Reacția adversă la medicamente

Stasii Ecaterina, dr. șt. med., Profesor universitar

Dorosevici Nadejda- Medic rezident-pediatru

Chișină u 2023
 Reacția adversă la medicamente

 Orice efect nociv, neintenționat și nedorit, ce

apare în urma administrării unui medicament
la doze utilizate pentru prevenție, diagnostic
sau tratament.

A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement

from the EAACI nomenclature task force. Allergy,2001;56:813-824.
2
 Clasificarea reacțiilor adverse la
medicamente
 Tip A: previzibile, dependente de doză
– 80% dintre toate RAM
1. Supradozare (Ex.: Convulsii de la supradozarea lidocainei)
2. Efecte secundare (Ex.: hemoragie gastrica în urma tratamentului cu AINS; Toxicitate hepatică de la
metotrexat)
3. Interacțiuni medicamentoase (Ex.: bradicardie sinusală la administrarea verapamilului la un
pacient ce administrează clonidină)

 Tip B: imprevizibile, deobicei independente de doză

– 15-20% dintre toate RAM
1. Intoleranță (Ex.: Tinitus după o singură doză, mică de aspirină)
2. Idiosincrazie (Ex.: Anemie hemolitică la un pacient cu deficit de G6PD după tratament cu levomicetină)
3. Reacție alergică la medicamente (Ex.: Șoc anafilactic după administrarea de penicilină)
4. Reacție pseudoalergică la medicamente (Ex.: reacție anafilactoidă după administrarea substanșelor de
contrast)

3
 Alergia medicamentoasă

 Reacţie adversă la medicamente,

imprevizibilă și independentă de doză

 Produsă printr-un spectru larg de reacții de

hipersensibilitate diverse ca mecanism

 Prezentare clinică variată

 Apare la subiecții susceptibili

4
 Reactiile alergice la medicamente
Concepte:

1. Conceptul de haptena: medicamentele cu GrMol<1000Da

haptene, se leaga covalent de o molecula
proteica=carrier=>complexul haptena/carrier=>raspuns imun

2. Conceptul de pro-haptena: medicamentele areactive chimic (ex.

sulfamidele) nu se pot lega covalent de proteine; pentru a deveni
reactive ele trebuie convertite in haptena, prin metabolizarea lor
intr-un compus reactiv chimic

3. Conceptul p-i: interactiunea farmacologica a medicamentului cu

receptorii imuni

5
 Epidemiologie
 Studiile recente arată o prevalenţă a reacţiilor
adverse medicamentoase de 10-20% pentru pacienţii
spitalizaţi şi de peste 7% în populaţia generală.

 În realitate adevărata prevalenţă şi incidenţă a

alergiilor medicamentoase nu se cunoaşte.

 Majoritatea reacţiilor adverse medicamentoase sunt

declarate alergii fără însă a avea la bază un mecanism
imunologic de producere şi fără a fi investigate ulterior.
6
 Epidemiologie
 Antibioticele reprezintă unele dintre
medicamentele cel mai frecvent indicata, iar
dintre acestea grupa beta-lactamicelor este
cea mai des implicată în apariţia reacţiilor
alergice medicamentoase.

 Prin urmare penicilinele şi cefalosporinele

sunt antibioticele cele mai intens studiate.

7
 Factorii de risc pentru sensibilizare si
reactie

Pacient
varsta Adulti tineri>copii/varstnici
sexul Femei>barbati
Factori genetici Polimorfismul genetic
Atopia predispune la reactii mai severe
Boli asociate HIV, EBV, CMV, fibroza chistica
Status imun Reactie alergica anterioara la medicamente

Medicament
Caracteristicile moleculei β-lactamice, AINS, substante de contrast iodate
Compusi cu GM mare/haptene, prohaptene
C. administrare Topic>parenteral/oral
doza Dozele frecvente/timp indelungat

8
 Medicamentele care frecvent provoacă reacții
de hipersensibilitate
Alopurinolul Beta-lactamicele
Amiodarona Cisplatina
Anesteticele (miorelaxantele, Enzimele (Streptokinaza, L-asparaginaza)
tiopentalul)
Antiaritmicele (procainamida, chinidina) Metalele grele (să rurile de aur)
Anticonvulsivantele (fenobarbitalul, Nitrofuranii
carbamazepina)
Antihipertensivele (IECA) Substanțele de radiocontrast
Tranchilizantele Proteinele recombinante (insulina)
Serurile (antitetanic, Ac monoclonali) Sulfonamidele
Antituberculoasele (Izoniazida, Vaccinurile
rifampicina)
Aspirina și AINS

9
 Fiziopatologie
Reacția Mecanismul Manifestă ri Timpul apariției
imună clinice reacției
Tip I Complexul medicament-IgE Urticarie, angioedem, Minute – ore după
(mediată legat de mastocit eliberează bronhospasm, prurit, expunerea la
IgE) histamină , mediatori vomă , diaree, medicament
proinflamatori anafilaxie
Tip II Anticorpi IgG și IgM specifici Anemie hemolitică , Variabil
(citotoxică) orientați că tre celulele ce au neutropenie,
pe suprafața lor fixate trombocitopenie
haptena (medicamentul)
Tip III (cu Depunerea în țesuturi a Boala serului, febră , 1-3 să ptă mâ ni după
complexe complexelor medicament- rash, artralgii, expunerea la
imune) anticorp cu activarea limfadenopatie, medicament
complementului și inflamație urticarie,
glomerulonefrită ,
vasculite
Tip IV (tip Prezentarea moleculelor de Dermatita de contact 2-7 zile după
întârziat, medicament de că tre CMH alergică expunerea cutanată
mediată limfocitelor T cu eliberarea Reacţia la medicament
celular) de citokine și mediatori medicamentoasă fixă
 Manifestări clinice
Afectare organ-specifică:
 Manifestarile cutanate sunt cele mai frecvente (cca. 80-90%)

 Manifestă ri hematologice
 Manifestă ri hepatice
 Manifestă ri renale
 Manifestari pulmonare

11
 Manifestări clinice
Sistemice:

 Anafilaxia
 Sindromul DRESS
 Boala serului
 Lupus eritematos sistemic
 Vasculită

12
 A Manifestări cutanate

• Medicamente frecvent incriminate:

- aminopeniciline
- cefalosporine
- alopurinol
- antiepileptice
- sulfonamide

13
 A Manifestări cutanate
1. Exantemul (sau erupția morbiliformă, numită pentru similitudinea
cu erupția rujeolică)
 Aspect - papule și macule eritematoase. Semnele asociate pot
include pruritul, febra, eozinofilia și adenopatia tranzitorie

 Erupții maculopapuloase similare se observă în exantemele

virale clasice ale copilăriei: rujeola ; rubeola; eritemul infecțios

 Erupțiile morbiliforme apar de obicei în cursul primei săptămâni

de la inițierea terapiei și durează 1-2 săptămâni sau mai mult.

14
Erupție morbiliformă la cotrimoxazol
15
 A Manifestări cutanate

2. Urticaria și angioedemul

 Debut în câteva minute de la inițierea administrării medicamentului

 Are potențial de dezvoltare a anafilaxiei severe
 Agenți cauzali:
- mediat prin IgE - β-lactamicele
- mediat de bradikinină - IECA

16
Urticaria

17
 A Manifestări cutanate
3. Reacțiile medicamentoase fixe

• “fix” – recidivează în același loc la re-expunere la un anumit

medicament administrat sistemic. Cu fiecare administrare,
numărul sectoarelor de tegument implicat poate crește.

• Aspect: una sau mai multe leziuni net delimitate, papule

rotunde sau ovale, eritematoase, uneori însoțite de o veziculă.
După vindecare apare hiperpigmentarea.

• Bărbați > femei

• Apar în 30 min până la 8 ore de la administrarea

medicamentului. Leziunile afectează deseori tegumentele de
pe extremități, față, organele genitale și mucoasa bucală.

• Agenți incriminați: tetraciclina, sulfonamidele, AINS, 18

carbamazepina, fenilbutazona, barbituricele.
Erupție medicamentoasă fixă la Ibuprofen 19
Erupție medicamentoasă fixă 20
 A Manifestări cutanate
 4. Erupțiile acneiformă - se aseamănă cu
acneea, dar le lipsesc comedoanele și de obicei au
debut brusc.

Se asociază tratamentului cu corticosteroizi, ioduri,

bromuri, steroizi androgenici, litiu.

21
Erupție acneiformă la peniciline 22
A Manifestări cutanate
 5. Pustuloza exantematică acută
generalizată
- o erupţie pustuloasă generalizată, cu pustule sterile,
nefoliculare, însoţită de febră şi leucocitoză, cu evoluţie acută,
autolimitantă. Poate fi însoțită de frisoane, artralgii şi stare
generală alterată.
- Debutul brusc, la câteva ore/zile după consumul de
medicamente (90 % din cazuri) sau după un episod infecţios
viral.
- Evoluţia acută, cu remisie spontană în câteva zile sau săptămâni,
însoţită de descuamare cutanată extinsă.
- Exceptând modificări uşoare, tranzitorii ale testelor hepatice şi
renale, nu există afectare viscerală.

Agenții incriminați: antifungicele orale, antibioticele, blocantele

canalelor de calciu, paracetamolul.
23
Pustuloza exantematică acută generalizată la nimesulid

24
Pustuloza exantematică acută generalizată la nimesulid

25
 A Manifestări cutanate

6. Erupțiile buloase

• Bulele însoțesc o mare varietate de reacții cutanate, în special

erupțiile grave morbiliforme.

• Acidul nalidixic, vancomicina și furosemidul provoacă erupții

buloase cu bule tensionate, iar captoprilul, penicilamina - cu
bule flasce.

26
 A Manifestări cutanate
7. Eritemul polimorf (minor)
 Leziuni simetrice eritematoase, edematoase sau buloase ale
pielii sau mucoaselor.
 Debut brusc, cu erupții dispuse distal pe extremități (palme,
plante) și pe față; pot să apară leziuni hemoragice ale buzelor și
mucoasei bucale.
 Leziunile cutanate tipic "în iris" sau "în țintă" sunt simetrice ca
distribuție și inelare, cu inele concentrice, purpură centrală.
 Pruritul este variabil. Simptomele sistemice variază, frecvente
sunt artralgiile și febra.
27
 A Manifestări cutanate
Eritemul polimorf (minor)

• Atacurile durează 2-4 săptămâni, cu recurențe toamna și

primăvara, timp de câțiva ani.
• Mai multe medicamente, incluzând sulfonamidele,
penicilina, fenitoina și fenilbutazona, pot provoca eritemul
polimorf.
• Eritemul polimorf are cel mai adesea cauze
nemedicamentoase, cel mai frecvent infecția cu Herpes
simplex.
28
Eritem polimorf
29
 A Manifestări cutanate

8. Sindromul Stevens Johnson (SSJ)

 formă severă de eritem polimorf, caracterizată prin bule
pe mucoasa orală, faringe, regiunea anogenitală și
conjunctive, leziuni "în iris", descuamare și febră.
 Procentul total din suprafața corporală de epiderm
denudat este sub 10%. Sunt frecvente complicațiile
oculare până la cecitate.
 Este cu potențial fatal.
 Medicamente incriminate: sulfonamidele,
anticonvulsivantele, AINS, alopurinolul, captoprilul.
30
Sindrom Stevens-
Johnson

31
 A Manifestări cutanate

9. Necroliza epidermală toxică (NET) (sindromul

Lyell)
- Cea mai gravă reacție cutanată medicamentoasă
- Are potențial fatal înalt (30-40%)
- Debut acut caracterizat prin necroza epidermului,
interesând peste 30% din suprafața corporală.
- Asociată cu sulfonamidele, aminopenicilinele,
anticonvulsivantele, AINS din grupul oxicamilor și
alopurinolul.
32
 Sindrom Lyell

https://www.medichub.ro/reviste-de-specialitate/pediatru-ro/sindrom-lyell-
33
consideratii-pe-baza-unui-caz-clinic-id-3902-cmsid-64
 B Manifestări hematologice

 anemie hemolitică
 trombocitopenie
 agranulocitoză
 eozinofilie

Agenți incriminați: peniciline, sulfonamide.

34
 C Manifestări hepatice

 hepatită;
 icter colestatic.

Agenți incriminați: acidul paraaminosalicilic,

sulfonamidele, fenotiazinele

35
 D Manifestări renale

 nefrită interstițială;
 glomerulonefrită membranoasă (sindrom
nefrotic).

Agenți incriminați: penicilinele, sulfonamidele,

penicilinamina, alopurinolul.
36
 Manifestări pulmonare

 infiltrate pulmonare cu eozinofilie;

 pneumonită;
 edem pulmonar necardiogen.

Agenți incriminați: nitrofurantoin, bleomicina,

metotrexat, amiodaronă, hidroclortiazid etc.
37
 Reacții sistemice
Anafilaxia

Manifestată prin:
-urticarie/angioedem,
-bronhospasm,
-simptome gastrointestinale, hipotensiune.

Agenți cauzali frecvenți: β-lactamicele, anticorpii monoclonali.

38
 REACŢII SISTEMICE
1. Sindromul DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms)- reacție la medicamente cu eozinofilie și simptome sistemice.
 răspuns inflamator multisistemic cu implicare cutanată cu pericol vital.

 reacția apare mai târziu, la 2-8 săptămâni după expunere la medicamentul

incriminat, simptomele se pot înrăutăți după sistarea medicamentului și
persista săptămâni sau luni după anularea medicamentului.
 Simptomele pot fi severe și includ exantem, febră, afectarea unui sau mai
multor organe interne.
 Semne frecvente: febra, faringita, limfadenopatia.
 Cca 50% pacienți vor avea hepatită, 30% eozinofilie, 10% nefrită și 10%
pneumonită.

Agenți cauzali: anticonvulsivantele, sulfonamidele, alopurinolul.

39
 REACŢII SISTEMICE
2. Boala serului
• Reacție a sistemului imun la cantități mari de
proteină heterogenă, care a pătruns în
circulație.
• Simptome: febră, urticarie, artralgii, mai rar -
afecțiuni renale, exitus letalis.
• O sursă frecventă de proteine străine sunt
serurile anti-toxine.
40
 REACŢII SISTEMICE
 3. Lupus eritematos sistemic
Agenți cauzali: hidralazină, procainamidă,
izoniazidă.

 4. Vasculită
Agenți cauzali: hidralazină, penicilamină,
propiltiouracil.

41
Reactiile alergice la medicamente -
severitate

42
 Diagnostic
Anamnesticul
 Administrare precedentă
 Timpul între ultima administrare şi apariţia manifestă rilor
 Efectul de la stoparea medicamentului
 Medicamentele luate concomitent cu cel incriminat şi
utilizarea medicamentelor din aceeaşi grupă cu cel
incriminat
 Reacţii alergice medicamentoase în anamnestic şi alte
alergii
43
 Diagnostic
Chestionar recomandat de ENDA (European
Network for Drug Allergy) şi care se găseşte
pe site-ul Academiei Europene de Alergologie
Imunologie Clinică (EAACI).

Demoly P, Kropf R, Bircher A, Pichler WJ.

Drug hypersensitivity: questionnaire.
Allergy.1999;54:999-1003.

44
Reactii de hipersensibilitate la medicamente
Mecanism
Reactie imunologic Manifestari clinice Investigatii
Testare cutanata TCP, TCID
Mediat IgE, reactie Urticarie, angio-edem, IgE specifice
Tip I imediata anafilaxie, bronhospasm Test de provocare
Reactie citotoxica Anemie, citopenie,
Tip II mediata IgG/M trombocitopenie HLG, test Coombs
Vasculita,
limfadenopatie, febra
Complexe imune cu rash, implicare C3, C4, ANA, ANCA, TFH, U&E,
Tip III IgG/M articulara, boala serului histologie, Rx toracic
TH1 activeaza Mo/Mf Dermatita de contact,
Tip IVa via IFNγ si TNFα exantem bulos Teste patch
TH2 promoveaza
inflamatie eozinofilica Rash maculo-papular si
Tip IVb vie IL5, 4, 13, eotaxina bulos Teste patch
LT citotoxice CD4+/CD8+
ucid tinta prin perforine, Dermatita de contact,
Tip IVc granzime, FasL exanteme Teste patch
LT recruteaza si
activeaza neutrofilele
Tip IVd via CXCL-8, GM-CSF Exantem pustular Teste patch

45
 Diagnostic
Testare alergologică
Teste in vitro:
• eozinofiliei,
• IgE totale şi specifice,
• dozarea triptazei şi histaminei,
• complementului,
• complexelor imune circulante

Teste in vivo:
• teste cutanate (epicutanate - patch test),
• prin înțepă tură (prick test),
• prin scarifcare (scratch test),
• intradermic,
• teste de provocare

46
 Reactiile alergice la medicamente
Testele cutanate in alergia medicamentoasa

47
 Diagnostic Teste in vitro:

Hemoleucograma de rutină poate indica o

eozinofilie, frecvent sugestivă pentru o reacție
alergică medicamentoasă, însă majoritatea
pacienților nu au eozinofilie, ceea ce nu exclude
o reacție alergică la medicament.

48
 Diagnostic Teste in vitro:

Măsurarea de mediatori (histamina, triptaza, leucotriene) în

sâ ngele periferic, secreții nazale, bronşice sau urină - în
diagnosticul de reacţii de hipersensibilitate de tip
imediat.

Dezavantaje :
− Deşi nivelurile crescute sugerează un diagnostic de anafilaxie, acest criteriu nu este
complet fiabile; nivelurile normale au fost gă site chiar şi în cazurile de anafilaxie
fatală .
− Sunt scumpe.
− Deşi nivelul de histamină au fost descrise pentru a corela mai bine cu simptome şi
semne de anafilaxie, concentraţiile plasmatice de histamină ră mâ n crescute pentru
numai o oră după debutul simptomelor - prin urmare, acest test nu este de
încredere.

49
 Diagnostic Teste in vitro:

Nivelurile de IgE alergen specifice -

masurate fie prin teste radioallergosorbent
(RASTs) sau RIA.

Dezavantaje :
-Testele sunt pentru un numă r limitat de medicamente:
penicilloil, amoxicilloil, ampicilloil, cefaclor, protamină ,
insulină şi suxametoniu.
-Sunt costisitoare
-Sensibilitate incertă
50
 Diagnostic Teste in vitro:

 Test de activare a bazofilelor(BAT) - mă soară

procentul de bazofilele activate după stimulare cu
alergenul incriminat (antibiotice beta-lactamice şi
AINS).
 Testul de stimulare celulară cu alergenul (the
cellular allergen stimulation test (CAST) –
determinarea leukotrienelor sintetizate de novo după
stimularea leucocitelor cu alergenul. Deşi este
considerat un fel de test de provocare in vitro, nu este
utilizat pe larg, avâ nd rezultate controversate în
diferite studii.
51
 Diagnostic Teste in vitro:

Testul de transformare limfocitelor (TTL) s-a dovedit a fi

util în diagnosticul reacţiilor de hipersensibilitate de tip întâ rziat
mediate de celule T.
Poate fi aplicat într-o mare varietate de reacţii de tip întâ rziat cu
o mare varietate de medicamente.
Deşi un TTL pozitiv este util în confirmarea diagnosticului, un
test negativ nu poate exclude hipersensibilitatea la medicament.

Pichler WJ, Tilch J.

The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug hypersensitivity.
Allergy 2004;59:809-20

52
 Diagnostic Teste in vivo:

 Testele cutanate ră mâ n o referinţa la care

sunt de obicei raportate alte metode de
diagnostic.

Dezavantaje:
 Testul intradermic nu se poate efectua la copii,
 Pot da ră spuns fals pozitiv prin iritaţie nespecifică ,
 Riscul de inducere a anafilaxiei, deşi redus, nu este
exclus.
53
 Diagnostic Teste in vivo:

 Testul epicutan poate fi util in anumite tipuri de

reacții alergice medicamentoase cu manifestare
cutanată:
- erupția morbiliformă,
- pustuloza exantematică acută generalizată
- reacțiile medicamentoase fixe

-De obicei neaplicabil în Sindromul Stevens Johnson

și în urticarie.

54
 Diagnostic Teste in vivo:

 Testul prin înţepătură (prick test) sau intradermal

(IDT) este util pentru diagnosticul reacţiilor de tip I
(peniciline, miorelaxante, insulină).
 Sensibilitate și specificitate 97-99%

 Testul epicutan (patch test) este util în reacţiile de tip

IV.
 Biopsia cutanată nu este utilă în diagnosticarea alergiei
medicamentoase deoarece nu sunt determinate cert
modificările histopatologice sau imunohistochimice
caracteristice, specifice alergiei la medicamente.
55
 Diagnostic Teste in vivo:

Testul de provocare are valoare diagnostică absolută.

Aberer W, Bircher A,Romano A, Blanca M, Campi P, Fernandez J, et al,
for ENDA, the EAACI interest group on drug hypersensitivity.
Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: General considerations.
Allergy. 2003;58:854–863.

Dezavantaje:
 Nu poate fi utilizat în toate substanţele (ex. miorelaxantele)
 Conferă risc major pacienţilor cu reacţii anafilactice severe în antecedente.
 Este contraindicat în cazurile de SSJ, NET, DRESS.

56
Vă mulțumesc pentru atenție!

57