REACȚII ADVERSE POSTMEDICAMENTOASE

BAICAN ADRIAN
Reacția adversă postmedicamentoasă este definită ca o manifestare clinică nedorită
rezultată prin administrarea unui medicament. Termenul de toxidermie este utilizat în literatura
franceză pentru reacții adverse cutanate survenite în decursul administrării unui medicament pe
cale sistemică.
Epidemiologie
Reacțiile cutanate induse de medicamente sunt cele mai frecvente efecte nedorite, fiind
raportate la 8% din pacienții spitalizați. Din totalul reacțiilor cutanate postmedicamentoase doar
2% sunt severe, adică necesită spitalizare, pot evolua spre deces sau pot produce dizabilități (1).
Datele furnizate de trialurile clinice realizate înainte de intrarea pe piață pot fi incomplete, fiind
necesari ani de zile de utilizare pentru stabilirea profilului de siguranță. Reacțiile cutanate la
medicamente sunt mai fecvente la sexul feminin și la persoanele în vârstă, probabil datorită
consumului mai mare de medicamente la aceste categorii.
Mecanisme patogenetice
Reacțiile cutanate postmedicamentoase pot apare prin mecanisme multiple. Se pot
clasifica în mecanisme imunologice mediate de imunitatea celulară sau umorală și mecanisme
toxice/farmacologice în care medicamentul are o acțiune directă pe organul țintă (Tab. 1).

Tip de reacție Boala

Imunologică
Reacție imediată mediată de IgE (tip 1) Urticaria, angioedem
Reacție citotoxică (tip II) Purpura trombocitopenică imună
Complexe imune (tip III) Vasculita leucocitoclazică
Reacție de hipersensibilizare întârziată (tip IV) Eczema de contact alergică, Eritem fix
postmedicamentos, sindrom Steven-Johnson,
necroliza epidermică toxică, exanteme maculo-
papuloase
Non-imunologică
Supradozare Necroză epidermică prin supradozarea
metotrexatului
Efecte secundare farmacologice Alopecie indusă de citostatice
Toxicitate cumulativă Pigmentația indusă de amiodaronă
Toxicitate întârziată Keratoze după expunere la arsen
Leucemie acută după agenți alkilanți
Interacțiuni intermedicamentoase Între retinoizi sistemici și cicline
Alterări metabolice Manifestări pelagra-like induse de izoniazidă
Exacerbarea bolii Exacerbarea psorizisului după interferon
Interacțiuni enzimatice Urticarie prin inhibarea ciclooxigenazei de către
antiinflamatoare non-steroidiene; potențarea
activității bradikininei de inhibitorii de enzimă de
conversie.
Diverse Reacția Jarish-Herxheimer în sifilis

Tab. I Mecanisme de producere ale reacțiilor cutaneo-mucoase postmedicamentoase

1
Mecanisme imunologice
Erupțiile cutanate induse de medicamente pot apare prin reacții imediate mediate de IgE,
reacții citotoxice directe, complexe imune și reacții întârziate mediate celular, conform
clasificării Gell și Coombs. Pentru reacția de tip IV, întârziată mediată celular, se descriu 4
subtipuri:
 IVa include răspuns imun Th1 cu eliberarea de interferon γ în cantități mari și implicarea
monocitelor.
 IVb corespunde unui răspuns Th2 cu producerea de interleukine IL-4, IL-13 și IL-5, cu
activarea eozinofilelor în DRESS.
 IVc în care limfocitele T citotoxice sunt efectorii principali ai distrucției tisulare. Acest
mecanism este atribuit sindromului Steven-Johnson și epidermolizei epidermice toxice.
 IVd caracterizată prin recrutarea neutrofilelor în țesuturile afectate indusă de limfocitele
T, prin secreția de IL-8/CXCL8. Este tipică pentru pustuloza exantematică acută
generalizată.
Reacțiile adverse cutanate severe au ca mecanism reacția de hipersensibilizare întârziată
de tip IV mediată de limfocitele T. Această clasificare este utilă pentru a înțelege mecanismele
mediate de limfocitele T, dar există suprapuneri (overlap) ale acestor subtipuri, în unele reacții
cutanate postmedicamentoase(2).
Mecanisme non-imunologice
Supradozarea poate apare prin eroare de prescriere, alterări de metabolism sau de excreție ale
medicamentului.
Interacțiuni medicamentoase pot apare la administrarea simultană a mai multor medicamente la
nivel intestinal, la legarea de anumite proteine sau receptori, prin stimulare sau inhibare
enzimatică.
Alterări metabolice induse de anumite medicamente pot produce manifestări cutanate.
Toxicitatea prin expunere la un medicament sau la metaboliții acestuia pot apare leziuni cutanate
la intervale variabile de timp (3).
Factori genetici
Asocierea între anumite alele ale HLA și reacții de hipersensibilizare cutanată la medicamente a
fost descrisă. De exemplu HLA-A*31:01 este asociată strâns cu DRESS indus de carbamazepină
(4)
.
Diagnostic
Recunoașterea unei toxidermii va fi realizată de către medici indiferent de specializare.
Dacă interpretarea leziunilor este dificilă se va consulta medicul dermatolog. Evaluarea unei
reacții adverse cutanate se realizează în 3 etape:
 caracterizarea leziunilor clinice,
 stabilirea cronologiei erupției cutanate în raport cu medicația utilizată,
 documentarea științifică.
Se stabilesc tipul, distribuția și numărul leziunilor cutanate, absența sau prezența
leziunilor la nivelul mucoaselor. Este importantă menționarea simptomelor asociate de tip febră,
prurit, adenopatii sau interesarea viscerală. Se vor căuta semnele de gravitate și complicațiile.
De exemplu, pentru urticarie se vor cuantifica rapiditatea apariției leziunilor, asocierea și
intensitatea altor simptome alergice. Pentru exantemele maculo-papuloase: extinderea peste 60%
din suprafața cutanată, edem facial, febră peste 38,5°C, interesarea mucoaselor și apariția de
decolări cutanate.

2
 A doua etapă va stabili medicamentele luate de pacient, data administrării lor, data apariției
erupției, intervalul administrare medicament - erupție cutanate și reapariția leziunilor cutanate la
reintroducerea medicamentului accidental sau ca test de provocare (Tab. 2) (5). În discuție vor
intra alături de substanța de bază și excipienții.
Următorul pas va fi documentarea științifică a reacției adverse în bazele de date existente și în
datele furnizate de compania farmaceutică.

Erupția adversă cutanată Viteza de apariție Timpul de vindecare

Alergie mediată de IgE Minute - ore Sub 24 de ore
DRESS 2 - 8 săptămâni Săptămâni - luni
Eritem fix pigmentat 6-24 ore, posibil până la 4 zile 3 - 5 zile cu pigmentație
persistentă
Exantem maculo-papulos 24 ore - 14 zile 4 - 14 zile
Necroliză epidermică toxică, 48 ore - 15 zile 3 - 4 săptămâni
sindrom Stevens-Johnson
Pustuloză exantematică acută 6 - 12 ore, posibil câteva zile Sub 15 zile
generalizată
Fotoalergie 24 - 48 ore după expunere 1 săptămână
Vasculite 1 - 10 zile 2 - 3 săptămâni

Tab. II Cronologia reacției cutanate adverse (5).

Patch testele pot fi utile, dar depind de medicamentul testat și de tipul de reacție cutanată.
Citirea se face la 2 zile, la 4 zile, iar in caz de rezultat negativ și după o săptămână. Au fost
observate corelații cu patch teste pozitive pentru exantemele maculo-papuloase induse de
betalactamine și pentru DRESS indus de carbamazepina sau inhibitori de pompă de protoni.
Dacă există suspiciunea unei fotoalergii se pot practica fotopatch teste prin expunerea zonelor
testate la doze reduse de ultraviolete A și B.
Prick testele sunt utile pentru reacțiile postmedicamentoase de tip urticarie și angioedem.
Se utilizează medicamentul diluat. Citirea se face la 20 de minute și 24 de ore.
IDR se poate indica dacă prick testele sunt negative, dar anamnestic există suspiciunea
unei reacții postmedicamentoase de tip urticarie și angioedem. Se injectează diluții progresive ale
medicamentului la 30 de minute. Întrucât există riscul de reacții severe, chiar șoc anafilactic,
testarea IDR se face numai la pacienți spitalizați într-o secție dotată cu echipament complet de
tratare a șocului anafilactic. Înainte de testarea IDR se instalează cel puțin o linie venoasă. Nu se
indică la pacienți care au avut sindrom Steven-Johnson, necroliză epidermică toxică sau DRESS.
Testul de provocare orală poate intra în discuție dacă medicamentul respectiv este
indispensabil, iar testele cutanate au fost negative. Se realizează doar în condiții de spitalizare și
monitorizare strictă.
Testele in vitro cum ar fi testul de degranulare a mastocitelor pot fi utile în cazul
urticariei sau șocului anafilactic, având ca mecanism reacția de tip imediat mediată de IgE.
Forme clinice
Exantem maculo-papulos
Etiopatogeneză

3
 Este cea mai frecventă reacție adversă cutanată. Mai frecvent sunt incriminate
antibioticele, mai ales betalactamine, anticonvulsivante, alopurinol, sulfamide și produși de
contrast iodați, dar orice medicament poate fi responsabil de erupții exantematoase.
Manifestări clinice
Debutul este la 7 - 14 zile după administrarea medicamentului, dar poate apare mai
devreme, la 2 - 3 zile dacă pacientul este deja sensibilizat. Se manifestă sub formă de macule și
papule eritematoase, distribuite simetric pe trunchi și membre (Fig. 1). În evoluție leziunile pot
deveni confluente (Fig. 2). Pruritul este frecvent prezent. Sunt posibile și subfebrilități. Nu sunt
afectate mucoasele. Leziunile pot avea aspecte anulare sau în semn de tras la țintă (Fig. 3). După
oprirea medicamentului, erupția dispare progresiv în 7-14 zile.

Fig.2 Exantem maculo-papulos cu leziuni

confluate la nivelul spatelui.

Fig.1 Exantem maculo-papulos generalizat.

O variantă particulară este exantemul ce apare la pacienții cu mononucleoză infecțioasă după
administrarea unui antibiotic. A fost observat inițial la ampicilină, ulterior fiind raportate cazuri
și la amoxicilină, cefalexin, eritromicină și levofloxacin. Rata de apariție a exantemului este de
30% (6). Pacienții dezvoltă la 7-10 zile după inițierea ampicilinei o erupție rujeoliformă
generalizată, cu aspect eritematos cu tentă arămie (Fig. 4). Erupția dispare într-o săptămână.
Este interpretată ca o reacție de hipesensibilizare întârziată, tranzitorie și reversibilă, cauzată de
alterări imune mediate de virus. La readministrarea antibioticului exantemul nu mai apare decât
rareori (7).
Examinări de laborator
Aspectul histopatologic este nespecific, cu un infiltrat limfocitar perivascular, uneori
realizând aspecte lichenoide și/sau eczematiforme. Poate fi util pentru a exclude alte boli care se
manifestă prin exanteme sau eritrodermii (viroze, boala grefă contra gazdă, boala Kawasaki,
sindrom de șoc toxic, scarlatina, sindrom Sezary, psoriazis eritrodermic, necroliza epidermică
toxică, etc).

4
Fig. 3 Exantem maculo-papulos cu aspecte Fig. 4 Erupție generalizată cu tentă arămie la un
anulare sau în semn de tras la țintă. pacient cu mononucleoză după administrarea de
ampicilină.

Diagnostic diferențial
Exantemul maculo-papulos indus de medicamente trebuie diferențiat în primul rând de un
exantem viral.
Argumentele în favoarea unui exantem viral sunt:
 contextul epidemiologic,
 contagiozitatea,
 febra,
 sindromul gripal,
 prezența enantemului,
 prezența adenopatiei,
 vârsta mică, fiind mai frecvent la copii.
În favoarea unui exantem medicamentos pledează:
 pruritul,
 polimorfismul leziunilor,
 eozinofilia,
 introducerea unui medicament cu 5-14 zile înainte de erupție,
 mai frecvent vârsta adultă.
Tratament
Tratamentul constă în oprirea medicamentului incriminat. Simptomatic, pot fi utile
preparatele cortizonice topice pentru reducerea pruritului. Antihistaminicele orale au un efect
redus asupra pruritului.

Urticarie, angioedem, șoc anafilactic (descrise în capitolul urticarie)

Urticaria se caracterizează prin papule și/sau plăci cu un caracter tranzitoriu, adică nu
persistă în același loc mai mult de 24-48 de ore. Apare în valuri eruptive succesive. Se pot
localiza pe tot corpul inclusiv palmo-plantar. Extinderea variază de la câteva papule până la sute
de leziuni care pot conflua (Fig. 5).
Medicamentele sunt responsabile de mai puțin de 10% din cazurile de urticarie.
Mecanismele patogenetice sunt imunologice mediate de anticorpi de tip IgE sau farmacologice.

5
 Fig. 5 Urticarie indusă de medicamente

Reacție imunologică de tip imediat este responsabilă de apariția leziunilor în câteva

minute, maxim o oră de la administrarea medicamentului. Urticaria prin mecanism imunologic
este mai frecvent descrisă la antibiotice din clasa beta-lactaminelor (peniciline și cefalosporine),
produși de contrast și anestezice. Se poate complica cu șoc anafilactic (anaphylaxis) caracterizat
prin hipotensiune, bronhospasm sau edem glotic. Evidențierea IgE specifice prin RAST (radio-
allergosorbent tests) sau pozitivarea prick-testelor confirmă diagnosticul. Testarea prin
intradermorecție (IDR) cu diluții progresive ale medicamentului incriminat poate fi realizată
când prick testul este negativ dar anamnestic există argumente în favoarea unei alergii
medicamentoase. Pacienții sub tratament cu beta-blocante pot avea un răspuns redus la
administrarea adrenalinei.
Urticaria și angioedemul induse de medicamente prin mecanisme farmacologice (pseudo-
alergice) reprezintă 95% din cazuri. Vasodilatația apare prin eliberarea directă de mediatori.
Preparatele de morfină, produșii de contrast iodat, vancomicina, dozele mari de cortizonice pot
induce direct degranularea mastocitelor cu eliberare de histamină. Prin inhibarea ciclooxigenazei,
antiinflamatoarele non-steroidiene modifică metabolismul acidului arahidonic cu acumulare de
leucotriene. Manifestările grave de tip șoc anafilactic sau edem glotic sunt foarte rare. De obicei
apar manifestări limitate care dispar la oprirea medicamentului responsabil și răspund la
antihistaminice H1.
Inhibitorii de enzimă de conversie și sartanii pot induce acumularea de bradikinină responsabilă
de producerea angioedemului. De obicei, angioedemul apare în primele 3 luni de tratament și
poate persista încâ câteva luni după oprirea medicației. Apariția leziunilor este mai lentă în
comparație cu cele induse de histamină. Este necesară renunțarea la acești inhibitori de enzimă
de conversie din cauza riscului de reacții severe. Angioedemul indus de bradichinină are un
răspuns slab la corticoterapia sistemică, fiind de preferat administrarea de antagoniști ai
receptorilor bradikininei și inhibitori de C1.

6
Eritem fix postmedicamentos
Este o reacție postmedicamentoasă caracterizată prin reactivarea leziunilor în același loc
la readministrarea medicamentului incriminat.
Etiopatogeneză
Cele mai frecvente medicamente implicate în apariția eritemului fix pigmentat sunt
antibiotice (betalactamine, chinolone, sulfaminde, macrolide și cicline), antiinflamatoare non-
steroidiene, barbiturice, antiepileptice, inhibitori de pompă de protoni și antifungice (fluconazol,
terbinafina).
Manifestări clinice
Aspectul clinic este de maculă eritematoasă sau violacee, rotund-ovalară, cu limite nete
(Fig. 6). Subiectiv apare senzația de arsură și durere. Rareori pot avea un aspect violaceu cu
apariția de bule care se sparg și lasă eroziuni (Fig. 7). Leziunile apar la câteva ore până la câteva
zile după administrarea medicamentului. Erupția fixă postmedicamentoasă se caracterizează prin
recidive în același loc la readminstrarea medicației. Sunt posibile și leziuni multiple cu aspect
generalizat. Erupția buloasă generalizată poate fi confundată cu sindromul Lyell.

Fig. 6 Eritem fix postmedicamentos la nivelul Fig. 7 Eritem fix postmedicamentos bulos la
ariei mentoniere. nivelul antebrațului.

Examinări de laborator
Examenul histologic relevă o vacuolizare a celulelor bazale, cu posibile necroze ale
keratinocitelor și un infiltrat dermal interstițial și perivascular. Prezența melanofagelor în dermul
superficial, mai ales în formele recidivante, este caracteristică pentru diagnostic. Patch testul
poate fi util pentru identificarea medicamentului.
Evoluție și prognostic
Evoluția este favorabilă în câteva zile. La persoanele cu pielea mai închisă la culoare lasă
macule pigmentate.
Tratament
Oprirea tratamentului și eventual aplicarea unui dermocorticoid sunt măsuri suficiente.

7
Pustuloza exantematică acută generalizată
Pustuloza exantematică acută generalizată este o reacție postmedicamentoasă
caracterizată prin apariția de pustule sterile pe fond eritematos în asociere cu febră.
Epidemiologie
Incidența bolii este redusă, sub 10 cazuri la 1 milion de locuitori pe an (8). Apare mai
frecvent la sexul feminin.
Etiopatogeneză
Principalele medicamente implicate în apariția pustulozei exantematice acute generalizate
sunt antibioticele, în special aminopeniciline, chinolone și sulfamide, anticonvulsivante, blocanți
de calciu, antimalarice, terbinafina și antiinflamatoare nonsteroidiene. Au fost raportați, rareori,
și alți factori trigger, de exemplu enterovirusuri. Asocierea cu anumite antigene de
histocompatibilitate sau mutații genetice ar putea reprezenta factori de risc.
Manifestări clinice
Este o erupție cutanată febrilă caracterizată prin arii extinse eritematoase, edematoase pe
care apar rapid pustule non-foliculare sterile (Fig. 8, Fig. 9). Debutul este brutal cu febra mare,
frecvent cu stare generală alterată, fiind confundată cu o infecție. Între administrarea
medicamentului și apariția erupției pustuloase s-a raportat un interval de 1-4 zile. Pustulele sunt
de dimensiuni mici, 1-3 mm, cu debut la nivelul feței sau a pliurilor și extensie rapidă pe trunchi
și membre în câteva ore. Erupția este impresionantă ca număr. Uneori dispoziția pustulelor poate
fi liniară sau policiclică (Fig. 10).

Fig. 8 Pustuloza exantematică acută generalizată Fig.9 Pustuloza exantematică acută

cu pustule sterile pe fond eritematos. generalizată cu pustule sterile și exfoliere.
Examinări de laborator
Examenul histologic evidențiază pustule intraepidermice, subcornoase, cu edem dermic și
infiltrat perivascular neutrofilic și/sau eozinofilic. Uneori pot fi observate și keratinocite
necrotice.
Diagnostic diferențial
Rareori, în formele severe pustulele devin confluente, cu decolarea epidermului, iar
diferențierea de necroliza epidermică toxică poate fi dificilă. Principalul diagnostic diferențial se

8
va face cu psoriazisul pustulos generalizat, caracterizat printr-un debut mai lent, evoluție mai
prelungită și antecedente de psoriazis.

Fig. 10 Pustuloza exantematică

acută generalizată cu distribuție
policiclică sau liniară.

Alte boli cu aspecte clinice asemănătoare sunt foliculite infecțioase, exanteme virale cu
veziculizație primară și pustulizare secundară.
Evoluție și prognostic
Durata erupției este de 1-3 săptămâni, dispariția pustulelor fiind urmată de descuamare
difuză. Manifestări sistemice cu interesare hepatică, renală sau pulmonară poate fi obervată la
mai puțin de un sfert din cazuri (9).
Tratament
Atitudinea terapeutică constă în oprirea medicamentului și tratament simptomatic
antipiretic asociat cu dermocorticoizi.

Reacție postmedicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS - drug reaction

with eosinophilia and systemic symptoms)
DRESS este o formă severă de hipersensibilitate la medicamente care asociază un
exantem extins cu febră și manifestări sistemice.
Epidemiologie
Incidența DRESS este dificil de calculat datorită variațiilor clinice. Au fost estimate 10
cazuri la 1 milion de locuitori pe an în Japonia (10).
Etiopatogeneză
Cele mai frecvente medicamente responsabile de DRESS sunt anticonvulsivante,
alopurinol, sulfonamide, aniretrovirale și antibiotice. Mecanisme imune, alterări metabolice
pentru anumite medicamente și asocieri cu alele HLA pot explica apariția leziunilor. În cursul
bolii s-a observat o reactivare a virusurilor din grupul herpes.
Manifestări clinice
Debutul erupției este întârziat, de obicei la 2-8 săptămâni după introducerea
medicamentului. Leziunile cutanate au un aspect maculo-papulos, posibil urticarian sau chiar

9
purpuric. Se extinde peste jumătate din suprafața corporală, până la eritrodermizare (Fig. 11).
Mai rar pot apare vezicule și pustule dispuse folicular sau non-folicular. Un aspect edematos al
feței este frecvent observat. Afectarea mucoaselor este redusă.
Se asociază stare generală alterată, febră, limfadenopatie și afectare viscerală. Pacienții pot
prezenta hepatită cu citoliză și/sau colestază, nefropatie interstițială, miocardită, tiroidită și
pneumonie interstițială.

Fig. 11 DRESS cu aspect de

eritrodermizare.

Examinări de laborator
Hemoleucograma evidențiază eozinofilie importantă, un criteriu important pentru
diagnostic. Se asociază cu limfocitoză atipică ca în mononucleoza infecțioasă.
Examenul histopatologic al leziunilor cutanate relevă un infiltrat limfocitar lichenoid cu posibile
atipii și epidermotropism. Predomină limfocitele CD8 cu aspect hiperbazofil (11). Se observă și
aspecte eczematiforme, asemănătoare eritemului multiform sau pustulozei exantematice
generalizate acută.
În plus, se va face o evaluare hepatică, renală, tiroidiană, pulmonară, gastrointestinală,
neurologică și cardiacă. Posibila reactivare virală va fi cuantificată prin PCR pentr virusurile
herpetice 6, 7, virus Epstein-Barr și citomegalovirus.
Diagnostic diferențial
DRESS trebuie diferențiat de exanteme virale, sindrom hipereozinofilic și limfoame
cutanate.
Evoluție și prognostic
Mortalitatea variază între 5-10%. Leziunile cutanate și viscerale pot persista luni de zile
după oprirea tratamentului, cu remisiuni și recidive. Criteriile de diagnostic stabilite de J-SCAR
pot fi utile pentru evaluarea pacienților (Tab. III) (12).
Tratament
Corticosteroizii sistemice sunt utili, dar reducerea dozelor se va face lent datorită riscului
de recidivă. În fomele ușoare se pot administra topic pentru a reduce riscul reactivărilor virale. În
plus, se vor monitoriza posibilele complicații viscerale.

10
Criteriile J-SCAR pentru DRESS
Tab. III Criteriile de diagnostic J-
1. Erupție maculo-papulară dezvoltată > 3
săptămâni după începerea tratamentului cu un SCAR (Japanese Research Committee
număr limitat de medicamente on Severe Cutaneous Adverse Drug
2. Simptome clinice prelungite după oprirea Reaction) pentru DRESS. Prezente
tratamentul cauzal toate cele 7 criterii - DRESS tipic,
3. Febră ( > 38°C) prezente 5 criterii - DRESS atipic.
4. Anomalii hepatice (ALAT > 100 U/L)* *poate fi înlocuit de altă interesare
5. Anomalii ale leucocitelor (cel puțin una
viscerală).
prezentă):
(a) leucocitoză ( > 11 x 109/L)
(b) limfocite atipice ( > 5%)
(c) eozinofilie ( > 1,5 x 109/L)
6. Limfadenopatie
7. Reactivare HHV-6

Sindrom Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică

Sindromul Steven-Johnson și necroliza epidermică toxică reprezintă reacții cutaneo-
mucoase severe induse cel mai frecvent de medicamente. Diferența dintre cele două afecțiuni
considerate de fapt variante ale aceleiași boli se bazează pe extinderea decolărilor cutanate.
Sindromul Steven-Johnson afectează < 10% din aria suprafeței corporale, în timp ce în necroliza
epidermică toxică decolarea epidermică se extinde > 30% din aria suprafeței corporale. Cazurile
cu decolare între 10 - 30% din aria suprafeței corporale sunt încadrate într-un sindrom de
intermediar (overlap) între sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică. Pentru a
unifica cele două entități clinice care par să fie variante de severitate ale aceleiași boli s-a propus
denumirea de necroliză epidemică.
Epidemiologie
Incidența celor două afecțiuni este redusă, variind în jur de 1,9 cazuri/1 milion/an (13).
Sunt mai frecvente la persoanele de sex feminin. Incidența crește odată cu vârsta.
Medicamentele mai frecvent incriminate sunt: alopurinol, trimetoprim-sulfametoxazol,
sulfonamide, aminopeniciline, cefalosporine, chinolone, clormezazone, anticonvulsivante,
antiinflamatoare non-steroidiene, nevirapin, sertralin și izotretinoin.
Rareori, necroliza epidermică a fost asociată cu cauze non-medicamentoase, cum ar fi infecția cu
mycoplasma pneumonia, infecții virale sau boli de țesut conjunctiv (lupus eritematos sistemic).
Etiopatogeneză
Factorii de risc asociază predispoziția genetică și bolile asociate.
Asocierile genetice au fost relevate în gene implicate în:
 metabolismul medicamentelor cu influențarea nivelelor medicamentului sau a
metaboliților acestuia,
 absorbția celulară și prezentarea peptidei celulelor prezentatoare de antigen,
 interacțiunea HLA-TCR (HLA I, TCR - receptor al celulei T),
 factori ce influențează funcția celulei T CD8+ (CTLA4) (14).
Frecvent, asocierea cu alele HLA clasa I este specifică pentru un anumit medicament.
Sunt considerate reacții de hipersensibilitate de tip IV, cu implicarea predominantă a limfocitelor
T CD8+.

11
Manifestări clinice
Necroliza epidermică apare de obicei la 6-14 zile după administrarea medicamentului.
Debutul este sub forma unui prodrom nespecific cu febră, cefalee, dureri la deglutiție, stare
generală alterată, urmat după 1-3 zile de leziuni cutaneo-mucoase. Inițial, leziunile cutanate apar
pe trunchi, apoi se extind pe gât, față și extremitățile proximale ale membrelor. Se observă
macule eritematoase sau purpurice cu contur neregulat sau aspecte de leziuni în semn de tras la
țintă atipice cu centrul mai închis la culoare (Fig. 12). Leziunile pot conflua realizând un eritem
difuz (Fig.13).

Fig. 12 Sindrom Stevens-Johnson cu macule

eritematoase, contur neregulat și aspect de
leziuni cu centrul mai închis la culoare.

Fig. 13 Necroliză epidermică toxică la debut

cu aspect de eritem difuz.
Semnul Nikolsky este pozitiv - prin presiune laterală tangențială se produce o decolare a pielii.
Apar bule flasce prin detașarea epidermului necrotic de derm (Fig. 14). Acestea se extind ușor, se
sparg și lasă arii largi zemuinde (Fig. 15a, Fig. 15b, Fig. 15c, Fig. 15d). Pielea decolată seamănă
cu foițe umede de țigaretă. Întrucât extinderea leziunilor reprezintă un factor important de
prognostic, este nevoie de o evaluare cât mai exactă. Se măsoară ariile denudate și cele cu
semnul Nikolsky pozitiv. Suprafața palmară reprezintă aproximativ 1% din suprafața corporală,
fiind utilă pentru evaluare. În funcție de extindere, pacienții sunt încadrați în :
- sindrom Stevens-Johnson, sub 10% din aria suprafeței corporale,
- sindrom intermediar, între 10-30% din aria suprafeței corporale,
- necroliza epidermică toxică, peste 30% din aria suprafeței corporale.
Eroziunile pe mucoase sunt prezente la majoritatea pacienților, fiind precedate de senzații de
arsură sau înțepături mai ales la ochi. Sunt afectate mucoasa bucală (Fig. 16), oculară (Fig. 17),
nazală, genitală și anală. Eroziunile sunt dureroase, determinând disfagie, fotofobie și micțiuni
dureroase. Eroziunile orale pot fi hemoragice, acoperite de pseudomembrane gri-albicioase și
cruste hemoragice (Fig. 18). La nivel ocular se realizează aspecte de conjunctivită purulentă (Fig.
19) cu posibile ulcerații corneene, uveită anterioară și sinechii (aderențe) între mucoasa bulbară
și mucoasa palpebrală.

12
 Fig. 14 Necroliză
epidermică cu decolare la
nivelul coapsei.

d
c

Fig. 15 Aspecte clinice de necroliză epidermică. (a) decolare epidermică și bule flasce, (b) zone
denudate extinse cu aspect de foiță umedă de țigaretă a pielii decolate, (c) aspecte atipice de leziuni
în semn de tras la țintă atipice, (d) macule violacee și zone denudate.
13
Fig. 16 Afectarea semimucoasei buzelor la o Fig. 17 Afectarea feței, pleoapelor și a
pacientă cu sindrom Stevens-Johnson. mucoasei conjunctivale la o pacientă cu
sindrom Stevens-Johnson.

Fig. 18 Afectarea mucoasei orale la o Fig. 19 Conjunctivită purulentă la o

pacientă cu sindrom Stevens-Johnson. pacientă cu sindrom Stevens-Johnson.

Manifestările sistemice sunt reprezentate de febră, stare generală alterată, afectare pulmonară,
renală și gastrointestinală. Evaluarea pulmonară relevă la un sfert din pacienții cu necroliză
epidermică tuse, leziuni interstițiale ce pot progresa spre sindromul de detresă respiratorie acută.
Afectarea renală se poate manifesta prin proteinurie, hematurie și retenție azotată. La nivel
gastrointestinal pot apare necroze epiteliale cu melenă, tulburări de absorbție sau chiar perforații.
Severitatea și evoluția bolii poate fi evaluată prin SCORTEN, care utilizeză 7 parametrii clinici
și de laborator (Tab. IV) (15).
Frecvent, în practica medicală pacientul are o schemă terapeutică cu mai multe medicamente,
ceea ce face dificilă identificarea cauzei. Pentru a identifica mai ușor medicamentul implicat s-a
dezvoltat scorul ALDEN care are ca și criterii perioda din momentul administrării până la
debutul simptomelor, prezența medicamentului în corp la debutul simptomelor, test de provocare
pozitiv, negativ, neefectuat, notorietatea medicamentului din studii anterioare și alte cauze (16).
Examinări de laborator
Analizele de laborator sunt utile pentru a evalua severitatea și complicațiile bolii. Se vor
doza markerii din SCORTEN: uree, glicemie și bicarbonat. În plus, se vor determina

14
hemoleucograma, electroliți, enzime hepatice, albumina, proteine totale, Astrup arterial și teste
de inflamație. Din leziunile cutanate se vor face recoltări bacteriologice periodice. Dacă există
suspiciunea de sepsis se vor indica hemoculturi.
Examenul histopatologic evidențiază în stadiile incipiente rare keratinocite bazale apoptotice, iar
ulterior alterări vacuolare extinse, necroze keratinocitare în întreg epidermul, bula subepidemică
și un infiltrat dermic perivascular, predominant limfocitar. Imunofluorescența directă este
negativă.

Criteriu: Scor
Vârsta ≥ 40 ani 1
Frecvența cardiacă > 1
120/min Tab IV Scor de severitate pentru necroliza
Comorbiditate - 1 epidermică toxică (SCORTEN - severity of
neoplazii illness score for toxic epidermal
Detașare epiderm > 10% 1 necrolysis.
Uree > 28 mg/dl 1
Glicemie > 252 mg/dl 1
Bicarbonat < 20 mEq/l 1
Scor total Rata mortalității
0-1 3,2
2 12,2
3 35,5
4 58,3
≥5 90,0

Diagnostic diferențial
Necroliza epidermică trebuie diferențiată de:
- arsuri termice sau chimice prin identificarea anamnestică a factorului cauzal.
- dermatoze buloase autoimune confirmate prin imunofluorescență directă și ELISA.
- SSSS ( staphylococcal scalded skin syndrome), frecvent la copii de vârstă mică, fără interesarea
mucoaselor, iar clivajul subcornos este localizat în stratul granular.
- eritemul pigmentat fix bulos generalizat, caracterizat prin reapariția leziunilor în același loc la
readministrarea medicației incriminate.
- eritemul polimorf caracterizat prin leziuni în semn de tras la țintă tipice, fiind indus mai ales de
factori infecțioși.
- lupus eritematos acut bulos confirmat prin criteriile de diagnostic ARA (American
Rheumatology Association).
- alte boli: DRESS, pustuloza exantematică acută generalizată, coagularea intravasculară
diseminată.
Evoluție și prognostic
După o evoluție de 5-7 zile de decolări epidermale se observă un început de re-epitelizare
care poate dura zile sau chiar săptămâni. Mortalitatea poate fi apreciată prin SCORTEN. Este în
jur de 10% în sindromul Stevens-Johnson, dar poate ajunge la jumătate din cazurile cu necroliză
epidermică toxică.

15
Cauza majoră de deces este sepsis-ul mai frecvent cu stafilococ auriu și pseudomonas
aeruginosa. Alte cauze sunt embolia pulmonară, hemoragii gastrointestinale și sindromul de
detresă respiratorie acută.

Fig. 20 Re-epitelizarea leziunilor de

necroliză epidermică cu hipo- și
hiperpigmentație.

Complicații și sechele
După faza acută, mulți supraviețuitori prezintă complicații și sechele ale bolii la nivel
cutanat, ocular, ORL, pulmonar, renal, uro-genital, gastrointestinal sau hepatic.
La majoritatea pacienților, re-epitelizarea se realizează cu hiper- sau hipopigmentație (Fig. 20).
Pot apare cicatrici dacă a fost afectat dermul sau au apărut infecții secundare. S-au observat
modificări atipice ale nevilor melanocitari, care redevin la normal după vindecarea pielii.
Unghiile prezintă modificări, cu oprirea creșterii, modificări distrofice ale lamei unghiale sau
pierderea unghiilor cu anonichie posibil permanentă (Fig. 21a, Fig. 21b).
Rareori s-au observat și osificări heterotopice ca urmare a necrozelor tisulare masive.
Complicațiile oculare cronice sunt frecvente, apar la 90% din pacienții cu necroliză epidermică.
Constau în cicatrici între mucoasa conjunctivală palpebrală și bulbară, sub formă de simblefaron,
responsabile de distrucții ale ductelor glandelor lacrimale cu xeroftalmie și anomalii ale
pleoapelor de tip ectropion, entropion sau ale genelor de tip trichiasis. Afectarea orală, nazo-
faringiană, urogenitală se poate complica cu sinechii și stenoze.
Citoliza și colestaza hepatică se remit de obicei după faza acută, dar poate persista rareori
colestaza cronică. Afectarea renală poate determina injurii glomerulare și tubulare. În faza acută,
un procent redus de pacienți necesită dializă de durată lungă.
Impactul psihologic este important, majoritatea pacienților rămân cu anxietatea de a mai lua
medicamente (14) .
Tratament
Tratmentul pentru necroliza epidermică toxică și sindromul Stevens-Johnson constă în
oprirea medicamentului incriminat și internare pentru terapie suportivă. Abordarea
pluridisciplinară este esențială. Echipa va fi formată din dermatolog, oftalmolog, specialist
terapie intensivă și în funcție de complicații pneumolog, nefrolog și gastroenterolog.
Hipovolemia și tulburările electrolitice vor fi corectate rapid, fiind monitorizate regulat. Nutriția
lichidă va fi realizată prin sondă nazo-gastrică dacă există tulburări la ingestia alimentelor. Se
vor recolta probe pentru examen bacteriologic din leziunile cutanate, pentru hemocultură și
urocultură. Întrucât pacienții sunt frecvent imobilizați la pat se va iniția anticoagularea
profilactică.

16
 Fig. 21 Vindecarea cu sechele a unghiilor la o pacientă cu necroliză epidermică. (a) aspect de
distrofii unghiale la mână, (b) lipsa unghiilor (anonichie) la picior.
Întrucât există posibilitatea de reepitelizare la nivelul zonelor decolate nu se vor realiza debridări
ale epidermului decolat.
Pansamentele zilnice se vor realiza sub supravegherea unui dermatolog, evitând manipularea
brutală a pielii ce ar putea fi sursă de noi decolări. Leziunile se vor curăța ușor cu ser fiziologic.
Dacă există zone macerate, mai ales în pliuri, pot fi aplicate pentru durată scurtă comprese cu
nitrat de argint 0,1-0,5%. Pe zonele decolate se aplică pansamente non-aderente cu vaselină. Se
pot utiliza pansamente siliconate sau alte tipuri de pansamente absorbante non-aderente care pot
fi lăsate pe loc mai multe zile. Pe zonele suprainfectate se pot aplica creme cu antibiotice de tip
mupirocin sau acid fusidic, dacă nu s-a inițiat un tratament antibiotic sistemic.
Afectarea oculară va fi urmărită de un oftalmolog. Ochii vor fi curățați zilnic cu ser fiziologic, iar
pe pleoape se va aplica cremă oftalmică cu antibiotic.
Nu există date care să demonstreze eficiența altor tratamente față de terapia suportivă. Utilizarea
corticoterapiei sistemice este controversată, existând riscul de a crește rata infecțiilor sau a
complicațiilor. Imunoglobulinele intravenoase se pare că înhibă apoptoza celulară. Etanercept,
inhibitor TNF-α, a demonstrat o vindecare mai rapidă a pielii și hemoragii digestive mai reduse
comparativ cu corticosteroizii sistemici într-un studiu randomizat (17). Eficiența ciclosporinei este
discutabilă, o meta-analiză a arătat o creștere a supraviețuirii, dar un studiu epidemiologic pe 174
de pacienți nu a relevat efecte benefice (18,19).
În concluzie, alături de terapia suportivă s-ar putea asocia imunoglobuline intravenoase,
etanercept sau ciclosporină.

Bibliografie
1.Bigby M. Rates of cutaneous reaction to drugs. Arch Dermatol 2001;137:765-70
2. Bellon T. Mechanisms of severe cutaneous adverse reactions: recent advances. Drug Safety 2019;42:973-992.
3. Valeyrie-Allanore L et al. Drug reactions in Bolognia JL, Schaffer JV, Cerroni L. Dermatology 4th Elsevier
2018;348-375
4. Genim E et al. HLA-A*31:01 and different types of carbamazepine-induced severe cutaneous adverse reactions:
an international study and meta-analysis. Pharmacogenom J. 2014;14:281-8.

17
5. Bourrain JJ. Toxidermies. Ann Dermatol Venereol 2019;146:740-55.
6. Chovel-Sella A et al. Incidence of rash after amoxicillin treatment in children with infectious mononucleosis.
Pediatrics 2013;131:e1424-e1427.
7. Thompson DF et al. A review of antibiotic-induced rash in patients with infectious mononucleosis. Ann
Pharmacother 2017;51:154-62.
8. Roujeau JC et al. Management of nonimmediate hypersensitivity reactions to drugs. Immunol Allergy Clin N Am
2014;34:473-87.
9. Hotz C et al. Systemic invovement of acute generalized exanthematous pustulosis: a retrospective study in 58
patients. Br J Dermatol 2013;169:1223-32.
10. Shiohara T et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome: recent advances in the diagnosis, pathogenesis and
management. In French LE, editor. Adverse cutaneous drug eruption. Basel: Karger, 2012. p.122-38.
11. Ortonne A. Histopathologie des réactions cutanées médicamenteuses. Ann Pathol 2018;38:7-19.
12. Shiohara T et al. Drug-induced hipersensitivity syndrome (DIHS): a reaction induced by a complex interplay
among herpesviruses and antiviral and antidrug immune responses. Allergol Int 2006;55:1-8.
13. Rzany B et al. Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis during first weeks of
antiepileptic therapy: a case-control study . Lancet 1999;353:2190.
14. Kujiper EC et al. Clinical and pathogenic aspects of the severe cutaneous adverse reaction epidermal necrolysis
(EN). JEADV 2020;34:1957-71.
15. Bastuji-Garin S et al. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol
2000;115:149-53.
16. Sassolas B et al. ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson syndrome and toxic
epidermal necrolysis: comparison with case-control analysis. Clin Pharmacol Ther 2010;88:60-8.
17. Wang CW et al. Randomized, controlled trial of TNF-alpha antagonist in CTL-mediated severe cutaneous
adverse reactions. J clin Invest 2018;128:85-996.
18. Ng OX et al. A meta-analysis of cyclosporine treatment for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal
necrolysis. J Inflamm Res 2018;11:135-142.
19. Poizeau F et al. Cyclosporine for epidermal necrolysis: absence of beneficial effect in a retrospective cohort of
174 patients-exposed/unexposed and propensity score-matched analyses. J Invest Dermatol 2018;138:1293-1300.

18