15. Imunogenetica hipersensibilitatii medicamentoase.

Epidemiologia alergiilor la medicamente

Imunogenetica hipersensibilitatii medicamentoase

Imunogenetica este un domeniu de studiu care se concentrează asupra rolului geneticii în
sistemul imunitar. Acesta examinează modul în care variația genetică afectează capacitatea
organismului de a răspunde și de a lupta împotriva agenților infecțioși, cum ar fi bacteriile,
virușii și paraziții. Este un domeniu interdisciplinar, care combină imunologia, biologia
moleculară, genetica și alte discipline.

Scopul cercetării în imunogenetică este de a înțelege relația complexă dintre constituția genetică
a unui individ și capacitatea sistemului imunitar de a răspunde la diverși agenți infecțioși.
Cercetarea în imunogenetică a dus la o mai bună înțelegere a modului în care variația genetică
din populația umană afectează dezvoltarea și funcționarea sistemului imunitar. De asemenea, îi
ajută pe oamenii de știință să înțeleagă de ce unii indivizi sunt mai predispuși să dezvolte
anumite boli, cum ar fi bolile autoimune, alergiile și cancerul.

Imunogenetica a condus la dezvoltarea de noi tratamente și vaccinuri. De exemplu, cercetătorii

au folosit imunogenetica pentru a dezvolta un vaccin împotriva virusului gripal. Prin studierea
variațiilor genetice ale virusului, aceștia au reușit să creeze un vaccin care protejează eficient
împotriva virusului. Aceasta a reprezentat un progres major în prevenirea gripei.

De asemenea, imunogenetica a fost folosită pentru a îmbunătăți diagnosticarea bolilor. Prin

studierea componentelor genetice ale unei anumite boli, oamenii de știință pot dezvolta metode
mai precise de diagnosticare, ceea ce îi poate ajuta pe medici să ia decizii mai bune cu privire la
tratament.

Cercetarea în domeniul imunogeneticii a dus, de asemenea, la o mai bună înțelegere a modului în

care sistemul imunitar răspunde la noi agenți infecțioși. Prin înțelegerea variațiilor genetice din
diferite populații, cercetătorii pot dezvolta vaccinuri și tratamente adaptate persoanelor cu
profiluri genetice diferite.

Imunogenetica este un domeniu important de studiu care joacă un rol important în dezvoltarea de
noi tratamente și vaccinuri. De asemenea, a dus la o mai bună înțelegere a modului în care
variațiile genetice individuale afectează funcția sistemului imunitar. Este un domeniu care
evoluează rapid și va continua să joace un rol important în prevenirea și tratarea bolilor în viitor.

Hipersensibilitatea la medicamente este o afecțiune în care o persoană are un răspuns exagerat

sau inadecvat la un medicament care este în mod normal bine tolerat de majoritatea oamenilor.

Este o problemă din ce în ce mai frecventă în domeniul asistenței medicale, estimandu-se că 10-
20% dintre oameni se confruntă cu ea la un moment dat în viață. Hipersensibilitatea la
medicamente se poate manifesta sub diverse forme, de la reacții ușoare până la reacții severe care
pot pune în pericol viața.

Cauzele hipersensibilității la medicamente nu sunt pe deplin înțelese, dar se crede că implică

sistemul imunitar, genetica și factorii de mediu. În unele cazuri, o persoană se poate naște cu o
predispoziție ereditară la această afecțiune, dar aceasta poate fi dobândită și prin expunerea la
anumite medicamente sau agenți de mediu.

Atunci când o persoană se confruntă cu hipersensibilitate la medicamente, sistemul imunitar al

organismului său reacționează exagerat la un medicament, provocând un răspuns exagerat și
nepotrivit. Aceste reacții pot varia de la erupții cutanate ușoare și urticarie până la anafilaxie
severă și șoc. Cele mai frecvente simptome ale hipersensibilitatii la medicamente includ:
 Urticarie
 Roșeață
 Umflături în zona de contact
 Dificultăți de respirație
 Pierderea cunoștinței, în cazuri mai grave

Diagnosticul de hipersensibilitate la medicamente se bazează pe:

 istoricul pacientului
 examinarea fizică
 teste de laborator (testele de înțepătură cutanată sau testele de sânge).

Tratamentul hipersensibilitatii la medicamente se bazează pe tipul și gravitatea reacției, dar va

implica, de obicei:
 evitarea medicamentului incriminat
 administrarea medicamente care pot ajuta la reducerea severității reacției.

→ Hipersensibilitatea la medicamente poate fi o afecțiune gravă și potențial amenințătoare de

viață, dar cu un diagnostic și un tratament adecvat, majoritatea persoanelor pot duce o viață
normală și sănătoasă. Este important să fiți conștienți de factorii de risc și să discutați cu un
medic dacă prezentați simptome de hipersensibilitate la medicamente.

Orice medicament poate provoca reacții de hipersensibilitate, dar antibioticele și antiepilepticele

sunt medicamentele cele mai frecvent responsabile. Riscul de sensibilizare și severitatea
simptomelor clinice depind de starea de activare imunitară a individului, de doza și durata
tratamentului, de sexul feminin și de predispoziția imunogenetică (în special de antigenul
leucocitelor umane (HLA)-B-alele), în timp ce o predispoziție farmacogenetică a fost rareori
detectată.

Aplicarea epicutanată a unui medicament crește în mod clar riscul de sensibilizare în comparație
cu tratamentul oral sau parenteral. Atopia - definită ca predispoziție genetică de a monta un
răspuns de imunoglobulina E (IgE) la proteine inofensive inhalate sau ingerate - nu este în mod
normal asociată cu un risc mai mare de hipersensibilitate la medicamente, dar o predispoziție
atopică poate prelungi detectabilitatea IgE specifice medicamentelor în ser.
Recunoașterea imuna a medicamentelor

Recunoașterea moleculelor mici, cum ar fi medicamentele, de către celulele B și T se explică de

obicei prin conceptul de haptene. Haptenele sunt molecule mici reactive din punct de vedere
chimic (de cele mai multe ori < 1 kDa) care pot avea o legătură stabilă, covalentă, la o proteină
sau peptidă mai mare. Numai prin această modificare a unei proteine sau peptide o moleculă
mică devine antigenică. Modificarea poate afecta proteinele autologe solubile (de exemplu,
albumina), proteinele legate de celule (de exemplu, integrinele) sau peptida încorporată în
canelura de legare a antigenului dintr-o moleculă a complexului major de histocompatibilitate
(MHC). În consecință, se poate dezvolta o gamă largă de răspunsuri imune la o haptena,
deoarece se formează mulți antigeni diferiți, care induc diferite tipuri de răspunsuri imune. Acest
lucru poate duce la o mare heterogenitate a tabloului clinic.

Un răspuns imun poate apărea numai dacă haptena este capabilă să stimuleze și imunitatea
înnăscută. Acest lucru ar putea avea loc prin legarea covalentă la structurile celulare, ceea ce ar
putea induce exprimarea CD40 sau CD80 pe celulele dendritice. O haptena tipica este penicilina
G, care se leagă covalent de grupările e-amino de pe reziduurile de lizină din proteinele solubile
sau legate de celule, modificându-le astfel și provocând reacții ale celulelor B și T. De asemenea,
haptena se poate lega direct de peptida imunogenă prezentată de molecula MHC. În acest caz nu
este necesar niciun proces. Este de asemenea posibilă alterarea directă a moleculei MHC, dar
dovezile din modelele de șoareci sugerează că acest lucru este mai puțin frecvent.

Multe medicamente nu sunt reactive din punct de vedere chimic, dar sunt totuși capabile să
provoace efecte secundare mediate imunitar. Ipoteza pro-haptenelor încearcă să reconcilieze
acest fenomen cu hipoteza haptenelor, afirmând că un medicament inert din punct de vedere
chimic poate deveni reactiv în urma metabolizării. Sulfametoxazolul este un prototip de pro-
haptena. Acesta nu este reactiv chimic în sine, dar metabolizarea intracelulară de către
citocromul p450 duce la sulfametoxazol-hidroxilamină. Aceasta poate fi găsită în sânge și urină
și este ușor de transformat prin oxidare în nitrat-sulfa-metoxazol foarte reactiv. Acesta din urmă
este foarte reactiv din punct de vedere chimic și se leagă covalent de proteine/peptide, formând
neoantigeni. Tabloul clinic rezultat poate fi la fel de variat ca și în cazul haptenelor: se știe că
sulfametoxazolul provoacă multe boli diferite, afectând multe organe. Aceste efecte secundare
sunt mediate de anticorpi și/sau celule T. Pe de altă parte, transformarea unei pro-haptene în
haptena reactiva poate avea loc exclusiv în ficat sau în rinichi și poate provoca astfel o hepatită
izolată sau o nefrită interstițială.

Conceptul p-i

Recent, a fost elaborată o altă posibilitate și anume o interacțiune farmacologică a

medicamentelor cu receptorii imuni (conceptul p-i). Conform acestui concept, medicamentele
inerte din punct de vedere chimic, incapabile să se lege covalent de peptide sau proteine pot
totuși activa celulele T: există două posibilități: medicamentul se poate încadra pe oricare dintre
nenumărații receptori de celule T (TCR) disponibili și poate stimula celulele T, dacă are loc o
interacțiune suplimentară cu HLA (p-i (TCR)). Sau medicamentul se asociază vag cu un anumit
complex HLA-peptidă, care este apoi recunoscut de receptorii celulelor T și stimulează celulele
T (p-i (HLA). Ambele interacțiuni "farmacologice" pot avea ca rezultat stimularea selectivă a
celulelor T, similară cu activarea celulelor T de către peptidele MHC. Această legare a
medicamentelor de proteine nu necesită biotransformare (într-un compus chimic reactiv), ci se
bazează exclusiv pe interacțiunile van der Waals dintre medicamente și anumite regiuni ale unei
proteine care acționează ca un "imunoreceptor". Se presupune că medicamentul activează
celulele T de memorie, anterior amorsate, cu o anumită specificitate peptidică și cu un prag de
reactivitate mai mic decât celulele T naive. Acest prag ar putea fi coborât și mai mult de o
stimulare imunitară masivă a celulelor T, cum ar fi cea care apare în timpul infecției generalizate
cu herpes sau cu virusul imunodeficienței umane (HIV), dar și în timpul exacerbărilor bolilor
autoimune. Acest lucru ar explica apariția ridicată a hipersensibilității la medicamente în aceste
boli. P-i (HLA) a fost extins recent: în modelul abacavir s-a demonstrat că legarea abacavirului la
HLA-B*5701 duce la un schimb de peptide, permițând prezentarea unor peptide noi. Relevanța
acestei constatări necesită mai multe date, deoarece a fost observată cu concentrații foarte mari
de abacavir.
Conceptul p-i schimbă radical înțelegerea noastră privind reacțiile de hipersensibilitate induse de
medicamente, dar poate explica, de fapt, unele caracteristici neobișnuite ale hipersensibilitatii la
medicamente care nu sunt explicate de conceptul de hapten. Conform conceptului p-i,
simptomele sunt consecința unei reacții farmacologice a celulelor competente din punct de
vedere imunologic, și nu rezultatul unui răspuns imunitar specific. Acest lucru poate explica
simptomele la prima en- contra cu medicamentul fără o fază de sensibilizare, lipsa unui răspuns
de memorie în cazul stimulărilor slabe cu medicamentul, riscul mai mare de hipersensibilitate la
medicamente în infecțiile virale generalizate și unele caracteristici particulare în vitro și în vivo
ale răspunsurilor imune declanșate de medicamente, care amintesc de stimularea superantigenică
mai degrabă decât de un răspuns imun coordonat care duce la o suprastimulare masivă. Analiza
detaliată a stimulării celulelor T de către sulfametoxazol, fenitoină și carbamazepină sugerează
că conceptele hapten și p-i pot apărea adesea împreună.

Epidemiologia alergiilor la medicamente

Alergiile la medicamente sunt o problemă comună și importantă în medicină. Severitatea lor
poate varia de la erupții cutanate ușoare până la anafilaxie care pune viața în pericol.
Incidența alergiilor la medicamente variază în funcție de populație și de medicamentul specific în
cauză. În general, riscul unei reacții alergice la un medicament este mai mare la persoanele care
au antecedente de alergii sau astm bronșic și la cei care au avut anterior o reacție alergică la un
medicament. Riscul este, de asemenea, mai mare pentru persoanele care au fost expuse la un
medicament pentru o perioadă lungă de timp, precum și pentru persoanele care iau mai multe
medicamente.
Cele mai frecvente simptome ale unei alergii la medicamente sunt reacțiile cutanate, cum ar fi
urticarie, erupții cutanate sau mâncărime. Aceste simptome apar de obicei în primele zile de la
administrarea medicamentului. Alte simptome ale unei alergii la medicamente pot include febră,
ganglioni limfatici umflați și dificultăți de respirație. În cazurile severe, o reacție alergică poate
duce la anafilaxie, care este o afecțiune care pune viața în pericol și necesită tratament de
urgență.
În ceea ce privește populația generală, alergiile la medicamente sunt în general mai puțin
frecvente și variază de la 1% la 10% dintre oameni.
Hipersensibilitatea la medicamente este atribuită cel mai frecvent antibioticelor beta-lactamice şi
antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) neselective COX.
Aproximativ 10% dintre pacienţi raportează istoric personal de hiperesensibilitate la un antibiotic
din clasa penicilinei. Amoxicilina şi ampicilina sunt asociate cu erupţii cutanate
maculopapuloase tardive, non-mediate IgE, la aproximativ 5-10% dintre pacienţi, în multe cazuri
în prezenţa unei infecţii virale concomitente. Rata globală de reacţii de hipersensibilitate la
cefalosporine este de aproximativ 10 ori mai mică în comparaţie cu penicilina. Studiile efectuate
în ultimii treizeci de ani au arătat că aproximativ 2% dintre pacienţii cu hipersensibilitate mediată
IgE la penicilină dovedită in vivo reacţionează prin hipersensibilitate la cefalosporine, dar unele
dintre aceste reacţii pot fi anafilactice. Reacţiile de hipersensibilitate la antibiotice non-beta-
lactamice sunt estimate la 1-3%. Sulfonamidele de tip cotrimoxazol predispun mai frecvent la
astfel de reacţii, în special la persoanele infectate cu virusul imunodeficienţei umane (HIV).
Vancomicina provoacă rar reacţii mediate IgE, dar mai mult de 50% dintre pacienţi prezintă
eritem cutanat imediat şi prurit (sindromul „omului roşu“), care sunt rezultatul eliberării
histaminei non-IgE-mediate.
Hipersensibilitatea la acid acetilsalicilic (aspirină) afectează 0,5-1,9% din populaţia generală.
AINS au fost raportate ca principalul sau al doilea grup de medicamente, după antibiotice,
responsabil de reacţii anafilactice medicamentoase. Au fost observate reacţii de hipersensibilitate
practic la toate AINS indiferent de structura lor chimică şi/sau potenţa antiinflamatoare.
Pirazolonele sunt medicamente analgezice care induc mai probabil reacţii de hipersensibilitate
imediată. Inhibitorii selectivi COX-2 pot induce reacţii de hipersensibilitate, deşi cu o incidenţă
foarte mică [1].
Anafilaxia este definită ca o reacție de hipersensibilitate generalizată sau sistemică severă, care
pune viața în pericol. Majoritatea reacțiilor anafilactice sunt alergice. Severitatea este de obicei
clasificată 1-5, deși există mai multe sisteme de gradare. Reacțiile ușoare, gradele 1 și 2, nu
constituie anafilaxie. Estimările incidenței anafilaxiei perioperatorii variază între 1:6000 și
1:20000 de anestezice. Anafilaxia perioperatorie poate varia în timp și între diferitele populații
de pacienți. Cele mai multe studii au identificat agenții de blocare neuromusculară (NMBA) ca
fiind cei mai obișnuiți agenți vinovați. Într-un studiu francez, latexul a fost a doua cea mai
frecventă cauză de anafilaxie, spre deosebire de un studiu mai recent din Marea Britanie. Într-un
număr mic de cazuri, poate exista o afectare a unui singur organ-sistem, iar caracteristicile
cutanate predomină în hipersensibilitatea perioperatorie ușoară, non-mediată de IgE.
Caracteristicile clinice ale anafilaxiei severe sunt foarte asemănătoare, indiferent dacă sunt
alergice sau non-alergice. . Este important să înțelegem cât de gravă se prezintă anafilaxia,
deoarece există un diagnostic diferențial larg; fără testare la pat; iar un tratament prompt, specific
este esenţial.

Al șaselea proiect național de audit (NAP6) privind anafilaxia perioperatorie a colectat și revizuit
266 de rapoarte de anafilaxie de gradele 3-5 pe parcursul a 1 an de la toate spitalele NHS din
Marea Britanie
Incidența estimată a fost ≈1:10 000 de anestezice. Excluderea cazurilor din cauza întârzierilor de
raportare sau a datelor incomplete înseamnă că incidența reală ar putea fi cu ≈70% mai mare.
Distribuția celor 199 de agenți vinovați identificați a inclus antibiotice (94), agenți de blocare
neuromusculară (65), clorhexidină (18) și colorant Patent Blue (9). Teicoplanina a cuprins 12%
din expunerile la antibiotice, dar a cauzat 38% din anafilaxia indusă de antibiotice. Optsprezece
pacienți au reacționat la o doză de test cu antibiotice. Anafilaxia indusă de succinilcolină, care se
prezintă în principal cu bronhospasm, a fost de două ori mai probabilă decât alți agenți de
blocare neuromusculară. Anafilaxia indusă de atracuriu s-a prezentat în principal cu hipotensiune
arterială. Agenții de blocare neuromusculară nedepolarizanți au avut incidente similare între ei.
Cele mai frecvente caracteristici de prezentare au fost hipotensiunea arterială (46%),
bronhospasmul (18%), tahicardia (9,8%), desaturarea oxigenului (4,7%), bradicardia (3%) și
urmă capnografică redusă/absenta (2,3%). Toți pacienții au fost hipotensivi în timpul episodului.
Debutul a fost rapid pentru agenții de blocare neuromusculară și antibiotice, dar a întârziat cu
clorhexidină și colorant Patent Blue. Rezultatele slabe au fost asociate cu creșterea
ASA(physical status classification system) , obezitate, beta-blocante și medicamente cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei [2].
 Bibliografie

1. Discuţii despre epidemiologia hipersensibilităţii medicamentoase (medichub.ro)

2. https://www.bjanaesthesia.org/article/S0007-0912(18)30318-0/fulltext