Reacțiile de hipersensibilitate

medicamentoase

Disciplina Alergologie Spitalul Clinic de Nefrologie “Dr. Carol Davila”

 Definiție

• Reacția adversă medicamentoasă = un răspuns nociv și nedorit, determinat de un

medicament, atunci când este administrat în doza terapeutică (ANMDMR).

ANMDMR = Agenția Națională a Medicamentului și Dispozitivelor Medicale din România

 Reacții adverse - clasificare

R. A. predictibile: R. A. impredictibile:

Deseori dependente de doză De obicei independente de doză

∼ Acțiunea farmacologică a
Fără legătură cu mecanismul de acțiune
medicamentului
Depind de răspunsul imunologic personal
Apar la pacienți fără alte patologii sau
Diferente genetice la pacienții susceptibili

≥ 80% RA < 20% RA

 Reacții adverse impredictibile

• Apar la pacienți susceptibili

1. Intoleranța
2. Reacții idiosincrazice
3. Reacții de hipersensibilitate
4. Reacții pseudoalergice
Reacții de hipersensibilitate medicamentoase (RHsM)
• RHsM = Reacții adverse ale medicamentelor (substanța
activă și excipienții) ce seamănă dpdv clinic cu alergia

• Alergiile la medicamente = RHsM pentru care s-a

demonstrat un mecanism imunologic precis (anticorpi
specifici împotriva medicamentului sau mecanism
dependent de celula T)

• Când se suspicionează o reacție de tip alergic la un

medicament se preferă termenul de REACȚIE DE
HIPERSENSIBILITATE MEDICAMENTOASĂ
 Clasificarea RHsM
• Imediate (1 - 6 ore):
• Urticarie
• angioedem
• Rinita
• Conjunctivita
• Bronhospasm
• Simptome gastro-intestinale
• Anafilaxie
• Non-imediate (> 6 ore):
• Erupții maculo-papuloase
Ore Zile
• Erupții fixe postmedicamentoase Imediate < 6 ore Non-imediate > 6 ore
• DRESS
• Vasculite etc
Clasificarea RHsM - mecanism fiziopatologic

Tipul de răspuns
Tip Fiziopatologie Simptomatologie Cronologie tipică
imun

Anafilaxie
1 - 6 ore după
I IgE Degranulare bazofi si mastocit Angioedem ultima
administrare
Urticarie

5 -15 zile după

IgG Citotoxicitate dependentă de
II Citopenie inițierea
Complement complement și IgG
medicației

Boala serului
IgM sau IgG 7-8 zile
III complement sau Depunere de complexe imune Urticarie
FcR 7-21 zile
Vasculită
Clasificarea RHsM - mecanism fiziopatologic
Tipul de răspuns
Tip Fiziopatologie Simptomatologie Cronologie tipică
imun

IVa Th1 (IFNγ) Inflamație monocitară Eczemă 1 - 21 zile

Exantem maculo-papulos 1-mai multe zile

IVb Th2 (IL-4 și IL- 5) Inflamație eozinofilică
DRESS 2 - 6 săpt.

Apoptoză keratinocitară mediată Exantem maculo-papulos, 1- 2 zile

IVc Celule T citotoxice
de CD4 sau CD8 SJS/TEN, exantem pustulos 4- 28 zile

Pustuloza exantematica
IVd Celule T Inflamație neutrofilică 1- 2 zile
generalizată acută
 Manifestări clinice
Reactii de hipersensibilitate
Urticarie, angioedem, anafilaxie
Sindrom Stevens - Johnson, Necroliza
epidermica toxică
Pustuloza exantematica generalizată
acută
Vasculite
DRESS
(Reacție indusa medicamentos cu
eozinofilie si afectare sistemica )
Interval de timp pana la debut Medicamente frecvent incriminate
Peniciline, Cefalosporine
De obicei 1 ora
AINS
Allopurinol, anumite antiepileptice, antibiotice
4 - 28 zile de la initiere
sulfonamide, nevirapina, AINS - oxicami
Antibiotice β - lactamice, macrolide, diltiazem,
1 - 12 zile de la initiere
terbinafina, hidroxi-cloroquina
Antibiotice β - lactamice, AINS,
7 - 21 zile de la initiere
antibiotice sulfonamide
Antiepileptice, alopurinol, dapsona, antibiotice
2 - 8 saptamani de la initiere
sulfonamidice
 Manifestări clinice
Reactii de hipersensibilitate Interval de timp pana la debut Medicamente frecvent incriminate

SDRIFE

(exantem flexural si intertriginos, Pana la 7 zile Antibiotice beta-lactamine

simetric, indus medicamentos)

Exantem maculo - papulos 4 - 14 zile de la initiere Antibiotice, Antiepileptice, Allopurinol, AINS

30 min-8 ore de la Antibiotice sulfonamidice, AINS, Barbiturice,

Eritem fix medicamentos
readministrare tetracicline, carbamazepină, metamizol

Reacții sistemice de fotosensibilitate Zile - ani AINS, Prometazina, Clorpromazina

 Urticarie și angioedem, anafilaxie
Debut brusc
Papule urticariene
eritem și edem circumscris la nivelul dermului
pot afecta orice regiune a corpului
Intens pruriginoase
Caracter migrator
Rezoluție sub 24 ore
Angioedem - edem al dermului profund și țesutului subcutanat
La 1-6 ore după administrarea medicamentului incriminat:
peniciline, cefalosporine
AINS
Se pot însoți de afectări sistemice:
Cardio-vasculare
Respiratorii
Anafilaxie
 Exantem maculo-papulos
• Erupție acută întinsă, macule și/sau papule eritematoase,
rotunde sau ovalare, cu tendință la confluare
• Prurit
• +/- febră, afectare sistemică
• Descuamare în fazele tardive
• Afectează trunchiul și partea proximală a extremităților,
dar pot fi și generalizate
• Persistă mai multe zile
• 4 - 14 zile după inițierea unui nou medicament sau, la
pacienți sensibilizați anterior, după prima administrare
• Antibiotice β - lactamice, macrolide, diltiazem, terbinafina,
hidroxicloroquina
 Sindromul Stevens - Johnson/Necroliza epidermica toxică

• Macule eritematoase si leziuni atipice in cocarda

acoperite de vezicule

• Leziuni izolate care pot conflua

• Prodrom de febra, simptome de afectare a CRS
• Implicarea mucoaselor
• De obicei manifestari sistemice
• Allopurinol, anumite antiepileptice, antibiotice
sulfonamide, nevirapina, AINS - oxicami
 Erupție fixă generalizată buloasă indusa medicamentos

• Placi/placarde eritematoase bine delimitate si vezicule

• Leziuni generalizate cu arii extinse de tegument integru

• Mucoasele pot fi implicate, dar mult mai rar

• Fara simptome sistemice

• Sulfonamide, tetracicline, AINS

 Pustuloza exantematica generalizată acută (PEGA)

• Pustule sterile pe fond eritem edematos

• Debut la nivelul fetei sau intertriginos, ulterior disemineaza
in cateva ore

• Febra
• Leucocitoza, neutrofilie, uneori insuficienta renala tranzitorie
• Agenți etiologici: antibiotice, antifungice, AINS, celecoxib etc
 Vasculita

• Papule purpurice
• In principal la nivelul membrelor inferioare
• +/- afectare sistemică - organ
• leziuni hemoragice si/sau necrotice
• Antibiotice β - lactamice, AINS, antibiotice sulfonamide
 Reacție indusa medicamentos cu eozinofilie si simptome sistemice

• DRESS = drug reaction with eosinophilia and systemic

symptoms

• Variabile: macule, papule, pustule superficiale mici sau

vezicule,leziuni tip eczema, sau în țintă, purpură

• Față, torace superior, extremități, generalizate

• Febra

• Eozinofilie

• Limfadenopatie

• Hepatita, miocardita, pneumonita si nefrita interstitiala,

tiroidita, artrita

• Antiepileptice, alopurinol, dapsona, antibiotice sulfonamidice

Exantem flexural si intertriginos, simetric, indus medicamentos

• Eritem precis delimitat al zonelor perigenitale și

perianale, axile, pliuri intertriginoase

• Arii flexurale sau intertriginoase

• De obicei nu există afectare sistemică

• Cel mai frecvent: aminopeniciline: amoxicilina

 Eritem fix medicamentos

• Placă/plăci eritemato-violacee, uneori edematoasă,

ce poate dezvolta bulă centrală

• Leziune/ leziuni solitare

• La readministrarea medicamentului incriminat reapar
in acelasi loc

• Se vindecă cu hiperpigmentare reziduală

• Antibiotice sulfonamidice, AINS, Barbiturice,
tetracicline, carbamazepină, metamizol
 Reacții fotoalergice sistemice

• După ingestia unui medicament sensibilizant, când

lumina inițiază un răspuns imun sau fototoxic

• Mediate de stress foto-oxidativ indus de medicamente cu

administrare sistemică

• Nu sunt reacții de Hs
• Dermatită sau eczemă pe zonele fotoexpuse
• AINS, Prometazina, Clorpromazina
 Tratament

• Oprirea medicamentului incriminat

• Antihistaminic H1 sistemic

• Corticoterapie sistemică

• Adrenalină

• Reechilibrare și susținere a funcțiilor vitale

 DOCUMENTAREA EPISODULUI

• Medicatia utilizata de pacient

• Intervalul de timp intre ultima administrare a medicamentului si
aparitia simptomatologiei
• Descrierea si cronologia simptomatolologiei
• Tratamentul episodului acut
 RHsM induse de AINS

• AINS = pe primul loc alaturi de betalactamine ca agent etiologic al RHsM

• Pot induce:

• Reactii imediate

• Reactii tardive
 RHsM induse de AINS - clasificare
Manifestare clinica Tip de reactie Afectiune subiacenta Mecansim

Reactii imediate Rinita/astm Cross-reactiivtate Rinita/astm Inhibitie COX1

Urticarie/angioedem Cross-reactiivtate Urticarie cronica Inhibitie COX1

Fara afectiune subiacenta Necunoscut

Urticarie/angioedem Indus de multiple AINS
(rinita/astm/urticarie cronica) Posibil prin inhibitia de COX1

Urticarie/angioedem/anafilaxie Indus de un singur AINS Atopie IgE-mediata

Eruptii fixe postmedicamentoase

Reactii cutanate severe buloase Mediat de celula T (tip IV)
Induse de un singur AINS
Tardive Exantem maculo-papulos De obicei nu Celule T citotoxice
sau de mai multe
Dermatita de contact si Celule NK
fotodermatita
 Toleranta altor AINS
• Grupa A: AINS cu reactivitate • Grupa B: AINS cu reactivitate incrucisata la o • Grupa C: AINS bine tolerate de
incrucisata la majoritatea minoritate de pacienti (2-10%): toti pacientii cu istoric de RHsM:
pacientilor (60-100%):
• Celecoxib
• Acid acetilsalicilic
• Tipul rinita/astm • Etoricoxib
• Ibuprofen • Acetaminofen/paracetamol • Au fost raportate cazuri
• Indometacin • Meloxicam izolate de RHsM induse si de
• Naproxen • Nimesulid
acestea

• Fenoprofen • Tipul Urticarie/angioedem:

• Diclofenac • Acetaminofen/paracetamol
• Ketoprofen • Meloxicam
• Flurbiprofen • Nimesulid
• Piroxicam • Inhibitori selectivi de COX2
• Acid mefenamic (celecoxib)
 RHsM induse de antibiotice betalactamice

• Până la 10% populație - eticheta “alergic la peniciline”

• În realitate 5-10% dintre acești pacienți sunt cu adevărat
sensibilizați
• Orice pacient cu suspiciune de alergie la peniciline trebuie
evaluat alergologic în vederea stabilirii antibioticelor
permise/nepermise
 RHsM induse de antibiotice betalactamice

• Reactivitate incrucisata mare intre membrii aceleiasi clase (peniciline): penicilina,

ampicilina, amoxicilina etc → se contraindica toata clasa

• Cefalosporinele se pot administra la pacientii cu istoric de RHsM induse de peniciline

DOAR dupa evaluare alergologica prin teste cutanate si teste de provocare

• Pacientii cu istoric de RHsM induse de antibiotice betalactamice pot utiliza antibiotice

din alte clase (de exemplu: macrolide, fluoroquinolone)

• NU se testeaza de rutina antibioticele la pacienti fara istoric de reactii de

hipersensibilitate induse de antibiotice (Reactii fals pozitive!)

• Pacienti cu istoric incert - test de provocare: 10 - 90 % din doza totala, administrat la

30-60 minute.