Rolul Geneticii în

Alergologie

Medic rezident Pediatru: Conica Corina

Conducător: dhșm, prof. univ. Stasii Ecaterina
 Actualități

• Bolile alergice se caracterizează printr-o reacție anormală, disproporționată,

exagerată și excesivă a sistemului imunitar al unui organism față
de antigene exogene, care sunt bine tolerate de subiecții sănătoși
• Prevalența bolilor alergice a crescut la nivel global în ultimele decenii.
• Mai mult decât o treime din populația lumii este afectată de alergii.
• Dezvoltarea bolilor alergice presupune mecanisme complexe, care se studiază
pînă în prezent. Totuși factorii principali în declanșarea alergiilor rămîn a fi cele
de mediu și genetici.

Arabkhazaeli, A., Ahmadizar, F., Leusink, M., Arets, H. G. M., Raaijmakers, J. A. M., Uiterwaal, C. S. P. M., … Vijverberg, S. J. H. (2017). The association
between a genetic risk score for allergy and the risk of developing allergies in childhood-Results of the WHISTLER cohort. Pediatric Allergy and
Factorii de mediu

• Viața contemporană presupune expunere frecventă la factori cum ar fi fumul de tutun, infecții
respiratorii virale, utilizarea antibioticelor, produsele alimentare nesănătoase, care au contribuit la
creșterea incidenței alergiei în ultimii ani
• Studiile efectuate pe populații de etnie similară, dar cu o cultură de viață diferită, arată variații mari în
prevalența atopiei. „Occidentalizarea” este asociată cu un risc crescut de tulburare atopică de 2-3 ori.
• Studiile privind migranții susțin că stilul de viață joacă un rol major, aceștea dobândind rapid riscul de
atopie în noile condiții de trai
• Primul studiu care a identificat ereditatea în bolile alergice a constatat că 48,4% dintr-un grup de 621
de persoane sensibilizate au avut antecedente familiale de sensibilizare la alergenii de mediu,
comparativ cu doar 14,5% din grupul de control de 76 de indivizi nesensibilizați

Portelli, M. A., Hodge, E., & Sayers, I. (2014). Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association. Clinical &
Experimental Allergy, 45(1), 21–31. doi:10.1111/cea.12327
Factorii genetici
• De aproape 100 de ani se cunoaște corelația factorilor genetici și declanșarea
bolilor alergice
• Însă, progresul în identificarea genelor a fost împiedicat mult timp de lipsa unor
tehnologii cu randament ridicat pentru a investiga variația genică
• GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDIES (GWAS)- este la moment cea mai
informativă platformă de studiere a genomului uman, care a revoluționat
înțelegerea geneticii bolilor alergice
• Ca urmare au fost identificate genele pentru astm, rinită alergică și dermatita
atopică, relevînd că există locusuri genetici comuni și distincți asociați cu aceste
boli, oferind noi perspective asupra căilor și mecanismelor potențiale ale bolii.

Portelli, M. A., Hodge, E., & Sayers, I. (2014). Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association. Clinical
& Experimental Allergy, 45(1), 21–31. doi:10.1111/cea.12327
Bonnelykke, K., Sparks, R., Waage, J., & Milner, J. D. (2015). Genetics of allergy and allergic
sensitization: common variants, rare mutations. Current Opinion in Immunology, 36, 115–126.
Factorii genetici
• Cea mai clară dovadă a unui efect genetic important asupra dezvoltării atopiei este
derivat din studiile pe gemeni, astfel comparîndu-se gemenii monozigoți și dizigoți
• Rezultatele unei cercetări din America de Nord arată că gemenii monozigoți au
dezvoltat boli alergice cu nivele crescute de IgE serică totală, indiferent dacă au fost
crescuți împreună sau separați
• Astfel coeficientul de corelație indică faptul că aproximativ 5O% din variația nivelurilor
totale de IgE poate fi atribuită factorilor genetici.

Portelli, M. A., Hodge, E., & Sayers, I. (2014). Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association. Clinical &
Experimental Allergy, 45(1), 21–31. doi:10.1111/cea.12327
Factorii genetici
• Sensibilizarea la polenul ierbii a fost aproximativ 15% la gemenii
dizigoți și mai puțin de 40% pentru gemenii monozigoți
• Studiile arată că riscul apariției tulburărilor atopice crește o dată ce
sunt afectate alte rude de gradul I, în special atunci cînd mama
prezintă fon atopic

Hopkin, J. M. (2015). Genetics of atopy. Pediatric Allergy and Immunology, 6(3), 139–144. doi:10.1111/j.1399-3038.1995.tb00273.x
Portelli, M. A., Hodge, E., & Sayers, I. (2014). Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide
association. Clinical & Experimental Allergy, 45(1), 21–31. doi:10.1111/cea.12327
Astmul bronșic
• Primul studiu elaborat de GWAS pentru astm a fost finalizat în 2007 și
reprezenta o cohorta de 994 de pacienți cu astm cu debut în copilărie și
1.243 lot control. Ca rezultat a fost identificat o asociere semnificativă cu un
locus pe cromozomul 17q21. Acest locus a inclus gene pentru proteina de
legare a zonei pelucidei 2 (ZPBP2), gasdermina B (GSDMB) și orm1 ca
proteina 3 (ORMDL3). Locusul acestui cromozom a fost asociat cu hiper-
reactivitatea bronșică și diferite forme de severitate a astmului și alte
afecțiuni a plamînilor
• Recent a fost descoperită o gena ORMDL3, care are rol în degranularea și
transportarea eozinofilelor, sinteza sfingolipidelor în determinarea
reactivității bronșice, mecanisme considerate importante în astm. Efectul
ORMDL3 s-a demonstrat semnificativ în vârsta copilăriei, la debutul astmului
Portelli, M. A., Hodge, E., & Sayers, I. (2014). Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association.
Clinical & Experimental Allergy, 45(1), 21–31. doi:10.1111/cea.12327
Astmul bronșic
Alte gene de susceptibilitate pentru astm identificate de GWAS:
• IL13, IL6R, DENND1B, LRRC32, IL2RB, IL1RL1 –rol în funcția și activarea
celulelor inflamatorii
• PDE4D -contracția musculaturii netede a căilor respiratorii
• GSDMB -apoptoza și diferențierea celulară
• IL33, IL1RL1, C11orf30 și TSLP -gene asociate cu funcțiile celulelor
epiteliale și homeostazie epiteliului, care suferă modificări în astm

Portelli, M. A., Hodge, E., & Sayers, I. (2014). Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association.
Clinical & Experimental Allergy, 45(1), 21–31. doi:10.1111/cea.12327
 Astmul bronșic
• O regiune de pe cromozomul 5q22 include gena TSLP, aceasta induce
inflamația mediata de celulele Th2 și este implicată în patogenia
astmului.
• Un studiu recent a arătat că tratamentul cu corticosteroizi și
salmeterol suprimă functia Th2 în celulele epiteliale ale căilor
respiratorii
• Astfel gena TSLP ar putea să fie o moleculă țintă terapeutică pentru
terapia combinata (corticosteroizi și beta-agoniști cu acțiune lungă)

Portelli, M. A., Hodge, E., & Sayers, I. (2014). Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association.
Clinical & Experimental Allergy, 45(1), 21–31. doi:10.1111/cea.12327
Dermatita atopică
• Primul studiu GWAS în populația caucaziană a identificat două locusuri genetici pentru dermatita
atopică(DA) pe cromozomii 1p21 și 11q13. Locusul cromozomului 1 codifică gena filagrinei, iar a
cromozomului 11 cuprinde un locus C11orf30 / LRRC32 anterior cunoscute în patogenia rinitei
alergice(RA) și astmului,
• A fost dscoperită gena HRH4 care codifică receptorul histaminei H4, are importanță în prurit.
• Într-un studiu bazat pe meta-analize, au fost cercetate 5.606 cazuri cu DA și 20.566 de control au
fost identificate cinci locusuri :
• 1q21 –FLG, mutațiile căreia sunt puternic asociate cu dermatita atopică
• 5q31 -KIF3A, codifică o componentă a kinesinei, complex implicat în asamblarea cililor. Au fost
studiați șoarecii care au defect la nivelul acestei gene. Aceștea prezentau subțierea strat
epidermic
• 11q13 -OVOL1 codifică un represor transcripțional epidermic potențial implicat în diferențierea
keratinocitelor
• 19p13 (ADAMTS10 / ACTL9)
• 20q13 - TNFRSF6B codifică receptorul DcR3 are mai multe funcții, inclusiv inhibarea celulei T
chimiotaxice
Dermatita atopică
• Un locus pe cromozomul 20q13 include gena CYP24A1, care codifică o
enzimă mitocondrială citocrom p450. Proteina acționează ca enzimă
de degradare a formei activă a vitaminei D3 (1,5-dihidroxivitaminei
D3). Vitamina D este un modulator al funcțiilor sistemului imunitar
înnăscut și adaptativ și joacă un rol crucial în producția de peptide
antimicrobiene pe piele. Un studiu recent a arătat o asociere între
deficiența de vitamina D și severitatea dermatitei atopice

Mayumi Tamari1, Shota Tanaka1 and Tomomitsu Hirota , Genome-Wide Association Studies of Allergic Diseases Allergology International.
2013;62:21-28
Mayumi Tamari1, Shota Tanaka1 and Tomomitsu Hirota , Genome-Wide Association Studies of Allergic Diseases Allergology International.
2013;62:21-28
 Filagrina
• Filagrina(FLG) este o proteină
structurală care este fundamentală în
dezvoltarea și menținerea barierei
cutanate. Filagrina este asociată cu
filamente intermediare de keratină și
ajută la împachetarea lor în
mănunchiuri, astfel se diferențiază
keratinocitele, care constituie o barieră
insolubilă în stratul cornos
• S-a demonstrat că mutațiile FLG
cauzează ihtioză vulgară, cresc riscul de
dermatită atopică și alte boli atopice și
exacerbează anumite afecțiuni.

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FLG
Osawa, R., Akiyama, M., & Shimizu, H. (2011). Filaggrin Gene Defects and the Risk of Developing Allergic Disorders. Allergology International, 60(1),
1–9. doi:10.2332/allergolint.10-rai-0270
 Filagrina
• Studii recente au demonstrat că purtătorii de mutații FLG prezintă un risc mai mare
de declansare a marșului atopic, astfel creste probabilitatea de a dezvolta dermatita
atopica, astm, rinită alergică și alergie la arahide în comparație cu cei care nu sunt
purtători.
• Filaggrina nu se întîlnește în mucoasa bronșică, nazală, gastrointestinală și, prin
urmare, nu va exista nici o modificare a funcției de barieră la acest nivel.
Mecanismul prin care mutațiile FLG promovează răspunsuri alergice în aceste
mucoasele sunt prin urmare prin sensibilizare sistemică la alergeni care au pătruns
printr-o barieră cutanată defectă, mai degrabă decât prin mucoasă.
• Acest lucru explică tendinta DA de a preceda celelalte tulburări atopice ale marsului
atopic. Un tratament corect al AD la copii care reface și menține bariera epidermică
ar preveni apariția ulterioară a astmului, rinitei alergice sau a alergiilor alimentare.

M. Armengot-Carbo,∗Á. Hernández-Martín, The Role of Filaggrin in the Skin Barrier and DiseaseDevelopment . TorreloServicio de
Dermatología, Hospital Infantil Ni ̃no Jesús, Madrid, SpainReceived 12 April 2013;
Rinita alergică
• Spre deosebire de astm, există date limitate pentru abordările GWAS
pentru RA în populația caucaziană
• Au fost evaluate 3.933 cazuri auto-raportate de RA sezonieră versus
8.965 subiecți de control. A fost identificat locusul pe cromozomului
11, si anume gena EMSY care codifică o proteină implicată în
cancerele epiteliale (C11orf30) și gena LRRC32, codifică un receptor
de suprafață al celulelor T care modulează TGF-β latent
• Acest locus a fost identificat anterior atât în ​astm, cât și în dermatita
atopică

Portelli, M. A., Hodge, E., & Sayers, I. (2014). Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association.
Clinical & Experimental Allergy, 45(1), 21–31. doi:10.1111/cea.12327
Alergia alimentară
• Alergia alimentară (AA) este o problemă comună de sănătate, cu o
puternică etiologie genetică.
• Studiile pe gemeni au estimat ereditatea AA la aproximativ 80%
• Un studiu recent GWAS a investigat 850 de cazuri din Registrul
canadian de alergii la arahide și 926 pacienți de control. A fost
identificat cu succes un locus pe cromozomul 11q13, lângă genele
C11orf30 și LRRC32, anterior cunoscut si pentru alte patologii atopice.

Carter, C. A., & Frischmeyer-Guerrerio, P. A. (2018). The Genetics of Food Allergy. Current Allergy and Asthma Reports, 18(1).
doi:10.1007/s11882-018-0756-z
Alergia alimentară
• O cercetare a analizat legătura genetică între gemeni, pe 14 gemeni
monozigoți și 44 dizigoți au arătat o concordanță mai mare pentru
alergia la arahide. Ca rezultat 64,3% din monozigoți au avut AA
comparativ cu 6,8% din gemenii dizigotici , cu o estimare a eredității
pentru alergia la arahide de 81,6%.

Carter, C. A., & Frischmeyer-Guerrerio, P. A. (2018). The Genetics of Food Allergy. Current Allergy and Asthma Reports, 18(1).
doi:10.1007/s11882-018-0756-z
• Diagrama Venn care ilustrează
genele asociate cu astmul,
dermatita atopică și rinită
alergică.
• Genele evidențiate cu negru
sunt descoperite în populațiila
caucaziană
• Genele evidențiate cu albastru
sunt descoperite în populația
non-caucaziană
• Genele evidențiate cu roșu sunt
descoperite atât în ​populația
caucaziană, cât și în alte etnii.
Bonnelykke, K., Sparks, R., Waage, J., & Milner, J. D. (2015). Genetics of allergy and allergic sensitization: common variants, rare
mutations. Current Opinion in Immunology, 36, 115–126.
 Marșul atopic
Astmul, rinita alergica și dermatita atopica sunt diagnosticate clinic ca
boli distincte. Însă relația dintre aceste boli a fost recunoscută de mult
timp. De exemplu indivizi cu RA au un risc de 5-6 ori mai mare de a
dezvolta astm. În mod similar, este stabilit că există componente
genetice comune pentru aceste boli cu coeficient de corelație la 0,55
pentru astm și eczeme, la 0,47 pentru astm și rinită și la 0,62 pentru
eczeme și rinită.
*Coefficient de corelatie- interdependenţa sau legătura dintre variabilele observate în populaţii statistice. Valori intre -1 si 1

• Andiappan AK, Nilsson D, Hallden C, Yun WD, Sall T, Cardell LO, et al. Investigating highly replicated asthma genes as candidate genes for
allergic rhinitis. BMC Med Genet. 2013;14:51. PubMed PMID: 23663310. Pubmed Central PMCID: 3653682. Epub 2013/05/15. eng.
• Portelli, M. A., Hodge, E., & Sayers, I. (2014). Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide
association. Clinical & Experimental Allergy, 45(1), 21–31. doi:10.1111/cea.12327
Mecanismul de Overlap
• Studiile GWAS au ajuns la concluzia ca bolile alergice împărtășesc locusuri de
susceptibilitate suprapuse.
• Printre regiunile identificate cu semnificație la nivelul genomului, regiunea
receptorului IL-1 pe 2q12, regiunile HLA și IL13 au fost asociate atât cu dermatita
atopică cît și cu astm bronșic.
• Locusul C11orf30/LRRC32 de pe cromozomul 11q13.5 este asociat cu dermatită
atopică, astm bronșic și rinită alergică.
• Marșul atopic este firul natural în istoricul alergiilor și simptomele acestora care apar
adesea într-o anumită secvență în timpul copilăriei și dermatita atopică reprezintă
adesea începutul acestui marș.
• Unele cercetări au arătat că aproximativ jumătate dintre pacienții cu dermatită atopică
• vor dezvolta
Mayumi astm
Tamari1, Shota bronșic,
Tanaka1 în special
and Tomomitsu cei cu dermatită
Hirota , Genome-Wide atopică
Association Studies severă,
of Allergic iarAllergology
Diseases două treimi vor
dezvolta
International.rinită alergică.
2013;62:21-28
• Li, X., Ampleford, E. J., Howard, T. D., Moore, W. C., Li, H., Busse, W. W., … Meyers, D. A. (2012). The C11orf30-LRRC32 region is
associated with total serum IgE levels in asthmatic patients. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 129(2), 575–578.e9.
doi:10.1016/j.jaci.2011.09.040
Mayumi Tamari1, Shota Tanaka1 and Tomomitsu Hirota , Genome-Wide Association Studies of Allergic Diseases Allergology International.
2013;62:21-28
Concluzii
• Principalul mecanism în dezvoltarea patologiilor alergice este
interacțiunea dintre factorii de mediu si cei genetici
• Bolile alergice împărtășesc locusuri de susceptibilitate suprapuse,
ceea ce duce ulterior la declanșarea marșului atopic
• Studiul genelor și a consecințelor deficitului lor poate avea implicații
terapeutice importante în viitor, cu posibilitatea dezvoltării de noi
tratamente specifice.
Bibliografie
1. Andiappan AK, Nilsson D, Hallden C, Yun WD, Sall T, Cardell LO, et al. Investigating highly replicated asthma genes as candidate genes for allergic
rhinitis. BMC Med Genet. 2013;14:51. PubMed PMID: 23663310. Pubmed Central PMCID: 3653682. Epub 2013/05/15. eng.
2. Arabkhazaeli, A., Ahmadizar, F., Leusink, M., Arets, H. G. M., Raaijmakers, J. A. M., Uiterwaal, C. S. P. M., … Vijverberg, S. J. H. (2017). The association
between a genetic risk score for allergy and the risk of developing allergies in childhood-Results of the WHISTLER cohort. Pediatric Allergy and
Immunology, 29(1), 72–77.
3. Bonnelykke, K., Sparks, R., Waage, J., & Milner, J. D. (2015). Genetics of allergy and allergic sensitization: common variants, rare mutations. Current
Opinion in Immunology, 36, 115–126.
4. Gerard H. Koppelman, MD, PhD,a and Ian Sayers, PhDb Evidence of a genetic contribution to lung function decline in asthma (J Allergy Clin Immunol
2011;128:479-84)
5. Hopkin, J. M. (1995). Genetics of atopy. Pediatric Allergy and Immunology, 6(3), 139–144. doi:10.1111/j.1399-3038.1995.tb00273.x
6. Li, X., Ampleford, E. J., Howard, T. D., Moore, W. C., Li, H., Busse, W. W., … Meyers, D. A. (2012). The C11orf30-LRRC32 region is associated with total
serum IgE levels in asthmatic patients. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 129(2), 575–578.e9. doi:10.1016/j.jaci.2011.09.040
7. Liang Y, Chang C, Lu Q. The Genetics and Epigenetics of Atopic Dermatitis-Filaggrin and Other Polymorphisms. Clin Rev Allergy Immunol. 2016
Dec;51(3):315-328. Review.
8. Mayumi Tamari1, Shota Tanaka1 and Tomomitsu Hirota , Genome-Wide Association Studies of Allergic Diseases Allergology International.
2013;62:21-28
9. Osawa, R., Akiyama, M., & Shimizu, H. (2011). Filaggrin Gene Defects and the Risk of Developing Allergic Disorders. Allergology International, 60(1),
1–9. doi:10.2332/allergolint.10-rai-0270
10. Portelli, M. A., Hodge, E., & Sayers, I. (2014). Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association.
Clinical & Experimental Allergy, 45(1), 21–31. doi:10.1111/cea.12327
MULȚUMESC PENTRU
ATENȚIE!