1.

Transmiterea autozomal dominant

Peste 50% din caracterele monogenice sunt caractere transmise autozomal dominant.
a) Caracteristici i criterii de diagnostic
Caracterul este determinat de o pereche de gene alele, situat n loci omologi, pe unul dintre
cromozomii somatici (autozomi). Una dintre alele sufer o mutaie (A) i se manifest fenotipic
la heterozigoi (An), deoarece alela normal (n) nu poate compensa efectul alelei mutante.
Genotipurile pe care le pot forma alelele A i n sunt An (cel mai frecvent), AA (rar) i nn;
genotipurile An i AA vor determina o boal autozomal dominant, n care femeile i brbaii
vor fi afectai egal.
Teoretic, cu cele trei genotipuri se pot realiza ase combinaii nn + nn; An + nn; An + An; AA
+ nn; AA + An; AA + AA , dar practic, frecvena lor n populaie depinde de severitatea
manifestrii clinice, care permite sau nu supravieuirea pn la vrsta reproducerii i
fertilitatea.
Cele mai frecvente combinaii sunt (nn + nn) i (An + nn); combinaia An + An, rar, este
ntlnit mpreun cu celelalte trei (extrem de rare) numai n familii mari, pentru boli de
gravitate redus sau pentru cele care debuteaz tardiv (dup 40 de ani).
Din analiza acestor combinaii rezult o serie de caracteristici (reguli) ale transmiterii
autozomal dominante.

Criterii majore de diagnostic ale bolilor monogenice cu transmitere autozomal dominant:
1. O persoan sntoas nu transmite boala copiilor. Doi indivizi sntoi (nn + nn) nu
pot avea copii cu boli AD, deoarece, teoretic, nu exist purttori sntoi de gen mutant.
2. Din ncruciarea ntre un bolnav heterozigot (An) i un sntos (nn) rezult, teoretic,
bolnavi (An) i sntoi (nn). Astfel, fiecare individ afectat are un printe cu aceeai boal,
deci boala este prezent n fiecare generaie, iar n arborele genealogic al familiei se observ un
numr relativ mare de bolnavi i o transmitere vertical.
3. n ceea ce privete frecvena i severitatea, boala se manifest egal att la brbai,
ct i la femei i poate fi transmis cu o probabilitate egal de brbai i de femei la
descendenii lor de ambele sexe ; faptul c este posibil transmiterea tat-fiu caracterizeaz
transmiterea AD.
4. Boala este transmis de ctre o persoan afectat, n medie, la din copiii si.
dintre gameii purttorului conin gena mutant, iar gameii au probabiliti egale de fecundare
(n sensul c nu sunt dezavantajai), deci riscul de este valabil la fiecare sarcin. Dar
transmiterea gameilor este ntmpltoare i este posibil ca toi copiii sau nici unul dintre ei s
fie afectai.
5. Doi bolnavi (An + An) pot avea descendei sntoi de ambele sexe, iar dintre copiii
afectai, o parte pot fi homozigoi, cu o form mai grav de boal; aceast afirmaie este
valabil numai atunci cnd boala este compatibil cu supravieuirea i reproducerea.
2. Transmiterea autozomal recesiv
Aproximativ 1/3 din caracterele monogenice se transmit autozomal recesiv (AR).
1) Caracteristici i criterii de diagnostic
O gen recesiv se manifest numai n stare homozigot (aa); n stare heterozigot (Na),
boala nu apare, deoarece pentru realizarea funciei este suficient alela normal (N).
Indivizii afectai motenesc cte o gen mutant de la ambii prini, acetia fiind, de cele
mai multe ori, sntoi i purttori de gen mutant, deci heterozigoi: (Na) + (Na) .
1)Criterii majore de diagnostic ale bolilor monogenice cu transmitere autozomal recesiv:
1. Marea majoritate a persoanelor afectate sunt descendeni ai unor prini aparent
sntoi, dar purttori (heterozigoi); riscul lor de a avea un copil bolnav este de , indiferent de
sex. Ambele sexe sunt afectate n mod egal i pot transmite boala cu aceeai probabilitate
2. Deoarece prinii bolnavului sunt sntoi, n arborele genealogic se observ c boala
se transmite discontinuu (saltatoriu) n succesiunea generaiilor. Bolnavul poate fi singurul
membru afectat din familie; dac apar i alte cazuri, ele sunt ntlnite, de obicei, la fraii
individului afectat (n aceeai fratrie), dnd aspectul de transmitere pe orizontal.
3. Purttorii se cstoresc, de regul, cu persoane sntoase i homozigote; astfel, gena
patologic recesiv se va transmite din generaie n generaie n stare latent, pn cnd,
datorit ntmplrii, purttorul ei se va ntlni cu un partener avnd aceeai alel anormal.
4. Dac bolnavii se cstoresc cu persoane normale i homozigote, toi copiii vor fi
sntoi.
5. Dac un bolnav se cstorete cu o persoan sntoas i heterozigot, riscul de a
avea copii bolnavi (de ambele sexe) este de 50%, iar pe arborele genealogic se constat c
transmiterea este aseamntoare celei dominante, denumit pseudodominant.
6. Toi copiii unui cuplu afectat (homozigoi pentru aceeai gen) prezint boala. Acest
tip de cuplu este observat n colectiviti speciale (surzi, orbi, .a.) i pentru boli care nu
limiteaz capacitatea de reproducere.
7. Prinii unui copil afectat sunt de cele mai multe ori consanguini (consanguinitatea
asigur homozigozitate prin descenden), mai ales atunci cnd boala este rar n populaie.

2) Consanguinitatea n bolile recesive. Probabilitatea ca doi indivizi consanguini s aib aceeai
alel patologic este direct proporional cu gradul de rudenie i este exprimat de coeficienii
de nrudire R (proporia de gene identice din totalul genelor persoanelor ce au un strmo
comun) i de consanguinitate F (probabilitatea ca un urma s fie homozigot pentru gene ce
provin de la prini nrudii, de la un strmo comun. F = R/2).
Consanguinitatea este notat n arborele genealogic printr-o linie dubl.
Cu ct o boal este mai rar, cu att consanguinitatea la prini este mai frecvent.
Prinii nrudii au un procent mai mare de gene identice, comparativ cu populaia
general. Acest proces depinde de gradul de nrudire, fiind de 1/8 la verii primari, 1/32 la verii
de gradul II, .a.m.d.
Deoarece prinii nrudii au un numr mai mare de gene n comun, consanguinitatea
crete riscul ntlnirii heterozigoilor i apariia descendenilor homozigoi afectai. Riscul verilor
primari de a avea un copil anormal este aproape dublu fa de cel al populaiei generale.
Consecinele unui incest (ncruciarea ntre rude de gradul I) sunt ns mult mai grave: -
dintre copii vor fi anormali (pe locul nti fiind situat retardul mental)

3. Transmiterea recesiv legat de cromozomul X
Cele mai cunoscute boli recesive legate de cromozomul X (XR) sunt hemofilia, distrofia
muscular Duchenne, daltonismul.
O mutaie XR se manifest la brbai X
a
Y (care, fiind hemizigoi pentru genele situate pe
cromozomul X, nu au o gen care s compenseze efectele unei alele anormale). Femeile, avnd
doi cromozomi X, sunt afectate numai dac sunt homozigote X
a
X
a
(stare care se realizeaz
foarte rar); femeile heterozigote X
a
X
N
, denumite purttoare, sunt n general sntoase (efectele
alelei anormale sunt contracarate de alela normal de pe cellalt cromozom X). Din
combinaiile celor cinci genotipuri se pot realiza urmtoarele fenotipuri la urmai (tabel 3.5);
dintre acestea, n practic, n funcie de boal, se ntlnesc numai o parte.
Criteriile transmiterii bolilor recesive legate de cromozomul X
1. De boli XR sunt afectai aproape exclusiv brbaii. Acetia apar, de regul, din prini
sntoi (o purttoare X
a
X
N
i un brbat X
N
Y); brbatul afectat primete un cromozom Y de la
tat, iar gena mutant recesiv provine, obligatoriu, de la mam. ntr-o astfel de cstorie,
din fii vor fi afectai i normali, iar din fiice sunt purttoare i normale.
2. Dac un brbat afectat se cstorete cu o femeie sntoas i homozigot, nu va
transmite boala fiilor (transmiterea tat fiu este deci imposibil, deoarece acetia nu pot
moteni gena anormal de pe cromozomul X) sau prin fii la generaiile urmtoare; n schimb,
toate fetele vor fi heterozigote, purttoare (deoarece ele primesc cromozomul X afectat).
3. Femeile purttoare, heterozigote sunt, de obicei, clinic sntoase, dar pot avea biei
bolnavi (), indiferent de tipul de cstorie. Un caracter recesiv legat de cromozomul X poate fi
transmis printr-o serie de purttoare nainte de a deveni manifest la un biat afectat.
4. n arborele genealogic se constat adesea o transmitere discontinu, de la un brbat
bolnav (bunic, strbunic), prin femei sntoase, dar purttoare, la un biat bolnav (figura 3.16)
4. O femeie bolnav (X
a
X
a
) va transmite boala la toi bieii (situaie caracteristic
transmiterii XR).
n practic, se consider c o boal XR se transmite n familii fie prin femei purttoare
sntoase, dac boala este grav i conduce la moarte timpurie sau att prin femei purttoare
sntoase, ct i prin brbai afectai, dac boala permite supravieuire pn la vrsta
reproducerii i dac nu scade apreciabil fertilitatea.

4. Transmiterea dominant legat de cromozomul X
Bolile dominante legate de cromozomul X (XD) sunt mult mai rare dect cele recesive
(XR).
Bolile XD se manifest ntotdeauna la femeile heterozigote (X
N
X
A
) i la brbaii
hemizigoi (la care, oricum, nu se pune problema diferenierii caracterului dominant de cel
recesiv). Brbaii afectai (X
A
Y) prezint, ns, forme mai grave de boal dect femeile
(majoritatea heterozigote X
A
X
N
) la care se produce inactivarea X. Unele boli se manifest
aproape exclusiv la femei, deoarece la sexul masculin sunt letale.
Modelul de transmitere n bolile XD este asemntor celor AD. Astfel boala are
continuitate n succesiunea generaiilor, fiecare bolnav avnd cel puin un printe afectat.
Femeile bolnave heterozigote pot transmite afeciunea la din copiii de ambele sexe. Ceea ce
caracterizeaz transmiterea XD este faptul c brbaii afectai (X
A
Y) transmit boala tuturor
fiicelor, dar niciodat fiilor.
n arborele genealogic se constat adesea predominana femeilor bolnave.
Transmiterea XD poate fi recunoscut doar prin descendenii brbailor afectai, nu i prin
descendenii femeilor afectate.

5. Ereditatea poligenic a caracterele cantitative
Caracterele poligenice normale care pot fi msurate sunt denumite caractere cantitative i
prezint urmtoarele trsturi:
Un caracter cantitativ este determinat de simultan de mai multe de gene nealele (poligenie),
care acioneaz independent unele fa de altele (nu exist relaii de dominan sau epistazie);
Fiecare gen codific o component a caracterului complex cantitativ, avnd deci efecte mici,
sumative (aditive) (spre deosebire de caracterele monogenice, care au efecte mari i calitative);
Caracterele poligenice cantitative sunt distribuite normal, continuu (gaussian, n form de
clopot) n populaie.
Caracterele monogenice sunt distribuite ntotdeauna discontinuu, cu trei fenotipuri distincte,
corespunztoare celor dou valori extreme i a uneia medii (fenotipuri tot sau nimic). Cu ct
numrul locilor implicai n determinismul caracterului crete, distribuia capt aspect de
clopot. Caracterele cantitative variaz de obicei continuu, adic ntre valorile extreme pot exista
nenumrate valori intermediare; valorile extreme sunt cele mai rare, iar media este ntlnit cel
mai frecvent (distribuie gaussian).
Expresia fenotipic a caracterelor poligenice poate fi influenat de factorii de mediu.
Se constat o agregare familial a caracterului, deoarece rudele au gene n comun.
6. Ereditatea poligenic cu prag
Numeroase boli comune ale adultului i malformaii congenitale nesindromice, care au
caracter familial i nu se transmit monogenic, sunt determinate de interaciunea genemediu
(poligenice, mutifactoriale), dar au o distribuie discontinu n populaie (sunt prezente sau nu
la o anumit persoan. Cu alte cuvinte, nu se motenete boala, ci este doar o sau predispoziie
la boal, dar transformarea predispoziiei n boal este determinat de intervenia factorilor de
mediu. Bolnavii motenesc deci o combinaie de gene cu risc, iar ponderea componentei
ereditare difer de la o boal la alta. Atingerea i depirea pragului depinde numrul de gene
cu risc pe care o persoan le motenete de la ambii prini. Astfel, bolile multifactoriale cu
predispoziie genetic prezint urmtoarele caracteristici:
1. Boala are un caracter familial (explicat prin faptul c membrii aceleiai familii au un
numr mai mare de gene identice), dar nu se transmit mendelian.
2. Prinii pot fi sntoi sau unul dintre ei poate fi bolnav.
3. n comparaie cu indivizii din populaia general, un bolnav are un risc mai mare de a
a avea copii bolnavi.
4. Boala se ntlnete frecvent printre rudele indivizilor afectai, direct proporional cu
gradul de rudenie.
6. Unele boli multifactoriale afecteaz mai frecvent unul dintre sexe; de exemplu
stenoza piloric este mai frecvent la sexul masculin, iar luxaia congenital de old mai
frecvent la femei.

7. DETERMINISMUL I DIFERENIEREA SEXUAL NORMAL.
Procesul normal de sexualizare presupune parcurgerea mai multor etape strns legate,
finalizate prin formarea caracterelor sexuale morfologice, funcionale i psiho-
comportamentale.
Procesul sexualizrii implic dou procese distincte i succesive:
- determinismul sexual, care const n formarea gonadelor printr-o serie de evenimente
determinate de sexul genetic; sexul genetic sau cromozomial este stabilit n momentul
fecundrii (XX feminin; XY masculin);
- diferenierea sexual urmeaz dup dezvoltarea gonadelor i duce la formarea
fenotipului sexual, adic a caracterelor sexuale primare (ci genitale interne i organe genitale
externe).
Dezvoltarea sexual se ncheie n cursul vieii fetale; cu toate acestea, sub aciunea
hormonilor sexuali, n cursul pubertii au loc o serie de modificri fenotipice suplimentare
realizarea caracterelor sexuale secundare, necesare pentru dobndirea capacitii reproductive;
de asemenea, hormonii gonadali produc, att n cursul vieii intrauterine, ct i a pubertii, o
serie de modificri morfologice i funcionale la nivel cerebral, care vor conduce la dobndirea
sexualitii.
S-a demonstrat c planul de sexualizare embrionar este spontan feminin. La ambele
sexe, toate componentele genitale se dezvolt din structuri iniiale ambivalente. La embrionul
XX, diferenierea sexual feminin este un proces spontan i pasiv, care nu necesit intervenii
(biochimice sau hormonale) majore; la embrionul XY, ns, diferenierea sexual masculin este
un proces activ, realizat sub aciunea a numeroase molecule care comut programul feminin
al sexualizrii pe direcie masculin.
Prima etap a dezvoltrii gonadelor este independent de sexul genetic i const n
formarea gonadelor primitive, nedifereniate, care au structur identic la ambele sexe.
La sfritul sptmnii a 6-a, gonadele nedifereniate sunt formate dintr-o zon extern,
cortical, i o medular la interior; ele conin patru linii celulare care vor evolua diferit la cele
dou sexe: 1) celule germinale primordiale, care vor forma spermatogoniile sau ovogoniile; 2)
celule de susinere, care vor forma celulele Sertoli (la embrionul XY) sau celulele foliculare (la
embrionul XX); 3) celule steroidogene, care formeaz celulele Leydig (la embrionul XY) sau
celulele tecale (la embrionul XX) i care vor produce hormoni sexuali; 4) celule conjunctive.
Tot n sptmna a 6-a se formeaz dou tipuri de canale perechi: canalele Wolff
(mezonefrice) i, lateral de acestea, canalele Mller (paramezonefrice), unite prin capetele lor
caudale.
La ambele sexe, este prezent, de asemenea, o structur ambivalent, denumit sinus
urogenital, din care se formeaz, n lunile a 4-a i a 5-a organele genitale externe. Sinusul
urogenital este alctuit dintr-o protuberan median, numit tubercul genital, dou pliuri
mediale pliuri urogenitale, iar lateral de acestea dou pliuri mai mari pliurile labioscrotale.
Dup aceast faz indiferent, din sptmna a 7-a sistemul genital evolueaz diferit la
embrionii XX sau XY. Acionnd asupra gonadei indiferente, genele de sexualizare de pe
cromozomul X i Y vor determina sensul diferenierii gonadelor.
La captul braului scurt al cromozomului Y este localizat gena SRY (Sex-determining
Region of the Y chromosome, regiune a cromozomului Y care conine gena pentru formarea
testiculelor). Produsul genei SRY direconeaz diferenierea structurilor masculine; sub aciunea
SRY, linia celulelor de susinere se difereniaz n celule Sertoli.
Dac aceast regiune lipsete sau nu se exprim, gonada nedifereniat devine ovar
(procesul ncepe la sfritul sptmnii a 10-a i se termin n luna a 5-a), iar diferenierea
sexual se face pe linie feminin:
- din ductele Mller se dezvolt spontan trompele uterine, uterul i treimea superioar a
vaginului (restul din sinusul urogenital);
- organele genitale externe se formeaz n luna a 5-a fr intervenia vreunui hormon:
tuberculul urogenital se mrete puin, formnd clitorisul; pliurile urogenitale rmn
nefuzionte, formnd labiile mici i himenul, iar din pliurile labioscrotale se dezvolt labiile mari.
Dac gena SRY este exprimat, gonada indiferent se difereniaz n testicul
(dezvoltarea este complet la sfritul sptmnii a 8-a), care va secreta doi hormoni care vor
direciona evoluia spre fenotipul masculin:
-inhibitor al ductului Mller (hormon anti-mllerian), secretat de celulele Sertoli, care va
provoca regresia ductelor Mller (produce moartea apoptotic a celulelor ductale), inhibnd
astfel formarea trompelor, uterului i vaginului;
-testosteron, secretat de celulele interstiiale Leydig, care stimuleaz masculinizarea
ductelor Wolff, rezultnd epididimul, canalele deferente i veziculele seminale; n prezena 5-
reductazei, o parte din testosteron este transformat n dihidrotestosteron (DHT), care produce
masculinizarea sinusului urogenital; sub aciunea DHT, tuberculul genital se mrete i
formeaz penisul, pliurile urogenitale fuzioneaz formnd uretra penian, iar pliurile
labioscrotale cresc i se unesc formnd scrotul.
Dup natere, pe baza configuraiei organelor genitale externe, se declar sexul civil, iar
copilul va fi crescut ca fat sau biat. La vrsta de 2-3 ani se stabilete identitatea sexual
(contientizarea apartenenei la un anumit sex). La pubertate, sub aciunea hormonilor sexuali
se formeaz caracterele sexuale secundare sexul pubertar (la fete - pilozitate axilar i
pubian de tip feminin, distribuia esutului adipos, dezvoltarea glandelor mamare i apariia
menarhei; la biei - creterea dimensiunilor organelor genitale externe i a testiculelor,
distribuia caracteristic a prului pubian, axilar, facial i troncular, ngroarea vocii) i se
dobndete sexualitatea.
n concluzie, inducerea fenotipului masculin se coreleaz, obligatoriu, cu prezena
cromozomului Y: indiferent de numrul cromozomilor X, subiecii purttori ai unui cromozom Y
vor prezenta semne ale masculinitii, n timp ce embrionii care poart exclusiv cromozomi X se
vor dezvolta n sens feminin.

8. Sindromul Down (trisomia 21)
Cauze: prezena n celule a unui cromozom suplimentar n perechea 21;
Simptomatologia clinic indivizii prezint:
-microcefalie,
-profil plat,
-ochi oblici, nas turtit la baz, urechi mici i implantate mai jos,
-gt i degete scurte,
-piele uscat i aspr,
-tulburri i malformaii de cretere,
-malformaii cardiace,
-debilitate mintal,
-anomalii dentare,
-hipotonie, adesea sterili, nedepind vrsta adult
Evoluie i prognostic
n primii ani de via, copiii cu sindrom Down prezint diferite afeciuni legate de
malformaiile viscerale (cardiace, digestive, infecii respiratorii). Mortalitatea n primii 5 ani de
via este astzi destul de rar. ntre 5 i 39 de ani, mortalitatea este similar cu cea din
populaia general, ns morbiditatea este mai mare. Dup 40 de ani se constat frecvent
demena senil precoce i mortalitate crescut prin accidente vasculare.

9. Sindromul Patau (trisomia 13)
Cauze: prezena n celule a unui cromozom suplimentar n perechea 13;
Bolnavii se caracterizeaz prin :
-microcefalie,
-frunte ngusta,
-anomalii oculare,
-nas scurt cu rdcina aplatizat,
-urechi cu inserie joas i malformate,
-degete supranumerare,
-cardiopatie congenital,
-dezvoltare incomplet a creierului anterior,
-napoiere mintal.
Majoritatea bolnavilor mor n primele 6 luni de via.
Analiza citogenetic este esenial pentru diagnostic i obligatorie:
- 80% dintre cazuri sunt trisomii complete i omogene (cariotip 47,XX,13+ sau
47,XY,13+), datorate mai ale nondisjuniei cromozomiale n meioza I matern;
- 20% din cazuri sunt trisomii complete sau pariale produse prin translocaie
neechilibrat, n special t(13q;14q) sau t(13q;13q), din care sunt motenite de la un printe;
- trisomiile 13 n mozaic sunt foarte rare.
Evoluie i prognostic
La peste 50% din copii, decesul survine n prima lun de via, ca urmare a maformaiilor
viscerale multiple i severe; doar 3% din pacieni supravieuiesc un an, prezentnd ns retard
mental sever.

10. Sindromul Edwards (trisomia 18)
cauze: prezena n celule a unui cromozom suplimentar n perechea 18;
simptome 90% din produii de concepie sunt eliminai prin avort spontan.
Copiii care se nasc au:
-occipitalul proeminent,
-gura mic,
-gtul scurt cu exces de piele,
-stern scurt,
-centura pelvian ngust,
-contractura caracteristic a degetelor picioarelor,
-picioare cu calcaneu proeminent,
-malformaii ale cordului i rinichiului,
-napoiere psiho-motorie grav.
Analiza citogenetic evideniaz:
- o trisomie 18 complet, omogen (cariotip 47,XX,18+ sau 47,XY,18+) (94%) sau n
mozaic (5%); trisomiile complete sunt consecina (95%) a nondisjunciei materne (cu o
frecven ce crete o dat cu vrsta mamei) n meioza II;
- 1% din cazuri sunt trisomii pariale, datorate unei translocaii sau inversii, motenite de
obicei de la unul din prini.
Evoluie i prognostic
Aproximativ 90% dintre copii mor n primele 6 luni de via, ca urmare a maformaiilor
viscerale severe; doar 5% din pacieni supravieuiesc un an sau peste un an, fiind retardai
psihomotor.

11. Sindromul cri du chat
cauze: deleia parial a braului scurt al cromozomului 5;
simptome: frecvena bolii este de 1/50.000 1/100.000 i boala se manifest prin
-anomalii ale laringelui i ale corzilor vocale,
-ntrzieri n creterea n greutate i nlime,
-microcefalie,
-napoiere mintal grav.
Evoluie i prognostic. Boala evolueaz cu retard mental sever, iar supravieuirea este
variabil.
Analiza citogenetic evideniaz deleia braului scurt a cromozomului 5 (5p
-
) ns
dimensiunea segmentului deletat difer de la o persoan la alta.
12. Sindromul Turner (monosomia X, disgenezia ovarian)
Sindromul Turner este determinat de monosomia X, complet sau parial, fiind singura
monosomie viabil la om. n loc de 2 cromozomi XX n ovule apare un singur cromozom X;
simptome:
dezvoltarea fizic nu este afectat,
fetele au statur mic ,
gt scurt i ptrat,
linia prului pe ceaf, joas,
dezvoltare psihic aproape normal,
atrofierea ovarelor nsoit de sterilitate.
Evoluie i prognostic. n perioada copilriei, prezint probleme copii cu malformaii
cardiace sau renale. Dac sunt depistate la timp, pacientele cu sindrom Turner pot fi tratate
hormonal: cu hormon de cretere, iar, nainte de pubertate, cu estrogeni. Pacientele sunt
sterile; se ncadreaz normal n familie i societate.

13. Sindromul triplo-X (trisomia X) i polisomia X
cauze: prezena a 2 cromozomi X n ovule. Se transmite pe linie feminin;
simptome :
dezvoltare fizic anormal,
reducerea glandelor mamare,
pilozitate abundent pe fa,
sterilitate,
anomalii de comportament;
Analiza citogenetic este decisiv pentru diagnostic. Cromatina sexual este pozitiv,
evideniindu-se doi corpusculi Barr. Analiza cariotipului poate evidenia o trisomie X omogen
sau n mozaic. Cromozomul X suplimentar provine, n 90% din cazuri, dintr-o non-disjuncie n
meioza matern (asociat cu vrsta naintat a mamei), restul fiind consecina non-disjunciei
cromozomilor X n meioza II patern.
n tetrasomia (48,XXXX) i pentasomia X (49,XXXXX), retardul mental este sever,
dismorfia este mai evident, iar fertilitatea este absent. Analiza cromatinei X evideniaz
corpusculi Barr suplimentari (trei, respectiv patru), iar cariotipul arat o tetra- sau pantasomie
X, omogen sau, mai frecvent, n mozaic.
14. Sindromul Klinefelter (trisomia XXY, disgenezia tubilor seminiferi)
Sindromul Klinefelter este consecina fenotipic a trisomiei gonozomale XXY sau a altor
polisomii XY i reprezint principala cauz de hipogonadism masculin.
cauze: apare la biei cauza fiind prezena unui cromozom X suplimentar;
simptome:
inteligen normal,
fenotip normal,
reducerea testiculelor,
dezvoltarea la pubertate a glandelor mamare (ginecomastie).
Analiza citogenetic certific diagnosticul. Testul cromatinei sexuale X i al cromatinei
sexuale Y sunt pozitive. Analiza cariotipului relev n 85% din cazuri o trisomie complet
omogen 47,XXY. Mozaicurile cromozomiale (cel mai frecvent 46,XY / 47,XXY) sunt prezente n
circa 12-13% din cazuri, iar alte cariotipuri (48,XXXY, 49,XXXXY) sunt mai rare.
Evoluie i prognostic. Sperana de via este normal, iar inseria social redus.
Pacienii cu sindrom Klinefelter beneficiaz de tratament hormonal substitutiv (preparate de
testosteron) pe toat perioada vieii de adult, care amelioreaz simptomatologia (inclusiv
psihic).

15. Sindromul 47,XYY (trisomia XYY, denumire improprie supermascul)
Clinic se constat talie mare, dezvoltare intelectual normal (dar coeficient de
inteligen cu 10-15 puncte mai sczut fa de normal), foarte frecvent comportament impulsiv
i, uneori, agresiv; deseori ntrziere n dezvoltarea limbajului, dificulti de nvare (pentru c
sunt agitai i nu se pot concentra. De regul sunt fertili, putnd avea copii normali i copii XXY
sau XYY.
Diagnosticul se poate stabili numai prin analiz citogenetic: testul cromatinei Y pozitiv,
cu doi corpusculi Y, iar cariotipul este 47,XYY.
Toate cazurile sunt consecina unei nondisjuncii a cromozomului Y n meioza II patern
(fr legtur cu vrsta).

16. Screening-ul prenatal al serului matern
Screening-ul prenatal se realizeat prin determinarea concentraiei unor markeri
biochimici fetali n serul matern, care se modific semnificativ n sarcinile n care fetusul
prezint anumite anomalii. Markerii investigai sunt:
Alfa-fetoproteina (AFP). Alfa-fetoproteina (echivalentul fetal al albuminei) este
principala protein produs de ficat n primele stadii ale dezvoltrii fetale.
Dozarea alfa-fetoproteinei n serul gravidei, efectuat de obicei n a 16-a sptmn de
gestaie, permite depistarea unor anomalii fetale.
Creterea peste valorile normale ale alfa-fetoproteinei n serul matern este ntlnit n
principal (89-90% din cazuri) n cazul defectelor deschise de tub neural (anencefalie, spina
bifida).
Concentraii sczute ale alfa-fetoproteinei n serul matern se nregistreaz n cazul
fetuilor cu trisomie 21 sau monosomie X.
n cazul feilor cu sindrom Down este semnificativ testul triplu cnd se deceleaz, alturi
de scderea cncentraiei AFP, valori nalte ale gonadotrofinei corionice umane (-HCG) i
scderea estriolului conjugat (uE3) n serul matern.



17. Amniocenteza
Amniocenteza const n aspirarea transabdominal, dup localizarea prealabil a
placentei, cu un ac fin, a unei cantiti de 20 ml lichid amniotic n care se afl celule fetale
provenite din descuamri ale pielii sau ale mucoaselor tubul digestiv sau urinar. Se efectueaz
ntre sptmnile 15 i 17.
Lichidul recoltat poate fi folosit pentru analize biochimice, iar celulele pot fi supuse
testelor ADN sau pot fi cultivate in vitro n vederea realizrii preparatelor cromozomiale;
preparatele cromozomiale se obin, ns, dup 2-4 sptmni, ceea ce constituie un dezavantaj.
Afeciunle diagnosticate prin aceast metod sunt: DTN (prin determinri AFP),
anomaliile cromozomiale, unele boli metabolice (prin determinri enzimatice) i unele boli
moleculare (prin analiza ADN-ului).
Complicaiile sunt rare i constau n: avort (complicaia major) (0,5-1%), mai rar
scurgeri mici de lichid amniotic, infecii i lezarea ftului;

1.Cariotip

Cariotipul unei specii reprezint numrul de cromozomi prezeni n nucleul celulelor
somatice.
Cariotipul uman normal omul are n celulele somatice 46 de cromozomi dintre care 22
de perechi autozomi i 1 pereche heterozomi sau cromozomi ai sexului (XX la femeie i XY la
brbat).
Cromozomii umani au fost repartizai n 7 grupe notate cu literele: A, B, C, D, E, F, G.
Autozomii sunt dispui n aceste grupe n ordinea mrimii i sunt numerotai de la 1-22.
Cromozomul X are dimensiuni mai mari, asemntor cromozomilor din grupa B.
Cromozomul Y este mai mic, similar celor din grupa G i reprezint circa o treime din mrimea
cromozomului X.
Cariotipul uman normal determin transmiterea unor caractere umane normale, cum ar fi:
grupele sanguine, culoarea ochilor, determinismul genetic al sexelor, culoarea prului,
nlimea indivizilor, relieful degetelor i a palmei, pigmentaia pielii, timbrul vocii i altele.
Transmiterea celor 4 grupe sanguine se afl sub controlul a 3 gene alele (L
A
, L
B
, l) plasate pe
acelai locus.

Cariotipul uman patologic este determinat de:
-schimbri numerice cromozomiale (creteri trisomie i
scderi monosomie) aneuploidii;
-modificri n structurile cromozomiale (autozomi i heterozomi)
-modificri n structura genelor ( maladii metabolice ereditare)
Toate aceste modificri sunt produse de factori mutageni (fizici, chimici, biologici).


2. Determinismul genetic i modul de transmitere a grupului sanguin
AB0(H).
La om se cunosc seriile alele pentru grupele sanguine eritrocitare situate pe braul q al
cromozomului 9 (alelele 0, A i B). Fenotipic se exprim patru grupe sanguine: 0, A, B i AB. Ele pot fi
uor identificate n laborator i se transmit dup legile ereditii monogenice, dominant - recesiv sau
codominant. Cele dou alele A i B sunt codominante, iar alela 0 este recesiv. O trstur esenial a
grupului sanguin AB0 este relaia reciproc dintre antigenele prezente pe suprafaa hematiilor i
anticorpii serici la acelai individ (tabel 3.1).

Fenotip Genotip Anticorpi serici
0
A
B
AB
00
AA;A0
BB;B0
AB
Anti-A, anti-B
Anti-B
Anti-A


Sinteza antigenelor pe membrana eritroblastului ncepe n luna a 3-a intrauterin i pornete de
la o structur mucopolizaharidic de baz din care, sub aciunea alelelor ABO (care determin activitatea
unor transferaze glucidice specifice), se obin diferite structuri antigenice.
Sub influena unei gene H (dominant) se fixeaz o molecul de fucoz ntr-o anumit poziie pe
substratul mucopolizaharidic de baz, formndu-se substana antigenic H (Atg H). La persoanele al
cror genotip cuprinde o gen A, sub influena acestei gene se fixeaz o molecul de N-
acetilgalactozamin la substana H, rezultnd un nou antigen A, caracteristic fenotipului A. La
persoanele al cror genotip cuprinde o gen B, sub influena acesteia se fixeaz pe substana H o
molecul de D-galactoz, rezultnd antigenul B. Sub influena genelor A i B se sintetizeaz ambele
antigene corespunztoare. Sub influena genei 0 nu se sintetizeaz nici o alt transferaz dup formarea
substanei H, care rmne antigenul eritrocitar caracterisitic grupului 0 (adevraii indivizi de grup 0).
Deci, dup formarea antigenului H, definitivarea caracterului antigenic de grup este coordonat de cele
trei gene alele A, B sau 0.
nlocuirea genei H cu gena recesiv h duce la imposibilitatea formrii substanei H i deci i a
celorlalte antigene A sau B - fenotipul Bombay (homozigoii h/h), complet lipsit de antigene H, A sau B,
care conine n plasm anticorpi anti-H, anti-A i anti-B i care poate primi tranfuzie numai de la acelai
grup.

Tabel 3.1. Sistemul genetic al
grupului sanguin AB0.
Studiul grupelor sanguine are o importan medical deosebit n efectuarea transfuziilor,
transplantelor i n stabilirea paternitii. Pentru expertiza filiaiei, grupele sanguine joac un rol
important; se pot desprinde urmtoarele concluzii practice:
prinii cu grupele sanguine A i B pot avea copii A i B (dac sunt homozigoi) i copii cu grup 0
(dac sunt heterozigoi A0 i B0);
prinii cu grup sanguin 0 pot avea numai copii cu grup sanguin 0;
prinii de grup A nu pot avea copii de grup B, dup cum prinii de grup B nu pot avea copii de
grup A.

3. Determinismul genetic i modul de transmitere a grupului sanguin
Rh.
Grupul sanguin Rhesus (Rh) este un sistem eritrocitar controlat de gene situate pe cromozomul
1 uman.
Grupul Rh pozitiv este determinat de prezena antigenului D pe suprafaa hematiei, iar Rh
negativ de absena lui. Antigenul D este sintetizat sub aciunea alelei dominante D i se transmite
dominant, conform modelului mendelian. n prezena alelei recesive d, sinteza antigenului D nu are loc.
In populaie, genele D i d vor alctui trei genotipuri (tabel 3.2):

Genotip Fenotip
Homozigot DD
Heterozigot Dd
Rh (+)
Rh (+)
reacioneaz cu
serul anti-D
Homozigot dd Rh () nu reacioneaz
cu serul anti-D

Sistemul este constituit din mai multe antigene, controlate de genele Dd, Cc i Ee. Pe fiecare
locus poate exista o gen dominant D, C, E sau o alel recesiv d, c, e. Antigenele pot fi identificate n
laborator prin antiseruri specifice. Cele trei perechi de gene se transmit ca o gen complex cu
urmtoarele grupri alelice:
Complexul genic se comport ca o unitate, iar transmiterea caracterului respect legile
mendeliene. Pentru stabilirea paternitii se determin toate antigenele Dd, Cc, Ee.
Se pot desprinde urmtoarele concluzii practice:
prinii cu grup sanguin Rh pozitiv pot avea copii Rh pozitivi (dac sunt homozigoi DD),
dar i copii cu grup 0 (dac sunt heterozigoi Dd);
prinii cu grup sanguin Rh negativ (dd) pot avea numai copii cu grup Rh negativ.

Tabel 3.2. Sistemul genetic
al grupului sanguin Rh.
4. Cromatina X
La femei (XX), cromatina sexual rezult n urma inactivrii unuia din cei doi cromozomi X.
Cromozomul X condensat (heterocromatinizat) este vizibil sub form de corpuscul Barr n majoritatea
esuturilor (figura 1.4) sau sub form de apendice nuclear (drumstick - b de tob) pe frotiuri de snge,
n polimorfonuclearele neutrofile (figura 1.5). Astfel, att la femeie ct i la brbat, un singur cromozom
X rmne activ, iar cromozomii X suplimentari sunt inactivai prin heterocromatinizare. Conform
principiului Lyon, inactivarea cromozomului X este total (ntregul cromozom X este inactivat), se
produce precoce (n ziua a 16-a a vieii embrionare) i este definitiv; inactivarea cromozomului X se
produce la ntmplare, n unele celule fiind inactivat cromozomul X de origine patern, iar n altele cel
de origine matern.
Frecvena nucleilor cromatino-pozitivi variaz, n funcie de esutul examinat, ntre 50 i 80%.
Numrul de corpusculi Barr este egal cu suma cromozomilor X 1.
5.Cromatina Y
La brbai (XY), cromatina sexual este reprezentat de heterocromatina de la nivelul celor 2/3
distale ale braului lung al cromozomului Y; poate fi vizualizat, prin coloraia cu quinacrin i examinare
microscopic n lumin ultraviolet, sub forma unui corpuscul intens fluorescent, denumit i cromatin Y
sau corpuscul F.
Corpuscul Y are un diametru de 0,3-1, fiind vizibil n 20-50% din nucleii examinai. Numrul de
corpusculi F este egal cu numrul cromozomilor Y.
Cromatina sexual constituie un marker citologic al sexului genetic (XX sau XY).