RANSMITEREA CARACTERELOR EREDITARE Cele mai comune modele de moștenire umană sunt

autozomal-dominant, autozomal-recesiv, X-linkat recesiv și mitocondrial. Alte tipare mai puțin întâlnite
în patologiile umane sunt: transmiterea dominantă X-linkată, ereditate digenică (poligenică),
pseudodominanța și imprimarea.

PARTEA 1: BAZELE PATOLOGIEI GENETICE OCULARE 31

Autozomal-dominant O mutație generatoare de boală, prezentă doar într-una dintre cele două copii
genice de la nivelul unui locus autozomal (heterozigot), reprezintă o mutație dominantă. De exemplu, un
pacient cu retinită pigmentară dominantă va avea un defect la nivelul unei copii din gena cu retinită
pigmentară moștenită de la un părinte care, în cele mai multe cazuri, este și el afectat de retinită
pigmentară. Cealaltă copie a genei respective, cea moștenită de la părintele neafectat, este normală (de
tip sălbatic). Persoanele afectate au o probabilitate de 50% de a avea frați afectați și o probabilitate de
50% de a transmite gena anormală urmașilor lor; 50% dintre copiii unei persoane bolnave vor fi afectați.
Pentru o transmitere dominantă, bărbații și femeile transmit boala în mod egal și sunt afectați în mod
egal. Adevăratele alele dominante produc același fenotip în cazurile heterozigote și homozigote. În cazul
oamenilor, majoritatea celor afectați de o boală cauzată de o alelă dominantă sunt heterozigoți, însă au
fost descrise, ocazional, și mutații homozigote. În situația în care individul homozigot este mai grav
afectat decât individul heterozigot, boala este moștenită ca trăsătură semidominantă. De exemplu,
alelele din gena PAX3, care provoacă sindromul Waardenburg, sunt semidominante, deoarece a fost
descris un homozigot cu boală mai severă, comparativ cu rudele lui heterozigote. În unii arbori
genealogici cu o boală autozomal-dominantă sunt indivizi cu genă defectă și care nu au fenotipul afectat.
Totuși, acești indivizi încă pot transmite gena bolii descendenților și au copiii afectați. Acest fenomen
poartă numele de penetranță redusă. Gena responsabilă de retinoblastom (RB1) are o penetranță de
90%, ceea ce înseamnă că 10% dintre indivizii care moștenesc o copie mutantă a genei nu dezvoltă
tumora.

Autozomal-recesiv Bolile care necesită ca ambele copii ale unei gene să fie anormale pentru dezvoltare
sunt moștenite ca trăsături recesive. Purtătorii heterozigoți ai genelor mutante sunt normali din punct
vedere clinic. Același defect recesiv poate afecta ambele copii genice, pacientul fiind homozigot. Defecte
recesive diferite pot afecta cele două copii ale genelor, situație în care pacientul este heterozigot
compus. Într-o familie cu boală recesivă, ambii părinți sunt purtători neafectați, fiecare având o genă de
tip sălbatic (alelă sălbatică) și o genă mutantă (alelă mutantă). Fiecare părinte are probabilitate 50% de a
transmite alela defectă unui copil. Deoarece un copil trebuie să primească o alelă defectă de la ambii
părinți ca să fie afectat, fiecare copil are o probabilitate de 25% de a fi afectat (50% x 50% = 25%), iar
50% dintre urmași vor fi purtători ai bolii. Dacă părinții sunt înrudiți, ei pot fi purtători ai acelorași
mutații rare și probabilitatea ca o boală recesivă să poată fi transmisă urmașilor este mai mare. Bărbații
și femeile au probabilități egale de a transmite și de a moșteni alelele bolii.

Transmitere X-linkată recesivă Mutațiile cromozomului X produc modele distincte de moștenire

deoarece bărbații au un cromozom X, iar femeile au doi. Majoritatea defectelor genice legate de
cromozomul X sunt moștenite ca trăsături recesive. De obicei, femeile purtătoare

MANUAL DE OFTALMOLOGIE ȘI OPTOMETRIE32

sunt neafectate pentru că au o copie normală și o copie defectuoasă a genei asociate bolii. Bărbații
purtători sunt afectați, deoarece au doar un singur cromozom X defect și nu au o copie genică normală
care să compenseze copia defectă. Toate fiicele unui bărbat afectat vor avea gena purtătoare a bolii
fiindcă vor moșteni cromozomul X defect. Nici unul dintre fiii unui bărbat afectat nu va fi afectat sau
purtător, deoarece va moșteni cromozomul Y. Fiecare copil al unei femei purtătoare prezintă un risc de
50% de a moșteni gena defectă a bolii. Dacă acel copil va fi băiat, el va fi afectat. Dacă va fi fată și va
moșteni gena defectă, ea va fi purtătoare. O caracteristică importantă a bolilor recesive X-linkate este
faptul că bărbații nu transmit niciodată boala fiilor lor în mod direct (transmitere de la bărbat la bărbat).
Femeile purtătoare ale unei gene de boală transmisă X-linkat nu prezintă nici un semn clinic al bolii. Cu
toate acestea, pentru unele boli X-linkate, se pot regăsi ușoare caracteristici clinice în cazul femeilor
purtătoare. De exemplu, în retinoschizisul X-linkat, bărbații sunt grav afectați, în timp ce femeile
purtătoare au anomalii retiniene nesemnificative vizual, dar detectabile clinic. Expresia fenotipică ușoară
a genei bolii poate fi cauzată de procesul de lionizare. Pentru ca bărbații (cu un cromozom X) și femeile
(cu doi cromozomi X) să aibă niveluri egale de exprimare a genelor X-linkate, celulele feminine exprimă
gene dintr-unul dintre cei doi cromozomi X ai lor. Decizia privind care cromozom X este exprimat are loc
devreme in embriogeneză, iar linia celulelor descendente aderă in mod fidel la alegerea timpurie. Drept
urmare, femeile sunt ca niște mozaicuri, având unele celule din fiecare țesut care exprimă cromozomul X
derivat matern și restul care exprimă cromozomul X derivat patern. Când unul dintre cromozomii X
poartă o genă anormală, proporția de celule care exprimă gena mutantă versus gena normală în fiecare
țesut poate varia. Femeile pot fi, de asemenea, afectate de o boală recesivă X-linkată dacă tatăl este
afectat, iar mama este purtătoare a unei mutații în gena bolii. În acest caz, 50% dintre fiice ar putea fi
afectate, deoarece 50% ar moșteni cromozomul X de la mama purtătoare a genei bolii și toate fiicele ar
moșteni cromozomul X de la tatăl care poartă gena bolii. Deoarece majoritatea tulburărilor X-linkate
sunt rare, frecvența purtătoarelor genelor bolii în populația generală este scăzută, iar probabilitatea ca o
femeie purtătoare să se împerecheze cu un bărbat afectat de aceeași boală este destul de scăzută.

Transmiterea mitocondrială Mitocondriile sunt organite mici, situate în citoplasma celulelor. Ele
funcționează pentru a genera ATP pentru celulă și sunt foarte abundente în celulele care au cerințe
energetice ridicate, cum ar fi celulele musculare și nervoase. Mitocondriile au propriul lor cromozom mic
– 16 569 pb de codificare a ADN-ului pentru 13 proteine mitocondriale, 2 ARNr și 22 ARNt. Mutațiile,
care apar în gene localizate pe cromozomul mitocondrial, induc o serie de boli, inclusiv atrofia ereditară
optică Leber și sindromul Kearns-Sayre. Mutațiile, care apar pe cromozomul mitocondrial, sunt
moștenite doar de la mamă, deoarece toate mitocondriile umane sunt derivate din ovulul matern. Tații
nu transmit mitocondrii urmașilor. Celulele variază în funcție de numărul de mitocondrii pe care le
conțin, iar când celulele se divid, mitocondriile sunt împărțite la întâmplare. Ca rezultat, celulele

PARTEA 1: BAZELE PATOLOGIEI GENETICE OCULARE 33

pot avea un număr diferit de mitocondrii, iar dacă o parte dintre acele mitocondrii conțin o genă
mutantă, celulele vor avea proporții variate de mitocondrii sănătoase versus mutante. Distribuția de
mitocondrii mutante se numește heteroplasmie, iar proporția de mitocondrii mutante poate varia de la
celulă la celulă și se poate schimba odată cu vârsta. Diferențele dintre proporțiile relative ale
mitocondriilor mutante pot fi parțial explicate urmărind severitatea variabilă a bolilor mitocondriale și,
de asemenea, vârsta variabilă de apariție a afecțiunilor mitocondriale.

Pseudodominanţa Acest termen descrie un model de moștenire aparent dominant din cauza defectelor
recesive în gena bolii. Această situație apare atunci când un părinte afectat de o boală recesivă (două
copii anormale ale genei bolii) are un partener care este purtătorul unei copii anormale a genei bolii.
Copiii din acest cuplu vor moșteni întotdeauna o copie genică defectă de la părintele afectat și vor avea
un risc de 50% de a moșteni copia genică defectă de la părintele purtător neafectat. În medie, jumătate
dintre copii vor moșteni două copii defecte ale genelor și vor fi afectați. Arborele genealogic imită unul
dominant ca urmare a transmiterii directe aparente a bolii de la părintele afectat la copilul afectat și
pentru că aproximativ 50% dintre copii vor fi afectați. Transmiterea pseudodominantă este neobișnuită,
deoarece puțini indivizi sunt purtători asimptomatici pentru orice genă recesivă particulară.

Transmitere X-linkată dominantă Acest model este similar cu moștenirea X-linkată recesivă, cu excepția
faptului că toate femeile purtătoare ale unei gene anormale de pe cromozomul X sunt mai degrabă
afectate decât neafectate. De asemenea, toți urmașii de gen masculin sunt afectați. Incontinentia
pigmenti este probabil moștenită ca trăsătură X-linkată dominantă. Femeile afectate prezintă cicatrici
atrofice pigmentate neregulate pe trunchi și pe extremități, și avascularizație congenitală în periferia
retinei, cu neovascularizație retiniană secundară. Aceasta și alte afecțiuni transmise X-linkat dominant
apar aproape întotdeauna la femei și este posibil ca defectele genice ale cromozomului X, care cauzează
aceste boli, să fie letale în faza embrionară, când sunt prezente la bărbați.

Ereditate digenică și poligenică Moștenirea digenică apare atunci când un pacient are defecte
heterozigote în două gene diferite, iar combinația celor două defecte genice cauzează boala. Indivizii,
care au o mutație doar într-una dintre gene, sunt normali. Moștenirea digenică este diferită de
moștenirea recesivă, deoarece cele două mutații implică gene diferite ale bolii. În unele familii cu
retinopatie pigmentară, analiza mutației genei periferinei și a genei ROM1 a arătat că indivizii afectați au
mutații specifice în ambele gene. Indivizii cu mutație într-o singură copie a oricărei gene nu au fost
afectați de boală. Moștenirea trialelică a fost descrisă în unele familii afectate de sindromul