REACȚII ALERGICE SEVERE

(ȘOC ANAFILACTIC, SINDROM STEVENS-JOHNSON, SINDROM LYELL)

Tihon Moraru, specialist în terapie intensivă, farmacolog clinician, 05.01.2024
Reacțiile adverse alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate intervenției unor
mecanisme imune. Prevalența acestor alergii la medicamente în rândul oamenilor este relativ
redusă, constituind aproximativ 10% din totalul reacțiilor adverse înregistrate. Pentru a
dezvolta o alergie, este necesară o sensibilizare anterioară, ceea ce implică o perioadă de
timp până când starea de hipersensibilitate se instalează. De obicei, sensibilizarea se
manifestă într-un interval de 5-14 zile de la prima administrare a medicamentului, însă în
cazul unui tratament continuu, declanșarea reacției alergice poate să apară după un interval
de timp mai lung.
Detectarea contactului inițial poate fi dificilă uneori din cauza lipsei de cunoaștere despre
tratament, atât din partea pacientului, cât și a medicului, precum și din cauza existenței
preparatelor care combină mai multe medicamente sau a prezenței alergenilor în alimente sau
în mediul înconjurător (de exemplu, penicilina poate fi prezentă în lapte sau în alimente
mucegăite). Riscul de a dezvolta alergii la medicamente există indiferent de calea de
administrare, însă probabilitatea sensibilizării este mai mare în cazul administrării
intravenoase, intramusculare sau locale, și mai mică în cazul administrării orale.
Alergia este orientată specific către o anumită substanță chimică, dar ea poate cuprinde și
compuși înrudiți structural - alergie încrucișată (de exemplu pentru diferitele peniciline sau
pentru compușii sulfonamidici antibacterieni, antidiabetici, diuretici). În afară de substanțele
medicamentoase în sine, diverse impurități sau componente auxiliare prezente în formele
farmaceutice pot, de asemenea, fi considerate ca posibili alergeni..
Pentru a dezvolta alergia la un medicament, care de obicei are o moleculă mică sau relativ
mică, este necesar ca acesta să formeze conjugați prin legarea covalentă cu o proteină sau
polipeptidă prezentă în organism. Uneori, determinantul antigenic responsabil pentru alergie
este un metabolit al medicamentului, cum ar fi derivații peniciloil în cazul penicilinelor.
Antigenul declanșează activarea sistemului imunitar, în care sunt implicate macrofagele,
limfocitele timoderivate (T) și limfocitele medulare (B). În urma acestui proces, se formează
limfocite sensibilizate și se produc imunoglobuline, care acționează ca anticorpi în răspunsul
alergic.
Există 4 tipuri de reacții alergice, care se deosebesc prin mecanisme și prin manifestările
clinice.
Reacțiile alergice de tip anafilactic sau de tip I sunt mai frecvente la persoanele atopice. Ele
fac parte din categoria reacțiilor imediate și sunt provocate de cuplarea antigenului cu IgE
sau reagine, care acoperă suprafața unor celule - mastocite și bazofile. Consecutiv sunt
eliberați mediatori umorali – histamină, kinine, leucotriene, prostaglandine, care acționează
sistemic sau la nivelul unor organe, provocând simptome caracteristice. Manifestarea acută,
cu caracter sistemic, a alergiilor de tip I este șocul anafilactic.
Incidența

1
  21 la 100, 000 persoane-anual maturi
 10.5 la 100, 000 persoane-anual copii,
cu letalitatea relatată la ≈1-4%.
Acest sindrom foarte grav survine rareori, fiind declanșat mai ales când alergenul este
introdus în organism pe cale injectabilă (deși este posibil prin orice altă cale de
administrare). Reacțiile anafilactoide se aseamănă clinic cu cele anafilactice, dar se
deosebesc prin mecanism, fiind datorite de obicei eliberării directe de histamină sau alte
autocoide (fără implicarea unor mecanisme imune). Reacții de acest fel pot apărea, uneori în
forme grave, la injectarea intravenoasă de morfină și alte opiacee, dextran, turbocurarină,
suxametoniu. Un tip particular de reacție anafilactoidă a fost descris la antiinflamatoriile
nesteroidiene inhibitoare ale sintezei prostaglandinelor, care la anumiți bolnavi provoacă
asfixie prin spasm bronșiolic și edem laringian și/sau colaps. Reacția rară este încrucișată
pentru diferitele medicamente aparținând acestei grupe. Mecanismul nu este de natură
alergică.
Reacțiile alergice de tip citotoxic sau de tip II se datorează formării de anticorpi IgG sau IgM
direcționați specific împotriva unor constituenți tisulari, deveniți antigenici ca urmare a
interacțiunii cu anumite medicamente. Anticorpii, cu proprietăți aglutinante și de activare a
complementului, determină liza celulelor purtătoare ale haptenei medicamentoase. Așa se
explică unele citopenii sanguine – anemii hemolitice imune, trombocitopenii – produse, de
exemplu, de chinină, chinidină, sulfamide sau granulocitopenia produsă, de exemplu, de
aminofenazonă,tioamidele antitiroidiene.
Un caz particular de alergie de tip II este cel al reacțiilor citotoxice autoimune, în care -sub
influența unor medicamente - se formează anticorpi față de antigeni nativi de pe suprafața
unor celule. Acesta este mecanismul anemiei hemolitice produsă de metildopa sau al
hepatitei cronice active produsă de oxifenisatină, metildopa, fenilbutazonă, sulfamide,
izoniazidă. Tot reacții alergice de tip II, prin mecanism autoimun, pot fi considerate unele
cazuri de lupus eritematos diseminat, care apar în tratament cu sulfasalazină, beta-blocante,
chinidină, propiltiouracil și alte medicamente. Aceeași patogenie este atribuită sindromului
miastenic indus de penicilamină.
Reacțiile alergice prin complexe imune sau de tip III se datorează formării de complexe între
antigeni și anticorpi circulanți (de obicei IgG, posibil IgM). Aceste complexe imune solubile
se fixează în vasele mici și în membranele bazale, activând complementul și determinând
fenomene inflamatorii. Dintre manifestările clinice sunt mai frecvente boala serului (febră,
adenopatie, artralgii, urticarie), urticaria și edemul Quinke, vascularitele, pneumonia cu
precipitine. Penicilinele, sulfamidele, PAS-ul, nitrofurantoina și alte medicamente pot
provoca unul sau altul din aceste sindroame. Un tip particular de vascularită imună sunt
considerate reacțiile cutanate grave de tip eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson,
sindrom Lyell, care survin rareori sub tratament cu peniciline, sulfamide, sulfone,
barbiturice, fenitoină, fenilbutazonă, sulindac, fenolftaleină.
Alergia mediată celular, de tip IV, face parte din categoria reacțiilor întârziate și se datorează
intervenției limfocitelor sensibilizate (anticorpii circulanți lipsesc), care eliberează limfokine,
generând infiltrate monocelulare perivenulare. Manifestările sunt de obicei cutanate, cea mai
caracteristică fiind dermatita de contact, provocată de exemplu de anumite antibiotice pentru
2
uz local – neomicină, framicetină, gentamicină. Un alt exemplu este fotoalergia cutanată de
natură medicamentoasă.
Factori de risc
• Sensibilitatea cunoscută la substanţele utilizate;
• Diateză alergică:
- neurodermită;
- urticarie;
- eczemă;
- alergie la alimente;
- astm;
- polinoză.
• Hipertiroidie, gușa tiroidiană;
• Boli cardio-vasculare:
- insuficiență cardiacă;
- coronaropatie;
- I.M.recent;
- Disaritmii;
- Hipertensiune arterială (severă , netratată);
• Pacienți tarați, deshidratați;
• Boli severe de ficat și rinichi;
• Diabet zaharat (deshidratare);
• Boli pulmonare:
- Insuficiență respiratorie;
- Hipertensiune pulmonară;
- embolii pulmonare;
• Patologie cerebrală:
- Accidente vasculare cerebrale;
- Convulsii;
- Traumatisme cerebrale;
• Paraproteinemie:
- M.Waldenstrom;
- Plasmocitom;
• Feocromocitomul (risc de criză hipertensivă);
• Varsta (>65 ani, pacienți cu tare, nou-născuții, sugarii);
• Anxietate crescută;
• Reexpuneri la diferite substanţe la intervale scurte;
• Terapie cu ß - blocante , bronhospasm, tendințe la rezistența la medicație, bradicardie;
• Antagoniști de CALCIU - administrarea cronică cu tendință la bradicardie cu sau fără
vasodilatație;
• Chimioterapie cu interleukina 2, cu sau fără interferon;
• Tratamente cu biguanide sau antidiabetice orale (tulburări ale funcției renale, pericol de
acidoză lactică);
• Anemia falciformă.

Clinica şocului anafilactic

3
Simptomele principale ale anafilaxiei sunt:
- urticăria;
- obstrucţia respiratorie;
- colapsul vascular.
În general debutul instalării reacţiilor alergice variază ca timp, de la debut acut dramatic până
la zile sau mai mult.Timpul de 30 minute este cel afectat reacţiilor la substanţele administrate
parenteral.
Reacţiile pot fi fatale, medii sau uşoare.
Reacţiile alergice se manifestă pe diferite sectoare ale organismului:
- cutanat;
- cardio-vascular;
- respirator;
- gastrointestinal, separat sau în combinaţii.
• Cutanat:
- înroşire tegumentară;
- urticarie generalizată;
- angio-edem;
- conjunctive injectate;
- paloare şi cianoză.
• Cardio-vascular: tahicardie, hipotensiune, şoc - sunt cele mai comune şi uneori singurele
manifestări.
• Respirator: rinită, bronhospasm, edem-spasm laringian.
• Gastro-intestinal: greţuri, vărsături, crampe abdominale, diaree.
• Alte simptome: teamă, gust metalic, senzaţie de înăbuşire, tuse, parestezii, artralgii,
convulsii, tulburări de hemostază, pierdere de cunoştinţă. Edemul pulmonar este de obicei o
constatare postmortem.

Laborator:
- Creşterea concentraţiei de histamină şi triptază;
- Scăderea componentelor serice ale complementului;
- Scăderea kininogenului cu greutate moleculară mare;
- dozarea IgE prin metoda RAST (nu există paralelism între concentraţia serică IgE şi fixarea
pe mastocite);
- testul de transformare limfoblastică – este alterat de diverse medicamente (cortizon,
aspirină, cotrimoxazol);
- testul de degranulare a bazofilelor;
- intradermoreacţiile cu alergeni; la copii suspecţi de alergie la laptele de vacă se poate
injecta mamei ser de la copil şi după 3 zile se injectează în acelaşi loc câteva picături de
betalactoglobulină; reacţia pozitivă arată transmiterea de IgE de la mamă la copil.

Diagnostic diferenţial se face cu:

- criza de astm;
- sincopa vaso-vagală;
- pneumotorace cu supapă;
- obstrucţie mecanică a căilor aeriene;
- edem pulmonar;
4
- aritmii cardiace;
- infarct miocardic;
- aspiraţie de alimente în căile aeriene;
- embolie pulmonară;
- accident vascular cerebral;
- intoxicaţie acută medicamentoasă;
- reacţii adverse la droguri;
- angioedem ereditar;
- urticarie de frig sau idiopatică;
- şoc (cardiogen, septic, toxico-septic).

Tratamentul anafilaxiei după Irwin şi Rippe (modificată de mai mulți autori)

Obligatoriu şi imediat:
Măsuri generale:
1. garou proximal de injecţie sau înţepătură;
2. O2 – terapie;
3. poziție semi-șezut;
4. abord venos în 2-3 vene.

Tratament medicamentos

1. Lichide
În primele 10-20 minute are loc extravazarea a 50% din volumul de sânge circulant. Un rol
mare în tratamentul șocului anafilactic îl are refacerea hipovolemiei prin administrarea de
soluție de cristaloizi (ser fiziologic 0,9%, soluție Ringer lactat în volum mai mare de 4-6
litri/24h la un bolnav de 70 kg (la adulți – 5-10-20 ml/kg primele 5 minute, la copii – 20-30
ml/kg – prima oră)).
Utilizarea soluției de albumină, plasmă – cu mare prudență, conform necesităților vitale
(hemoragii masive, traumatisme, arsuri, însoțite de șoc hipovolemic). Literatura de
specialitate permite folosirea hidroxietilatului de amidon (500 ml – 1 l/24h) – cu prudență!
Administrarea dextranelor, poligelatinei este categoric interzisă (!), fiind alergeni puternici.

2. Sol. Adrenalină 1/1000 0,2 -0,5 ml s/c sau i/m (în cazuri ușoare și gravitate medie), i/v
până la trei doze la interval de 1-5 min. (în cazuri de șoc anafilactic sever), ulterior
perfuzii intravenoase permanente în doze 1-4 mg/min. strict individualizate cu
monitorizarea stării generale a bolnavului. Adrenalina este medicamentul de elecție
deoarece în afara efectului inotrop pozitiv și vasoconstrictor periferic acționează și la
nivelul mastocitelor, inhibînd eliberarea de histamină și alți mediatori ai anafilaxiei.

3. Sol. hidrocortizon 250 mg. sau sol. metilprednisolon 50 mg i/v la 6 ore timp de 24 –
48 de ore.
Notă: în cazuri grave, șoc anafilactic sever, doza de hidrocortizon poate atinge 50-70
mg/kg/corp, doza de prednisolon – 10-20 mg/kg/corp, doza de dexametazonă – 4-8
mg/kg/corp. Eficiența acestora în literatura de specialitate este contraversată.
Durata utilizării glucocorticoizilor este individuală la fiecare bolnav, de la câteva ore până
la 4-5 zile, ținând cont de reacțiile adverse pe care le poate provoca.
5
 4. Antihistaminice: sol. difenilhidramină 1,25 mg/kg/corp, max 500 mg i/v sau i/m, sol.
clemastină (Tavegyl R) 2 - 4 mg (1-2 fiole i/m) și alte antihistaminice;

5. Sol. cimetidină 300 mg i/v în 3 – 5 min.

Eficiența antihistaminicelor este discutabilă în literatura medicală.

În caz de hipotensiune arterială:

Sol. glucagon, dacă pacientul este sub terapie cu beta-blocante perfuzii în doze de 0,05
mcg/kg timp de 30 sec. -1 min. Sau 5 mg/oră dizolvat în glucoză de 5 % cu monitorizarea
glicemiei.
Sol. Dopamină în doze de la 5-15 mcg/kg/min.
Sol.Dobutamină în doze 5-10 mcg/kg/min.
În caz de ineficiență suplimentar perfuzii cu norepinefrină în doze 4-6-8 mg viteza și doza
individualizată.

La bronhospasm:
• O2
• sol. aminofilină 2,4% dacă pacientul nu este în şoc, 5 mg/kg, max 500 mg în 20 min i/v,
apoi 0,3 – 0,8mg/kg/h i/v;
• sol. metaproterenol 5% 0,3 ml în 2,5 ml NaCl 0,9% sau sol. albuterol 0.5% 0,5 ml în 2,5
ml sol NaCl 0,9% - prin aerosoli;
• sol. izoproterenol, dacă nu răspunde la tratament, astfel: 0,035 μg/kg/min i/v, apoi se
creşte încet la 0,225 μg/kg/min.

La necesitate: cricotirotomie, traheostomie și respirație mecanică.

!!! Șocul anafilactic fulminant (“pe vârful acului “ însoțit de stop cardiorespirator,
internare in secția ATI și efectuarea resuscitării cardio-respiratorie). Aceste 2
complicații severe necesită mega doze de medicamente cu șoc electric, respirație
mecanică ș.a. Mortalitatea este foarte înaltă.

Reactii postmedicamentoase severe:

sindromul Stevens-Johnson și necroliza toxică epidermică (sindrom Lyell)
Sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliza toxică epidermică (NTE) sunt două afecțiuni
acute, rare și potențial fatale care afectează tegumentul și mucoasele și a căror apariție este,
în cea mai mare parte a cazurilor, legată de administrarea unui medicament. Substratul
acestora este reprezentat de destrucția apoptotică marcată a keratinocitelor ce determină
apariția aspectului tipic de „piele opărita”. Evoluția lor este impredictibila, fapt care, alături
de ratele mortalității de 25-35% (pentru necroliza toxică epidermică), respectiv 5-15%
(pentru sindromul Stevens-Johnson) face ca rapiditatea identificării agentului cauzator și a
retragerii acestuia sa fie esențială pentru ameliorarea prognosticului.
Cei care au descris pentru prima data (în 1922) acest sindrom au fost medicii americani
Stevens și Johnson. Din 1922 până în zilele noastre, conceptul a urmat un traseu mai mult
sau mai puţin sinuos, fiind încadrat în 1950 de către Bernard Thomas ca o formă severă de
6
eritem polimorf major și ajungând ca în prezent să fie considerat o entitate distinctă de
eritemul polimorf, dar din același spectru cu necroliza toxică epidermică.
SSJ și NTE sunt afecțiuni rare (incidența anuală de 1.2-6, respectiv 0.4-1.2 la un milion) ce
pot afecta însă mai frecvent categoriile cu risc crescut:
1. acetilatorii lenți;
2. imunosupresații (HIV/SIDA, limfoame, imunosupresie medicamentoasă etc.);
3. pacienții cu tumori cerebrale sub radioterapie și tratament concomitent cu
anticonvulsivante.
4. un sistem imunitar slăbit. Sistemul imunitar poate fi afectat de un transplant de organe,
HIV/SIDA și boli autoimune.
5. Persoanele cu cancer, în special cancerul de sânge, prezintă un risc crescut de sindrom
Stevens-Johnson.
Clasele de medicamente care au fost cel mai puternic corelate de-a lungul timpului cu
apariția SSJ/NTE sunt antibioticele, antiinflamatoarele nesteroidiene și anticonvulsivantele.
De asemenea, multe alte medicamente au fost corelate cu apariția sindromului Steven
Johnson: fluconazolul, nistatina, azitromicina etc., dar și unele suplimente care conțin
ginseng sau utilizarea cocainei au fost incriminate.
Riscul de apariție a SJS/NTE este maxim în prima săptămâna de tratament; pentru
anticonvulsivantele aromatice, valoarea maximă se înregistrează în primele două luni de la
inițierea terapiei.
Intervalul tipic între administrarea inițială a agentului cauzator și apariția răspunsului cutanat
sub forma SSJ/NTE este de 1-3 săptămâni.
De reținut este faptul ca medicamentele care au durata de înjumătățire cea mai mare prezintă
o probabilitate mai mare de a determina apariția sindromului Stevens-Johnson.
Mecanismul sau mecanismele prin care medicamentele menționate induc aceste reacții
adverse severe sunt incomplet elucidate. Opinia general acceptată este ca substratul
constituie un răspuns imun la un complex antigenic alcătuit din metaboliții intermediari
activi ai medicamentelor incriminate și anumite structuri ale gazdei. Acestui răspuns imun i
se adaugă abilitatea scăzută a organismului de a elimina metaboliții în cauză și predispoziția
genetică (descrisă doar pentru anumite medicamente, de exemplu la alopurinol, care
determină mai frecvent SSJ la persoanele cu alela HLS-B*5801).
În patogenia SSJ/NTE sunt implicate și anumite citokine, notabil: IL-6, TNF-alfa, Ifn-alfa,
IL-18 si Fas ligand. Un rol esențial pare a fi jucat de perechea receptor-ligand Fas (CD95)-
Fas ligand (CD95 L), ambele componente ale acesteia fiind exprimate în keratinocite.
Studiile recente au evidențiat faptul că în cadrul procesului apoptotic caracteristic SSJ/NTE
există o expresie crescută a FasL keratinocitar, în condițiile unei expresii constante de Fas.
Fas L are activitate citolitică, intervenind activ în patogenia SSJ/NTE, iar blocarea acțiunii
sale stă la baza utilizării terapiei cu anticorpi monoclonali care blochează interacțiunea dintre
Fas și Fas L.
Tabloul clinic este caracterizat de prezența unui prodrom constituit din simptome la nivelul
tractului respirator superior, febră și sensibilitate cutanată. Acestora li se pot adăuga rapid în
7
evoluție disconfortul ocular, disfagia etc. Simptomele sistemice pot preceda manifestările
cutanate cu câteva zile. La nivel cutanat apar inițial macule eritematoase sau purpurice de
formă și dimensiuni neregulate care pot căpăta în evoluție o tentă cenușie, prezintă tendința
la coalescență, sunt sensibile la atingere sau dureroase și sunt localizate inițial pe trunchi, de
unde se extind înspre gât, față și membrele superioare. La majoritatea celor afectați (peste
90%) se asociază simptome la nivelul mucoaselor: eritem si eroziuni dureroase la nivel
ocular, bucal, genital; esofagita, diaree etc.
În evoluție (ore→zile) apar bulele („bășicile”) de dimensiuni variate, flasce, pline cu lichid,
decolarea devenind tot mai importantă și pielea căpătând aspectul tipic „opărit”.
Deoarece este foarte importanta aprecierea severității (extensia procesului de necroliză este,
alături de precocitatea retragerii medicamentului cauzator, principalul factor determinant al
prognosticului) a fost întocmit un scor special, numit SCORTEN care ia in calcul ca factori
de prognostic rezervat: vârsta > 40 de ani, alura ventriculară > 120 bpm, prezența
neoplaziilor, implicare a cca 10% din suprafața corporală totală din prima zi, nivelul crescut
al ureei serice bicarbonatului și glucozei. Acest scor ar trebui calculat în primele 24 de ore de
la internare, pentru pacienții cu NTE.

Procesul de vindecare se face prin reepitelizare, pe seama proliferării și migrării

keratinocitelor din epidermul crutat către regiunile lezate, în cele mai multe cazuri nefiind
nevoie de grefe cutanate, însă existând riscul unei vindecări defectuoase, cu apariția
sechelelor (sinechii conjunctivale, entropion, simblefaron, cicatrici, hiperpigmentare
postinflamatorie, sinechii vaginale etc.)

8
Sindromul Stevens-Johnson – complicații

 Deshidratare. În zonele în care pielea s-a deteriorat se pierd lichide. Iar rănile din
gură și gât pot îngreuna consumul de lichide, ducând la deshidratare.
 Infecție a sângelui (septicemie). Septicemia apare atunci când bacteriile dintr-o
infecție intră în sânge și se răspândesc în tot corpul. Septicemia este o afecțiune cu
progresie rapidă, care pune viața în pericol, deoarece poate provoca șoc septic și
insuficiență de organ.
 Probleme cu ochii. Erupția cutanată cauzată de sindromul Stevens-Johnson poate
duce la inflamarea ochiului, ochi uscat și sensibilitate la lumină. În cazuri severe,
poate duce la tulburări de vedere și, rareori, la orbire.
 Implicarea plămânilor. Afecțiunea poate duce la o situație de urgență în care
plămânii nu pot oxigena suficient sângele (insuficiență respiratorie acută).
 Leziuni permanente ale pielii. Când pielea se regenerează în urma sindromului
Stevens-Johnson, poate rămâne cu umflături și o colorare neobișnuită
(depigmentare). Este posibil, de asemenea, să se formeze cicatrici. Problemele de
durată ale pielii pot cauza căderea părului, iar unghiile de la mâini și de la picioare
pot să nu crească la fel de bine ca înainte.

Tratamentul ideal ar trebui să aibă loc într-o unitate medicală echipată cu facilități de
terapie intensivă. Un pas crucial constă în identificarea imediată a medicamentului
responsabil și întreruperea administrării acestuia. Din moment ce nu există încă un test in
vitro disponibil pentru această identificare, medicul este nevoit să se bazeze pe probabilitatea
ca un anumit medicament din lista pacientului să fie cauza sindromului. Această evaluare se
realizează pe baza cazurilor raportate în literatura de specialitate și a datelor disponibile.

Tratamentul de susținere are ca obiectiv prevenirea și limitarea complicațiilor, inclusiv

deshidratarea, dezechilibrele hidro-electrolitice, insuficiența renală și sepsis. Acesta implică
îngrijirea rănilor, hidratarea și alimentarea adecvată a pacientului. Mobilizarea trebuie
efectuată cu delicatețe pentru a minimiza decolarea suplimentară a tegumentului și trebuie
realizată într-un mediu steril. O atenție specială trebuie acordată feței, ochilor, nasului, gurii,
urechilor și regiunii anogenitale. În cadrul tratamentului, se utilizează soluții antiseptice
locale, antibiotice topice și pansamente speciale, bazate pe silicon sau non-aderente. Este
esențială efectuarea toaletei plăgilor zilnic până la vindecare.
Deoarece acestea sunt afecțiuni rare, nu este posibilă realizarea unor studii randomizate, așa
că nu avem la dispoziție decât prezentări de cazuri sau serii de cazuri. Ele arată o
variabilitate în ceea ce privește terapia sistemică: corticosteroizii administrați sistemic
constituie una dintre opțiunile de bază, deși folosirea lor este controversată; ciclosporina,
ciclofosfamida, plasmafereza au fost de asemenea încercate, cu rezultate variabile. Una
dintre variantele promițătoare este blocarea terapeutică a interacțiunii Fas-Fas L, prin
administrarea de imunoglobuline intravenoase în doze mari (3 sau 4 g/Kg, administrate în 3,
respectiv 4 zile consecutive), demers terapeutic care a ameliorat supraviețuirea.

9
Concluzii:

1. La bolnavii cu alergie medicamentoasă în anamneză, se interzice categoric

administrarea medicamentelor i/v, i/m ș.a. la domiciliu!
2. Pacienții cu risc crescut vor fi monitorizați pe o perioada mai lungă de timp;
3. Toţi pacienții cărora li s-au administrat substanțe cu potențial alergogen se vor ține sub
observație 30 -120 minute, deoarece 90% din reacții apar în acest interval de timp;
4. Pacienții tarați sau reacții severe vor fi internați în A.T.I;
5. Dermatitele exfoliative sunt boli serioase și potențial fatale. Apariția lor poate fi
prevenită sau redusă prin evitarea folosirii în exces a medicației și a asocierilor
medicamentoase care pot interfera cu metabolismul celor mai importanți factori
declanșatori;
6. Genotiparea este recomandată înaintea începerii terapiilor cu potențialii triggeri la
pacienții cu predispoziții genetice. Oamenii de știință recomandă screeningul
persoanelor de origine asiatică și sud-asiatică pentru o variație a genei numită HLA-
B*1502 înainte de a începe tratamentul;
7. Medicamentele cu T1/2 prelungit sunt asociate cu evoluție prelungită a simptomelor
cutanate și mortalitate înaltă;
8. Dozele tuturor substanțelor medicamentoase în tratamentul acestor complicații severe
trebuie strict individualizat;
9. Este necesar de ținut cont de interacțiunea adrenomimeticelor cu aminofilina, altor
medicamente cu efect proaritmic utilizate în tratamentul șocului anafilactic;
10. Dacă ați avut sindromul Stevens-Johnson și/sau Lyell și medicii au descoperit că a
fost declanșat de un medicament, evitați acel medicament și altele asemenea. Aceasta
este cheia pentru prevenirea unei recidive, care este de obicei mai severă decât primul
episod și poate fi fatală;
11.Rudele dumneavoastră apropiate de sânge ar putea alege, de asemenea, să evite acest
medicament, deoarece uneori această afecțiune apare în familii;

Lista medicamentelor care provoacă sus-menționatele trei reacții alergice severe (a se vedea
Tabelul 1).

10
 Tabelul 1.

DCI SINONIME GRUPĂ ȘOC SINDROM SINDROM

FARMACEUTICĂ ANAFI- STEVENS- LYELL
LACTIC JOHNSON
1. 2. 3. 4. 5. 6.

1. CHINIDINA QUINIDINE ANTIARITMIC

!!! RAR - -
2. LIDOCAINA LIDOCOR, XILINA
-||- + - -
3. FENITOINA DILANTIN,
!!! DIPHENIN ANTIARITMIC, + + +
ANTIEPILEPTIC
4. HEPARINA MONOPARINA, ANTICOAGULANT
VETREN + - -
5. DEXTRAN 70 POLIGLUCINA, SUBSTITUENT DE
!!! POLIFER, VOLUM PLASMATIC + - -
MACRODEX
6. DEXTRAN 40 REOMACRODEX,
!!! REOPOLIGLUCINA -||- + - -
7. STREPTOKINAZA AWELYSIN, TROMBOLITIC
!!! STREPTASE + - -
8. ANISTREPLAZA EMINASE
!!! -||- + - -

11
9. ACETAZOLAMIDA DIACARB, DIURETIC + + +
DIAMOX RAR LA CEI CARE FAC ALERGII LA
SULFANILAMIDE

10. TOATE
ANTIDIABETICILE ORALE -||- ANTIDIABETICE + +
(SULFANILAMIDE ȘI ? RAR RAR
BIGUANIDE)
!!!
11. IOD ȘI IODURI TRATAMENT
-||- HIPERTIROIDISM + - -
12. CALCITONINA HORMON +
-||- HIPOCALCEMIANT RAR - -
13. HIDROXIETIL AMIDON HESS, REFORTAN SUBSTITUENT +
VOLUM PLASMATIC RAR - -
14. ALOPURINOL LYSURON,
!!! MILURIT, ANTIGUTOS - + +
ZYLORIC
15. TIOPENTAL SODIC NESDONAL, ANESTETIC
PENTOTHAL INTRAVENOS + - -
16. CARBAMAZEPINA TAVER, TEGRAL,
!!! TIMONIL ANTIEPILEPTIC - + +
17. ETOSUXIMIDA SUXILEP,
ZARONTIN -||- - + -
18. AMINOFENAZONA AMINODOPYRINA
AINS + ? ?

12
19. METAMIZOL SODIC ALGOCALMIN,
ANALGINA AINS + ? ?
20. FENILBUTAZONA BUTADION, AINS + +
ELMEDAL RAR RAR RAR
21. INDOMETACINA METINDOL, + +
INDOCIN -||- RAR RAR RAR
22. SULINDAC CLINORIL
-||- ? RAR RAR
23. IBUPROFEN ARTOFEN,
BRUFEN, MOTRIN -||- ? RAR RAR
24. DICLOFENAC FELORAN, REFEN + RAR RAR
!!! -||- CEL MAI FRECVENT DINAINS
25. PIROXICAM ROXIKAM, + RAR RAR
!!! SOTILEN, -||-
FELDENE CEL MAI FRECVENT DIN AINS
26. AMOXICILINA AMOXIL,
!!! MOXILEN, AMINOPENICILINA + + +
OSPAMOX
27. AMPICILINA AMPICIL, -||- + + +
!!! PAMECIL
28. DAPSONA DDS, DISULONE, ANTILEPROS + + +
AVLOSUL-FON
29. SULFADIAZINA ADIAZINA
!!! SULFONILAMIDA ? + +
30. SULFADOXINA DALYSEP,
!!! LONGUM SULFONILAMIDA ? + +
31. SULFAMIDĂ BISEPTOL,
13
+TRIMETOPRIM BACTRIM, -||- RAR + +
!!! SEPTRIM
32. SULFASALAZINA AZULFIDINA -||- + + +
!!! ÎN COMPARAȚIE CU ALTE
MEDICAMENTE, MAI FRECVENT
33. LAMOTRIGINA LAMICTAL ANTICONVULSIVANT + + +
!!! ÎN COMPARAȚIE CU ALTE
MEDICAMENTE, MAI FRECVENT
34. NEVIRAPINE -||- ANTIRETROVIRAL + + +
!!!
35. UROKINASE ABBOKINASE TROMBOLITIC RAR - -
!!!
36. CLARITROMICINA BIAXIN ANTIBIOTIC RAR RAR RAR
37. DIVALPROEX SODIUM DEPAKOTE ANTIEPILEPTIC RAR RAR RAR

ÎNDEOSEBI LA COPII
38. ERITROMICINA ERY-PED ANTIBIOTIC RAR RAR RAR
39. IMMUNOGLOBULIN GAMMA IMUNOACTIVATOR + + +
RAR RAR RAR

40. OMEPRAZOL PRILOSEC ANTIULCEROS RAR RAR RAR

ÎN COMPARAȚIE CU ALTE
ANTIULCEROASE, MAI FRECVENT
41. TOATE ANESTETICILE MAI FRECVENT ÎN COMPARAȚIE CU
LOCALE - - ULTIMELE DOUĂ REACȚII ( STEVENS-
!!! JOHNSON ȘI LYELL)
42. CIPROFLOXACINA CIPRO ANTIBIOTIC + + +

14
43. MEZLOCILINA MEZLIN -||- + + +
44. APROTININA TRASYLOL INHIBITOR AL RAR RAR RAR
PROTEAZEI
45. GLOBULIN ANTIRABIC HYPERRAB ANTIRABIC
!!! RAR RAR RAR
46. ASTREONAM AZACTAM ANTIBIOTIC RAR RAR RAR
47. CAPTOPRIL CAPOTEN ANTIHIPERTENSIV - RAR -
DIN CAUZA SH GRUPEI DIN COMPONENȚA SA
48. HYDRALAZINE+HYDRO APRESAZIDE ANTIHIPERTENSIV
CHLOROTHIAZIDA - RAR -
49. HYDROCHLOROTHIAZI ESIDREX DIURETIC RAR + RAR
DA
50. VACCIN ANTIRABIC IMOVAX VACCIN RAR RAR RAR
!!!
51. MELPHALAN ALKERAN ANTICANCEROS RAR - -
52. SUMATRIPTAN IMITREX AGONIST SPECIFIC
AL RECEPT. 5HT2, RAR - -
5HT3
53. ONDANSETRON ZOFRAN BLOCATOR SELECTIV
AL RECEPT. RAR - -
SEROTONINEI 5HT3
54. CHLORTHALIDONA THALITONE DIURETIC +
!!! DESTUL - -
DE
FRECVENT
55. METOTREXAT -||- ANTICANCEROS RAR - -
56. VERAPAMIL ISOPTIN, ANTIARITMIC RAR - -
FINOPTIN
57. TRIAMTERENA+ MAXZIDE DIURETIC + + +
15
HYPOTHIAZIDA RAR RAR RAR
58. MINOCICLINA -||- ANTIBIOTIC RAR - -
59. TOATE INSULINELE -||- ANTIDIABETICE RAR RAR RAR
60. METILDOPA ALDOMET ANTIHIPERTENSIV RAR RAR -
61. PROBENECID BENEMID ANTIGUTOS RAR - -
62. TIMOLOL BLOCADREN Β-BLOCANT RAR - -
63. REZERPINE, DIUPRES ANTIHIPERTENSIV + + -
CHLOROTHIAZIDE
64. FAMOTIDINA PEPCID ANTIULCEROS + - -
RAR
65. NITROFURANTOIN MACRODANTIN, UROSEPTIC
!!! MACROBID + + +

66. ISOTRETINOIN ACCUTANE ACNEIC + + +

!!!
67. SULFADOXINE+ FANSIDAR ANTIMALARIC + + +
PYRIMETHAMINE
!!!
68. SULFAMETHOXAZOLE GANTANOL, SULFANILAMIDA + + +
!!! GANTRISIN
69. MEFLOQUINA LARIAM ANTIMALARIC ? + ?
70. OCTREOTIDE SANDOSTATIN HORMON SINTETIC + - -
71. MISOPROSTOL CYTOTEC ANTIULCEROS + - -
72. GRANISETRON KYTRIL ENTIEMETIC + - -
73. METILPREDNISOLON MEDROL GLUCOCORTICOID RAR + ?
74. AMIODARON CORDARON ANTIARITMIC ? + ?

16
75. KETOPROFEN ORUVAIL AINS + ? ?
76. OXYTOCINA -||- OXITOCIC + ? ?
77. LAMIVUDINA EPIVIR-HbV ANTIVIROTIC + - -
78. ATOVAQUONE MALORONE ANTIMALARIC ? + ?
+PROGUANIL
79. ZANAMIVIR RELENZA ANTIVIROTIC ? + +
80. BUPROPION WELL-BUTRIN ANTIDEPRESIV + + +
81. RIVAROXABAN XARELTO ANTICOAGULANT + ? ?
82. DULOXETINA CYMBALTA INHIBITOR AL ? + ?
SEROTONINEI ȘI RAR
NOREPINEFRINEI
83. PRASUGREL EFFIENT DESAGREGANT + - -
84. INTERFERON ALFA 2-B INTRON A ANTIVIROTIC ? + +
RECOMBINAT
85. FLUCONAZOL MYCOSYST ANTIFUNGICĂ ? ++ ++
86. GINSENG GINSENG IMUNOMODULATOA ? ++ ++
RE
87. COCAINĂ COCAINĂ STUPEFIANT ? ++ ++

Notă: în afară de sus-numitele medicamente, cele trei reacții severe, mai cu seamă șocul anafilactic, pot fi provocate de toate grupele de
antibiotice, toate tipurile de vaccine, toate anesteticele locale. Cu regret, a crescut numărul bolnavilor care fac alergie la antihistaminice,
glucocorticoizi, toți substituenții volumului plasmatic, soluții de calciu clorid și gluconat de calciu, toate antiviroticele, radiocontrastele.
!!! - cele mai agresive alergene

BIBLIOGRAFIE
1. Oh TE. Intensive Care Manual, 4th edition, 1998, Butterworks, p.382-3.
2. Kumar PI, Clark ML. ED. Bailliere 1998, p.651.
3. Suteu N, et al. Ed.Militara 1973.
4. Anca I. Urgențe în pediatrie, Ed.Medicală 1991, p.130.

17
5. Miller RD. Anesthesia, 1986, p.360.
6. Irwin RS, Rippe JM. Intensive Care Medicine, Ed. Lippincott și Wilkins Williams, 2000, p.853-8.
7. Radu N. Manual de anestezie și terapie intensivă, Vol.2, Ed. Medicală 1988.
8. Aurel Mogoșeanu, Șoc anafilactic, Curs de Ghiduri şi Protocoale în Anestezie şi Terapie Intensivă, Timisoara, 2003.
9. V. Stroescu, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medicală, București, 1997
10. Mircea Chiorean și coautori, Managementul bolnavului critic, Universitatea Medicină Târgu Mureș, 2006, vol.2-3
11. Yacoub MR et al. Drug induced exfoliative dermatitis: state of the art. Clin Mol Allergy. 2016 Aug 22;14:9
12. Wheatley LM et al. Report from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases workshop on drug allergy. J Allergy Clin Immunol. 2015 Aug;136(2):262-71.e2
13. Pirmohamed M et al. New genetic findings lead the way to a better understanding of fundamental mechanisms of drug hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2015 Aug;136(2):236-44
14. Cooper KL. Drug reaction, skin care, skin loss. Crit Care Nurse. 2012 Aug;32(4):52-9
15. Rawlin M. Exanthems and drug reactions. Aust Fam Physician. 2011 Jul;40(7):486-9
16. Hamm RL. Drug-hypersensitivity syndrome: diagnosis and treatment. J Am Coll Clin Wound Spec. 2012 Jun 23;3(4):77-81
17. Ardern-Jones MR, Friedmann PS. Skin manifestations of drug allergy. Br J Clin Pharmacol. 2011 May;71(5):672-83
18. Hoetzenecker W et al. Toxic epidermal necrolysis. F1000Res. 2016 May 20;5
19. Verma R et al. Severe cutaneous adverse drug reactions. Med J Armed Forces India. 2013 Oct;69(4):375-83
20. Sassolas B et al. ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis: comparison with case-control analysis. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(1):60-8
21. Bastuji-Garin S et al. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2000;115(2):149-53
22. Leaute-Labreze C et al. Diagnosis, classification, and management of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome. Arch Dis Child 2000;83:347-52
23. Del Pozzo-Magana BR et al. A systematic review of treatment of
drug-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children. J Popul Ther Clin Pharmacol 2011;18:e121-33
24. Forman R et al. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a review of 10 years’ experience. Drug Saf 2002;25:965-72
25. Sokumbi O, Wetter DA. Clinical features, diagnosis, and treatment of erythema multiforme: a review for the practicing dermatologist. Int J Dermatol. 2012 Aug. 51(8):889-902
26. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 8th edition, 2012
27. Riley R, Jenner R. Towards evidence based emergency medicine: Best BETs from Manchester Royal Infirmary. Bet 2. Steroids in children with erythema multiforme. Emerg Med J 25:594, 2008
28. Endorf FW et al. Toxic epidermal necrolysis clinical guidelines. J Burn Care Res 29:706, 2008
29. Oliveira A et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Acta Med Port. 2011; 24 Suppl 4:995-1002
30. Thong BY. Stevens-Johnson syndrome / toxic epidermal necrolysis: an Asia-Pacific perspective. Asia Pac Allergy. 2013;3(4):215-23
31. Biswal S, Sahoo SS. Paracetamol-induced Stevens-Johnson syndrome – toxic epidermal necrolysis overlap syndrome. Int J Dermatol. 2014;53(8):1042-4
32. Dr. Ovidiu Berghi și co autorii Eritem polimorf și necroliza epidermică, viațamedicală.ro, 28.09.2023
33. Larisa Rezneac Șocul anafilactic, usmf.md, 2023
34. Dr.Mădălina Geantă Reacții postmedicamentoase severe: sindromul Stevens -Johnson și necroliza epidermică, revistagalenus.ro

Figura 1. Sindrom Stevens- Johnson.

18
19
Figura.2. Sindrom Lyell

20