REACTII ALERGICE LA

MEDICAMENTE

Seminar imunologie
 Reactiile alergice la medicamente -
Definitii
• WHO (World Health Organization )

•1966-ADRs ” orice efect nociv, imprevizibil, indezirabil care apare în

urma administării unui medicament în doza uzuală pentru profilaxie,
diagnostic și tratament”

• WAO (+World Health Organization ) 2003

• Terminologia propusă de Nomenclatura Revizuită pentru Boli Alergice

publicată de EAACI a fost reevaluata de WAO în Nomenclatura
Revizuită pentru Boli Alergice pentru Utilizare Globală- “alergia
medicamentoasă reprezintă reacţia adversă imprevizibilă a unui
medicament administrat într-o anumită doză, care e tolerată de
subiecţii normali și care are la bază un mecanism imunologic, IgE
sau celular mediat “
 Reactiile alergice la medicamente
Clasificarea ADRs

• Momentul instalarii simptomelor

-reactii acute <60 min (ex. anafilaxia)
-reactii accelerate 1-72h (ex. urticaria)
-reactii tardive >72h (ex. rush-ul morbiliform)

• Severitate
-reactii usoare
-reactii moderate (necesita spitalizare)
-reactii severe (care pun viata in pericol)
Reactiile alergice la medicamente
CLASIFICAREA ADRS

 Previzibilitate
Tipul A -ADRs previzibile
-legate de actiunea farmacologica
-dependente de doza

Subtipuri:
 Supradozarea medicamentului (ex. toxicitatea)
 Reactii adverse nedorite (ex. Sedarea data de
antihistaminicele de gen.I)
 Reactii secundare legate de medicament sau de bolile
asociate (ex. fenomenul Jarish-Herxheimer-in urma
tratamentului cu penicilina din sifilis sau leptospiroza)
 Interactiunile medicamentoase
Reactiile alergice la medicamente
CLASIFICAREA ADRS

Tipul B -ADRs imprevizibile

-nu sunt legate de actiunea farmacologica
-independente de doza

Subtipuri:
 Reactiile de intoleranta
 Reactiile idiosincrazice (ex. Sulfonamidele induc
hemoliza la pacientii cu deficit de G6PD)
 Reactiile alergice (mediate imunologic)
 Reactiile pseudoalergice (ex. vancomicina, opiaceele,
substantele de contrast iodate determina eliberarea
directa a mediatorilor de la nivelul mastocitelor)
 Reactiile alergice la medicamente
Concepte

Sensibilizarea LT

1. Conceptul de haptena: medicamentele cu GM<1000Da haptene, se

leaga covalent de o molecula proteica=carrier=>complexul
haptena/carrier=>raspuns imun

2. Conceptul de pro-haptena: medicamentele areactive chimic (ex.

sulfamidele) nu se pot lega covalent de proteine; pentru a deveni
reactive ele trebuie convertite in haptena, prin metabolizarea lor intr-
un compus reactiv chimic

3. Conceptul p-i: interactiunea farmacologica a medicamentului cu

receptorii imuni
FACTORII DE RISC PT
SENSIBILIZARE SI REACTIE
Pacient
varsta Adulti tineri>copii/varstnici
sexul Femei>barbati
Factori genetici Polimorfismul genetic
Atopia predispune la reactii mai severe
Boli asociate HIV, EBV, CMV, fibroza chistica
Status imun Reactie alergica anterioara la medicamente

Medicament
Caracteristicile β-lactamice, NMBA, AINS, substante de
moleculei contrast iodate
Compusi cu GM mare
C. administrare Topic>parenteral/oral
doza Dozele frecvente/timp indelungat
Reactii de hipersensibilitate la medicamente
Mecanism
Reactie imunologic Manifestari clinice Investigatii

Testare cutanata TCP, TCID

Mediat IgE, reactie Urticarie, angio-edem, IgE specifice
Tip I imediata anafilaxie, bronhospasm Test de provocare

Reactie citotoxica Anemie, citopenie,

Tip II mediata IgG/M trombocitopenie HLG, test Coombs

Vasculita,
limfadenopatie, febra
Complexe imune cu rash, implicare articulara, C3, C4, ANA, ANCA, TFH, U&E,
Tip III IgG/M boala serului histologie, Rx toracic

TH1 activeaza Mo/Mf via Dermatita de contact,

Tip IVa IFNγ si TNFα exantem bulos Teste patch
TH2 promoveaza
inflamatie eozinofilica Rash maculo-papular si
Tip IVb vie IL5, 4, 13, eotaxina bulos Teste patch
LT citotoxice CD4+/CD8+
ucid tinta prin perforine, Dermatita de contact,
Tip IVc granzime, FasL exanteme Teste patch
LT recruteaza si activeaza
neutrofilele via CXCL-8,
Tip IVd GM-CSF Exantem pustular Teste patch
 Reactiile alergice la medicamente
Anamneza pacientului suspect de alergie medicamentoasa
Descrierea detaliata a reactiei
Secventa simptomelor si durata lor
Tratamentul reactiei
Efectul tratamentului
Aparitia simptomelor in relatie cu administrarea medicamentului incriminat
Pacientul a mai luat medicamentul suspectat ?
Cit timp a luat medicamenul suspectat inaintea reactiei ?
Medicamentul a fost intrerupt ?
Care a fost efectul ?
Descrierea unui martor ocular
Exista o fotografie a reactiei?
Boala pt. care s-a administrat (poate fi cauza simptomelor)
Lista medicamentelor luate in aceeasi perioada cu reactia (inclusiv medicamentele
uzuale)
Istoric
Alte reactii la medicamente
Alte alergii
Alte boli
 Reactiile alergice la medicamente
Medicamente ce determina prezentarea la consult
alergologic
• Antibiotice
Peniciline si alte beta-lactamice
Antibiotice non beta-lactamice
• Anestezie generala
Blocanti neuro-musculari
Hipnotice, opioide
Latex
• Inlocuitori de plasma: gelatine, dextrani
• Anestezice locale
• Aspirina/AINS
 Reactiile alergice la medicamente
Medicamente ce determina prezentarea la consult alergologic

• Altele:
Insulina
Heparina
Vaccinuri
Substante de contrast
Clorhexidina
Betadina
Corticosteroizi
IECA
 Reactiile alergice la medicamente
Teste diagnostice in alergia la medicamente
Tip reactie Tip test
Imediata In vitro IgE specifice
Flow CAST
CAST ELISA
Histamino-eliberarea din baz
In vivo Teste cutanate TCP si TCID
Teste de provocare
Non imediata In vitro TTL
In vivo TCID cu citire tardiva
Teste patch
 Reactiile alergice la medicamente

Testele cutanate in alergia medicamentoasa

• Sustin diagnosticul de alergie IgE mediata (sau exclud)
• Valoare educativa, furnizind o ilustrare vizuala care sa
intareasca sfaturile verbale
• Necesita experinta atit pt. realizare precum si pt.interpretare
rezultate
• Dermografismul preteaza la confuzii
• Testul nu trebuie realizat in zone cu eczeme severe
• TCP sunt mai specifice, mai usor de interpretat, dar mai putin
sensibile decit TCID
 Reactiile alergice la medicamente

Testele cutanate in alergia medicamentoasa

Aspecte practice ale efectuarii TC

• Trebuie incluse controale pozitive (histamina) sau negative (diluent)
• TCP pozitiv este o papula cu diametru de cel putin 3 mm inconjurata de
eritem; TCID dublarea papulei de injectie
• Trebuie citit la 15-20 minute
• Pacientul trebuie sa nu fi luat antihistaminice cel putin in ultimele 7 zile
• Corticosteroizii orali nu inhiba (seminificativ) testele prick
• Testele fals pozitive sau fals negative apar mai ales la medicamente ce nu
sunt cunoscute ca genereaza reactii mediate IgE, sau in cazul in care
concentratiile de test nu sunt validate
• Se efectueaza numai in conditiile accesului rapid la ATI, din cauza
riscului de anafilaxie
 Reactiile alergice la medicamente

Testele cutanate in alergia medicamentoasa

REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC
 Socul anafilactic: sindrom clinic care implica mai multe
aparate si sisteme (frecvent piele, aparat respirator si cardio-
vascular)

 Este o conditie amenintatoare de viata

 Sindromul clinic este rezultatul actiunii mediatorilor

preformati sau de novo, derivati din mastocite si bazofile
REACTIILE ALERGICE LA
MEDICAMENTE - SEVERITATE
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC

• Particularitati:
▫ Fiziopatologice
▫ Moleculare, imunologice
▫ Metabolice
• Soc de redistributie
• Vasoconstrictie intensa in muschii striati, posibil prin activarea
compensatoare a SNS
• Metabolism intens anaerob cu scaderea rapida a PtiO2 in
muschi
• Fara inhibarea consumului celular de oxigen
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – HIPOTENSIUNE SEVERA

 Scadere marcata a TA la aprox. 5 minute de la

administrarea alergenului
 Initial functia cardiaca este pastrata (nu alterarea
cardiaca este cauza principala a socului)
 Scadere marcata a rezistentei vasculare (mecanism de
baza a hipotensiunii arteriale)
 Pot sa apara si tulburari de contractilitate miocardica
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – REDISTRIBUTIA FLUXULUI SANGUIN

 Desi exista o scadere globala marcata a rezistentei

vasculare sistemice, sunt diferente mari intre diferitele
circulatii regionale
 Vasoconstrictie intensa in muschii striati scheletici

 Favorizarea irigarii cordului si creierului

REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – ACTIVAREA INTENSA A SNS

 Mai ales in teritoriul muscular care reprezinta 40% din

masa corporala
 Scade fluxul sanguin in muschi

 Valorile epinefrinei (E) si norepinefrinei (NE) sunt

crescute (de 15, respectiv 10 ori) la 1 ora de la provocare
– date experimentale
 Gradient crescut intre E si NE plasmatice respectiv
tisulare
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – ACTIVAREA INTENSA A SNS

• Cresterea concentratiei tisulare a NE prin scaderea

clearance-ului din muschi in urma perfuziei inadecvate
a acestora (NE este eliberata direct de catre terminatiile
simpatice din tesut)
• Hipoxia tisulara inhiba recaptarea NE (mecanism ATP
dependent)
• Scade PtiO2 (presiunea tisulara a oxigenului)
• Hipoxia progresiva produce tulburarea extractiei de O2
de catre tesuturi in zonele slab irigate
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – METABOLISMUL ANAEROB SI
SCADEREA PTIO2

 Progresia rapida a metabolismului anaerob si scaderea

rapida a PtiO2
 Cauzele scaderii PtiO2:
 Vasoconstrictia scheletica
 Lipsa inhibitiei consumului de oxigen
 Factori care agraveaza hipoxia tisulara (activarea endogena a
SNS, factori inflamatori)
 !! Metabolism anaerob fara inhibitia lantului respirator
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – METABOLISMUL ANAEROB SI
SCADEREA PTIO2

 Scaderea oxigenului are consecinte metabolice

dezastruoase:
 Scaderea productiei de ATP
 Scade inhibarea fosfofructokinazei (de catre ATP)
 Este stimulata glicoliza anaeroba, creste piruvatul
 Piruvatul este convertit in lactat, atit timp cit exista glucoza
disponibila
 Excesul de lactat din celule se acumuleaza in lichidul
interstitial
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – METABOLISMUL ANAEROB SI SCADEREA
PTIO2

• Scaderea oxigenului are consecinte metabolice

dezastruoase:
▫ In socul anafilactic apar cantitati foarte mari de lactat
▫ Creste raportul lactat/piruvat
• !! Cresterea raportului lactat/piruvat arata epuizarea
energetica a celulei
• Modificarile metabolice descrise la miocite pot sa apara
si in alte tesuturi > rezulta insuficienta de organ (alterare
rapida a functiilor celulare si organice)
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – PROFIL METABOLIC PARTICULAR

 Chiar si o resuscitare corecta, aplicata la pacienti aparent

sanatosi, poate esua
 Necesitatea imperioasa a diagnosticului rapid si a
instituirii tratamentului pentru prevenirea depletiei
energetice tisulare si a alterarii ireversibile a organelor
 Simpla eliminare a agentului cauzal nu opreste progresia
nefasta a fenomenelor metabolice
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – EPINEFRINA (E)

 Rol esential in tratamentul socului anafilactic

 Are proprietati speciale

 Produce stimularea β2 > β1 > α cu cresterea dozei

 Stimularea β2 produce bronhodilatatie si cresterea cAMP

 Cresterea cAMP stabilizeaza baz si mc, si reduce eliberarea
de mediatori ai anafilaxiei
 Stimularea α are efect puternic vasoconstrictor
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – EPINEFRINA (E)

 Cresterea frecventei si debitului cardiac are rol

compensator fata de vasodilatatia profunda si cresterea
permeabilitatii vasculare, care induc hipovolemie
 Efectele E in infuzie continua sunt intense si sustinute

 Efectele E in bolus sunt rapide si au rol in blocarea

eliberarii de mediatori
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – EPINEFRINA (E)

 Cind E nu este suficienta (soc refractar la E) se pot

asocia α-adrenergice pure (methoxamina, metaraminol)
 Administrarea numai a α-adrenergicelor pure nu este
benefica pentru ca ele scad cAMP si favorizeaza
eliberarea in continuare a mediatorilor din mc si baz
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – PROFIL IMUNOLOGIC

 Scaderea PtiO2 si rapiditatea progresiei metabolismului

anaerob nu sunt justificate numai de hipoperfuzie
 Mediatorii anafilaxiei sunt implicati in severitatea
socului anafilactic
 Profilul particular al inflamatiei alergice contureaza
specificitatile socului anafilactic, comparativ cu socul
hemoragic, socul septic, sau socul indus de nicardipina
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – PROFIL IMUNOLOGIC

• Histamina - fixare pe H1, H2, H3, H4

▫ Efecte cutanate, gastrointestinale, cardiace, vasculare,
bronsice
• Proteazele:
▫ Previn coagularea locala
▫ Scindeaza peptidele bronhodilatatoare si produc
bronhoconstrictie
• Derivatii AA:
▫ LTC4, PGD2 au receptori in piele, bronsii, pat vascular, si
produc vasodilatatie si bronhoconstrictie
▫ PAF este puternic vasoactiv
REACTIILE ALERGICE LA MEDICAMENTE
SOCUL ANAFILACTIC – PROFIL IMUNOLOGIC

• Mediatorii anteriori interactioneaza cu IL4 si IL13, si

cresc gravitatea socului
• Subtipuri imunologice de soc anafilactic:
▫ 1. Declansat de cantitati reduse de alergen, mediat de IgE si
FcεRI de pe mc si baz
▫ 2. Declansat de cantitati mari de alergen, mediat de IgG si
FcγRIII de pe macrofage
• PAF are rol in ambele subtipuri
• INFγ are rol reglator negativ in ambele subtipuri
• Adrenomedulina si AMBP1 au rol potent inhibitor al
citokinelor si citoprotector (posibila solutie terapeutica
antisoc)
PREZENTARE DE CAZ
BI, 65 ani pensionara
MI: testare cutanata la antibiotice
AHC: -
APP: 1975 coma dupa adm im de Penicilina; reactia
a aparut la 15 minute de la adm; anterior a urmat
tratament cu Penicilina
2007 soc anafilactic la testare cutanata la
Ampicilina (in alt serviciu); reactia a aparut la 5
minute de la testare
DZ, CPI
CMV: corespunzatoare
 PREZENTARE DE CAZ

Explorari paraclinice:
Eosinofile VN
VSH 15-37
GOT 23, GPT 20, GGT 44
Uree 38, creatinina 0,6
IgE totale 119 UI/ml
 PREZENTARE DE CAZ
TESTE CUTANATE MEDICAMENTE INCRIMINATE

PPL (peniciloil polilizina) TCP = 3mm pozitiv

MDM (mixtura de determinanti minori) TCP=
12mm+eritem+prurit pozitiv
Cind TCP sunt pozitive, TCID nu se efectueaza!
Cefuroxim TCP negativ
TCID PI/PO 4,5/9mm pozitiv
 PREZENTARE DE CAZ
TESTE CUTANATE MEDICAMENTE ALTERNATIVE

Gentamicina TCP negativ

TCID negativ
Ciprofloxacin TCP negativ
TCID negativ
Ofloxacin TCP negativ
TCID negativ
Claritromicina TCP negativ
TPO negativ la 500 mg
 PREZENTARE DE CAZ
TESTE ALERGOLOGICE IN VITRO

Flow citometrie BAT:

Ampicilina- pozitiv
Penicilina G- pozitiv
Cefuroxim- pozitiv/dubitabil
IgE specifice RIA:
Penicilina G
Ampicilina > Alergie posibila
Cefuroxim
 PREZENTARE DE CAZ
CONCLUZIE

Diagnostic:

Alergie la betalactamice, manifestata clinic prin soc

anafilactic la penicilina si ampicilina, prin mecanism IgE
mediat.
Alergie la Cefuroxim
 PREZENTARE DE CAZ
CONCLUZIE

Indicatii:

Evitarea betalactamicelor, evitarea cefalosporinelor

Macrolidele se pot administra (TPO negativ)
Antibioticele din alte clase se pot administra dupa TPO
REACTII ALERGICE LA
MEDICAMENTE

DISCUTII