactilie-sindactilie

 Polidactilia preaxiala a fost de curand asociata cu limitarea expresiei Shh care controleaza cresterea marginii anterioare a osului si de asemenea cu centrul ectodermal de reglare al expresiei Tbx2

Cromozomul 2 si anomaliile de dezvoltare ale mainii

 Arahnodactilia degete lungi (ax longitudinal lung), prezenta la nastere sau care poate sa apara in context sindromic la varste diferite.

 Sindromul Marfan afectiune genetica cu transmitere ereditara autozomal dominanta (AD), mutaie in gena FBN1. Asociaza, o serie de anomalii osoase si ale sistemului conjunctiv: Dolicostenomelie oase lungi, subtiri Arahnodactilie Scolioza Pectus excavatum / pectus carinatum Genu varum / genu valgum Palat ogival

dolicostenomelie, arahnodactilie hiperlaxitate ligamentara

Pectus excavatum

carinatum

 Homocistinuria afectiune cu transmitere autozomal recesiva (AR), mutatie in gena CBS, fenotipul asociaza RM si anomalii osoase asemanatoare sindromului Marfan.

 Sindromul Ehlers Danlos (Cutis hiperelastica)colagenoza (deficienta colagen I sau III), cu transmitere ereditara AD sau AR. Fenotipul clinic asociaza hiperlaxitate ligamentara si anomalii osoase asociate

cutis hiperelastica

 Sindromul Loeyz Dietz transmitere AD, cu fenotip asemanator sindromului Marfan, datorat unor mutatii ale genei care codifica factorul beta de crestere si transformare (TGFBR1 si TGFBR2). Fenotipul asociaza o multitudine de anomalii congenitale osoase dintre care amintim: arahnodactilia, pectus excavatum/pectus carinatum, camptodactilie, picior stranb congenital (picior var equin), craniosinostoze si despicatura palatina.

 Ectrodactilia, asemanata si cunsocuta si sub numele de sindromul mainii de crab, se caracterizeaza prin absenta degetelor centrale ale mainii sau piciorului, fiind o aanomalie congenitala care se poate prezenta izolat sau asociata altor sindroame plurimalformative.

Ectrodactilia se transmite de cele mai multe ori autozomal dominant cu penetranta incompleta, insa se pot intalni de asemenea si transmiterea autozomal recesiva sau recesiva legata de X.

 Ectrodactilia poate fi cauzata de asemenera si de deletii, translocatii sau inversii care intereseaza cromozomul 7.
Deletia unui segment de pe cromozomul 7 are ca si consecinta aparitia unui sindrom care include deficit de crestere si dezvoltare, microcefalie, dismorfism craniofacial, surditate si retard mental. Translocatiile care implica cromozomul 7, nu asociaza malformatii severe, insa este de cele mai multe ori caracterizata prin ectrodactilie si surditate

Focomelia / Amelia / Meromelia

Meromelia absenta partiala a unui membru Amelia lipsa completa a dezvoltarii unui membru Focomelia dezvoltarea incompleta si anormala a unui membru care de cele m ai multe ori apare ca un apendice atasat de de trunchi Hemimelia absenta unei jumatati a unui membru Acheiria lipsa dezvoltarii mainii sau piciorului Adactilia lipsa metacarpului si metatarsului

Focomelia Acest tip de anomalie congenitala a fost asociata consumului prenatal al Thalidomidei, un medicament utilizat in anii 60 pentru a atenua simptomele asociate sarcinii. acesta s-a dovedit a fi un tertogen puternit asociat cu un sindrom plurimalformativ grav ( amelie, focomelie, paralizii faciale, anomalii auriculare cu afectarea auzului, anomalii gastrointestinale, agenezie pulmonara, anomalii congenitale de cord, rinichi si ale OGI/OGE). De asemenea s-au semnalat cazuri cu transmitere ereditara autozomal recesiva.

 Deformatia Madelung subluxatia cu sau fara dislocarea ulnei, secundar unei anomalii de crestere si dezvoltare a platoului epifizei ulnare. Anomalie poate fi prezenta izolat (de obicei transmitere AR cu mutatie in gena SHOX) sau poate fi asociata altor sindroame (sindromul Turner). In sindromul Leri- Weill deformatia asociaza discondrostenoza secundar unei mutatii in regiunea pseudoautozomala.

 deformatie Madelung exostoza mediala tibiala

 Disostoza cleido-craniala afectiune cu transmitere AD datorata unei mutatii in gena CBFA1 (haploinsuficienta), localizata pe cromozomul 6. Anomaliile caracteristice asociaza grade diferite de dezvoltare (subdezvoltare)osoasa si articulara, bose frontale, hipoplazia claviculelor, anomalii de dezvoltare ale coastelor si anomalii dentare.

Displazia congenitala de sold, este o anomalie congenitala

frecvent intalnita, in special la sexul feminin, care consta in deformatia congenitala a articulatiei soldului.Chiar daca afectiunea este dfrecvent intalnita in practica medicala si a fost subiectul multor studii de cercetare medicala, etiologia acesteia ramane insa doar partial cunoscuta. Se presupune ca afectiunea ar avea o etilogie posbil hormonala, legat de activitatea anormala a hormonului relaxina. In anumite populatii, precum cea amerindiana (nativi americani), afectiunea are o incidenta mult crescuta, in acest caz identificandu-se un locus pe cromozomul 13, posibil implicat in etiopatogenia afectiunii.

Pe de alta parte, in displazia familiala Beukes, s-a identificat un locus specific 11-cM pe cromozomul 4q35, care este asociat cu displazia congenitala de sold, insa care nu se manifesta la purtatori (heterozigoti).

Displazie congenitala de sold

Coxa valga

Genu valgum / genu varum

Genu recurvatum

Piciorul stramb congenital

Piciorul stramb congenital este o anomalie musculosheletala congenitala, a carei cauze pare sa fie multifactoriala ( factori teratogeni precum fumatul, afectiunile materne, medicatia materna, asociata cu factori genetici mai putin cunoscuti).

Daca pana la ora actuala se stie ca fumutul pe parcursul sarcini creste de pana la 20 de ori incidenta piciorului stramb congenital, implicatia factorilor genetici in etiopatogenia acvestui tip de anomalie, este putin cunoscuta. A fost identificata de curand, o gena candidat, PITX1, care codifica un factor de transcriptie implicat in embriogeneza membrului inferior. Haploinsuficienta proteinei codificate de gena PITX1, pare astfel sa fie implicata in etiopatogenia piciorului stramb congenital

Artrogripoza
Artrogripoza sau Arthrogryposis Multiplex Congenita este o afectiune congenitala rara caracterizata prin contracuri articulare, hipotonie si fibroze musculare. Dintre multitudinea de sindroame care asociaza artrogripoza, amintim: Arthrogripoza ca entitale clinica boala Kuskokwim Arthrogripoza asociata displaziei ectodermale (sindromul Cote Adamopoulos Pantelakis Arthrogripoza asociata anomaliilor de migrare cerebrala (epilepsie) Arthrogripoza asociata displaziei toracice(sindromul Van Bervliet ) Arthrogripoza asociata cu anomalii congenitale ale mainii si surditate Arthrogripoza multiplex congenita distala x-linkata (AMCX1) Sindromul Gordon Syndrome, artrogripoza distala tipul IIA Sindromul Freeman-Sheldon,m artrogripoza distala tip II B Arthrogriposis multiplex congenita neurogenica (AMCN), asociata cu un locus specific 5q35.

artrogripoza

Anomalii congenitale ale membrului superior Clavicula/umar

Disostoza cleidocraniala Deformatia Sprengel Sindromul Wallis Zieff

Membrul superior Deformatia Madelung

Clinodactilia S Down, Sdr. Feingold, Sdr. Russel Silver Oligodactilia Polidactilia

Anomalii congenitale ale mebrului inferior /bazinului Sold/bazin

Displazia congenitala de sold Dislocatia congenitala de sold Boala Upington (sindrom plurimalformativ osos cu transmitere autozomal dominanta encondromata) Coxa valga Coxa vara

Genunchi
Genu valgum Genu varum Genu recurvatum Meniscul discoid Dislocarea patelara congenitala Dislocatia congenitala a genunchiului
Piciorul var equin Piciorul plat congenital

Picior

Anomalii asociate ale membrului superior / inferior

Degete Polidactilie Sindactilie Arahnodactilie Sindactilia Lenz Ectrodactilia Brahidactilia Adactilia Afalangia Membre Acheiropodia Focomelia (ectromelia) Amelia Hemimelia Articulatii

Atrogripoza Sindromul Larsen Sindromul Rapadilino