Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

ATITUDINE TERAPEUTIC N ISCHEMIA CRITIC A MEMBRELOR INFERIOARE

Roberta Brniteanu*, M. D. Datcu, R. Popa, Viviana Aursulesei
*Doctorand Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa Iai

1. Unitatea Primire Urgene 2. Clinica I Medical Cardiologic C.I.Negoi 3. Clinica de Chirurgie Vascular Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa Iai
THERAPEUTIC APPROACH IN CRITICAL LIMB ISCHEMIA (ABSTRACT): Critical limb ischemia is the most severe manifestation of peripheral arterial disease. The gold of this study is to assess the prevalence of risk factor, associated comorbidities and therapeutic approach in a group of patients hospitalized in the Medical Clinic with critical limb ischemia. Material and methods: During 2005 2010, were evaluated 1301 patients diagnosed with critical limb ischemia performing ankle-brachial index and arteriography. Results: I evaluated the treatment received by patients: 100% aggressive therapy to modify atherosclerotic risk factors, 99% antiplatelet therapy, 100% vasodilator treatment, 94% administration of analgesics, 12,75% treatment of infection, 1,2% thrombolytic therapy, 55% surgical bypass, 7% percutaneous transluminal angioplasties, 6% lumbar sympathectomy, 32% risk of amputation. Conclusions: There is a tardive diagnosis for peripheral arterial disease, related with advanced clinical status and fewer opportunities for treatment. It is strongly necessary to create an integrated system for prevention, active detection and aggressive therapy for peripheral arterial disease.

KEY WORDS: PERIPHERAL ARTERIAL DISEASE, ANGIOPLASTY, SURGERY Coresponden: Dr. Roberta Brniteanu, Unitatea Primire Urgene, Spitalul Sf. Spiridon Iai, Bd. Independenei, nr. 1, 700111, Iai, email: robertabranisteanu@yahoo.com*

INTRODUCERE Bolile arterelor periferice (BAP) constituie un capitol important n patologia cardiovascular, datorit incidenei ridicate i problemelor complexe de diagnostic i tratament pe care le ridic. Afectarea vaselor periferice se produce n peste 90% din cazuri n cadrul aterosclerozei sistemice, care poate realiza un tablou de ischemie arterial cronic sau acut. Ischemia critic a membrelor inferioare reprezint o boala a secolului XXI, fiind n continu cretere n ntreaga lume odat cu creterea incidenei fumatului, obezitii, diabetului si dislipidemiei, principalii factori de risc ai bolilor arterelor periferice, iar complexitatea fiziopatologiei i terapiei acestui sindrom este de maxim actualitate [1]. Studiile epidemiologice au estimat c prevalena BAP poate fi de pn la 10% n populaia general i de dou ori mai mare la cei cu vrsta peste 70 de ani.

received date: 03.09.2011 accepted date: 24.10.2011

615

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

La femei, prevalena e doar cu puin mai redus dect la brbaii de aceeai vrst, dar boala pare a aciona mai puin sever. Incidena anual a ischemiei critice a membrelor inferioare este mai redus, estimat ntre 500 si 1000 cazuri noi/an la 1 milion de locuitori [1,2]. Conform clasificrii Leriche Fontaine a pacienilor cu arteriopatie obliterant a membrelor inferioare n raport cu severitatea simptomelor i a semnelor clinice obiective, ischemia critic a membrelor inferioare cuprinde stadiile III si IV, reprezentate de prezena ischemiei de repaus, cu apariia durerilor la nivelul membrelor inferioare n decubit, nsoite sau nu de tulburri trofice cutanate, cu ulceraii, necroz, gangren la vrful degetelor sau la picior, cu evoluie de peste 2 sptmni. O stadializare mai precis a BAP este oferit de clasificarea Rutherford, care mparte aceast afeciune n 4 grade i 7 categorii. Conform acestei clasificri, ischemia critic cuprinde categoriile 3, 4, 5 si 6, reprezentate de claudicaia sever, respectiv durerea n decubit, ulceraii tisulare minore i ulceraii sau gangren [2-5]. Prognosticul pacientului cu BAP este influenat de coexistena bolii vasculare n alte teritorii (cardiovasculare, cerebrovasculare i renale) i de progresia local a afeciunii de la stadiul de asimptomatic la ischemie critic i, respectiv, amputaie [2,5]. Diagnosticul pozitiv de ischemie critic a membrelor inferioare este relativ uor de realizat i se bazeaz pe descrierea simptomelor claudicaie important, durere de repaus i evidenierea lipsei pulsaiilor arteriale n teritoriile afectate, la care se asociaz prezena semnelor obiective de ischemie tisular (ulceraii, necroz, gangren sau infecie). Pentru confirmarea suspiciunii clinice de BAP n stadiul de ischemie critic, este necesar msurarea indicelui glezn-bra sau efectuarea ecografiei Doppler a axului arterial la nivelul membrelor inferioare [2,5]. Evaluarea pentru diagnosticarea pacienilor cu ischemie critic a membrelor inferioare ar trebui s fie ndreptat spre urmtoarele obiective: - Confirmarea diagnosticului, utiliznd metodele de diagnostic enunate anterior; - Localizarea arterial, tipul i gravitatea leziunii responsabile, decelate la efectuarea explorrii arteriale a membrului inferior; - Evaluarea cerinelor hemodinamice pentru obinerea unei revascularizaii reuite (localizarea proximal sau distal a leziunii, leziune unic sau etajat, stenoz / tromboz / leziuni mixte, circulaie colateral prezent sau nu); - Evaluarea individual a fiecrui pacient, cu stabilirea celei mai bune opiuni terapeutice (tratament de revascularizaie endovascular sau chirurgical); - Evaluarea riscului operator pentru pacienii la care se impune intervenie chirurgical, cu diagnosticarea comorbiditilor care s-ar putea agrava n timpul operaiei, n special afeciunile cardiovasculare sau cerebrovasculare [2,5]. Scopul acestui studiu a fost de a evalua BAP n stadiul de ischemie critic la un lot de pacieni internai n Clinica I Medical Cardiologic pe o perioad de 6 ani, cu obinerea unor date referitoare la prevalena ischemiei critice a membrelor inferioare, pe grupe de vrst i sex, evaluarea i tratarea factorilor de risc implicai, extensia afectrii vasculare i evoluia clinic a pacienilor cu BAP, diagnosticarea i tratarea comorbiditilor asociate i posibilitile de tratament ale BAP, avnd n vedere diagnosticarea n stadii avansate de boal.

616

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

MATERIAL I METOD A fost efectuat un studiu de cohort al unui lot de 1301 pacieni internai n perioada 1 ianuarie 2005 31 decembrie 2010 n Clinica I Medical Cardiologic C.I. Negoi a Sp. Sf. Spiridon Iai cu diagnosticul cert de ischemie critic a membrelor inferioare, crora li s-a efectuat explorare angiografic n cursul internrii. Au fost considerate criterii de excludere vrsta sub 18 ani, date incomplete pentru includerea n studiu, cu referire n special la lipsa explorrii arteriale pe parcursul internrii, dat de limite tehnice sau de gravitatea patologiei asociate, care nu a permis efectuarea arteriografiei, refuzul pacientului sau condiii ce necesit spitalizare pentru afeciuni amenintoare de via sau neoplasme n stadiu terminal. Dei o mare parte din pacieni au prezentat repetate internri, fie datorate agravrii BAP, fie patologiei asociate, fiecare pacient a fost inclus n studiu o singur dat, i anume, cu internarea pe parcursul creia s-a efectuat explorarea angiografic, urmrindu-se i prima internare ulterioar cu viz terapeutic, fie ea n Clinica I Medical Cardiologic pentru angioplastie transluminal (APTL), fie n Clinica de Chirurgie Vascular pentru tratament de revascularizaie sau n Clinica de Chirurgie General pentru amputaie. Au fost urmrite i corelate datele demografice, comorbiditile asociate, prezena factorilor de risc cardiovascular, examenul clinic sugestiv pentru BAP, simptomatologia clinic (claudicaie intermitent, durere de repaus, nsoite sau nu de prezena tulburrilor trofice cutanate) i tratamentul recomandat n contextul diagnosticului nou precizat. Protocolul de urmrire a lotului de studiu a cuprins msurarea indicelui gleznbra (IGB), electrocardiogram, ecografie cardiac i explorare arterial a membrelor inferioare efectuate ntregului lot de 1301 (100%) pacieni, arteriografie efectundu-se la 1273 (98%) pacieni i angiografie prin rezonan magnetic nuclear la 62 (5%) pacieni, iar ecografie Doppler vascular la 242 (19%) pacieni (Fig. 1). La acestea s-au adugat testarea glicemiei, funciei renale (uree, creatinin, clearance de creatinin, acid uric), profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, trigliceride), fibrinogenului i hematocritului.

Fig. 1. Protocolul de urmrire al lotului de studiu.

Analiza statistic a fost realizat cu ajutorul programelor SPSS 13.0 i Statistica 6.0 dup prealabila introducere a datelor n Microsoft Excel.

617

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

Pentru compararea valorilor medii am utilizat testul t Student i ANOVA. Analiza corelaiilor s-a efectuat cu ajutorul coeficientului de corelaie Pearson. Datele au fost exprimate n valoare medie deviaie standard sau n procente. Semnificaia statistic a fost luat n considerare pentru un nivel de p<0,05. REZULTATE Lotul de studiu a cuprins 1105 (85%) brbai i 196 (15%) femei, cu predominena sexului masculin. mprirea lotului de studiu n relaie cu mediul de provenien a evideniat preponderena mediului rural, cu domiciliul n mediul urban fiind 543 (42%) pacieni, iar n mediul rural 758 (58%) pacieni, cu o distribuie uniform a sexelor ntre cele 2 medii de provenien. Vrsta medie pe ntreg lotul este de 66,47 10,65 ani, cu o medie de vrst a sexului masculin de 65,82 10,64 ani i o medie de vrst a sexului feminin de 70,00 10,04 ani, deci o repartiie relativ omogen. Analiza pe decade de vrst indic faptul c marea majoritate a pacienilor din lotul nostru (1239, respectiv 95%) au vrsta peste 50 de ani, astfel: cu vrsta < 40 ani 22 (2%) pacieni; n decada 40-49 ani 40 (3%) pacieni; n decada 50-59 ani 272 (21%) pacieni; n decada 60-69 ani 395 (30%) pacieni; n decada 70-79 ani 458 (35%) pacieni; cu vrsta > 80 ani 114 (9%) pacieni (Fig. 2).

Fig. 2 Distribuia pe categorii de vrst a lotului studiat.

Din punctul de vedere al comorbiditilor asociate, lotul de studiu poate fi mprit astfel: 932 (72%) pacieni diagnosticai cu BAP i afeciune cardiovascular asociat; 103 (8%) pacieni diagnosticai cu BAP i boal cerebrovascular asociat; 193 de pacieni (14,8%) diagnosticai cu BAP i afectare renal asociat i 102 de pacieni (8%) diagnosticai cu BAP fr afectare arterial manifest n alte teritorii. n urma examinrii clinice a pacienilor inclui n studiu, n funcie de clasificarea Rutherford, lotul de pacieni poate fi mprit astfel: 222 pacieni n categoria 3 de BAP (17%), cu claudicaie sever; 448 pacieni n categoria 4 de BAP (34%), cu dureri ischemice n repaus; 391 pacieni n categoria 5 de BAP (30%), cu tulburri trofice cutanate minore la nivelul membrelor inferioare, iar 240 pacieni n categoria 6 de BAP (19%), cu tulburri trofice cutanate majore la nivelul membrelor inferioare (Fig. 3).

618

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

Din totalul de pacieni inclui n studiul de fa, 446 pacieni (34%) prezint afectare vascular bilateral a membrelor inferioare, restul de 855 de pacieni (66%) prezentnd doar leziuni unilaterale.

Fig. 3 Bilanul clinic arterial al lotului studiat n funcie de clasificarea Rutherford.

Evaluarea factorilor de risc cardiovasculari implicai n etipatogenia BAP n cadrul lotului studiat relev predominena sexului masculin (85%), cu o proporie semnificativ de fumtori activi (67%). Dislipidemia i HTA au fost prezente la aproximativ jumtate din cazuri (54%, respectiv 48%), iar diabetul la o treime din lot (33%). Obezitatea nu a reprezentat o caracteristic a lotului studiat, fiind prezent doar n 6% din cazuri. Sindromul metabolic i factorul genetic prezent au fost implicate n proporii asemntoare (21%). Revascularizaia i/sau amputaia n antecedente au fost identificate n 14,3% din cazuri (Tabel 1).
TABEL 1 Clasificarea factorilor de risc cardiovasculari implicai n etiopatogenia bolii arteriale periferice. Sex masculin 85% Fumtori activi 67% Diabet zaharat Obezitate Dislipidemie HTA Factor genetic prezent Sindrom metabolic Revascularizaie amputaie n antecedente 33% 6% 54% 48% 21,3% 21% 14,3%

A fost evaluat tratamentul recomandat n contextul diagnosticului de ischemie critic documentat angiografic, urmrind indicaiile de tratament medicamentos, n special al factorilor de risc cardiovascular, efectuarea de angioplastie percutan trasluminal n Clinica I Medical i recomandrile de tratament de revascularizaie prin by-pass i/sau amputaie.

619

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

Tratamentul factorilor de risc cardiovasculari a inclus urmtoarele recomandri: interzicerea fumatului a fost recomandat la 870 de pacieni (67%); tratamentul dislipidemiei la 697 de pacieni (54%); tratament antidiabetic la 424 de pacieni (33%) i tratament antihipertensiv la 525 de pacieni (48%). Tratamentul medicamentos al BAP include: tratament antiagregant plachetar la 1288 (99%) pacieni, cel mai frecvent recomandat fiind Aspirina, la 1275 (98%) pacieni; tratament vasodilatator cu Pentoxifilin la 1301 (100%) pacieni i cu Ilomedin la doar 8 (0,6%) pacieni; tratament antalgic la 1249 (96%) pacieni; tratament antibiotic al leziunilor trofice suprainfectate la 166 (12,75%) pacieni i tratament trombolitic 16 (1,2%) pacieni. Recomandrile de tratament endovascular i chirurgical la nivelul ntregului lot au cuprins: tratament de revascularizaie prin by-pass au efectuat 719 (55%) pacieni, dintre care 121 (9%) au suferit i o intervenie chirurgical pentru amputaie; de simpatectomii lombare au beneficiat 72 (6%) pacieni, dintre care 52 (4%) pacieni au suferit i o intervenie chirurgical de amputaie; de APTL au beneficiat 96 (7%) pacieni, iar 20 (2%) dintre ei au necesitat n continuare tratament de revascularizaie prin by-pass; risc de amputaie prezint 416 (32%) pacieni (Fig. 4).

Fig. 4 Recomandrile de tratament endovascular i chirurgical n cadrul lotului studiat.

Dac urmrim recomandrile de tratament endovascular i chirurgical pe categorii de BAP conform clasificrii Rutherford, observm c: tratamentul de revascularazaie prin by-pass a fost cel mai frecvent recomandat n toate categoriile de BAP, cu un procent de peste 56% n categoriile 3, 4 i 5 de BAP, uor mai sczut n categoria 6 de BAP (43%); APTL a fost tentat mai frecvent n categoriile 3, 4 i 5 de BAP, n proporii asemntoare cuprinse ntre 7-10%, i mai puin frecvent n categoria 6 de BAP, de 4%; riscul de amputaie crete odat cu gravitatea BAP, de la 1% pentru categoria 3 de BAP, la 9% pentru categoria 4 de BAP pna la valori de peste 50% pentru categoriile 5 i 6 de BAP (57%, respectiv 62%) (Tabel 2). DISCUII Ischemia critic a membrelor inferioare este piatra de ncercare a urgentitilor, medicilor interniti, cardiologilor intervenioniti, chirurgilor vasculari i a chirurgilor generaliti, iar pentru luarea unei decizii terapeutice optime, este nevoie de o bun cooperare i colaborare a tuturor medicilor care ngrijesc asemenea bolnavi.

620

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

Tratamentul BAP este medical n toate stadiile de diagnostic i eventual de revascularizaie n caz de ischemie critic, dei, uneori, amputaia rmne singura soluie terapeutic. ns decizia privind tipul de tratament, n raport cu stadiul bolii, trebuie luat dup evaluarea clinic complet i frecvent dup explorarea angiografic indispensabil pentru o procedur de revascularizaie [1].
TABEL 2 Recomandrile de tratament endovascular i chirurgical n cadrul lotului studiat n funcie de categoriile Rutherford de boal arterial periferic (BAP). Simpatectomie APTL Categorie BAP By-pass Risc amputaie lombar BAP categoria 3 (n=222) 56% (n=124) 1% (n=2) 1% (n=2) 10% (n=22) BAP categoria 4 (n=448) 61% (n=272) 9% (n=42) 1% (n=6) 8% (n=38) BAP categoria 5 (n=391) 56% (220) 57% (n=223) 8% (n=33) 7% (n=27) BAP categoria 6 (n=240) 43% (103) 62% (n=149) 10% (n=23) 4% (n=9)

ntruct pacientul cu ischemie critic a membrelor inferioare este un mare vascular, majoritatea asociind la arteriopatia obliterant cronic, o boal aterosclerotic coronarian sau/i a vaselor cerebrale, este necesar ca gradul de extensie al aterosclerozei s fie corespunztor evaluat, pentru a putea decide prioritile de tratament. La nivel internaional, au fost efectuate numeroase trialuri multicentrice care au urmrit tratamentul i evoluia la 1 an a pacienilor diagnosticai cu BAP, incluznd i pacieni aflai n stadiul de ischemie critic a membrelor inferioare. Rezultatele sunt ngrijortoare, doar 50% din pacienii cu ischemie critic beneficiaz de tratament de revascularizaie, cu procente variabile n funcie de capacitile de explorare ale centrului n care s-a efectuat studiul, 25% primesc doar tratament medical i un procent foarte mare, de 25%, sunt candidai pentru amputaie de la nceput [2,5-8]. Rezultatele opinute n studiul de fa sunt comparabile cu cele din literatur, cu un procent semnificativ (55%) de pacieni care au beneficiat de tratament de revascularizaie prin by-pass, datorit existenei n spitalul nostru a unui Laborator de Cardiologie Intervenional cu posibilitatea efecturii explorrii angiografice i a Clinicii de Chirurgie Vascular cu posibilitatea continurii tratamentului chirurgical optim. Noul ghid de diagnostic i tratament al BAP din 2011 al Societii Europene de Cardiologie pstreaz aceleai recomandri ca i ghidul din 2007, cu meniunea c pacientul diagnosticat cu BAP n stadiul de ischemie critic ar trebui s fie consultat devreme n cursul evoluiei bolii sale de ctre un chirurg vascular, n ideea stabilirii din timp a unui plan de revascularizaie. Cea mai semnificativ schimbare n tratamentul ischemiei critice a membrelor inferioare este tendina de cretere a metodelor mai puin invazive, endovasculare, n defavoarea interveniilor chirurgicale de by-pass. n studiul nostru, tratamentul de revascularizaie endovascular prin APTL a fost tentat ntr-un numr relativ mic de cazuri (7%), dar cu succes terapeutic ntr-un procent mare de 79,1% din cazuri, asemntor studiilor publicate anterior [9-16]. CONCLUZII Diagnosticul de BAP se stabilete tardiv, n stadii clinice avansate de boal, cu un profil cardio-metabolic slab controlat n momentul diagnosticului i cu posibiliti reduse de tratament.

621

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2011, Vol. 7, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

Tratamentul ischemiei critice a membrelor inferioare ar trebui s includ: tratament agresiv al factorilor de risc cardiovascular asociai, tratament medicamentos antiagregant plachetar, vasodilatator i antialgic, tratament de revascularizaie endovascular de prim intenie pentru cazurile cu indicaie, tratament de revascularizaie prin by-pass n caz de eec sau cu indicaie chirurgical de la nceput, pstrnd ca ultim opiune recomandarea de amputaie. Este necesar implementarea unui sistem integrat de prevenie, depistare activ i tratare agresiv a bolii arteriale periferice, din stadii ct mai precoce de boal.
1. 2. 3. 4. BIBLIOGRAFIE Gherasim L. Medicin Intern Bolile cardiovasculare, metabolice, vol.II, Bucureti, Ed. Medical, 2001; p. 1013 1050. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA et al. Trans Atlantic Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease. (TASC II). Eur J Vasc Endovasc Surg 2007; 33(1): 1-75. Dormandy JA, Rutherford RB. Management of peripheral arterial disease. TASC Working Group. TransAtlantic Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC I). J Vasc Surg 2000; 31(1): 1-296. Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML et al. The Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Disease of the European Society of Cardiology. Document covering atherosclerotic diseaseof extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. Eur Heart J 2011; 2(10): 1-56. Hirsch AT, Haskal ZJ, Hertzer NR et al. ACC/AHA 2005 guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease: executive summary. J Am Coll Cardiol 2006; 47(6): 1239-1312. Hirsch AT, Criqui MH, Treat-Jacobson D et al. Peripheral arterial disease detection, awareness and treatment in primary care. JAMA 2001; 286: 1317-1324. Weitz JI, Byrne J, Clagett GP, et al. Diagnosis and treatment of chronic arterial insufficiency of the lower extremities: a critical review. Circulation 1996; 94: 30263049. Morris-Stiff G, Moawad M, Appleton N et al. Long-term clinical outcome following lower limb arterial angioplasty. Ann R Coll Surg Engl 2011; 93(3): 250-254. Johnston KW, Rae M, Hogg-Johnston SA et al. 5-Year results of a prospective study of percutaneous transluminal angioplasty. Ann Surg 1987; 206: 403413. Lofberg AM, Karacagil S, Ljungman C et al. Percutaneous transluminal angioplasty of the femoropopliteal arteries in limbs with chronic critical lower limb ischemia. J Vasc Surg 2001; 34: 114121. Jamsen T, Manninen H, Tulla H, Matsi P. The final outcome of primary infrainguinal percutaneous transluminal angioplasty in 100 consecutive patients with chronic critical limb ischemia. J Vasc Interv Radiol 2002; 13: 455463. Brown KT, Moore ED, Getrajdman GI, Saddekni S. Infrapopliteal angioplasty: long-term follow-up. J Vasc Interv Radiol 1993; 4: 139144. Hunink MG, Wong JB, Donaldson MC, Meyerovitz MF, Harrington DP. Patency results of percutaneous and surgical revascularization for femoropopliteal arterial disease. Med Decis Making 1994; 14: 7181. Wilson SE, Wolf GL, Cross AP. Percutaneous transluminal angioplasty versus operation for peripheral arteriosclerosis: report of a prospective randomized trial in a selected group of patients. J Vasc Surg 1989; 9: 19. Gallagher KA, Meltzer AJ, Ravin RA et al. Endovascular management as first therapy for chronic total occlusion of the lower extremity arteries: comparison of balloon angioplasty, stenting, and directional atherectomy. J Endovasc Ther 2011; 18(5): 624-637. Mendiz OA, Fava CM, Valdivieso LR et al. Angioplasty for treatment of isolated below-theknee arterial stenosis in patients with critical limb ischemia. Angiology 2011; 62(5): 359-364.

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

622