ORBITOPATIA GRAVES

Ioana Zosin, Melania Balaş

Definiție

Orbitopatia tiroidiană cuprinde ansamblul simptomelor și semnelor clinice instalate

secundar interesării structurilor orbitale în boli tiroidiene autoimune (în special boala Graves-
Basedow). Orbitopatia Graves (OG) reprezintă cea mai importantă și mai frecventă manifestare
extratiroidiană a hipertiroidiei autoimune.

Nomenclatură

Orbitopatia tiroidiană mai este cunoscută și ca: oftalmopatie Graves, boală oftalmică
tiroidiană, oftalmopatie asociată tiroidei, exoftalmie tiroidiană, boală tiroidiană și oftalmică,
oftalmopatie dependentă de tiroidă, oftalmopatie von Basedow.

Istoric

Primele menţionări despre exoftalmie datează din secolul al cincilea î.Hr., în scrierile lui
Aristotel şi Xenofon. Au fost descoperite numeroase documente din secolele următoare, care
cuprind descrieri ale unor bolnavi cu guşă şi exoftalmie, dar nu a putut fi stabilită cu certitudine
contextul în care au apărut (hipertiroidia).
În literatura medicală, primul care a descris tabloul clinic al 13 pacienţi cu guşă asociată cu
tahicardie a fost medicul galez Caleb Parry, în anul 1786. Acesta a descris protruzia ambilor ochi
dezvoltată la unul dintre pacienţi. Studiile lui Parry au fost publicate postmortem de către fiul
său, în 1825. Zece ani mai târziu, medicul irlandez Robert James Graves a descris detaliat tabloul
clinic a trei pacienţi cu guşă şi palpitaţii, dintre care unul prezenta şi exoftalmie (Mourits MP.
Historical notes on Graves' disease. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy:
a multidisciplinary approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010, 271-279). (McKenna
TJ. Graves' disease. Eponym. Lancet. 2001; 357: 1793–6). În anul 1840, medicul german Karl
Adolph von Basedow a descris asocierea dintre guşă, tahicardie şi exoftalmie, aceasta fiind
denumită triada Merseburg (Hennemann, G. Historical aspects, about the development of our
knowledge of morbus Basedow. J Endocrinol Invest 1991; 14:61). Numeroşi autori au descris
în secolul al XIX-lea şi începutul secolului XX semnele oftalmopatiei. Adams, Purves şi
McKenzie (1956-1958) au identificat prezenţa anticorpilor stimulatori tiroidieni în serul
pacienţilor cu hipertiroidie, ridicând suspiciunea că aceştia produc exoftalmia. În perioada 1944-
1960, medicul australian Frank Rundle a publicat numeroase studii despre oftalmopatie, inclusiv
detalii anatomice ale orbitei pacienţilor afectaţi (a măsurat pentru prima dată proptoza şi fanta
palpebrală). Totodată, a observat că pacienţii netrataţi prezintă o creştere a severităţii
oftalmopatiei până la atingerea unui platou (faza dinamică), urmată de o fază de remisiune
incompletă a simptomelor (faza statică), această evoluţie purtând numele de "curba lui Rundle".
Astfel, a concluzionat că afectarea oculară este într-o anumită măsură autolimitată (Mourits MP.
Historical notes on Graves' disease. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy:
a multidisciplinary approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010, 271-279).
 Epidemiologie

a. Incidența și prevalența în ultimii 15 ani

Datele referitoare la incidența OG sunt relativ sumare, aceasta variind în relație cu criteriile
diagnostice folosite. Incidența afectării oftalmice cu expresie clinică este estimată la 16
cazuri/100 000/an la femei și la 3 cazuri /100 000/an la bărbați (Daumerie C. Epidemiologiy. În
Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions
and answers. Basel, Karger, 2010, 33-39). În ultimele două decenii se remarcă o reducere
semnificativă a incidenței şi severității OG, probabil datorită diagnosticului precoce și a unei mai
strânse colaborări între diversele categorii de specialiști (endocrinologi, oftalmologi, ș.a.).
Totodată, în ultimele decenii în țările Europei de Vest se remarcă o reducere a fumatului, ceea ce
nu se poate afirma și despre statele din Europa Centrală (Piantanida E, Tanda ML, Lai A, et al.
Prevalence and natural history of Graves' orbitopathy in the XXI century. J Endocrinol Invest
2013; 36: 444-449).
b. Indicatori pentru Romania. Nu există date concrete referitoare la incidența și prevalența bolii
în România.
Incidența și prevalența bolii variază în relație cu mai mulți factori:
Sexul. Femeile sunt mai frecvent interesate, dar bărbații dezvoltă forme mai severe de boală.
Acest aspect este reflectat și de scăderea raportului femei/bărbaţi de la 9,3 în formele ușoare, la
3,2 în cele moderat-severe și respectiv la 1,4 în cele severe.
Vârsta. Se remarcă o distribuție bimodală a incidenței OG în relație cu vârsta. La femei, cele
două peak-uri ale afecțiunii se situează între 40-45 de ani și respectiv 60-64 de ani, la bărbați
fiind mai tardive (45-49 și respectiv 65-69 ani). Odată cu avansarea în vârstă, crește severitatea
bolii, indiferent de sex.
La copii și adolescenți incidența, prevalența și severitatea bolii sunt mult mai reduse comparativ
cu adulții (Goldstein SM, Katowitz WR, Moshang T, Katowitz JA. Pediatric thyroid-associated
orbitopathy: the Children' s Hospital of Philadelphia experience and literature review. Thyroid
2008; 18: 997-999. Krassas GE. Childhood Graves' Orbitopathy. În Wiersinga WM, Kahaly GJ
(editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions and answers. Basel,
Karger, 2010, 239-247. Lee JH, Park SH, Koh DG, Suh BK. Thyroid peroxidase antibody
positivity and triiodothyronine levels are associated with pediatric Graves' ophthalmopathy.
World J Pediatr 2014; 10(2): 155-159). La adolescenți, fumatul reprezintă un factor de risc
important. Manifestările clinice sunt dominate de retracție palpebrală și exoftalmie ușoară,
afectarea musculară, corneană și neuropatia optică fiind excepționale. După 50 de ani,
interesarea musculaturii extraoculare (MEO) este mult mai frecventă decât la copii și adolescenți
(32 vs.12 %). La bolnavii vârstnici, se semnalează o prevalență sporită a formelor asimetrice sau
unilaterale de boală. Riscul neuropatiei optice crește semnificativ, paralel cu avansarea în vârstă
(Dickinson AJ. Clinical manifestations. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves'
orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010, 1-25).
Etnicitatea OG poate afecta orice rasă. Susceptibilitatea genetică față de boală Graves și
respectiv OG diferă între rase. Incidența și prevalența OG sunt mai reduse la asiatici (7,5%) față
de caucazieni (34%). Există puține date referitoare la diferențele etnice privind tabloul clinic și
factorii de risc ai afecțiunii. Se semnalează valori exoftalmometrice semnificativ mai scăzute la
chinezi, față de caucazieni (Daumerie C. Epidemiologiy. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori):
Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010,
33-39).
Oftalmopatia este prezentă la aprox. 50 % dintre cazurile de boală Graves, fiind relevantă clinic
la 20-30 %. Afectarea oftalmică subclinică este mai frecventă (70%), putând fi obiectivată prin
mijloace imagistice orbitale, reprezentate de tomografie computerizată (TC) sau rezonanță
magnetică nucleară (RMN) (Stan MN, Garrity JA, Bahn RS. The evaluation and treatment of
Graves' ophthalmopathy. Med Clin North Am 2012; 96(2): 311-328).
Alte manifestări extratiroidiene ale bolii Graves sunt reprezentate de mixedemul pretibial
(dermopatia infiltrativă) și de acropachia tiroidiană. 13% dintre cei cu OG severă prezintă
concomitent și dermopatie infiltrativă manifestă (Bahn SR. Graves' ophthalmopathy. N Engl J
Med 2010; 362:726-738).

Factorii de risc ai OG
Au fost identificați mai mulți factori de risc responsabili de apariția și evoluția OG: vârsta,
sexul, factorii genetici, fumatul, disfuncția tiroidiană, titrele anticorpilor față de receptorul TSH
(TRAB=Thyroid Receptor Antibodies), stres-ul și tratamentul cu radioiod. Factorii de risc sunt
de două tipuri: cei care nu pot fi preveniți (vârstă, sex, factori genetici) și cei care pot fi preveniți
(fumat, disfuncție tiroidiană, terapie cu radioiod) (TAB.I).

TAB.I:FACTORII DE RISC AI OFTALMOPATIEI GRAVES ȘI RISCUL RELATIV EXPRIMAT

CALITATIV-SEMICANTITATIV
FACTOR DE RISC RISC RELATIV OBSERVAȚII
Factori genetici + Complecși, parțial identificați
Rasa ++ Incidență mai mare la caucazieni vs. asiatici
Sex ++ Prevalență sporită la femei vs. bărbați
Severitate mai mare la bărbați
Disfuncție tiroidiană ++ Risc sporit, atât în tirotoxicoză, cât și în
hipotiroidie
Concentrațiile hormonilor + Valori crescute ale T3
tiroidieni
Fumat ++++ Fumatul activ și pasiv crește riscul
TRAB ++ Titre crescute la 5 luni de la diagnostic dețin
valoare predictivă pentru o evoluție severă
Iodul radioactiv ++ Risc crescut la cei cu OG activă și la fumători

Boala Graves este o afecțiune cu patogenie multifactorială, la care concură atât factorigenetici,
cât și de mediu, cu rol de trigger. Este posibil ca factorii de mediu (în special fumatul), să dețină
un rol mai important în determinismul afecțiunii,comparativ cu cei genetici (Bednarczuk T,
Gopianth B, Ploski R, Wall JR. Susceptibility genes in Graves' ophthalmopathy: searching for a
needle in a haystack? Clin Endocrinol 2007; 67: 3-19). Recent, a fost semnalată o creștere a
polimorfismului unor anumite gene (IL-1 alfa, IL-1RA) la cei cu boală Graves și oftalmopatie vs.
cei fără afectare oftalmică (Khalilyadeh O, Anvari M, Esteghamati A, et al. Graves'
ophthalmopathy and gene polzmorphisms in interleukin-1 alpha, interleukin-1beta, interleukin 1
receptor and interleukin-1 receptor antagonist. Clin Experiment Ophthalmol 2009; 37: 614-619).
Efectele fumatului (activ, pasiv) asupra glandei tiroide sunt complexe. S-a arătat că fumătorii cu
valori ale nicotinei serice de >15 ng/mL prezintă concentrații serice mai scăzute ale TSH-ului
(Mehran L, Amouzgar A, Delshad H, et al. The association of cigarette smoking with serum
TSH concentration and thyroperoxidase antibody. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2012; 120: 80-
83). Cho NH, Choi HS, Kim KW, et al. Interaction between cigarette smoking and iodine intake
and their impact on thyroid function. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73: 264-270). Totodată,
majoritatea studiilor, destul de controversate, confirmă și creșterea fracțiilor libere ale
hormonilor tiroidieni periferici (Soldin OP, Goughenour BE, Gilbert SZ, et al. Thyroid hormone
levels associated with active and passive cigarette smoking. Thyroid 2009; 19: 817-823).
Impactul fumatului asupra autoimunității tiroidiene este controversat. Majoritatea
autorilor constată la fumători o prevalența scăzută a anticorpilor antitiroperoxidazici (Ac anti
TPO) și antitiroglobulinici (Ac anti Tg) în ser (Effraimidis G, Tijssen JGP, Wiersinga WM.
Discontinuation of smoking increases the risk for developing thyroid peroxidase antibodies
and/or thyroglobulin antibodies: a prospective study. J Clin Endocrinol metab 2009: 1324-1328.
Pedersen IB, Laurberg P, Knudsen N, et al. Smoking is negatively associated with the presence
of thyroglobulin autoantibody and to a lesser degree with thyroid perxidase autoantibody in
serum: a population study. Eur J Endocrinol 2008; 158: 367-373). Unele studii relevă
concentrații TRAB sporite la fumători vs. nefumători (Balhara ZPS, Deb KS. Impact of tobacco
on thyroid function. Thyroid Res Pract 2014; 11(1):6-16. Sawicka-Gutay N, Gutay P, Sowinski
J, et al. Influence of cigarette smoking on thyroid gland-an update. Endokrynologia Polska 2014;
65(1):40-45).
Aproximativ 40% dintre bolnavii cu boală Graves și oftalmopatie infiltrativă sunt fumători activi
(McAlinden C. An overview of thyroid eye disease. Eye and vision 2014; 1:9). Influența
negativă a fumatului asupra bolii Graves este confirmată de mai mulți autori, fiind mai
importantă la fumătorii activi, comparativ cu cei pasivi și nefumătorii. Fumatul crește riscul
dezvoltării bolii Graves și al OG la europeni, dar nu și la asiatici (Sawicka-Gutay N, Gutay P,
Sowinski J, et al. Influence of cigarette smoking on thyroid gland-an update. Endokrynologia
Polska 2014; 65(1):40-45). Fumătorii dețin un risc de 5 ori mai mare de a dezvolta OG,
comparativ cu nefumătorii. Severitatea interesării oftalmice se corelează atât cu prezența
fumatului, cât și cu numărul de țigări fumate/zi. Riscul relativ de diplopie sau exoftalmie este de:
1,8 la 1-10 țigări /zi, de 3,8 pentru 11-20 țigări și de 7,0 pentru > 20 țigări. Există o relație între
fumatul cumulativ și volumul țesutului conjunctival intraorbital (Orgiazzi J, Ludgate M.
Pathogenesis. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary
approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010, 40-56. Balhara ZPS, Deb KS. Impact of
tobacco on thyroid function. Thyroid Res Pract 2014; 11(1):6-16). Relația dintre fumat și
hipertiroidia autoimună este similară în zonele cu aport iodat adecvat și deficitar.
Fumatul: (a) crește incidența și severitatea OG; (b) influențează nefavorabil evoluția OG; (c)
sporește riscul evoluției OG după radioiod; (d) răspunsul terapeutic este diminuat, întârziat și
parțial după orice terapie a OG (Traisk F, Tallstedt L, Abraham-Nordling M, et al. Thyroid study
group of TT96:Thyroid associated ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism
with antithyroid drugs or iodine-131. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3700-3707). Totodată,
fumatul sporește riscul de recidivă tirotoxică, independent de valorile TRAB.
Disfuncția tiroidiană este reprezentată la marea majoritate a cazurilor cu OG de tirotoxicoză,
urmată de hipotiroidie iatrogenă. Atât hipertiroidia severă (cu valori mari ale T 3-ului plasmatic),
cât și hipotiroidia ,grevează aspectul clinic și evoluția OG. La bolnavii tratați cu glucocorticoizi
(GC) și substituiți cu levotiroxină, se constată o evoluție mai bună a OG. Eutiroidizarea
terapeutică deține efecte benefice.
Terapia hipertiroidiei cu radioiod poate agrava evoluția OG sau poate determina apariția de novo
a acesteia (Sisson JC, Schipper MJ, Nelson CC, et al. Radioiodine therapy and Graves'
ophthalmopathy. J Nucl med 2008; 49 (6): 923-930. Traisk F, Tallstedt L, Abraham-Nordling M,
et al. Thyroid study group of TT96:Thyroid associated ophthalmopathy after treatment for
Graves' hyperthyroidism with antithyroid drugs or iodine-131. J Clin Endocrinol Metab 2009;
94: 3700-3707. Ponto KA, Zang S, Kahaly GJ. The tale of radioiodine and Graves' orbitopathy.
Thyroid 2010; 20(7): 785-793. Baldys-Waligorska A, Golkowski F, Kusnierz-Cabala, et al.
Graves' ophthalmopathy in patients treated with radioiodine 131-I. Polish J Endocrinol 2011;
62(3):214-219). După radioiod, la 15 % dintre pacienți se semnalează progresiunea afectării
oftalmice, uneori cu caracter tranzitoriu.
TRAB sunt prezenți la aproape toți pacienții cu OG. Se semnalează existența unei corelații între
titrele acestora, activitatea bolii și importanța exoftalmiei. La 50% dintre cazuri, TRAB
reprezintă factori de risc independenți față de vârstă sau fumat. Urmărite în dinamică, titrele
TRAB dețin valoare prognostică pentru evoluția oftalmopatiei.
Se apreciază că diabetul zaharat reprezintă un factor de risc important. Diabetul zaharat tip 1
deține o prevalență mai mare în OG față de populația normală. Bolnavii diabetici dezvoltă într-
un procent de 15-35 % neuropatie optică (DON=Dysthyroid Optic Neuropathy) vs. cei fără
diabet zaharat. Incidența importantă a neuropatiei optice s-ar putea explica printr-o oxigenare
deficitară a nervului optic, secundară microangiopatiei. Restabilirea acuității vizuale după
tratament este de asemenea incompletă. La cei cu diabet zaharat se constată și un risc hemoragic
sporit după intervenții oftalmice, secundar microangiopatiei și disfuncției plachetare.
Alți factori de risc pentru OG sunt reprezentați de anumite droguri (litiu, interferon alfa) și de
iradiere cervicală pentru limfom Hodgkin. Miastenia gravis poate agrava evoluția unei OG.
Oftalmopatia se poate rareori asocia unei tiroidite cronice autoimune (TCA). Această
asociere deține anumite particularități.

Etiopatogenie

Patogenia oftalmopatiei Graves este multifactorială, însă nu este pe deplin elucidată până în
prezent. Sunt implicaţi atât factori endogeni, cât şi factori exogeni (fumat, disfuncţia tiroidiană,
radioiodterapia).
Factori genetici
Au fost identificate numeroase gene implicate în reglarea sistemului imun, asociate bolii
Graves-Basedow, respectiv gena antigenului leucocitar uman (human leucocyte antigen [HLA])
din complexul major de histocompatibilitate (major histocompatibility complex [MHC]),
antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4), CD40, fosfataza 22 a protein-kinazei
(PTPN22), gena tirozin-fosfatazei limfoide (LYP), gena tiroglobulinei, gena receptorului pentru
TSH ş.a. (Anvari M, Khalilzadeh O, Esteghamati A, et al. Genetic susceptibility to Graves’
ophthalmopathy: the role of polymorphisms in proinflammatory cytokine genes. Eye (Lond)
2010; 24(6):1058-1063).
Asocierea bolii Graves-Basedow cu alelele MHC de pe cromozomul 6p21 a fost dovedită. În
populația caucaziană, haplotipul HLA-DR3 este asociat cu un risc relativ de 2,5-5 de a dezvolta
boală Graves-Basedow (Heward JM, Allahabadia A, Daykin J et al. Linkage disequilibrium
between the Human Leukocyte Antigen class II region of the major histocompatibility complex
and Graves’ disease: replication using a population case control and family-based study. J Clin
endocrinol metab 1998; 83: 3394-97) (Brix TH, Kyvik KO, Christensen K et al. Evidence for a
major role of heredity in Graves’ disease: a population-based study of two Danish twin cohorts. J
Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 930-934). Rezultatele studiilor genetice efectuate în familiile
pacienților cu boală Graves-Basedow sunt extrem de heterogene, ceea ce demonstrează că
aportul genelor din regiunea MHC la susceptibilitatea genetică este relativ mică, de aproximativ
10-20% din susceptibilitatea moștenită (Ban Y, Davies TF, Greenberg DA, et al. Arginine at
position 74 of the HLA-DRb1 chain is associated with Graves’ Disease. Genes and Immunity
2004; 5: 203-208) (Simmonds MJ, Howson JM, Heward JM et al. Regression mapping of
association between the human leukocyte antigen region and Graves Disease. Am J Hum
Immunol 2005; 76:157-163). Anumite mutaţii punctiforme de la nivelul receptorului pentru TSH
(la populaţia caucaziană implică intronul 1) au fost asociate cu boala Graves-Basedow, probabil
prin alterarea răspunsului imun de la nivelul timusului (Weetman AP Chronic autoimmune
thyroiditis, în: Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner and Ingbar’s The thyroid: a fundamental
and clinical text. Philadelphia, SUA. Ed. Lippincott Williams & Wilkins. Ediţia a 9-a. 2000, pag.
721–732).
Autoimunitatea
Musculatura extraoculară şi fibroblastele orbitare deţin epitopi care reprezintă ţinte potenţiale
ale unei reacţii autoimune. Antigenele incriminate sunt reprezentate de: tiroglobulină, receptorul
TSH, insulin-like factor 1 (IGF-1) şi diverse antigene ale musculaturii extraoculare (încă
neidentificate).
Receptorul pentru TSH reprezintă ţinta anticorpilor stimulatori tiroidieni, care induce boala
Graves-Basedow, jucând cel mai probabil un rol important şi în dezvoltarea oftalmopatiei. În
ţesutul orbital al pacienţilor cu oftalmopatie Graves (fibroblaste, preadipocite) s-au evidenţiat
nivele crescute ale expresiei receptorului TSH (la nivel ARNm şi proteic). Cu toate acestea,
receptorul TSH poate fi exprimat şi de alte ţesuturi neafectate de boala Graves-Basedow, precum
şi de ţesutul fibroadipos al orbitei sănătoase (nivele scăzute) (Agretti P, Chiovato L, De Marco
G, et al. Real-time PCR provides evidence for thyrotropin receptor mRNA expression in orbital
as well as in extraorbital tissues. Eur J Endocrinol 2002; 147: 733-739) ( Garrity JA, Bahn RS.
Pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy: implications for prediction, prevention, and treatment.
Am J Ophthalmol 2006; 142: 147-153). Anticorpii antireceptor TSH reprezintă un factor
independent de risc pentru oftalmopatie, având rol predictiv al severităţii şi evoluţiei afecţiunii
oculare (Eckstein AK, Plicht M, Lax H, et al. Thyrotropin receptor autoantibodies are
independent risk factors for Graves’ ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of
the disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3464-3470). Expresia receptorului TSH în ţesutul
adipos sau conjunctiv orbitar este mult mai pronunţată în faza activă a oftalmopatiei, comparativ
cu faza inactivă. A rămas neexplicat de ce majoritatea pacienţilor, deşi au titre crescute de
anticorpi antireceptor TSH, nu dezvoltă oftalmopatie clinică evidentă Wiersinga WM. Thyroid-
associated ophthalmopathy and dermopathy. În Weetman AP (editor): Contemporary
Endocrinology: Autoimmune diseases in Endocrinology. Humana Press, Totowa, New Jersey,
2008, 193-214).
Un alt antigen posibil implicat în patogenia oftalmopatiei este receptorul pentru IGF-1.
Concentraţii crescute ale acestuia au fost găsite în fibroblastele orbitare, precum şi în limfocitele
B şi T ale pacienţilor cu boală Graves-Basedow (Weightman DR, Perros P, Sherif IH, et al.
Autoantibodies to IGF-1 binding sites in the thyroid-associated ophthalmopathy. Autoimmunity
1993; 16: 251-257). Legarea anticorpilor anti IGF-1 de receptorul orbitar determină eliberarea de
chemokine, care vor atrage celule immune în orbită şi vor iniţia răspunsul autoimun. (Perros P,
Krassas GE. Graves orbitopathy: a perspective. Nat Rev Endocrinol 2009; 5: 312-318).
Implicarea receptorului IGF-1 nu este specific bolii Graves-Basedow, acesta fiind prezent şi în
alte afecţiuni autoimune (artita reumatoidă). Se presupune că reacţia autoimună împotriva
receptorului TSH ar fi mecanismul iniţiator, iar creşterea ulterioară a expresiei receptorului IGF-
1 ar fi importantă pentru perpetuarea proceselor inflamatorii la nivelul orbitei (Smith TJ. Is IGF-I
receptor a target for autoantibody generation in Graves’ disease? J Clin Endocrinol Metab 2013;
98: 515-518).
Tiroglobulina nu reprezintă un antigen major în oftalmopatia Graves. Argumentele în acest
sens sunt reprezentate de: lipsa corelării anticorpilor anti tiroglobulină cu apariţia oftalmopatiei,
legarea slabă a tiroglobulinei de structurile orbitei, absenţa afectării oculare în modele animale de
tiroidită indusă de tiroglobulină (Orgiazzi J, Ludgate M. Pathogenesis. În Wiersinga WM,
Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions and answers.
Basel, Karger, 2010, pag.40-56).
Au fost propuse şi alte autoantigene, inclusive antigene de la nivelul musculaturii extraoculare,
receptorul pentru acetilcolină, tiroperoxidază, dar rolul lor în apariţia oftalmopatiei rămâne incert
(Bartalena L. Graves’ ophthalmopathy: search for shared autoantigen(s) continues. J Endocrinol
Invest 2005; 28: 396-397).
Fumatul
Fumatul crește riscul apariției oftalmopatiei, severitatea acesteia, scade eficiența
tratamentului cu glucocorticoizi şi creşte riscul progresiei afecţiunii oculare după radioiodterapie
(Prabhakar BS, Bahn RS, Smith TJ. Current perspective on the pathogenesis of Graves’ disease
and ophthalmopathy. Endocr Rev 2003; 24: 802-835). În plus, fumatul scade rata remisiilor după
tratamentul cu antitiroidiene de sinteză (Glinoer D, De Nayer P, Bex M et al. Effects of L-
thyroxine administration, TSH-receptor antibodies, and smoking on the risk of reccurence in
Graves’ hyperthyroidism treated with antithyroid drugs: a double-blind prospective randomized
study. Eur J Endocrinol 2001; 144: 475-483). Efectul este dependent de doză: riscul relativ
pentru diplopie şi exoftalmie este de 1,8 la 1-10 ţigări/zi, ajungând la peste 7 la pacienţii care
fumează peste 20 de ţigări/zi. La foştii fumători, riscul este nesemnificativ (Orgiazzi J, Ludgate
M. Pathogenesis. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a
multidisciplinary approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010, 40-56). Mecanismele
prin care fumatul influențează negativ oftalmopatia sunt complexe: activarea limfocitelor T și B;
activarea policlonială a limfocitelor B şi T cu creşterea sintezei de cytokine costimulatoare;
formarea de radicali liberi, care împreună cu hipoxia de la nivelul țesutului retrobulbar intra-
orbitar stimulează proliferarea fibroblastelor şi sinteza de glicozaminoglicani; creşterea expresiei
moleculelor HLA clasa a II-a de către nicotină în fibroblaste (Pfeilschifter J, Ziegler R. Smoking
and endocrine ophthalmopathy: impact of smoking severity and current vs. lifetime cigarette
consumption. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 45: 477-481) (Shine B, Fells P, Edwards OM et al.
Association between Graves' ophthalmopathy and smoking. Lancet 1990; 335: 1261-1263).
Infecţiile
Infecțiile microbiene reprezintă factori de risc pentru apariția bolii Graves-Basedow, deși
mecanismele sunt puțin elucidate. Argumentele care sugerează o posibilă implicare a infecțiilor
virale sunt reprezentate de: incidență mai mare într-un anumit anotimp, prezența anticorpilor
antivirus influenza B la pacienții cu boală Graves-Basedow, prezența de fragmente retrovirale în
țesutul tiroidian, etc (Tomer Y, Davies TF. Infection, thyroid disease, and autoimmunity. Endocr
rev 1993; 14: 107-120). Anumite componente microbiene (ex. Yersinia enterocolitica) pot fi
recunoscute de către celulele prezentatoare de antigen, cu declanşarea autoimunităţii (Prummel
MF, Striedel T, Wiersinga WM. The environment and autoimmune thyroid disease. Eur J
Endocrinol 2004; 150: 605-618. Prummel MF, Striedel T, Wiersinga WM. The environment and
autoimmune thyroid disease. Eur J Endocrinol 2004; 150: 605-618).
Radioiodterapia
La anumiți pacienți cu susceptibilitate genetică, radioiodterapia administrată în boala Graves-
Basedow poate determina eliberarea autoantigenelor de la nivelul tiroidei prin lezarea țesutului
tiroidian de către I131. Aceasta declanșează sau exacerbează răspunsul autoimun, ceea ce pare să
explice progresia oftamopatiei, raportată la aproximativ 15% din cazuri. Efectul poate fi
tranzitor, fiind mai frecvent raportat la pacienţii cu oftalmopatie prealabilă radioiodterapiei, la cei
cu titre crescute de anticorpi antireceptori TSH, la fumători, precum şi la pacienţii la care
hipotiroidia postadministrare nu este corectată prompt (Marcocci C, Bartalena L, Tanda ML et
al. Graves' ophthalmopathy and 131I therapy. Q J Nucl Med. 1999; 43:307-12) (Acharya SH,
Avernell A, Philip S, et al. Radioiodine therapy (RAI) for Graves’ disease (GD) and the effect on
the ophthalmopathy: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69: 943-950) (Bartalena
L 2012 Prevention of Graves’ ophthalmopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 26: 371-
379).
Disfuncţia tiroidiană
Atât hipertiroidia cât şi hipotiroidia influenţează nefavorabil evoluţia oftalmopatiei (Prummel
MF, Wiersinga WM, Mourits MP, et al. Effect of abnormal thyroid function on the severity of
Graves’ ophthalmopathy. Arch Intern Med 1990; 150: 1098-1101).

Mecanisme patogenice
Creşterea în volum a musculaturii extraoculare şi a ţesutului adipos este consecinţa
interacţiunii dintre fibroblaste, citokine, celulele sistemului imun, autoanticorpi, factori genetici
şi factori de mediu. Datorită asocierii oftalmopatiei cu hipertiroidia, s-a ridicat suspiciunea unui
antigen comun al tiroidei şi ţesutului orbitar, fără a fi identificat cu certitudine până în prezent
(Garrity JA, Bahn RS. Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy: Implications for prediction,
prevention, and treatment. Am J Ophthalmol. 2006; 142:147–153).
Fenomenul declanşator este reprezentat de legarea autoanticorpilor de fibroblastele de la
nivelul orbitei, ducând la activarea lor. Fibroblastele activate eliberează citokine care recrutează
limfocite T în orbită. Recrutarea limfocitelor T în ţesutul retroorbitar necesită ataşarea de celule
endoteliale şi migrarea transendotelială. Acest proces implică expresia moleculelor de adeziune
de către citokine, la suprafaţa celulelor endoteliale şi limfocite (Wiersinga WM. Thyroid-
associated ophthalmopathy and dermopathy. În Weetman AP (editor): Contemporary
Endocrinology: Autoimmune diseases in Endocrinology. Humana Press, Totowa, New Jersey,
2008, 193-214). Celulele T CD4+ secretă citokine care amplifică răspunsul imun atât prin
activarea limfocitelor T CD8+, cât şi prin activarea celulelor B producătoare de anticorpi.
Profilul secretor al citokinelor pare să fie legat de stadiul afectării oculare. Astfel, imunitatea
mediată celular realizată de celulele T helper 1 (IL-2, IFN-γ, TNF-α) predomină în stadiile
iniţiale (durata oftalmopatiei mai mică de 2 ani), pe când răspunsul umoral, mediat de celulele T
helper 2 (IL-4, IL-5, IL-10) predomină în stadiile tardive şi în cursul remisiunii oftalmopatiei
(Ajjan AR, Weetman AP. New understanding of the role of cytokines in the pathogenesis of
Graves’ ophthalmopathy. J Endocrinol Invest 2004; 27: 237-245).
Fibroblastele orbitare diferă de cele dermice, răspunsul la citokinele proinflamatorii fiind mult
mai pronunţat. Aceasta explică activarea localizată a fibroblastelor doar la nivelul orbitei în boala
Graves-Basedow (şi uneori la nivelul dermului, definind mixedemul pretibial) (Wiersinga WM.
Thyroid-associated ophthalmopathy and dermopathy. În Weetman AP (editor): Contemporary
Endocrinology: Autoimmune diseases in Endocrinology. Humana Press, Totowa, New Jersey,
2008, 193-214). Interacţiunea limfocitelor cu fibroblastele determină pe de o parte activarea
reciprocă, cu sinteza şi secreţia de citokine de către limfocitele T şi factori activatori de către
fibroblaste, iar pe de altă parte depunerea matricei extracelulare, proliferarea fibroblastelor şi
acumularea de ţesut adipos (Fig. 1) (Lehmann GM, Garcia-Bates TM, Smith TJ, Feldon SE,
Phipps RP. Regulation of lymphocyte function by PPARgamma: Relevance to thyroid eye
disease-related inflammation. PPAR Res. 2008;2008:895901) (Maheshwari R, Weis E.Thyroid
associated orbitopathy. Indian J Ophthalmol 2012; 60(2):87-93). Citokinele deţin numeroase
efecte: cresc expresia moleculelor HLA şi a proteinelor de şoc termic (HSP-72); stimulează
producţia de prostaglandină E2 (modulator al răspunsului imun) şi chemokine (IL-16,
RANTES); cresc sinteza de glicozaminoglicani (substanţe hidrofile, care atrag apa şi contribuie
la constituirea edemului); induc remodelarea matricei extracelulare, stimulează diferenţierea
adipocitelor (TGF-β, IFN-γ, IL-1) şi adipogeneza Mai mult, fibroblastele sunt stimulate de IFNγ
să exprime molecule CD40, ceea ce permite interacţiunea directă a acestora cu celulele T
activate (prin intermediul ligandului CD40), care activează la rândul lor fibroblastele (Orgiazzi J,
Ludgate M. Pathogenesis. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a
multidisciplinary approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010, 40-56).
Celulele musculaturii extraoculare sunt neafectate în primele stadia ale oftalmopatiei, ceea
ce sugerează faptul că nu reprezintă ţinta reacţiilor autoimune. Creşterea în volum a ţesutului
muscular se datorează mai degrabă acumulării de glicozaminoglicani hidrofili la nivelul ţesutului
conjunctiv perimisial, cu formarea edemului. În stadia tardive, vindecarea procesului inflamator
de la nivelul ţesutului muscular determină fibroză. Severitatea exoftalmiei se corelează mai
degrabă cu volumul ţesutului adipos (rezultat al edemului indus de acidul hialuronic şi al
adipogenezei) şi conjunctiv, decât cu cel al volumului muscular (Garrity JA, Bahn RS.
Pathogenesis of Graves' ophthalmopathy: Implications for prediction, prevention, and treatment.
Am J Ophthalmol. 2006; 142:147–153).
Figura 1. Interacţiunile de la nivelul orbitei dintre celulele inflamatorii, imune şi
fibroblaste (modificat după Maheshwari R, 2012) (AutoAc: autoanticorpi; AutoAg:
autoantigene; CD40: cluster of differentiation 40; CD40L: ligandul CD40CXCL10: chemokina
C-X-C ligand 10; GAG: glicozaminoglicani; IL:interleukină; IFNγ: interferon γ; IGF-1: insulin
like factor-1; limf.T/B: limfocite T/B; MHC II: complexul major de histocompatibilitate; PGI2:
prostaglandina I2 sau prostaciclină; RANTES: Regulated on Activation, Normal T Cell
Expressed and Secreted; RCT: receptorul pentru limfocitele T; TNFα: factor de necroză
tumorală α)

Fiziopatologia manifestărilor clinice din oftalmopatia Graves

Tabloul clinic al oftalmopatiei Graves poate fi explicat prin particularităţile anatomice ale
orbitei. Orbita este o structură conică, rigidă, cu excepţia bazei, care este delimitată de septul
orbitar anterior. Acesta limitează într-o anumită măsură deplasarea conţinutului orbitei spre
anterior. Creşterea în volum a musculaturii extraoculare şi ţesutului adipos intraobitar determină
împingerea globului ocular spre anterior, inducând exoftalmia. Pacienţii cu un volum crescut al
ţesutului orbitar şi un sept anterior foarte strâmt nu dezvoltă o proptoză semnificativă, dar
prezintă creşterea presiunii intraorbitare. Ulterior, aceasta poate comprima nervul optic. În
contrast, pacienţii cu sept anterior mai lax, suferă o "auto-decompresie", cu apariţia exoftalmiei,
dar cu o creştere mai mică a presiunii intraorbitare (Dickinson AJ. Clinical manifestations. În
Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions
and answers. Basel, Karger, 2010, 1-25).
La rândul său, proptoza contribuie la retracţia pleoapelor şi la apariţia lagoftalmiei. La
apariţia retracţiei pleoapei superioare contribuie mai mulţi factori, respectiv: creşterea stimulării
simpatico a muşchiului Müller, contracţia muşchiului ridicător prin infiltrare direct şi fibroza
dintre fascia glandei lacrimale şi muşchiul ridicător. Retracţia pleoapei inferioare se corelează cu
gradul exoftalmiei, fără a fi implicat direct vreun grup muscular. (Dickinson AJ. Clinical
manifestations. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary
approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010, 1-25).
Procesul inflamator din spaţiul retro-ocular se poate extinde şi în regiunea anterioară,
determinând edemul şi eritemul palpebral şi conjunctival. Creşterea presiunii retrooculare
impietează circulaţia venoasă (congestie venoasă) şi contribuie la edemul tisular. Infiltrarea
musculaturii extraoculare (miopatie restrictivă) şi ulterior fibroza, poate determina limitarea
mişcărilor ocular şi diplopie. (Perros P, Krassas GE. Graves orbitopathy: a perspective. Nat Rev
Endocrinol 2009; 5: 312-318).
Afectarea corneei apare ca fenomen secundar oftalmopatiei. Creşterea fantei palpebrale
contribuie la evaporarea accelerată a lacrimilor, fenomen care, împreună cu scăderea frecvenţei
clipitului, determină apariţia cheratitei, a eroziunilor corneene, până la ulcer cornean.
Majoritatea pacienţilor cu oftalmopatie Graves prezintă creşterea presiunii intraoculare la
privirea în sus (cu 1-15 mmHg). Acest fenomen este explicabil prin lipsa elasticităţii muşchiului
drept inferior datorită fibrozei, cu incapacitatea acestuia de a se relaxa când muşchiul antagonist
trage globul ocular în sus. Apare compresie, cu creşterea presiunii în venele episclerale şi
congestive orbitală. Diagnosticul de glaucom este dificil de confirmat la pacienţii cu
oftalmopatie, fiind necesare evaluări paraclinice complexe (campimetrie, examinarea fundului de
ochi) (Daumerie C. Epidemiologiy. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy:
a multidisciplinary approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010, 33-39).
Neuropatia optică distiroidiană se poate produce prin două mecanisme. La majoritatea
pacienţilor este cauzată de creşterea volumului musculaturii extraoculare la vârful orbitei, (sunt
implicaţi în special muşchiul drept medial şi drept inferior), care determină limitarea mişcărilor
globilor ocular. La aceasta contribuie un sept orbitar anterior strâmt, astfel că aceşti pacienţi nu
dezvoltă o de obicei exoftalmie semnificativă. Celălalt mechanism posibil este reprezentat de o
exoftalmie severă (prin auto-decompresia orbitei), nervul optic nefiind comprimat ci mai degrabă
întins, similar cu musculature extraoculară. Afectarea nervului optic poate determina vedere
înceţoşată, alterarea vederii colorate, până la cecitate. (Dickinson AJ. Clinical manifestations. În
Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions
and answers. Basel, Karger, 2010, 1-25).

Tabloul clinic

Interesarea oftalmică din OG este în general bilaterală și asimetrică. Rareori poate fi

unilaterală (aprox.15 % cazuri).
Simptomele și semnele clinice ale OG sunt secundare afectării țesuturilor moi, exoftalmiei,
disfuncției MEO, leziunilor corneei și interesării nervului optic. În stadiile inițiale, bolnavii
prezintă dureri retrobulbare, lăcrimare, fotofobie și uneori diplopie (TAB.II).
TAB.II: SIMPTOME CLINICE ASOCIATE OG:
1. Modificări privind aspectul oftalmic al pacienților (prin edem al pleoapelor și periorbital,
protruzia globilor oculari);
2. Hiperlăcrimare;
3. Ocluzie incompletă a pleoapelor în timpul somnului;
 4. Fotofobie;
5. Sensibilitate oftalmică excesivă la factori iritanți de mediu (vânt, fumat, poluare);
6. Discomfort ocular: prurit, senzație de „corp străin”, senzație de „nisip in ochi”;
7. Dureri oculare spontane sau în relație cu mișcările globilor;
8. Diplopie;
9. Vedere încețoșată (în relație sau nu cu clipitul);
10. Scăderea percepției culorilor.
La nivelul țesuturilor moi, cele mai importante semne clinice ale OG sunt reprezentate de: (a)
edeme palpebrale și periorbitale; (b) eritem al pleoapelor; (c) hiperemie conjunctivală, edem
conjunctival (chemosis), inflamația carunculei (plicii); (d) proptoză (exoftalmie). Aceste semne
sunt evidente în OG activă.
Activitatea și severitatea OG
Atât evaluarea, cât și tratamentul OG trebuie făcute de o echipa formată din mai multe
categorii de specialiști (endocrinologi, oftalmologi, imagiști, specialiști în medicină nucleară).
În prezența unei OG nou-diagnosticate, vor fi stabiliți inițial doi parametri: activitatea și
severitatea bolii, care grevează tratamentul. Dacă formele active de OG răspund la terapia
imunosupresoare, formele inactive severe impun chirurgiereabilitativă.
Activitatea OG se referă la prezența fenomenelor inflamatorii, specifice fazei inițiale a bolii.
Semnele clinice de activitate sunt de fapt semnele clasice ale unui proces inflamator (durere,
congestie, tumefiere și impietare funcțională).
Cel mai util instrument utilizat în practica clinică și recomandat de EUGOGO este reprezentat de
Scorul Activității Clinice (Clinical Activity Score=CAS). În timp, CAS a suferit modificări.
Inițial, a inclus 10 parametri (items), actualmente utilizându-se la prima vizită, 7. Aceste 7 item-
uri sunt reprezentate de 2 simptome și 5 semne clinice (TAB.III).
TAB.III: SCORUL ACTIVITĂȚII CLINICE (CAS)
1. Dureri retrobulbare spontane;
2. Dureri retrobulbare la mișcările globilor oculari;
3. Congestia (eritemul) pleoapelor;
4. Congestia (hiperemia) conjunctivală;
5. Edemul pleoapelor;
6. Tumefierea carunculei (plicii);
7. Edemul conjunctival.
Fiecare item este cuantificat cu 1. Deoarece CAS reprezintă suma scorurilor, el poate varia de la
0 (absența activității clinice), la 7 (activitate clinică maximă). OG activă este definită de un CAS
≥3/7.
După aplicarea tratamentului (de exemplu o cură de puls-terapie cu corticosteroizi i.v.), se
recomandă reiterarea primelor 7 item-uri, la care se adaugă: evaluarea exoftalmetriei, a acuității
vizuale și a mișcărilor oculare. Creșterea exoftalmiei (cu ≥ 2 mm), scăderea acuității vizuale și
reducerea mișcărilor oculare (cu 8 grade) în ultimele 1-3 luni, atestă potențialul evolutiv al
afecțiunii. Deși inițial acest scor a fost considerat imperfect, s-a demonstrat că deține valoare
predictivă pentru răspunsul terapeutic la imunosupresoare. Există o corelație pozitivă între
valorile CAS și titrele TRAB (Bartalena L, Tanda ML. Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med
2009; 360:994-1001).
Pentru aprecierea activității bolii, la cazuri neclarificate prin CAS, se pot folosi și alte mijloace.
În OG, forma activă se constată:
- concentrații sporite (sânge, urină) ale glicozoaminoglicanilor (GAG);
 - ecografie orbitală: hipertrofia și scăderea reflectivității MEO;
- RMN de orbită: prelungirea timpului de relaxare T2(RMN);
- octreoscan-ulorbital: creșterea captării octreotidului ;
Unii utilizează ex juvantibus o scurtă cură terapeutică (< 18 luni) cu imunosupresoare.
Aceste investigații nu se efectuează la cei cu valori foarte mari, respectiv foarte scăzute ale CAS-
ului.
În funcție de severitate, OG poate prezenta forme ușoare (40%), moderate (33%) sau severe
(28%). Semnele clinice de severitate se referă la exoftalmie, disfuncție musculară și afectarea sau
pierderea acuității vizuale prin interesarea nervului optic.
Severitatea OG este certificată prin măsurarea deschiderii palpebrale, a exoftalmiei,
evaluarea afectării țesuturilor moi, a funcției MEO, a interesării corneei și a impietării funcției
nervului optic (Bartalena L, Tanda ML. Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med 2009; 360:994-
1001) (TAB.IV).

TAB. IV: CRITERII DE SEVERITATE ÎN OG (EUGOGO, 2008)

CARACTERE OG FORMA UȘOARĂ OG MODERATĂ - SEVERĂ
Retracție palpebrală (mm) <2 ≥2
Exoftalmie (mm) <3 ≥3
Afectarea țesuturilor moi ușoară moderată-severă
Interesarea MEO (diplopie) absentăsau intermitentă inconstantăsau constantă
Interesare corneană absentăsau ușoară moderată

Clasificarea NOSPECS, utilizată în practica clinică pentru aprecierea severității OG, a fost
elaborată într-o primă versiune in anul 1977, de Werner (TAB.V).

TAB.V: CLASIFICAREA NOSPECS SIMPLIFICATĂ (după Stan MN, et al, 2012).

CLASĂ GRAD
0 Absența simptomelor sau semnelor clinice
No signs or symptoms
I. Sunt prezente numai semne
Only signs, no symptoms
II. Interesarea țesuturilor moi
Soft tissue involvement
0. absentă
a. minimă
b. moderată
c. importantă
III Proptoza
Proptosis
0. absentă
a. minimă
b. moderată
c. importantă
IV Interesarea musculaturii extraoculare
Extraocular muscle involvement
0. absentă
 b. limitarea mișcărilor la privire extremă
c. restricție evidenta a mișcărilor
d. fixarea globului (globilor)
V Afectare corneală
Corneal involvement
0. absentă
a. fragmentare
b. ulcerație
c. necroză, perforație
VI Pierderea vederii (prin compresiunea nervului optic)
Sight loss
0. absentă
a. acuitate vizuală: 0,63-0,5
b. acuitate vizuală: 0,4-0,1
c. acuitate vizuală< 0,1 (lumina nu mai este percepută)

Această clasificare reprezintă obiectul a numeroase critici. Se consideră că ar fi mai bine ca

semnele de severitate să fie obiectivate și cuantificate prin diverse metode clinice și paraclinice.

Investigații paraclinice

Investigațiile paraclinice necesare in OG vizează mai multe aspecte:

a. Stabilirea formei de boală autoimună tiroidiană (BAIT) și a funcționalității tiroidiene
Deși OG poate fi întâlnită în diverse entități ale BAIT, ea se asociază mai ales cu
hipertiroidia autoimună. Oftalmopatia se poate întâlni și în tiroidita cronică autoimună (TCA), în
3-5% din cazuri. Printre particularitățile acestor forme se semnalează: caracterul marcat
asimetric, semnele clinice atenuate și prezența hipotiroidiei clinice.
Deoarece funcționalitatea tiroidiană poate fi heterogenă (tirotoxicoză, eutiroidie sau
hipotiroidie), este obligatorie investigarea acesteia prin: TSH, FT4, uneori și FT3.
Ecografia tiroidiană este deosebit de utilă în identificarea formei BAIT, investigațiile
radioizotopice recomandându-se numai în formele nodulare de BAIT.
b. Investigarea autoimunității tiroidiene
Tabloul imunologic al bolii Graves se caracterizează prin prezența în ser a TRAB și a Ac anti
TPO. Determinarea titrelor TRAB este indispensabilă în boala Graves cu eutiroidie, pentru
excluderea altor afecțiuni. Determinarea în dinamică a anticorpilor antireceptor TSH oferă, așa
cum s-a mai arătat, și indicii prognostice.
Tabloul imunologic al tiroiditei autoimune se caracterizează prin prezența în ser a anticorpilor
antitiroidieni (ACAT): anti TPO și/sau anti Tg.
c. Investigații oftalmologice pentru stabilirea activității și severității OG
Evaluarea activității bolii şi calcularea CAS impune efectuarea unui examen clinic
oftalmologic.
Anumite semne de gravitate trebuie cercetate de oftalmolog (deschiderea palpebrală, exoftalmia,
disfuncția MEO, statusul corneei ș.a.). Oftalmologul va măsura și acuitatea vizuală corectată
pentru fiecare ochi (Snellen), va testa simțul cromatic (Ishihara) și reflexul pupilar. Totodată,
este necesară efectuarea fundului de ochi, a campimetriei și determinarea tensiunii intraoculare.
 Exoftalmia este obiectivată cu ajutorul exoftalmometrului Hertel, utilizat inițial și în
dinamică. Proptoza este definită ca depășirea cu ≥ 2mm a limitei superioare a valorilor normale
(pentru vârstă, sex și rasă).
Investigarea disfuncției MEO recunoaște mai multe mijloace. Explorarea detaliată a
activității mușchilor drepți (lateral, superior, inferior, medial) și a mușchiului oblic superior
impune evaluarea mișcărilor acestora în grade. Investigarea funcției musculare nu se poate face
cu ajutorul mijloacelor imagistice. Datele furnizate atât de ecografie, cât și de RMN nu se
corelează cu funcția musculară, evoluția clinică sau diplopia.
d. Investigații imagistice orbitare
Aplicarea metodelor imagistice orbitare nu este necesară la toate cazurile cu OG. La cei care
prezintă întreg cortegiul de simptome și semne clinice specifice, aceste investigații nu furnizează
informații suplimentare.
Investigațiile imagistice sunt necesare la cazurile cu: afectare orbitară unilaterală, OG
(unilaterală sau bilaterală) fără disfuncție tiroidiană, absența retracției palpebrale superioare,
strabism divergent, diplopie exclusivă (Perros P, Neoh C, Dickinson J. Thyroid eye disease. Br
Med J 2009; 338:645-650). Testele imagistice sunt utile și în situațiile care impun diagnosticul
diferențial cu diverse boli inflamatorii oftalmice sau tumori orbitare. Suspiciunea de afectare a
nervului optic reprezintă o indicație particulară, care impune efectuarea de urgență a
investigațiilor imagistice (Pitz S. Orbital imaging. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori):
Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010,
57-65).
Cele mai utilizate teste imagistice sunt reprezentate de TC și RMN, fiecare cu avantaje și
neajunsuri.
I. Tomografia computerizată orbitară
TC orbitară prezintă următoarele avantaje: este o metodă rapidă, accesibilă și relativ ieftină.
Secțiunile coronale vizualizează hipertrofia MEO, iar cele axiale aglutinarea apicală a mușchilor.
Oferă o imagine de ansamblu a tuturor elementelor orbitei (structură osoasă, țesuturi moi, mai
ales MEO) (Fig.2). Dezavantajul este reprezentat de cantitatea mare de radiații degajată, cu
imposibilitatea reiterării investigației la copii.

Fig.2. TC la un caz de OG bilaterală și asimetrică (plan coronal)

Se constată interesarea asimetrică a mușchilor drepți (în orbita stângă sunt interesați toți mușchii, în cea
dreaptă predominant dreptul medial și inferior) (din cazuistica Clinicii de Endocrinologie Timişoara)
 II. Rezonanța magnetică nucleară
Rezonanța magnetică nucleară poate oferi informații suplimentare privind activitatea bolii.
Edemul inflamator al MEO se poate aprecia prin măsurarea timpului de relaxare T2, a cărui
prelungire se corelează cu un răspuns satisfăcător la tratamentul imunosupresiv.Vizualizarea
structurilor osoase este mai puțin clară (Fig.3).

Fig.3. RMN orbitar la un pacient cu OG bilaterală și asimetrică

Orbită stângă: se constată afectarea difuză a MEO, orbită dreaptă: afectarea doar a muşchiului drept
inferior) (din cazuistica Clinicii de Endocrinologie Timişoara)

Ambele mijloace imagistice evidențiază: hipertrofia MEO, aglutinarea musculară apexiană

sau întinderea (stretching) nervului optic (Fig.4).Tendoanele mușchilor sunt indemne, creând un
contrast față de hipertrofia țesutului muscular (semnul „sticlei de coca-cola”).
Interesarea mușchilor drepți nu este similară, cel mai adesea fiind implicat dreptul inferior.
Acesta este urmat de dreptul medial și de cel superior. Dreptul lateral și mușchiul oblic superior
sunt afectați numai în cazuri grave. Tumefierea dreptului lateral în absența interesării altor
mușchi ridică problema unei miozite orbitare, afecțiune care poate mima OG.
Ambele investigații permit și aprecierea volumului țesutului orbitar. Volumul orbitar crește pe
seama MEO hipertrofiate și/sau a sporirii cantității de țesut fibroadipos.
Atât TC, cât și RMN sunt utilizate în diagnosticarea neuropatiei optice. Compresiunea
nervului optic se caracterizează din punct de vedere imagistic prin sindromul aglomerării MEO
la nivelul apex-ului orbitar. Alte aspecte privesc compresiunea/aplatizarea (flattening) nervului
optic, proptoza, lărgirea venei oftalmice superioare și deplasarea anterioară a glandei lacrimale
(Pitz S. Orbital imaging. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a
multidisciplinary approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010, 57-65).
Indicația majoră a testelor imagistice este reprezentată de vizualizarea anatomiei orbitare înaintea
efectuării decompresiunii orbitare.
Fig.4. CT orbitar la un pacient cu OG unilaterală ochi drept
Se constată întinderea (stretching) nervului optic drept (din cazuistica Clinicii de Endocrinologie
Timişoara)

III. Ecografia orbitei

Reprezintă o metodă de investigație non-invazivă, extrem de utilă în decelarea patologiei
globului ocular și a 2/3 anterioare a orbitei, deoarece nu vizualizează apex-ul orbitei. În OG
poate evidenția îngroșarea MEO și creșterea reflectivității acesteia. Sporirea reflectivității
musculare pare a se corela cu activitatea bolii.
Valoarea diagnostică a ecografiei orbitare în OG este redusă, ea limitându-se la evidențierea
hipertrofiei MEO. Creșterea reflectivității mușchilor ca semn de activitate a bolii este inferioară
datelor furnizate de RMN. Investigația se vădește insuficientă pentru diagnosticarea DON
(Imbrasiene D, Jankauskiene J, Stanislovaitiene D. Ultrasonic measurement of ocular rectus
muscle thickness in patients with Graves' ophthalmopathy. Medicina (Kaunas) 2010; 46(7):472-
476).
IV. Octreoscan-ul orbitar
Fibroblastele orbitare exprimă receptori de somatostatină. În OG activă se constată o captare
orbitară a octreotidului superioară celei din oftalmopatia inactivă. S-a demonstrat existența unei
corelații între captarea de octreotid și răspunsul terapeutic la radioterapie orbitară.
Limitele metodei sunt reprezentate de: costuri mari, dificultăți legate de standardizare, cantitatea
mare de radiații degajată și specificitatea limitată (captarea este prezentă și în boli inflamatorii
orbitare, limfom orbitar, meningiom, ș.a.).

Diagnosticul pozitiv

Diagnosticul OG nu ridică probleme deosebite în cazul unei tirotoxicoze cu afectare

oftalmică bilaterală. Dificultățile apar în absența tirotoxicozei și în situații de oftalmopatie
unilaterală, ambele circumstanțe neexcluzând OG.
Diagnosticul pozitiv al OG se bazează pe: (a) prezența simptomelor și semnelor clinice specifice;
(b) evidențierea autoimunității tiroidiene și (c) excluderea altor afecțiuni orbitare (Mourits MP.
Diagnosis and differential diagnosis of Graves' orbitopathy. În Wiersinga WM, Kahaly GJ
(editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions and answers. Basel,
Karger, 2010, 66-76).
Tabloul clinic al OG nu deține specificitate absolută, multe semne clinice putând fi întâlnite și
în alte suferințe oftalmice. Diagnosticul este îngreunat și de posibilitatea asocierii fortuite a OG
cu alte afecțiuni orbitare.
Markerii autoimunității tiroidiene (mai ales TRAB) dețin valoare diagnostică foarte importantă,
deoarece au o mare specificitate și sensibilitate pentru boala Graves. După cum s-a arătat, titrele
TRAB sunt crescute la >90% dintre cazurile cu eutiroidie și OG, acestea corelându-se cu
activitatea, severitatea și prognosticul bolii.
Testele imagistice orbitare (TC, RMN) dețin primatul în diagnosticul OG. Oftalmopatia
infiltrativă este confirmată de lărgirea MEO și creșterea în volum a țesutului fibroadipos. În
suspiciune clinică de DON, testele imagistice pot evidenția compresiunea nervului optic de către
mușchii hipertrofiați, aglomerați la nivelul apex-ului orbitar.

Diagnosticul diferențial
TAB. VI: DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL AL OG
ASPECT CLINIC DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL OBSERVAȚII
EXOFTALMIA Tumoră malignă primară Caracter unilateral
Cancer metastatic Caracter unilateral
Meningiom orbitar Caracter unilateral
Miozită orbitară Caracter unilateral/bilateral
Boală IgG4 oftalmică Caracter unilateral/bilateral
Sarcoidoză Caracter unilateral/bilateral
Granulomatoză Wegener Caracter unilateral/bilateral
Fistulă carotico-cavernoasă Caracter unilateral
INFLAMAȚIE/ Alergie Caracter bilateral
CONGESTIE/EDEM Sindrom nefrotic Caracter bilateral
PERIORBITAR Celulita feței Caracter unilateral
DIPLOPIE Miozita orbitară Caracter unilateral/bilateral
Miastenia gravis Caracter unilateral/bilateral
RETRACȚIE Tirotoxicoză (prin Caracter bilateral
PALPEBRALĂ hipersimpaticotonie)
Post inflamator,post traumatic, post Caracter unilateral
chirurgical
Ptoză palpebrală controlaterală Caracter unilateral
Droguri simpatomimetice Caracter bilateral

Meningiomul orbitar, întâlnit în special la femei, recunoaște două forme: cel al aripii sfenoidale
și cel al nervului optic . Meningiomul aripii sfenoidale induce exoftalmie axială. Cel al nervului
optic determină scăderea acuității vizuale înainte de instalarea exoftalmiei axiale. Ambele forme
asociază și un grad de ptoză palpebrală unilaterală. Diagnosticul se stabilește cu ajutorul
mijloacelor imagistice orbitare.
Miozita orbitară este o afecțiune inflamatorie idiopatică cu caracter acut sau subacut, interesând
unul sau mai mulți mușchi extraoculari. Bolnavii prezintă manifestări inflamatorii acute, similare
celor din OG activă. Afectarea musculară inițială se poate extinde la alți mușchi (în aceeași
orbită sau în cea controlaterală). Simptomul principal este reprezentat de dureri locale.
Afecțiunea interesează toate vârstele și răspunde favorabil laglucocorticoizi. Miozita orbitară
trebuie diferențiată de OG. Dacă oftalmopatia tiroidiană prezintă un debut relativ insidios
(săptămâni-luni), în miozită acesta este acut (zile). Durerile orbitare sunt discrete în OG și
importante în miozită. Bolnavii cu miozită prezintă în mod uzual ptoză palpebrală, retracția fiind
rară. Răspunsul terapeutic după glucocorticoizi (GC) este mult mai prompt în miozită.
Diagnosticul este tranșat de investigațiile imagistice, care relevă în OG afectare bilaterală,
interesarea mai multor mușchi și prezervarea tendonului. În miozită, afectarea bilaterală este
rară, la fel interesarea mai multor mușchi.
Fistula carotico-cavernoasă se datorează unei comunicări patologice între sistemul arterial și cel
venos din sinusul cavernos. Secundar, poate apărea exoftalmie axială și hipertrofia MEO prin
congestie. Investigațiile imagistice evidențiază prezența vaselor episclerale dilatate (în spirală) și
lărgirea importantă a venei oftalmice superioare.
Limfomul non-Hodgkin reprezintă cea mai frecventă tumoră malignă orbitară la vârstnici. Se
caracterizează prin prezența unei leziuni specifice conjunctivale. Diagnosticul se stabilește prin
teste imagistice și biopsie.
Manifestările oftalmice sunt întâlnite la 2/3 dintre cazurile cu miastenia gravis generalizată și la
toți cei prezentând forma oftalmică a bolii. Simptomele și semnele oftalmice dețin caracter
variabil, cu perioade de agravare și de remisiune completă. Simptomatologia este influențată de
factorii de mediu și se agravează seara. Manifestările oculare sunt reprezentate de diplopie, ptoză
palpebrală (unilaterală, bilaterală) și nistagmus. Diagnosticul este stabilit prin determinarea
titrelor anticorpilor față de receptorul acetilcolinic, ș.a.

Anatomie patologică

Semnele clinice ale bolii sunt secundare în principal hipertrofiei țesuturilor moi intraorbitare,
care determină presiune în interiorul cavității osoase.
Majoritatea cazurilor prezintă atât hipertrofia MEO, cât și a țesutului adipos, cu predominanța
unei anumite componente, în relație cu vârsta. Sub vârsta de 40 de ani domină expansiunea
adipoasă, iar peste 60 de ani tumefierea MEO. Instalarea protruziei decompresează într-o
oarecare măsură orbita, în timp ce exoftalmia mai puțin exprimată, asociată cu aglomerarea
apexiană a MEO, comportă un risc important de compresiune a nervului optic.
Diplopia apare secundar inflamației şi tumefierii MEO, fiind mai degrabă restrictivă decât
paralitică. Dreptul inferior este cel mai adesea interesat.
Retracția pleoapei superioare este indusă de creșterea tonusului simpatic al mușchiului
Müller și hipercontractilitatea mușchiului ridicător. Retracția palpebrală este răspunzătoare de
uscăciunea corneei, clipitul rar, evaporarea crescută a filmului lacrimal și lagoftalmie.
Edemul periorbitar reflectă scăderea drenajului venos prin compresiunea vasculară din interiorul
orbitei.
În cadrul hipertrofiei mușchilor drepți, studiile de microscopie electronică evidențiază
integritatea fibrelor musculare. Acestea sunt separate de o acumulare de material granular format
din fibrile colagenice și glicozaminoglicani. Matricea foarte hidrofilă induce edemul muscular.
În OG inactivă, la nivelul musculaturii se constată atrofie și fibroză.
În OG activă, în interiorul musculaturii oftalmice, la nivelul glandelor lacrimale și a țesutului
adipos sunt dispuse infiltrate focale și difuze cu celule mononucleare. Acestea sunt reprezentate
de limfocite T CD4+ (predominant), celule B, plasmocite și macrofage. În stadiile inițiale ale
afecțiunii predomină limfocitele T helper (tipul 1), care sintetizează citokine, atestând intervenția
autoimunității celulare. În stadiile avansate, limfocitele T2 helper antrenează sinteză de
autoanticorpi.
Fiziopatologie
Disfuncția MEO este responsabilă de instalarea diplopiei, secundară restricției motilității
oculare, cauzată de rigidizarea MEO. În funcție de severitate, diplopia recunoaște patru grade: I.
diplopie intermitentă (prezentă atunci când pacientul este obosit sau la trezire); II. diplopie
inconstantă, prezentă la privirea extremă (laterală, superioară, inferioară); III. diplopie constantă
(prezentă la privirea înainte) și corectabilă cu prisme; IV. diplopia constantă, necorectabilă cu
prisme.
Lărgirea fantei palpebrale recunoaște mai multe mecanisme: retracția pleoapei superioare
și/sau inferioare și exoftalmia. Exoftalmia este secundară creșterii volumului intraorbitar pe
seama MEO și a țesutului adipos.
Leziunile corneei, secundare retracției palpebrale sau proptozei dețin severitate variabilă,
putând fi reprezentate de: keratopatie punctiformă, ulcerații sau perforații. Lagoftalmia și
absența fenomenului Bell (rotația superioară a globilor cu ochii închiși) reprezintă factori de risc
pentru afectarea corneei. Presiunea intraoculară este frecvent crescută (mai ales la privirea în
sus), dar acest fenomen conduce rar la apariția glaucomului.
Neuropatia optică, instalată secundar compresiunii nervului optic la nivelul apex-ul orbitar
de către MEO edemațiată sau prin fenomenul de stretching, reprezintă o complicație foarte
gravă, care poate compromite vederea (sight threatening).

Evoluție

La marea majoritate a cazurilor (80 %), OG și tirotoxicoza se instalează concomitent. OG

poate apărea înaintea disfuncției tiroidiene sau după, la cazuri eutiroidizate terapeutic (Lazarus
JH, Marino M. Orbit-thyroid relationship. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves'
orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010, 26-32).
Evoluția OG este reflectată de curba Rundle (Fig.5). Debutul deține în general un caracter
insidios. Urmează faza activă, imprimată de dinamica procesului autoimun, care durează câteva
luni. Această fază se manifestă sub aspect clinic prin dureri retrobulbare, afectarea mișcărilor
globilor și semne inflamatorii. Ulterior, activitatea bolii diminuă, instalându-se faza în platou,
care durează câteva luni. Aceasta este urmată de o perioadă de ameliorare spontană parțială, care
durează ≥ 1 an. Procesul inflamator este înlocuit de un altul fibros, caracterizat de semne
reziduale (exoftalmie, disfuncție cronică a MEO).
Fig. 5. Activitatea și severitatea orbitopatiei Graves şi efectele medicației imunosupresoare
asupra acestor parametri

Complicații și urgențe medico-chirurgicale

Cele mai severe complicații ale OG sunt reprezentate de neuropatia optică distiroidiană,
ulcerația corneană și subluxația globului ocular, care dețin în același timp și caracter de urgențe.
Neuropatia optică distiroidiană
Neuropatia optică distiroidiană reprezintă afectarea funcționalității nervului optic și
interesează 3-5 % dintre cazurile cu OG. În principiu, aceasta complicație se poate instala la
orice bolnav cu OG activă și exoftalmie severă sau afectare semnificativă a motilității MEO.
Un risc sporit se constată la bărbați și vârstnici (indiferent de sex). Vârsta medie a celor cu OG
fără neuropatie este de 49 ani, iar a celor cu neuropatie de 56-57 ani. Alți factori de risc
importanți sunt reprezentați de diabetul zaharat și fumat (Lane CM, Boschi A. Management of
very severe Graves' orbitopathy (disthyroid optic neuropathy and corneal breakdown. În
Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions
and answers. Basel, Karger, 2010, 159-166). Diabetul zaharat sporește riscul de 10 ori, iar
fumătorii dezvoltă OG important cu mare predispoziție pentru neuropatie. Intră în discuție și alte
circumstanțe cum ar fi unele particularități anatomice ale osului orbital (prezența de angulații,
lungimea peretelui lateral, ș.a.) (Chan LL, Tan SE, Fook- Choong S, et al. Graves' orbitopathy:
the bony orbit in optic neuropathy, its angular capacity and impact on prediction of risk. Am J
Neurorad 2009; 30: 597-602).
În formele tipice, bolnavii acuză vedere incețoșată, discomfort oftalmic, dureri și restricție
musculară, sensibilitate crescută la lumină sau estomparea culorilor. Durerile orbitale spontane și
la mobilizarea globilor se iau în considerare în contextul afectării elevării globului. Diplopia,
inconstantă sau constantă este prezentă la 50% din pacienți. Simptomele și semnele de inflamație
acută (CAS ≥ 4) pot fi prezente, dar nu sunt esențiale pentru diagnostic.
Debutul este insidios. DON se poate dezvolta și în decursul a câ torva ore, în situații de stres
(chirurgie majoră).
Cele mai importante semnele oftalmice sunt reprezentate de discromatopsie, scăderea acuității
vizuale și defect pupilar relativ aferent (Lane CM, Boschi A. Management of very severe Graves'
orbitopathy (disthyroid optic neuropathy and corneal breakdown. În Wiersinga WM, Kahaly GJ
(editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions and answers. Basel,
Karger, 2010, 159-166). Acuitatea vizuală normală nu exclude prezența neuropatiei.
La fundul de ochi, papila nervului optic poate fi tumefiată, decolorată sau de aspect normal, fiind
asociată sau nu cu congestia venelor retiniene. Campimetria evidențiază scotom central sau
diverse tipuri de defecte ale câmpului vizual.
Investigațiile imagistice (TC, RMN) sunt esențiale pentru vizualizarea unor aspecte specifice:
creșterea diametrelor musculare, aglomerarea apicală a MEO, prezența angulațiilor osului
orbitar și a prolapsului țesutului adipos intracranian. Rareori, neuropatia poate fi prezentă fără
lărgirea MEO sau aglutinare musculară apicală.
La cei cu OG activă, agravarea progresivă și importantă a manifestărilor inflamatorii precede
instalarea neuropatiei, impunând tratament de urgență (imunosupresiv și/sau chirurgical).

Tratament

Tratamentul optim al OG impune prezența unei colaborări între endocrinolog și

oftalmolog, în scopul prezervării vederii șiîmbunătățirii calității vieții (Fig.6).

Fig. 6. Algoritm de tratament în OG (EUGOGO, 2008)

 EUGOGO (European Group on Graves’ Orbitopathy) recomandă ca bolnavii prezentând
OG (cu excepția formelor foarte ușoare) să fie manageriați de specialiști cu o bună expertiză în
acest domeniu. Pentru cazuri particulare se recomandă, în limita posibilităților, diagnostic și
tratament în servicii specializate (clinici mixte cu profil de tiroidologie și oftalmologie).
Tratamentul OG vizează în principal trei aspecte: sistarea fumatului, restabilirea și menținerea
eutiroidiei și măsuri terapeutice specifice (adaptate activității și severității bolii).
Corectarea factorilor de risc, respectiv a fumatului și a disfuncției tiroidiene reprezintă măsuri
profilactice și se adresează tuturor cazurilor, indiferent de severitate.
a. Sistarea fumatului
După cum s-a arătat în subcapitolul “Factorii de risc ai OG”, fumatul este implicat în
instalarea, severitatea și caracterul evolutiv al OG. Există date potrivit cărora sistarea fumatului
se asociază cu o evoluție mai bunăa OG.
b. Tratamentul disfuncției tiroidiene
Disfuncția tiroidiană (tirotoxicoză, hipotiroidie) agravează evoluția OG. Eutiroidizarea
pacientului deține efecte benefice asupra manifestărilor oftalmice.

Antitiroidienele de sinteză
După administrarea de tionamide se constată ameliorarea OG. Acest aspect este atribuit mai
degrabă restabilirii eutiroidiei decât unor efecte directe ale terapiei cu ATS asupra manifestărilor
oftalmice. Tratamentul nu influențează istoria naturală a bolii (Marcocci C, Pinchera A. Thyroid
treatment. În Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary
approach-questions and answers. Basel, Karger, 2010, 100-110).Un dezavantaj major al ATS
este reprezentat de rata importantă a recidivelor după sistarea terapiei, cu creșterea în ser a
titrelor TRAB. Stimularea mecanismelor autoimune agravează OG. Din acest motiv este
recomandabilă corecția definitivă a tirotoxicozei prin tiroidectomie sau administrare de
radioiod.
Tiroidectomia
Tiroidectomia totală sau subtotală per se nu influențează evoluția OG. Actul operator are ca
efecte benefice depleția tiroidiană de limfocite T autoreactive și deprivarea antigenică.
Hipotiroidia iatrogenă care poate agrava suferința oftalmică trebuie corectată cât mai precoce
postoperator.
Iodul radioactiv
După administrare de radioiod se constată agravarea OG la aproximatriv 15% dincazuri într-
un interval de 6 luni de la aplicarea terapiei. Acest aspect se observă în mai multe circumstanțe:
boală Graves de debut recent, OGactivă, tirotoxicoză severă (T 3≥ 5 nmol/L),valori mari ale
TRAB și fumatori. Alte cazuri pot dezvolta de novo orbitopatie (Traisk F, Tallsteds L, Abraham-
Nordling M, et al. Thyroid-associated ophthalmopathy after treatment for Graves'
hyperthyroidism with antithyroid drugs or iodine-131. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:3700-
3707).
Mecanismul patogenic implicat în agravarea sau apariția OG este reprezentat de creșterea
titrelor TRAB şi eliberare de antigene tiroidiene, care exacerbează sau induc răspunsuri
autoimune față de antigenecomune tiroidei și orbitei. Pe termen lung, efectele acestei terapii sunt
benefice, ea inducând atât deprivare antigenică, cât și înlaturarea celulelor T autoreactive
intratiroidiene. Efectele adverse ale radioiodului asupra OG pot fi prevenite prin administrare
de GC p.o. timp de 3 luni (Lai A, Sassi L, Campri E, et al. Lower doses of prednisone prevent
radio-iodine-associated exacerbation of initially mild or absent Graves' orbitopathy: a
retrospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 1333-1337). Corecția hipotiroidiei
iatrogene cu doze adecvate de levotiroxină este obligatorie.
Măsuri suportive
Măsurile suportive locale se pot aplica atât în formele active, cât şi în cele inactive ale OG.
Acestea se referă la: lubrifiante locale, prisme, ochelari fumurii, perne înalte și eventual
injectare de toxină botulinică. Lubrifiantele locale, reprezentate de lacrimi artificiale
(administrate de 4-6 ori/zi) sau geluri (aplicate înainte de culcare) atenuează manifestările
corneale (uscăciune, fotofobie, prurit). Prismele controlează diplopia intermitentă sau constantă.
Dormitul cu capul înălțat reduce edemul orbital, iar toxina botulinică reduce retracția palpebrală
superioară.
După cum s-a mai afirmat, terapia specifică a OG depinde de înțelegerea istoriei naturale a bolii,
activitatea și severitatea acesteia, impactul bolii asupra calității vieții, eficacitatea și efecte
secundare ale masurilor terapeutice disponibile.

Orbitopatia tiroidiană activă

A. Tratamentul formelor foarte severe (sight loss threatening)
Complicatiie oculare foarte severe ale OG, cu risc de pierdere a vederii sunt reprezentate
de: neuropatia optică, ulcerațiile corneene şi subluxația globului ocular. În neuropatia optică se
constată afectarea severă a vederii iar riscul de ruptură corneană şi perforație apare la cei cu
lagoftalmie și fenomen Bell slab reprezentat. Afectarea foarte gravă a vederii se mai întâlnește în
circumstanțe rare ca: subluxația globului, lagoftalmii importante, ș.a.
Neuropatia optică poate fi tratată cu ajutorul GC sistemici, chirurgical sau prin ambele
metode. Nu se recomandă radioterapie orbitală.
CS administrați sub formă de puls terapie sunt mult mai eficace decât cei administrați oral
sau retrobulbar. Efectele secundare sunt de asemenea mai limitate. Tratamentul cu GC i.v.
cuprinde 1 g de metilprednisolon administrat 3 zile consecutiv în prima săptămână, cu repetare în
cea de a doua săptămână. În condițiile unui răspuns terapeutic corespunzător, se continuă cu
prednison p.o. Dacă răspunsul terapeutic nu este satisfăcător (întrerupere bruscă a GC sistemici),
se va practica decompresiune orbitală de urgență. La majoritatea cazurilor, aceasta se soldează cu
rezolvarea neuropatiei optice.
Dificultăți terapeutice apar la o recidivă a neuropatiei după o scurtă ameliorare a
simptomelor și semnelor oftalmice. Această situație impune repetarea TC pentru aprecierea
rezultatelor decompresiunii. În condițiile lipsei de spațiu pentru structurile retrobulbare, se
recomandă reintervenție. După reintervenție se administrează tratament cu prednison (doze
mici), ciclosporină și radioterapie orbitală. După 6-18 luni, OG se inactivează.
Decompresiunea orbitară, ca tratament de primă intenție se recomandă mai rar în: leziuni
corneene (secundare exoftalmiei avansate), manifestări inflamatorii foarte severe și
contraindicații relative sau absolute ale CS.
În ruptura de cornee importantă, când aceasta nu mai poate fi protejată de pleoape, se
recomandă lubrifiante topice. Dacă acestea nu sunt suficiente, ocluzia pleoapelor va fi realizată
prin blefarorafie, tarsorafie sau injectare de toxină botulinică.
B. OG forma activă moderată și severă
Majoritatea cazurilor necesită tratament. Excepție fac cazurile moderate asimptomatice.
1.Tratamentul imunomodulator cu glucocorticoizi
Glucocorticoizii sunt agenți terapeutice de primă intenție în OG activă moderată și severă.
 GC se recomandă la cazurile cu debut recent (<1 an) și CAS înalt (≥ 4/7). GC sunt utilizați
în OG datorită capacităților lor de a scădea inflamația și de a suprima funcția imună. Ei
interferează funcționalitatea limfocitelor T și B, scad recrutarea monocitelor și macrofagelor,
inhibă celulele imunocompetente, blochează eliberarea de citokine și prostaglandine, precum și
sinteza GAG de la nivelul fibroblastelor orbitale. Glucocorticoizii administrați i.v. scad totodată
și titrele TRAB.
Efecte benefice se constată la nivelul inflamației țesuturilor moi, a acuității vizuale și a
motilității oculare. Exoflalmia nu este semnificativ influențată. În faza activă a bolii, blocarea
inflamației structurilor orbitale reduce interesarea musculară și riscul de diplopie. Eficacitatea
terapiei se corelează cu precocitatea administrării. Fumatul scade eficacitatea terapiei.
Modalități de administrare:
GC pot fi administrati pe cale sistemică, orală sau local (retrobulbar sau subconjunctival).
→Administrare sistemică i.v.
Numeroase studii randomizate au demonstrat avantajele administrării i.v. de GC,
comparativ cu cea orală. Administrarea i.v. este urmată de un răspuns terapeutic prompt.
Răspunsul precoce este predictiv pentru rezultatele terapiei.
Se recomandă administrarea GC i.v. ca puls terapie (schema Kahaly): metilprednisolon
500 mg/zi o dată pe săptămână timp de 6 săptămâni, apoi 250 mg/zi o dată pe săptămână timp de
alte 6 săptămâni (doză cumulativă 4,5 g).
→Administrarea GC pe cale orală
Doza de atac este de 40-100 mg/zi prednison (sau metilprednisolon), cu reducere
progresivă timp de 10-24 săptămâni (doza cumulativă 2-6 g). După administrarea dozei inițiale
de aproximativ 1 mg/kgcorp și zi, peste câteva săptămâni, în funcție de răspunsul clinic, dozele
se reduc progresiv cu 5-10 mg/săptămână.
Administrarea i. v. sub formă de puls terapie este preferată, fiind superioară celei orale,
atât ca eficacitate (rata de succes 74% vs. 51%), cât și ca efecte secundare (efecte adverse 56%
vs. 81%). S-a demonstrat că dozele cumulative mai mari (7,5 g) sunt mai eficace decât cele mai
reduse (5 g și respectiv 2.25 g).
Aproximativ 20-40% dintre cazuri răspund parțial sau nu răspund la GC. Aceste cazuri
necesită măsuri terapeutice individualizate:
- suplimentare cu un CS p.o. doze mici, atât între pulsuri, cât și după întreruperea terapiei
parenterale (nu există studii randomizate);
- asocierea unor doze mici de prednison (20 mg/zi) cu cyclosporină (doza de atac 5
mg/kgcorp) timp de 3 luni; 50 % cazuri răspund adecvat;
- asocierea prednisonului 20 mg/zi cu iradiere retrobulbară (10x2 Gy);
- administrare de rituximab, 2x1000 mg, timp de două săptămâni (cu eficacitate relativ
incertă).
CS administrați local sunt mai puțin eficienți decât cei administrați p.o.
Efecte secundare severe pot apărea după GC la anumite categorii de bolnavi, mai ales la
doze cumulative mari (>8 g). Printre acestea se citează insuficiența hepatică acută și evenimente
cardiovasculare majore. Osteoporoza reprezintă o complicație relativ frecventă, care impune
asociere cu bisfosfonați și vitamina D.
Contraindicațiile pentru puls terapie sunt reprezentate de: hepatită recentă, disfuncție hepatică
(creșterea enzimelor hepatice de 5 ori), morbiditate cardiovasculară, hipertensiune arterială
severă, diabet zaharat decompensat și glaucom. Monitorizarea lunară privește funcția hepatică,
glicemia și tensiunea arterială.
→Radioterapia orbitală
Eficacitatea acestei metode terapeutice se bazează pe radiosensibilitatea limfocitelor care
infiltrează orbita, reprezentând efectori importanți ai afecțiunii.
Radioterapia determină ameliorarea motilității oculare, fără a influența însă evoluția OG.
Un răspuns terapeutic satisfăcator se constată la 60% din cazuri. Răspunsul este mai redus la cei
cu exoftalmie importantă, retracție palpebrală și interesarea inflamatorie a țesuturilor moi. Se
recomandă o doză cumulativă de 20 Gy/ochi (administrată în 10 sesiuni, timp de 2 săptămâni).
Se apreciază că și dozele mai mici (doza cumulativă de 10 Gy) sunt benefice.
Contraindicațiile sunt reprezentate de diabet zaharat cu hipertensiune arterială sau
retinopatie și vârsta< 35 ani (risc carcinogenetic pe termen lung). Radioterapia poate produce
cataractă, care nu reprezintă o contraindicație.
→GC (p.o. sau local) în asociere cu radioterapia (tratament combinat)
Tratamentul combinat este mai eficient decât fiecare terapie in parte. Beneficiile asocierii
se datorează acțiunii mai prompte a GC și celei mai persistente a radioterapiei. Nu se știe dacă
asocierea este mai eficientă decât GC administrați ca puls terapie.
Alte medicații imunosupresoare sunt reprezentate de: azatioprină, ciclofosfamidă, ciamexon și
ciclosporină (asociată de obicei cu GC), cu rezultate mediocre.
Analogii de somatostatină (octreotid, lanreotid) dețin o oarecare eficiență în OG activă și
severă, dar implică costuri mari. Experiența practică este limitată.
S-au mai administrat: imunoglobuline i.v., antioxidanți si antagoniști ai citokinelor, cu
rezultate controversate.
C. OG forma activă ușoară
OG forma ușoară nu prezintă manifestări clinice importante, 30% din cazuri ameliorându-
se în mod spontan. Un procent redus de bolnavi impun intervenții terapeutice.
În general, sunt suficiente măsuri locale (lacrimi artificiale, lentile întunecate, prisme
pentru corectarea diplopiei).Unele cazuri necesită o intervenție terapeutică mai importantă,
reprezentată de iradiere retrobulbară (10 x 2 Gy) sau administrare de seleniu (200 microg/zi timp
de 6 luni). Monitorizarea este necesară la 3-6 luni, ținându-se cont de faptul că 25% din cazuri se
pot agrava.

Orbitopatia tiroidiană inactivă

După inactivarea bolii în urma terapiei medicamentoase, la un interval de 3-6 luni, este
necesară evaluarea cazurilor pentru chirurgie reabilitativă. Aceasta se impune în special la
pacienții cu manifestări reziduale importante, cu impact negativ asupra calității vieții.
Procedurile chirurgicale pot fi uneori multiple, incluzând ierarhic: decompresiunea orbitară
(dacă se impune), chirurgia strabismului (pentru disfuncția MEO și diplopie) și chirurgia
pleoapelor (pentru malpoziție palpebrală).
Actul chirurgical nu se va practica în formele acute, cu excepția decompresiunii orbitare în
neuropatie optică rezistentă la CS sau rupturi de cornee (Lane CM, Boschi A. Management of
very severe Graves' orbitopathy (disthyroid optic neuropathy and corneal breakdown. În
Wiersinga WM, Kahaly GJ (editori): Graves' orbitopathy: a multidisciplinary approach-questions
and answers. Basel, Karger, 2010, 159-166). În cazul aplicării mai multor proceduri, acestea se
vor aplica la intervale de câte 6 luni (Bartalena L. Graves' orbitopathy: imperfect treatments for a
rare disease. Eur Thyr J 2013; 2:259-269).
Ierarhizarea procedurilor chirurgicale cuprinde: decompresiune orbitară (dacă se impune),
chirurgia musculaturii extraoculare pentru corecția strabismului (dacă este necesară) și chirurgia
pleoapelor.